KR101781786B1 - 사람 안지오포이에틴-2에 대한 고 친화성 사람 항체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안지오포이에틴-2(Ang-2)에 결합하는 항체 및 이를 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 양태에 따라서, 항체는 사람 Ang-2에 결합하는 완전한 사람 항체이다. 본 발명의 항체는 특히 혈관신생을 포함하는 하나 이상의 Ang-2 생물학적 활성과 관련된 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.

Description

사람 안지오포이에틴-2에 대한 고 친화성 사람 항체{HIGH AFFINITY HUMAN ANTIBODIES TO HUMAN ANGIOPOIETIN-2}
본 발명은 안지오포이에틴-2(Ang-2)에 대해 특이적인 항체, 및 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
혈관신생은, 새로운 혈관이 형성되는 생물학적 공정이다. 이상 혈관신생은 예를 들면, 증식성 망막병증, 류마티스 관절염 및 건선을 포함하는 몇가지 질환 상태와 관련되어 있다. 또한, 혈관신생은 종양 성장 및 유지에 중요하다는 것이 잘 확립되어 있다. 안지오포이에틴-2(Ang-2)는 Tie-2 수용체(Tie-2)에 대한 리간드이고 혈관신생 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. Ang-2는 또한 당해 분야에서 Tie-2 리간드로 언급된다(US 5,643,755; Yancopoulos et al., 2000, Nature 407:242-248).
Ang-2에 결합하는 항체 및 다른 펩타이드 억제제는 US 6,166,185; 7,521,053; 7,205,275; 2006/0018909 및 2006/0246071에 언급되어 있다. 당해 분야에서는 혈관신생에 의해 유발되거나 악화된 질환 및 상태를 치료하는데 사용될 수 있는, Ang-2 항체를 포함하는, 신규한 Ang-2 조절제에 대한 요구가 있다.
본 발명은 사람 Ang-2에 결합하는 사람 항체를 제공한다. 본 발명자들은 증거 및 조사의 각종 라인의 측면에서, 관련된 분자 Ang-1에 결합하지 않거나 이를 길항하는 Ang-2 억제제에 대한 필요성을 인식하여 왔다. 예를 들면, 앞서의 연구들은, 지혈(참조: 예를 들면, Li et al., 2001, Thrombosis and Haemostasis 85:191-374) 및 혈장 누출에 대한 성인 혈관구조의 보호(참조: 예를 들면, Thurston et al., 2000, Nature Medicine 6:460-463; Thurston et al., 1999, Science 286:2511-2514)에 있어서 Ang-1에 대한 유리한 역할을 입증하거나 제안하여 왔다. 따라서, 본 발명자들은, 특정의 항-혈관신생 치료 상황에서, Ang-1 활성을 보존하는 것이 유리할 수 있음을 인식하였다. 따라서, 본 발명은 Ang-2에 특이적으로 결합하지만 Ang-1에 실질적으로 결합하지 않는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 Ang-2와 이의 수용체 Tie-2 사이의 상호작용을 차단하지만 Ang-1과 Tie-2 사이의 상호작용을 실질적으로 차단하지 않는 항체를 포함한다. 본 발명의 항체는 특히 Ang-2의 혈관신생-촉진 활성을 억제하고 혈관신생의 공정에 의해 또는 이와 관련된 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 항체는 전장(예를 들면, IgG1 또는 IgG4 항체)일 수 있거나 단지 항원-결합 부위(예를 들면, Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편)을 포함할 수 있으며, 변형되어 기능성에 영향을 미칠 수 있는데, 예를 들면, 잔류 효과기 기능을 제거할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 번호 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 402, 406, 410, 426, 430, 434, 450, 454, 458, 474, 478, 482, 498, 502, 506, 514, 및 516으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동질성을 갖는 실질적으로 유사한 이의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체의 항원-결합 부위는 서열 번호 18, 42, 66, 162, 210, 266, 및 434로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 서열 번호 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380, 384, 394, 404, 408, 418, 428, 432, 442, 452, 456, 466, 476, 480, 490, 500, 및 504로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동질성을 갖는 실질적으로 유사한 이의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체의 항원-결합 부위는 서열 번호 20, 44, 68, 164, 212, 274, 및 442로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
특수 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 및 502/504로 이루어진 그룹 중에서 선택된 HCVR 및 LCVR(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열 번호 18/20, 42/44, 66/68, 162/164, 210/212, 266/274, 및 434/442의 아미노산 서열 쌍 중에서 선택된 HCVR 및 LCVR을 포함한다.
다음 국면에서, 본 발명은 서열 번호 8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224, 248, 272, 296, 320, 344, 368, 392, 416, 440, 464, 488, 및 512로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동질성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인; 및 서열 번호 16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232, 256, 280, 304, 328, 352, 376, 400, 424, 448, 472, 및 496으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동질성을 갖는 실질적으로 유사한 이의 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 양태에서, 항체 또는 항체의 항원-결합 부위는 서열 번호 8/16, 32/40, 56/64, 80/88, 104/112, 128/136, 152/160, 176/184, 200/208, 224/232, 248/256, 272/280, 296/304, 320/328, 344/352, 368/376, 392/400, 416/424, 440/448, 464/472, 및 488/496으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체의 항원-결합 부위는 서열 번호 8/16, 32/40, 56/64, 152/160, 200/208, 272/280, 및 440/448로 이루어진 그룹 중에서 선택된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 이들 HCDR3/LCDR3 쌍을 갖는 항-Ang-2 항체의 비-제한적 예는 각각 H1H685, H1H690, H1H691, H1H696, H1H706, H1M724, 및 H2M744로 지정된 항체이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 서열 번호 4, 28, 52, 76, 100, 124, 148, 172, 196, 220, 244, 268, 292, 316, 340, 364, 388, 412, 436, 460, 484, 및 508로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동질성을 갖는 실질적으로 유사한 이의 서열을 갖는 HCDR1 도메인; 서열 번호 6, 30, 54, 78, 102, 126, 150, 174, 198, 222, 246, 270, 294, 318, 342, 366, 390, 414, 438, 462, 486, 및 510으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동질성을 갖는 실질적으로 유사한 이의 서열을 갖는 중쇄 CDR2(HCDR2) 도메인; 서열 번호 12, 36, 60, 84, 108, 132, 156, 180, 204, 228, 252, 276, 300, 324, 348, 372, 396, 420, 444, 468, 및 492로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동질성을 갖는 실질적으로 유사한 이의 서열을 갖는 LCD1 도메인; 및 서열 번호 14, 38, 62, 86, 110, 134, 158, 182, 206, 230, 254, 278, 302, 326, 350, 374, 398, 422, 446, 470, 및 494로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동질성을 갖는 실질적으로 유사한 이의 서열을 갖는 LCDR2 도메인을 추가로 포함하는 항체 또는 이의 단편을 포함한다.
본 발명의 특정의 비-제한적인, 예시적인 항체 및 항원-결합 단편은 (i) 서열 번호 4, 6, 8, 12, 14 및 16(예를 들면, H1H685); (ii) 서열 번호 28, 30, 32, 36, 38 및 40(예를 들면, H1H690); (iii) 서열 번호 52, 54, 56, 60, 62 및 64(예를 들면, H1H691); (iv) 서열 번호 148, 150, 152, 156, 158 및 160(예를 들면, H1H696); (v) 서열 번호 196, 198, 200, 204, 206 및 208(예를 들면, H1H706); (vi) 서열 번호 268, 270, 272, 276, 278 및 280(예를 들면, H1M724); 및 (vii) 서열 번호 436, 438, 440, 444, 446 및 448(예를 들면, H2M744)로 이루어진 그룹 중에서 선택된, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 도메인 각각을 포함한다.
관련 양태에서, 본 발명은 Ang-2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하며, 여기서, 항체 또는 단편은 서열 번호 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 및 502/504로 이루어진 그룹 중에서 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인(즉, CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열 번호 18/20, 42/44, 66/68, 162/164, 210/212, 266/274, 및 434/442의 아미노산 서열 쌍 중에서 선택된 HCVR 및 LCVR내에 함유된 CDR 서열을 포함한다.
다른 국면에서, 본 발명은 항-Ang-2 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 핵산을 수반하는 재조합체 발현 벡터, 및 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포는 또한 본 발명에 포함되며, 숙주 세포를 항체의 생산을 허용하는 조건하에서 배양하고, 생산된 항체를 회수함으로써 항체를 생산하는 방법이 포함된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1, 17, 21, 25, 41, 45, 49, 65, 69, 73, 89, 93, 97, 113, 117, 121, 137, 141, 145, 161, 165, 169, 185, 189, 193, 209, 213, 217, 233, 237, 241, 257, 261, 265, 281, 285, 289, 305, 309, 313, 329, 333, 337, 353, 357, 361, 377, 381, 385, 401, 405, 409, 425, 429, 433, 449, 453, 457, 473, 477, 481, 497, 501, 505, 513, 및 515로 이루어진 그룹 중에서 선택된 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동질성을 갖는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화된 HCVR을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 제공한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열 번호 17, 41, 65, 161, 209, 265, 및 433으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된 HCVR을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 번호 9, 19, 23, 33, 43, 47, 57, 67, 71, 81, 91, 95, 105, 115, 119, 129, 139, 143, 153, 163, 167, 177, 187, 191, 201, 211, 215, 225, 235, 239, 249, 259, 263, 273, 283, 287, 297, 307, 311, 321, 331, 335, 345, 355, 359, 369, 379, 383, 393, 403, 407, 417, 427, 431, 441, 451, 455, 465, 475, 479, 489, 499, 및 503으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동질성을 갖는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화된 LCVR을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 제공한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열 번호 19, 43, 67, 163, 211, 273, 및 441로 이루어진 그룹 중에서 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된 LCVR을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 번호 7, 31, 55, 79, 103, 127, 151, 175, 199, 223, 247, 271, 295, 319, 343, 367, 391, 415, 439, 463, 487, 및 511로 이루어진 그룹 중에서 선택된 뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동질성을 갖는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화된 HCDR3 도메인; 및 서열 번호 15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231, 255, 279, 303, 327, 351, 375, 399, 423, 447, 471, 및 495로 이루어진 그룹 중에서 선택된 뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동질성을 갖는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화된 LCDR3 도메인을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 제공한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열 번호 7/15, 31/39, 55/63, 151/159, 199/207, 271/279, 및 439/447로 이루어진 그룹 중에서 선택된 핵산 서열 쌍에 의해 암호화된 HCDR3 및 LCDR3을 포함한다.
추가의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열 번호 3, 27, 51, 75, 99, 123, 147, 171, 195, 219, 243, 267, 291, 315, 339, 363, 387, 411, 435, 459, 483, 및 507로 이루어진 그룹 중에서 선택된 뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동질성을 갖는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화된 HCDR1 도메인; 서열 번호 5, 29, 53, 77, 101, 125, 149, 173, 197, 221, 245, 269, 293, 317, 341, 365, 389, 413, 437, 461, 485, 및 509로 이루어진 그룹 중에서 선택된 뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동질성을 갖는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화된 HCDR2 도메인; 서열 번호 11, 35, 59, 83, 107, 131, 155, 179, 203, 227, 251, 275, 299, 323, 347, 371, 395, 419, 443, 467, 및 491로 이루어진 그룹 중에서 선택된 뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동질성을 갖는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화된 LCDR1 도메인; 및 서열 번호 13, 37, 61, 85, 109, 133, 157, 181, 205, 229, 253, 277, 301, 325, 349, 373, 397, 421, 445, 469, 및 493으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동질성을 갖는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화된 LCDR2 도메인을 추가로 포함한다.
하나의 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열 번호 17 및 19; 서열 번호 41 및 43; 서열 번호 65 및 67; 서열 번호 161 및 163; 서열 번호 209 및 211; 서열 번호 265 및 273; 또는 서열 번호 433 및 441의 핵산 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
본 발명은 변형된 글리코실화 패턴을 갖는 항-Ang-2 항체를 포함한다. 일부 적용에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하기 위한 변형이 유용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 본원에 설정된 임의의 항체의 변형된 버젼을 포함하며, 여기서, 변형된 버젼은 예를 들면, 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC) 기능을 증가시키기 위해 올리고사카라이드 쇄 상에 존재하는 푸코스 잔기를 결여하고 있다[참조: Shield et al. (2002) JBC 277:26733]. 다른 적용에서, 갈락토실화의 변형은 상보체 의존성 세포독성(CDC)을 변형시키기 위하여 이루어질 수 있다.
다른 국면에서, 본 발명은 Ang-2에 특이적으로 결합하는 재조합체 사람 항체 또는 이의 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 관련 국면에서, 본 발명은 Ang-2 억제제 및 제2 치료제의 조합인 조성물을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, Ang-2 억제제는 항체 또는 이의 단편이다. 하나의 양태에서, 제2 치료제는 Ang-2 억제제와 유리하게 조합된 임의의 제제이다. Ang-2 억제제와 유사하게 조합될 수 있는 예시적인 제제는 혈관신생을 억제하거나 감소시키는 임의의 제제, 다른 암 치료제, 소염제, 사이토킨 억제제, 성장 인자 억제제, 항-조혈인자, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 항바이러스제, 및 항생제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명은 본 발명의 항-Ang-2 항체 또는 항체의 항원-결합 부위를 사용하여 Ang-2 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 여기서, 치료학적 방법은 본 발명의 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다. 치료된 장애는 Ang-2 활성의 제거, 억제 또는 감소에 의해 증진되거나, 완화되거나, 억제되거나 또는 예방되는 임의의 질환 또는 상태이다. 바람직하게는, 본 발명의 항-Ang-2 항체 또는 항체 단편은 혈관신생의 공정에 의해 유발되거나, 이와 관련되거나, 이에 의해 지속되는 특정 질환 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 특정 양태에서, 항-Ang-2 항체 또는 이의 항원-결합 부위은 암의 치료에 유용하다. 암 치료요법과 관련하여, 본 발명의 항-Ang-2 항체 또는 이의 항원-결합 부위는 단독으로 또는 다른 항암 치료학적 항체, 화학치료제 및/또는 방사선 치료요법과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 항-Ang-2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하나 이상의 눈 장애, 예를 들면, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증 등 및/또는 하나 이상의 염증 또는 감염성 질환의 치료에 유용하다.
다른 양태는 보증하는 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
도 1은 사람 Ang-2의 마지막 88 C-말단 아미노산(서열 번호 518의 잔기 409 내지 496)과 사람 Ang-1의 상응하는 아미노산 서열(서열 번호 531)의 정렬을 나타낸다. hAng-1 및 hAng-2 사이에서 상이한 잔기는 백색 텍스트(white text) 및 흑색 바탕으로 나타낸다. 별표(*)는 결정 구조 분석에 의해 사람 Tie-2와 상호작용하는 것으로 밝혀진 hAng-2의 아미노산을 나타낸다. Barton et al., Nat. Struct. Mol. Biol. 13:524-532 (2006)을 참조한다. 삼각형(▲)은 hAng-2와 hAng-1 사이에서 상이한 Tie-2-상호작용 아미노산 위치를 나타낸다.
도 2(패널 A-C)는 Ang-2 결합 분자가 Ang-1-유도된 Tie-2 인산화를 억제하는 정도, 또는 억제하는데 실패하는 정도를 설명하는 웨스턴 블롯(western blot)의 결과를 나타낸다.
도 3은 시험한 각종 항체 및 펩티바디(peptibody)에 대한 야생형과 비교하여 해리의 T½에 있어 5-배 감소(점원·으로 도시함)보다 큰 결과를 초래하는 아미노산 변화를 나타내는, 실시예 13의 Ang-2FD-mFc 점 돌연변이체 결합 시험의 요약을 나타낸다.
본 발명을 기술하기 전에, 본 발명은 기술된 특수 방법 및 시험 조건에 제한되지 않으며, 이러한 방법 및 조건은 변할 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 전문 용어는 특수 양태만을 기술하기 위한 목적이며, 본 발명의 영역이 첨부된 특허청구의 범위에 의해서만 한정될 것이므로, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 당해 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "약"은 특수하게 인용된 수치를 참조하여 사용된 경우, 당해 값은 인용된 값으로부터 1% 이하까지 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본원에 사용된 것으로서, 표현 "약 100"은 99 내지 101, 및 이 사이의 모든 값(예를 들면, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 등)을 포함한다.
본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 어떠한 방법 및 물질도 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질을 이하에 설명한다.
정의
본원에 사용된 것으로서, 용어 "안지오포이에틴-2" 또는 "Ang-2"는, 비-사람 종(예를 들면, "마우스 Ang-2", "원숭이 Ang-2" 등)인 것으로 명시하지 않는 한, 사람 Ang-2 또는 생물학적으로 활성인 이의 단편(예를 들면, 시험관내 또는 생체내에서 혈관신생을 유도할 수 있는 Ang-2 단백질의 단편)을 말한다. 사람 Ang-2는 서열 번호 517로 나타낸 핵산 서열에 의해 암호화되며 서열 번호 518의 아미노산 서열을 갖는다. 마우스 및 원숭이 Ang-2 단백질의 아미노산 서열은 각각 기탁번호 제NP_031452호 및 제BAE89705.1호하에 NCBI 단백질 서열 데이터베이스로부터 이용가능하다.
용어 "안지오포이에틴-1" 또는 "Ang-1"은 비-사람 종(예를 들면, "마우스 Ang-1", "원숭이 Ang-1" 등)인 것으로 규정하지 않는 한, 사람 Ang-1 또는 생물학적으로 활성인 이의 단편을 말한다. 사람 Ang-1은 수탁 번호 제AAB50557호하에 NCBI 단백질 서열 데이터베이스에 설정된 아미노산 서열을 갖는다. 용어 "Tie-2"(또한 당해 분야에서 "TEK"로 언급)는 비-사람 종(예를 들면, "마우스 Tie-2", "원숭이 Tie-2" 등)으로 규정하지 않는 한, 사람 Tie-2 또는 생물학적으로 활성인 이의 단편을 말한다. 사람 Tie-2는 수탁 번호 제AAA61130호하에 NCBI 단백질 서열 데이터베이스에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "항체"는 이황화물 결합에 의해 상호연결된 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄의 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다합체(예를 들면, IgM)를 말한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약술) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약술) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 또한 골격 영역(FR)으로 명명된, 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명된, 고가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다. 본 발명의 상이한 양태에서, 항-Ang-2 항체(또는 이의 항원-결합 부위)의 FR은 사람 배선 서열과 동일할 수 있거나, 천연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열(consensus sequence)은 2개 이상의 CDR의 나란한 분석(side-by-side analysis)을 기준으로 하여 정의될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "항체"는 또한 완전한 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 항체의 "항원-결합 부위", "항원-결합 단편" 등은 항원과 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 어떠한 천연적으로 존재하거나, 효소적으로 수득가능하거나, 합성 또는 유전적으로 가공된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은 예를 들면, 항체 가변 도메인 및 임의의 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 포함하는 재조합체 유전자 가공 기술 또는 단백질 분해와 같은 어떠한 적합한 표준 기술을 사용하여 완전한 항체 분자로부터 유도할 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나 예를 들면, 시판되는 공급원, DNA 라이브러리(예를 들면, 파아지-항체 라이브러리 포함)로부터 용이하게 이용가능하거나 합성할 수 있다. DNA는 예를 들면, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구조로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산 등을 변형시키거나, 첨가하거나 또는 결실시키기 위해 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여 서열분석하고 조작할 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역(예를 들면, 분리된 상보성 결정 영역(CDR))을 모사하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위를 포함한다. 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody) 및 미니바디(minibody)와 같은 다른 가공된 분자도 또한 본원에 사용된 것으로서 표현 "항원-결합 단편"내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 통상적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 어떠한 크기의 아미노산 조성물일 수 있으며 일반적으로 하나 이상의 골격 서열에 근접하거나 이와 프레임내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 연합된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에 있어서, VH 및 VL 도메인은 어떠한 적합한 배열로도 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들면, 가변 영역은 이량체일 수 있으며, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 달리는, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 양태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적인, 예시적인 배열은 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 나열한 예시적인 배열 중 어느 것을 포함하는, 가변 및 불변 도메인의 어떠한 배열에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접 연결될 수 있거나, 완전하거나 부분적인 힌지(hinge) 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일의 폴리펩타이드 분자내 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에 가변성(flexible) 또는 반-가변성(semi-flexible) 연결을 생성하는 적어도 2개 이상(예를 들면, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 단량체성 VH 또는 VL 도메인과 비-공유결합 연합된(예를 들면, 이황화물 결합(들)에 의해) 상기 나열한 가변 및 불변 도메인 배열 중 어느 것의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 다른 다합체)를 포함할 수 있다.
완전한 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 일특이적이거나 다특이적(예를 들면, 이특이적)일 수 있다. 항체의 다특이적인 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서, 각각의 가변 도메인은 별개의 항원에 또는 동일한 항원상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 기재된 예시적인 이특이적인 항체 양식을 포함하는, 어떠한 다특이적인 항체 양식도 당해 분야에서 이용가능한 정규의 기술을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 내용에서 사용하도록 조정할 수 있다.
항체의 불변 영역은 상보체를 고정시키고 세포-의존성 세포독성을 매개하는 항체의 능력에 있어 중요하다. 따라서, 항체의 동형은 이것이 항체가 세포독성을 매개하는데 바람직한지를 기준으로 선택될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "사람 항체"는 사람 배선 면역글로불린 서열로부터 기원한 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 사람 항체는 예를 들면, CDR 및 특히 CDR3내 사람 배선 면역글로불린 서열(예를 들면, 시험관내 랜덤(random) 또는 부위-특이적인 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 유도된 돌연변이)에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 것으로서, 용어, "사람 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 배선으로부터 기원한 CDR 서열이 사람 골격 서열내로 이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "재조합체 사람 항체"는 숙주 세포내로 형질감염된 재조합체 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체; 재조합체, 조합적 사람 항체 라이브러리(하기에 추가로 기술함)로부터 분리한 항체; 사람 면역글로불린 유전자에 대해 유전자삽입성인 동물(예를 들면, 마우스)로부터 분리한 항체[참조: 예를 들면, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 또는 다른 DNA 서열에 사람 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱(splicing)을 포함하는 어떠한 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 분리된 항체와 같은, 재조합체 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 분리된 모든 사람 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합체 사람 항체는 사람 배선 면역글로불린 서열로부터 기원한 가변 및 불변 영역을 갖는다. 특정 양태에서, 그러나, 이러한 재조합체 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는, 사람 Ig 서열에 대해 유전자삽입성인 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용됨으로써, 재조합체 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 배선 VH 및 VL 서열로부터 기원하고 이와 관련되지만, 생체내에서 사람 항체 배선 레퍼토리 내에 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
사람 항체는 힌지 이질성과 관련된 2개 형태로 존재할 수 있다. 하나의 형태에서, 면역글로불린 분자는 대략 150 내지 160 kDa의 안정한 4개의 쇄 작제물을 포함하며, 여기서 이량체는 쇄간 중쇄 이황화물 결합에 의해 함께 유지된다. 제2 형태에서, 이량체는 쇄간 이황화물 결합을 통해 연결되지 않으며, 약 75 내지 80 kDa의 분자가 공유 커플링된 경쇄 및 중쇄[반-항체(half-antibody)]로 구성되어 형성된다. 이들 형태는 심지어 친화성 정제 후에도 분리하기가 매우 어렵다.
각종의 완전한 IgG 동형에서 제2 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 동형과 관련된 구조적 차이에 기인하지만, 이에 한정되지 않는다. 사람 lgG4 힌지의 힌지 영역내 단일의 아미노산 치환은 제2 형태의 출현을 사람 IgG1 힌지를 사용하여 전형적으로 관측된 수준까지 유의적으로 감소시킬 수 있다[참조: Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105]. 본 발명은 예를 들면, 바람직한 항체 형태의 수율을 개선시키기 위해 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역내 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, "분리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 유리된 항체(예를 들면, 사람 Ang-2에 특이적으로 결합하는 분리된 항체 또는 사람 Ang-2 단편은 사람 Ang-2 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 실질적으로 함유하지 않는다)를 말한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "특이적으로 결합하는" 등은, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리학적 조건하에서 비교적 안정한 항원과 복합체를 형성함을 의미한다. 특이적인 결합은 약 1x10-8 M 이하의 KD로 특징화될 수 있다. 2개의 분자가 특이적으로 결합하는지를 측정하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 그러나, 사람 Ang-2에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종으로부터의 Ang-2 분자와 같은 다른 항원에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 분리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
본원에 사용된 것으로서 "중화" 또는 "차단" 항체는, Ang-2에 대한 이의 결합이 Ang-2와 이의 수용체(Tie-2) 사이의 상호작용을 차단하고/하거나 Ang-2의 적어도 하나의 생물학적 기능의 억제를 초래하는 항체를 말하는 것으로 의도된다. Ang-2 중화 또는 차단 항체에 의해 유발된 억제는, 이것이 적절한 검정을 사용하여 검출될 수 있는 한, 완전할 필요는 없다. Ang-2 억제를 검출하기 위한 예시적인 검정은 본원에 또한 기술되어 있다.
본원에 기재된 완전한-사람 항-Ang-2 항체는 상응하는 배선 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 골격 및/또는 CDR 영역내 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 기재된 아미노산 서열을 예를 들면, 공지된 항체 서열 데이터베이스로부터 이용가능한 배선 서열과 비교함으로써 용이하게 확인할 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 아미노산 서열 중 어느 것으로부터 기원한 항체, 및 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 골격 및/또는 CDR 영역내 하나 이상의 아미노산은 상응하는 배선 잔기(들) 또는 상응하는 배선 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환(천연 또는 비-천연)으로 역-돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본원에서 "배선 역-돌연변이"로 언급된다). 당해 분야의 통상의 기술자들은, 본원에 기재된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 출발하여 하나 이상의 개개의 배선 역-돌연변이 또는 이의 조합을 포함하는 다수의 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 특정 양태에서, VH 및/또는 VL 도메인내 골격 및/또는 CDR 잔기 모두는 배선 서열로 역 돌연변이된다. 다른 양태에서, 특정의 잔기만이 배선 서열, 예를 들면, FR1의 처음 8개 아미노산내 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산내에서 발견된 돌연변이된 잔기만으로, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3내 발견된 돌연변이된 잔기만으로 역 돌연변이된다. 또한, 본 발명의 항체는 골격 및/또는 CDR 영역내 2개 이상의 배선 역-돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있는데, 즉, 특정의 개별 잔기는 배선 서열로 역 돌연변이되는 한편, 배선 서열과는 상이한 특정의 다른 잔기는 유지된다. 일단 수득되면, 하나 이상의 배선 역-돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 향상된 길항적 또는 효능적 생물학적 특성(존재할 수 있는 경우), 감소된 면역원성 등과 같은 하나 이상의 바람직한 특성에 대해 용이하게 시험할 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명내에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 기재된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것의 변이체를 포함하는 항-Ang-2 항체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 예를 들면, 본원에 기재된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것에 대해 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-Ang-2 항체를 포함한다. 하나의 양태에서, 항체는 8개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 6개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 4개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 2개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체는 8개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 6개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 4개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 2개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들면, BIAcore™ 시스템(제조원: 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 Biacore Life Sciences division of GE Healthcare)을 사용하여 바이오센서 매트릭스내에서 단백질 농도에 있어서의 변경을 검출함으로써 실시간 상호작용의 분석을 허용하는 광학 현상을 말한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "KD"는 특수한 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 말하는 것으로 의도된다.
용어 "에피토프"는 파라토프로서 공지된 항체 분자의 가변 영역내 특이적인 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정인자를 말한다. 단일의 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원의 상이한 부위에 결합할 수 있으며 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 구조적이거나 선형일 수 있다. 구조적 에피토프는 선형 폴리펩타이드 쇄의 상이한 분절로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생산된다. 선형 에피토프는 폴리펩타이드 쇄내 인접한 아미노산 잔기에 의해 생산된 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원상의 사카라이드, 포스포릴 그룹, 또는 설포닐 그룹의 부분구조를 포함할 수 있다.
핵산 또는 이의 단편을 언급하는 경우, 용어 "실질적인 동질성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 다른 핵산(또는 이의 상보성 가닥)과의 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실로 최적으로 정렬되는 경우, 하기 기술된 바와 같은 FASTA, BLAST 또는 Gap과 같은 임의의 널리 공지된 서열 동질성의 알고리즘으로 측정하여, 적어도 약 95%, 및 보다 바람직하게는 적어도 약 96%, 97%, 98% 또는 99%의 뉴클레오타이드 염기에 있어서 뉴클레오타이드 서열 동질성이 존재한다. 참조 핵산 분자에 대해 실질적인 동질성을 갖는 핵산 분자는 특정 예에서 참조 핵산 분자에 의해 암호화된 폴리펩타이드와 같은 동일하거나 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화한다.
폴리펩타이드에 적용되는 것으로서, 용어 "실질적인 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은, 디폴트 갭 중량(default gap weight)을 사용하는 프로그램 BESTFIT 또는 GAP에 의해서와 같이 최적으로 정렬되는 경우, 2개의 펩타이드 서열이 적어도 95% 서열 동질성, 심지어 보다 바람직하게는 적어도 98% 또는 99% 서열 동질성을 공유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 상이해진다. "보존적 아미노산 치환"은, 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들면, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R 그룹)을 갖는 다른 아미노산 잔기로 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 서로 보존적 치환에 의해 상이한 경우, 서열 동질성 퍼센트 또는 유사성 정도는 치환의 보존적 특성을 교정하기 위해 상향 조절될 수 있다. 이러한 조절을 이루기 위한 수단은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 예를 들면, Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331을 참조한다. 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 가진 아미노산의 그룹의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 루이신 및 이소루이신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 시스테인 및 메티오닌인 황-함유 측쇄를 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 그룹은 발린-루이신-이소루이신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트, 및 아스파라긴-글루타민이다. 달리는, 보존적 치환은 문헌[참조: Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445]에 기재된 PAM250 로그-공산 매트릭스(log-likelihood matrix)에 있어 양성 값을 갖는 임의의 전하이다. "중간 보존적" 치환은 PAM250 로그-공산 매트릭스에 있어서 비음성 값을 갖는 임의의 변화이다.
서열 동질성으로서도 언급되는 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 통상적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정한다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는, 각종의 치환, 결실 및 다른 변형에 대해 지정된 유사성의 척도를 사용하여 유사한 서열을 매치시킨다. 예를 들면, GCG 소프트웨어는 유기체의 상이한 종으로부터의 동종 폴리펩타이드와 같은 밀접하게 관련된 폴리펩타이드 사이에 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인(mutein) 사이의 서열 동종성 또는 서열 동질성을 측정하기 위해 디폴트 매개변수와 함께 사용될 수 있는 Gap 및 Bestfif과 같은 프로그램을 함유한다. 예를 들면, GCG 버젼 6.1을 참조한다. 폴리펩타이드 서열은 또한 디폴트 또는 추천된 매개변수를 사용하는 FASTA, GCG 버젼 6.1에서의 프로그램을 사용하여 비교할 수 있다. FASTA(예를 들면, FASTA2 및 FASTA3)는 질의(query) 및 조서 서열 사이의 가장 우수한 오버랩의 영역의 정렬 및 서열 유사성 퍼센트를 제공한다[참조: Pearson (2000)]. 본 발명의 서열을 상이한 유기체로부터의 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스와 비교하는 경우 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 매개변수를 사용하는, 컴퓨터 프로그램, BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들면, Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402를 참조한다.
사람 항체의 제조
완전한 사람 모노클로날 항체를 포함하는 모노클로날 항체를 생성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 내용에서 이러한 임의의 공지의 방법을 사용하여 사람 Ang-2에 특이적으로 결합하고 본원에 기재된 예시적인 항-Ang-2 항체 중 어느 하나의 항원-결합 및/또는 기능적 특성 중 하나 이상을 소유하는 사람 항체를 제조할 수 있다.
VELOCIMMUNE™ 기술 또는 모노클로날 항체를 생성하는 다른 어떠한 공지의 방법을 사용하여, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 Ang-2에 대한 고 친화성 키메라 항체를 초기에 분리한다. 하기 실험 단락에서와 같이, 항체를 특징화하고, 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특징에 대해 선택한다. 마우스 불변 영역을 바람직한 사람 불변 영역으로 치환하여 본 발명의 완전한 사람 항체, 예를 들면, 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성시킨다. 선택된 불변 영역이 특정 용도에 따라 변할 수 있지만, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특성은 가변 영역내에 잔류한다.
생물학적 등가성
본 발명의 항-Ang-2 항체 및 항체 단편은 기술된 항체의 것으로부터 변하지만 사람 Ang-2에 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 가진 단백질을 포함한다. 이러한 변이체 항체 및 항체 단편은 모 서열과 비교하는 경우, 아미노산의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함하지만 기술된 항체의 것과 필수적으로 등등한 생물학적 활성을 나타낸다. 유사하게, 본 발명의 항-Ang-2 항체-암호화 DNA 서열은 기재된 서열과 비교하는 경우 뉴클레오타이드의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 본 발명의 항-Ang-2 항체 또는 항체 단편과 필수적으로 생물학적 등가성인 항-Ang-2 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 서열을 포함한다. 이러한 변이체 아미노산 및 DNA 서열의 예는 위에서 논의되어 있다.
2개의 항원-결합 단백질, 또는 항체는 예를 들어, 이들이 이의 흡수율 및 정도가 유사한 실험 조건하에서 동일한 몰 용량에서 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는 경우, 유의적인 차이를 나타내지 않는 약제학적 등가성 또는 약제학적 대안이다. 일부 항체는, 이들이 이들의 흡수 정도에 있어서 등가성이지만 이들의 흡수율에 있어서 동일하지 않은 경우 등량체이거나 약제학적 대안으로 고려될 것이며, 흡수율에 있어서 이러한 차이는 의도적이고 표지(labelling)에 반영되므로 생물학적 등가성인 것으로 고려될 수 있으며, 예를 들면, 만성 용도에 있어서 효과적인 신체 약물 농도의 획득에 필수적이지 않고, 연구된 특수 약물 생성물에 대해 의학적으로 유의적이지 않은 것으로 고려된다.
하나의 양태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 이들의 안전성, 순도 및 효능에 있어서 임상적으로 의미있는 차이가 없는 경우 생물학적 등가성이다.
하나의 양태에서, 2개의 항원-결합 단백질이, 환자가 스위칭(switching) 없이 지속된 치료요법과 비교하여, 면역원성 또는 감소된 효능에 있어서 임상적으로 유의적인 변화를 포함하는, 부작용의 위험에 있어 예측된 증가없이 참조 생성물 및 생물학적 생성물 사이에서 1회 이상 스위칭될 수 있는 경우 생물학적 등가성이다.
하나의 양태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 이들이 일반적인 메카니즘 또는 사용 조건 또는 조건들에 대한 작용 메카니즘에 의해 이러한 메카니즘이 공지된 정도로 둘다 작용하는 경우, 생물학적 등가성이다.
생물학적 등가성은 생체내 및 시험관내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생물학적 등가성은 예를 들면, (a) 항체 또는 이의 대사체의 농도가 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유액 중에서 시간의 함수로 측정되는 사람 또는 다른 포유동물내 생체내 시험; (b) 사람 생체내 생이용성 데이터와 상호관련되고 충분히 예측적인 시험관내 시험; (c) 항체(또는 이의 표적)의 적절한 급성 약리학적 효과가 시간의 함수로 측정되는 사람 또는 다른 포유동물에서의 생체내 시험; 및 (d) 항체의 안전성, 효능, 또는 생물학적 이용성 또는 생물학적 등가성을 확립하는 잘-조절된 임상 시도를 포함한다.
본 발명의 항-Ang-2 항체의 생물학적 등가성 변이체는 예를 들면, 잔기 또는 서열의 각종 치환을 제조하거나, 생물학적 활성에 요구되지 않는 말단 또는 내부 잔기 또는 서열을 결실시킴으로써 작제할 수 있다. 예를 들면, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기를 결실시키거나 다른 아미노산으로 치환하여 재생시 불필요하거나 부정확한 분자내 이황화물 브리지의 형성을 방지할 수 있다.
항체의 생물학적 및 치료학적 특징
일반적으로, 본 발명의 항체는 고체 상 또는 액상에서 고정화된 항체에 대한 결합으로 측정시, 사람 Ang-2에 100 pM 미만의 KD, 전형적으로 50 pM 미만의 KD, 및 특정 양태에서, 40 pM 미만의 KD로 결합한다.
또한, 본 발명의 특정의 예시적인 항-Ang-2 항체는 다음 특성들 중 하나 이상을 나타낼 수 있다: (1) 사람 Ang-2에 결합하지만 마우스 Ang-2에는 결합하지 않는 능력; (2) 사람 Ang-2 및 마우스 Ang-2에 결합하는 능력; (3) 사람 Ang-2에 결합하지만 사람 Ang-1, -3 또는 -4에는 결합하지 않는 능력; (4) 사람 Ang-2에 결합하지만 마우스 Ang-1, -3 또는 -4에는 결합하지 않는 능력; (5) 사람 Ang-2 및 사람 Ang-1, -3 또는 -4에 결합하는 능력; (6) 사람 Ang-2 및 마우스 Ang-1, -3 또는 -4에 결합하는 능력; (7) 사람 Ang-2의 사람 Tie-2에 대한 결합을 차단하는 능력; (8) 사람 Ang-2의 마우스 Tie-2에 대한 결합을 차단하는 능력; (9) 마우스 Ang-2의 사람 Tie-2에 대한 결합을 차단하는 능력; (10) 마우스 Ang-2의 마우스 Tie-2에 대한 결합을 차단하는 능력; (11) 사람 Ang-1의 사람 Tie-2에 대한 결합을 차단하는 능력; (12) 사람 Ang-1의 마우스 Tie-2에 대한 결합을 차단하는 능력; (13) 마우스 Ang-1의 사람 Tie-2에 대한 결합을 차단하는 능력; (14) 마우스 Ang-1의 마우스 Tie-2에 대한 결합을 차단하는 능력; (15) 사람 Tie-2의 사람 Ang-2-유도된 인산화를 억제하는 능력; (16) 마우스 Tie-2의 사람 Ang-2-유도된 인산화를 억제하는 능력; (17) 사람 Tie-2의 마우스 Ang-2-유도된 인산화를 억제하는 능력; (18) 마우스 Tie-2의 마우스 Ang-2-유도된 인산화를 억제하는 능력; (19) 사람 Tie-2의 사람 Ang-1-유도된 인산화를 억제하는 능력; (20) 마우스 Tie-2의 사람 Ang-1-유도된 인산화를 억제하는 능력; (21) 사람 Tie-2의 마우스 Ang-1-유도된 인산화를 억제하는 능력; (22) 마우스 Tie-2의 마우스 Ang-1-유도된 인산화를 억제하는 능력; (23) 실험 모델에서 생체내 혈관신생(예를 들면, 누드 마우스(nude mouse)내로 피하 이식된 MCF-7 세포를 함유하는 마트리겔 플러그(Matrigel plug)에 의해 유도된 혈관신생)을 억제하는 능력; 및/또는 (24) 마우스 이종이식체 모델에서 종양 용적을 억제하거나 감소시키는 능력.
본 발명은 또한 Ang-2 피브로넥틴-유사 도메인을 포함하지만 Ang-2 N-말단 코일드-코일(coiled-coil) 도메인(이러한 작제물은 본원에서 "Ang-2FD"로 언급된다)을 결여하는 작제물에 고 친화성으로 결합하는 항체를 포함한다. 예시적인 Ang-2FD 작제물은 사람 Ang-2FD(서열 번호 519), 마우스 Ang-2FD(서열 번호 520), 및 원숭이 Ang-2FD(서열 번호 521)를 포함한다. 사람, 마우스 및 원숭이 Ang-2FD 작제물은 단량체성 또는 이량체성일 수 있다. Ang-2FD 작제물은 또한 Ang-2FD 분자에 연결된 사람 또는 마우스 Fc 도메인과 같은 다른 비-Ang-2 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 다른 예시적인 Ang-2FD 작제물은 본원에서 "hBA2"(또는 사람 "bow-Ang2")로 언급되며, 이는 보우-타이-유사 구조(bow-tie-like configuration)를 형성하기 위해 사람 또는 마우스 Fc 도메인을 통해 서로 연합된 사람 Ang-2 피브로겐-유사 도메인의 사량체이다. 통상적으로, hBA2는 2개의 Ang-2 이량체로 이루어지며, 여기서, 각각의 Ang-2 이량체는 Fc 도메인을 통해 서로 연결된 2개의 Ang-2 피브로넥틴-유사 도메인을 포함한다. 예시적인 hBA2 성분은 hBA2-hlgG1(서열 번호 522) 및 hBA2-mlgG2a(서열 번호 523)로 지정된 폴리펩타이드를 포함한다. 기대하지 않게, 본 발명의 특정의 항-Ang-2 항체는 Ang-2FD 작제물에 공지된 Ang-2 대조군 항체보다 훨씬 더 높은 친화성으로 결합하는 것으로 밝혀졌다(참조: 본원에 나타낸 실시예).
사람 또는 마우스 이량체성 Ang-2FD 작제물에 결합하는 항-Ang-2 항체와 관련하여, 고 친화성 결합은, 항-Ang-2 항체가 사람 또는 마우스 이량체성 Ang-2FD에 300 pM 미만의 KD로 결합함을 의미한다. 예를 들면, 사람 또는 마우스 이량체성 Ang-2FD에 대해 고 친화성으로 결합하는 항-Ang-2 항체는 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정한 것으로서, 사람 또는 마우스 이량체성 Ang-2-FD에 대해 300 pM 미만의 KD, 250 pM 미만의 KD, 200 pM 미만의 KD, 190 pM 미만의 KD, 180 pM 미만의 KD, 170 pM 미만의 KD, 160 pM 미만의 KD, 150 pM 미만의 KD, 140 pM 미만의 KD, 130 pM 미만의 KD, 120 pM 미만의 KD, 110 pM 미만의 KD, 100 pM 미만의 KD, 90 pM 미만의 KD, 80 pM 미만의 KD, 70 pM 미만의 KD, 60 pM 미만의 KD 또는 50 pM 미만의 KD로 결합하는 항체를 포함한다.
원숭이 이량체성 Ang-2FD 작제물에 결합하는 항-Ang-2 항체와 관련하여, 고 친화성 결합은, 항-Ang-2 항체가 원숭이 이량체성 Ang-2FD에 대해 500 pM 미만의 KD로 결합함을 의미한다. 예를 들어, 원숭이 이량체성 Ang-2FD에 대해 고 친화성으로 결합하는 항-Ang-2 항체는 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정에 의해 측정한 것으로서, 원숭이 Ang-2-FD에 대해 500 pM 미만의 KD, 450 pM 미만의 KD, 400 pM 미만의 KD, 350 pM 미만의 KD, 300 pM 미만의 KD, 250 pM 미만의 KD, 200 pM 미만의 KD, 190 pM 미만의 KD, 180 pM 미만의 KD, 170 pM 미만의 KD, 160 pM 미만의 KD, 150 pM 미만의 KD, 140 pM 미만의 KD, 130 pM 미만의 KD, 120 pM 미만의 KD, 110 pM 미만의 KD, 100 pM 미만의 KD, 90 pM 미만의 KD, 또는 80 pM 미만의 KD로 결합하는 항체를 포함한다.
사람 단량체성 Ang-2FD 작제물에 대한 항-Ang-2 항체 결합과 관련하여 고 친화성 결합은, 항-Ang-2 항체가 사람 단량체성 Ang-2FD에 대해 40 nM 미만의 KD로 결합함을 의미한다. 예를 들어, 사람 단량체성 Ang-2FD에 대해 고 친화성으로 결합하는 항-Ang-2 항체는 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정한 것으로서, 사람 단량체성 Ang-2-FD에 대해 40 nM 미만의 KD, 30 nM 미만의 KD, 25 nM 미만의 KD, 20 nM 미만의 KD, 15 nM 미만의 KD, 10 nM 미만의 KD, 9 nM 미만의 KD, 8 nM 미만의 KD, 7 nM 미만의 KD, 6 nM 미만의 KD, 5 nM 미만의 KD, 4 nM 미만의 KD, 3 nM 미만의 KD, 2 nM 미만의 KD, 1 nM 미만의 KD, 0.9 nM 미만의 KD, 0.8 nM 미만의 KD, 0.7 nM 미만의 KD, 또는 0.6 nM 미만의 KD로 결합하는 항체를 포함한다.
hBA2 작제물에 대한 항-Ang-2 항체 결합과 관련하여, 고 친화성 결합은, 항-Ang-2 항체가 hBA2과 80 pM 미만의 KD로 결합함을 의미한다. 예를 들면, hBA2에 대해 고 친화성으로 결합하는 항-Ang-2 항체는 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정에 의해 측정된 것으로서, hBA2에 대해 80 pM 미만의 KD, 75 pM 미만의 KD, 70 pM 미만의 KD, 65 pM 미만의 KD, 60 pM 미만의 KD, 55 pM 미만의 KD, 50 pM 미만의 KD, 45 pM 미만의 KD, 40 pM 미만의 KD, 35 pM 미만의 KD, 30 pM 미만의 KD, 25 pM 미만의 KD, 20 pM 미만의 KD, 18 pM 미만의 KD, 16 pM 미만의 KD, 14 pM 미만의 KD, 또는 12 pM 미만의 KD로 결합하는 항체를 포함한다.
본 발명은 Ang-2에 결합하나 Ang-1에 실질적으로 결합하지 않는 항체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 항체가 표면상에서 포획되고 전장의 야생형 사람 Ang-1이 약 25nM의 농도로 25℃에서 약 3분 동안 약 60μl/분의 유동 속도로 포획된 항체 표면 위에 주입되는 표면 플라스몬 공명 검정에서 Ang-1에 대한 결합에 대해 시험하는 경우, 항체가 약 1 nM 초과의 KD, 예를 들면, 약 5 nM 초과의 KD, 약 10 nM 초과의 KD, 약 50 nM 초과의 KD, 약 100 nM 초과의 KD, 약 150 nM 초과의 KD, 약 200 nM 초과의 KD, 약 250 nM 초과의 KD, 약 300 nM 초과의 KD, 약 350 nM 초과의 KD, 약 400 nM 초과의 KD, 약 450 nM 초과의 KD, 약 500 nM 초과의 KD, 또는 그 이상을 나타내는 경우, 항체는 "Ang-1에 실질적으로 결합하지 않는다".(참조: 예를 들면, 실시예 4). 또한, 항체가 이러한 검정 또는 이의 등량체에서 시험하는 경우 Ang-1에 대해 어떠한 결합도 나타내지 않는 경우 항체는 "Ang-1에 실질적으로 결합하지 않는다".
본 발명은 또한, Ang-2의 Tie-2에 대한 결합을 차단하지만 Ang-1의 Tie-2에 대한 결합은 실질적으로 차단하지 않는 항체를 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 항체가 Ang-1 항원과 약 100:1(항체:항원)의 비로 예비혼합되어 25℃에서 약 60분 동안 항온처리된 후 평형화된 혼합물이 Tie-2-피복된 표면 위에서 표면 플라스몬 공명에 의해 Tie-2에 대한 결합에 대해 시험되는 경우(25℃에서 5분 동안 5μl/분), Tie-2에 결합한 Ang-1의 양이 관련되지 않은 대조군 분자의 존재하에서 Tie-2에 결합된 Ang-1의 양의 적어도 50%인 경우, 항체는 "Ang-1의 Tie-2에 대한 결합을 실질적으로 차단하지 않는다"(참조: 예를 들면, 실시예 6). 예를 들면, 항체와의 예비항온처리 후 Tie-2에 결합한 Ang-1의 양이 상기 주목한 실험 조건하에서 관련되지 않은 대조군 분자와의 예비항온처리 후 Tie-2에 결합하는 Ang-1의 양의 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%인 경우, 항체는 "Ang-1의 Tie-2에 대한 결합을 실질적으로 차단하지 않는" 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Ang-2의 생물학적 활성(예를 들면, Tie-2의 Ang-2-매개된 인산화; Ang-2-유도된 혈관신생 등)을 차단하거나 실질적으로 약화시키지만 Ang-1의 상응하는 생물학적 활성(예를 들면, Tie-2의 Ang-1-매개된 인산화; Ang-1-유도된 혈관신생 등)을 차단하거나 실질적으로 약화시키지 않는 항체를 포함한다. 항체가 상기 나열된 하나 이상의 특징을 만족하는지를 측정하는데 유용한 검정 및 시험은 당해 분야의 숙련가에 의해 잘 알려져 있고 용이하게 실시될 것이고/이거나 본 기재내용으로부터 충분히 확인할 수 있다. 예를 들면, 하기 상세한 실험 과정을 사용하여, 제공된 항체가 Ang-2 및/또는 Ang-1에 결합하거나 결합하지 않는지; Ang-2 및/또는 Ang-1의 Tie-2에 대한 결합을 차단하거나 차단하지 않는지; Tie-2의 Ang-2- 및/또는 Ang-1-매개된 인산화를 억제하거나 억제하지 않는지 등을 측정하는데 사용할 수 있다.
에피토프 맵핑(mapping) 및 관련 기술
특수 에피토프에 대해 결합하는 항체(예를 들면, IgE의 이의 고 친화성 수용체에 대한 결합을 차단하는 것들)를 스크리닝하기 위해, "항체"를 기술한 것과 같은 정규의 교차-차단 검정(참조: Harlow and Lane, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY)을 수행할 수 있다. 다른 방법은 알라닌 스캐닝 돌연변이체, 펩타이드 블롯[참조: Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443-63], 또는 펩타이드 분해 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 절제, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법을 사용할 수 있다[참조: Tomer (2000) Protein Science 9: 487-496].
용어 "에피토프"는, B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원에 대한 부위를 말한다. B-세포 에피토프는 단백질의 3차 폴딩(folding)에 의해 병치된 연속 아미노산 또는 비연속 아미노산 둘다로부터 형성될 수 있다. 인접한 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 변성 용매에 대한 노출시 통상적으로 유지되는 반면, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 변성 용매를 사용한 처리시 통상적으로 상실된다. 에피토프는 유일한 공간 구조내에 통상적으로 적어도 3개, 및 보다 일반적으로, 적어도 5 또는 8 내지 10개 아미노산을 포함한다.
항원 구조-계 항체 프로파일링(Antigen Sructure-based Antibody Profiling: ASAP)로 또한 공지된 변형-보조된 프로파일링(MAP)은 화학적으로 또는 효소적으로 변형된 항원 표면에 대해 각각의 항체의 결합 프로파일의 유사성에 따라 동일한 항원에 대해 지시된 다수의 모노클로날 항체(mAb)를 분류하는 방법이다(참조: US 2004/0101920). 각각의 분류는 다른 범주에 의해 나타낸 에피토프로부터 명백하게 상이한 또는 이와 부분적으로 오버랩핑되는 유일한 에피토프를 반영할 수 있다. 당해 기술은 유전적으로 동일한 항체의 신속한 여과를 허용함으로써, 특성화가 유전적으로 명백한 항체에 집중되도록 할 수 있다. 하이브리도마 스크리닝에 적용되는 경우, MAP는 바람직한 특성을 가진 mAb를 생산하는 드믄 하이브리도마 클론의 확인을 용이하게 할 수 있다. MAP는 본 발명의 항-Ang-2 항체를 상이한 에피토프와 결합하는 항체의 그룹으로 분류할 수 있다.
항-Ang-2 항체는 아미노-말단 코일드-코일 도메인내에서 또는 카복시-말단 피브리노겐-유사 도메인("FD")내에서 에피토프에 결합할 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 항-Ang-2 항체 및 이의 항원 결합 단편은 FD내에서 에피토프에 결합한다.
Tie-2와 상호작용하는 Ang-2의 FD내 아미노산은 결정 구조 분석으로 확인되어 왔다. Barton et al., Nat. Struct. Mol. Biol. 13:524-532 (May 2006)을 참조한다. Ang-2의 Tie-2에 대한 결합을 차단하지만, Ang-1의 Tie-2에 대한 결합은 실질적으로 차단하지 않는 항체와 관련하여(예를 들면, H1H685P, 참조: 하기 실시예 5 및 실시예 6), 이러한 항체가 결합하는 에피토프는 (a) Tie-2와 상호작용하고 (b) Ang-1내 상응하는 아미노산에 대해 동일하지 않은 Ang-2의 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있다(참조: 도 1). 따라서, 이러한 Ang-2 선호 항체가 결합하는 에피토프는 hAng-2(서열 번호 518)의 다음 아미노산 중 하나 이상을 포함할 수 있다: S-417; K-432; I-434; N-467; F-469; Y-475; 또는 S-480. 예를 들면, 본 발명자들은, Ang-2(서열 번호 518)의 아미노산 F-469, Y-475, 및 S-480과 상호작용하는 항체는 Ang-1보다 Ang-2와 우선적으로 상호작용하며, 이러한 우선적인 결합은 치료학적 이점을 가질 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 사람 안지오포이에틴-2(hAng-2)에 특이적으로 결합하지만, hAng-1에 실질적으로 결합하지 않는 항-Ang-2 항체를 포함하며, 여기서, 항체는 아미노산 F-469, Y-475, 및 S-480을 포함하는 hAng-2(서열 번호 518) 상의 에피토프에 결합한다. 유사하게, 본 발명은 hAng-2의 hTie-2에 대한 결합을 차단하지만, hAng-1의 hTie-2에 대한 결합을 실질적으로 차단하지 않는 항-Ang-2 항체를 포함하며, 여기서, 항체는 아미노산 F-469, Y-475, 및 S-480을 포함하는 hAng-2(서열 번호 518) 상의 에피토프에 결합한다.
본 발명은 본원에 기술된 특이적인 예시적 항체 중 어느 것과 동일한 에피토프에 결합하는 항-Ang-2 항체(예를 들면, H1H685, H1H690, H1H691, H1H696, H1H706, H1M724 및/또는 H2M744)를 포함한다. 유사하게, 본 발명은 또한 본원에 기술된 특이적인 예시적 항체 중 어느 것과 Ang-2에 결합하기 위해 경쟁하는 항-Ang-2 항체(예를 들면, H1H685, H1H690, H1H691, H1H696, H1H706, H1M724 및/또는 H2M744)를 포함한다.
항체가 당해 분야에 공지된 통상의 기술을 사용함에 의해 참조 항-Ang-2 항체와 동일한 에피토프에 결합하거나, 이와의 결합에 대해 경쟁하는지를 용이하게 측정할 수 있다. 예를 들어, 시험 항체가 본 발명의 참조 항-Ang-2 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지를 측정하기 위해, 참조 항체가 포화 조건하에서 Ang-2 단백질 또는 펩타이드에 결합하도록 한다. 다음에, Ang-2 분자에 결합하는 시험 항체의 능력을 평가한다. 시험 항체가 참조 항-Ang-2 항체와의 포화 결합 후 Ang-2에 결합할 수 있는 경우, 시험 항체는 참조 항-Ang-2 항체보다 상이한 에피토프에 결합한다고 결론지을 수 있다. 한편, 시험 항체가 참조 항-Ang-2 항체와의 포화 결합 후 Ang-2 분자에 결합할 수 없는 경우, 이어서 시험 항체는 본 발명의 참조 항-Ang-2 항체에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 이후에, 추가의 통상적인 실험(예를 들면, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)을 수행하여 관측된 시험 항체의 결합의 결여가 실제로 참조 항체와 동일한 에피토프에 대한 결합에 기인하거나 입체적 차단(또는 다른 현상)이 관측된 결합의 결여에 관여하는지를 확인할 수 있다. 이러한 분류 실험은 ELISA, RIA, Biacore, 유동 세포분석법 또는 당해 분야에서 이용가능한 어떠한 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 검정을 사용하여 수행할 수 있다. 본 발명의 특정 양태에 따라서, 2개의 항체는 경쟁적 결합 검정(참조: 예를 들면, Junghans et al., Cancer Res. 1990:50:1495-1502)에 의해 측정된 경우, 예를 들어, 하나의 항체의 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 과량이 다른 것의 결합을 적어도 50%, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99% 까지 억제하는 경우, 동일한(또는 오버랩핑된) 에피토프에 결합한다. 달리는, 2개의 항체는, 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원내 필수적으로 모든 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 고려된다. 2개의 항체는, 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 아미노산 돌연변이의 소세트 만이 다른 것의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우 "오버랩핑 에피토프"를 가지는 것으로 고려된다.
항체가 참조 항-Ang-2 항체와의 결합에 대해 경쟁하는지를 측정하기 위해서, 상술한 결합 방법을 2개의 배향에서 수행한다: 첫번째 배향에서, 참조 항체를 포화 조건하에서 Ang-2 분자와 결합하도록 한 후 Ang-2 분자에 대한 시험 항체의 결합을 평가한다. 두번째 배향에서, 시험 항체는 포화 조건하에서 Ang-2 분자에 결합하도록 한 후 Ang-2 분자에 대한 참조 항체의 결합을 평가한다. 배향 둘 다에서, 첫번째(포화) 항체만이 Ang-2 분자에 결합할 수 있는 경우, 이어서 시험 항체 및 참조 항체는 Ang-2에 결합하기 위해 경쟁한다고 결론지어진다. 당해 분야의 통상의 기술자에게 인식될 바와 같이, 참조 항체와의 결합에 대해 경쟁하는 항체는 참조 항체와 동일한 에피토프에 필수적으로 결합하지 않을 수 있지만, 오버랩핑 또는 인접한 에피토프에 결합함으로써 참조 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
종 선택성 및 종 교차-반응성
본 발명의 특정 양태에 따라서, 항-Ang-2 항체는 사람 Ang-2에 결합하지만 다음 종으로부터의 Ang-2에 결합하지 않는다. 달리는, 본 발명의 항-Ang-2 항체는, 특정 양태에서, 하나 이상의 비-사람 종으로부터 사람 Ang-2 및 Ang-2에 결합한다. 예를 들어, 본 발명의 Ang-2 항체는 사람 Ang-2에 결합할 수 있으며, 존재하는 경우, 마우스, 래트, 기니아 피그, 햄스터, 저빌(gerbil), 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 카멜, 시노몰로구스(cynomologous), 마모셋(marmoset), 레서스 또는 침팬지 Ang-2 중 하나 이상일 수 있다.
면역 접합체
본 발명은 세포독소, 화학치료 약물, 면역억제제 또는 방사성 동위원소와 같은 치료학적 부분구조("면역 접합체")에 접합된 항-Ang-2 모노클로날 항체를 포함한다. 세포독성제는 세포에 대해 치명적인 임의의 제제를 포함한다. 면역 접합체를 형성하기 위한 적합한 세포독성제 및 화학치료제의 예는 당해 분야에 공지되어 있다(참조: 예를 들면, WO 05/103081).
다중 특이적 항체
본 발명의 항체는 일특이적, 이특이적 또는 다중특이적일 수 있다. 다중특이적인 mAb는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나 하나 이상의 표적 폴리펩타이드에 대해 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들면, Tutt et al. (1991 ) J. Immunol. 147:60-69를 참조한다. 본 발명의 항-Ang-2 항체 또는 이의 부위는 다른 기능성 분자, 예를 들면, 다른 펩타이드 또는 단백질에 연결되거나 이와 공-발현되어 다중특이적인 분자를 형성할 수 있다. 예를 들면, 항체 또는 이의 단편은 다른 항체 또는 항체 단편과 같은 하나 이상의 다른 분자 실체에 기능적으로 연결(예를 들면, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 결합적 연합 또는 기타에 의함)되어 제2 결합 특이성을 가진 이특이적 또는 다중 특이적 항체를 생산할 수 있다.
본 발명의 내용에서 사용될 수 있는 예시적인 이-특이적인 항체 양식은 제1 면역글로불린(Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 사용을 포함하며, 여기서, 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산에 의해 서로 상이하며, 여기서, 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산 차이를 결여한 이-특이적 항체와 비교하여, 단백질 A에 대한 이특이적 항체의 결합을 감소시킨다. 하나의 양태에서, 제1의 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고 제2의 Ig CH3 도메인은 H95R 변형(IMGT 엑손 번호매김에 의해; EU 번호매김에 의해서는 H435R)과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 폐기하는 돌연변이를 함유한다. 제2 CH3은 또한 Y96F 변형(IMGT에 의해; EU에 의해서는 Y436F)을 포함할 수 있다. 제2 CH3내에서 발견될 수 있는 추가의 변형은 다음을 포함한다: IgG1 항체의 경우 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I(IMGT에 의해; EU에 의해 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우 N44S, K52N, 및 V82I(IMGT; EU에 의해 N384S, K392N, 및 V422I); 및 IgG4 항체의 경우 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I(IMGT에 의해; EU에 의해 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I). 위에서 기술된 이-특이적인 항체에 있어서의 변이는 본 발명의 영역내에서 고려된다.
치료학적 제형 및 투여
본 발명은 본 발명의 항-Ang-2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 치료학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 치료학적 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및 개선된 이전, 전달, 내성 등을 제공하기 위해 제형내로 혼입되는 기타 제제(본원에서 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제"로 총칭하여 언급함)를 포함할 수 있다. 다수의 적절한 제형은 모든 약제 화학: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA에 공지된 공식에서 발견할 수 있다. 이들 제형은 예를 들면, 산제, 페이스트제, 연고제, 젤리제, 왁스제, 에멀젼, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소낭(예를 들면, LIPOFECTIN™), DNA 접합체, 무수 흡착 페이스트제, 수중 오일 및 유중 수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스(각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카보왁스를 포함하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 또한, Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA, 1998, J Pharm Sci Technol 52:238-311을 참조한다.
항체의 용량은 투여할 대상체의 연령 및 크기, 표적 질환, 상태, 투여 경로 등에 따라 변할 수 있다. 바람직한 용량은 통상적으로 체중 또는 체 표면적에 따라 계산된다. 본 발명의 항체를 성인 환자에서 Ang-2 활성과 관련된 상태 또는 질환을 치료하기 위해 사용하는 경우, 본 발명의 항체를 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5, 또는 약 0.05 내지 약 3 mg/kg 체중의 단일 용량으로 정맥내 투여하는 것이 유리할 수 있다. 상태의 중증도에 따라서, 치료의 빈도 및 기간이 조절될 수 있다. Ang-2 항체를 투여하는데 효과적인 용량 및 스케쥴은 실험적으로 결정할 수 있는데, 예를 들면, 환자 진행을 주기적 평가로 모니터하고, 용량을 상응하게 조절할 수 있다. 또한, 용량의 종간 크기 조정을 당해 분야에 잘 공지된 방법(참조: 예를 들면, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351)을 사용하여 수행할 수 있다.
각종 전달 시스템, 예를 들면 리포좀, 미립자, 미세캡슐내 캡슐화, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합체 세포, 수용체 매개된 세포내이입이 공지되어 있으며 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다(참조: 예를 들면, Wu et al. 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). 도입 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막위 및 경구 경로를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 조성물은 어떠한 편리한 경로, 예를 들면, 주입 또는 볼내 주사(bolus injection), 상피 또는 점막내 라이닝(mucocutaneous lining)(예를 들면, 경구 점막, 직장 및 장내 점막 등)을 통한 흡수에 의해서도 투여할 수 있으며 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적이거나 국소적일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 침 및 주사기를 사용하여 예를 들면, 피하내 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치(pen delivery device)가 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는데 있어 용이하게 적용된다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용되거나 1회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체가능한 카트리지를 이용한다. 카트리지내 약제학적 조성물 모두가 투여되고 카트리지가 비면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기되고 약제학적 조성물을 함유한 신규 카트리지로 교체된다. 펜 전달 장치는 이후 재사용될 수 있다. 1회용 펜 전달 장치의 경우에는, 교체가능한 카트리지가 없다. 오히려, 1회용 펜 전달 장치는 장치내 저장기내에 유지된 약제학적 조성물로 예비충전된다. 저장기의 약제학적 조성물이 비면, 전체 장치가 폐기된다.
다수의 재사용가능한 펜 및 자동주입 전달 장치는 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 있어 적용을 갖는다. 예에는 단지 몇개를 명명하여, AUTOPEN™(제조원: 영국 우드스톡 소재의 Owen Mumford, Inc.), DISETRONIC™ 펜(제조원: 스위스 부르크도르프 소재의 Disetronic Medical Systems), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(제조원: 인디아나주 인디아나폴리스 소재의 Eli Lilly and Co.), NOVOPEN™ I, II 및 III(제조원: 덴마크 코펜하겐 소재의 Novo Nordisk), NOVOPEN JUNIOR™(제조원: 덴마크 코펜하겐 소재의 Novo Nordisk), BD™ 펜(제조원: 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재의 Becton Dickinson), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, 및 OPTICLIK™(제조원: 독일 프랑크푸르트 소재의 sanofi-aventis)이 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 있어 적용을 갖는 1회용 펜 전달 장치의 예는 SOLOSTAR™ 펜(제조원: sanofi-aventis), FLEXPEN™(제조원: Novo Nordisk), 및 KWIKPEN™(제조원: Eli Lilly)을 포함하나, 정확히 이에 한정되지 않는다.
눈 장애의 치료를 위해, 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 예를 들면, 눈 점적제, 결막하 주사, 결막하 이식, 유리체내 주사, 유리체내 이식, 힘줄하 주사(sub-Tenon's injection) 및 힘줄하 이식에 의해 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 소낭, 특히 리포좀으로 투여될 수 있다[참조: Langer 1990 Science 249:1527-1533; Treat et al. (1989) in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein 및 Fidler(eds.), Liss, New York, pp. 353-365; Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; 참조 일반적으로 동일한 문헌].
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 조절된 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 하나의 양태에서, 펌프를 사용할 수 있다(참조: Langer, 상기 참조; Sefton 1987 CRC Crit. Ref. Biomed. Eng, 14:201). 다른 양태에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다. 여전히 다른 양태에서, 조절된 방출 시스템을 조성물의 표적에 근접하게 위치시킴으로써 전신계 투여량의 분획만을 획득할 수 있다(참조: 예를 들면, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138).
주사가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 용량형을 포함할 수 있다. 이러한 주사가능한 제제는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 주사가능한 제제는 예를 들면, 상기 기술된 항체 또는 이의 염을 주사용으로 통상적으로 사용된 멸균 수성 매질 또는 유성 매질 중에 용해시키거나, 현탁시키거나 유화시킴으로써 제조할 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들면, 생리학적 염수, 알코올(예를 들면, 에탄올), 다가 알코올(예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들면, 폴리소르베이트 80, HCO-50(가수소반응시킨 피마자 오일의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물)] 등과 같은 적절한 가용화제와 함께 사용될 수 있는 다른 보조제 및 글루코스를 함유하는 등장성 용액이 존재한다. 유성 매질로서, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 함께 사용될 수 있는 예를 들면, 참깨 오일, 대두 오일 등이 사용된다. 이렇게 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰플 내에 충전된다.
유리하게는, 상기 기술된 경구 또는 비경구용 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 조절하기에 적합한 단위 용량의 용량형으로 제조된다. 단위 용량의 이러한 용량형은 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다. 함유된 상술한 항체의 양은 일반적으로 단위 용량 내에 용량형당 약 5 내지 약 500mg이며, 특히 주사제 형태에서, 함유된 상술한 항체의 양은 약 5 내지 약 100 mg 및 다른 용량 형의 경우 약 10 내지 약 250 mg으로 함유되는 것이 바람직하다.
항체의 치료학적 용도
본 발명의 항체는 특히, 혈관신생과 관련된 질환 또는 장애를 포함하는, Ang-2 활성과 관련된 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용하다. 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 예를 들면, 뇌 및 뇌척수막, 인두중앙부, 폐 및 기관지 가지, 위장관, 남성 및 여성 생식관, 근육, 골, 피부 및 부속물, 연결 조직, 비장, 면역계, 혈액 형성 세포 및 골수, 간 및 뇨관, 및 눈과 같은 특수 감각 기관을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편을 사용하여 다음 암 중 하나 이상을 치료한다: 신장 세포 암종, 췌장 암종, 유방 암, 전립선 암, 악성 아교종, 골육종, 결장직장암, 악성 중피종, 다발 골수종, 난소 암, 소 세포 폐암, 비-소세포 폐암, 윤활막 육종, 갑상선 암 또는 흑색종.
본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 또한 하나 이상의 눈 장애의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편으로 치료할 수 있는 예시적인 눈 장애는 예를 들면, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 및 맥락막 신생혈관화와 관련된 다른 눈 장애, 혈관 누출, 망막 부종 및 염증을 포함한다. 추가로, 본 발명의 항-Ang-2 항체는 녹내장 수술에 대한 보조제로서 투여되어 녹내장 수술 후 조기 헴(hem)- 및 림프혈관신생, 및 여과포에 대한 대식세포 순환을 방지하고 임상 결과를 개선시킬 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 고혈압, 당뇨병(비 인슐린 의존성 진성 당뇨병 포함), 건선, 관절염(류마티스 관절염 포함), 천식, 패혈증, 신장병 및 손상과 관련된 부종, 뇌졸중 또는 종양을 치료하는데 사용된다.
Ang-2 발현은 각종 염증성 및/또는 감염성 질환의 중증도와 관련된 것으로 밝혀졌다[참조: 예를 들면, Siner et al., 2009, Shock 31:348-353; Yeo et al., 2008, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA):105:17097-17102]. 따라서, 본 발명의 항-Ang-2 항체는 하나 이상의 염증성 또는 감염성 질환을 치료하거나, 예방하거나 완화시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항-Ang-2 항체의 투여에 의해 치료되거나, 예방되거나 완화될 수 있는 예시적인 감염성 질환은 말라리아[플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum) 감염], 바이러스성 출혈열(예를 들면, 뎅기열), 리케치아 감염, 독성 쇼크 증후군, 패혈증, C형 간염, 바르토넬라 바실리포르미스(Bartonella bacilliformis) 감염, 리슈만편모충증(leishmaniasis), 마이코박테리아 감염 및 엡슈타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스 감염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
조합 치료요법
조합 치료요법은 본 발명의 항-Ang-2 항체 및, 예를 들면 다른 Ang-2 길항제[예를 들면, 항-Ang-2 항체, 펩티바디, 또는 CVX-060와 같은 CovX-바디(참조: US 7,521,425)]를 포함할 수 있다. 본 발명의 항-Ang-2 항체는 예를 들면, VEGF 길항제[예를 들면, VEGF-Trap, 참조: 예를 들면, US 7,087,411(또한 본원에서 "VEGF-억제 융합 단백질"로 언급), 항-VEGF 항체(예를 들면, 베바시주마브), VEGF 수용체의 소 분자 키나제 억제제(예를 들면, 수니티니브, 소라페니브 또는 파조파니브), 항-DLL4 항체(예를 들면, REGN421와 같은 US 2009/0142354에 기재된 항-DLL4 항체) 등], 또는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 길항제(예를 들면, 항-EGFR 항체 또는 EGFR 활성의 소 분자 억제제)와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 항-Ang-2 항체와 함께 유리하게 투여될 수 있는 다른 제제는 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, 또는 이들의 각각의 수용체와 같은 사이토킨에 결합하는 소 분자 사이토킨 억제제 및 항체를 포함하는 사이토킨 억제제를 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 언급된 항-Ang-2 항체 및 하나 이상의 VEGF, DLL4, EGFR, 또는 위에서 언급한 사이토킨 중 어느 것의 억제제를 포함하는 치료학적 조합을 포함하며, 여기서, 억제제는 압타머, 안티센스 분자, 리보자임, siRNA, 펩티바디, 나노바디 또는 항체 단편(예를 들면, Fab 단편; F(ab')2 단편; Fd 단편; Fv 단편; scFv; dAb 단편; 또는 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디(minibody) 및 최소 인지 단위와 같은 다른 가공된 분자)이다. 본 발명의 항-Ang-2 항체는 또한 항바이러스제, 항생제, 진통제, 코르티코스테로이드 및/또는 NSAID와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 항-Ang-2 항체는 또한 방사선 치료 및/또는 통상의 화학치료요법을 포함하는 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가의 제제와 합하는 경우, 본 발명의 항-Ang-2 항체는 다른 제제(들)과 동시에(예를 들면, 동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로) 또는 다른 제제(들)의 투여 후에 투여될 수 있다.
항체의 진단 용도
본 발명의 항-Ang-2 항체는 또한 예를 들면, 진단 목적을 위해 시료에서 Ang-2를 검출하고/하거나 측정하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 항-Ang-2 항체, 또는 이의 단편은 Ang-2의 비정상적인 발현(예를 들면, 과-발현, 저-발현, 발현의 결여 등)에 의해 특징화된 상태 또는 질환을 진단하는데 사용될 수 있다. Ang-2에 대한 예시적인 진단 검정은 예를 들면, 환자로부터 수득한 시료를 본 발명의 항-Ang-2 항체와 접촉시킴을 포함할 수 있으며, 여기서, 항-Ang-2 항체는 검출가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지된다. 달리는, 표지되지 않은 항-Ang-2 항체를 자체로 검출가능하게 표지된 제2 항체와 함께 진단 적용에 사용할 수 있다. 검출가능한 표지 또는 리포터 분자는 방사성 동위원소, 예를 들면, 3H, 14C, 32P, 35S, 또는 125I; 플루오레세인 이소티오시아네이트 또는 로다민과 같은 형광성 또는 화학발광성 잔기; 또는 알칼린 포스파타제, β-갈락토시다제, 서양 고추냉이 퍼옥시다제 또는 루시퍼라제와 같은 효소일 수 있다. 시료 중에서 Ang-2를 검출하거나 측정하는데 사용될 수 있는 특이적인 예시적 검정은 효소-결합된 면역흡착 검정(ELISA), 방사면역검정(RIA), 및 형광성-활성화된 세포 분류(FACS)를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 기술 및 완전한 기재내용을 당해 분야의 숙련가에게 제공하기 위하여 설정되며, 본 발명자들의 발명과 관련하여 발명자의 발명의 영역을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 숫자(예를 들면, 양, 온도 등)와 관련한 정확성을 보증하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 ℃이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
실시예 1. 사람 Ang-2에 대한 사람 항체의 생성
사람 Ang-2 항원을 보조제와 함께 직접 투여하여 사람 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA를 포함하는 VELOCIMMUNE® 마우스에 대한 면역 반응을 자극하였다. 항체 면역 반응을 Ang-2-특이적인 면역검정으로 모니터링하였다. 바람직한 면역 반응이 달성되는 경우, 비장세포를 수거하고 마우스 흑색종 세포와 융합시켜 이들의 생존능을 보존하고 하이브리도마 세포주를 형성시켰다. 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선택하여 Ang-2-특이적인 항체를 생산하는 세포주를 확인하였다. 이러한 기술을 이용하여 몇가지 항-Ang-2 키메라 항체(즉, 사람 가변 도메인 및 마우스 불변 도메인을 소유하는 항체)를 수득하고; 이러한 방식으로 생성된 예시적인 항체를 다음과 같이 지정하였다: H1M724, H1M727, H1M728, H2M730, H1M732, H1M737, H2M742, H2M743, H2M744, H1M749, H2M750 및 H1M810.
항-Ang-2 항체를 또한 U.S. 2007/0280945A1에 기술된 바와 같이, 항원-양성 B 세포로부터 흑색종 세포에 대한 융합없이 직접 분리하였다. 당해 방법을 사용하여, 몇개의 완전한 사람 항-Ang-2 항체(즉, 사람 가변 도메인 및 사람 불변 도메인을 소유하는 항체)를 수득하고; 당해 방식으로 생성된 예시적인 항체를 다음과 같이 지정하였다: H1H685, H1H690, H1H691, H1H693, H1H694, H1H695, H1H696, H1H704, H1H706 및 H1H707.
당해 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항-Ang-2 항체의 생물학적 특성을 하기 설정된 실시예에 상세히 기술한다.
실시예 2. 가변 유전자 이용 분석
생산된 항체의 구조를 분석하기 위하여, 항체 가변 영역을 암호화하는 핵산을 클로닝하고 서열분석하였다. 항체의 핵산 서열 및 예측된 아미노산 서열로부터, 유전자 용도를 각각의 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)에 대해 확인하였다(표 1).
[표 1]
Figure 112012015924941-pct00001
표 2는 선택된 항-Ang-2 항체 및 이들의 상응하는 항체 확인인자의 경쇄 및 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍을 나타낸다. N, P 및 G 지정은 동일한 CDR 서열을 가지지만 CDR 서열의 외부에 속하는 영역(즉, 골격 영역)내 서열 변이를 갖는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체를 말한다. 따라서, 특수 항체의 N, P 및 G 변이체는 이들의 중쇄 및 경쇄 가변 영역내에서 동일한 CDR 서열을 가지지만 골격 영역내에 변형을 함유한다.
[표 2]
Figure 112012015924941-pct00002
다음 실시예에서 사용된 대조군 작제물
각종 대조군 작제물(항-Ang-2 항체 및 항-Ang-2 펩티바디)을 비교 목적을 위해 다음 실험에 포함시켰다. 대조군 작제물은 다음과 같이 설계한다: 대조군 I: US 2006/0018909(참조: 또한 Oliner et al., 2004, Cancer Cell 6:507-516)에 나타낸 바와 같이, "Ab536(THW)"의 상응하는 도메인의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 갖는 사람 항-Ang-2 항체; 대조군 II: US 7,205,275(참조: 또한 Oliner et al., 2004, Cancer Cell 6:507-516)에 설정된 바와 같은, "2XCon4(C)"의 아미노산 서열을 갖는 사람 Ang-2에 결합하는 펩티바디; 대조군 III: US 7,138,370에 나타낸 바와 같은, "L1-7"의 아미노산 서열을 갖는 사람 Ang-2에 결합하는 펩티바디; 대조군 IV: US 2006/0246071에 나타낸 바와 같이, "3.19.3"의 상응하는 도메인의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 사람 항-Ang-2 항체; 및 대조군 V: WO 2009/097325에 나타낸 바와 같은 "MEDI1/5"의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 사람 항-Ang-2 항체(모든 실시예에서 모든 대조군 작제물이 사용되지 않았다). 다음 표에서, 표기 "Ab" 및 "Pb"는 각각 항체 및 펩티바디 대조군을 확인하기 위해 포함된다(즉, 대조군 1 = Ab; 대조군 II = Pb; 대조군 III = Pb; 대조군 IV = Ab; 및 대조군 V = Ab).
실시예 3. 항원 결합 친화성 측정
사람 IgG1(서열 번호 528)에 접합된 사람(서열 번호 519), 마우스[무스 무스쿨루스(Mus musculus); 서열 번호 520] 및 원숭이[마카 파시쿨라리스(Macca fascicularis); 서열 번호 521] Ang-2(Ang-2FD)의 이량체성 피브리노겐-유사 도메인에 대한 선택된 정제된 Ang-2 항체의 결합에 대한 평형 해리 상수(KD 값)를 실시간 바이오센서 표면 플라스몬 공명 검정을 사용하여 표면 역학으로 측정하였다. 항체를 염소 항-마우스 IgG 폴리클로날 항체 표면, 염소 항-사람 κ 폴리클로날 항체(제조원: 앨라바마주 버밍햄 소재의 Southern Biotech) 표면 또는 염소 항-사람 IgG 폴리클로날 항체(제조원: 펜실베니아주 웨스트 그로브 소재의 Jackson lmmuno Research Lab) 표면을 BIACORE™ CM5 센서 칩에 대한 직접적인 아민 커플링을 통해 생성시켜 포획된 항체 표면을 형성시켰다. 다양한 농도(5OnM 내지 6.25nM의 범위)의 단백질을 100μl/분에서 포획된 항체 표면 위에 90초 동안 주입하였다. 항원-항체 결합 및 해리를 실온에서 실시간으로 모니터링하였다. 역학적 분석을 수행하여 항원/항체 복합체 해리의 KD 및 반감기를 계산하였다. 당해 결과를 하기 표 3에 요약한다.
[표 3]
Figure 112012015924941-pct00003
상기 실험을 사람 IgG1상에 클로닝된 선택된 정제된 항-Ang-2 항체를 사용하여 반복하였다. 당해 결과를 하기 표 4에 요약한다.
[표 4]
Figure 112012015924941-pct00004
추가의 결합 실험을 선택된 항-Ang-2 항체를 사용하여 2개의 상이한 온도에서 수행함으로써 종간 친화성을 추가로 평가하였다. 각각의 선택된 항체 또는 대조군 작제물을 40 μL/분의 유동 속도에서 1분 동안 BIACORE™ 칩에 대한 직접적인 화학적 커플링을 통해 생성시킨 염소 항-사람 카파 폴리클로날 항체 표면 상에서 포획하여 포획된 항체 표면을 형성시켰다. 사람, 원숭이 및 마우스 Ang-2FD-Fc를 25 nM 또는 0.78 nM의 농도에서 포획된 항체 표면 위에 60 μL/분의 유동 속도로 3분 동안 주입하고, 항원-항체 해리를 실시간으로 20분 동안 25℃ 또는 37℃에서 모니터링하였다.
결과를 하기 표 5(25℃ 결합) 및 표 6(37℃ 결합)에 요약한다.
[표 5]
Figure 112012015924941-pct00005
[표 6]
Figure 112012015924941-pct00006
다른 실험에서, 사람 "bow-Ang-2" 사량체성 작제물("hBA2")에 결합하는 선택된 정제된 항체에 대한 KD 값을 측정하였다(위에서 기술된 방법 사용). hBA2는 2개의 이량체로 이루어지며, 각각의 이량체는 서로 사람 Fc 도메인에 의해 연결된 2개의 Ang-2 피브로넥틴-유사 도메인을 포함한다. hBA2의 이량체 성분의 아미노산 서열은 서열 번호 522로 나타낸다. 결과는 하기 표 7에 요약한다.
[표 7]
Figure 112012015924941-pct00007
여전히 다른 실험에서, 야생형 사람 Ang-2(hAng-2-WT; 서열 번호 518) 및 사람 Ang2(hAng-2FD)의 피브리노겐-유사 도메인에 결합하는 선택된 정제된 항체에 대한 KD 값을 측정하였다(위에서 기술한 바와 같음). 당해 결과를 하기 표 8에 요약한다.
[표 8]
Figure 112012015924941-pct00008
추가의 실험을 수행하여 25℃ 및 37℃에서 단량체성 hAng-2FD에 대한 선택된 항-Ang-2 항체의 결합 특성을 측정하였다. 각각의 선택된 항체 또는 대조군 작제물을 40 μL/분의 유동 속도에서 1분 동안 BIACORE™ 칩에 대한 직접적인 화학적 커플링을 통해 생성된 염소 항-사람 IgG 폴리클로날 항체 표면 상에 포획시켜 포획된 항체 표면을 형성시켰다. 사람 Ang-2FD를 500 nM 또는 7.8 nM의 농도에서 포획된 항체 표면 위에 60 μL/분의 유동 속도로 3분 동안 주입하고, 항원-항체 해리를 실시간으로 20분 동안 25℃ 또는 37℃에서 모니터링하였다.
결과를 하기 표 9(25℃) 및 표 10(37℃)에 요약한다. N/D = 측정되지 않음.
[표 9]
Figure 112012015924941-pct00009
[표 10]
Figure 112012015924941-pct00010
당해 실시예에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 방법에 따라 생성시킨 몇개의 항-Ang-2 항체를 Ang-2 작제물에 대조군과 동등하거나 이 보다 높은 친화성으로 결합시켰다. 예를 들면, 항체 H1H685, H1H690, H1H724 및 H1H744는 이량체성 사람 Ang-2-FD에 각각 71.4, 79, 115, 및 114 pM의 KD로 결합되는 반면, 대조군 I 항체는 이량체성 사람 Ang-2-FD에 339 pM의 KD로 결합하였다(참조: 표 4). 유사하게, 항체 H1H685, H1H690, H1H724 및 H1H744는 사람 BA2(사량체성 Ang-2 피브리노겐-유사 도메인 작제물)에 각각 11.9, 17.9, 23.3 및 17.2 pM의 KD로 결합한 반면, 대조군 I 항체는 hBA2에 83 pM의 KD로 결합하였다(참조: 표 7). 따라서, 대조군 작제물과 비교하여, 본 발명의 많은 항체는 Ang-2에 대해 향상된 결합을 나타낸다. 항체 H1H685P는 대조군 작제물과 비교하여 Ang-2에 대해 특히 강력한 결합 특성을 나타내었다.
실시예 4. Ang-1보다 Ang-2에 대한 우선적인 결합
결합 실험(플라스몬 공명 검정)을 수행하여, 선택된 항체가 Ang-2 및 Ang-1 둘다에 결합하는지 또는 이들이 Ang-2에만 우선적으로 결합하는지를 확인하였다. 각각의 선택된 항체 또는 대조군 작제물을 40 μL/분의 유동 속도에서 1분 동안 BIACORE™ 칩에 대한 직접적인 화학적 커플링을 통해 생성된 염소 항-사람 IgG 폴리클로날 항체 표면에서 포획하여 포획된 항체 표면을 형성시켰다. 전장의 야생형 사람 Ang-1 또는 Ang-2를 25 nM 또는 0.78 nM의 농도로, 포획된 항체 표면 위에 60 μL/분의 유동 속도로 3분 동안 주입하고, 항원-항체 해리를 25℃ 또는 37℃에서 20분 동안 실시간으로 모니터링하였다.
이들 실험의 결과를 하기 표 11 내지 표 14에 요약한다. N/D = 측정되지 않음. "비 결합"은, 이들 실험에 사용된 특수 실험 조건하에서 검출가능한 결합이 관측되지 않았음을 의미한다.
[표 11a]
Figure 112012015924941-pct00011
[표 11b]
Figure 112012015924941-pct00012
[표 12a]
Figure 112012015924941-pct00013
[표 12b]
Figure 112012015924941-pct00014
[표 13a]
Figure 112012015924941-pct00015
[표 13b]
Figure 112012015924941-pct00016
[표 14a]
Figure 112012015924941-pct00017
[표 14b]
Figure 112012015924941-pct00018
이들 결과는, H1H685P가 Ang-2에 고 친화성으로 결합하지만 Ang-1에 결합하지 않는다는 점에서 당해 실험에서 시험한 항체들 중에서 유일함을 나타낸다. Ang-2에 대한 결합을 나타내지만 Ang-1에 대해 결합을 나타내지 않은 유일한 다른 작제물은 대조군 III이다. 그러나, 대조군 III은 펩티바디이고 당해 실험에서 시험된 다른 항체 모두는 Ang-2 및 Ang-1 둘다에 결합하였다는 것이 강조되어야 한다. Ang-2 결합에 대한 선택성은 Ang-2 및 Ang-1 둘다에 결합하는 항체에 의해 소유되지 않은 H1H685P 상에 치료학적 이점을 부여할 수 있다.
실시예 5. 사람 Tie-2에 대한 Ang-2 결합의 억제
Tie-2는 Ang-2에 대한 천연 수용체이다. 항-Ang-2 항체를 사람 Tie-2(hTie-2)에 대한 Ang-2 결합을 차단하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. hTie-2-mFc(마우스 IgG에 접합된 사람 Tie-2로 이루어진 키메라 작제물; 서열 번호 525)를 96-웰 플레이트 위에 2μg/ml의 농도로 피복하고 밤새 항온처리한 후 세척 완충액(0.05% 트윈-20이 들어있는 PBS) 중에서 4회 세척하였다. 이후에, 플레이트를 0.5% BSA(제조원: 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich Corp.)를 함유하는 PBS(제조원: 캘리포니아주 산타 아나 소재의 Irvine Scientific)로 1시간 동안 실온에서 차단시켰다. 별도의 플레이트에, 정제된 항-Ang-2 항체를, 5OnM의 출발 농도에서 플레이트를 가로질러 3배로 일련 희석시켰다. 사람 IgG(Ang-2FD-hFc)에 접합된 사람, 마우스 또는 원숭이 Ang-2FD 단백질을 각각 2nM, 8nM, 또는 2nM의 최종 농도에서 가하고 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 이후에, 항체/Ang-2FD-Fc 혼합물을 hTie-2-mFc를 함유하는 플레이트에 가하고 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. hTie-2-mFc 단백질에 결합된 Ang-2FD-hFc의 검출을 a-사람 IgG 항체(제조원: 펜실베니아주 웨스트 그로브 소재의 Jackson Immuno Research Lab)에 접합된 서양 고추냉이 퍼옥시다제(HRP)로 측정하고 테트라메틸벤지딘(TMB) 기질(제조원: 캘리포니아주 산 호세 소재의 BD Biosciences)을 사용하여 표준 비색계 반응으로 현상하였다. 흡광도를 OD450에서 0.1초 동안 판독하였다. 선택된 항-Ang-2 항체의 16.67nM에 의한 hTie-2-mFc에 대한 Ang-2FD-hFc 결합의 차단 퍼센트를 표 15에 나타낸다.
[표 15]
Figure 112012015924941-pct00019
유사한 실험에서, 사람 IgG1 위에 클로닝된 선택된 정제된 항-Ang-2 항체를 hTie-2에 대한 Ang-2FD 결합을 차단하는 이들의 능력에 대해 위에서 기술한 바와 같이 시험하였다. 선택된 항-Ang-2 항체의 16.67nM에 의한 hTie-2-mFc에 대한 Ang-2FD-hFc 결합의 차단 퍼센트를 표 16에 나타낸다. NT: 시험하지 않음.
[표 16]
Figure 112012015924941-pct00020
다른 실험에서, 선택된 정제된 항-Ang-2 항체를 hTie-2에 대한 2OpM 비오티닐화된 hBA2의 결합을 차단하는 이들의 능력에 대해 위에서 기술한 바와 같이 시험하였다. 당해 실험에서 히스티딘 태그(hTie-2-His; 서열 번호 526)에 접합된 사람 Tie-2를 위에서 기술한 hTie-2-mFc에 대해 유사한 방식으로 사용하였다. 5nM로부터의 항체 농도를 3배 일련 희석하였다. IC50(억제 농도) 값은 Tie-2에 대한 비오틴-hBA2의 결합으로부터 시그날의 50%를 차단하는데 필요한 항체의 양을 계산하여 수득하였다. 각각의 항체에 대한 평균 IC50 값을 2개의 별도의 실험을 기초로 하여 계산하였다. 결과를 표 17에 요약한다. NB: 5nM 농도에서 차단은 관측되지 않았다.
[표 17]
Figure 112012015924941-pct00021
유사한 실험에서, 사람 IgG1에 클로닝된 선택된 정제된 항-Ang-2 항체를 비오티닐화된 hBA2의 hTie-2에 대한 결합을 차단하는 이들의 능력에 대해 위에서 기술한 바와 같이 시험하였다. 결과는 표 18에 나타낸다. NB: 5nM 농도에서 차단은 관측되지 않았다.
[표 18]
Figure 112012015924941-pct00022
당해 실시예는, 실시예 1의 방법에 따라 생성된 몇몇의 항-Ang-2 항체가 대조군 항체와 동등하거나 이보다 더 높은 정도로 Ang-2 피브리노겐-유사 도메인 및 이의 수용체(TIE-2) 사이의 상호작용을 차단하였음을 설명한다. 예를 들면, 항체 H1H690, H1H691, H1H695, H1H696, H1H704, H1H706, H1H707, H1H724 및 H1H744 각각은 대조군 작제물을 사용하여 관측된 결과와 유사하게 TIE-2 수용체에 대한 사람, 마우스 및 원숭이 Ang-2FD 작제물의 95% 이상의 차단을 유발하였다(참조: 표 16).
실시예 6: 사람 Tie-2에 대한 전장의 Ang-2 및 Ang-1 결합의 억제
Tie-2는 Ang-1 및 또한 Ang-2에 대한 수용체이다. 따라서, 본 실시예에서, 사람 Tie-2에 대한 Ang-2 또는 Ang-1의 결합을 차단하는 특정의 항-Ang-2 항체의 능력을 측정하고 비교하였다.
당해 실시예에 나타낸 ELISA 실험을 실시예 5의 실험과 유사한 방식으로 수행하였다. 요약하면, hTie-2-mFc(마우스 IgG에 접합된 사람 Tie-2로 이루어진 키메라 작제물; 서열 번호 525)를 96-웰 플레이트 상에 2μg/ml의 농도로 피복하고 밤새 항온처리한 후 세척 완충액(0.05% 트윈-20이 들어있는 PBS) 중에서 4회 세척하였다. 이후에, 플레이트를 0.5% BSA(제조원: 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich Corp.)를 함유하는 PBS(제조원: 캘리포니아주 산타 아나 소재의 Irvine Scientific)로 1시간 동안 실온에서 차단시켰다. 별도의 플레이트에서, 정제된 항-Ang-2 항체 및 대조군 작제물을, 30OnM의 출발 농도에서 플레이트를 가로질러 3배로 일련 희석하였다. 6X 히스티딘 태그(제조원: 미네소타주 미니애폴리스 소재의 R&D Systems)에 접합된 전장(full-length) 사람 Ang-2 또는 Ang-1 단백질을 0.6nM의 최종 농도로 가하고 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 이후에, 항체/항원 혼합물을 hTie-2-mFc를 함유하는 플레이트에 가하고 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. hTie-2-mFc 단백질에 결합된 Ang-2-His 또는 Ang-1-His의 검출을 a-Penta-His 항체(제조원: 캘리포니아주 발렌시아 소재의 Qiagen)에 접합된 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRP)를 사용하여 측정하고 테트라메틸벤지딘(TMB) 기질(제조원: 캘리포니아주 산 호세 소재의 BD Biosciences)을 사용하여 표준 비색계 반응에 의해 전개하였다. 흡광도를 OD450에서 0.1초 동안 판독하였다. IC50(억제 농도) 값을 Tie-2에 대한 사람 Ang-2 또는 Ang-1의 결합으로부터 시그날의 50%를 차단하는데 요구되는 항체의 양을 계산함으로써 생성시켰다. IC50 측면에서 표시한 결과를 표 19, 컬럼(1) 및 (2)에 나타낸다. 항체 또는 대조군 작제물이 hAng-1/Tie-2 상호작용에 비해 hAng-2/Tie-2 상호작용을 차단하는 정도를 컬럼 (3)에 나타낸 IC50에 있어서 4배 차이로 반영하는데; 즉, 컬럼 (3)의 보다 큰 수는 hAng-1/Tie-2 상호작용보다 hAng-2/Tie-2 상호작용을 차단하는 보다 큰 능력을 나타낸다.
[표 19]
Figure 112012015924941-pct00023
Tie-2에 대한 Ang-1의 결합을 차단하는 선택된 항-hAng-2 항체의 능력을 추가로 평가하는 노력에서, 바이오센서 표면 플라스몬 공명 실험을 수행하였다. 당해 실험에서, 사람 Tie-2 전장의 세포외 도메인 작제물(hTie-2-mFc-ecto)을 BIACORE™ 칩에 아민-커플링시켜 수용체 피복된 표면을 생성시켰다. 선택된 항-hAng-2 항체 및 대조군 작제물을 1 μM(항원당 100배 과량)에서 10 nM의 hAng-1-WT와 예비혼합한 후, 25℃에서 60분 항온처리하여 항체-항원 결합이 평형에 이르도록 함으로써 평형화된 용액을 형성하였다. 평형화된 용액을 5 μL/분에서 5분 동안 25℃에서 수용체 표면 위에 주입하였다. hTie-2-mFc에 대한 hAng-1-WT의 결합으로 인한, 공명 단위(RU)에 있어서의 변화를 측정하였다. hAng-1에 결합하지 않는 비관련된 펩티바디 작제물을 당해 실험에 포함시켜 0% 차단 기본선을 확립하고, 사람 Tie-2-mFc 작제물을 차단을 위한 양성 대조군으로 사용하였다. 음성 대조군 예비항온처리 후 Tie-2에 결합한 Ang-1의 양의 퍼센트로 나타낸, 항체 예비항온처리 후 Tie-2에 결합한 Ang-1의 양은 표 20에 나타낸다. Tie-2에 결합하는 Ang-1 결합의 양이 큰 것은 항체 차단 정도가 더 작음을 의미한다.
[표 20]
Figure 112012015924941-pct00024
다음 실험을 상이한 양의 Ang-2 차단인자 및 대조군을 사용하여 반복하였다. 특히, 사람 Tie-2 전장의 세포외 도메인 작제물(hTie-2-mFc-ecto)을 BIACORE™ 칩에 아민-커플링하여 수용체-피복된 표면을 생성시켰다. 선택된 항-hAng-2 항체 및 대조군 작제물(50 또는 150 nM)을 hAng-2-WT(25 nM)와 혼합한 후 25℃에서 60분 항온처리하여 항체-항원 결합이 평형에 이르도록 하였다. 평형화된 용액을 수용체 표면 위에 10 μL/분에서 5분 동안 25℃에서 주입하였다. hTie-2에 결합하는 Ang-1-WT 결합을 차단하는 선택된 항-hAng-2 항체의 능력을 평가하기 위해, 항체를 3개의 농도(50, 100 또는 1000 nM)에서 시험하고 10 nM의 hAng-1-WT와 함께 항온처리하는 것을 제외하고는 유사한 과정을 따랐다. hTie-2-mFc에 대한 Ang-2-WT 또는 hAng-1-WT의 결합에 기인한 공명 단위(RU)에 있어서의 변화를 측정하였다. 안지오포이에틴에 대해 결합하지 않는 비관련된 항체를 당해 실험에 포함시켜 0% 차단 기본선을 확립하고, 사람 Tie-2-mFc 작제물을 차단을 위한 양성 대조군으로 사용하였다. 결과는 표 21(hTie-2 표면에 적용된 hAng-1) 및 표 22(hTie-2 표면에 적용된 hAng-2)에 요약한다.
[표 21]
Figure 112012015924941-pct00025
[표 22]
Figure 112012015924941-pct00026
당해 실험으로부터 수득된 결과는, H1H685P가 Ang-2에 Ang-1보다도 우선적으로 결합한다는 것을 나타낸 앞서의 결과와 일치한다(참조: 실시예 4). 특히, 당해 실시예로부터의 결과는, 몇개의 항-Ang-2 항체(예를 들면, H1H685P 및 H1 H706P)가 심지어 다른 실험에서도 사람 Ang-1의 사람 Tie-2에 대한 결합을 유의적으로 차단하지 않음을 나타내며, 이는 이들 항체가 Ang-2와 Tie-2 사이의 상호작용을 강력하게 차단하였음을 입증하였다(참조: 실시예 5, 표 16). 더욱이, 당해 실험에서, 대조군 III 펩티바디를 제외하고, 대조군 작제물 중 어느 것도 H1H685P와 같은, 본 발명의 예시적인 항-Ang-2 항체와 동일한 정도로 Ang-1보다 Ang-2의 우선적인 결합/차단을 나타내지 않았다.
실시예 7. 항-Ang-2 항체에 의한 Ang-2-매개된 Tie-2 인산화의 억제
본 발명의 발명자들은, Ang-2 발현이 전사 인자 FOXO1에 의해 사람 제대 혈관 내피 세포(HUVEC)에서 유도될 수 있음을 입증하였다(참조: Daly et al. 2006 PNAS 103:15491). 또한, 본 발명자들은 FOX01을 암호화하는 아데노바이러스에 의한 HUVEC의 감염이 Ang-2의 발현 및 분비에 이어, Tie-2 인산화의 활성화를 유발하였음을 나타내었다(참조: Daly et al. 2006 PNAS 103:15491).
항-Ang-2 항체를 Tie-2 인산화를 억제하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 요약하면, 7x105 HUVEC(제조원: 뉴욕주 렌셀러 소재의 Vec Technologies)를 6cm 세포 배양 디쉬 내에 3.5ml의 MCDB131 완전 배지(제조원: 뉴욕주 렌셀러 소재의 Vec Technologies) 중에서 플레이팅하였다. 다음 날, 세포를 Opti-MEM(제조원: 캘리포니아주 칼스바드 소재의 Invitrogen Corp.)으로 세척하고 2ml의 Opti-MEM을 공급하였다. 녹색 형광성 단백질(GFP; 대조군) 또는 사람 FOXO1(참조: Daly et al. 2004 Genes Dev. 18:1060)을 암호화하는 재조합체 아데노바이러스를 세포에 10 pfu/세포의 농도로 가하고 4시간 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 MCDB131로 세척하고 항-Ang-2 항체를 함유하는 2ml의 MCDB131를 0.5μg/ml의 농도로 공급하였다. 형질감염한지 20시간 후, 세포를 분해하고 문헌[참조: Daly et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103: 15491-15496 (2006)]에 기술한 바와 같이 Tie-2 면역침전에 적용하였다. 면역글로불린을 단백질 A/G 비드(제조원: 캘리포니아주 산타 크루즈 소재의 Santa Cruz Biotechnology)에 1시간 동안 수집하였다. 비드를 냉 분해 완충액으로 세척하고 포스포타이로신(제조원: 매사츄세츠주 빌레리카 소재의 Millipore) 또는 Tie-2에 대해 특이적인 항체를 사용한 웨스턴 블롯으로 분석하기 위해 SDS 시료 완충액 중에 재현탁시켰다. 시그날을 HRP-접합된 제2 항체 및 ECL 시약(제조원: 뉴저지주 피츠카타웨이 소재의 GE Healthcare)를 사용하여 검출하였다. X-선 필름을 스캐닝하고 포스포-Tie-2 및 Tie-2 시그날을 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. 포스포-Tie-2/Tie-2 비를 사용하여 각각의 항-Ang-2 항체에 대한 억제 %(즉, 억제 퍼센트 = 대조군과 비교하여 포스포-Tie-2/Tie-2에 있어서의 감소)를 측정하였다. 예를 들면, 대조군 시료에서 관측된 수준까지 Tie-2 인산화의 감소는 100% 억제인 것으로 고려된다. 관측된 억제 퍼센트(각각 25 내지 50%, 50 내지 75%, 75 내지 100%)에 따라 시험된 각각의 항-Ang-2 항체에 대한 상대적인 억제(+, ++, +++)는 표 23에 나타낸다.
[표 23]
Figure 112012015924941-pct00027
당해 실시예에 입증된 바와 같이, 실시예 1의 방법에 따라 생성된 항-Ang-2 항체는 Tie-2 인산화를 대조군 I 항체보다 더 높은 정도로 억제하였다. 특히 강력한 억제가 항체 H1H685, H1H690, H1H691, H1H693, H1H695, H1H696, H1H704, H1H706, H1H707, H1M724, H1M744 및 H1M750으로 관측되었다.
실시예 8. Ang-1-매개된 Tie-2 인산화의 억제
앞서의 실시예에 나타낸 바와 같이, Ang-2는 Tie-2의 인산화를 매개할 수 있다. Ang-1는 또한 Tie-2 인산화를 증진시킬 수 있다. 본 실시예에서, Tie-2의 Ang-1-매개된 인산화를 차단하는 선택된 항-Ang-2 항체의 능력을 평가하였다.
EA.hy926 세포[참조: Edgell et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:3734-3737 (1983)]를 5x106 세포/10 cm 디쉬로 10% FBS, HAT, L-글루타민 및 페니실린/스트렙토마이신이 들어있는 10 ml의 DMEM 중에 플레이팅하였다. 24 시간 후, 세포를 1시간 동안 10 ml DMEM + 1 mg/ml BSA 중에서 혈청-고갈시켰다. 이후에, 세포를 10분 동안 500 ng/ml의 재조합체 사람 Ang-1(제조원: R&D Systems)로 400 nM에서의 비관련된 동형 대조군 항체("9E10") 또는 항-Ang-2 항체 H1H685P, 또는 10 내지 400 nM 범위의 농도의 대조군 제제(대조군 I, 대조군 II, 대조군 IV, 또는 대조군 V)의 존재하에 자극시켰다.
항온처리에 이어서, 세포를 분해하고 Tie-2를 문헌[참조: Daly et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:15491-15496 (2006)]에 기술한 바와 같이 면역침전시켰다. 면역 복합체를 단백질 A/G 비드(제조원: 캘리포니아주 산타 크루즈 소재의 Santa Cruz Biotechnology)와 함께 60분 동안 항온처리하여 수집하였다. 비드를 냉 분해 완충액으로 세척하고 결합된 단백질을 SDS 시료 완충액 중에서 가열하여 용출시켰다. 이후에, 시료를 Tie-2 또는 포스포타이로신(clone 4G10, 제조원: 매사츄세츠주 빌레리카 소재의 Millipore)에 대한 모노크로날 항체를 사용한 웨스턴 블롯 분석에 적용시켰다. 결과를 도 2에 나타낸다.
시그날을 HRP-접합된 제2 항체 및 ECL 시약(제조원: 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 GE Healthcare)을 사용하여 검출하였다. X-선 필름을 스캐닝하고 포스포-Tie-2 및 Tie-2 시그날을 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. 포스포-Tie-2/Tie-2 비를 사용하여 각각의 항체 또는 펩티바디에 대한 억제 %를 측정하였다. 억제 퍼센트 = 대조군 시료(400 nM 동형 대조군 항체)와 비교하여 포스포-Tie-2/Tie-2에 있어서의 감소.
대조군 항체 9E10의 존재하에서, Ang-1은 Tie-2 인산화를 강력히 활성화시켰다(도 2, 패널 A - 레인 2 및 3을 레인 1에 대해 비교). 시험한 대조군 제제 모두는 대조군 II(도 2, 패널 B - 레인 17)에 대해 50nM, 대조군 IV(도 2, 패널 A-레인 11)에 대해 100 nM 및 대조군 I(도 2, 패널 B-레인 24) 및 대조군 V(도 2, 패널 C-레인 9)에 대해 200 nM에서 발생하는 완전한 억제와 함께, Tie-2 인산화를 유의적으로 억제하였다. 대조적으로, H1H685P는 400 nM에서도 유의적인 억제 효과를 가지지 않았다(도 2, 패널 A-레인 4-8). 이들 결과는 Ang-1보다 Ang-2에 대한 H1H685P의 특이성의 추가 확인을 제공한다.
실시예 9. 항-Ang-2 항체에 의한 종양 성장의 억제
종양 성장에 대한 선택된 정제된 항-Ang-2 항체의 효과를 2개의 종양 세포주를 사용하여 측정하였다.
PC3(사람 전립선 암 세포주) 요약하면, 100μl의 성장 인자-감소된 매트리겔(제조원: BD Biosciences) 중 5x106 PC3 세포를 6 내지 8주령 수컷 NCr 누드 마우스(공급원: 뉴욕주 허드슨 소재의 Taconic)의 옆구리내로 피하 주사하였다. 종양 용적이 평균 약 200mm3에 이른 후, 마우스를 치료 그룹으로 무작위로 나누었다. 각각의 치료 그룹에서 마우스에게 항-Ang-2 항체, Fc 단백질 또는 대조군 작제물을 10mg/kg의 농도로 주당 2회 복강내 주사를 통해 대략 3주 동안 투여하거나(표 24) 2.5, 12.5, 또는 25 mg/kg의 농도로 대략 3주 동안 주당 2회 피하 주사를 통해 투여하였다(표 25). 종양 용적을 주당 2회 실험 과정 전체에서 측정하고 종양 중량을 실험 결론시 종양을 절개하여 측정하였다. 종양 중량 및 성장의 평균(중간값 +/- 표준 편차)를 각각의 치료 그룹에 대해 계산하였다. 종양 중량 및 성장의 감소 퍼센트를 Fc 단백질 측정에 대해 비교하여 계산하였다. 결과를 표 24 및 25에 요약한다.
[표 24]
Figure 112012015924941-pct00028
[표 25]
Figure 112012015924941-pct00029
상기 나타낸 바와 같이, 항체 H1H744N 및 H1H685P는 대조군 작제물과 비교하여 PC3 마우스 종양 모델에서 특히 현저한 항-종양 활성을 입증하였다.
PC3 마우스 종양 모델 및 상이한 실험 항체(2 mg/kg에서 투여됨, 주당 2회)를 사용한 유사한 실험 결과를 표 26 및 27에 나타낸다.
[표 26]
Figure 112012015924941-pct00030
[표 27]
Figure 112012015924941-pct00031
COLO 205(사람 직장결장 선암종 세포주) 요약하면, 100μl의 혈청-유리된 배지 중 2x106 COLO 205 세포를 6 내지 8주령 수컷 NCr 누드 마우스(공급원: 뉴욕주 허드슨 소재의 Taconic)의 옆구리 내로 피하 주사하였다. 종양 용적이 평균 약 150mm3에 도달한 후, 마우스를 항체 또는 Fc 단백질을 사용한 치료를 위해 그룹으로 무작위로 나누었다. 각각의 치료 그룹에서 마우스에게 항-Ang-2 항체 또는 Fc 단백질을 4mg/kg의 농도로 복강내 주사를 통해 주당 2회 대략 2회 동안 투여하였다. 종양 용적을 주당 2회 실험 과정에 걸쳐 측정하고 종양 중량을 실험의 결론시 종양을 절개하여 측정하였다. 종양 중량 및 성장의 평균(중간값 +/- 표준 편차)를 각각의 치료 그룹에 대해 계산하였다. "Avg. Tumor Growth"는 치료 개시 시간으로부터 평균 성장을 나타낸다(종양이 대략 150mm3이었던 경우). 종양 중량 및 성장의 감소 퍼센트를 Fc 단백질 측정에 대해 비교하여 계산하였다. 결과를 표 28에 요약한다.
[표 28]
Figure 112012015924941-pct00032
유사한 실험을 수행하여 특히 COLO 205 종양 성장에 있어 H1H685P의 효과를 평가하였다. 요약하면, 100 μl의 혈청-유리된 배지 중 2x106 COLO 205 세포를 9 내지 11주령의 수컷 SCID CB17 마우스의 우측 뒤 옆구리내로 피하 이식하였다. 종양이 약 125 mm3에 이르면, 마우스를 5개 그룹(n = 7 내지 8 마우스/그룹)으로 무작위로 나누고 주당 2회 Fc 단백질(15 mg/kg), H1H685P(5 또는 25 mg/kg) 또는 대조군 II(5 또는 25 mg/kg)로 19일의 기간 동안 치료하였다. 종양 용적을 주당 2회 실험 과정에 걸쳐 측정하고 종양 중량을 실험의 말기에 종양을 절개하여 측정하였다. 치료 개시로부터 종양 중량 및 성장의 평균을 각각의 그룹에 대해 계산하였다. 종양 중량 및 성장의 감소 퍼센트를 Fc 대조군 그룹과 비교하여 계산한다. 결과를 표 29에 나타낸다.
[표 29]
Figure 112012015924941-pct00033
PC3 마우스 종양 모델을 사용하는 경우와 같이, H1H685P를 포함하는, 본 발명의 몇가지 항체는 COLO 205 마우스 모델에서 실질적인 항-종양 활성을 나타내었으며, 이는 대조군 분자에 의해 억제된 항-종양 활성과 적어도 동등하였다.
실시예 10. 항-Ang-2 항체 및 VEGF 억제제의 조합에 의한 종양 성장 및 관류의 억제
COLO 205 이종이식체의 성장에 있어서 항-Ang-2 항체와 VEGF 억제제를 조합시킨 효과를 측정하기 위하여, 2 x 106 세포를 6 내지 8주령의 암컷 SCID 마우스의 우측 뒤 옆구리내로 피하 이식하였다. 종양이 약 350 mm3의 평균 용적에 이르면, 마우스를 4개 그룹으로 무작위로 나누고(n = 6마리 마우스/그룹) 및 사람 Fc 단백질(7.5 mg/kg), H1H685P(5 mg/kg), VEGF Trap(참조: US 7,087,411)(2.5 mg/kg) 또는 H1H685P + VEGF Trap의 조합으로 치료하였다. 마우스에게 총 3회 투여량을 치료 10일에 걸쳐 제공하였다. 종양 용적을 주당 2회 실험 과정에 걸쳐 측정하였다. 치료 개시로부터 종양 성장의 평균(중간값 +/- 표준 편차)를 각각의 치료 그룹에 대해 계산하였다. 종양 성장의 감소 퍼센트를 Fc 대조군 그룹과 비교하여 계산하였다. 결과를 표 30에 나타낸다. VEGF Trap 및 H1H685P + VEGF Trap 그룹에 있어서 평균 종양 크기는 개시에서 보다 치료 말기에 더 작았는데, 즉, 종양 퇴행이 관측되었다.
[표 30]
Figure 112012015924941-pct00034
당해 실험의 결과는, H1H685P + VEGF Trap의 조합이 성분 단독에 의해 유발된 종양 성장에 있어서의 감소 퍼센트보다 더 큼을 입증한다.
조합 효능의 추가의 증거를 제공하기 위하여, MMT 종양의 성장에 있어서 H1H685P + VEGF Trap 조합의 효능을 평가하였다. 0.5 x 106 MMT 세포를 6 내지 8주령의 암컷 SCID 마우스의 우측 뒷 옆구리내로 피하 이식하였다. 종양이 약 400 mm3의 평균 용적에 이르면, 마우스를 4 그룹(n = 11마리 마우스/그룹)으로 무작위로 나누고 사람 Fc 단백질(17.5 mg/kg), H1H685P(12.5 mg/kg), VEGF Trap(5 mg/kg) 또는 H1H685P + VEGF Trap의 조합으로 치료하였다. Fc 및 H1H685P 그룹에게 9일에 걸쳐 3회 용량을 제공하였다. VEGF Trap 및 조합 그룹에게 4회 투여량을 12일에 걸쳐 제공하였다. 종양 용적을 주당 2회로 실험의 과정에 걸쳐 측정하고 종양 중량을 실험의 말기에 종양을 절개하여 측정하였다(이들의 큰 크기로 인함, Fc 및 H1 H685P 그룹으로부터의 종양을 VEGF Trap 및 조합 그룹으로부터의 종양 3일 전에 수집하였다). 치료 개시로부터의 종양 성장 및 종양 중량의 평균(중간값 +/- 표준 편차)를 각각의 그룹에 대해 계산하였다. 종양 중량 및 성장의 감소 퍼센트를 Fc 대조군 그룹에 대한 비교로부터 계산하였다. 결과를 표 31에 나타낸다.
[표 31]
Figure 112012015924941-pct00035
이들 결과는, 단일 제제 치료와 비교하여 H1H685P + VEGF Trap의 향상된 종양 억제 효과를 확인한다.
H1H685P + VEGF Trap의 조합이 단일 제제보다 종양 혈관 기능에 있어 더 큰 효과를 지니는지를 측정하기 위하여, 마이크로-초음파(VisualSonics' Vevo 770 영상 시스템)을 사용하여 종양 관류에 있어서의 변화를 평가하였다. COLO 205 종양을 약 125 mm3로 성장시킨 후 마우스를 24시간 동안 H1H685P, VEGF Trap 또는 이들 제제 둘다의 조합으로 치료하였다. 치료 후, 종양 혈관 관류를 콘트라스트-향상된 마이크로-초음파 2D 영상 획득 및 종양으로 도입되는 조영제의 양을 나타내는, "wash-in" 곡선의 분석을 기초로 측정하였다. 평균(중간값 +/- 표준 편차) 종양 관류를 각각의 그룹에 대해 계산하였다. 감소 퍼센트를 Fc 대조군 그룹과의 비교로부터 계산하였다. 결과를 표 32에 나타낸다.
[표 32]
Figure 112012015924941-pct00036
관류에 있어서 조합 치료의 향상된 효과와 일치하여, 종양 단면의 항-CD31 염색은 종양 혈관 밀도에 있어서 조합의 보다 강력한 효과를 입증하였다(데이터는 나타내지 않음). 종양 혈관화의 기능에 있어서 H1H685P + VEGF Trap 조합의 증가된 효과는 종양 성장에 있어서 조합 치료요법의 향상된 효과에 대한 강력한 설명을 제공한다.
실시예 11. 항-Ang-2 항체 및 화학치료제의 조합에 의한 종양 성장의 억제
종양 성장에 대한 화학치료제와 조합된 H1H685P의 효과를 시험하기 위해, 2.5 x 106 COLO 205 종양 세포를 8 내지 9주령의 수컷 SCID 마우스의 우측 뒷 옆구리내로 피하 이식하였다. 종양이 약 150 mm3의 평균 용적에 이르면(이식 후 17일째), 마우스를 4개 그룹(n = 5마리 마우스/그룹)으로 무작위로 나누고 다음과 같이 치료하였다: 제1 그룹은 15 mg/kg hFc를 사용하여 피하로 치료하고 5-FU 비히클을 사용하여 복강내(ip)로 치료하고; 제2 그룹은 15 mg/kg의 H1H685P로 피하 치료하고; 제3 그룹은 75mg/kg의 5-FU로 복강내 치료하고; 제4 그룹은 15 mg/kg의 H1H685P의 피하 및 75 mg/kg의 5-FU의 복강내의 조합으로 치료하였다. 마우스에게 총 3회 치료를 제공하고 매 3 내지 4일마다 투여하였다. 종양 용적을 주당 2회 실험의 과정에 걸쳐 측정하였다. 치료 개시로부터 38일까지 평균(중간값 +/- 표준 편차) 종양 성장을 각각의 그룹에 대해 계산하였다. 종양 성장의 감소 퍼센트를 대조군 그룹과 비교하여 계산하였다. 결과를 표 33에 나타낸다.
[표 33]
Figure 112012015924941-pct00037
당해 실험의 결과는, H1H685P 및 5-FU의 조합이 개개 제제를 별도로 투여하는 것보다 종양 성장을 더 크게 감소시켰음을 나타낸다.
실시예 12. 생체내 눈 혈관신생을 약화시키는 항-Ang-2 항체
당해 실시예에서, 마우스 모델에서 망막 혈관화에 있어 선택된 항-Ang-2 항체의 효과를 평가하였다.
실험의 한 세트에서 야생형 마우스를 사용하였다. 다른 세트에서는, 야생형 마우스 Ang-2("hu-ang-2 마우스"로 지정) 대신에 사람 Ang-2를 발현하는 마우스를 사용하였다. 2일 경과(P2)된 마우스에게 대조군 Fc 또는 선택된 항-Ang-2 항체를 12.5 mg/kg의 투여량에서 피하 주사하였다. 3일 후(P5에서), 동공을 마취시키고, 안구를 적출하여 4% PFA 중에 30분 동안 고정시켰다. 망막을 박리하고, 그리포니아 심플리키폴리아(Griffonia simplicifolia) 렉틴-1로 3시간 동안 밤새 4℃에서 염색하여 혈관화를 가시화하고 현미경 슬라이드위에 평평하게 두었다. 영상을 Nikon Eclipse 8Oi 현미경 카메라를 사용하여 취하고 Adobe Photoshop CS3, Fovea 4.0, 및 Scion 1.63 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
표면 혈관화로 덮인 망막 부위를 측정하고 항체 활성의 판독으로 사용하였다. Fc-치료된 대조군과 비교하여 항체로 치료된 마우스에서 혈관 부위의 크기에 있어서의 감소를 표 34에 나타낸다. 혈관 부위에 있어서 감소 퍼센트는 항체의 항-혈관신생 효능을 반영한다(N/D = 측정되지 않음).
[표 34]
Figure 112012015924941-pct00038
당해 실시예에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 선택된 항-Ang-2 항체는 생체내에서 눈 혈관신생을 실질적으로 억제하였으므로, 다른 치료학적 측면에서 이들 항체의 유사한 항-혈관신생 효능을 반영한다.
실시예 13. 항체 결합에 중요한 Ang-2의 아미노산
본 발명의 hAng2 및 항-hAng2 mAb 사이의 결합을 추가로 특징화하기 위하여, 각각 단일의 점 돌연변이를 함유하는 7개의 변이체 hAng2-FD-mFc 단백질을 생성시켰다. 돌연변이에 대해 선택된 아미노산은 hTie-2와 상호작용하는 영역내 hAng-2와 hAng-1 사이의 서열에서의 차이를 기초로 하였다(도 1). 특히, 결정 구조 분석을 기초로 Tie-2와 상호작용하는 것으로 여겨지지만, Ang-1에 있어서 상응하는 아미노산과는 상이한 Ang-2의 피브리노겐-유사 도메인(FD)내의 아미노산을 상응하는 hAng-1 잔기로 개별적으로 돌연변이시켰다. 당해 실시예의 결과는, Ang-2 우선적 결합 항체가 상호작용하는 hAng-2의 아미노산 잔기를 나타낸다. 즉, hAng-2의 특수 잔기(또는 잔기들)이 hAng-1의 상응하는 잔기로 변화되고, Ang-2 우선적인 결합 항체의 결합이 실질적으로 감소된 경우, 항체가 hAng-2의 특수 잔기(들)과 상호작용한다고 결론지을 수 있다.
당해 실험에서, 7개의 hAng-2FD-mFc 돌연변이체 단백질 각각을 BIACORE™ 칩에 직접적인 화학적 커플링을 통해 생성시킨 항-마우스-Fc 표면 위에서 포획(약 147 내지 283 RU)하였다. 이후에, 각각의 Ang-2 항체(또는 존재할 경우 펩티바디)를 100 nM에서 포획된 mFc-태그된 hAng-2FD 단백질 표면 위에 50 μl/분의 유동 속도로 180초 동안 주사하고, 변이체 hAng2-FD-mFc 및 항체의 해리를 실시간으로 20분 동안 25℃에서 모니터링하였다. 결과를 표 35a 내지 표 35d 및 도 3에 요약한다.
[표 35a]
Figure 112012015924941-pct00039
[표 35b]
Figure 112012015924941-pct00040
[표 35c]
Figure 112012015924941-pct00041
[표 35d]
Figure 112012015924941-pct00042
본 발명의 목적을 위해, 항-Ang-2 항체를 특수한 Ang-2 아미노산 잔기와 상호작용하는 것으로 고려하고, 잔기가 Ang-1의 상응하는 잔기로 돌연변이된 경우, 해리의 T½은 당해 실시예에서 사용된 실험 조건하에서 야생형 작제물에 대해 관측된 해리의 T½의 적어도 5배 미만이다. 당해 정의의 측면에서, 항체 H1H685P는 F469, Y475 및 S480와 상호작용한다는 점에서 시험한 항체들 중에서 유일한 것으로 나타난다. H1H685P는 또한 Ang-1보다 Ang-2에 대한 이의 강력한 우선적 결합으로 인해 유일하므로, F469, Y475 및 S480은 Ang-1으로부터 Ang-2의 면역학적 구별을 가능하게 하는 에피토프를 함유한다고 결론지을 수 있다. 당해 실험에서 시험한 다른 항체/펩티바디는 이들 잔기들 중 기껏해야 1개 또는 2개와 상호작용하는 것으로 여겨지는데, 즉, H1H744N 및 대조군 I은 Y475와 상호작용하고; 대조군 III은 Y475 및 S480과 상호작용하며; 대조군 V는 F469와 상호작용한다. 흥미롭게도, Tie-2에 결합하는 Ang-1 및 Ang-2 둘다를 차단하는 것으로 밝혀진, 대조군 II는 당해 실험에서 확인된 Ang-2-특이적인 아미노산들 중의 어느 것과도 상호작용하지 않는다.
본 발명이 본원에서 설명하는 특수 양태들에 의한 영역으로 한정되어서는 안된다. 실제로, 본원에 기술된 양태들 외에, 본 발명의 각종 변형이 앞서의 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 청구된 특허청구 범위의 영역내에 속하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. <120> HIGH AFFINITY HUMAN ANTIBODIES TO HUMAN ANGIOPOIETIN-2 <130> 6200A WO <150> 61/229,418 <151> 2009-07-29 <150> 61/295,194 <151> 2010-01-15 <160> 531 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 1 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctacgaca tacactgggt ccgtcaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggtcctg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggtttgatt 300 acgtttgggg ggcttatcgc cccgtttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 2 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 2 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile His Trp Val Arg 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Ala Pro His Val Glu Pro Asp Phe Ser Ser 65 70 75 80 Gln Lys Leu Gln His Leu Glu His Val Met Glu Asn Tyr Thr Gln Trp 85 90 95 Leu Gln Lys Leu Glu Asn Tyr Ile Val Glu Asn Met Lys Ser Glu Met 100 105 110 Ala Gln Ile Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn His Thr Ala Thr Met Leu 115 120 125 Glu Ile Gly Thr Ser Leu Leu Ser Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg Lys 130 135 140 Leu Thr Asp Val Glu Thr Gln Val Leu Asn Gln Thr Ser Arg Leu Glu 145 150 155 160 Ile Gln Leu Leu Glu Asn Ser Leu Ser Thr Tyr Lys Leu Glu Lys Gln 165 170 175 Leu Leu Gln Gln Thr Asn Glu Ile Leu Lys Ile His Glu Lys Asn Ser 180 185 190 Leu Leu Glu His Lys Ile Leu Glu Met Glu Gly Lys His Lys Glu Glu 195 200 205 Leu Asp Thr Leu Lys Glu Glu Lys Glu Asn Leu Gln Gly Leu Val Thr 210 215 220 Arg Gln Thr Tyr Ile Ile Gln Glu Leu Glu Lys Gln Leu Asn Arg Ala 225 230 235 240 Thr Thr Asn Asn Ser Val Leu Gln Lys Gln Gln Leu Glu Leu Met Asp 245 250 255 Thr Val His Asn Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu Leu 260 265 270 Lys Gly Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala Asp 275 280 285 Val Tyr Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr Ile 290 295 300 Asn Asn Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val Asn 305 310 315 320 Gly Gly Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu Asp 325 330 335 Phe Gln Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro Ser 340 345 350 Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser Gln 355 360 365 Arg Gln Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn Arg 370 375 380 Ala Tyr Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln Asn 385 390 395 400 Tyr Arg Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln Ser 405 410 415 Ser Leu Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp Asn 420 425 430 Asp Asn Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp 435 440 445 Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr Ala 450 455 460 Gly Gln Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys 465 470 475 480 Gly Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ser 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Claims (23)

  1. 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 상보성 결정 영역들(CDRs) 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 CDR들을 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR-1(HCDR1), 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 HCDR-2, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 HCDR-3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR-1(LCDR-1), 서열 번호 14의 아미노산 서열을 갖는 LCDR-2, 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 갖는 LCDR-3을 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  3. 제2항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 hTie-2에 대한 사람 안지오포이에틴-2(hAng-2)의 결합을 차단하지만 hTie-2에 대한 hAng-1의 결합을 실질적으로 차단하지 않는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 사람 안지오포이에틴-2(hAng-2)에 특이적으로 결합하지만 hAng-1에는 실질적으로 결합하지 않는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  6. 제5항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, F-469, Y-475, 및 S-480 중에서 선택된 적어도 하나의 아미노산을 포함하는 hAng-2(서열 번호 518) 상의 에피토프에 결합하는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  7. 제6항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 아미노산 F-469, Y-475, 및 S-480을 포함하는 hAng-2 상의 에피토프에 결합하는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 표면 플라스몬 공명 검정에서 측정한 것으로서 80pM 미만의 KD로 hAng-2에 결합하는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  9. 제8항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 표면 플라스몬 공명 검정에서 측정한 것으로서 1nM 이상의 KD로 hAng-1에 결합하는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 표면 플라스몬 공명 검정에서 시험하는 경우 hAng-1에 대해 어떠한 결합도 나타내지 않는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  11. 제6항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 (a) 아미노산 F-469, Y-475 및 S-480을 포함하는 hAng-2 상의 에피토프에 결합하고; (b) 표면 플라스몬 공명 검정에서 측정한 것으로서 80pM 미만의 KD로 hAng-2에 결합하며; (c) 표면 플라스몬 공명 검정에서 시험하는 경우 hAng-1에 대해 어떠한 결합도 나타내지 않는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  12. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 종양 치료를 위한 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, VEGF 길항제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 VEGF 길항제가 항-VEGF 항체, VEGF 수용체의 소 분자 키나제 억제제 및 VEGF-억제 융합 단백질 중에서 선택되는, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 고혈압, 당뇨병, 천식, 패혈증, 신장병, 부종 또는 눈 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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