TW201329099A - 經投與前蛋白轉化酶枯草桿菌素克新－９之抑制劑以降低脂蛋白濃度的方法 - Google Patents

經投與前蛋白轉化酶枯草桿菌素克新－９之抑制劑以降低脂蛋白濃度的方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供在患者體內降低脂蛋白(a)(Lp(a))的方法。本發明方法包含選出表現血清Lp(a)升高的患者，且對該患者投與含有PCSK9抑制劑的醫藥組成物。在某些具體例中，該PCSK9抑制劑為抗-PCSK9抗體，諸如在本文中與mAb316P有關的例示性抗體。

Description

經投與前蛋白轉化酶枯草桿菌素克新-9之抑制劑以降低脂蛋白濃度的方法
本發明是有關於治療性處理與脂蛋白濃度升高有關的疾病與疾患的領域。特定言之，本發明是有關於投與PCSK9抑制劑以降低患者體內的血清Lp(a)濃度。
脂蛋白(a)(Lp(a))是一種由脂蛋白原(a)(Apo(a))與脂蛋白原B100(ApoB100)結合所形成的低密度脂蛋白樣顆粒。Apo(a)組份透過一個雙硫鍵共價連結至經組裝Lp(a)顆粒中的ApoB100組份。血清Lp(a)升高在一些研究中已顯示與各種動脈粥狀硬化及栓塞疾患有關(參見，例如Marcovina and Koschinsky(1998),Am.J.Cardiol.82：57U-66U；Ignatescu et al.(1998),Thromb.Haemost.80：231-232；Lippi and Guidi(2000),Q.J.Med.93：75-84；Bennet et al.(2008),Arch.Intern.Med.168：598-608；The Emerging Risk Factors Collaboration(2009),J.Am.Med.Assoc.302：412-423；and Lamon-Fava et al.(2011),J.Lipid Res.52：1181-1187)。因此，治療性降低血清Lp(a)濃度已被提議是一種治療或降低心血管疾患風險的方法。就降低血清Lp(a)濃度來說，幾乎沒有可供使用的治療選擇方案。已測試及/或被提出用以降低血清Lp(a)的治療實施例包括投與乙醯基水楊酸、 L-肉鹼、菸鹼酸或安塞曲匹(anacetrapib)或LDL分離術(LDL apheresis)。(參見，例如Parhofer(2011),Curr.Pharm Des 17：871-876)。但是，就Lp(a)升高來說，目前沒有可供使用的治療能提供適當且可實施的療法。
前蛋白轉化酶枯草桿菌素/克新9(PCSK9)是一種屬於分泌型枯草桿菌酶家族(secretory subtilase family)之蛋白酶K次家族的前蛋白轉化酶。使用PCSK9抑制劑(抗-PCSK9抗體)以降低血清總膽固醇、LDL膽固醇及血清三酸甘油酯描述於美國專利申請公開案第2010/0166768號中。但迄今PCSK9抑制劑未被證明會降低患者體內的Lp(a)濃度。因此，在本技藝中對於降低血清Lp(a)濃度的治療方法仍存在有需求。
發明摘述
本發明藉由在個體體內提供降低血清Lp(a)濃度之方法來滿足本技藝中的上述需求。本發明方法包含選出表現血清Lp(a)升高的患者，以及對該患者投與含有PCSK9抑制劑的醫藥組成物。該患者是以具有血清Lp(a)升高表示心血管及/或栓塞阻塞性疾病和疾患的風險升高為基礎而被選出。該患者亦可以表現其他降低Lp(a)濃度可能有益或能降低風險之關於此等疾病與疾患的風險因子為基礎而被選出。例如，帶有高膽固醇血症(例如heFH、非FH等)可能是使用本發明治療方法來 進行治療的適當候選者。
依據本發明方法所投與的PCSK9抑制劑包括，例如抗-PCSK9抗體或其抗原結合片段。可用於實施本發明方法的特定例示性抗-PCSK9抗體包括如美國專利申請公開案第2010/0166768號中所述，及/或本文中所揭示的任一種抗體或抗原結合片段。
PCSK9抑制劑可皮下地或靜脈內地被投與給個體。此外，PCSK9抑制劑可在治療干預時被投與給正在服用治療性史塔丁方案的患者。
依據隨後的詳細說明，本發明的其他具體例將變得清楚。
詳細說明
在說明本發明前，應了解本發明不受限於所描述的特定方法與實驗條件，因為該等方法以及條件是可能改變的。亦應了解，本文所用術語僅是供說明特定具體例之用，而不意欲為限制性的，因為本發明的範圍將僅受到隨附申請專利範圍所囿限。
除非另有定義，否則本文所用全部技術與科學術語和本發明所屬技藝中具有通常技藝者一般所理解的意思相同。如本文所用，術語「約」，當提及特定引用的數值時，表示該數值可相對於引用的數值改變不超過1%。例如，如本文所用，詞句「約100」包括99與101，以及其間的所有數值(例如99.1、99.2、99.3、 99.4等)。
儘管任何與本文所述方法和材料類似或等效者可用於實施本發明，現將說明較佳方法與材料。本文提及的全部公開文獻以其全文併入本文做為參考文獻。
血清Lp(a)濃度升高
本發明提供在患者體內降低血清Lp(a)濃度的方法。本發明方法包含選出表現血清Lp(a)升高的患者，以及對該患者投與含有PCSK9抑制劑的醫藥組成物。如本文所述，詞句「Lp(a)」或「脂蛋白(a)」意指一種由脂蛋白原(a)(apo(a))與脂蛋白原B100(apo B100)結合所形成的低密度脂蛋白樣顆粒。
在本發明的上下文中，「血清Lp(a)升高」表示血清Lp(a)濃度大於約14 mg/dL。在某些具體例中，若一名患者體內所測得的血清Lp(a)濃度大於約15 mg/dL、20 mg/dL、25 mg/dL、30 mg/dL、35 mg/dL、40 mg/dL、45 mg/dL、50 mg/dL、60 mg/dL、70 mg/dL、80 mg/dL、90 mg/dL、100 mg/dL、120 mg/dL、140 mg/dL、160 mg/dL、180 mg/dL，或200 mg/dL，則該患者被認為是表現血清Lp(a)升高。血清Lp(a)濃度可在用餐後的患者體內測得。在一些具體例中，Lp(a)濃度是在禁食一段時間後測得(例如在禁食6小時、8小時、10小時、12小時或更久之後)。用於在患者體內測量血清Lp(a)的例示性方法是藉由速率免疫-散射測濁法，然而 任何臨床上可接受的診斷方法可用於本發明的上下文中。
患者族群
本發明方法可在表現血清Lp(a)濃度升高的人類個體體內用於降低血清Lp(a)濃度。在一些情況下，除了表現血清Lp(a)升高以外，該患者在其他方面是健康的。例如，該患者在治療當時可能未表現任何心血管、栓塞疾病或疾患或其他疾病或疾患的風險因子。但在其他情況下，該患者是以被診斷為由血清Lp(a)升高所致或相關之疾病或疾患，或處於發展出由血清Lp(a)升高所致或相關之疾病或疾患風險下為基礎而被選出。例如，在投與本發明醫藥組成物之時或之前，患者可能被診斷為或鑑別為處於發展心血管疾病或疾患的風險下，諸如，例如冠狀動脈疾病、急性心肌梗塞、無症狀頸動脈粥狀硬化、中風、周邊動脈血管阻塞疾病等。在一些情況下，心血管疾病或疾病是高膽固醇血症。例如，若一名患者被診斷為或被鑑別為處於發展高膽固醇血症病況(諸如，例如異型合子型家族性高膽固醇血症(heFH)、同型合子型家族性高膽固醇血症(hoFH)以及不同於家族性高膽固醇血症之高膽固醇血症的發病(非FH))風險下，則該患者被選出以使用本發明方法來進行治療。
於其他情況下，在投與本發明醫藥組成物之 時或之前，患者可能被診斷為或鑑別為處於發展栓塞性血栓性疾病或疾患的風險下，諸如，肺栓塞、視網膜中央靜脈阻塞等。在某些具體例中，該患者是以被診斷為或處於發展上述疾病或疾患中之兩者或更多者組合風險下為基礎而被選出。例如，在投與本發明醫藥組成物之時或之前，該患者可能被診斷為或鑑別為處於發展冠狀動脈疾病及肺栓塞風險下。其他診斷組合(例如動脈粥狀硬化及視網膜中央靜脈阻塞、heFH及中風等)，且包括在可由本發明方法治療之患者族群的定義中。
在又其他情況下，使用本發明方法治療的患者是以選自由下列所組成之群之一或多個因子為基礎而被選出：年齡(例如大於40、45、50、55、60、65、70、75或80歲)、人種、性別(男性或女性)、運動習慣(例如規律運動者、非運動者)、其他已存在的醫學病況(例如第II型糖尿病、高血壓等)及目前服藥狀態(例如目前服用史塔丁[例如西立伐他汀(cerivastatin)、阿托伐他汀(atorvastain)、辛伐他汀(simvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)等]、β阻斷劑、菸鹼酸等)。潛在患者可能是以在使用本發明方法治療前的一或多個此等因子為基礎而被選出/篩選。
本發明亦包括藉由將PCSK9抑制劑投與給個體而增加個體體內之穿腸膽固醇排出(TICE)的方 法。例如，本發明藉由將抗-PCSK9抗體(例如在本文中提及為「mAb316P」之抗體)投與給個體而提供在個體體內增加TICE的方法。依據某些具體例，本發明包括含有鑑別TICE提高將會是有益的個體，或鑑別表現TICE受損的個體，以及將PCSK9抑制劑(例如mAb316P)投與給個體。
PCSK9抑制劑
本發明方法包含將含有PCSK9抑制劑之治療組成物投與給患者。如本文所用，「PCSK9抑制劑」是任一種結合至人類PCSK9或與人類PCSK9交互作用並抑制PCSK9在活體外或活體內的正常生物功能的藥劑。PCSK9抑制劑類別的非限制性實施例包括小分子PCSK9拮抗劑、以肽為主的PCSK9拮抗劑(例如「肽體」分子)，以及專一結合人類PCSK9的抗體或抗體之抗原結合片段。
術語「第9型人類前蛋白轉化酶枯草桿菌素克新」或「人類PCSK9」或「hPCSK9」，如本文所用，意指具有SEQ ID NO：754中所示核酸序列以及SEQ ID NO：755中所示胺基酸序列的PCSK9，或其生物活性片段。
術語「抗體」，如本文所用，欲意指免疫球蛋白分子，其含有4個多肽鏈，藉由雙硫鍵交互連結的2個重(H)鏈以及2個輕(L)鏈，及其多聚體(例如IgM)。 各個重鏈含有1個重鏈可變區(此處縮寫為HCVR或VH)以及1個重鏈恆定區。重鏈恆定區含有3個結構域，CH1、CH2以及CH3。各個輕鏈含有1個輕鏈可變區(此處縮寫為LCVR或VL)以及1個輕鏈恆定區。輕鏈恆定區含有1個結構域(CL1)。VH與VL區可進一步區分為具有超變異性的區域(命名為互補決定區(CDR))，散佈有較為守恆的區域(命名為骨架區(FR))。各個VH與VL由3個CDR以及4個FR所構成，以下列順序從胺基端往羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本發明的不同具體例中，抗-PCSK9抗體(或其抗原結合部分)的FR可能與人類生殖系序列相同，或可能經天然或人工修飾。胺基酸連續序列可基於兩個或多個CDR的並肩分析來限定。
術語「抗體」，如本文所用，亦包括完整抗體分子的抗原結合片段。術語抗體之「抗原結合部分」、抗體之「抗原結合片段」及類似用語，如本文所用，包括任一種天然存在、經酵素作用而得、合成或遺傳工程化的多肽或醣蛋白，其專一結合抗原而形成複合物。抗體之抗原結合片段可使用任一種適當標準技術(諸如蛋白分解或重組遺傳工程技術，涉及操作並表現DNA編碼抗體可變以及視需要恆定域)衍生自例如完整抗體分子。此DNA為已知的及/或可從例如商業來源、DNA庫(包括，例如噬菌體-抗體庫)容易獲得或可被合成。DNA可被定序並以化學方式或藉由使用分子生物學技 術來操作，例如將一或多個可變及/或恆定域排列成適當構型，或引入密碼子、產生半胱胺酸殘基、修飾、添加或刪除胺基酸等。
抗原結合片段的非限制性實施例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab’)2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)單鏈Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；及(vii)最小辨識單位，由模擬抗體之超變區(例如經分離的互補決定區(CDR)，諸如CDR3肽)的胺基酸殘基所構成，或有序結構FR3-CDR3-FR4肽。其他經工程化的分子，諸如結構域專一性抗體、單結構域抗體、結構域刪除抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、微抗體、奈米抗體(例如單價奈米抗體、雙價奈米抗體等)、小模塊免疫藥物(SMIP)及鯊魚可變IgNAR結構域，亦含括在如本文所用詞句「抗原結合片段」中。
抗體之抗原結合片段通常含有至少一個可變域。該可變域可具有任何尺寸或胺基酸組成，且一般含有至少一個鄰接於一或多個骨架序列或在一或多個骨架序列的框架中的CDR。在具有與VL域結合之VH域的抗原結合片段中，VH域與VL域可相對於另一者以任何適當排列方式來定位。例如，可變區可以是二聚體且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。另外，抗體之抗原結合片段可含有單體VH域或VL域。
在某些具體例中，抗體之抗原結合片段可含有至少一個共價連結至少一個恆定域的可變域。在本發 明抗體之抗原結合片段中可發現的可變域以及恆定域之非限制性例示構型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；及(xiv)VL-CL。在可變域與恆定域的任一種構型(包括上面列示的任一種例示性構型)中，可變域及恆定域可彼此直接連結或可透過一個完全或部分樞紐或連接子區而連結。該樞紐區可由至少2個(例如5、10、15、20、40、60或更多個)胺基酸所構成，其在單一多肽分子的相鄰可變域及/或恆定域之間產生一個彈性或半彈性的連結。此外，本發明抗體之抗原結合片段可含有一個與另一者及/或與一或多個單體VH或VL域非共價結合(例如藉由雙硫鍵)之具有上面列示可變域與恆定域構型任一者的同質二聚體或雜質二聚體(或其他多聚體)。
如同完整抗體分子，抗原結合片段可以是單特異性或多特異性(例如雙特異性)。抗體之多特異性抗原結合片段通常含有至少兩個不同的可變域，其中各可變域能夠專一結合至分開的抗原或相同抗原上的不同抗原決定位。任何多特異性抗體形式，包括本文揭示的例示性雙特異性抗體形式，可使用技藝中使用的慣常技術予以調整供用於本發明抗體之抗原結合片段中。
抗體的恆定區在抗體固定補體及媒介細胞依 賴性細胞毒性的能力上是重要的。因此，可根據抗體媒介細胞毒性是否為所需的來選擇抗體的同型。
術語「人類抗體」，如本文所用，欲包括具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體。儘管本發明之人類抗體可包括不被人類生殖系免疫球蛋白序列所編碼的胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或定位突變或藉由活體內體突變所引入的突變)，例如在CDR以及尤其在CDR3中。但是，術語「人類抗體」，如本文所用，不意欲要包括已被移植至人類骨架序列上之衍生自另一哺乳動物物種(諸如小鼠)之生殖系的CDR序列的抗體。
術語「重組人類抗體」，如本文所用，欲包括所有藉由重組方法所製備、表現、產生或分離的人類抗體，諸如使用被轉染至宿主細胞中之重組表現載體而被表現的抗體(進一步說明如下)、分離自重組、組合人類抗體庫的抗體(進一步說明如下)、分離自經人類免疫球蛋白基因轉基因的動物(例如小鼠)的抗體(參見，例如Taylor et al.(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)，或藉由任何其他涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列之方法所製備、表現、產生或分離的抗體。此等重組人類抗體具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列的可變區及恆定區。但是，在某些具體例中，此等重組人類抗體經活體外致突變(或，當使用經人類Ig序列基因轉殖的動物時為活體內體細胞致突變)，而因 此該等重組抗體之VH區與VL區的胺基酸序列為可能在活體內人類抗體生殖系本中非天然存在的序列，儘管它們是衍生自人類生殖系VH與VL序列或與其相關。
人類抗體以兩種與樞紐異質性相關的形式存在。在一種形式中，免疫球蛋白分子包含約150-160 kDa的穩定四鏈建構物，其中二聚體藉由鏈間重鏈雙硫鍵而被約束在一起。在第二種形式中，二聚體不是經由鏈間雙硫鍵連結，且形成一個由共價偶合輕鏈及重鏈組成的約75-80 kDa分子(半抗體)。此等形式即使是在親和力純化之後也相當難以分離。
第二種形式在各種完整IgG同型中的出現頻率是因為(但不限於)與抗體之樞紐區同型有關的結構差異。在人類IgG4樞紐的樞紐區中，單一個胺基酸置換可能將第二種形式的出現明顯降低至一般使用人類IgG1樞紐所觀察到的程度(Angal et al.(1993)Molecular Immunology 30：105)。本發明涵括具有一或多個在樞紐CH2或CH3區中的突變的抗體，其可能是所要的，例如在製造時，俾以增進所欲抗體形式的產率。
「分離的抗體」，如本文所用，表示一種已被鑑定且分離及/或由其天然環境的至少一組分中被回收而來的抗體。例如，已被分離或由生物的至少一組分中，或由其中天然存在或天然生產之抗體的組織或細胞移除而來的抗體就本發明之目的來說是一種「分離的抗體」。分離的抗體亦包括在重組細胞內的原位抗體。分 離抗體是已進行至少一種純化或分離步驟的抗體。依據某些具體例，分離的抗體基本上不含其他細胞物質及/或化學品。
術語「專一結合」或類似用語表示與抗原在生理條件下形成相對穩定複合物的抗體或其抗原結合片段。用於測定抗體是否專一結合至抗原的方法為本技藝中已知，且包括例如平衡透析、表面電漿共振及類似方法。例如，「專一結合」PCSK9的抗體，如本發明上下文中所用，包括以低於約1000 nM、低於約500 nM、低於約300 nM、低於約200 nM、低於約100 nM、低於約90 nM、低於約80 nM、低於約70 nM、低於約60 nM、低於約50 nM、低於約40 nM、低於約30 nM、低於約20 nM、低於約10 nM、低於約5 nM、低於約4 nM、低於約3 nM、低於約2 nM、低於約1 nM或低於約0.5 nM的KD結合PCSK9或其部分的抗體，如同在表面電漿共振分析中所測得。但是，專一結合人類PCSK9的分離抗體可能對其他抗原(諸如其他物種(非人類)的PCSK9分子)表現出交叉反應性。
相較於用於本發明方法中的抗-PCSK9抗體所衍生而來之對應生殖系序列，用於本發明方法中的抗-PCSK9抗體可在重鏈及輕鏈可變域之骨架及/或CDR區中含有一或多個胺基酸置換、插入及/或刪除。此等突變可透過將本文所揭示之胺基酸序列與可得自例如公用抗體序列資料庫的生殖系序列相比對而容易確 認。本發明包括涉及使用抗體及其抗原結合片段的方法，其等是衍生自本文所揭示的任一胺基酸序列，其中一或多個骨架及/或CDR區中的一或多個胺基酸突變成對應該抗體所源自的生殖系序列之對應殘基，或另一人類生殖系序列的對應殘基，或對應生殖系殘基的守恆性胺基酸置換(諸如序列改變在本文中全意指為「生殖系突變」)。本技藝中具有通常技術者從本文揭示的重鏈與輕鏈可變區序列開始，可輕易製造出許多含有一或多個個別生殖系突變或其組合的抗體及抗原結合片段。在某些具體例中，VH及/或VL域中的所有骨架及/或CDR殘基突變回復成在抗體衍生而來之原有生殖系序列中所發現的殘基。在其他具體例中，僅有某些殘基突變回復成原有生殖系序列，例如僅有在FR1的前8個胺基酸中或FR4的後8個胺基酸中所發現的突變殘基，或僅有CDR1、CDR2或CDR3中所發現的突變殘基。在其他具體例中，骨架及/或CDR殘基的一或多者突變成不同生殖系序列的對應殘基(亦即，不同於抗體原有衍生而來之生殖系序列的生殖系序列)。此外，本發明抗體可含有兩個或更多個骨架及/或CDR區中之生殖系突變的組合，例如其中某些個別殘基突變成特定生殖系序列的對應殘基，而不同於原有生殖系序列的某些其他殘基維持原狀或突變成不同生殖系序列的對應殘基。在得到後，含有一或多個生殖系突變的抗體及抗原結合片段可針對一或多種所要特性(諸如結合特異性增進、結合親 和力增加、拮抗或促效生物特性增進或提高(視情況而定)、免疫原性降低等)來進行簡易測試。使用以此一般方式所得到的抗體及抗原結合片段含括在本發明中。
本發明亦包括涉及使用抗-PCSK9抗體之方法，該抗體含有本文揭示之具有一或多個守恆性置換的HCVR、LCVR、及/或CDR胺基酸序列任一者的變體。例如，本發明包括使用具有HCVR、LCVR、及/或CDR胺基酸序列的抗-PCSK9抗體，該抗體相對於本文揭示之任一HCVR、LCVR、及/或CDR胺基酸序列具有例如10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少等的保守性胺基酸置換。
術語「表面電漿共振」，如本文所用，意指容許藉由偵測生物感測器基質中的蛋白質濃度變化來分析即時交互作用的光學現象，例如使用BIAcoreTM系統(Biacore Life Science division of GE Healthcare,Piscataway,N.J.)。
術語「KD」，如本文所用，欲意指特定抗體-抗原交互作用的平衡解離常數。
術語「抗原決定位(epitope)」意指一個與已知為抗原決定簇(paratope)之抗體分子的可變區中的特異性抗原結合位點交互作用的抗原決定基。一個單獨抗原可能有超過一個抗原決定位。因此，不同抗體可結合至抗原的不同區域且可能具有不同的生物效力。抗原決定位可以是具有構象或線性的。構象抗原決定位可透過 在空間上並列的胺基酸由不同線性多肽鏈的節段所製造。線性抗原決定位是由多肽鏈中的相鄰胺基酸殘基所製造。在某些情況下，抗原決定位可包括抗原上的醣類、磷氧基或磺醯基的部分。
製備人類抗體
用於在基因轉殖小鼠體內製造人類抗體的方法為技藝中已知的。任何此等已知方法可用於本發明的上下文中以製造專一結合至人類PCSK9的人類抗體。
使用VELOCIMMUNETM技術(參見，例如US 6,596,541，Regeneron Pharmaceuticals)或任何已知用於生成單株抗體的其他方法在最初用來分離對PCSK9具有高親和力之人類可變區及小鼠恆定區之嵌合抗體。VELOCIMMUNETM技術涉及製造基因轉殖小鼠，其具有含人類重鏈及輕鏈可變區可操縱地連接至內源性小鼠恆定區基因座的基因體，藉此小鼠製造含有人類可變區及小鼠恆定區並對抗原刺激反應的抗體。編碼抗體之重鏈及輕鏈的可變區的DNA經分離並且可操縱地連接至編碼人類重鏈及輕鏈恆定區的DNA。接著，在能夠表現全人類抗體的細胞中表現DNA。
一般而言，使用感興趣的抗原刺激VELOCIMMUNETM小鼠，且自表現抗體的小鼠回收淋巴細胞(諸如B細胞)。淋巴細胞可以與骨髓瘤細胞株融合以製備永生融合瘤細胞株，且此融合瘤細胞株經篩選 並選定以鑑定出製造對感興趣抗原具有專一性的融合瘤細胞株。編碼重鏈及輕鏈之可變區的DNA經分離並連結至所要重鏈及輕鏈的同型恆定區。此一抗體蛋白質可在細胞(諸如CHO細胞)中製造。另外，編碼抗原專一性嵌合抗體或輕鏈及重鏈之可變域的DNA可以從抗原專一性淋巴細胞中直接被分離。
一開始，分離具有人類可變區及小鼠恆定區的高親和力嵌合抗體。使用習於技藝者所熟知的標準程序，抗體經特徵化並針對所要特徵(包括親和力、選擇性、抗原決定位等)進行選定。小鼠恆定區置換為所要人類恆定區以製造本發明的全人類抗體，例如野生型或修飾型IgG1或IgG4。儘管所選恆定區可依據特定用途而改變，但高親和力抗原結合及標靶專一性特性必須存在於可變區中。
一般而言，可用於本發明方法中的抗體具有如上所述的高親和力，當藉由結合至固定在固相或溶液相中的抗原來測定時。小鼠恆定區置換成所要人類恆定區以產生本發明之全人類抗體。儘管所選恆定區可依據特定用途而改變，但高親和力抗原結合及標靶專一性特性存在於可變區中。
可用於本發明方法之上下文中的專一結合PCSK9之人類抗體或抗體之抗原結合片段的特定實施例包括任何在重鏈可變區(HCVR)中含有3個重鏈CDR(HCDR1、HCDR2與HCDR3)的抗體或抗原結合片段， 該重鏈可變區具有選自由以下SEQ ID NO組成之群中的胺基酸序列：2、18、22、26、42、46、50、66、70、74、90、94、98、114、118、122、138、142、146、162、166、170、186、190、194、210、214、218、234、238、242、258、262、266、282、286、290、306、310、314、330、334、338、354、358、362、378、382、386、402、406、410、426、430、434、450、454、458、474、478、482、498、502、506、522、526、530、546、550、554、570、574、578、594、598、602、618、622、626、642、646、650、666、670、674、690、694、698、714、718、722、738及742，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上類似序列。抗體或抗原結合片段可具有包含在輕鏈可變區(LCVR)中的3個輕鏈CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)，該輕鏈可變區具有選自由以下SEQ ID NO組成之群中的胺基酸序列：10、20、24、34、44、48、58、68、72、82、92、96、106、116、120、130、140、144、154、164、168、178、188、192、202、212、216、226、236、240、250、260、264、274、284、288、298、308、312、322、332、336、346、356、360、370、380、384、394、404、408、418、428、432、442、452、456、466、476、480、490、500、504、514、524、528、538、548、552、562、572、576、586、596、600、610、620、624、634、644、648、658、668、672、682、692、696、706、716、720、730、 740及744，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上類似序列。
在本發明的某些具體例中，抗體或其抗原結合片段含有6個來自選自由下列SEQ ID NO組成之群中的重鏈與輕鏈可變區胺基酸序列對(HCVR/LCVR)的CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3)：2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260、262/264、266/274、282/284、286/288、290/298、306/308、310/312、314/322、330/332、334/336、338/346、354/356、358/360、362/370、378/380、382/384、386/394、402/404、406/408、410/418、426/428、430/432、434/442、450/452、454/456、458/466、474/476、478/480、482/490、498/500、502/504、506/514、522/524、526/528、530/538、546/548、550/552、554/562、570/572、574/576、578/586、594/596、598/600、602/610、618/620、622/624、626/634、642/644、646/648、650/658、666/668、670/672、674/682、690/692、694/696、698/706、714/716、718/720、722/730、738/740及742/744。
在本發明的某些具體例中，可用於本發明方法中的抗-PCSK9抗體或其抗原結合片段具有選自由 SEQ ID NO：76/78/80/84/86/88(mAb316P)及220/222/224/228/230/232(mAb300N)(參見美國專利申請公開案第2010/0166768號)的HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3胺基酸序列。
在本發明的某些具體例中，抗體或其抗原結合片段具有選自由下列SEQ ID NO組成之群之HCVR/LCVR胺基酸序列對：2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260、262/264、266/274、282/284、286/288、290/298、306/308、310/312、314/322、330/332、334/336、338/346、354/356、358/360、362/370、378/380、382/384、386/394、402/404、406/408、410/418、426/428、430/432、434/442、450/452、454/456、458/466、474/476、478/480、482/490、498/500、502/504、506/514、522/524、526/528、530/538、546/548、550/552、554/562、570/572、574/576、578/586、594/596、598/600、602/610、618/620、622/624、626/634、642/644、646/648、650/658、666/668、670/672、674/682、690/692、694/696、698/706、714/716、718/720、722/730、738/740及742/744。
醫藥組成物及投與方法
本發明包括含有將PCSK9抑制劑投與給患者的方法，其中該PCSK9抑制劑包含在醫藥組成物中。本發明醫藥組成物與適當載劑、賦形劑及其他提供適當傳輸、投遞、耐受性與類似性質的藥劑一起調配。多種適當調配物可在所有藥學化學家所熟知的配方中找到：Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。此等調配物包括，例如粉劑、糊劑、軟膏、凝膠、蠟、油、脂質、含有囊泡的脂質(陽離子性或陰離子性)(諸如LIPOFECTINTM)、DNA綴合物、無水吸收糊劑、水包油與油包水乳液、乳液卡波蠟(各種分子量的聚乙二醇)、半固體凝膠與含有卡波蠟的半固體混合物。亦參見Powell et al."Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52：238-311。
已知各種投遞系統且可用於投與本發明之醫藥組成物，例如囊封於脂質體、微粒、微膠囊、能夠表現突變病毒之重組細胞、受體媒介的胞飲作用(參見，例如Wu et al.(1987)J.Biol.Chem.262：4429-4432)。投與方法包括，但不限於皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜上與經口途徑。組成物可經由任何習知途徑投與，例如藉由輸注或大量注射(bolus injection)、藉由經表皮或黏膜皮膚襯(例如口腔黏膜、直腸與腸黏膜等)吸收，且可與其他生物活性劑一起投 與。
本發明之醫藥組成物可使用標準針頭與注射器皮下或靜脈內投遞。此外，有關皮下投遞，筆型投遞裝置毫無困難地適用於投遞本發明醫藥組成物。這樣的筆型投遞裝置可重複使用或為拋棄式。可重複使用的筆型投遞裝置通常採用含有醫藥組成物的可替換藥匣。一旦藥匣內全部醫藥組成物已被投與且藥匣空了，可易於丟棄空藥匣並替換成含有醫藥組成物的新藥匣。接著，筆型投遞裝置可再使用。在拋棄式筆型投遞裝置中，沒有可替換藥匣。拋棄式筆型投遞裝置在裝置內填充有容納在貯器中的醫藥組成物。一旦貯器沒有醫藥組成物了，將整個裝置丟棄。
許多可重複使用的筆型與自動注射器投遞裝置可應用於皮下投遞本發明之醫藥組成物。實施例包括，但不限於AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM pen(Disetronic Medical Systems,Burghdorf,Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM pen、HUMALOGTM pen、HUMALIN 70/30TM pen(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTM I、II與III(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、BDTM pen(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM和OPTICLIKTM(sanofi-aventis, Frankfurt,Germany)，僅列舉數者。可應用於皮下投遞本發明醫藥組成物的拋棄式筆型投遞裝置包括，但不限於SOLOSTARTM pen(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)與KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM Autoinjector(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)，及HUMIRATM Pen(Abbott Labs,Abbott Park IL)，僅列舉數者。
在某些情況下，醫藥組成物以控制釋放系統被投遞。在一個具體例中，可使用泵(參見Langer，上文；Sefton 1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另一具體例中，可使用聚合材料；參見Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又另一個具體例中，控制釋放系統被置放在組成物標的鄰近處，因此僅需要全身性劑量的一部分(參見，例如Goodson,1984,in Medical Applications of Controlled Release,上文,vol.2,pp.115-138)。其他控制釋放系統在Langer,1990,Science 249：1527-1533的回顧中被討論。
可注射製品可包括用於靜脈內、皮下、皮內及肌肉內注射、點滴輸注等的劑型。此等可注射製品可依照公知方法製備。例如，可注射製品可例如，藉由將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化於習知用於注射的無菌水性介質或油性介質中來製備。有關用於注射的水性 介質，例如有生理食鹽水、含有葡萄糖與其他助劑的等張溶液等，其可與適當助溶劑(諸如醇(乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非離子性介面活性劑[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氫化菎麻油的聚氧乙烯(50 mol)加合物)]等組合使用。有關油性介質，採用例如芝麻油、大豆油等，其可與助溶劑(諸如安息酸苯甲酯、苯甲醇等)組合使用。由此製備的注射劑較佳地被填充於適當安瓿中。
有利地，上述供經口或非經口使用的醫藥組成物被製備為呈適於活性成分投藥之單位劑量的劑型。此等呈單位劑量之劑型包括，例如錠劑、丸劑、囊劑、注射劑(安瓿)、栓劑等。
劑量
依據本發明方法，投與個體之PCSK9抑制劑(例如，抗-PCSK9抗體)數量通常為治療有效量。如本文所用，慣用語「治療有效量」表示可偵測到造成血清Lp(a)降低的PCSK9抑制劑劑量。例如，「治療有效量」的PCSK9抑制劑包括，例如當投與人類患者時，使Lp(a)濃度降低至少2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%或更多的PCSK9抑制劑數量，例如在實施例2中所例示說明般。或者，動物模型可用來建立特定數量的候選PCSK9抑制劑是否為治療有效量。
在抗-PCSK9抗體的情況下，治療有效量可 以從約0.05 mg至約600 mg，例如約0.05 mg、約0.1 mg、約1.0 mg、約1.5 mg、約2.0 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約310 mg、約320 mg、約330 mg、約340 mg、約350 mg、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg、約410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、約500 mg、約510 mg、約520 mg、約530 mg、約540 mg、約550 mg、約560 mg、約570 mg、約580 mg、約590 mg或約600 mg的抗-PCSK9抗體。
單獨劑量中所含有的抗-PCSK9抗體數量可以毫克抗體/每公斤患者體重來表示(亦即mg/kg)。例如，可以約0.0001至約10 mg/kg患者體重的劑量將抗-PCSK9抗體投與給患者。
組合療法
依據某些具體例，本發明方法可包含將含有抗-PCSK9抗體之醫藥組成物投與給在投與本發明醫藥 組成物之時或之前正在採用治療高膽固醇血症之治療療法的患者。例如，先前已被診斷為高膽固醇血症的患者可能在投與含有抗-PCSK9抗體之醫藥組成物之前及/或同時已被開立處方且接受另一藥物的固定治療方案。先前或同時治療方案可包含，例如(a)藉由抑制3-羥基-3甲基戊二醯基(HMG)-輔酶A(CoA)還原酶誘發膽固醇合成的細胞耗盡的藥劑，諸如史塔丁(例如西立伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀等)；(2)抑制膽固醇攝取及或膽酸再吸收的藥劑；(3)增加脂蛋白分解(諸如菸鹼酸)的藥劑；及/或(4)在消除膽固醇中具有作用之LXR轉錄因子的活化劑，諸如22-羥基膽固醇。在某些具體例中，患者在投與抗-PCSK9抗體之前或同時正服用下列治療劑的固定組合：諸如依折麥布(ezetimibe)加上辛伐他汀；史塔丁加上膽酸樹脂(諸如考來烯胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來維侖(colesevelam))、菸鹼酸加上史塔丁(例如菸鹼酸加上洛伐他汀)；或與其它降脂劑，諸如ω-3-脂肪酸乙酯(例如歐妙(omacor))。
投與方案
依據本發明的某些具體例，多劑量的PCSK9抑制劑可在一段限定時間裡被投與給個體。依據本發明此方面的方法包含依序將多劑量的PCSK9抑制劑投與 給個體。如本文所用，「依序投與」表示各劑量的PCSK9抑制劑在不同時間點被投與給個體，例如在由預定間隔(例如數小時、數天、數週或數月)所分開的不同天。本發明包括含有將單一起始劑量的PCSK9抑制劑，接而為一或多個第二劑量的PCSK9抑制劑，以及視情況一或多個第三劑量的PCSK9抑制劑依序投與給患者。
術語「起始劑量」、「第二劑量」及「第三劑量」意指投與PCSK9抑制劑的時間順序。因此，「起始劑量」是在治療方案開始時被投與的劑量(亦意指為「基線劑量」)；「第二劑量」為在起始劑量之後被投與的劑量；而「第三劑量」為在第二劑量之後被投與的劑量。起始劑量、第二劑量與第三劑量可全都含有相同數量的PCSK9抑制劑，但通常會在投與頻率有所不同。但是，在某些具體例中，起始劑量、第二劑量及/或第三劑量中所含有的PCSK9抑制劑數量將會在治療期間彼此改變(例如調高或調低，若需要的話)。
在本發明的一個例示性具體例中，各第二劑量及/或第三劑量在緊接先前劑量之後1至30天(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更久)被投與。用語「緊接先前劑量」，如本文所用，表示以多次投與的順序，PCSK9抑制劑劑量在順序上下一個劑量投與之前沒有任何插入的劑量被投與給患者。
依據本發明此方面的方法可含有將任一數目的第二劑量及/或第三劑量PCSK9抑制劑投與給患者。例如，在某些具體例中，僅有單一第二劑量被投與給患者。在其他具體例中，兩個或更多個(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多)第二劑量被投與給患者。同樣地，在某些具體例中，僅有單一第三劑量被投與給患者。在其他具體例中，兩個或更多個(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多)第三劑量被投與給患者。
在涉及多個第二劑量的具體例中，各第二劑量可以與其他第二劑量相同的頻率被投與。例如，各第二劑量可在緊接先前劑量之後1至29天被投與給患者。同樣地，在涉及多個第三劑量的具體例中，各第三劑量可以與其他第三劑量相同的頻率被投與。例如，各第三劑量可在緊接先前劑量之後1至60天被投與給患者。或者，第二劑量及/或第三劑量投與給患者的頻率可能隨著治療方案過程而改變。投與頻率也可在治療過程期間由臨床醫師依據個別患者的需要遵循臨床檢驗來予以調整。
實施例
提出下列實施例俾以將如何製造與使用本發明方法和組成物之完整揭示內容以及發明說明提供給技藝中具有通常技術者，且不欲限制發明人就其發明所 視為的範疇。已盡力確保所用數字的正確性(例如數量、溫度等)，但可能產生某些實驗誤差與偏差。除非另有指明，否則份為重量份，分子量為平均分子量，溫度為攝氏度，而壓力為大氣壓或近乎大氣壓。
實施例1. 產生人類PCSK9的人類抗體
人類抗-PCSK9抗體係如美國專利申請公開案第2010/166768號中所述來產生。下列實施例中所使用的例示性PCSK9抑制劑為人類抗-PCSK9抗體，命名為mAb316P。mAb316P具有下列胺基酸序列特徵：重鏈可變區(HCVR)含有SEQ ID NO：90；輕鏈可變域(LCVR)含有SEQ ID NO：92；重鏈互補決定區1(HCDR1)含有SEQ ID NO：76；HCDR2含有SEQ ID NO：78；HCDR3含有SEQ ID NO：80；輕鏈互補決定區1(LCDR1)含有SEQ ID NO：84；LCDR2含有SEQ ID NO：86；及LCDR3含有SEQ ID NO：88。
實施例2：抗-PCSK9單株抗體在異型合子型家族性高膽固醇血症及非家族性高膽固醇血症中作為單療法或添加療法(Add-On therapy)的臨床試驗 引言
本實施例說明來自兩個臨床試驗的結果，其中單劑量的抗-PCSK9單株抗體mAb316P被靜脈內(IV)或皮下(SC)投與給健康自願者，而在帶有家族性高膽固 醇血症(FH)或非FH的個體之mAb316P的多劑量臨床試驗中接受固定劑量的阿托伐他汀或僅有飲食干預。
方法 A.研究設計
3個臨床試驗是使用被投與給人類患者的mAb316P來進行。試驗中的兩個分別為IV或SC投與之mAb316P的單劑量安慰劑控制研究。第3個試驗為SC投與給帶有FH或非FH之個體的mAb316P的第1b期、雙盲、隨機化、安慰劑控制、增量的多劑量評估。第3個試驗分兩部分進行：A部分與B部分。在第3個試驗的A部分中，每位個體接受總計3次的mAb316P投與(50 mg、100 mg或150 mg)或相當數量的安慰劑。在第3個試驗的B部分中，每位個體接受2次的mAb316P(200 mg)或相當數量的安慰劑的投與。在多SC劑量試驗的兩個部份中，第一劑量在住院處被投與，其中在給藥後限制個體並觀察48小時。之後的劑量在門診處被投與，設定為給藥後觀察至少2小時。
B.劑量與劑量增量
單劑量IV研究包括5個連續群(0.3、1.0、3.0、6.0或12.0 mg/kg的mAb316P)，且單SC劑量試驗包括4個連續劑量群(50、100、150及250 mg的mAb316P)。依據此等試驗的最初結果，第3個試驗評估在第1、29與43天對帶有FH或非FH之7個個體群 所投與之50 mg、100 mg、150 mg的SC mAb316P劑量或安慰劑(A部分)，以及在第1與29天對帶有FH或非FH之8個個體群所投與的200 mg或安慰劑(B部分)。3個試驗的給藥方案與患者構成歸納在表1中。
在多SC劑量試驗中，各劑量濃度是以具有3名(FH、非FH或兩者)個體的哨兵群為開始，其中至少1名，但不超過2名個體接受mAb316P。以預定劑量濃度加入的其他個體僅在最初3名個體已安全完成其第3天處理後評估才會加入。在10名個體已完成第15天安 全性評估後才會開始加入次一個更高劑量濃度。在每一劑量濃度開始後，繼續加入而與劑量增量決定及第15天安全性回顧無關。
C.個體
單劑量研究中的個體為健康的男性與女性(18-65歲，體重為50-95公斤，身體質量指數[BMI]=18-30 kg/m2)，血清LDL-C>100 mg/dL(2.59 mmol/L)。在這些研究期間禁止使用所有非研究藥劑來改變脂質。
多劑量研究中的個體為異型合子型FH或非FH(18-65歲，BMI=18.0-35.0 kg/m2)且正在進行固定的阿托伐他汀療法(每天10至40 mg)，LDL膽固醇>100 mg/dL(2.59 mmol/L)，或非FH且忌食中，LDL膽固醇>130 mg/dL(3.36 mmol/L)(表1)。在任何研究相關程序之前，所有個體重新檢視且簽署先前已由審查委員會所核可的同意書。FH群中的個體符合明確或可能FH的席門布羅門要件(Simon Broome criteria)(Simon Broome Register Group(1991),BMJ 303：893-896；Neil et al.,(2000),BMJ 321：148)，而非FH個體則沒有。服用阿托伐他汀者為固定劑量，每天10至40 mg，在基線前持續至少28天，而其餘者在整個研究期間維持相同劑量。忌食中的非FH患者僅有在基線前不能接受降低脂質的療法持續至少28天，而其餘在整個研究期間則沒有此治療。未服用阿托伐他汀的可能合適患者可以加入 4週預試驗期(run-in period)，期間切換成阿托伐他汀劑量(每天10至40 mg)，其可將LDL膽固醇維持在接近於其研究前濃度且>100 mg/dL(2.59 mmol/L)。所有個體的三酸甘油酯300 mg/dL且血壓控制在低於3抗高血壓療法。排除有腦血管、心血管或周邊血動脈粥狀硬化疾病、糖尿病或已知會使得LDL膽固醇產生次發性升高的疾患病史之患者，而帶有肝轉胺酶(ALT或AST)>1.2倍正常值上限(x ULN)、>2+蛋白尿或肌酸激酶(CK)>3 x ULN的患者，除非清楚與運動有關，其中他們需要重複試驗到CK<3 x ULN。
D.實驗室測量與方法
在多劑量研究中，血清脂質(總、HDL-、LDL-、非HDL-及VLDL膽固醇)與脂蛋白原(Apo)B、A1和Lp(a)、hs-CRP及安全性實驗室測試在篩選(第-21至-3天)、第-2天(服用阿托伐他汀者)、第-1天、第1、2、3、8、15、29、43、57、71、85、99、120天與研究結束(第148天)的12小時過夜禁食(僅有水)後進行。所有實驗室測量是由中央實驗室進行，其堅守CDC脂質標準化方法的第III部分檢定與美國病理學會的鑑定。三酸甘油酯以及膽固醇是使用校正的酵素比色試驗(Olympus AU2700或AU5400 Analyzer,Olympus,Center Valley,Pennsylvania,USA)來測量，CDC參考程序可直接偵測到。含有Apo B的脂蛋白與硫酸葡聚醣沉澱，而對上清液測量HDL膽固醇。(Warnick et al.,(1978),J. Lipid Res.19：65-76)。LDL-與VLDL膽固醇是在製備型超離心(β-定量)之後測定。Apo A1、B、Lp(a)與hs-CRP是使用速率免疫-散射測濁法(Dade Behring BNII nephelometer,Siemens Healthcare Diagnostics,Deerfield,Illinois,USA)來測定。從阿托伐他汀處理組的第-2天或忌食組的第-1天後，所有脂質、脂蛋白原與hs-CRP數值對研究人員、研究工作人員與患者來說是盲化的。
E.統計計畫
使用共變數分析(ANCOVA)模型評估mAb316P在單劑量研究中對於脂質參數的效力。在ANCOVA框架中取得在訪視時處理組與集中安慰劑組之間的差異之最小平方平均、95%信賴區間及p-值以供在處理組相對安慰劑組之間進行比較。所有測試的顯著性設定在0.05。
在多劑量研究中，所有接受安慰劑與阿托伐他汀的個體被集中成FH或非FH個體的兩個安慰劑組。當各個劑量在5%顯著性下使用2側檢定與安慰劑進行比較時，相對於安慰劑在每次研究訪視時LDL膽固醇相對於基線的平均百分比變化，於FH與非FH(經阿托伐他汀處理)安慰劑組的6名個體，以及在個別FH與非FH經mAb316P-處理劑量組的5與8名個體提供至少80%效力而偵測到30%的處理差異(SD=15%)。對於多重比較並未進行調整。依據處理與安慰劑來分別歸納第7組結果並單獨比較兩組。處理組的ANCOVA作 為固定效力而相對基線值作為共變數，它被用來分析連續變數。漏失的數值歸因於末次觀察值推估(Last Observation Carry Forward,LOCF)方法。所有的p-值(除了三酸甘油酯與Lp(a)以外，它們是衍生自排序共變數分析(Rank-based analysis of covariates))是由ANCOVA模型所推得。
為歸納脂質與脂蛋白效力，由觀察兩個連續2週給藥期間之效力的研究第57天選出結果。研究並非針對直接統計比較FH個體相對非FH個體之反應來進行。
結果 A.研究族群
總計40名個體在單劑量IV研究中被隨機分組，而32名個體在單劑量SC研究中被隨機分組。關於多劑量SC研究的A部分，總計篩選97名個體而62名被隨機分組(21名FH以及41名非FH)。在多劑量SC研究的B部分中總計包括10名個體(4名FH以及6名非FH)。在單劑量研究以及多劑量研究之A部分中的個體基線特徵顯示於表2A中。多劑量研究的B部分中的個體基線特徵顯示於表2B中。
B.脂質與脂蛋白反應
對健康自願者投與單IV或SC劑量的mAb316P在LDL膽固醇產生類似的平均最大百分比降低為55-60%。LDL膽固醇降低的程度與持續時間為劑量依賴性，且LDL膽固醇降低分別持續到至少投與較高劑量濃度IV或SC mAb316P後的29天與22天。同樣地，在多劑量研究中，相對於基線在LDL膽固醇的平均百分比降低為劑量依賴性且在服用阿托伐他汀之FH和非FH中以及單獨忌食之非FH族群中於投藥150 mg後2週超過50%。除了1名個體以外，在多劑量研究中接受150 mg的各族群中所有人相對於基線有至少40%降低。
針對所有處理組在多劑量研究的A部分中，脂質與脂蛋白基線與第57天濃度顯示於表3A(經阿托伐他汀-處理個體)及3B(僅忌食-非阿托伐他汀處理)中。
在所有個體中，於第57天的LDL膽固醇反應皆類似而與FH或非FH、經阿托伐他汀處理或單獨忌食無關。在總膽固醇與非HDL膽固醇與Apo B中也觀察到對應的變化(表3A及3B)。重要的是，亦觀察到Lp(a)降低。此外，在服用阿托伐他汀的患者中可見關於HDL膽固醇與apoA1的有利改變。
在多劑量研究的B部分中，於經mAb316P-處理的患者中觀察到類似的改善。亦即，皮下投與200 mg的mAb316P會引起LDL-C、總膽固醇、非HDL-C、apoB與apoB/apoA比例的快速、實質且持續降低。接受200 mg的mAb316P的患者似乎亦證實較高濃度的HDL-C與ApoA1的趨勢。
討論
本實施例說明抗-PCSK9抗體(在本文為mAb316P)的人類試驗，在健康自願者中從兩個單獨增量劑量研究開始並且擴展至帶有FH或非FH之經史塔丁或單獨忌食之患者的大規模概念驗證的多劑量試驗。這些試驗確認在服用史塔丁或單獨忌食的家族性與 非家族性高膽固醇血症中使用PCSK9抑制會引起LDL膽固醇快速且明顯降低。測試族群包括大部分帶有高膽固醇血症的患者。
從單獨IV給藥、經單獨SC給藥到多SC劑量，mAb316P對於LDL膽固醇的強力且可再現效力在投藥後的一段非預期的短暫時間內可見，在約2週時達到最高。這快速性超過了經由移除術移除LDL膽固醇以外針對高膽固醇血症之所有其他治療法，而且比史塔丁更為快速。可以使用mAb316P在已服用相對高劑量阿托伐他汀(已知會產生40%至50% LDL膽固醇降低)大幅降低LDL膽固醇，將mAb316P的效力與其他已知被加至史塔丁的研究療法(諸如依替米貝、膽酸螯合劑及角鲨烯合成酶抑制劑)明確區別開來。在發展諸如ApoB反義物、MTP抑制劑及甲狀腺激素類似物時，mAb316P的LDL膽固醇降低效力，併有明顯耐受性及安全性，凸顯mAb316P出乎意料的治療益處勝過於數種其他Apo B/LDL-C降低藥劑。事實上，在這些研究中，許多個體達到每分升50 mg(1.29 mmol/L)或更低的低LDL膽固醇濃度而沒有增加肝轉胺酶，與使用抑制肝臟VLDL與LDL形成之藥劑所得結果有明顯差別。流行病學研究證實，遺傳低度表現或甚至不存在PCSK9與畢生低濃度LDL膽固醇似乎與非預期發病率或死亡率無關，PCSK9藥物抑制的治療效力提供了某種程度的便捷。
本發明的抗-PCSK9抗體(諸如mAb316P)亦提供無法耐受史塔丁的患者(目前估算為所有經史塔丁處理患者的約5%至10%)一個達到大幅降低LDL膽固醇(至少50%)的重要機會。對於世界上被判斷為帶有FH的一千萬名患者的許多人來說，本發明抗-PCSK9抗體(包括mAb316P)提供其與史塔丁一起使用可最後達到最佳LDL膽固醇控制且進一步能夠降低其早期或復發型心血管疾病之實際風險的實際可能性。目前揭示的治療方法學亦可提供許多患者能夠中止LDL分離術的可能性，其為一種侵入性、耗時、昂貴，每2週就要進行的程序，僅能提供短期的LDL膽固醇降低。
對於其他脂質的另外出乎意料有利效力在HDL膽固醇、Apo A1中可見，且最令人驚訝的是，Lp(a)傾向或達到統計顯著性，包括經阿托伐他汀處理的患者。重要的是，以前沒有治療生物劑(例如抗-PCSK9抗體)已被顯示在臨床上會降低Lp(a)，其已被認為不會經由LDL受體而清除。因此，本實驗首次證明PCSK9抑制劑在患者體內降低血清Lp(a)的能力。
關於安全性，mAb316P注射位點反應為最小。mAb316P大體上亦為安全的且耐受良好，沒有藥物相關不良事件的傾向也沒有肝毒性或肌肉毒性的證據。可見非常少數CK升高是與運動相關的。
歸納起來，本實施例顯示PCSK9的mAb316P抑制除了在人類患者體內有效降低LDL膽固醇以外， 更出乎意料地降低Lp(a)濃度。
實施例3：抗-PCSK9單株抗體在帶有異型合子型家族性高膽固醇血症的患者體內的安全性與效力之隨機化、雙盲、安慰劑控制的12週研究
進行臨床試驗以評估mAb316P的不同皮下(SC)劑量與給藥方案在帶有異型合子型家族性高膽固醇血症(heFH)的患者體內對於血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與其他脂質/脂蛋白原(例如總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酸甘油酯、apo B、Apo A1及Lp(a))的效力。
患者族群
本研究的患者族群包括男性與女性，年齡為18-75歲，診斷為heFH，表現LDL-C濃度為100 mg/dL或更高，且其在研究開始時服用固定日劑量史塔丁(有或沒有依替米貝)。若患者服用任何其他降低脂質的化合物(諸如貝特(fibrates)、菸鹼酸、ω-3脂肪酸、膽酸樹脂、植物固醇(例如Benecol、亞麻籽油、車前籽))或紅麴將予以排除。總計77名患者完成研究。
藥物配方
藥物配方含有150 mg/mL的mAb316P、10 mM組胺酸、0.2%聚山梨醇酯20、10%蔗糖，且具有 pH為6.0。
投與方法
藥物配方(或安慰劑)藉由皮下注射至腹部而被投與給患者。每一處理包括兩次各1 mL的皮下注射。
投與方案
患者分成5組：第1組包括15名每2週接受1次安慰劑的患者；第2組包括16名每2週接受1次150 mg的mAb316P的患者；第3組包括15名每4週接受1次150 mg的mAb316P的患者；第4組包括16名每4週接受1次200 mg的mAb316P的患者；以及第5組包括15名每4週接受1次300 mg的mAb316P的患者。研究持續時間為12週。
效力評估
在整個研究中以及在8週追蹤期間從患者收集血液樣品。在至少12小時禁食後(於早晨服用任何藥物前)收集樣品。由血液樣品測定下列參數測量：(1)總膽固醇；(2)LDL-C；(3)HDL-C；(4)三酸甘油酯(TG)；(5)Apo B；(6)Apo A1；及(7)Lp(a)。在研究結束(第12週)時將這些參數相對於安慰劑的中位百分比改變歸納於表4中。
表4
實施例4：抗-PCSK9單株抗體在服用固定阿托伐他汀療法之帶有原發性高膽固醇血症的患者體內的安全性與效力之隨機化、雙盲、平行組、安慰劑控制的12週研究
進行臨床試驗以評估mAb316P的5種劑量以及2種給藥方案在12週內於帶有原發性高膽固醇血症且LDL-C濃度高於100 mg/dL之正在服用固定阿托伐他汀療法的患者體內的效力。依據血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及其他脂質/脂蛋白原(例如總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酸甘油酯、apo B、Apo A1及Lp(a))在研究過程中的變化來評估效力。
患者族群
本研究的患者族群包括男性與女性，年齡為18-75歲，診斷為原發性高膽固醇血症，表現LDL-C濃度為100 mg/dL或更高，且其在研究開始前服用固定阿托伐他汀療法(10、20或40 mg)持續至少6週。若患者 服用任何其他降低脂質的化合物(諸如貝特、菸鹼酸、ω-3脂肪酸、膽酸樹脂、植物固醇(例如Benecol、亞麻籽油、車前籽))或紅麴將予以排除。總計118名患者完成研究。
藥物配方
藥物配方含有150 mg/mL的mAb316P、10 mM組胺酸、0.2%聚山梨醇酯20、10%蔗糖，且具有pH為6.0。
投與方法
藥物配方(或安慰劑)藉由皮下注射至腹部而被投與給患者。每一處理包括兩次各1 mL的皮下注射。
投與方案
患者分成6組：第1組包括20名每2週接受1次安慰劑的患者；第2組包括19名每2週接受1次50 mg的mAb316P的患者；第3組包括20名每2週接受1次100 mg的mAb316P的患者；第4組包括18名每2週接受1次150 mg的mAb316P的患者；第5組包括20名每4週接受1次200 mg的mAb316P的患者；以及第6組包括21名每4週接受1次300 mg的mAb316P的患者。研究持續時間為12週。
效力評估
在整個研究中以及在8週追蹤期間從患者收集血液樣品。在至少12小時禁食後(於早晨服用任何藥物前)收集樣品。由血液樣品測定下列參數測量：(1)總膽固醇；(2)LDL-C；(3)HDL-C；(4)三酸甘油酯(TG)；(5)Apo B；(6)Apo A1；及(7)Lp(a)。在研究結束(第12週)時將這些參數相對於安慰劑的中位百分比改變歸納於表5中。
實施例5：抗-PCSK9單株抗體與80 mg阿托伐他汀共投與在帶有原發性高膽固醇血症的患者體內的安全性與效力之隨機化、雙盲、平行組、安慰劑控制、固定劑量研究
進行臨床試驗以評估當mAb316P與80 mg阿托伐他汀共投與時在8週內於帶有原發性高膽固醇血症且LDL-C濃度高於100 mg/dL之患者體內的效力。依據血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及其他脂質/ 脂蛋白原(例如總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酸甘油酯、apo B、Apo A1及Lp(a))在研究過程中的變化來評估效力。
患者族群
本研究的患者族群包括男性與女性，年齡為18-75歲，診斷為原發性高膽固醇血症，表現LDL-C濃度為100 mg/dL或更高，且其在研究開始前服用10 mg固定阿托伐他汀療法持續至少6週。若患者服用任何其他降低脂質的化合物(諸如貝特、菸鹼酸、ω-3脂肪酸、膽酸樹脂、植物固醇(例如Benecol、亞麻籽油、車前籽))或紅麴將予以排除。總計88名患者完成研究。
藥物配方
藥物配方含有150 mg/mL的mAb316P、10 mM組胺酸、0.2%聚山梨醇酯20、10%蔗糖，且具有pH為6.0。
投與方法
藥物配方(或安慰劑)藉由皮下注射至腹部而被投與給患者。每一處理包括一次1 mL的皮下注射。
投與方案
患者分成3組：第1組包括29名每2週接受 1次安慰劑加上每天80 mg阿托伐他汀的患者；第2組包括30名每2週接受1次150 mg的mAb316P加上每天80 mg阿托伐他汀的患者；以及第3組包括29名每2週接受1次150 mg的mAb316P加上每天10 mg阿托伐他汀的患者。研究持續時間為8週。
效力評估
在整個研究中以及在8週追蹤期間從患者收集血液樣品。在至少12小時禁食後(於早晨服用任何藥物前)收集樣品。由血液樣品測定下列參數測量：(1)總膽固醇；(2)LDL-C；(3)HDL-C；(4)三酸甘油酯(TG)；(5)Apo B；(6)Apo A1；(7)Apo B/Apo A1比；及(8)Lp(a)。在研究結束時將這些參數相對於安慰劑的百分比改變歸納於表6中。
總言之，這些研究(實施例3-5)的結果證實， 當mAb316P以各種劑量與給藥方案被投與時，其能在患者體內有效降低LDL膽固醇並且有力地影響其他脂質/脂蛋白原參數。這些臨床實施例亦證實，出乎意料地發現mAb316P能夠在各種情況下顯著地降低患者體內的Lp(a)濃度。
本發明的範疇不受限於本文所述的特定具體例範疇。更確切地說，除了本文所述者以外，本發明的各種變化對於習於技藝者從前面的發明說明來說將變得清楚的。此等變化意欲落在隨附申請專利範圍的範疇內。
<110> 再生元醫藥公司
<120> 經投與前蛋白轉化酶枯草桿菌素克新-9之抑制劑以降低脂蛋白濃度的方法
<130> 7006A-WO
<140> 待指派
<141> 隨附申請
<150> 61/535,392
<151> 2011-09-16
<150> 61/559,162
<151> 2011-11-14
<150> 61/641,321
<151> 2012-05-02
<160> 763
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
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<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 729
<210> 730
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 730
<210> 731
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成
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<211> 9
<212> DNA
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<220>
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<220>
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<223> 合成
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<212> PRT
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<220>
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<223> 合成
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<211> 336
<212> DNA
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<212> PRT
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<223> Xaa=任何胺基酸
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<213> 人工序列
<220>
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<221> 變體
<222> (1)...(3)
<223> Xaa=任何胺基酸
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<220>
<221> 變體
<222> (1)...(9)
<223> Xaa=任何胺基酸
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<211> 2076
<212> DNA
<213> 智人
<400> 754
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<212> PRT
<213> 智人
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<212> PRT
<213> 野捕恆河猴
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<212> PRT
<213> 家鼠
<400> 757
<210> 758
<211> 653
<212> PRT
<213> 智人
<400> 758
<210> 759
<211> 753
<212> PRT
<213> 智人
<400> 759
<210> 760
<211> 785
<212> PRT
<213> 智人
<400> 760
<210> 761
<211> 692
<212> PRT
<213> 食蟹猴
<400> 761
<210> 762
<211> 698
<212> PRT
<213> 金倉鼠
<400> 762
<210> 763
<211> 691
<212> PRT
<213> 挪威大鼠
<400> 763

Claims (54)

  1. 一種降低脂蛋白(a)(Lp(a))濃度的方法，該方法包含選出表現血清Lp(a)升高的患者，以及對該患者投與含有PCSK9抑制劑的醫藥組成物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該患者是以血清Lp(a)濃度大於約20 mg/dL為基礎而被選出。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該患者是以血清Lp(a)濃度大於約100 mg/dL為基礎而被選出。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中在投與該醫藥組成物之前或之時，該患者被診斷為或鑑別為處於發展心血管疾病或疾患的風險。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該心血管疾病或疾患是選自於由冠狀動脈疾病、急性心肌梗塞、無症狀頸動脈粥狀硬化、中風及周邊動脈血管阻塞疾病所組成之群。
  6. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該心血管疾病或疾患為高膽固醇血症。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該高膽固醇血症為異型合子型家族性高膽固醇血症(heFH)。
  8. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該高膽固醇血症為非家族性高膽固醇血症(非FH)。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中在投與該醫藥組成物之前或之時，該患者被診斷為或鑑別為處於發展栓塞性血栓性疾病或疾患的風險。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該栓塞性血栓性疾病或疾患是選自由肺栓塞及視網膜中央靜脈阻塞所組成之群。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中該PCSK9抑制劑為專一結合PCSK9之抗體或其抗原結合片段。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該醫藥組成物包含20 mg至200 mg的PCSK9抑制劑。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該醫藥組成物包含50 mg至150 mg的PCSK9抑制劑。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該醫藥組成物包含50 mg的PCSK9抑制劑。
  15. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該醫藥組成物包含100 mg的PCSK9抑制劑。
  16. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該醫藥組成物包含150 mg的PCSK9抑制劑。
  17. 如申請專利範圍第11至16項中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含選自由SEQ ID NO：90/92及218/226所組成之群的HCVR/LCVR胺基酸序列對的重鏈與輕鏈CDR。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO：220、222、224、228、230及232之重鏈與輕鏈CDR胺基酸序列。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該抗體或其抗原 結合片段包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：218之HCVR以及具有胺基酸序列SEQ ID NO：226之LCVR。
  20. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88之重鏈與輕鏈CDR胺基酸序列。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：90之HCVR以及具有胺基酸序列SEQ ID NO：92之LCVR。
  22. 如申請專利範圍第11至16項中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段與具有包括SEQ ID NO：220、222、224、228、230及232或SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列的抗體結合至PCSK9上的相同抗原決定位。
  23. 如申請專利範圍第11至16項中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段與具有包括SEQ ID NO：220、222、224、228、230及232或SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列的抗體競爭結合至PCSK9。
  24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項之方法，其中該患者於投與該醫藥組成物之時或之前正在進行治療史塔丁(statin)方案。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該治療史塔丁方案包括選自由西立伐他汀(cerivastatin)、阿托伐他汀(atorvastain)、辛伐他汀(simvastatin)、匹伐他汀 (pitavastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)及普伐他汀(pravastatin)組成之群的史塔丁。
  26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該史塔丁為阿托伐他汀。
  27. 如申請專利範圍第1至23項中任一項之方法，其中該患者於投與該醫藥組成物之時並未在進行治療史塔丁方案。
  28. 一種醫藥組成物，其包含PCSK9抑制劑供用於在表現高血清脂蛋白(a)(Lp(a))濃度之患者體內降低Lp(a)濃度。
  29. 如申請專利範圍第28項之醫藥組成物，其中該患者表現血清Lp(a)濃度大於約20 mg/dL。
  30. 如申請專利範圍第29項之醫藥組成物，其中該患者表現血清Lp(a)濃度大於約100 mg/dL。
  31. 如申請專利範圍第28至30項中任一項之醫藥組成物，其中該患者被診斷為或鑑別為處於發展心血管疾病或疾患的風險。
  32. 如申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中該心血管疾病或疾患是選自於由冠狀動脈疾病、急性心肌梗塞、無症狀頸動脈粥狀硬化、中風及周邊動脈血管阻塞疾病所組成之群。
  33. 如申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中該心血管疾病或疾患為高膽固醇血症。
  34. 如申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其中該高膽固醇血症為異型合子型家族性高膽固醇血症(heFH)。
  35. 如申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其中該高膽固醇血症為非家族性高膽固醇血症(非FH)。
  36. 如申請專利範圍第28至30項中任一項之醫藥組成物，其中該患者被診斷為或鑑別為處於發展栓塞性血栓性疾病或疾患的風險。
  37. 如申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中該栓塞性血栓性疾病或疾患是選自由肺栓塞及視網膜中央靜脈阻塞所組成之群。
  38. 如申請專利範圍第28至37項中任一項之醫藥組成物，其中該PCSK9抑制劑為專一結合PCSK9之抗體或其抗原結合片段。
  39. 如申請專利範圍第38項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含20 mg至200 mg的PCSK9抑制劑。
  40. 如申請專利範圍第39項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含50 mg至150 mg的PCSK9抑制劑。
  41. 如申請專利範圍第40項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含50 mg的PCSK9抑制劑。
  42. 如申請專利範圍第40項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含100 mg的PCSK9抑制劑。
  43. 如申請專利範圍第40項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含150 mg的PCSK9抑制劑。
  44. 如申請專利範圍第38至43項中任一項之醫藥組成 物，其中該抗體或其抗原結合片段包含選自由SEQ ID NO：90/92及218/226所組成之群的HCVR/LCVR胺基酸序列對的重鏈與輕鏈CDR。
  45. 如申請專利範圍第44項之醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO：220、222、224、228、230及232之重鏈與輕鏈CDR胺基酸序列。
  46. 如申請專利範圍第45項之醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合片段包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：218之HCVR以及具有胺基酸序列SEQ ID NO：226之LCVR。
  47. 如申請專利範圍第44項之醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88之重鏈與輕鏈CDR胺基酸序列。
  48. 如申請專利範圍第47項之醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合片段包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：90之HCVR以及具有胺基酸序列SEQ ID NO：92之LCVR。
  49. 如申請專利範圍第38至43項中任一項之醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合片段與具有包括SEQ ID NO：220、222、224、228、230及232或SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列的抗體結合至PCSK9上的相同抗原決定位。
  50. 如申請專利範圍第38至43項中任一項之醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合片段與具有包括SEQ ID NO：220、222、224、228、230及232或SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列的抗體競爭結合至PCSK9。
  51. 如申請專利範圍第28至50項中任一項之醫藥組成物，其中該患者正在進行治療史塔丁方案。
  52. 如申請專利範圍第51項之醫藥組成物，其中該治療史塔丁方案包括選自由西立伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀組成之群的史塔丁。
  53. 如申請專利範圍第52項之醫藥組成物，其中該史塔丁為阿托伐他汀。
  54. 如申請專利範圍第28至50項中任一項之醫藥組成物，其中該患者並未在進行治療史塔丁方案。
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