JP2015515279A - 治療に反応する患者を同定するバイオマーカーおよびそのような患者の治療 - Google Patents
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-
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Abstract
Description
本出願は、2013年3月12日に出願の米国仮特許出願第61/778,260号、2012年6月26日に出願の米国仮特許出願第61/664,471号および2012年4月19日に出願の米国仮特許出願第61/635,336号の優先権を主張する。これら出願はそれぞれ、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
最も好ましい本発明の具体的な態様では、この式Iの化合物は、
a)乳癌患者由来の生体試料における、トランスフォーミング増殖因子β−3(TGFB3);CD44分子(インディアン血液型)(CD44);シトクロムp450、ファミリー4、サブファミリーZ、ポリペプチド2偽遺伝子(CYP4Z2P);インターフェロン誘導性タンパク質44(IFI44);溶質輸送体ファミリー9、サブファミリーA(NHE6、cation proton antiporter 6)、メンバー6(SLC9A6);v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ2、神経/膠芽腫由来腫瘍遺伝子ホモログ(鳥類)(ERBB2);v−yes−1 Yamaguchi肉腫ウイルス関連腫瘍遺伝子ホモログ(LYN);プレクストリンホモロジー様ドメイン、ファミリーA、メンバー1(PHLDA1);ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARG);ジカルボニル/L−キシルロース還元酵素(DCXR);ウリジンホスホリラーゼ1(UPP1);ATP−結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー11(ABCC11);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC2(ジヒドロジオール脱水素酵素2;胆汁酸結合タンパク質;3−アルファ水酸化ステロイド脱水素酵素、III型)(AKR1C2);BCL2関連アタノジーン(athanogene)2(BAG2);ロイシンリッチリピートを含むTLR4相互作用物質(TRIL);性質不明のLOC440335(LOC440335);インヒビンβB(INHBB);dickkopf1ホモログ(アフリカツメガエル)(DKK1);インスリン受容体基質2(IRS2);17番染色体オープンリーディングフレーム28(C17orf28);LIMドメインキナーゼ2(LIMK2);様グリコシルトランスフェラーゼ(LARGE);コイルドコイルドメイン含有82(CCDC82);溶質輸送体ファミリー40(鉄制御輸送体)、メンバー1(SLC40A1);テトラトリコペプチドリピート1を含むインターフェロン誘導性タンパク質(IFIT1);ホルミン様2(FMNL2);白血病抑制因子(LIF);トランスフォーミング増殖因子、β受容体2(70/80kDa)(TGFBR2);Gプロテイン結合受容体160(GPR160);サイトカイン誘導性SH2−含有タンパク質(CISH);ホスホリパーゼC、β4(PLCB4);B細胞リンカー(BLNK);ホスホリパーゼC、γ2(ホスファチジルイノシトール特異的)(PLCG2);カベオリン2(CAV2);プロリン脱水素酵素(酸化酵素(オキシダーゼ))1(PRODH);rasホモログファミリーメンバーB(RHOB);テトラトリコペプチドリピート3を含むインターフェロン誘導性タンパク質(IFIT3);カルビンディン2(CALB2);TSPY様5(TSPYL5);X染色体オープンリーディングフレーム61(CXorf61);HHEX(hematopoietically expressed homeobox、造血細胞で発現するホメオボックス);cAMP応答配列結合タンパク質3様4(CREB3L4);Xボックス結合タンパク質1(XBP1);SPDEF(SAM pointed domain containing ets trsanscription factor、SAMポインテッドドメイン含有ets転写因子);核内受容体コアクチベーター7(NCOA7);ガラニンプレプロペプチド(GAL);HECT・RLDドメイン含有E3ユビキチンタンパク質リガーゼ5(HERC5);主要組織適合遺伝子複合体、クラスI、A(HLA−A);セントロメアタンパク質V(CENPV);FRAT2(frequently rearranged in advanced T−cell lymphomas 2、悪性T細胞リンパ腫で頻繁に再構成される);ホスホリパーゼBドメイン含有1(PLBD1);アデノシンA2b受容体(ADORA2B);Gプロテイン結合受容体、ファミリーC、グループ5、メンバーA(GPRC5A);エノイルCoAヒドラターゼドメイン含有1(ECHDC1);グアニル酸結合タンパク質1、インターフェロン誘導性(GBP1);スルファターゼ2(SULF2)、性質不明のLOC100507463(LOC100507463)、およびKIAA1324(KIAA1324)遺伝子のそれぞれの発現レベルを測定する工程;ならびに
b)正規化した遺伝子発現レベルと比較して、TGFB3、CYP4Z2P、ERBB2、DCXR、ABCC11、TRIL、LOC440335、INHBB、C17orf28、LIMK2、LARGE、SLC40A1、GPR160、CISH、PLCB4、BLNK、PRODH、RHOB、CREB3L4、XBP1、SPDEF、FRAT2、およびKIAA1324遺伝子の高い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;および正規化した遺伝子発現レベルと比較して、CD44、IFI44、SLC9A6、LYN、PHLDA1、PPARG、UPP1、AKR1C2、BAG2、DKK1、IRS2、IFIT1、FMNL2、LIF、TGFBR2、PLCG2、CAV2、IFIT3、CALB2、TSPYL5、CXorf61、HHEX、NCOA7、GAL、HERC5、HLA−A、CENPV、PLBD1、ADORA2B、GPRC5A、ECHDC1、GBP1、SULF2、およびLOC100507463遺伝子の低い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程を含む。本発明のさらなる好ましい態様では、この方法は、患者に治療上有効な量のHDAC阻害剤を投与する工程をさらに含む。
別段の定義のない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
−F、−Cl、−Br、−I、
−OH、保護されたヒドロキシ、酸素、オキソ、
−NO2、−CN、
−NH2、保護されたアミノ、−NH−C1−C12−アルキル、−NH−アリール、−ジアルキルアミノ、−
−O−C1−C12−アルキル、−O−アリール、
−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−NHC(O)O−、
−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−C3−C12−シクロアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、
−C(O)O−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C3−C12−シクロアルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−ヘテロシクロアルキル、
−CONH2、−CONH−C1−C12−アルキル、−−CONH−アリール、
−OCO2−C1−C12−アルキル、−OCO2−アリール、−OCONH2、−OCONH−C1−C12−アルキル、−OCONH−アリール、
−NHC(O)−C1−C12−アルキル、−NHC(O)−アリール、−NHCO2−C1−C12−アルキル、−NHCO2−アリール、
−S(O)−C1−C12−アルキル、−S(O)−アリール、−SO2NH−C1−C12−アルキル、−SO2NH−アリール、
−NHSO2−C1−C12−アルキル、−NHSO2−アリール、
−SH、−S−C1−C12−アルキル、または−S−アリール
が挙げられる。
本発明は、治療に反応するまたは反応する見込みのある癌患者を同定するバイオマーカーの使用方法を提供する。具体的には、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独で、または別の癌治療と併用して用いる治療に反応するまたは反応する見込みのある癌患者を同定するために、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルの3つの相関研究のうちの1つ以上を使用することに関する。この方法は、必要に応じて、そのような患者をHDAC阻害剤を単独でまたは別の癌治療と併用して治療することをさらに含み得る。
a)乳癌患者由来の生体試料で、ヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質が、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較して過剰発現しているか否かを決定する工程;
b)そのような過剰発現の存在を、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、またはそのような過剰発現の欠如を、この患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程;および
c)治療に反応する患者に、治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を投与する工程、
を含む。
a)癌患者由来の生体試料における、プテリン−4α−カルビノールアミンデヒドラターゼ/肝細胞核因子1アルファ(PCBD1)の二量体化コファクター;タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、γイソ型(PPP2R2C);NEDD4(neural precursor cell expressed,developmentally downregulated 4、神経分化に伴って発現レベルが低下する遺伝子);プロリル4−水酸化酵素、アルファポリペプチドII(P4HA2);SLC2A4制御因子(SLC2A4RG);スルファターゼ2(SULF2);リソソーム膜タンパク質4α(LAPTM4A);3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸合成酵素2(PAPSS2);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC1(ジヒドロジオール脱水素酵素1;20−アルファ(3−アルファ)−水酸化ステロイド脱水素酵素)(AKR1C1);タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体12型(PTPN12);DCN1、DCUN1D4(defective in cullin neddylation 1,domain containing 4、カリンのNEDD化欠損ドメイン含有4)(出芽酵母);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);アシル補酵素A脱水素酵素、C−4〜C−112直鎖(ACADM);Rho GTPアーゼ活性化タンパク質4(ARHGAP4);ATPアーゼ13A1型(ATP13A1);ケモカイン受容体7(CCR7);コロニン7(CORO7);CXXCフィンガー4(CXXC4);DEF6(differentially expressed in FDCP 6 homolog、差次的発現するFDCP6ホモログ);KRI1ホモログ(KRI1);LMBR1L(limb region 1 homolog、四肢領域1ホモログ);ロイコトリエンB4受容体(LTB4R);RAD54様2(RAD54L2);X染色体オープンリーディングフレーム21(CXorf21);SREBFシャペロン(SCAP);セレクチンL(SELL);スプライシング因子3a、サブユニット2(SF3A2);Lyrm7ホモログ(LYRM7);O結合型N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(OGT);チューブリン、アルファ3c(TUBA3C);チューブリン、アルファ3d(TUBA3D);KH型スプライシング制御タンパク質(KHSRP);DEAH(Asp−Glu−Ala−His)ボックスポリペプチド30(DHX30);APEXヌクレアーゼ(脱プリン/脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ)2(APEX2);およびABHD14A(abhydrolase domain containing 14A、アブヒドロラーゼドメイン含有14A)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定する工程;
b)PCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;またはRAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14A遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;および
c)治療に反応する患者に治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を投与する工程、
を含む。
a)結腸直腸癌患者由来の生体試料において、SMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子に遺伝的変異が存在するか否かを決定する工程;
b)遺伝的変異の存在を、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、または遺伝的変異の欠如を、この患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程;および
c)治療に反応する患者に治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤を投与する工程、
を含む。
a)癌患者由来の生体試料において、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子に遺伝的変異が存在するか否かを決定する工程;
b)そのような突然変異が1つ以上存在することを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、またはそのような突然変異の欠如を、この患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程;および
c)治療に反応する患者に、治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤を投与する工程、
を含む。
a)癌患者由来の生体試料における、UDP−グルコース脱水素酵素(UGDH);H2Aヒストンファミリー、メンバーY2(H2AFY2);ミオシンVC(MYO5C);ネフロネクチン(NPNT);KIAA1598(KIAA1598);セルグリシン(SRGN);VI型コラーゲン、アルファ3(COL6A3);Gプロテインシグナル伝達調節因子3(GPSM3);水酸化ステロイド脱水素酵素1(HSD11B1);ペルオキシソーム生合成因子6(PEX6);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);SSX5(synovial sarcoma,X breakpoint 5、滑膜肉腫Xブレークポイント5);およびアシル補酵素A結合ドメイン含有3(ACBD3)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定する工程;
b)UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;またはSRGN、COL6A3、GPSM3、HSD11B1、PEX6、RAC2、SSX5、およびACBD3遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;および
c)治療に反応する患者に治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤を投与する工程、
を含む。
a)1つ以上の相関研究から得られたデータを評価する工程であって、
1)腫瘍型ごとの治療効果を関連づける相関研究であって、ここで脳/神経腫瘍、乳癌、リンパ癌、腎臓癌、結腸/大腸癌、および皮膚癌がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に感受性があると決定される相関研究、
2)遺伝子変異解析と、治療型および腫瘍型を関連づける相関研究であって、ここで
i)乳癌患者由来の生体試料における、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較したヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質の過剰発現がこの患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応することの指標である、
ii)結腸直腸癌患者由来の生体試料でSMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子に遺伝的変異が存在することが、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標である、もしくは
iii)癌患者由来の生体試料において、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子に1つ以上の遺伝的変異が存在することが、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標である相関研究、または
3)遺伝子の発現解析と治療型とを関連づける相関研究であって、
i)癌患者由来の生体試料における、プテリン−4α−カルビノールアミンデヒドラターゼ/肝細胞核因子1アルファ(PCBD1)の二量体化コファクター;タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、γイソ型(PPP2R2C);NEDD4(neural precursor cell expressed,developmentally downregulated 4、神経分化に伴って発現レベルが低下する遺伝子);プロリル4−水酸化酵素、アルファポリペプチドII(P4HA2);SLC2A4制御因子(SLC2A4RG);スルファターゼ2(SULF2);リソソーム膜タンパク質4α(LAPTM4A);3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸合成酵素2(PAPSS2);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC1(ジヒドロジオール脱水素酵素1;20−アルファ(3−アルファ)−水酸化ステロイド脱水素酵素)(AKR1C1);タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体12型(PTPN12);DCN1、DCUN1D4(defective in cullin neddylation 1,domain containing 4、カリンのNEDD化欠損ドメイン含有4)(出芽酵母);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);アシル補酵素A脱水素酵素、C−4〜C−112直鎖(ACADM);Rho GTPアーゼ活性化タンパク質4(ARHGAP4);ATPアーゼ13A1型(ATP13A1);ケモカイン受容体7(CCR7);コロニン7(CORO7);CXXCフィンガー4(CXXC4);DEF6(differentially expressed in FDCP 6 homolog、差次的発現するFDCP6ホモログ);KRI1ホモログ(KRI1);LMBR1L(limb region 1 homolog、四肢領域1ホモログ);ロイコトリエンB4受容体(LTB4R);RAD54様2(RAD54L2);X染色体オープンリーディングフレーム21(CXorf21);SREBFシャペロン(SCAP);セレクチンL(SELL);スプライシング因子3a、サブユニット2(SF3A2);Lyrm7ホモログ(LYRM7);O結合型N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(OGT);チューブリン、アルファ3c(TUBA3C);チューブリン、アルファ3d(TUBA3D);KH型スプライシング制御タンパク質(KHSRP);DEAH(Asp−Glu−Ala−His)ボックスポリペプチド30(DHX30);APEXヌクレアーゼ(脱プリン/脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ)2(APEX2);およびABHD14A(abhydrolase domain containing 14A、アブヒドロラーゼドメイン含有14A)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定すること;および
a)PCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応するとして関連付けること;もしくは、RAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14A遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応するとして関連付けること、または
ii)癌患者由来の生体試料における、UDP−グルコース脱水素酵素(UGDH);H2Aヒストンファミリー、メンバーY2(H2AFY2);ミオシンVC(MYO5C);ネフロネクチン(NPNT);KIAA1598(KIAA1598);セルグリシン(SRGN);VI型コラーゲン、アルファ3(COL6A3);Gプロテインシグナル伝達調節因子3(GPSM3);水酸化ステロイド脱水素酵素1(HSD11B1);ペルオキシソーム生合成因子6(PEX6);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);SSX5(synovial sarcoma,X breakpoint 5、滑膜肉腫Xブレークポイント5);およびアシル補酵素A結合ドメイン含有3(ACBD3)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定すること;および
a)UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標として関連付けること;もしくはSRGN、COL6A3、GPSM3、HSD11B1、PEX6、RAC2、SSX5、およびACBD3遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、この患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標として関連付けることを含む、遺伝子の発現解析と治療型とを関連づける相関研究、から構成される相関研究のうちの1つ以上から得られたデータを評価する工程、
b)この患者がそのような治療に反応するか否かを決定するために、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルに関連するデータを評価する工程;および
c)治療に反応する患者に、治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤を投与する工程、
を含む。
a)乳癌患者由来の生体試料における、トランスフォーミング増殖因子β−3(TGFB3);CD44分子(Indian血液group)(CD44);シトクロムp450、ファミリー4、サブファミリーZ、ポリペプチド2偽遺伝子(CYP4Z2P);インターフェロン誘導性タンパク質44(IFI44);溶質輸送体ファミリー9、サブファミリーA(NHE6、cation proton antiporter 6)、メンバー6(SLC9A6);v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ2、神経/膠芽腫由来腫瘍遺伝子ホモログ(鳥類)(ERBB2);v−yes−1 Yamaguchi肉腫ウイルス関連腫瘍遺伝子ホモログ(LYN);プレクストリンホモロジー様ドメイン、ファミリーA、メンバー1(PHLDA1);ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARG);ジカルボニル/L−キシルロース還元酵素(DCXR);ウリジンホスホリラーゼ1(UPP1);ATP−結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー11(ABCC11);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC2(ジヒドロジオール脱水素酵素2;胆汁酸結合タンパク質;3−アルファ水酸化ステロイド脱水素酵素、III型)(AKR1C2);BCL2関連アタノジーン(athanogene)2(BAG2);ロイシンリッチリピートを含むTLR4相互作用物質(TRIL);性質不明のLOC440335(LOC440335);インヒビンβB(INHBB);dickkopf 1ホモログ(アフリカツメガエル)(DKK1);インスリン受容体基質2(IRS2);17番染色体オープンリーディングフレーム28(C17orf28);LIMドメインキナーゼ2(LIMK2);様グリコシルトランスフェラーゼ(LARGE);コイルドコイルドメイン含有82(CCDC82);溶質輸送体ファミリー40(鉄制御輸送体)、メンバー1(SLC40A1);テトラトリコペプチドリピート1を含むインターフェロン誘導性タンパク質(IFIT1);formin様2(FMNL2);白血病抑制因子(LIF);トランスフォーミング増殖因子、β受容体2(70/80kDa)(TGFBR2);Gプロテイン結合受容体160(GPR160);サイトカイン誘導性SH2−含有タンパク質(CISH);ホスホリパーゼC、β4(PLCB4);B細胞リンカー(BLNK);ホスホリパーゼC、γ2(ホスファチジルイノシトール特異的)(PLCG2);カベオリン2(CAV2);プロリン脱水素酵素(酸化酵素(オキシダーゼ))1(PRODH);rasホモログファミリーメンバーB(RHOB);テトラトリコペプチドリピート3を含むインターフェロン誘導性タンパク質(IFIT3);カルビンディン2(CALB2);TSPY様5(TSPYL5);X染色体オープンリーディングフレーム61(CXorf61);HHEX(hematopoietically expressed homeobox、造血細胞で発現するホメオボックス);cAMP応答配列結合タンパク質3様4(CREB3L4);Xボックス結合タンパク質1(XBP1);SPDEF(SAM pointed domain containing ets trsanscription factor、SAMポインテッドドメイン含有ets転写因子);核内受容体コアクチベーター7(NCOA7);ガラニンプレプロペプチド(GAL);HECT・RLDドメイン含有E3ユビキチンタンパク質リガーゼ5(HERC5);主要組織適合遺伝子複合体、クラスI、A(HLA−A);セントロメアタンパク質V(CENPV);FRAT2(frequently rearranged in advanced T−cell lymphomas 2、悪性T細胞リンパ腫で頻繁に再構成される);ホスホリパーゼBドメイン含有1(PLBD1);アデノシンA2b受容体(ADORA2B);Gプロテイン結合受容体、ファミリーC、グループ5、メンバーA(GPRC5A);エノイルCoAヒドラターゼドメイン含有1(ECHDC1);グアニル酸結合タンパク質1、インターフェロン誘導性(GBP1);スルファターゼ2(SULF2)、性質不明のLOC100507463(LOC100507463)、およびKIAA1324(KIAA1324)遺伝子のそれぞれの発現レベルを測定する工程;
b)TGFB3、CYP4Z2P、ERBB2、DCXR、ABCC11、TRIL、LOC440335、INHBB、C17orf28、LIMK2、LARGE、SLC40A1、GPR160、CISH、PLCB4、BLNK、PRODH、RHOB、CREB3L4、XBP1、SPDEF、FRAT2、およびKIAA1324遺伝子の、遺伝子の正規化した発現レベルと比較して高い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;およびCD44、IFI44、SLC9A6、LYN、PHLDA1、PPARG、UPP1、AKR1C2、BAG2、DKK1、IRS2、IFIT1、FMNL2、LIF、TGFBR2、PLCG2、CAV2、IFIT3、CALB2、TSPYL5、CXorf61、HHEX、NCOA7、GAL、HERC5、HLA−A、CENPV、PLBD1、ADORA2B、GPRC5A、ECHDC1、GBP1、SULF2、およびLOC100507463遺伝子の、遺伝子の正規化した発現レベルと比較して低い発現レベルを、この患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;および
c)治療に反応する患者に治療上有効な量のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を投与する工程、
を含む。
本発明の態様には、腫瘍型ごとの治療効果を関連づける、癌型の相関研究が含まれる。
本発明の別の態様には、遺伝子変異解析と、治療型および腫瘍型を関連づける、遺伝的変異の相関研究が含まれる。
本発明のさらなる態様には、遺伝子発現レベルと腫瘍型とを関連付ける、遺伝子発現レベルの相関研究が含まれる。
本発明の態様には、HDAC阻害剤を用いた治療に反応する乳癌患者の同定に用いることができる58遺伝子サインの予測モデルが含まれる。
本発明の方法で使用されるHDAC阻害剤は、低分子有機化合物、抗体、siRNA、アプタマー、核酸、タンパク質、またはペプチドなど、いずれのHDAC阻害剤であってもよい。HDAC阻害剤は低分子有機化合物であることが好ましい。
一側面では、HDAC6阻害剤は式Iの化合物、またはその薬学上許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
Zは、NまたはCR*であり、ここでR*は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
環Aは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
環Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は、(i)このそれぞれが置換されていてもよい、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、C(O)−R2、C(O)O−R2、もしくはS(O)pであるか;または(ii)ZがCR*の場合、R1は置換されていてもよい分岐アルキル、OR3、またはN(R3)(R3)、−CH2CH2OH、OCH2CH2OH、SH、もしくはチオアルコキシであってよく;
または環BおよびR1は、それらが結合している原子と一緒になって置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく;
またはR*およびR1は、そのそれぞれが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよく;
Rは、Hまたは置換されていてもよいアルキルであり;またはRおよび環Aは、一緒になって、置換されていてもよい縮合している二環を形成してもよく;
R2はそれぞれ独立して、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R3はそれぞれ独立して、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
nは4、5、6、7または8であり;ならびに
pは0、1、または2である。
一態様では、環Aは、このそれぞれが置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または5、6、7、8−テトラヒドロイソキノリンである。
一態様では、HDAC6阻害剤は、式IIの化合物、またはその薬学上許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
X1、X2、X3、もしくはX4はそれぞれ独立して、N、CR’、O、S、NCR’、CR’CR’、OCR’、SCR’であるか欠損しており、またはX1もしくはX4は、Rと一緒になって二環を形成してもよく;ここでX1、X2、X3、またはX4のうちの3つまではNであってよく;
環Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は、このそれぞれが置換されていてもよい、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、C(O)−R2、またはC(O)O−R2であり;
Rは、Hまたは置換されていてもよいアルキルであるか、または、RおよびX1もしくはX4は一緒になって、置換されていてもよい縮合している二環を形成してもよく;
R’はそれぞれ独立して、H、置換されていてもよいアルキル、ハロ、OH、NH2、NHR’’、ハロアルキル、CN、N3、NO2であり;
R’’は、Hまたはアルキルであり;および
R2は、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
一定の態様では、X1、X2、X3、およびX4は全て、CR’である。
別の態様では、HDAC6阻害剤は式IIIの化合物またはその薬学上許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
環Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は、このそれぞれが置換されていてもよい、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、C(O)−R2、またはC(O)O−R2であり;
R2は、置換されていてもよいヘテロアリールであり、および
Rは、Hまたは置換されていてもよいアルキルであるか、またはRおよびフェニル環は一緒になって、置換されていてもよい、縮合している[6、5]二環を形成してもよい。
一態様では、環Bは、このそれぞれが置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。
環Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は、このそれぞれが置換されていてもよい、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、または炭素環であり;
または環BおよびR1はそれらが結合している原子と一緒になって置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、および
Rは、Hまたは置換されていてもよいアルキルであるかまたは、Rおよび1、3−ピリミジニル環は一緒になって、置換されていてもよい縮合二環を形成してもよい。
X1、X2、またはX3は、それぞれ独立してNまたはCR’であり;
環Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は、このそれぞれが置換されていてもよい、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、または炭素環であり;
RAおよびRBはそれぞれ独立して、このそれぞれがさらに置換されていてもよい、H、NH(RC)、N(RC)(RC)、N(RC)CO(RC)、CO2H、C(O)RC、C(O)ORC、C(O)NH2、C(O)NH(RC)、C(O)N(RC)(RC)、SO2RC、SORC、SRC、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、および炭素環であるか、または、RAおよびRBはそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し;
RCはそれぞれ独立して、このそれぞれがさらに置換されていてもよい、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環であり;
R’は、H、置換されていてもよいアルキル、ハロ、OH、NH2、NHR’’、ハロアルキル、CN、N3、NO2であり;
R’’は、Hまたはアルキルであり;および
mは、1または2である。
X1、X2、またはX3はそれぞれ独立して、NまたはCR’であり;
環Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は、このそれぞれが置換されていてもよい、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、または炭素環であり;
RAおよびRBはそれぞれ独立して、このそれぞれがさらに置換されていてもよい、H、NH(RC)、N(RC)(RC)、N(RC)CO(RC)、CO2H、C(O)RC、C(O)ORC、C(O)NH2、C(O)NH(RC)、C(O)N(RC)(RC)、SO2RC、SORC、SRC、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、および炭素環であるか、または、RAおよびRBはそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し;
RCはそれぞれ独立して、このそれぞれがさらに置換されていてもよい、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環であり;
R’はH、置換されていてもよいアルキル、ハロ、OH、NH2、NHR’’、ハロアルキル、CN、N3、NO2であり;
R’’は、Hまたはアルキルであり;および
mは、1または2である。
一態様では、X1、X2、およびX3、は全て独立してCR’である。
別の態様では、環Bは、このそれぞれが置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。
環Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R*は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、またはN(アルキル)(アルキル)であり;
またはR*およびR1は、そのそれぞれが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよく;および
Rは、Hまたは置換されていてもよいアルキルである。
化学療法薬または他の抗癌薬などの任意の癌治療を、本発明の方法におけるHDAC阻害剤と組み合わせて使用してもよい。化学療法薬または他の抗癌薬は、例えば、低分子有機化合物、抗体、siRNA、アプタマー、核酸、タンパク質、またはペプチドで有り得る。抗癌薬がプロテアソーム阻害剤であることが好ましく、プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブであることがより好ましい。
別の側面では、HDAC阻害剤は、式Iの化合物、またはその薬学上許容可能なエステル、塩、もしくはプロドラッグと、薬学上許容可能な担体とを一緒に含む医薬組成物に入った状態で提供される。さらなる側面では、その他の癌治療を含む医薬組成物が提供される。
本発明の方法を用いて、HDAC阻害剤を単独で、または別の癌治療と組み合わせて用いた治療に反応するまたは治療に反応する見込みがある癌患者を同定してもよい。本発明の方法は、いかなる種類の癌に患っている患者の同定にも用いることができる。好ましくは、癌は、脳腫瘍/神経腫瘍、乳癌、中枢神経系の癌、造血組織およびリンパ組織の癌、腎臓癌、大腸癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、軟部組織癌、および胃癌からなる群より選択される。
本発明の方法は、試料の遺伝的変異の状態または試料の遺伝子発現レベルの状態を決定するために、患者から生体試料を採取することを伴うことがある。生体試料は例えば、腫瘍試料に由来するものであっても、腫瘍生検、全血、血液血清、血漿、精液、尿、粘液、または他の体組織であってもよい。本発明の好ましい態様では、生体試料は、血液血清、血漿、腫瘍組織、または腫瘍生検試料である。腫瘍組織は、ホルマリンで固定し、パラフィン包埋した腫瘍組織であっても、または凍結した腫瘍組織であってもよい。
本発明の方法を用いて、HDAC阻害剤を単独でまたは別の癌治療と組み合わせて使用する治療に反応するまたは治療に反応する見込みがある癌患者の同定に使う事が出来るバイオマーカーを同定してもよい。例えば、1つ以上の抗癌剤に対する細胞の感受性との相関がある遺伝的変異をバイオマーカーとして使用してもよい。加えて、1つ以上の抗癌剤に対する細胞の感受性との相関がある遺伝子の遺伝子発現レベルをバイオマーカーとして使用してもよい。
本発明の特定の態様は、本発明の方法で使用してもよいキットを含む。
本発明の化合物は、治療上有効な量で、1つ以上治療薬と組み合わせて投与することができる(医薬品の組み合わせ)。併用療法は一般滴に、2種類以上の薬剤を単一のサイクルまたは治療の経過中に投与することを想定している。特定の態様では、本発明の化合物を、以下の構造をもつレナリドミド(レブラミド(Revlimid))と組み合わせて投与する。
この実施例では、化合物Aを単独でまたはボルテゾミブとの併用で用いた治療に、どの種の癌が感受性を有するかを決定するのに行われた相関研究について説明する。
この実施例では、どの遺伝的変異、従って癌の種類が、化合物Aの単独処理またはボルテゾミブとの併用処理に感受性をもっているかを決定するために行った相関研究について説明する。
この実施例では、どの遺伝子発現プロファイル、従って癌の種類が、化合物Aを単独で、またはボルテゾミブとの併用で用いた治療に対して感受性をもっているかを決定するために行った相関研究について説明する。
異なる遺伝子発現プロファイルのデータベースCCLE(Cancer Cell Line Encyclopedia、癌細胞株エンサイクロペディア)を用いて化合物Aの細胞毒性のデータを解析した後、これらの新しい遺伝子の群を、化合物Aに対する細胞毒性の感受性に関連があると同定した。2つの独立した解析方法、つまり、t検定と重回帰分析法を用いて、化合物Aに対する感受性と関連のある遺伝子サインを同定した。
(1)t検定により、これら28の遺伝子から構成される遺伝子発現サインが化合物Aに対して感受性をもつ細胞で見出された:
TFP1、DDX60、MYL9、EREG、IL18、LOC253039、PLAU、CXCL2、FOXQ1、PYCARD、TSTD1、AHNAK2、LHFP、LEPREL1、UCP2、IL1RAP、SNAI2、RHOF、FZD5、PRTFDC1、MXRA7、STEAP2、C15orf48、SMARCA1、PTGES、EGFR、SATB2、LOC100288092、
(2)t検定により、これら25の遺伝子から構成される遺伝子発現サインが、化合物Aに対して耐性をもつ細胞で見出された:
EREG、GDPD5、IFITM1、LOC100129502、INHBB、S100A10、S100A6、SCML1、ABCC4、THRB、GNG12、SDCBP、PTGR1、GSTA4、MGST1、CELSR2、SEPT10、ARNTL2、SMARCA1、MSN、FAM43A、PROCR、ELOVL7、CAPG、ANXA1、
(3)重回帰分析法を用いた化合物Aの感受性予測曲線は、これら31の遺伝子発現データから構成した:
SMARCA1、CNKSR3、TFPI、FBXO17、NEDD4、ITGAV、COL18A1、WWTR1、LOC100130776、HECTD2、SLC26A2、ADM、GJC1、RBPMS、PAPSS2、LAMB1、TXNIP、FSCN1、ARHGDIB、TRAPPC2、DRAM1、CRIM1、NME4.UGDH、FAM57A、AGPAT9、FMNL2、FAM114A1、GPR125、GALNT2、SLC7A11。
化合物AはHDAC6(ヒストンデアセチラーゼ6)の選択的阻害剤であり、現在は、再発性および難治性の多発性骨髄腫の第I相臨床試験において単独で、およびボルテゾミブ(ベルケイド)またはレナリドミド(レブラミド)との併用で用いられている。HDACの阻害剤は、ヒストンタンパク質と非ヒストンタンパク質の両方のアセチル化レベルを高め、その結果、成長の停止、細胞の分化およびアポトーシスを生じることによって、強力な抗癌活性を示すことが分かっている。本実施例では、今後の臨床開発に関するさらなる腫瘍学的な指標を定義し、腫瘍感受性および薬剤耐性のバイオマーカーとしての潜在性を同定するために、主要な癌型に由来する65のヒト腫瘍細胞株のパネルを用い、化合物Aのより広義の抗腫瘍活性について解析した。
HDAC阻害剤である化合物Aを使って65の癌細胞株について解析を行った。リンパ腫細胞を、化合物Aに対して最も感受性の高い群であると同定した。遺伝子発現プロファイルのサインおよび複数の遺伝的変異が、化合物Aへの感受性に密に関係しており、HDAC阻害剤である化合物Aに対する癌の感受性を予測するバイオマーカーとして使用できることを示した。
表1に、予測遺伝子発現バイオマーカーの構築に使った16種の乳癌細胞株のIC50のデータの概要を示す(注:これら16細胞株のうちの14種だけがCCLEデータに含まれており、これら14種をモデルの構築に使用した)。
Claims (17)
- 乳癌患者がヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を用いた治療に反応するか否かを予測する方法であって、
a)前記乳癌患者由来の生体試料において、ヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質が、前記タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較して過剰発現しているか否かを決定する工程;および
b)そのような過剰発現の存在を、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、またはそのような過剰発現の欠如を、前記患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程、
を含む方法。 - 結腸直腸癌患者がヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応するか否かを予測する方法であって、
a)前記結腸直腸癌患者由来の生体試料においてSMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子に遺伝的変異が存在するか否かを決定する工程;および
b)遺伝的変異の存在を、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、または遺伝的変異の欠如を、前記患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程、
を含む方法。 - 癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応するか否かを予測する方法であって、
a)前記癌患者由来の生体試料において、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子に遺伝的変異が存在するか否かを決定する工程;および
b)そのような突然変異が1つ以上存在することを、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、またはそのような突然変異の欠如を、前記患者がそのような治療に反応しない指標として関連付ける工程、
を含む方法。 - 癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を用いた治療に反応するか否かを予測する方法であって、
a)前記癌患者由来の生体試料において、プテリン−4α−カルビノールアミンデヒドラターゼ/肝細胞核因子1アルファ(PCBD1)の二量体化コファクター;タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、γイソ型(PPP2R2C);NEDD4(neural precursor cell expressed,developmentally downregulated 4、神経分化に伴って発現レベルが低下する遺伝子);プロリル4−水酸化酵素、アルファポリペプチドII(P4HA2);SLC2A4制御因子(SLC2A4RG);スルファターゼ2(SULF2);リソソーム膜タンパク質4α(LAPTM4A);3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸合成酵素2(PAPSS2);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC1(ジヒドロジオール脱水素酵素1;20−アルファ(3−アルファ)−水酸化ステロイド脱水素酵素)(AKR1C1);タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体12型(PTPN12);DCN1、DCUN1D4(defective in cullin neddylation 1,domain containing 4、カリンのNEDD化欠損ドメイン含有4)(出芽酵母);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);アシル補酵素A脱水素酵素、C−4〜C−112直鎖(ACADM);Rho GTPアーゼ活性化タンパク質4(ARHGAP4);ATPアーゼ13A1型(ATP13A1);ケモカイン受容体7(CCR7);コロニン7(CORO7);CXXCフィンガー4(CXXC4);DEF6(differentially expressed in FDCP 6 homolog、差次的発現するFDCP6ホモログ);KRI1ホモログ(KRI1);LMBR1L(limb region 1 homolog、四肢領域1ホモログ);ロイコトリエンB4受容体(LTB4R);RAD54様2(RAD54L2);X染色体オープンリーディングフレーム21(CXorf21);SREBFシャペロン(SCAP);セレクチンL(SELL);スプライシング因子3a、サブユニット2(SF3A2);Lyrm7ホモログ(LYRM7);O結合型N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(OGT);チューブリン、アルファ3c(TUBA3C);チューブリン、アルファ3d(TUBA3D);KH型スプライシング制御タンパク質(KHSRP);DEAH(Asp−Glu−Ala−His)ボックスポリペプチド30(DHX30);APEXヌクレアーゼ(脱プリン/脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ)2(APEX2);およびABHD14A(abhydrolase domain containing 14A、アブヒドロラーゼドメイン含有14A)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定する工程;および
b)PCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;またはRAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14A遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、
を含む方法。 - 癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応するか否かを予測する方法であって、
a)前記癌患者由来の生体試料において、UDP−グルコース脱水素酵素(UGDH);H2Aヒストンファミリー、メンバーY2(H2AFY2);ミオシンVC(MYO5C);ネフロネクチン(NPNT);KIAA1598(KIAA1598);セルグリシン(SRGN);VI型コラーゲン、アルファ3(COL6A3);Gプロテインシグナル伝達調節因子3(GPSM3);水酸化ステロイド脱水素酵素1(HSD11B1);ペルオキシソーム生合成因子6(PEX6);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);SSX5(synovial sarcoma,X breakpoint 5、滑膜肉腫Xブレークポイント5);およびアシル補酵素A結合ドメイン含有3(ACBD3)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定する工程;および
b)UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;またはSRGN、COL6A3、GPSM3、HSD11B1、PEX6、RAC2、SSX5、およびACBD3遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、
を含む方法。 - 癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独でまたはプロテアソーム阻害剤と組み合わせて用いた治療に反応するか否かを予測する方法であって、
a)1つ以上の相関研究から得られたデータを評価する工程であって、
1)脳/神経腫瘍、乳癌、リンパ癌、腎臓癌、結腸/大腸癌、および皮膚癌がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に感受性があると決定される、腫瘍型ごとの治療効果を関連づける相関研究、
2)遺伝子変異解析と、治療型および腫瘍型を関連づける相関研究であって、ここで
i)乳癌患者由来の生体試料における、タンパク質の正規化したタンパク質発現レベルと比較したヒト上皮成長因子受容体2(Her2)タンパク質の過剰発現は、前記患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応することの指標である、
ii)結腸直腸癌患者由来の生体試料でSMADファミリーメンバー4(SMAD4)遺伝子に遺伝的変異が存在することが、前記患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標である、もしくは
iii)癌患者由来の生体試料において、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)、上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR)、ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(EZH2)、SETドメイン含有2(SETD2)、およびフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL)からなる群より選択される遺伝子のうちの1つ以上に遺伝的変異が存在することが、前記患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標である相関研究、または
3)遺伝子の発現解析と治療型とを関連づける相関研究であって、
i)前記癌患者由来の生体試料における、プテリン−4α−カルビノールアミンdehydratase/肝細胞核因子1アルファ(PCBD1)の二量体化コファクター;タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、γイソ型(PPP2R2C);NEDD4(neural precursor cell expressed,developmentally downregulated 4、神経分化に伴って発現レベルが低下する遺伝子);プロリル4−水酸化酵素、アルファポリペプチドII(P4HA2);SLC2A4制御因子(SLC2A4RG);スルファターゼ2(SULF2);リソソーム膜タンパク質4α(LAPTM4A);3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸合成酵素2(PAPSS2);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC1(ジヒドロジオール脱水素酵素1;20−アルファ(3−アルファ)−水酸化ステロイド脱水素酵素)(AKR1C1);タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体12型(PTPN12);DCN1、DCUN1D4(defective in cullin neddylation 1,domain containing 4、カリンのNEDD化欠損ドメイン含有4)(出芽酵母);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);アシル補酵素A脱水素酵素、C−4〜C−112直鎖(ACADM);Rho GTPアーゼ活性化タンパク質4(ARHGAP4);ATPアーゼ13A1型(ATP13A1);ケモカイン受容体7(CCR7);コロニン7(CORO7);CXXCフィンガー4(CXXC4);DEF6(differentially expressed in FDCP 6 homolog、差次的発現するFDCP6ホモログ);KRI1ホモログ(KRI1);LMBR1L(limb region 1 homolog、四肢領域1ホモログ);ロイコトリエンB4受容体(LTB4R);RAD54様2(RAD54L2);X染色体オープンリーディングフレーム21(CXorf21);SREBFシャペロン(SCAP);セレクチンL(SELL);スプライシング因子3a、サブユニット2(SF3A2);Lyrm7ホモログ(LYRM7);O結合型N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(OGT);チューブリン、アルファ3c(TUBA3C);チューブリン、アルファ3d(TUBA3D);KH型スプライシング制御タンパク質(KHSRP);DEAH(Asp−Glu−Ala−His)ボックスポリペプチド30(DHX30);APEXヌクレアーゼ(脱プリン/脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ)2(APEX2);およびABHD14A(abhydrolase domain containing 14A、アブヒドロラーゼドメイン含有14A)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定すること;および
a)PCBD1、PPP2R2C、NEDD4、P4HA2、SLC2A4RG、SULF2、LAPTM4A、PAPSS2、AKR1C1、PTPN12、およびDCUN1D4遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、前記患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応する指標として関連付けること;またはRAC2、ACADM、ARHGAP4、ATP13A1、CCR7、CORO7、CXXC4、DEF6、KRI1、LMBR1L、LTB4R、RAD54L2、CXorf21、SCAP、SELL、SF3A2、LYRM7、OGT、TUBA3C、TUBA3D、KHSRP、DHX30、APEX2、およびABHD14A遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、前記患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いた治療に反応する指標として関連付けること、または
ii)前記癌患者由来の生体試料における、UDP−グルコース脱水素酵素(UGDH);H2Aヒストンファミリー、メンバーY2(H2AFY2);ミオシンVC(MYO5C);ネフロネクチン(NPNT);KIAA1598(KIAA1598);セルグリシン(SRGN);VI型コラーゲン、アルファ3(COL6A3);Gプロテインシグナル伝達調節因子3(GPSM3);水酸化ステロイド脱水素酵素1(HSD11B1);ペルオキシソーム生合成因子6(PEX6);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);SSX5(synovial sarcoma,X breakpoint 5、滑膜肉腫Xブレークポイント5);およびアシル補酵素A結合ドメイン含有3(ACBD3)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定すること;および
a)UGDH、H2AFY2、MYO5C、NPNT、およびKIAA1598遺伝子のうちのいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して低い発現レベルを、前記患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標として関連付けること;またはSRGN、COL6A3、GPSM3、HSD11B1、PEX6、RAC2、SSX5、およびACBD3遺伝子のいずれか1つ以上の遺伝子の、正規化した遺伝子の発現レベルと比較して高い発現レベルを、前記患者がヒストンデアセチラーゼ阻害剤とプロテアソーム阻害剤との併用療法に反応することの指標として関連付けることを含む、遺伝子の発現解析と治療型とを関連付ける相関研究、
から構成される相関研究のうちの1つ以上から得られたデータを評価する工程:ならびに
b)前記患者がそのような治療に反応するか否かを決定するために、癌型、遺伝的変異、または遺伝子発現レベルに関連する前記データを評価する工程、
を含む、癌患者が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を単独でまたはプロテアソーム阻害剤と組み合わせて用いた治療に反応するか否かを予測する方法。 - 前記癌が、脳腫瘍/神経腫瘍、乳癌、中枢神経系の癌、造血組織およびリンパ組織の癌、腎臓癌、大腸癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、軟部組織癌、および胃癌からなる群より選択される、請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HDAC阻害剤がHDAC6阻害剤である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HDAC6阻害剤が、式Iの化合物
- 前記式Iの化合物が、
- 前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、請求項2、3、5または6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料が生検試料である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者に治療上有効な量のHDAC阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項1または4に記載の方法。
- 前記患者に治療上有効な量のHDAC阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項2、3、5または6のいずれか1項に記載の方法。
- 赤芽球性白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ2(ERBB2);SMADファミリーメンバー4(SMAD4);ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN);上皮成長因子受容体腫瘍遺伝子(EGFR);zesteホモログ2のエンハンサー(EZH2、enhancer of zeste homolog 2);SETドメイン含有2(SETD2);フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL);プテリン−4α−カルビノールアミンデヒドラターゼ/肝細胞核因子1アルファ(PCBD1)の二量体化コファクター;タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、γイソ型(PPP2R2C);NEDD4(neural precursor cell expressed,developmentally downregulated 4、神経分化に伴って発現レベルが低下する遺伝子);プロリル4−水酸化酵素、アルファポリペプチドII(P4HA2);SLC2A4制御因子(SLC2A4RG);スルファターゼ2(SULF2);リソソーム膜タンパク質4α(LAPTM4A);3’−ホスホアデノシン5’−ホスホ硫酸合成酵素2(PAPSS2);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC1(ジヒドロジオール脱水素酵素1;20−アルファ(3−アルファ)−水酸化ステロイド脱水素酵素)(AKR1C1);タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体12型(PTPN12);DCN1、DCUN1D4(defective in cullin neddylation 1,domain containing 4、カリンのNEDD化欠損ドメイン含有4)(出芽酵母);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);アシル補酵素A脱水素酵素、C−4〜C−112直鎖(ACADM);Rho GTPアーゼ活性化タンパク質4(ARHGAP4);ATPアーゼ13A1型(ATP13A1);ケモカイン受容体7(CCR7);コロニン7(CORO7);CXXCフィンガー4(CXXC4);DEF6(differentially expressed in FDCP 6 homolog、差次的発現するFDCP6ホモログ);KRI1ホモログ(KRI1);LMBR1L(limb region 1 homolog、四肢領域1ホモログ);ロイコトリエンB4受容体(LTB4R);RAD54様2(RAD54L2);X染色体オープンリーディングフレーム21(CXorf21);SREBFシャペロン(SCAP);セレクチンL(SELL);スプライシング因子3a、サブユニット2(SF3A2);Lyrm7ホモログ(LYRM7);O結合型N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(OGT);チューブリン、アルファ3c(TUBA3C);チューブリン、アルファ3d(TUBA3D);KH型スプライシング制御タンパク質(KHSRP);DEAH(Asp−Glu−Ala−His)ボックスポリペプチド30(DHX30);APEXヌクレアーゼ(脱プリン/脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ)2(APEX2);ABHD14A(abhydrolase domain containing 14A、アブヒドロラーゼドメイン含有14A);UDP−グルコース脱水素酵素(UGDH);H2Aヒストンファミリー、メンバーY2(H2AFY2);ミオシンVC(MYO5C);ネフロネクチン(NPNT);KIAA1598(KIAA1598);セルグリシン(SRGN);VI型コラーゲン、アルファ3(COL6A3);Gプロテインシグナル伝達調節因子3(GPSM3);水酸化ステロイド脱水素酵素1(HSD11B1);ペルオキシソーム生合成因子6(PEX6);ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(RAC2);SSX5(synovial sarcoma,X breakpoint 5、滑膜肉腫Xブレークポイント5);およびアシル補酵素A結合ドメイン含有3(ACBD3)からなる群より選択される遺伝子のうちのいずれか1つに相補的な核酸;および前記遺伝子の存在または前記遺伝子の発現レベルを検出するための前記核酸の使用説明書を含むキット。
- 乳癌患者がヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を用いた治療に反応するか否かを予測する方法であって、
a)前記乳癌患者由来の生体試料における、トランスフォーミング増殖因子β−3(TGFB3);CD44分子(Indian血液group)(CD44);シトクロムp450、ファミリー4、サブファミリーZ、ポリペプチド2偽遺伝子(CYP4Z2P);インターフェロン誘導性タンパク質44(IFI44);溶質輸送体ファミリー9、サブファミリーA(NHE6、cation proton antiporter 6)、メンバー6(SLC9A6);v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ2、神経/膠芽腫由来腫瘍遺伝子ホモログ(鳥類)(ERBB2);v−yes−1 Yamaguchi肉腫ウイルス関連腫瘍遺伝子ホモログ(LYN);プレクストリンホモロジー様ドメイン、ファミリーA、メンバー1(PHLDA1);ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARG);ジカルボニル/L−キシルロース還元酵素(DCXR);ウリジンホスホリラーゼ1(UPP1);ATP−結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー11(ABCC11);アルド・ケト還元酵素ファミリー1、メンバーC2(ジヒドロジオール脱水素酵素2;胆汁酸結合タンパク質;3−アルファ水酸化ステロイド脱水素酵素、III型)(AKR1C2);BCL2関連アタノジーン(athanogene)2(BAG2);ロイシンリッチリピートを含むTLR4相互作用物質(TRIL);性質不明のLOC440335(LOC440335);インヒビンβB(INHBB);dickkopf 1ホモログ(アフリカツメガエル)(DKK1);インスリン受容体基質2(IRS2);17番染色体オープンリーディングフレーム28(C17orf28);LIMドメインキナーゼ2(LIMK2);様グリコシルトランスフェラーゼ(LARGE);コイルドコイルドメイン含有82(CCDC82);溶質輸送体ファミリー40(鉄制御輸送体)、メンバー1(SLC40A1);テトラトリコペプチドリピート1を含むインターフェロン誘導性タンパク質(IFIT1);formin様2(FMNL2);白血病抑制因子(LIF);トランスフォーミング増殖因子、β受容体2(70/80kDa)(TGFBR2);Gプロテイン結合受容体160(GPR160);サイトカイン誘導性SH2−含有タンパク質(CISH);ホスホリパーゼC、β4(PLCB4);B細胞リンカー(BLNK);ホスホリパーゼC、γ2(ホスファチジルイノシトール特異的)(PLCG2);カベオリン2(CAV2);プロリン脱水素酵素(酸化酵素(オキシダーゼ))1(PRODH);rasホモログファミリーメンバーB(RHOB);テトラトリコペプチドリピート3を含むインターフェロン誘導性タンパク質(IFIT3);カルビンディン2(CALB2);TSPY様5(TSPYL5);X染色体オープンリーディングフレーム61(CXorf61);HHEX(hematopoietically expressed homeobox、造血細胞で発現するホメオボックス);cAMP応答配列結合タンパク質3様4(CREB3L4);Xボックス結合タンパク質1(XBP1);SPDEF(SAM pointed domain containing ets trsanscription factor、SAMポインテッドドメイン含有ets転写因子);核内受容体コアクチベーター7(NCOA7);ガラニンプレプロペプチド(GAL);HECT・RLDドメイン含有E3ユビキチンタンパク質リガーゼ5(HERC5);主要組織適合遺伝子複合体、クラスI、A(HLA−A);セントロメアタンパク質V(CENPV);FRAT2(frequently rearranged in advanced T−cell lymphomas 2、悪性T細胞リンパ腫で頻繁に再構成される);ホスホリパーゼBドメイン含有1(PLBD1);アデノシンA2b受容体(ADORA2B);Gプロテイン結合受容体、ファミリーC、グループ5、メンバーA(GPRC5A);エノイルCoAヒドラターゼドメイン含有1(ECHDC1);グアニル酸結合タンパク質1、インターフェロン誘導性(GBP1);スルファターゼ2(SULF2)、性質不明のLOC100507463(LOC100507463)、およびKIAA1324(KIAA1324)遺伝子のそれぞれの発現レベルを測定する工程;および
b)TGFB3、CYP4Z2P、ERBB2、DCXR、ABCC11、TRIL、LOC440335、INHBB、C17orf28、LIMK2、LARGE、SLC40A1、GPR160、CISH、PLCB4、BLNK、PRODH、RHOB、CREB3L4、XBP1、SPDEF、FRAT2、およびKIAA1324遺伝子の遺伝子の正規化した発現レベルと比較して高い発現レベルを、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程;およびCD44、IFI44、SLC9A6、LYN、PHLDA1、PPARG、UPP1、AKR1C2、BAG2、DKK1、IRS2、IFIT1、FMNL2、LIF、TGFBR2、PLCG2、CAV2、IFIT3、CALB2、TSPYL5、CXorf61、HHEX、NCOA7、GAL、HERC5、HLA−A、CENPV、PLBD1、ADORA2B、GPRC5A、ECHDC1、GBP1、SULF2、およびLOC100507463遺伝子の遺伝子の正規化した発現レベルと比較して低い発現レベルを、前記患者がそのような治療に反応することの指標として関連付ける工程、
を含む方法。 - 前記方法が、前記患者に治療上有効な量のHDAC阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項16に記載の方法。
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