JP6940411B2 - Etc1002及びエゼチミブを含む固定用量組合せ物及び製剤並びに心血管疾患を処置するか又は心血管疾患のリスクを低減させる方法 - Google Patents
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Description
簡潔に言えば、以下により詳細に記載されているように、本明細書に記載されているのは、組成物、前記組成物を作製する方法並びにエゼチミブ及びETC-1002の固定用量組合せ物を使用して心血管疾患を処置するか又は心血管疾患のリスクを低減させるための方法である。この手法に対する利点は多数あり、これらに限定されないが、エゼチミブ及びETC-1002の固定用量組合せ物で処置した患者において、患者がエゼチミブ又はETC-1002のいずれか単独で処置された場合よりも、コレステロール及び低密度リポタンパク質のレベルの低減が増大することを含む。上述したように、スタチンは、心血管疾患の予防及び処置の基本であるが、患者の5%〜29%においてスタチンに伴う筋肉症状を生じさせる場合がある。高コレステロール血症患者においてスタチンを中止すると、心血管リスクが高まるため、スタチンに伴う筋肉症状は重要な臨床問題である。不耐性のためにスタチン処置を中止する患者は、スタチン療法を継続する患者と比較して、8年生存率が減少する傾向を示す。したがって、筋肉に関するスタチン不耐性を示す患者に対して、心血管療法に対する重大な必要性が存在する。
特許請求の範囲及び明細書で使用される用語は、他に特定されなければ、以下に示すように定義される。
AEは、有害事象に対する略語である
本明細書で開示されているのは、固定用量のETC-1002又はその類似体及び固定用量のエゼチミブ又はその類似体の固定用量組合せ物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法であって、任意選択で、ETC-1002を120mgの固定用量又は180mgの固定用量で投与し、エゼチミブを10mgの固定用量で投与する方法である。
エゼチミブ及びETC-1002の組合せ物が、本明細書に記載されている。
である]。
ETC-1002及びETC-1002の合成方法は、発行された米国特許第7,335,799号に開示されている。この方法の詳細は、公開された米国特許出願公開第2005-0043278号の明細書の段落[0247]〜[0343]に見出すことができ、そのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、心血管疾患を処置又は予防するための方法であって、対象に、固定用量の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用する場合、用語「心血管疾患」は、心臓及び循環器系の疾患を指す。これらの疾患は、異常リポタンパク血症及び/又は脂質異常を伴うことが多い。本発明の組成物が予防又は処置に有用である心血管疾患には、これらに限定されないが、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、心発作、虚血、内皮機能不全、特に血管弾性に影響を及ぼす機能不全、末梢血管疾患、冠動脈心疾患、心筋梗塞、脳梗塞及び再狭窄が含まれる。
心血管疾患を処置するための方法も本発明に包含される。本発明の前記方法は、治療有効量のエゼチミブ及びETC-1002を投与することを含む。エゼチミブ及びETC-1002の固定用量組合せ物は、医薬組成物において製剤化することができる。これらの組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤又は当業者によく知られた他の材料を含むことができる。このような材料は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨げない。担体又は他の材料の正確な性質は、投与経路、例えば経口、静脈内、皮膚又は皮下、鼻、筋肉内、腹腔内経路によって変わりうる。
以下は、本発明を実施するための具体的な実施形態の例である。例は、例示の目的のみで与えられ、いかなる意味においても本発明の範囲を制限することを意図しない。使用される数(例えば、量、温度など)に対して正確性を確保するために努力したが、いくらかの実験誤差及び逸脱は、当然のことながら許容されるべきである。
臨床試験及び結果の簡単な説明。第2b相多施設二重盲検試験により、2種以上のスタチンの最低承認用量の1回に対して筋肉に関連する不耐性を有する(n=177)又は有さない(n=171)348人の高コレステロール血症患者(LDL-C、130〜220mg/dL)を評価した。対象を無作為化して、ETC-1002を120mg又はETC-1002を180mg(共に単独で)、EZE単独、ETC-1002を120mgとEZE、又はETC-1002を180mgとEZEを用いて12週間処置した。4つのETC-1002処置群のそれぞれにおいて12週目におけるLDL-Cのパーセント変化を、EZE単剤療法群のものと比較した。
単独又はEZEと組み合わせたETC-1002は、ベースラインから、12週目まで、EZE単剤療法よりもLDL-Cを低減させた。
LDL-Cの低減は、ETC-1002を120mg(43%)又は180mg(48%)とEZE(p<0.0001対EZE単独、両比較)の組合せ物で最も大きかった(表2)。ETC-1002とEZEの組合せ物による処置効果は、LDL-Cに関するこれら個々の効果の合計にほぼ等しかった。LDL-Cの低減は若干あったが、有意ではなく、ETC-1002を120mg単独(27%)よりも180mg単独(30%)の方が高かった(p=0.15)。ETC-1002に関するLDL-Cのパーセント低減は、スタチン不耐性とスタチン耐性の患者で同様であった(図2)。LDL-Cの低減は、明らかであり、処置の2週間後も一定であった(図3)。ETC-1002は単独で、LDL-Cを30%まで低減させ、これはEZE単剤療法で達成される低減よりも有意に大きかった。LDL-Cの低減の平均値が最も大きかったのは、43%及び48%に達するものであり、それぞれ、ETC-1002を120mg又は180mgとEZEの組合せ物で生じた。ETC-1002、EZE、及びその組合せに関するLDL-Cの減少は、処置の2週間以内に起こり、試験の間を通して維持された。スタチン不耐性患者のLDL-Cの低減は、スタチン耐性の患者のものと同様であった。この知見によって、注目すべきことに、スタチン不耐性の患者が、スタチン耐性の患者より心血管疾患に対する高いベースラインリスクを有したと考えられ、それぞれ、28%対12%がNCEP ATP III基準で「高い」又は「非常に高い」と分類された。
単独又はEZEと組み合わせたETC-1002が、EZE単独よりも、LDL粒子数、アポリポタンパク質B、総コレステロール、及びnon-HDL-Cを低減させた。
単独又はEZEと一緒のETC-1002も、EZE単独より有意に、non-HDL-C、総コレステロール、アポリポタンパク質B、及びLDL粒子数を含む副次脂質評価項目を低減させた。HDL-Cは、ETC-1002処置で減少し(3%〜6%まで)、EZE単独で増大した(5%まで)(ETC-1002群対EZE単独に対してp<0.0001〜p<0.05)(表2)。
CRPに対する中央値は、ベースラインから、12週目まで、評価項目をETC-1002を120mgで30%及びETC-1002を180mgで40%まで減少させた。
ETC-1002単剤療法群におけるCRPの低減は、EZE単独で観察された10%の低減より有意に大きかった(p<0.01、両比較)(表2)。
ETC-1002は、トリグリセリド及びVLDL粒子数に対する適度な効果を有した。
120mg及び180mgのETC-1002をEZEと組み合わせて投与された患者は、ETC-1002を単独で又はEZEを単独で投与された患者と比較してトリグリセリドが低減した(表2)。VLDL粒子数は、120mgのETC-1002とEZEを投与された患者に対して減少したが、この効果は、EZEを単独で投与された患者のVLDL粒子数の低減以上であった。
アポリポタンパク質A-1は、ETC-1002を180mgとEZEを投与された患者において変化した。
アポリポタンパク質A-1は、180mgのETC-1002をEZEと組み合わせて投与された患者において、EZEを単独で投与された患者と比較して、有意に減少した(表2)。
各ETC-1002単剤療法群のAEの発生率は、EZE単独と同様であった。
ほとんどのAEは、重症度において軽度又は中程度であった。試験薬におそらく、多分、又は確実に関連すると思われるAEは、ETC-1002を120mgでは稀であり、ETC-1002を180mgとEZEでは最も頻繁であった。試験を中止させるAEの頻度は、ETC-1002処置群とEZEの間で同様であった。スタチン耐性の患者(n=3)よりも多くのスタチン不耐性の患者(n=17)が中止をもたらすAEを経験した。4つの重大なAEが報告され(表3)、そのうちの3つは試験薬と無関係であり、中止をもたらさなかった(ETC-1002を120mgで血胸、ETC-1002を180mgで膵炎の再発、及びEZEで一過性虚血発作)。ETC-1002を120mg摂取した患者の原因不明の1件の突然死は、時間的関係を除外することができなかったので、おそらく試験薬に関連するものと思われた。
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(付記)
(付記1)
固定用量のETC-1002又はその類似体及び固定用量のエゼチミブ又はその類似体の固定用量組合せ物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法であって、任意選択で、ETC-1002を120mgの固定用量又は180mgの固定用量で投与し、エゼチミブを10mgの固定用量で投与し、任意選択で、対象における心血管疾患を処置するか又は心血管疾患のリスクを低減させる方法。
(付記2)
対象における超低密度リポタンパク質(VLDL)のレベルが、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低い、付記1に記載の方法。
(付記3)
対象におけるVLDL粒子の数が、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低い、付記1に記載の方法。
(付記4)
対象におけるVLDL粒子のサイズが、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低い、付記1に記載の方法。
(付記5)
対象におけるアポリポタンパク質A-1(ApoA1)のレベルが、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより高い、付記1に記載の方法。
(付記6)
対象におけるアポリポタンパク質A-1(ApoA1)のレベルが、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものと比較して有意に変化していない、付記1に記載の方法。
(付記7)
対象におけるアポリポタンパク質A-1(ApoA1)に対するアポリポタンパク質B(ApoB)の比が、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低い、付記1に記載の方法。
(付記8)
対象における心血管疾患を処置するか又は心血管疾患のリスクを低減させる方法であって、固定用量のETC-1002又はその類似体及び固定用量のエゼチミブ又はその類似体の固定用量組合せ物をそれを必要とする対象に投与することを含み、任意選択で、ETC-1002を120mgの固定用量又は180mgの固定用量で投与し、エゼチミブを10mgの固定用量で投与し、任意選択で、対象が高コレステロール血症を有する方法。
(付記9)
対象における超低密度リポタンパク質(VLDL)のレベルを、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低下させる、付記8に記載の方法。
(付記10)
対象におけるVLDL粒子の数を、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低下させる、付記8に記載の方法。
(付記11)
対象におけるVLDL粒子のサイズを、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低下させる、付記8に記載の方法。
(付記12)
対象におけるアポリポタンパク質A-1(ApoA1)のレベルを、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより高く増加させる、付記8に記載の方法。
(付記13)
対象におけるアポリポタンパク質A-1(ApoA1)のレベルを、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものと比較して有意に変化させない、付記8に記載の方法。
(付記14)
対象におけるアポリポタンパク質A-1(ApoA1)に対するアポリポタンパク質B(ApoB)の比を、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低下させる、付記8に記載の方法。
(付記15)
対象がヒトである、付記8に記載の方法。
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