KR101964031B1 - 전구단백질 전환효소 서브틸리신 켁신-9 (ＰＣＳＫ9)의 억제제를 투여함으로써 지질단백질(ａ)의 농도를 낮추는 방법 - Google Patents

전구단백질 전환효소 서브틸리신 켁신-9 (ＰＣＳＫ9)의 억제제를 투여함으로써 지질단백질(ａ)의 농도를 낮추는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 환자의 지질단백질(a) (Lp(a))를 낮추는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 혈청 Lp(a)의 상승을 보이는 환자를 선택하는 것과 해당 환자에게 PCSK9 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시예로, 상기의 PCSK9 억제제는 본 명세서에서 mAb316P로 지칭된 예시적 항체와 같은 항-PCSK9 항체이다.

Description

전구단백질 전환효소 서브틸리신 켁신-9 (ＰＣＳＫ9)의 억제제를 투여함으로써 지질단백질(ａ)의 농도를 낮추는 방법{METHODS FOR REDUCING LIPOPROTEIN(a) LEVELS BY ADMINISTERING AN INHIBITOR OF PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN KEXIN-9 (PCSK9)}
발명의 분야
본 발명은 지질단백질 농도의 상승과 관련된 질병 및 질환의 치료법 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 환자의 혈청 Lp(a)의 농도를 낮추기 위한 PCSK9 억제제의 투여에 관한 것이다.
배경
지질단백질(a) (Lp(a))는 아포지질단백질(a) (Apo(a))가 아포지질단백질 B100 (ApoB100)과 연계하여 형성하는 저밀도 지질단백질 유사 입자이다. Apo(a) 성분은 이황화 결합을 통해 조립된 Lp(a) 입자 내의 ApoB100 성분에 공유 결합한다. 여러 연구에서 상승된 혈청 Lp(a)는 다양한 죽상판 경화증 및 혈전 질환과 상관 관계가 있는 것으로 나타났다. (참고 자료 Marcovina and Koschinsky (1998), Am . J. Cardiol. 82:57U-66U; Ignatescu et al . (1998), Thromb . Haemost . 80:231-232; Lippi and Guidi (2000), Q. J. Med . 93:75-84; Bennet et al . (2008), Arch . Intern. Med . 168:598-608; The Emerging Risk Factors Collaboration (2009), J. Am. Med . Assoc . 302:412-423; and Lamon-Fava et al . (2011), J. Lipid Res . 52:1181-1187). 따라서, 심혈관 질환을 치료하거나 이의 위험을 줄이는 수단으로 혈청 Lp(a) 농도를 낮추는 요법이 권장되어 왔다. 혈청 Lp(a) 농도를 낮추는데 사용할 수 있는 치료 옵션은 거의 없다. 혈청 Lp(a) 저하용으로 시험 및/또는 제안된 치료의 예로는 아세틸살리실산, L-카르니틴, 니아신 또는 아나세트라핍(anacetrapib)의 투여, 또는 LDL 성분채집이 포함된다. (참고자료의 예: Parhofer (2011), Curr . Pharm Des 17:871-876). 그러나 현재로서는 상승된 Lp(a)를 치료할 수 있는 적절하고 실질적인 치료법이 없다.
전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9 (PCSK9)는 분비형 서브틸라제(subtilase) 계열의 단백분해효소 K 아과(subfamily)에 속하는 전구단백질 전환효소이다. 혈청 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 혈청 트리글리세리드를 낮추기 위한 PCSK9 억제제(항-PCSK9 항체)의 사용이 미국 특허 출원번호 2010/0166768에 설명되어 있다. 그럼에도 불구하고, 지금까지 PCSK9 억제제는 환자의 Lp(a) 농도를 낮추지 못한 것으로 나타났다. 따라서, 당 업계에는 혈청 Lp(a) 농도를 낮추는 치료 방법이 아직도 필요하다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 환자의 혈청 Lp(a) 농도를 낮추는 방법을 제공함으로써 상기에 대한 당 업계의 필요성을 타개한다. 본 발명의 방법에는 상승된 혈청 Lp(a)를 보이는 환자를 선택하는 것과 해당 환자에게 PCSK9 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것이 포함된다. 환자는 혈청 Lp(a) 농도가 심혈관 및/또는 혈전 폐쇄 질병 및 질환 위험의 상승을 나타낼 정도로 높은지에 근거하여 선택된다. 또한 환자는 Lp(a) 농도의 감소로 인해 유익이 있거나 위험이 낮아지는 상기의 질병 및 질환의 추가 위험 인자를 보이는지에 따라서도 선택될 수도 있다. 예를 들면, 고콜레스테롤혈증 (예: heFH, 비-FH 등) 환자는 본 발명의 치료 방법을 사용하는 좋은 치료 대상자일 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있는 PCSK9 억제제의 예로는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 분절이 포함된다. 본 발명의 방법의 실시에서 사용될 수 있는 구체적인 예시적 항-PCSK9 항체는 미국 특허 출원 번호 2010/0166768에 출원 및/또는 공개된 모든 항체 또는 항원 결합 분절을 포함한다.
상기의 PCSK9 억제제는 환자에게 피하 경로 또는 정맥 경로로 투여될 수 있다. 더욱이, 상기 PCSK9 억제제는 치료적 중재 시점에 치료적 스타틴 요법을 받는 환자에게도 투여될 수 있다.
본 발명의 기타 실시예들은 다음의 상세 설명을 통해 명백해질 것이다.
상세한 설명
본 발명을 설명하기 전에, 본 발명의 방법 및 조건은 다양할 수 있기 때문에 본 발명은 기술된 특정 방법 및 실험 조건에 국한되지 않는다는 것을 이해할 필요가 있다. 또한 본 발명의 범위는 부록의 청구범위에 의해서만 한정될 것이기 때문에 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예만 설명하기 위한 목적이며 제한적인 용도가 아님을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당 업계의 일반적인 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 사용된 용어 "약(about)”은 특정 인용된 수치와 관련하여 사용될 때, 그 수치가 인용된 수치의 1% 이상을 벗어나지 않음을 뜻한다. 예를 들면, 본 명세서에서 사용될 때 "약 100"이라는 표현은 99 및 101과 그 사이의 모든 수치(예를 들면 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)를 포함한다.
본 명세서에 설명된 방법 및 물질과 유사하거나 동일한 모든 것들이 본 발명의 실시에서 사용될 수 있지만, 선호되는 방법 및 물질을 이제 설명한다. 본 명세서에서 언급된 모든 출판물은 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
상승된 혈청 Lp (a) 농도
본 발명은 환자의 혈청 Lp(a) 농도를 낮추는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에는 상승된 혈청 Lp(a)를 보이는 환자를 선택하는 것과 해당 환자에게 PCSK9 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것이 포함된다. 본 명세서에서 사용된 용어들인 "Lp(a)" 또는 "지질단백질(a)"는 아포지질단백질(a) (apo(a))가 아포지질단백질 B100 (apo B100)와 연합하여 형성되는 저밀도 지질단백질 유사 입자를 뜻한다.
본 발명의 맥락에서, "상승된 Lp(a)"는 약 14 mg/dL 이상의 혈청 Lp(a) 농도를 의미한다. 특정 실시예로, 환자에서 측정된 혈청 Lp(a)이 약 15 mg/dL, 20 mg/dL, 25 mg/dL, 30 mg/dL, 35 mg/dL, 40 mg/dL, 45 mg/dL, 50 mg/dL, 60 mg/dL, 70 mg/dL, 80 mg/dL, 90 mg/dL, 100 mg/dL, 120 mg/dL, 140 mg/dL, 160 mg/dL, 180 mg/dL, 또는 200 mg/dL 이상인 경우 환자는 상승된 혈청 Lp(a)를 보이는 것으로 간주된다. 상기 혈청 Lp(a) 농도는 환자의 식후에 측정될 수 있다. 어떤 실시예로, 상기 Lp(a) 농도는 금식 후(예: 금식 후 6시간, 8시간, 10시간, 12시간 또는 그 이상) 측정된다. 본 발명의 맥락에서 임상적으로 허용 가능한 모든 진단 방법이 사용될 수 있지만 환자의 혈청 Lp(a)를 측정하는 한 예시적 방법은 면역 비탁법 비율에 의한 것이다.
환자 모집단
본 발명의 방법은 상승된 혈청 Lp(a) 농도를 보이는 사람 대상자에게 혈청 Lp(a) 농도를 낮추는데 유용하다. 어떤 경우에는 상기 환자는 상승된 혈청 Lp(a)를 보이는 것을 제외하고는 건강하다. 예를 들면, 환자는 치료 시점에 심혈관, 혈전 또는 기타 질병이나 질환의 기타 위험 인자는 보이지 않을 수도 있다. 그러나 다른 경우에는, 환자는 상승된 혈청 Lp(a)에 기인하거나 상관 관계가 있는 질병이나 질환으로 진단되거나 또는 이의 발병 위험이 있는지에 근거하여 선택된다. 예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 시점이나 투여 전에 환자는 관상동맥 질환, 급성 심근경색증, 무증상 경동맥 죽상동맥경화증, 뇌졸중, 말초 혈관 폐쇄 질환 등과 같은 심혈관 질병이나 질환으로 진단되거나 이의 발병 위험이 있는 것으로 확인될 수 있다. 어떤 경우에 상기의 심혈관 질병이나 질환은 고콜레스테롤혈증이다. 예를 들면, 환자가 가족성 고콜레스테롤혈증과는 무관한 고콜레스테롤혈증(비-FH)의 경우뿐만 아니라 이형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH), 동형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증(hoFH) 등과 같은 고콜레스테롤혈증 상태로 진단되거나 이의 위험이 있는 것으로 확인되는 경우, 이 환자는 본 발명의 방법을 통한 치료를 위해 선택될 수 있다.
다른 경우의 예로, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 시점이나 투여 전에, 상기 환자는 예를 들어 폐색전증, 망막중심정맥 폐쇄 등과 같은 혈전 폐쇄 질병이나 질환으로 진단되거나 이의 위험이 있는 것으로 확인될 수 있다. 특정 실시예로, 상기 환자는 상기의 질병이나 질환의 둘 또는 그 이상의 병발로 진단되거나 병발 위험이 있는지에 근거하여 선택된다. 예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 시점이나 투여 전에, 환자가 관상 동맥 질환 및 폐색전증으로 진단되거나 이의 발병 위험이 있는 것으로 확인될 수 있다. 기타 진단 조합(예: 죽상동맥경화증과 망막중심정맥 폐쇄, heFH와 뇌졸중 등)도 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 환자 모집단의 정의에 포함된다.
또 다른 경우의 예로, 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 환자는 연령(예: 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80세 이상), 인종, 성(남성 또는 여성), 운동 습관(예: 규칙적으로 운동하는 사람, 운동하지 않는 사람), 기타 기왕증(예: II형 당뇨, 고혈압 등), 그리고 현재의 투약 상태(예: 현재 스타틴[예: 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 등], 베타 차단제, 니아신 등을 복약 중)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 인자에 근거하여 선택된다. 또한 본 발명은 기존의 스타틴 요법에 내성이 있거나, 반응을 보이지 않거나, 또는 충분한 반응을 보이지 않는 환자에게서 혈청 Lp(a) 농도를 낮추는 방법도 포함한다. 잠재적인 환자는 본 발명의 방법을 통해 치료하기 전에 이러한 인자(예: 질문, 진단 평가 등에 의해)의 하나 또는 그 이상에 근거하여 선택/선별될 수 있다.
또한 본 발명은 대상자에게 PCSK9 억제제를 투여함으로써 대상자의 장을 통한 콜레스테롤 배출(TICE, transintestinal cholesterol excretion)을 증가시키는 방법도 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 대상자에게 항-PCSK9 항체, 일례로 본 명세서에서 "mAb316P"로 지칭된 항체를 투여함으로써 대상자의 TICE를 증가시키는 방법을 제공한다. 특정 실시예에 따르면, 본 발명은 증강된 TICE로 인해 유익이 있는 대상자를 확인하거나 저하된 TICE를 보이는 대상자를 확인하고, 상기 대상자에게 PCSK9 억제제(예: mAb316P)를 투여하는 방법들을 포함한다.
PCSK9 억제제
본 발명의 방법은 환자에게 PCSK9 억제제를 포함하는 치료적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "PCSK9 억제제"는 사람 PCSK9에 결합하거나 이와 작용하여 체외 또는 체내에서 PCSK9의 정상적인 생물학적 기능을 억제하는 제제이다. PCSK9 억제제의 범주의 비제한적인 예로는 소 분자 PCSK9 길항제, 펩티드-기반 PCSK9 길항제(예: "펩티바디" 분자), 그리고 사람 PCSK9을 결합하는 항체 또는 항체의 항원 결합 분절을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사람 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형9" 또는 "사람 PCSK9" 또는 "hPCSK9"은 SEQ ID NO: 754에서 보이는 핵산 서열과 SEQ ID NO: 755의 핵산 서열을 갖는 PCSK9, 또는 이의 생물학적 활성 단편을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "항체"는 이황화물 결합에 의해 상호 연결된 두 개의 무거운(H) 사슬(중쇄)과 두 개의 가벼운(L) 사슬(경쇄)인 네 개의 폴리펩티드 사슬뿐만 아니라 이의 다량체(예: IgM)를 지칭하기 위한 것이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(이하 HCVR 또는 VH로 약칭) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 상기의 중쇄 불변 영역은 세 개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(이하 LCVR 또는 VL로 약칭)과 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 상기의 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL1)으로 구성된다. 상기의 VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 과변이 부위로 다시 나누어지며 골격 부위(FR)로 불리는 좀더 보존적인 부위와 교차 배치될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음과 같은 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 배열된 세 개의 CDR과 네 개의 FR로 구성된다. 본 발명의 다른 실시예로, 상기의 항-PCSK9 항체(또는 이의 항원-결합 부위)의 FR은 사람 생식선 서열과 동일하거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변경될 수 있다. 아미노산의 공통 서열은 둘 또는 그 이상의 CDR의 병렬 분석(side-by-side analysis)에 근거하여 정의될 수 있다.
또한 본 명세서에서 사용된 용어 "항체"는 전체 항체 분자의 항원 결합 분절도 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어, 항체의 "항원-결합 부위", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 모든 자연적으로 발생하는, 효소를 통해 획득 가능한 합성, 또는 유전자 조작 폴리펩티드 또는 당단백질로서, 항원을 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 것을 의미한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들면 DNA 부호화 항체 가변 및 선택적으로 불변 도메인의 조작과 발현을 포함하는 단백질 가수분해 소화 또는 재조합 유전자 조작 기법과 같은 모든 적절한 표준 기법을 사용하여 전체 항체 분자에서 유래할 수 있다. 이러한 DNA는 알려져 있으며 그리고/또는 예를 들어 상용 공급원, DNA 라이브러리(예를 들면, 파지-항체 라이브러리)로부터 쉽게 구할 수 있거나 합성할 수 있다. DNA는 예를 들면 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 모양으로 배열하거나, 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형, 추가 또는 제거하는 등등의 화학적 방법 또는 분자 생물학 기법을 사용하여 서열을 파악하고 조작할 수 있다.
항원-결합 분절의 비제한적인 예로는: (i) Fab 분절; (ii) F(ab')2 분절; (iii) Fd 분절; (iv) Fv 분절; (v) 단쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 분절; 그리고 (vii) 항체의 극가변부위(hypervariable region)를 모방하는 아미노산 잔기로 이루어지는 최소 인식 단위(예를 들면, CDR3 펩티드와 같은 분리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 억제된 FR3-CDR3-FR4 펩티드가 있다. 도메인 특이 항체, 단일 도메인 항체, 도메인 결실 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 디아바디(diabodies), 트리아바디(triabodies), 테트라바디(tetrabodies), 미니바디(minibodies), 나노바디(nanobodies) (예: 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 규격 면역 약제(small modular immunopharmaceutical, SMIP), 그리고 상어 가변 IgNAR 도메인 역시 본 명세서에서 사용된 용어 "항원-결합 단편"에 포함된다.
항체의 항원-결합 분절은 일반적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함하게 된다. 가변 도메인은 모든 크기 또는 아미노산 조성물일 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 골격 서열에 인접하거나 또는 이러한 서열로 골격을 이루는 적어도 하나의 CDR을 포함하게 된다. VL 도메인과 연합한 VH 도메인을 갖는 항원-결합 분절에서 VH 및 VL 도메인은 모든 적절한 배열 상태로 서로 상대적으로 위치할 수 있다. 예를 들면, 상기의 가변 영역은 이합체로 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL의2분자체를 포함할 수 있다. 아니면, 항체의 항원-결합 분절은 단량체인 VH 또는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
특정 실시예로, 항체의 항원-결합 분절은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 분절 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적 구성 예는 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 그리고 (xiv) VL-CL과 같다. 상기에 열거된 모든 예시적 구성을 포함하여 가변 및 불변 도메인의 모든 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로에게 직접 연결될 수도 있고 전체 또는 부분 경첩(hinge) 또는 연결기(linker) 영역에 연결될 수도 있다. 경첩 영역(hinge region)은 단일 폴리펩티드 분자로 인접 가변 및/또는 불변 도메인 간에 유연(flexible) 또는 반유연(semi-flexible) 연결을 이루는 적어도 2개(예를 들면, 5, 10, 15, 20, 40, 60 또는 그 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 항체의 항원-연결 분절은 서로 공유 연합 및/또는 하나 또는 그 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과의 공유 연합(예: 이황화 결합(들))으로 위에 나열된 모든 가변 및 불변 도메인 구성의 동종-2량체 또는 이종-2량체(또는 기타 다량체)를 포함한다.
전체 항체 분자의 경우와 마찬가지로, 항원-결합 분절은 단일 특이적이거나 다중 특이적(예를 들면 이중 특이적)일 수 있다. 항체의 다중 특이적 항원-결합 분절은 일반적으로 각 가변 도메인이 별도의 항원이나 동일한 항원의 다른 에피톱에 특이적으로 결합할 수 있는 적어도 두 개의 가변 도메인으로 구성된다. 본 명세서에서 공개된 예시적 이중 특이적 항체 포맷을 포함하여 모든 다중 특이적 항체 포맷은 당 업계에서 알려진 일상적인 기술을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 분절의 맥락에서의 사용을 위해 변형될 수 있다.
항체의 불변 영역은 보체를 고정시키고 세포 의존 세포독성을 매개하는 항체의 능력에 있어서 중요하다. 따라서, 항체의 동형(isotype)은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 바람직한지에 근거하여 선택될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사람 항체"란 사람 생식선(germline) 면역글로불린 서열에서 유래한 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하기 위해 사용된다. 그럼에도 불구하고 본 발명의 사람 항체는, 예를 들면 CDR 및 특정 CDR3에서의 사람 생식선(germline) 면역글로불린 서열(예를 들면, 무작위 또는 체외에서 부위-특이 돌연변이에 의하거나 체내에서 체세포 돌연변이에 의해 유도된 돌연변이)에 의해 부호화 되지 않은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러나 본 명세서에서 사용된 용어 "사람 항체"는 마우스와 같은 또 다른 포유 동물의 생식선(germline)에서 유래한 CDR 서열이 사람 골격 서열에 이식된 항체를 포함하기 위한 것이 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "재조합 사람 항체"는 숙주 세포로 감염시킨 재조합 발현 매개체(아래에서 자세히 설명됨), 재조합, 조합적인 사람 항체 라이브러리(아래에서 자세히 설명됨), 사람 면역글로불린 유전자용으로 형질전환 되는 동물(예: 마우스)에서 분리된 항체 등의 재조합 수단에 의해 준비, 발현, 생성 또는 분리된 모든 사람 항체(참고자료 예: Taylor et al. Acids Res. 20:6287-6295) 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열에 접합(splicing) 하는 것을 포함하는 기타 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 분리된 항체를 포함하기 위한 것이다. 이러한 재조합 사람 항체는 사람 생식선 면역글로불린 서열에서 유래한 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 특정 실시예로, 이러한 재조합 사람 항체는 체외 돌연변이(또는 사람 Ig 서열용으로 형질전환된 동물이 사용되는 경우에는 체내 체세포 돌연변이)를 겪게 되고, 따라서 상기 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 생식선 VH 및 VL 서열에서 유래하고 이에 관련되는 반면, 체내 사람 항체 생식선 레퍼토리(repertoire) 내에 자연적으로 존재하지 않을 수도 있는 서열이다.
사람 항체는 경첩 비균질성(hinge heterogeneity)과 관련된 두 가지 형태로 존재할 수 있다. 한 형태의 예로, 면역글로불린 분자는 2량체가 사슬 간 중쇄 이황화 결합에 의해 맞붙어 있는, 약 150-160 kDa의 안정적인 네 개의 사슬 구조를 포함한다. 두 번째 형태의 예로, 상기의 2량체는 사슬 간 이황화 결합을 통해 결합되는 것이 아니라 약 75-80 kDa의 분자가 공유 결합된 경쇄 및 중쇄(반-항체, half-antibody)로 구성되어 형성된다. 이러한 형태들은 친화 정제(affinity purification) 후에도 분리하기가 매우 어려웠다.
두 번째 형태가 다양한 무손상 IgG 동형으로 나타나는 빈도는 항체의 경첩 영역 동형과 관련된 구조적 차이에 기인한 것이지만 이에 국한되지는 않는다. 사람 IgG4 경첩의 경첩 영역의 단일 아미노산 치환은 사람 IgG1 경첩을 사용하여 일반적으로 관찰되는 농도까지 두 번째 형태(Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105)가 나타나는 것을 유의하게 줄일 수 있다. 본 청구 발명은 경첩인 CH2 또는 CH3 영역에 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함하여, 예를 들어 생산 시 원하는 항체 형태의 생산량을 향상시키기에 바람직할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "분리된 항체(isolated antibody)"는 이의 자연적인 환경의 적어도 하나의 성분에서 동정 및 분리되고/또는 복구된 항체를 뜻한다. 예를 들면 유기체의 적어도 하나의 성분으로부터, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 자연적으로 생산된 조직이나 세포로부터 분리되거나 떼어낸 항체는 본 발명의 목적상 "분리된 항체"이다. 또한 분리된 항체는 재조합 세포 내 제자리(in situ) 항체도 포함한다. 분리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 분리 단계를 거친 항체이다. 특정 실시예에 따르면, 분리된 항체는 기타 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "특이적으로 결합한다" 또는 이와 유사한 표현은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리적 상태가 비교적 안정적인 항원 복합체를 형성한다는 의미이다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지를 판정하는 방법은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들면 평형 투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 맥락에서 사용된 PCSK9을 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라즈몬 공명 분석법으로 측정하였을 때 KD가 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만인 PCSK9, 또는 이의 일부를 결합하는 항체를 포함한다. 그러나 사람 PCSK9을 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른(사람이 아닌) 종의 PCSK9 분자와 같은 기타 항원에 교차 반응성을 보인다.
본 발명의 방법에 유용한 항-PCSK9 항체는 항체가 유래한 해당 생식선(germline) 서열에 비해 골격부 및/또는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 CDR 부위에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 제거를 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 예를 들면 본 명세서에서 공개된 아미노산을 공개 항체 서열 데이터베이스에서 얻을 수 있는 생식선(germline) 서열과 비교함으로써 쉽게 확인할 수 있다. 본 발명은 본 명세서에서 공개된 모든 아미노산 서열에서 유래한 항체 및 이의 항원-결합 단편의 사용을 포함하는 방법을 포함하며, 이 때 하나 또는 그 이상의 골격부 및/또는 CDR 부위 내의 하나 또는 그 이상의 아미노산이 항체가 유래한 생식선(germline) 서열의 해당 잔기(들)로, 또는 또 다른 사람 생식선 서열의 해당 잔기(들)로, 또는 해당 생식선 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이 된다(이러한 서열 변경은 본 명세서에서 통합적으로 "생식선 돌연변이"로 지칭한다). 당 업계의 통상의 기술자는 본 명세서에 공개된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열에서 출발하여, 하나 이상의 개별 생식선 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 다양한 항체 및 항원-결합 단편을 쉽게 생산할 수 있다. 특정 실시예로, VH 및/또는 VL 도메인 내의 모든 골격 및/또는 CDR 잔기는 항체가 유래한 원래의 생식선 서열에서 발견된 잔기로 복귀 돌연변이 된다. 기타 실시예로, 특정 잔기들만 예를 들어 FR1의 첫 번째 8개의 아미노산이나 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견된 돌연변이 잔기들만, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견된 돌연변이 잔기들만 원래의 생식선 서열로 복귀 돌연변이 된다. 기타 실시예로, 하나 이상의 골격 및/또는 CDR 잔기(들)은 다른 생식선 서열(즉, 항체가 원래 유래한 생식선 서열과는 다른 생식선 서열)의 해당 잔기(들)로 돌연변이 된다. 더욱이, 본 발명의 항체는 골격부 및/또는 CDR 부위 내에 둘 이상의 생식선 돌연변이의 모든 조합을 포함할 수 있는데, 예를 들면 이때 원래의 생식선 서열과는 다른 특정 기타 잔기들은 유지되거나 다른 생식선 서열의 해당 잔기로 돌연변이 되는 동안 특정 개별 잔기들은 특정 생식선 서열의 해당 잔기로 돌연변이 된다. 일단 획득되면, 하나 이상의 생식선 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원-결합 단편은 개선된 결합 특이도, 증가된 결합 친화도, 개선되거나 증강된 길항적 또는 작용적 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등 하나 이상의 원하는 특성에 대해 쉽게 검사될 수 있다. 이러한 일반적인 방법으로 획득된 항원 및 항원-결합 단편의 사용은 본 발명 내에 포함되어 있다.
또한 본 발명은 본 명세서에서 공개된 하나 이상의 보존적 치환물을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변이물을 포함하는 항-ANGPTL3 항체의 사용을 포함하는 방법을 포함한다. 일례로, 본 발명은 본 명세서에 공개된 모든 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열에 비해 보존적 아미노산 치환이 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등인 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-ANGPTL3 항체의 사용을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "표면 플라즈몬 공명법"이란, 예를 들어 BIAcore™ 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)을 사용하여 바이오센서 기질 내의 단백질 농도의 변화를 탐지함으로써 실시간 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학적 현상을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 기호 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭하기 위한 것이다.
용어 " 에피톱"은 파라토프(paratope)로 알려진 항체 분자의 가변 영역의 특정 항원 결합 부위와 작용하는 항원 결정기를 지칭한다. 단일 항원은 하나 이상의 에피톱을 가질 수 있다. 따라서 다른 항체들은 항원의 다른 부위에 결합할 수 있고 다른 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피톱은 입체형 또는 선형일 수 있다. 입체형 에피톱은 선형 폴리펩티드 사슬의 다른 세그멘트로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생산된다. 선형 에피톱은 폴리펩티드 사슬의 인접 아미노산 잔기에 의해 생산된 것이다. 특정 상황에서, 에피톱은 항원의 당, 포스포릴기, 또는 설포닐기의 반족(moieties)을 포함할 수 있다.
사람 항체의 제조
형질전환 마우스에서 사람 항체를 생성하는 방법은 당 업계에 알려져 있다. 이러한 알려진 모든 방법은 사람 PCSK9에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 만들기 위해 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다.
VELOCIMMUNE™ 기술(참고자료 예: US 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals) 또는 단클론 항체를 생산하는 다른 모든 알려진 방법을 사용하여, PCSK9에 대한 고친화도 키메라 항체가 먼저 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 이용하여 분리된다. VELOCIMMUNE® 기술은 마우스가 항원 자극에 반응하여 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생산하도록 내생 마우스 불변 영역 자리에 작동 가능하게 연결된(operably linked) 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 유전체를 갖는 형질전환 마우스의 생산을 포함한다. 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 부호화 하는 DNA는 분리되어 사람 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 부호화 하는 DNA에 작동 가능하게 연결된다. 그 다음 DNA는 완전한 사람 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현된다.
일반적으로 VELOCIMMUNE® 마우스에게 관심 항원을 접종하면, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프 세포(B-세포 등과 같은)가 회수된다. 상기의 림프 세포는 골수종 세포주와 융합되어 영구 하이브리도마(immortal hybridoma) 세포주를 만들며, 이러한 하이브리도마 세포주는 관심 항원에 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 동정하기 위해 선별 및 선택된다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 부호화 하는 DNA는 분리되어 중쇄 및 경쇄의 바람직한 동형 불변 영역에 연결된다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생산될 수 있다. 대안으로, 항원-특이 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인을 부호화 하는 DNA는 항원-특이 림프구로부터 직접 분리될 수도 있다.
우선 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 고 친화성 키메라 항체가 분리된다. 상기 항체는 당 업계의 기술자에게 알려진 표준 절차를 사용하여 친화도, 선택성, 에피톱 등을 포함한 바람직한 특성을 특징으로 하며 선택된다. 상기 마우스 불변 영역은 본 발명의 완전한 사람 항체, 예를 들면 표준(wild-type) 또는 변형된 IgG1이나 IgG4를 생성하기 위해 원하는 사람 불변 영역으로 대체된다. 선택된 불변 영역은 특정 용도에 따라 다를 수 있는 반면, 고친화도 항원-결합 및 표적 특이도 특징은 가변 영역에 있다.
일반적으로, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 항체는 고체상으로 고정되거나 액체상의 항원에 대한 결합능으로 측정될 때 위에서 기술된 바와 같이 고친화도를 갖는다. 상기의 마우스 불변 영역은 본 발명의 완전한 사람 항체를 생성하기 위해 원하는 사람 불변 영역으로 대체된다. 상기의 선택된 불변 영역은 특정 용도에 따라 다를 수 있는 반면, 고친화도 항원-결합 및 표적 특이도 특징은 가변 영역에 있다.
본 발명의 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 PCSK9를 특이적으로 결합하는 사람 항체 또는 항체의 항원-결합 분절의 구체적인 예로는 SEQ ID NO: 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 402, 406, 410, 426, 430, 434, 450, 454, 458, 474, 478, 482, 498, 502, 506, 522, 526, 530, 546, 550, 554, 570, 574, 578, 594, 598, 602, 618, 622, 626, 642, 646, 650, 666, 670, 674, 690, 694, 698, 714, 718, 722, 738 및 742, 또는 이와 서열 상동성이 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%인 본질적으로 유사한 서열로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 내에 포함된 세 개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하는 항체 또는 항원-결합 분절을 포함한다. 상기의 항체 또는 항원-결합 분절은 SEQ ID NOs: 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380, 384, 394, 404, 408, 418, 428, 432, 442, 452, 456, 466, 476, 480, 490, 500, 504, 514, 524, 528, 538, 548, 552, 562, 572, 576, 586, 596, 600, 610, 620, 624, 634, 644, 648, 658, 668, 672, 682, 692, 696, 706, 716, 720, 730, 740 및 744, 또는 이와 서열 상동성이 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%인 본질적으로 유사한 서열로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR) 내에 포함된 세 개의 경쇄 CDR(LCVR1, LCVR2, LCVR3)을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시예로, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 분절은 SEQ ID NOs: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 및 742/744로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR)에서 여섯 개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
본 발명의 특정 실시예로, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 항-PCSK9 항체, 또는 이의 항원-결합 분절은 SEQ ID NO: 76/78/80/84/86/88 (mAb316P) 및 220/222/224/228/230/232 (mAb300N)에서 선택된 HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 아미노산 서열을 갖는다 (참고: 미국 특허 출원 번호 2010/0166768).
본 발명의 특정 실시예로, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 분절은 SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 및 742/744로 이루어진 군에서 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
약학적 조성물과 투여 방법
본 발명은 약학적 조성물에 함유된 PCSK9 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 적절한 운반, 전달, 내성 등을 제공하는 적절한 운반체, 부원료 및 기타 제제로 제조된다. 수 많은 적절한 제형은 모든 제약 화학자에게 알려진 다음의 처방집, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA에서 찾아볼 수 있다. 이러한 제형의 예에는 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 유제, 지질, 지질(양이온 또는 음이온) 함유 소구체(예: LIPOFECTIN™), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중 유형(oil-in-water) 및 유중 수형(water-in-oil) 유제, 유제 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고형 젤, 그리고 카보왁스를 함유하는 반고형 혼합물이 포함된다. 다음 내용도 참고: Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
다양한 전달 시스템, 예를 들면 리포좀 캡슐화, 극미립자, 마이크로캡슐, 변종 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 세포내 섭취 등이 알려져 있으며 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다 (참고자료 예: Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). 투여 방법은 피내, 근내, 복강내, 정맥, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 본 조성물은 모든 편리한 경로 ― 예를 들면 점적 주사 및 일시 주사, 상피 또는 점막 벽(예: 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수 ― 를 통해 투여될 수 있고 다른 생물학적 활성 제제와 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 주사기를 사용하여 피하 또는 정맥 경로로 전달될 수 있다. 또한, 피하 경로의 전달과 관련하여, 펜 전달 장치를 본 발명의 약학적 조성물을 전달하는 데 쉽게 응용할 수 있다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용하거나 일회용일 수 있다. 재사용 펜 전달 장치는 일반적으로 약학적 조성물이 담긴 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 카트리지 내의 약학적 조성물이 모두 투여되고 카트리지가 비게 되면, 빈 카트리지는 쉽게 폐기하고 본 약학적 조성물이 담긴 새로운 카트리지로 교체할 수 있다. 그런 다음 펜 전달 장치를 재사용할 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에는 교환용 카트리지가 없다. 대신 일회용 펜 전달 장치는 장치 내 저장통에 본 약학적 조성물이 충진되어 공급된다. 저장통에서 본 약학적 조성물이 비워지게 되면 전체 장치가 폐기된다.
수많은 재사용 펜 및 자동 주입 전달 장치가 본 발명의 약학적 조성물의 피하 전달에 적용된다. 예를 몇 가지 든다면 AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ pen (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ pen, HUMALOG™ pen, HUMALIN 70/30™ pen (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II and III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ pen (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, 그리고 OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 본 발명의 약학적 조성물의 피하 경로 전달에 사용되는 일회용 펜 전달 장치의 예를 몇 가지 든다면 SOLOSTAR™ pen (sanofi-aventis), the FLEXPEN™ (Novo Nordisk), and the KWIKPEN™ (Eli Lilly), the SURECLICKTM Autoinjector (Amgen, Thousand Oaks, CA), the PENLETTM (Haselmeier, Stuttgart, Germany), the EPIPEN (Dey, L.P.), 그리고 the HUMIRATM Pen (Abbott Labs, Abbott Park IL)이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
특정 상황에서, 본 약학적 조성물은 조절(서방형) 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 실시예로, 펌프가 사용될 수도 있다 (참고자료: Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). 또 다른 실시예로, 고분자 물질이 사용될 수 있다; 참고자료: Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. 또 다른 실시예로, 조절(서방형) 방출 시스템을 조성물의 표적 근방에 놓음으로써, 전신 용량의 일부분만 사용할 수 있다 (참고자료 예: Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). 기타 조절 방출 시스템은 다음의 고찰에 논의되어있다: Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
주사용 제제는 정맥, 피하, 피내 및 근내 주사, 점적 주사 등의 제형을 포함할 수 있다. 이러한 주사용 제제는 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 일례로 주사용 제제는 위에서 설명한 본 항체 또는 이의 염을 통상적인 주사용 무균 수성 용매 또는 유성 용매에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 용매의 예로는 생리식염수, 글루코스 및 알코올(예: 에탄올), 다가 알코올(예: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온 계면활성제[예: 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소 첨가 피마자유 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가 생성물)] 등과 같은 적절한 용해제와 조합하여 사용할 수 있는 기타 보조제 등이 들어있는 등장용액이 있다. 유성 용매의 예로는 벤질 벤조산, 벤질 알코올 등과 같은 용해제와 조합하여 사용할 수 있는 참깨 오일, 대두 오일 등이 사용된다. 이렇게 제조된 주사용제는 적절한 앰풀에 충진하는 것이 바람직하다.
유리한 점은, 위에 기술된 경구 또는 비경구용 약학적 조성물은 유효 성분 용량에 맞춘 단위 용량으로 제조된다. 단위 용량의 이러한 제형에는, 예를 들면 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰풀), 좌제 등이 포함된다.
투여량
본 발명의 방법에 따라 대상자에게 투여되는 PCSK9 억제제(예: 항-PCSK9 항체)의 양은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이다. 본 명세서에서 사용된 구절 "치료적으로 유효한 양"은 PCSK9 억제제의 사용으로 인한 혈청 Lp(a)의 감소를 감지할 수 있는 용량을 뜻한다. 일례로, PCSK9 억제제의 "치료적으로 유효한 양"은 사람 환자에게, 예를 들면 본 명세서의 예시 2에 설명된 대로 투여했을 때 Lp(a)의 농도를 적어도 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% 또는 그 이상으로 감소시키는 PCSK9 억제제의 양이다. 대안으로, 대상 PCSK9 억제제의 특정 용량이 치료적으로 유효한 양인지 확립하기 위해 동물 모델을 사용할 수 있다.
항-PCSK9 항체의 경우에, 치료적으로 유효한 양은 항-PCSK9 항체의 약 0.05 mg 내지 약 600 mg, 즉 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg일 수 있다.
개별 용량에 포함된 항-PCSK9 항체의 양은 환자 체중 당 항체의 밀리그램 단위(즉, mg/kg)로 표시될 수 있다. 예를 들면, 항-PCSK9 항체는 약 0.0001 ― 약 10 mg/kg(환자의 체중)의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
병용 요법
특정 실시예에 따른 본 발명의 방법은 본 발명의 약학적 조성물의 투여 시점 또는 투여 바로 전에 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 치료 요법 중인 환자에게 항-PCSK9 항체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 고콜레스테롤혈증으로 진단 받은 적이 있는 환자는 항-PCSK9 항체를 포함하는 약학적 조성물의 투여 전 및/또는 동시에 다른 약물의 안정적인 치료 요법을 처방 받아 복약 중일 수 있다. 상기의 이전 또는 동시 치료 요법은, 예를 들면 (1) 스타틴(예: 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 등)과 같은 3-히드록시-3-메틸글루타릴(HMG)-조효소 A (CoA) 환원효소를 억제함으로써 콜레스테롤 합성의 세포 고갈을 유도하는 제제; (2) 콜레스테롤 섭취 및/또는 담즙산 재흡수를 억제하는 제제; (3) 지질단백질 대사를 증가시키는 제제(니아신 등); 그리고/또는 (4) 22-히드록시콜레스테롤과 같은 콜레스테롤 제거 역할을 하는 LXR 전사 인자의 활성제를 포함할 수 있다. 특정 실시예로, 항-PCSK9 항체의 투여 전이나 또는 투여와 동시에 환자는 에제티미브 + 심바스틴과 같은 고정된 조합; 담즙 레진을 포함한 스타틴(예: 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세브이람); 니아신 + 스타틴(예: 로바스타틴을 포함한 니아신); 또는 오메가-3-지방산 에틸 에스테르와 같은 기타 지방 저하제(예: 오마코)로 치료를 받을 수 있다.
투여 방법
본 발명의 특정 실시예에 따르면, PCSK9 억제제의 다중 투여량은 정해진 기간에 걸쳐 대상자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은 PCSK9 억제제의 다중 투여량을 대상자에게 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "순차적 투여"는 PCSK9 억제제의 각 투여량이 다른 시점, 예를 들면 미리 정해진 시간 간격(예: 시간, 일, 주 또는 월)에 의해 분리된 다른 일자에 대상자에게 투여되는 것을 의미한다. 본 발명은 PCSK9 억제제의 단일 최초 투여량을 환자에게 투여한 다음 PCSK9 억제제의 하나 또는 그 이상의 2차 투여량을 투여하고, 그리고 선택적으로 PCSK9 억제제의 하나 또는 그 이상의 3차 투여량을 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "최초 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"은 PCSK9 억제제 투여의 임시 순서를 지칭한다. 따라서, "최초 용량"은 치료 요법의 시작 시점에 투여되는 용량("베이스라인 용량"이라고도 함)이고, "2차 용량"은 최초 용량 후에 투여되는 용량이며, 그리고 "3차 용량"은 2차 용량 후에 투여되는 용량이다. 상기의 최초, 2차, 그리고 3차 용량은 모두 동일한 양의 PCSK9 억제제를 포함할 수 있지만 일반적으로 투여 빈도에 따라 서로 달라지게 된다. 그러나 특정 실시예로 최초, 2차 및/또는 3차 용량에 포함된 PCSK9 억제제의 양은 치료 과정 중에 서로 다를 수 있다(예를 들면, 필요에 따라 증량 또는 감량 된다).
본 발명의 예시적 실시예로, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 바로 전 용량 후 1 내지 30 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 그 이상)일에 투여된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "바로 전 용량"은 다중 투여 순서에서, 그 사이에 투여하는 용량이 없이 순서에서 바로 다음 용량 투여 전에 환자에게 투여되는 PCSK9 억제제의 용량을 뜻한다.
본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은 PCSK9 억제제의 2차 및/또는 3차 용량의 모든 횟수를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 특정 실시예의 경우 단일 2차 용량만 환자에게 투여된다. 다른 실시예의 경우, 둘 또는 그 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 이상)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 이와 유사하게, 특정 실시예의 경우 3차 용량이 한 번만 환자에게 투여된다. 다른 실시예의 경우, 둘 또는 그 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 이상)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.
다중 2차 용량과 관련된 실시예의 경우, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 같은 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 각각의 2차 용량은 이전 용량 직후 1 내지 29일에 환자에게 투여될 수 있다. 이와 유사하게, 다중 3차 용량과 관련된 실시예의 경우, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량과 같은 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 각각의 3차 용량은 이전 용량 직후 1 내지 60일에 환자에게 투여될 수 있다. 혹은 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법의 과정에 걸쳐서 다를 수 있다. 또한 투여 빈도는 투여 과정 동안 임상 검사에 따른 개별 환자의 필요에 따라 의사에 의해 조정될 수 있다.
예시
다음의 예시는 당 업계의 일반적인 기술자에게 본 발명의 방법과 조성물의 제조법과 사용 방법에 대한 완전한 공개와 설명을 제공하기 위해 제안된 것으로, 본 발명자가 자신의 발명의 범위를 제한하는 용도가 아니다. 사용된 수치(예를 들면 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 기하려고 하였지만 약간의 실험적 오류와 편차를 고려해야 한다. 달리 표시되지 않는 한 부분(part)은 무게당 부분이며, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨, 그리고 압력은 대기압 또는 대기압 근방이다.
예시 1. 사람 PCSK9 에 대한 사람 항체의 생성
사람 항-PCSK9 항체는 미국 특허 출원 번호 2010/0166768에 기술된 대로 생성되었다. 다음의 예시에서 사용된 예시적인 PCSK9 억제제는 mAb316P로 명명된 사람 항-PCSK9 항체이다. mAb316P는 다음과 같은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 90을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR); SEQ ID NO: 92를 포함하는 경쇄 가변 도메인(LCVR); SEQ ID NO: 76을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1); SEQ ID NO: 78을 포함하는 HCDR2; SEQ ID NO: 80을 포함하는 HCDR3; SEQ ID NO: 84를 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1); SEQ ID NO: 86을 포함하는 LCDR2; 그리고 SEQ ID NO: 88을 포함하는 LCDR3의 특성을 갖는다.
예시 2: 이형 접합 가족성 및 비-가족성 고콜레스테롤혈증을 대상으로 한 단일 또는 추가 요법으로서의 항- PCSK9 단클론 항체의 임상 시험
소개
본 예시는 항-PCSK9 단클론 항체 mAb316P가 건강한 자원자에게 정맥 경로(IV) 또는 피하 경로(SC)로 투여되고, 안정적인 용량의 아토르바스타틴을 투여 받거나 식이 중재법만 받는 가족성 고콜레스테롤혈증(FH) 또는 비-FH 대상자에게는 mAb316P의 다중-용량을 투여하는 2가지 임상 시험의 결과를 설명한다.
방법
A. 임상연구 설계
사람 환자에게 투여된 mAb316P를 사용하는 3가지 임상시험이 수행되었다. 두 가지 시험은 각각 IV 또는 SC 경로로 투여된 mAb316P의 단일 용량 위약-대조 연구였다. 세 번째 시험은 FH 또는 비-FH 환자에게 SC 경로로 투여된 mAb316P의 1b상, 이중 눈가림, 무작위, 위약 대조, 다중 용량 상승 평가였다. 세 번째 시험은 파트 A 및 파트 B 두 부분으로 수행되었다. 세 번째 시험의 파트 A에서 각각의 대상자는 총 3회 mAb316P(50 mg, 100 mg 또는 150 mg) 또는 이에 상응하는 위약을 투여 받았다. 세 번째 시험의 파트 B에서 각각의 대상자는 2회의 mAb316P(200 mg) 또는 이에 상응하는 위약을 투여 받았다. 상기의 다중 용량(SC 경로) 시험의 두 파트 모두에서 첫 번째 용량은 대상자를 나가지 못하도록 한 상태에서 약물 투여 후 48시간 동안 관찰한 입원 병동에서 투여되었다. 후속 용량은 약물 투여 후 최소 2시간 동안 관찰하는 외래 진료 환경에서 투여되었다.
B. 용량 및 단계적 용량 증가
단일 용량 IV(정맥 주사) 연구에는 5개의 연속 코호트(0.3, 1.0, 3.0, 6.0 또는 12.0 mg/kg의 mAb316P)가 포함되었고, 단일 용량 SC(피하 주사) 시험에는 4개의 연속 용량 코호트(50, 100, 150 및 250 mg의 mAb316P)가 포함되었다. 이러한 시험의 초기 결과에 근거하여, 세 번째 시험은 FH 또는 비-FH 환자 7개 시험군에게 50 mg, 100 mg, 150 mg 용량의 mAb316P 또는 위약(파트 A)을 제1, 29 및 43일에 피하주사로 투여하였고 FH 또는 비-FH 환자의 8번째 시험군에게 200 mg의 mAb316P 또는 위약(파트 B)을 제1일 및 29일에 투여하여 평가하였다. 상기의 3개 시험의 투약 방법 및 환자 구성은 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
Figure 112014035059056-pct00001
다중 SC 용량 시험에서, 각각의 용량 수준은 3가지(FH, 비-FH 또는 양쪽 모두) 대상자의 감시군(sentinel group)으로 시작하였으며, 적어도 1 그러나 2를 넘지 않는 mAb316P 투여 대상자와 함께 시작하였다. 주어진 용량 수준에서 추가 대상자의 등록은 최초 세 대상자가 제3일 치료 후 평가를 안전하게 완료한 후에만 진행되었다. 그 다음의 증량된 용량 수준의 등록은 10명의 대상자가 제15일 안전성 평가를 완료한 후에 허용되었다. 각 용량 수준에서 시작한 후 등록은 단계적 용량 증가 결정 및 제15일 안전성 검토와 무관하게 계속되었다.
C. 대상자
단일 용량 연구 참여 대상자는 혈청 LDL-C >100 mg/dL (2.59 mmol/L)인 건강한 남성과 여성(연령 18-65, 체중 50-95 kg, 체질량 지수 [BMI] = 18-30 kg/m2)이었다. 지질을 변화시키는 모든 비-연구용 제제의 사용은 이러한 연구 기간 내내 금지되었다.
다중-용량 연구 참여 대상자는 이형 접합 FH 또는 비-FH (연령 18-65세, BMI=18.0-35.0 kg/m2)를 보였고 LDL 콜레스테롤 >100 mg/dL (2.59 mmol/L)인 경우에는 안정적인 아토르바스타틴 요법(1일 10 내지 40 mg)을 받고 있었거나, 비-FH의 경우에는 LDL 콜레스테롤 >130 mg/dL (3.36 mmol/L)인 경우 식이요법만 받았다 (표 1). 모든 대상자는 연구와 관련된 모든 절차 개시 전에 임상시험 심사위원회로부터 사전에 승인 받은 고지에 입각한 동의서를 읽어보고 서명하였다. FH 환자군 대상자는 명확한 또는 가능한 FH에 대한 Simon Broome 기준을 만족시킨 반면 (Simon Broome Register Group (1991), BMJ 303:893-896; Neil et al., (2000), BMJ 321:148), 비-FH 대상자는 그렇지 못하였다. 아토르바스타틴을 투여 받는 대상자들은 시험 개시 전 적어도 28일 동안 1일 10 내지 40 mg의 안정적인 용량을 투여 받고 있었고 상기 연구 과정 내내 동일한 용량을 유지했다. 식이요법만 받는 비-FH 환자는 시험 개시 전 적어도 28일 동안은 지질-감소 요법을 받을 수 없었고 상기 연구 과정 내내 그러한 치료를 받지 않았다. 아토르바스타틴으로 치료받지 않는 잠재적 적격 환자는 4주의 임상 시험 준비 기간(run-in period)에 돌입하여 이 기간 동안 LDL 콜레스테롤을 자신의 시험 전 농도에 근접하면서 >100 mg/dL (2.59 mmol/L)으로 유지시켜줄 것으로 보이는 아토르바스타틴 용법(1일 10 내지 40 mg)으로 전환하였다. 모든 대상자는 트리글리세리드 수치가 ≤300 mg/dL였고 혈압은 3회 미만의 혈압강하 약물로 조절되었다. 뇌혈관계, 심혈관계 또는 말초 혈관 죽상판 경화증 질환, 당뇨증 또는 LDL 콜레스테롤의 2차 상승을 유발하는 것으로 알려진 질환의 기왕력이 있는 환자는 CK <3 x ULN로 반복 검사를 받아야 하는 운동과 분명한 관련이 있는 않는 한, 간의 아미노기 전이효소(ALT 또는 AST) > 정상 상한(x ULN)의 1.2배, >2+ 단백뇨 또는 크레아틴인산화효소(CK) >3 x ULN인 환자들로서 제외되었다.
D. 검사실 측정 및 방법
다중-용량 연구에서, 혈청 지질(총-, HDL-, LDL-, non-HDL- 및 VLDL 콜레스테롤) 및 아포지질단백질(Apo) B, A1 및 Lp(a), hs-CRP 그리고 안전성 검사실 검사항목이 선별을 위해12시간의 밤새 금식(물만 허용) 후 (제 -21일 내지 제 -3일), 제 -2일(아토르바스타틴으로 치료 받는 환자의 경우), 제 -1일, 제 1, 2, 3, 8, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 120일, 그리고 연구 종료 시점(제148일)에 수행되었다. 모든 검사실 측정은 CDC Lipid Standardization Program(지질 표준화 프로그램)의 Part III 인증 및 미국 병리학회의 인증을 유지한 중앙 검사실에 의해 수행되었다. 트리글리세리드 및 콜레스테롤은 칼리브레이션을 CDC 참고 절차로 추적할 수 있는 효소 비색 검사법(Olympus AU2700 or AU5400 Analyzer, Olympus, Center Valley, Pennsylvania, USA)으로 측정되었다. 지질 단백질을 포함하는 Apo B는 덱스트란 설페이트로 침전되었고 상청의 HDL 콜레스테롤이 측정되었다 (Warnick et al., (1978), J. Lipid Res . 19:65-76). LDL- 및 VLDL 콜레스테롤이 예비 초원심분리(베타-정량화, beta-quantification) 후 측정되었다. Apo A1, B, Lp(a) 및 hs-CRP는 면역 비탁법 비율로 측정되었다 (Dade Behring BNII nephelometer, Siemens Healthcare Diagnostics, Deerfield, Illinois, USA). 모든 지질, 아포지질단백질, 그리고 hs-CRP 값은 아토르바스타틴 치료군의 경우 제 -2일 후부터, 식이요법만 받는 환자군의 경우 제 -1일 후부터 시험자, 연구 스태프, 그리고 환자에게 비공개되었다.
E. 통계 계획
단일-용량 연구에서 mAb316P가 지질 매개변수에 미치는 영향은 공분산(ANCOVA) 모델의 분석을 사용하여 평가되었다. 치료군과 통합 위약군 간의 차이의 최소 제곱 평균, 95% 신뢰 구간, 그리고 방문별 치료군 대 위약군 간의 비교에 대한 p-값은 ANCOVA의 틀 내에서 구하였다. 모든 검사항목의 유의도는 0.05로 설정되었다.
다중-용량 연구에서, 위약과 아토르바스타틴을 투여 받은 모든 대상자는 FH 또는 비-FH 대상자의 2개 위약군으로 통합(pooled)되었다. FH 및 비-FH (아토르바스타틴 치료를 받은) 위약군 양쪽에서 6명의 대상자, 그리고 FH 및 비-FH mAb316P-치료 용량군에서 각각 5명의 대상자와 8명의 대상자를 바탕으로 5% 유의 수준에서 양측 검정(2-sided test)으로 각 용량을 위약과 비교했을 때 매 임상 연구 방문 시 LDL 콜레스테롤의 베이스라인으로부터 평균 퍼센트 변화율에 있어서 위약 대비 30%의 치료 차이(SD=15%)를 발견할 수 있는 적어도 80%의 검정력을 얻게 되었다. 다중 비교를 위한 조정은 하지 않았다. 그룹 7의 결과는 치료 및 위약별로 별도로 요약되었고 두 그룹은 개별적으로 비교되었다. 치료군을 고정 효과로 하며 관련 베이스라인 값을 공변량으로 하는 ANCOVA가 계속적인 변수들을 분석하는데 사용되었다. 결측치는 마지막 관측값 선행 대체법(Last Observation Carried Forward, LOCF)에 의해 계산되었다. 공변량의 순위 기반(Rank-based) 분석으로부터 도출된 트리글리세리드 및 Lp(a)의 경우를 제외한 모든 p-값은 ANCOVA 모델에서 도출되었다.
지질 및 지질단백질 효과를 요약하면, 결과는 2가지 후속 2주 투약 기간의 효과가 관찰될 수 있는 연구의 제57일에서 선택되었다. 상기 연구는 비-FH 대상자에 대한 FH 대상자의 반응의 직접적인 통계적 비교에 대해서는 검정력이 없었다.
결과
A. 연구 모집단
총 40명의 대상자가 단일 용량 IV(정맥 주사) 연구에 무작위 배정되었고, 32명은 단일 용량 SC(피하 주사) 연구에 배정되었다. 다중-용량 SC 연구의 파트 A의 경우, 총 97명의 대상자가 선별 검사되어 62명이 무작위 배정되었다 (FH: 21명과 비-FH: 41명). 총 10명의 대상자는 다중-용량 SC 연구의 파트 B에 포함되었다 (FH: 4명과 비-FH: 6명). 단일 용량 연구 및 다중 용량 연구의 파트 A 대상자의 베이스라인 특징은 표 2A에 보이는 바와 같다. 다중 용량 연구의 파트 B 대상자의 베이스라인 특징은 표 2B에 보이는 바와 같다.
[표 2A]
Figure 112014035059056-pct00002
[표 2B]
Figure 112014035059056-pct00003
B. 지질 및 지질단백질 반응
건강한 자원자에게 mAb316P를 단일 IV 또는 SC 용량으로 투여한 결과 LDL 콜레스테롤이 평균 최대 55-60% 감소하는 유사한 결과를 보였다. LDL 콜레스테롤 감소의 정도와 기간은 용량과 관련이 있었으며 LDL 콜레스테롤의 감소는 더 고용량의 IV 또는 SC mAb316P를 투여한 후 각각 적어도 29일 및 22일까지 지속되었다. 이와 유사하게, 다중-용량 연구에서도 LDL 콜레스테롤이 베이스라인에서 감소한 평균 퍼센트는 용량과 관련이 있었으며 아토르바스타틴으로 치료 받는 FH 및 비-FH 환자군과 식이요법만 받는 비-FH 환자군에서 150 mg 투여 2주 후에 50% 이상이었다. 다중-용량 연구에서 150 mg을 투여 받은 각 환자군에서 1명의 대상자 외에는 모두 베이스라인에서 적어도 40%의 감소를 보였다.
다중-용량 연구의 파트 A에 참여한 모든 치료군의 경우 지질 및 아포지질단백질 베이스라인 및 제57일의 농도는 표 3A(아토르바스타틴-치료 대상자) 및 3B(식이요법 단독 ― 아토르바스타틴 치료는 받지 않음)에 보이는 바와 같다.
[표 3A]
Figure 112014035059056-pct00004
[표 3B]
Figure 112014035059056-pct00005
제57일 시점의 LDL 콜레스테롤 반응은 FH 또는 비-FH, 아토르바스타틴 치료 또는 식이요법 단독과 무관하게 모든 대상자에서 유사했다. 또한 이에 상응하는 변화는 총- 및 비-HDL 콜레스테롤과 Apo B에서도 관찰되었다 (표 3A 및 3B). 중요한 사실은 Lp(a)에서도 감소가 관찰되었다. 또한, 아토르바스타틴을 투약 받는 환자의 경우에도 HDL 콜레스테롤 및 apoA1 모두에서 유리한 변화를 보였다.
유사한 호전이 다중-용량 연구의 파트 B에 참여한 mAb316P-치료 환자에서도 관찰되었다. 다시 말하면, 200 mg의 mAb316P를 피하 주사한 결과 LDL-C, 총 콜레스테롤, 비-HDL-C, apoB, 그리고 apoB/apoA의 비율에서 신속하고, 실질적인, 그리고 지속적인 감소가 유발되었다. 또한 200 mg의 mAb316P를 SC 투여 받은 환자들도 HDL-C 및 ApoA1의 농도가 더 높아지는 경향을 보였다.
고찰
이러한 예시는 건강한 자원자를 대상으로 한 2건의 단일 증강 용량 연구로 시작하여 스타틴 또는 식이요법으로만 치료 받는 FH 및 비-FH 환자 모두를 대상으로 한 다중-용량 효능 증명(proof of concept) 시험으로 확장되는, 본 명세서에서 mAb316P로 지칭된 항-PCSK9 항체의 인체 시험을 설명한다. 이들 시험을 통해 스타틴으로 치료 받든 또는 식이요법만 받든 가족성 및 비-가족성 고콜레스테롤혈증 모두에서 PCSK9 억제를 통하여 LDL 콜레스테롤의 신속하고 유의한 감소를 가져다 주는 잠재 가능성이 확인된다. 검사 받은 상기 모집단은 많은 수의 고콜레스테롤혈증 환자를 포함한다.
단일 IV 투여로부터 단일 SC 투여를 거쳐 다중 SC 용량에 이르기까지 mAb316P가 LDL 콜레스테롤에 미치는 강력하고 재현 가능한 효과는 투약 후 예상치 못한 짧은 시간 내에 나타나 약 2주 시점에 최대에 이르렀다. 이러한 신속성은 성분채집술(apheresis)을 통한 LDL 콜레스테롤 제거를 제외한 고콜레스테롤혈증의 모든 기타 치료 방법의 신속성보다 더 빠르며 스타틴의 경우보다도 더 빠르다. 40% 내지 50%의 LDL 콜레스테롤 감소 효과가 있는 것으로 알려진 비교적 고용량의 아토르바스타틴으로 이미 치료를 받고 있는 환자에게 mAb316P를 통해 LDL 콜레스테롤을 크게 감소시킬 수 있다는 사실은 mAb316P의 가능성을 에제티미브, 담즙산 흡착제(bile acid sequestrant), 그리고 스쿠알렌 합성효소 억제제와 같은 스타틴에 추가된 기타 시험 요법과는 분명히 구별 짓는다. LDL 콜레스테롤을 낮추는 mAb316P의 효능은 명백한 내성 및 안전성과 더불어 mAb316P의 놀랄만한 치료적 장점을 Apo B 안티센스, MTP 억제제, 그리고 갑상선 호르몬 유사체와 같은 개발 중인 여러 다른 Apo B/LDL-C 저하제보다 두드러지게 한다. 실제로, 이러한 연구들에서 많은 환자들에서 간의 아미노기 전이효소의 증가 없이 50 mg/dl(1.29 mmol/L) 또는 그 이하의 낮은 LDL 콜레스테롤 농도의 달성은 간 VLDL 및 LDL 형성을 억제하는 제제를 통해 달성한 결과와 분명히 대비된다. PCSK9 유전자의 저발현이나 부재, 그리고 평생 동안 유지되는 낮은 농도의 LDL 콜레스테롤이 예기치 않은 이환율이나 사망률과 연관되지 않음을 증명하는 여러 역학 연구는 PCSK9의 약물 억제의 치료적 가능성과 관련하여 안도감을 갖게 한다.
또한 mAb316P와 같은 본 발명의 항-PCSK9 항체는 스타틴을 견딜 수 없는 환자(현재 스타틴으로 치료 받는 모든 환자의 약 5% 내지 10%로 추정됨)에게 LDL 콜레스테롤의 대규모(적어도 50%) 감소를 달성할 수 있는 유의한 기회를 제공한다. 전 세계적으로 1천만 명으로 추정되는 FH 환자에 대해, mAb316P를 포함하는 본 발명의 항-PCSK9 항체는 스타틴과 더불어 드디어 최적의 LDL 콜레스테롤 관리를 달성하고, 나아가 초기 및 재발성 심혈관 질환의 상당한 위험을 줄일 수 있는 유력한 가능성을 제공한다. 또한 최근 공개된 치료 방법들은 많은 환자들에게 짧은 기간 동안만 LDL 콜레스테롤 감소가 유지되어 2주마다 필요하고, 침습적이고 시간 소모적이며 고가의 시술인 LDL 성분채집술을 중단할 수 있는 가능성도 제공할 수 있다.
통계적 유의성의 경향을 보였거나 달성한, 기타 지질에 미치는 예상치 못한 추가적인 유익한 효과가 아토르바스타틴으로 치료 받는 환자를 포함하여, HDL 콜레스테롤, Apo A1, 그리고 가장 놀랍게도 Lp(a)의 경우에도 나타났다. 중요한 점은 이전에는 어떠한 치료적 생물학적 제제(예: 항-PCSK9 항체)도 임상적으로 LDL 수용체를 통해 제거되지 않는 것으로 생각되어 왔던 Lp(a)를 낮추는 것으로 판명되지 않았다는 것이다. 따라서 최근의 실험들은 환자들의 혈청 Lp(a) 농도를 낮추는 PCSK9 억제제의 능력을 처음으로 보여주는 것이다.
안전성과 관련하여, mAb316P 주사 부위 반응은 아주 적다. 또한 mAb316P는 일반적으로 안전하며 약물 관련 이상 반응 경향 및 간 또는 근육 독성의 증거 없이 내약성이 좋다. 관찰된 소수의 CK 상승은 운동과 관련된 것이었다.
요약하면, 이와 같은 예시는 mAb316P의 PCSK9 억제는 사람 환자에게서 LDL 콜레스테롤을 효과적으로 낮출 뿐만 아니라 놀랍게도 Lp(a) 농도까지도 낮추었다.
예시 3: 이형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 항- PCSK9 단클 론 항체의 안전성과 효능에 대한 12주의 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조 연구
이형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH) 환자를 대상으로 mAb316P의 다양한 피하(SC) 용량 및 투여 방법이 혈청 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 및 기타 지질/아포지질단백질(예: 총 콜레스테롤, 고밀도 지질단백질 콜레스테롤, 트리글리세리드, apo B, Apo A1, 그리고 Lp[a])에 미치는 효능을 평가하기 위한 임상 시험이 수행되었다.
환자 모집단
이 연구의 환자 모집단은 18-75세의 남성과 여성으로 heFH로 진단을 받고, LDL-C 농도가 100 mg/dL 이상이었고, 본 연구의 시작 시점에 매일 스타틴 용량(에제티미브 포함 또는 미포함)으로 안정적으로 치료 받고 있었다. 피브르산, 니아신, 오메가-3 지방산, 담즙산 레진, 식물 스타놀(예: 베네콜(Benecol), 아마인유(flaxseed oil), 차전자씨(psyllium)), 또는 홍국(red yeast rice) 등과 같은 지방 저하제를 추가로 복용하는 환자는 제외시켰다. 총 77명의 환자가 본 연구를 끝까지 마쳤다.
약물 제제
상기 약물 제제에는 150 mg/mL의 mAb316P, 10 mM 히스티딘, 0.2% 폴리소르베이트 20, 10% 수쿠로오스가 포함되었으며 pH는 6.0이었다.
투여 방법
상기 약물 제제(또는 위약)는 환자의 복부에 피하 주사로 투여되었다. 매번 치료에는 각각 1 mL의 피하 주사가 2회 포함되었다.
투여 방법
환자들을 5개의 그룹(군)으로 나누었다. 그룹 1은 매 2주마다 위약을 투여 받은 15명의 환자를 포함하였다; 그룹 2는 매 2주마다 150 mg의 mAb316P를 투여 받은 16명의 환자를 포함하였다; 그룹 3은 매 4주마다 150 mg의 mAb316P를 투여 받은 15명의 환자를 포함하였다; 그룹 4는 매 4주마다 200 mg의 mAb316P를 투여 받은 16명의 환자를 포함하였다; 그리고 그룹 5는 매 4주마다 300 mg의 mAb316P를 투여 받은 15명의 환자를 포함하였다. 상기 연구 기간은 12주였다.
효능 평가
본 연구가 수행되는 동안, 그리고 8주의 추적 관찰 기간 동안 환자의 혈액 샘플을 채취하였다. 상기 샘플은 최소 12시간 금식 후에(약물 복용 전 아침에) 채취되었다. 혈액 샘플에서 다음의 매개변수 측정값을 결정하였다: (1) 총 콜레스테롤; (2) LDL-C; (3) HDL-C; (4) 트리글리세리드 (TG); (5) Apo B; (6) Apo A1; (7) Lp(a). 상기 연구의 종료 시점(제12주)에 위약과 비교한 이러한 매개변수의 평균 퍼센트 변화율이 표 4에 요약되어 있다.
[표 4]
Figure 112014035059056-pct00006
예시 4: 안정적인 아토르바스타틴 요법을 받고 있는 원발성 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 항- PCSK9 단클론 항체의 안전성과 효능에 대한 12주의 무작위, 이중 눈가림, 평행군 , 위약 대조 연구
현재 아토르바스타틴 요법을 안정적으로 받고 있는 원발성 고콜레스테롤혈증 및 LDL-C 농도가 100 mg/dL 이상인 환자를 대상으로 12주에 걸쳐 mAb316P의 5회 용량 및 2회 용량 요법의 효능을 평가하기 위해 임상 시험이 수행되었다. 효능은 본 연구가 이루어지는 동안 혈청 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 및 기타 지질/아포지질단백질(예를 들면, 총 콜레스테롤, 고밀도 지단백 콜레스테롤, 트리글리세리드, apo B, Apo A1, 그리고 Lp[a]) 내의 변화에 근거하여 평가되었다.
환자 모집단
이 연구의 환자 모집단은 18-75세의 남성과 여성으로, 원발성 고콜레스테롤혈증으로 진단 받았고, LDL-C 농도가 100 mg/dL 이상이었고, 그리고 본 연구의 시작 전 적어도 6주 동안 10, 20 또는 40 mg의 아토르바스타틴 요법을 안정적으로 받고 있었다. 피브르산, 니아신, 오메가-3 지방산, 담즙산 레진, 식물 스타놀(예: 베네콜(Benecol), 아마인유(flaxseed oil), 차전자씨(psyllium)), 또는 홍국(red yeast rice) 등과 같은 지방 저하제를 추가로 복용하는 환자는 제외시켰다. 총 118명의 환자가 본 연구를 끝까지 마쳤다.
약물 제제
상기 약물 제제에는 150 mg/mL의 mAb316P, 10 mM 히스티딘, 0.2% 폴리소르베이트 20, 10% 수쿠로오스가 포함되었으며 pH는 6.0이었다.
투여 방법
상기 약물 제제(또는 위약)는 환자의 복부에 피하 주사로 투여되었다. 매번 치료에는 각각 1 mL의 피하 주사가 2회 포함되었다.
투여 방법
환자들을 6개의 그룹(군)으로 나누었다. 그룹 1은 매 2주마다 위약을 투여 받은 20명의 환자를 포함하였다; 그룹 2는 매 2주마다 50 mg의 mAb316P를 투여 받은 19명의 환자를 포함하였다; 그룹 3은 매 2주마다 100 mg의 mAb316P를 투여 받은 20명의 환자를 포함하였다; 그룹 4는 매 2주마다 150 mg의 mAb316P를 투여 받은 18명의 환자를 포함하였다; 그룹 5는 매 4주마다 200 mg의 mAb316P를 투여 받은 20명의 환자를 포함하였다; 그리고 그룹 6은 매 4주마다 300 mg의 mAb316P를 투여 받은 21명의 환자를 포함하였다. 상기 연구 기간은 12주였다.
효능 평가
본 연구가 수행되는 동안, 그리고 8주의 추적 관찰 기간 동안 환자의 혈액 샘플을 채취하였다. 상기 샘플은 최소 12시간 금식 후에(약물 복용 전 아침에) 채취되었다. 혈액 샘플에서 다음의 매개변수 측정값을 결정하였다: (1) 총 콜레스테롤; (2) LDL-C; (3) HDL-C; (4) 트리글리세리드 (TG); (5) Apo B; (6) Apo A1; (7) Lp(a). 상기 연구의 종료 시점(제12주)에 위약과 비교한 이러한 매개변수의 평균 퍼센트 변화율이 표 5에 요약되어 있다.
[표 5]
Figure 112014035059056-pct00007
예시 5: 원발성 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 80 mg 의 아토르바스타틴과 병용하는 항- PCSK9 단클론 항체의 안전성과 효능에 대한 무작위, 이중 눈가림, 평행군, 위약 대조, 고정 용량 연구
원발성 고콜레스테롤혈증 및 LDL-C 농도가 100 mg/dL 이상인 환자를 대상으로 8주에 걸쳐 80 mg의 아토르바스타틴과 병용 투여했을 때 mAb316P의 효능을 평가하기 위해 임상시험이 수행되었다. 효능은 본 연구가 이루어지는 동안 혈청 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 및 기타 지질/아포지질단백질(예를 들면, 총 콜레스테롤, 고밀도 지단백 콜레스테롤, 트리글리세리드, apo B, Apo A1, 그리고 Lp[a]) 내의 변화에 근거하여 평가되었다.
환자 모집단
이 연구의 환자 모집단은 18-75세의 남성과 여성으로, 원발성 고콜레스테롤혈증으로 진단 받았고, LDL-C 농도가 100 mg/dL 이상을 보였고, 그리고 본 연구의 시작 전 적어도 6주 동안 10 mg의 아토르바스타틴 요법을 안정적으로 받고 있었다. 피브르산, 니아신, 오메가-3 지방산, 담즙산 레진, 식물 스타놀(예: 베네콜(Benecol), 아마인유(flaxseed oil), 차전자씨(psyllium)), 또는 홍국(red yeast rice) 등과 같은 지방 저하제를 추가로 복용하는 환자는 제외시켰다. 총 88명의 환자가 본 연구를 끝까지 마쳤다.
약물 제제
상기 약물 제제에는 150 mg/mL의 mAb316P, 10 mM 히스티딘, 0.2% 폴리소르베이트 20, 10% 수쿠로오스가 포함되었으며 pH는 6.0이었다.
투여 방법
상기 약물 제제(또는 위약)는 환자의 복부에 피하 주사로 투여되었다. 매번 치료에는 1회의 1 mL의 피하 주사가 포함되었다.
투여 방법
환자들을 3개의 그룹(군)으로 나누었다. 그룹 1은 매 2주마다 위약과 매일 80 mg의 아토르바스타틴을 투여 받은 29명의 환자를 포함하였다; 그룹 2는 매 2주마다 150 mg의 mAb316P와 매일 80 mg의 아토르바스타틴을 투여 받은 30명의 환자를 포함하였다; 그리고 그룹 3은 매 2주마다 150 mg의 mAb316P와 매일 10 mg의 아토르바스타틴을 투여 받은 29명의 환자를 포함하였다. 상기 연구 기간은 8주였다.
효능 평가
본 연구가 수행되는 동안, 그리고 8주의 추적 관찰 기간 동안 환자의 혈액 샘플을 채취하였다. 상기 샘플은 최소 12시간 금식 후에(약물 복용 전 아침에) 채취되었다. 혈액 샘플에서 다음의 매개변수 측정값을 결정하였다: (1) 총 콜레스테롤; (2) LDL-C; (3) HDL-C; (4) 트리글리세리드 (TG); (5) Apo B; (6) Apo A1; (7) Apo B/Apo A1 비율; (8) Lp(a). 상기 연구의 종료 시점에 위약과 비교한 이러한 매개변수의 퍼센트 변화율이 표 6에 요약되어 있다.
[표 6]
Figure 112014035059056-pct00008
모든 것을 종합해 보면 이들 연구 결과(예시 3-5)는 다양한 용량과 투약 방법으로 투여되었을 때 환자의 LDL 콜레스테롤을 효과적으로 낮추고 다른 지질/아포지질단백질 매개변수에 유익한 영향을 미치는 mAB316P의 능력을 확인해 준다. 또한 이들 임상적 예시는 mAB316P가 다양한 상황의 환자들에서 Lp(a) 농도를 유의하게 낮출 수 있다는 뜻밖의 발견을 확인해 준다.
본 발명은 본 명세서에 설명된 특정 실시예에 의하여 범위가 한정되지 않는다. 실로, 본 명세서에 설명된 예시 외에도 본 발명의 다양한 변형이 상기의 설명 및 부수 도면으로부터 당 업계의 기술자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 예시는 부속 청구항의 범위 내에 속하게 된다.
SEQUENCE LISTING <110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. <120> METHODS FOR REDUCING LIPOPROTEIN(a) LEVELS BY ADMINISTERING AN INHIBITOR OF PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN KEXIN-9 (PCSK9) <130> 7006A-WO <150> US 61/535,392 <151> 2011-09-16 <150> US 61/559,162 <151> 2011-11-14 <150> US 61/641,321 <151> 2012-05-02 <160> 763 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 caggtccagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt tactctaagt agttacgaca tgcactgggt ccgccaatct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttcta ccggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatcacc agagaaaaag ccaagaactc cgtgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgtaag agaggggtgg 300 gaggtaccct ttgactactg gggccaggga accctggtca ctgtctcctc a 351 <210> 2 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser 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tacagcccat ctctaaagaa cagcctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacaga 300 atacatctat ggtcctactt ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 306 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 306 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Asn Ser Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala His Arg Ile His Leu Trp Ser Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 307 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 307 gatattgtga tgactcagtc 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Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu 385 390 395 400 Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile 405 410 415 His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp 420 425 430 Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr 435 440 445 His Arg Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His 450 455 460 Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Gln Asp 465 470 475 480 Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg 485 490 495 Gly Glu Arg Ile Glu Ala Gln Gly Gly Lys Arg Val Cys Arg Ala His 500 505 510 Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu 515 520 525 Leu Pro Gln Val Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Gly Ala 530 535 540 Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln Gln Gly His Val Leu Thr 545 550 555 560 Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro 565 570 575 Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn Gln Cys Val Gly His Arg 580 585 590 Glu Ala Ser Ile His 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Gly Val Val Leu Val Ala Ala 305 310 315 320 Ala Gly Asn Phe Arg Asp Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala 325 330 335 Pro Glu Val Ile Thr Val Gly Ala Thr Asp Val Gln Asp Gln Pro Val 340 345 350 Thr Leu Gly Thr Leu Gly Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe 355 360 365 Ala Pro Gly Lys Asp Ile Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Ala Cys 370 375 380 Phe Met Ser Gln Ser Gly Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly 385 390 395 400 Ile Val Ala Met Met Leu Thr Leu Glu Pro Glu Leu Thr Leu Thr Glu 405 410 415 Leu Arg Gln Arg Leu Ile His Phe Ser Thr Lys Asp Ala Ile Asn Met 420 425 430 Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala 435 440 445 Thr Leu Pro Pro Ser Thr His Gly Thr Gly Gly Gln Leu Leu Cys Arg 450 455 460 Thr Val Trp Ser Ala His Ser Gly Pro Thr Arg Ala Ala Thr Ala Thr 465 470 475 480 Ala Arg Cys Ala Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser 485 490 495 Arg Ser Gly Arg Arg Arg Gly Asp Arg Ile Glu Ala Ala Gly Thr Gln 500 505 510 Gln Val Cys Lys Ala Leu Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala 515 520 525 Val Ala Arg Cys Cys Leu Leu Pro Arg Ala Asn Cys Ser Ile His Thr 530 535 540 Thr Pro Ala Ala Arg Thr Ser Leu Glu Thr His Ala His Cys His Gln 545 550 555 560 Lys Asp His Val Leu Thr Gly Cys Ser Leu His Trp Glu Val Glu Gly 565 570 575 Ile Gly Val Gln Pro Leu Ala Val Leu Arg Ser Arg His Gln Pro Gly 580 585 590 Gln Cys Thr Gly His Arg Glu Ala Ser Val His Ala Ser Cys Cys His 595 600 605 Ala Pro Gly Leu Glu Cys Lys Ile Lys Glu His Gly Ile Ser Gly Pro 610 615 620 Ala Glu Gln Val Thr Val Ala Cys Glu Ala Gly Trp Thr Leu Thr Gly 625 630 635 640 Cys Asn Val Leu Pro Gly Ala Phe Ile Thr Leu Gly Ala Tyr Ala Val 645 650 655 Asp Asn Thr Cys Val Ala Arg Ser Arg Val Thr Asp Thr Ala Gly Arg 660 665 670 Thr Gly Glu Glu Ala Thr Val Ala Ala Ala Ile Cys Cys Arg Asn Arg 675 680 685 Pro Ser Ala Lys Ala Ser Trp Val His Gln 690 695 <210> 763 <211> 691 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 763 Met Gly Ile Arg Cys Ser Thr Trp Leu Arg Trp Pro Leu Ser Pro Gln 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Cys Pro Thr Gly Ser Arg Ala Gln Asp 20 25 30 Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Met Leu Ala Leu Pro Ser Gln Glu 35 40 45 Asp Ser Leu Val Asp Glu Ala Ser His Val Ala Thr Ala Thr Phe Arg 50 55 60 Arg Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val Val 65 70 75 80 Leu Met Glu Glu Thr Gln Arg Leu Gln Val Glu Gln Thr Ala His Arg 85 90 95 Leu Gln Thr Trp Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val Leu His 100 105 110 Val Phe Tyr Asp Leu Phe Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Ser Asp 115 120 125 Leu Leu Gly Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Glu Tyr Ile Glu Glu 130 135 140 Asp Ser Leu Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile 145 150 155 160 Ile Pro Ala Trp Gln Gln Thr Glu Glu Asp Ser Ser Pro Asp Gly Ser 165 170 175 Ser Gln Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Gly His 180 185 190 Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Thr Ile Thr Asp Phe Asn Ser Val Pro 195 200 205 Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp Ser 210 215 220 His Gly Thr His Leu Ala 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Arg Val Ala Thr Leu Pro Pro Ser Thr Gln 435 440 445 Glu Thr Gly Gly Gln Leu Leu Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His Ser 450 455 460 Gly Pro Thr Arg Thr Ala Thr Ala Thr Ala Arg Cys Ala Pro Glu Glu 465 470 475 480 Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Arg Arg Arg Gly 485 490 495 Asp Arg Ile Glu Ala Ile Gly Gly Gln Gln Val Cys Lys Ala Leu Asn 500 505 510 Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Val Ala Arg Cys Cys Leu Leu 515 520 525 Pro Arg Val Asn Cys Ser Ile His Asn Thr Pro Ala Ala Arg Ala Gly 530 535 540 Pro Gln Thr Pro Val His Cys His Gln Lys Asp His Val Leu Thr Gly 545 550 555 560 Cys Ser Phe His Trp Glu Val Glu Asn Leu Arg Ala Gln Gln Gln Pro 565 570 575 Leu Leu Arg Ser Arg His Gln Pro Gly Gln Cys Val Gly His Gln Glu 580 585 590 Ala Ser Val His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys Lys 595 600 605 Ile Lys Glu His Gly Ile Ala Gly Pro Ala Glu Gln Val Thr Val Ala 610 615 620 Cys Glu Ala Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Asn Val Leu Pro Gly Ala 625 630 635 640 Ser Leu Pro Leu Gly Ala 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Claims (54)

  1. 30 mg/dL 초과의 혈청 지질단백질(a) (Lp(a)) 농도를 보이는 환자에서 Lp(a) 농도를 낮추는데 사용하기 위한, PCSK9 억제제 및 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 PCSK9 억제제는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 분절이고, 이때 상기 항체 또는 이의 항원 결합 분절은 SEQ ID NO: 90/92의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 환자가 100 mg/dL 초과의 혈청 Lp(a) 농도를 보이는, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물의 사용 당시 또는 그 전에, 상기 환자가 심혈관 질병이나 질환으로 진단 받거나 이의 발병 위험이 있는 것으로 확인된, 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기의 심혈관 질병이나 질환이 관상동맥 질환, 급성 심근경색, 무증상 경동맥 죽상동맥경화증, 뇌졸중 및 말초 혈관 폐쇄 질환으로 이루어진 군에서 선택되는, 약학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기의 심혈관 질병이나 질환이 고콜레스테롤혈증인, 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기의 고콜레스테롤혈증이 이형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)인, 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기의 고콜레스테롤혈증이 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌(비-FH), 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물의 사용 당시 또는 그 전에, 상기 환자가 혈전 폐쇄 질병이나 질환으로 진단 받거나 이의 발병 위험이 있는 것으로 확인된, 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기의 혈전 폐쇄 질병이나 질환이 폐색전증 및 망막중심정맥 폐쇄로 이루어진 군에서 선택되는, 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기의 약학적 조성물이 20 mg 내지 200 mg의 PCSK9 억제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기의 약학적 조성물이 50 mg 내지 150 mg의 PCSK9 억제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기의 약학적 조성물이 50 mg의 PCSK9 억제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기의 약학적 조성물이 100 mg의 PCSK9 억제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기의 약학적 조성물이 150 mg의 PCSK9 억제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기의 항체 또는 이의 항원-결합 분절이 SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86 및 88을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는, 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기의 항체 또는 이의 항원-결합 분절이 SEQ ID NO: 90의 아미노산 서열을 갖는 HCVR과 SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는, 약학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물의 사용 당시 또는 그 직전에,상기의 환자가 치료적 스타틴 요법을 받고 있는, 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기의 치료적 스타틴 요법이 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 프라바스타틴으로 이루어진 군에서 선택된 스타틴을 포함하는, 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기의 스타틴이 아토르바스타틴인, 약학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물의 사용 당시에,상기의 환자가 치료적 스타틴 요법을 받고 있지 않는, 약학적 조성물.
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