ES2614260T3 - Uso de anticuerpos contra el receptor de interleuquina-4 y composiciones de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un anticuerpo monoclonal humano capaz de inhibir una actividad biológica inducida por IL-4 que compite con un anticuerpo de referencia para la unión a una célula que expresa el receptor de IL-4 (IL-4R) humano, en el que: a) la cadena ligera del anticuerpo de referencia comprende la secuencia de SEQ ID NO:6 y la cadena pesada del anticuerpo de referencia comprende la secuencia de SEQ ID NO:8; o b) la cadena ligera del anticuerpo de referencia comprende la secuencia de SEQ ID NO:26 y la cadena pesada del anticuerpo de referencia comprende la secuencia de SEQ ID NO:24.
Description
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en la nuca y un sarpullido que cubre las manos y los pies, que da lugar a una piel endurecida, hinchada y descamada en las manos y los pies. En los niños con la Enfermedad de Kawasaki (KD), puede desarrollarse la inflamación de las arterias (vasculitis). Debido al efecto de la enfermedad en el sistema vascular, KD es la causa principal informada de enfermedad cardiaca adquirida en los niños.
Los antagonistas de IL-4 pueden administrarse a pacientes con Enfermedad de Kawasaki, para reducir los niveles elevados de IL-4 en el paciente. La secreción excesiva de IL-4 y una deficiencia en citoquinas de tipo TH1 contribuyen a la patogénesis de la enfermedad.
Esófago de Barrett
El esófago de Barrett es una afección caracterizada por la alteración (posterior a la irritación) de las células del tejido epitelial que recubre la parte inferior del esófago. El reflujo frecuente de los contenidos del estómago en el esófago, durante el tiempo, puede dar lugar al esófago de Barrett. Los pacientes con esófago de Barrett presentan riesgo de desarrollar cáncer de esófago (por ejemplo, adenocarcinoma). Aunque no se pretende la vinculación a un mecanismo particular de acción, la administración de un antagonista de IL-4 puede beneficiar a un paciente con esófago de Barrett mediante la supresión de una respuesta inmune de tipo TH2. Un antagonista de IL-4 puede administrarse a un paciente con esofagitis, para inhibir la progresión a esófago de Barrett.
Nefrosis
La nefrosis, también conocida como síndrome nefrótico, es una enfermedad renal que no es inflamatoria y no es maligna. En la afección conocida como nefrosis de cambio mínimo, el daño glomerular (que se cree que surge a partir de cambios estructurales en las células epiteliales viscerales glomerulares) resulta en anormalidades que incluyen proteinuria. Una respuesta inmune de tipo TH2 (especialmente secreción de las citoquinas de tipo TH2 IL-4 e IL-13) está implicada en jugar un papel en la patogénesis de nefrosis de cambio mínimo.
Otras indicaciones
Los ejemplos adicionales de afecciones que pueden tratarse incluyen pero no están limitados a las siguientes. Los antagonistas de IL-4 pueden emplearse para tratar o prevenir el síndrome hiper IgE, síndrome hipereosinófilo idiopático, reacciones alérgicas a la medicación, enfermedades ampollosas autoinmunes (por ejemplo, pénfigo vulgar o pénfigo bulloso), miastenia grave (una enfermedad muscular autoinmune) y síndrome de fatiga crónica. Los inhibidores de IL-4 pueden emplearse para tratar GVHD; los métodos particulares para tratar GVHD en terapia de combinación con otros agentes terapéuticos como se describe más adelante. Los inhibidores de IL-4 también encuentran uso en el tratamiento o prevención de hepatotoxicidad inducida por fármacos tales como diclofenac (un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo).
Un antagonista de IL-4 puede emplearse como un adyuvante de tratamiento de inmunoterapia de alergia. Los antagonistas de IL-4 encuentran uso adicional como adyuvantes de vacunas, tales como adyuvantes para vacunas del cáncer y vacunas de enfermedades infecciosas. El uso de antagonistas de IL-4 es especialmente ventajoso cuando el favorecer una respuesta inmune de tipo TH1 sería beneficioso para prevenir o tratar la afección para la que se administra la vacuna. Los antagonistas de IL-4 pueden emplearse cuando se desea reducir una respuesta inmune mediada por anticuerpos y/o estimular una respuesta inmune mediada por células T.
Antagonistas de IL-4
Los antagonistas de IL-4 que pueden emplearse incluyen compuestos que inhiben una actividad biológica de IL-4. Las actividades biológicas inducidas por IL-4 que se van a inhibir por los anticuerpos de la invención, para uso en métodos proporcionados en la presente memoria, son actividades que directamente o indirectamente juegan un papel en la afección que se va a tratar.
Los ejemplos de antagonistas de IL-4 descritos en la presente memoria incluyen, pero no están limitados a, receptores de IL-4 (IL-4R), anticuerpos, otras moléculas de unión a IL-4, y muteínas de IL-4 como se discute adicionalmente más adelante. Los anticuerpos pueden unirse a IL-4 o pueden unirse a un receptor de IL-4, por ejemplo.
Los antagonistas que se unen a IL-4 incluyen pero no están limitados a receptores de IL-4 y anticuerpos anti-IL-4. La IL-4 endógena que se une a dicho antagonista no puede de esta manera unirse a su receptor natural en las superficies celulares in vivo, y así no puede manifestar las actividades biológicas mediadas por IL-4.
Los diferentes tipos de antagonistas pueden actuar en diferentes sitios o por diferentes mecanismos de acción. Los ejemplos incluyen pero no están limitados a antagonistas que interfieren con la unión de IL-4 a los receptores de la superficie celular o que inhiben la transducción de las señales. El sitio de acción puede ser intracelular (por ejemplo, mediante la interferencia con una cascada de señalización intracelular), en la superficie de una célula o extracelular. Los antagonistas que actúan mediante la interferencia con la interacción de IL-4 con IL-4R, pueden unirse bien a IL4 o al receptor. Un antagonista no necesita inhibir completamente una actividad inducida por IL-4 para encontrar uso en la presente invención; en lugar de esto, los antagonistas que reducen una actividad particular de IL-4 también se
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contemplan para usarse.
Las discusiones presentadas anteriormente de mecanismos particulares de acción para los antagonistas de IL-4 en el tratamiento de enfermedades particulares son sólo ilustrativas y los métodos presentados en la presente memoria no están vinculados a éstas. Los mecanismos de acción por los que los antagonistas de IL-4 mejoran las enfermedades no están limitados a los discutidos anteriormente.
Para tratar trastornos particulares, una antagonista de IL-4 puede reducir la cantidad de IL-4 activa en un sitio particular en el cuerpo que está implicado en el trastorno. Los antagonistas que se unen a IL-4 de manera que no puede unirse más a receptores celulares endógenos reducen funcionalmente la cantidad de IL-4 activa disponible para inducir respuestas biológicas.
Un antagonista de IL-4 puede aliviar un trastorno mediante la reducción de la cantidad de IL-4 endógena libre que está circulando en el cuerpo, por ejemplo, en el torrente sanguíneo o en un tejido particular. Cuando la acción de IL4 en dicho tejido juega un papel en la patogénesis de la enfermedad, el antagonista sirve para bloquear la acción de IL-4 en el tejido, aliviando de esta manera el trastorno. En un ejemplo adicional, los antagonistas pueden inhibir el reclutamiento inducido por IL-4 de células a un sitio o tejido en el cuerpo, en el que dicho reclutamiento juega un papel en causar o exacerbar una enfermedad. Los antagonistas pueden inhibir un influjo mediado por IL-4 de células implicadas en una respuesta inmune o inflamatoria. Un antagonista puede actuar mediante la reducción de la proliferación, activación, migración, influjo o acumulación de un tipo de célula particular, o mediante la inhibición de una respuesta biológica directamente o indirectamente atribuible a un tipo de célula particular. Los ejemplos de tipos de células particulares son fibroblastos, mastocitos y eosinófilos.
Como se ha discutido anteriormente, algunas afecciones pueden tratarse mediante la supresión de una respuesta inmune de tipo TH2. IL-4 está asociada con una respuesta TH2, y es una de las citoquinas secretadas por las células T auxiliares de tipo 2 (células TH2). Un antagonista de IL-4 puede administrarse para reducir una respuesta inmune de tipo TH2. El antagonista de IL-4 puede decirse que reduce la proliferación de células TH2, suprime una respuesta TH2, desplaza la respuesta inmune hacia una respuesta TH1 o favorece una respuesta de tipo TH1. El uso de antagonistas de otras citoquinas asociadas con una respuesta inmune de tipo TH2 se discute más adelante. Los antagonistas de otra u otras citoquinas de tipo TH2, tales como IL-5, IL-10 o IL-13, pueden administrarse a pacientes que tienen un trastorno que implica niveles elevados de dichas citoquinas. Las técnicas para medir la cantidad de dichas citoquinas en un paciente, por ejemplo, en el suero del paciente, son muy conocidas.
Una realización de la invención puede estar dirigida al anticuerpo de la invención para uso en un método para inhibir el daño inducido por IL-4 en el epitelio, que comprende administrar el anticuerpo a un individuo que tiene, o presenta riesgo de desarrollar, una afección en la que la disrupción de la barrera epitelial mediada por IL-4 juega un papel. Los estudios de la función de la barrera revelaron que IL-4 juega un papel en la reducción de la función de la barrera en modelos de epitelio pulmonar, y que un polipéptido de receptor de IL-4 humano soluble (un antagonista de IL-4) inhibe la reducción mediada por IL-4 de la función de la barrera (véase el ejemplo 7).
Las realizaciones particulares de métodos descritos en la presente memoria comprenden administrar un antagonista de IL-4 para inhibir el daño inducido por IL-4 en el epitelio en el tracto gastrointestinal o el pulmón. Dichos métodos pueden emplearse para prevenir el daño epitelial o para restaurar la función de la barrera epitelial (es decir, para estimular la reparación o cicatrización del epitelio). La capacidad de un antagonista de IL-4 para inhibir el daño inducido por IL-4 en el epitelio puede confirmarse en cualquiera de varios ensayos adecuados, tales como los descritos en el ejemplo 7 más adelante.
Cualquier inflamación asociada con (o posterior a) una infección también puede tratarse con un antagonista de IL-4. El antagonista puede administrarse para inhibir cualquier componente inducido por IL-4 de una respuesta inflamatoria que resulta de infección microbiana en el tracto gastrointestinal, por ejemplo.
Las combinaciones de dos o más antagonistas pueden emplearse en los métodos y composiciones descritos en la presente memoria. Los ejemplos de antagonistas de IL-4 son como sigue.
Receptor de IL-4
Un antagonista de IL-4 preferido es un receptor de IL-4 (IL-4R). Cuando se administran in vivo, los polipéptidos de IL-4R circulan en el cuerpo y se unen a moléculas de IL-4 endógenas circulantes, evitando la interacción de IL-4 con receptores de IL-4 en la superficie celular endógenos, inhibiendo así la transducción de las señales biológicas inducidas por IL-4.
Los receptores de IL-4 se describen en la Patente U.S. 5.599.905; Idzerda et al., J Exp. Med. 171: 861-873, marzo 1990 (IL-4R humano); y Mosley et al., Cell 59: 335-348, 20 octubre, 1989 (IL-4R murino). La proteína descrita en estas tres referencias se refiere algunas veces en la bibliografía científica como IL-4R. A no ser que se especifique otra cosa, los términos "IL-4R" y "receptor de IL-4" tal y como se usan en la presente memoria engloban esta proteína en varias formas que son capaces de funcionar como antagonistas de IL-4, incluyendo pero no limitadas a fragmentos solubles, proteínas de fusión, oligómeros, y variantes que son capaces de unirse a IL-4, como se describe con más detalles más adelante.
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La secuencia de nucleótidos de un ADNc de IL-4R humano y la secuencia de aminoácidos codificada por ésta, se muestran en las Figuras 1A-1C. El clon de ADNc se aisló a partir de una biblioteca de ADNc obtenida de un clon de célula T humano CD4+/CD8-designado T22, como se describe en Idzerda et al., J. Exp. Med., 171: 861, marzo 1990 y en la Patente U.S. 5.599.905. Las secuencias de ADN y de aminoácidos de las Figuras 1A-1C se presentan en SEQ ID NO:1 y SEQ ID NO:2, respectivamente.
La proteína IL-4R humana codificada comprende (del extremo N al C terminal) un péptido señal N-terminal, seguido de un dominio extracelular, una región transmembrana y un dominio citoplásmico. La región transmembrana, que está subrayada en la Figura 1A, corresponde a los aminoácidos 208 hasta 231. El dominio citoplásmico comprende los aminoácidos 232 hasta 800.
Un péptido señal incluye los aminoácidos -25 a -1 de SEQ ID NO:2. Un sitio de escisión de péptido señal alternativo ocurre entre los restos -3 y -2 de SEQ ID NO:2, de manera que el péptido señal corresponde a los restos -25 hasta
3.
Como se reconoce en el campo pertinente, el sitio de escisión del péptido señal para una proteína dada puede variar según factores tales como el sistema de expresión particular (especialmente las células huésped) en el que la proteína se expresa. Los límites exactos del péptido señal, y así el dominio extracelular, de una proteína recombinante dada pueden depender así del sistema de expresión empleado. Además, el péptido señal puede escindirse en más de una posición, generando más de una especie de polipéptido en una preparación de proteína recombinante.
En un ejemplo, en el que un vector de expresión comprende ADN que codifica los aminoácidos -25 hasta 207 de SEQ ID NO:2, el IL-4R recombinante expresado incluye dos especies de IL-4R humano soluble maduro. Los polipéptidos expresados incluyen una especie principal que corresponde a los aminoácidos -2 a 207 y una especie menor que corresponde a los aminoácidos 1 a 207 de SEQ ID NO:2. Dos formas alternativas del dominio extracelular de IL-4R humano corresponden así a los restos -2 a 207 y 1 a 207 de SEQ ID NO:2. E término "maduro" se refiere a una proteína en una forma que carece de péptido señal o secuencia líder, como se entiende en la técnica pertinente.
Entre los receptores de IL-4 adecuados para uso como se describe en la presente memoria están fragmentos de IL4R. Los polipéptidos IL-4R truncados pueden ocurrir naturalmente, por ejemplo, como resultado de escisión proteolítica, procesamiento posterior a la traducción o corte y empalme alternativo del ARNm. Alternativamente, los fragmentos pueden construirse mediante la deleción de partes terminales o internas de una secuencia de IL-4R, por ejemplo, mediante tecnología de ADN recombinante. Los fragmentos que retienen la capacidad de unirse a IL-4 pueden identificarse en ensayos de unión convencionales. Dichos fragmentos pueden ser fragmentos solubles, como se discute más adelante.
En un ejemplo, el antagonista comprende una forma soluble del IL-4R. Un receptor de IL-4 soluble es un polipéptido secretado de la célula en la que se expresa, en lugar de ser retenido en la superficie de la célula. La proteína IL-4R humana de longitud completa de SEQ ID NO:2 es una proteína transmembrana, que, como se ha descrito anteriormente, comprende un péptido señal N-terminal, seguido de un dominio extracelular, una región transmembrana y un dominio citoplásmico C-terminal. Los polipéptidos IL-4R solubles carecen de la región transmembrana que causaría la retención en la célula y los polipéptidos solubles se secretan consecuentemente en el medio de cultivo. La región transmembrana y el dominio intracelular de IL-4R pueden delecionarse o sustituirse por restos hidrofílicos para facilitar la secreción del receptor en el medio de cultivo celular.
Los ejemplos particulares de polipéptidos IL-4R solubles carecen de la región transmembrana pero comprenden el dominio extracelular (el dominio extracelular completo o un fragmento de éste que es capaz de unir IL-4). Como una opción, el polipéptido comprende todo o parte del dominio citoplásmico, así como el dominio extracelular (o fragmento del dominio extracelular) pero carece de la región transmembrana.
Los ejemplos de polipéptidos IL-4R humanos solubles incluyen, pero no están limitados a, polipéptidos que comprenden los restos de aminoácidos x a y de SEQ ID NO:2, en el que x representa 1 ó -2 e y representa un número entero de 197 a 207. Los ejemplos incluyen polipéptidos que comprenden los restos 1 a 207 ó -2 a 207 de SEQ ID NO:2.
Una preparación de proteína administrada como un antagonista de IL-4 puede comprender más de una forma de IL4R. Por ejemplo, la preparación puede comprender moléculas de polipéptido que consisten en los aminoácidos 1 a 207 de SEQ ID NO:2, así como polipéptidos que consisten en los aminoácidos -2 a 207 de SEQ ID NO:2.
Los polipéptidos IL-4R que surgen de las construcciones alternativas de ARNm, por ejemplo, que pueden atribuirse a diferentes eventos de corte y empalme de ARNm después de la transcripción, y que rinden traducciones de polipéptidos capaces de unir IL-4, están entre los polipéptidos IL-4R descritos en la presente memoria. Dichos ARNm de corte y empalme alternativos pueden dar lugar a polipéptidos solubles.
Los ejemplos adicionales de receptores de IL-4 que pueden emplearse en los métodos descritos en la presente memoria son variantes que tienen secuencias de aminoácidos que son sustancialmente similares a la secuencia de
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Thr. En esta secuencia, la asparagina proporciona un grupo amino como cadena lateral para la unión covalente de carbohidrato. Dicho sitio puede eliminarse mediante la sustitución de otro aminoácidos por Asn o por el resto Z, mediante la deleción de Asn o Z, o mediante la inserción de un aminoácido distinto de Z entre A1 y Z o un aminoácido distinto de Asn entre Asn y A1.
Los procedimientos de mutagénesis específica de sitio dirigida por oligonucleótido pueden emplearse para proporcionar un gen alterado que tiene codones particulares alterados según la sustitución, deleción o inserción requerida. Los ejemplos de técnicas para hacer dichas alteraciones se describen en Walder et al. (Gene 42: 133. 1986); Bauer et al. (Gene 37: 73, 1985); Craik (BioTechniques, enero 1985, 12-19); Smith et al. (Genetic Engineering: Principles and Methods, Plenum Press, 1981); y Patentes U.S. Nos. 4.518.584 y 4.737.462.
Los receptores de IL-4 que pueden emplearse también incluyen derivados, por ejemplo, varias formas estructurales de la proteína primaria que retienen una actividad biológica deseada. Debido a la presencia de grupos amino y carboxilo ionizables, por ejemplo, una proteína IL-4R puede estar en la forma de sales ácidas o básicas, o en forma neutra. Los restos de aminoácidos individuales también pueden modificarse por oxidación o reducción. La estructura de aminoácidos primaria puede modificarse mediante la formación de conjugados covalentes o agregados con otros restos químicos, tales como grupos glicosilo, lípidos, fosfato, grupos acetilo y semejantes, o mediante la creación de mutantes de la secuencia de aminoácidos. Se contemplan los derivados PEGilados (modificados con polietilen glicol). Los derivados covalentes pueden prepararse uniendo grupos funcionales particulares a las cadenas laterales de los aminoácidos de IL-4R o en el extremo N o C-terminal. Los derivados de IL-4R también pueden obtenerse por agentes de entrecruzamiento, tales como éster de succinimida M-maleidobenzoilo y N-hidroxisuccinimida, en los restos de cisteína y lisina. Las proteínas IL-4R también pueden unirse covalentemente a través de grupos laterales reactivos a varios sustratos insolubles, tales como estructuras de agarosa activadas con bromuro de cianógeno, activadas con bisoxirano, activadas con carbonildiimidazol o activadas con tosilo o adsorbiendo a superficies de poliolefina (con o sin entrecruzamiento con glutaraldehído).
Otros derivados de IL-4R descritos en la presente memoria incluyen conjugados covalentes o agregados de IL-4R o sus fragmentos con otras proteínas o polipéptidos, tales como por expresión de proteínas de fusión recombinantes que comprenden polipéptidos heterólogos fusionados con el extremo N-terminal o C-terminal de un polipéptido IL4R. Por ejemplo, el péptido conjugado puede ser una polipéptido señal heterólogo (o líder), por ejemplo, el líder factor de levaduras o un péptido tal como una etiqueta de epítopo. Las proteínas de fusión que contienen IL-4R pueden comprender péptidos añadidos para facilitar la purificación o identificación de IL-4R (por ejemplo, poli-His). Los ejemplos específicos de construcciones de fusión poli-His que es biológicamente activa son IL-4R humano soluble (por ejemplo, que comprende los restos -2 a 207 ó 1-207 de SEQ ID NO:2) His His y IL-4R humano soluble His His His His His His. Una secuencia de aminoácidos del receptor de IL-4 también puede unirse al péptido Flag Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (DYKDDDDK) (SEQ ID NO:3) como se describe en Hopp et al. Bio/Technology 6: 1204, 1988 y en la Patente U.S. 5.011.912. El péptido Flag es altamente antigénico y proporciona un epítopo unido de manera reversible por un anticuerpo monoclonal específico, permitiendo un ensayo rápido y una purificación fácil de la proteína recombinante expresada. Los reactivos útiles para preparar proteínas de fusión en las que el péptido Flag está fusionado con un polipéptido dado están disponibles comercialmente (Sigma, St. Louis, MO).
Los oligómeros que contienen polipéptidos IL-4R pueden emplearse como antagonistas de IL-4. Los oligómeros pueden estar en la forma de dímeros, trímeros u oligómeros superiores unidos covalentemente o unidos no covalentemente. Se contemplan para uso los oligómeros que comprenden dos o más polipéptidos IL-4R, siendo un ejemplo un homodímero. Otros oligómeros incluyen heterodímeros, heterotrímeros y semejantes, que comprenden un polipéptido IL-4R así como al menos un polipéptido que no se obtiene del IL-4R de SEQ ID NO:2.
Un ejemplo está dirigido a oligómeros que comprenden múltiples polipéptidos IL-4R unidos mediante interacciones covalentes o no covalentes entre restos de péptido fusionados con los polipéptidos IL-4R. Dichos péptidos pueden ser conectores peptídicos (espaciadores) o péptidos que tienen la propiedad de estimular la oligomerización. Las cremalleras de leucina y determinados polipéptidos obtenidos de anticuerpos están entre los péptidos que pueden estimular la oligomerización de polipéptidos IL-4R unidos a ellos, como se describe con más detalle más adelante.
En ejemplos particulares, los oligómeros comprenden de dos a cuatro polipéptidos IL-4R. Los restos IL-4R del oligómero pueden estar en cualquiera de las formas descritas anteriormente, por ejemplo, variantes o fragmentos. Preferiblemente, los oligómeros comprenden polipéptidos IL-4R solubles.
Como una alternativa, un oligómero se prepara usando polipéptidos obtenidos de inmunoglobulinas. La preparación de proteínas de fusión que comprenden determinados polipéptidos heterólogos fusionados a varias partes de polipéptidos obtenidos de anticuerpo (incluyendo el dominio Fc) se ha descrito, por ejemplo, por Ashkenazi et al. (PNAS USA 88: 10535, 1991); Byrn et al. (Nature 344: 677, 1990); y Hollenbaugh y Aruffo ("Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins", en Current Protocols in Immunology, Supl. 4, páginas 10.19.1-10.19.11, 1992).
Un ejemplo está dirigido a un dímero que comprende dos proteínas de fusión creado fusionando IL-4R a la región Fc de un anticuerpo. Una fusión génica que codifica la proteína de fusión IL-4R/Fc se inserta en un vector de expresión apropiado. Las proteínas de fusión IL-4R/Fc se expresan en células huésped transformadas con el vector de expresión recombinante y se permite que se ensamble de forma parecida a las moléculas de anticuerpo, en las que
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Se conocen varios sistemas de expresión para usarse en la producción de proteínas recombinantes. En general, las células huésped se transforman con un vector de expresión recombinante que comprende ADN que codifica un polipéptido IL-4R deseado. Entre las células huésped que pueden emplearse están células procariotas, de levadura o eucariotas superiores. Los procariotas incluyen organismos gram negativos o gram positivos, por ejemplo E. coli o bacilos. Las células eucariotas superiores incluyen células de insecto y líneas celulares establecidas de origen mamífero. Los ejemplos de líneas celulares huésped de mamífero adecuadas incluyen la línea COS-7 de células de riñón de mono (ATCC CRL 1651) (Gluzman et al., Cell 23:175, 1981), células L, células 293, células C127, células 3T3 (ATCC CCL 163), células de ovario de hámster chino (CHO), células HeLa, líneas celulares BHK (ATCC CRL 10) y la línea celular CVI/EBNA obtenida de la línea celular de riñón de mono verde africano CVI (ATCC CCL 70) como describen McMahan et al. (EMBO J. 10: 2821, 1991). Los vectores de clonación y expresión apropiados para usarse con huéspedes celulares bacterianos, fúngicos, de levadura y de mamífero se describen por Pouwels et al. (Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, Nueva York, 1985).
Las células transformadas se cultivan bajo condiciones que estimulan la expresión de IL-4R y el polipéptido se recupera por procedimientos de purificación de proteínas convencionales. Uno de dichos procedimientos de purificación incluye el uso de cromatografía de afinidad, por ejemplo, en una matriz que tiene IL-4 unida a ella. El IL4R expresado se depositará en la membrana celular o se secretará en el sobrenadante del cultivo, dependiendo del ADN de IL-4R seleccionado. Los polipéptidos que se contemplan para usarse en la presente memoria incluyen polipéptidos IL-4R de mamífero recombinantes sustancialmente homogéneos sustancialmente sin materiales endógenos contaminantes.
Anticuerpos
Los anticuerpos que funcionan como antagonistas de IL-4 pueden emplearse para uso en los métodos de la presente invención. Los anticuerpos son anticuerpos monoclonales. Los más preferidos son anticuerpos monoclonales humanos preparados usando ratones transgénicos, como se describe más adelante. Los anticuerpos humanos también pueden prepararse usando técnicas de exposición en fago.
Los ejemplos de anticuerpos adecuados son aquellos que interfieren con la unión de IL-4 a un receptor de IL-4. Dichos anticuerpos, referidos en la presente memoria como anticuerpos bloqueantes, pueden producirse frente a IL4R y cribarse en ensayos convencionales para la capacidad de interferir con la unión de IL-4 a los receptores de IL
4. Los ejemplos de ensayos adecuados son ensayos que ensayan los anticuerpos para la capacidad de inhibir la unión de IL-4 a células que expresan IL-4R o que ensayan los anticuerpos para la capacidad de reducir una respuesta biológica o celular que resulta de la unión de IL-4 a los receptores de IL-4 de la superficie celular.
Se ha indicado que IL-4R es un componente de determinados complejos del receptor de IL-13 con múltiples subunidades (Zurawski et al., J. Biol. Chem. 270 (23), 13869, 1995; de Vries, J. Allergy Clin Immunol. 102(2): 165, agosto 1998; y Callard et al. Immunol Today, 17(3): 108, marzo 1996). Así, algunos anticuerpos producidos frente a IL-4R pueden interferir con la unión de IL-13 a dichos complejos de receptor.
En una realización, los anticuerpos dirigidos frente a IL-4R bloquean la unión de IL-4 y también IL-13 a células. Los anticuerpos inhiben la actividad biológica inducida por IL-4 y también inhiben la actividad inducida por IL-13 y así pueden emplearse para tratar afecciones inducidas por una o las dos citoquinas. Los ejemplos de dichas afecciones incluyen pero no están limitadas a, afecciones mediadas por IgE, asma, afecciones alérgicas, rinitis alérgica, y dermatitis incluyendo dermatitis atópica.
Los anticuerpos que se unen a IL-4R e inhiben la unión de IL-4 pueden cribarse en varios ensayos convencionales para identificar aquellos anticuerpos que también interfieren con la unión de IL-13 a dichos complejos de receptor. Los anticuerpos pueden cribarse en ensayos de unión o ensayarse para la capacidad de inhibir una actividad biológica inducida por IL-4 e inducida por IL-13. Un ejemplo de un ensayo adecuado se ilustra en el Ejemplo 5 más adelante.
Los anticuerpos específicos para IL-4 o IL-4R pueden prepararse por procedimientos muy conocidos. Véase, por ejemplo, Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet et al. (eds.), Plenum Press, Nueva York (1980); y Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow y Land (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, (1988).
Los fragmentos de unión a antígeno de dichos anticuerpos pueden producirse por técnicas convencionales. Los ejemplos de dichos fragmentos incluyen, pero no están limitados a, fragmentos Fab, F(ab')2 y Fv. También se contempla el uso de fragmentos de anticuerpo y derivados producidos por técnicas de ingeniería genética. A no ser que se especifique otra cosa, los términos "anticuerpo" y "anticuerpo monoclonal" tal y como se usan en la presente memoria engloban tanto anticuerpos completos como fragmentos de unión a antígeno de éstos.
Las realizaciones adicionales incluyen anticuerpos quiméricos, por ejemplo, versiones humanizadas de anticuerpos monoclonales murinos. Dichos anticuerpos humanizados pueden prepararse por técnicas conocidas, y ofrecen la ventaja de una inmunogenicidad reducida cuando los anticuerpos se administran a seres humanos. En una realización, un anticuerpo monoclonal humanizado comprende la región variable de un anticuerpo murino (o sólo el sitio de unión a antígeno de éste) y una región constante obtenida de un anticuerpo humano. Alternativamente, un
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fragmento de anticuerpo humanizado puede comprender el sitio de unión a antígeno de un anticuerpo monoclonal murino y un fragmento de región variable (que carece del sitio de unión a antígeno) obtenido de un anticuerpo humano. Los procedimientos para la producción de anticuerpos monoclonales quiméricos y obtenidos por ingeniería incluyen los descritos en Riechmann et al. (Nature 332: 323, 1988), Liu et al. (PNAS 84: 3439, 1987), Larrick et al. (Bio/Technology 7: 934, 1989) y Winter y Harris (TIPS 14: 139, mayo, 1993).
Un método para producir un anticuerpo comprende inmunizar un animal no humano, tal como un ratón transgénico, con un polipéptido IL-4R, mediante lo cual los anticuerpos dirigidos frente al polipéptido IL-4R se generan en dicho animal. Se han desarrollado procedimientos para generar anticuerpos humanos en animales no humanos. Los anticuerpos pueden ser parcialmente humanos o preferiblemente completamente humanos. Por ejemplo, pueden emplearse ratones transgénicos en los que se ha introducido material genético que codifica una o más cadenas de inmunoglobulina humanas. Dichos ratones pueden alterarse genéticamente de diferentes formas. La manipulación genética puede resultar en cadenas de polipéptido de inmunoglobulina humanas que reemplazan las cadenas de inmunoglobulina endógenas en al menos algunos anticuerpos (preferiblemente virtualmente en todos) producidos por el animal después de la inmunización.
Se han preparado ratones en los que se han inactivado uno o más genes de inmunoglobulina endógenos por diferentes medios. Los genes de inmunoglobulina humana se han introducido en los ratones para reemplazar los genes de ratón inactivados. Los anticuerpos producidos en los animales incorporan cadenas de polipéptido de inmunoglobulina humana codificadas por el material genético humano introducido en el animal.
Los ejemplos de técnicas para la producción y uso de dichos animales transgénicos se describen en las Patentes
U.S. 5.814.318, 5.569.825 y 5.545.806. Los Ejemplos 2-4 más adelante proporcionan una descripción adicional de la preparación de ratones transgénicos útiles para generar anticuerpos humanos dirigidos frente a un antígeno de interés.
En la presente memoria se proporcionan anticuerpos producidos mediante la inmunización de animales transgénicos no humanos con un polipéptido IL-4R. Los ratones transgénicos en los que se ha introducido material genético que codifica una o unas cadenas de polipéptido de inmunoglobulina humana están entre los animales transgénicos adecuados. Los ejemplos de dichos ratones incluyen, pero no están limitados a, aquellos que contienen las alteraciones genéticas descritas en los ejemplos más adelante. Un ejemplo de un inmunógeno adecuado es un IL4R humano soluble, tal como un polipéptido que comprende el dominio extracelular de la proteína de SEQ ID NO:2 u otro fragmento inmunogénico de la proteína de SEQ ID NO:2.
Los anticuerpos monoclonales pueden producirse por procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante células de bazo inmortalizadas recogidas del animal transgénico después de la finalización del programa de inmunización. Las células del bazo pueden fusionarse con células de mieloma para producir hibridomas, por procedimientos convencionales.
Un método para producir una línea celular de hibridoma comprende inmunizar dicho animal transgénico con un inmunógeno IL-4R; recoger las células del bazo del animal inmunizado; fusionar las células del bazo recogidas con una línea celular de mieloma, generando de esta manera células de hibridoma; e identificar una línea celular de hibridoma que produce un anticuerpo monoclonal que se une a un polipéptido IL-4R. Dichas líneas celulares de hibridoma, y los anticuerpos monoclonales anti-IL-4R producidos por ellas, están englobados en la presente invención. Los anticuerpos monoclonales secretados por la línea celular de hibridoma se purifican por técnicas convencionales. Los hibridomas o MAb pueden cribarse adicionalmente para identificar MAb con propiedades particulares, tales como la capacidad de bloquear una actividad inducida por IL-4, y para bloquear una actividad inducida por IL-13 (véase el ensayo en el ejemplo 5).
La presente invención proporciona anticuerpos humanos que se unen a IL-4R. En una realización de la invención, los anticuerpos humanos producidos frente a IL-4R y producidos por técnicas que implican el uso de ratones transgénicos, bloquean la unión de IL-4 y también de IL-13 a las células. Dichos anticuerpos son antagonistas de IL4 y funcionan adicionalmente como antagonistas de IL-13.
Entre los usos de los anticuerpos dirigidos frente a un IL-4R está el uso en ensayos para detectar la presencia de polipéptidos IL-4R, bien in vitro o in vivo. Los anticuerpos también pueden emplearse para purificar proteínas IL-4R por cromatografía de inmunoafinidad. Aquellos anticuerpos que peden además bloquear la unión de IL-4 a IL-4R pueden usarse para inhibir una actividad biológica que resulta de dicha unión. Los anticuerpos bloqueantes encuentran uso en la presente invención. Dichos anticuerpos que funcionan como antagonistas de IL-4 pueden emplearse para tratar cualquier afección inducida por IL-4, incluyendo pero no limitadas a asma y alergias, por ejemplo, rinitis alérgica, dermatitis de contacto y dermatitis atópica. En una realización, un anticuerpo monoclonal anti-IL-4R humano generado por procedimientos que implican la inmunización de ratones transgénicos se emplea para tratar dichas afecciones.
Los anticuerpos pueden emplearse en un procedimiento in vitro, o administrarse in vivo para inhibir una actividad biológica inducida por IL-4. Los trastornos causados o exacerbados (directamente o indirectamente) por la interacción de IL-4 con receptores de IL-4 de la superficie celular pueden por lo tanto tratarse. Un método
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En la presente memoria se proporcionan anticuerpos monoclonales IgG4 obtenidos de 12B5. Otro ejemplo está dirigido a anticuerpos monoclonales IgM obtenidos de 12B5. Los procedimientos para cambiar (alterar) la subclase o isotipo de un anticuerpo se conocen en el campo pertinente. Dichos procedimientos pueden implicar, por ejemplo, tecnología de ADN recombinante, mediante la cual el ADN que codifica las cadenas de polipéptido del anticuerpo que confieren la subclase deseada se sustituye por ADN que codifica la cadena de polipéptido correspondiente del anticuerpo parental.
La secuencia de ADN de la región variable de la cadena ligera de MAb 12B5 se presenta en SEQ ID NO:9 y la secuencia de aminoácidos codificada se presenta en SEQ ID NO:10. La secuencia de ADN para la región variable de la cadena pesada de MAb 12B5 se presenta en SEQ ID NO:11 y la secuencia de aminoácidos codificada se presenta en SEQ ID NO:12. Los anticuerpos descritos aquí pueden incluir anticuerpos monoclonales que comprenden, en su cadena ligera, los restos 1 a 109 de SEQ NO:10; y anticuerpos que comprenden adicionalmente
o alternativamente, en su cadena pesada, los restos 1 a 115 de SEQ ID NO:12.
Los ejemplos particulares de anticuerpos descritos aquí pueden comprender, en la región variable de su cadena ligera, al menos una de las regiones determinantes de la complementariedad (CDR), o regiones hipervariables, encontradas en la cadena ligera de 12B5. Las CDR de 12B5 se discuten en el ejemplo 8. Así, entre los anticuerpos descritos en la presente memoria, están aquellos que comprenden de una a las tres secuencias siguientes en la región variable de la cadena ligera: restos de aminoácidos 24-35 de SEQ D NO:10; restos 51-57 de SEQ ID NO:10; y restos 90-99 de SEQ ID NO:10. Los anticuerpos particulares descritos en la presente memoria comprenden, en la región variable de su cadena pesada, al menos una de las CDR encontradas en la cadena pesada de 12B5. Así entre los anticuerpos descritos en la presente memoria, están aquellos que comprenden de una a las tres secuencias siguientes en la región variable de la cadena pesada: restos 31-35; restos 50-65; y restos 98-104 de SEQ ID NO:12.
Los anticuerpos monoclonales particulares descritos aquí pueden seleccionarse del grupo que consiste en Mab 27A1; un Mab que reacciona de manera cruzada con 27A1; un Mab que se une al mismo epítopo que 27A1; un Mab que compite con 27A1 para la unión a una célula que expresa IL-4R humano; y un Mab que posee una actividad biológica de 27A1; y un fragmento de unión a antígeno de cualquiera de los anticuerpos anteriores. El anticuerpo puede tener una afinidad de unión para IL-4R humano que es sustancialmente equivalente a la afinidad de unión de 27A1 para IL-4R humano. 27A1 es un anticuerpo IgG1. Los Mab de otros isotipos, obtenidos de 27A1, también están descritos aquí. También se describen aquí líneas celulares de hibridoma que producen cualquiera de dichos anticuerpos monoclonales.
Un ejemplo de una actividad biológica de 27A1 es la capacidad de funcionar como un antagonista de IL-4 y como un antagonista de IL-13. En un ejemplo, un MAb descrito aquí posee actividad bloqueante de IL-4 sustancialmente equivalente a la de 27A1; y posee una actividad bloqueante de IL-13 sustancialmente equivalente a la de 27A1. Dicha actividad puede medirse en cualquier ensayo convencional adecuado (por ejemplo, como se mide en el ensayo de expresión de CD23 descrito en el ejemplo 5).
La secuencia de ADN de la región variable de la cadena ligera de de MAb 27A1 se presenta en SEQ ID NO:13 y la secuencia de aminoácidos codificada se presenta en SEQ ID NO:14. La secuencia de ADN para la región variable de la cadena pesada de MAb 27A1 se presenta como SEQ ID NO:15 y la secuencia de aminoácidos codificada se presenta en SEQ ID NO:16. Los anticuerpos descritos aquí pueden incluir anticuerpos monoclonales que comprenden, en su cadena ligera, los restos 1 a 109 de SEQ NO:14; y anticuerpos que comprenden adicionalmente
o alternativamente, en su cadena pesada, los restos 1 a 116 de SEQ ID NO:16.
Los ejemplos particulares de anticuerpos descritos aquí pueden comprender, en la región variable de su cadena ligera, al menos una de las regiones determinantes de la complementariedad (CDR), o regiones hipervariables, encontradas en la cadena ligera de 27A1. Las CDR de 27A1 se discuten en el ejemplo 9. Así, entre los anticuerpos descritos en la presente memoria, están aquellos que comprenden de una a las tres secuencias siguientes en la región variable de la cadena ligera: restos de aminoácidos 24-35 de SEQ D NO:14; restos 51-57 de SEQ ID NO:14; y restos 90-99 de SEQ ID NO:14. Los anticuerpos particulares descritos en la presente memoria comprenden, en la región variable de su cadena pesada, al menos una de las CDR encontradas en la cadena pesada de 27A1. Así entre los anticuerpos descritos en la presente memoria, están aquellos que comprenden de una a las tres secuencias siguientes en la región variable de la cadena pesada: restos 31-35; restos 50-66; y restos 99-105 de SEQ ID NO:16.
Los anticuerpos monoclonales particulares descritos aquí pueden seleccionarse del grupo que consiste en Mab 5A1; un Mab que reacciona de manera cruzada con 5A1; un Mab que se une al mismo epítopo que 5A1; un Mab que compite con 5A1 para la unión a una célula que expresa IL-4R humano; y un Mab que posee una actividad biológica de 5A1; y un fragmento de unión a antígeno de cualquiera de los anticuerpos anteriores. El anticuerpo puede tener una afinidad de unión para IL-4R humano que es sustancialmente equivalente a la afinidad de unión de 5A1 para IL4R humano. 5A1 es un anticuerpo IgG1. Los Mab de otros isotipos, obtenidos de 5A1, también están englobados por la presente invención. La presente invención también proporciona líneas celulares de hibridoma que producen cualquiera de dichos anticuerpos monoclonales.
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El MAb 1B7 se derivó del MAb 63. La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada del MAb 1B7 es idéntica a la del MAb 63. Las únicas diferencias entre los dos anticuerpos están en la cadena ligera. La secuencia de ADN de la región variable de la cadena ligera de MAb 1 B7 se presenta en SEQ ID NO: 25, y la secuencia de aminoácidos codificada se presenta en SEQ ID NO: 26. La secuencia de ADN para la región variable de la cadena pesada de MAb 1B7 se presenta como SEQ ID NO: 23, y la secuencia de aminoácidos codificada se presenta en SEQ ID NO: 24 (igual que para MAb 63). Los anticuerpos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los anticuerpos monoclonales que comprenden, en su cadena ligera, los restos 1 a 107 de SEQ ID NO: 26; y los anticuerpos que adicionalmente o alternativamente comprenden, en su cadena pesada, los restos 1 a 117 de SEQ ID NO: 24.
Realizaciones particulares de anticuerpos de la presente invención comprenden, dentro de la región variable de su cadena ligera, al menos una de las regiones determinantes de complementariedad (CDR), o regiones hipervariables, encontradas en la cadena ligera de 1B7. Las CDR de 1B7 se discuten en el ejemplo 9. Por lo tanto, entre los anticuerpos proporcionados en la presente se incluyen los que comprenden de una a las tres de las siguientes secuencias en la región variable de la cadena ligera: restos de aminoácidos 24-34 de SEQ ID NO: 26; restos 50 -56 de SEQ ID NO: 26; y restos 89-97 de SEQ ID NO: 26. Los anticuerpos particulares proporcionados aquí comprenden, dentro de la región variable de su cadena pesada, al menos una de las CDR encontradas en la cadena pesada de 1B7. De este modo, entre los anticuerpos proporcionados en la presente invención están aquellos que comprenden de una a las tres de las siguientes secuencias en la región variable de la cadena pesada: restos 31-35; residuos 50 -66; y restos 99-106 de SEQ ID NO: 24.
La Figura 4 presenta un alineamiento de las secuencias de aminoácidos para la región variable de la cadena ligera para los anticuerpos 1B7, 63, 12B5, 6-2, 5A1 y 27A1. La primera secuencia en el alineamiento es para el anticuerpo 1B7. En las secuencias para los demás anticuerpos, se muestran los restos de aminoácidos que se diferencian del resto encontrado en la posición correspondiente en la secuencia de 1B7 y los restos que son idénticos al resto encontrado en esa posición en 1B7 se indican con "-".
La Figura 5 presenta un alineamiento de las secuencias de aminoácidos para la región variable de la cadena pesada para los anticuerpos 1B7, 63, 12B5, 6-2, 5A1 y 27A1. La primera secuencia en el alineamiento es para el anticuerpo 1B7. En las secuencias para los demás anticuerpos, se muestran los restos de aminoácidos que se diferencian del resto encontrado en la posición correspondiente en la secuencia de 1B7 y los restos que son idénticos al resto encontrado en esa posición en 1B7 se indican con "-".
Como puede verse en las Figuras 4 y 5, varios restos están altamente conservados, respecto a que el resto aparece en una posición correspondiente en los seis anticuerpos. Los anticuerpos particulares de la invención pueden comprender, en la región variable de su cadena ligera, restos de aminoácidos que se encuentran en la posición correspondiente en al menos tres de las secuencias de la Figura 4. En determinados ejemplos, los anticuerpos comprenden restos encontrados en una posición correspondiente en al menos cuatro, o al menos cinco, o al menos seis, de las secuencias de la Figura 4. Los anticuerpos particulares de la invención pueden comprender, en la región variable de su cadena pesada, restos de aminoácidos que se encuentran en la posición correspondiente en al menos tres de las secuencias de la Figura 5. En determinados ejemplos, los anticuerpos comprenden restos encontrados en una posición correspondiente en al menos cuatro, o al menos cinco, o al menos seis, de las secuencias de la Figura 5.
Los derivados de los anticuerpos monoclonales dirigidos frente a IL-4R pueden prepararse, y cribarse para propiedades deseadas, por cualquiera de varias técnicas conocidas. Algunas de las técnicas implican el aislamiento del ADN que codifica una cadena de polipéptido (o parte de ésta) de un MAb de interés, y manipular el ADN mediante tecnología de ADN recombinante. El ADN puede fusionarse con otro ADN de interés, o alterarse (por ejemplo, por mutagénesis u otras técnicas convencionales) para añadir, delecionar o sustituir uno o más restos de aminoácidos, por ejemplo.
El ADN que codifica polipéptidos de anticuerpo (por ejemplo, cadena pesada o ligera, región variable sólo o longitud completa) puede aislarse de células B de ratones que han sido inmunizados con IL-4R. El ADN puede aislarse por procedimientos convencionales tales como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La exposición en fagos es otro ejemplo de una técnica conocida mediante la cual pueden prepararse los derivados de anticuerpos. En una estrategia, los polipéptidos que son componentes de un anticuerpo de interés se expresan en cualquier sistema de expresión recombinante adecuado y se permite que los polipéptidos expresados se ensamblen para formar moléculas de anticuerpo.
Los anticuerpos de cadena única pueden formarse uniendo fragmentos de la región variable de la cadena pesada y ligera (región Fv) mediante un puente de aminoácidos (conector peptídico corto), lo que resulta en una única cadena de polipéptido. Dichos Fv de cadena única (scFv) se han preparado fusionando ADN que codifica un conector peptídico entre ADN que codifican los dos polipéptidos de la región variable (VL y VH). Los fragmentos de anticuerpo resultantes pueden formar dímeros o trímeros, dependiendo de la longitud de un conector flexible entre los dos dominios variables (Kortt et al., Protein Engineering 10: 423, 1997). Las técnicas desarrolladas para la producción de anticuerpos de cadena única incluyen las descritas en la Patente U.S. 4.946.778; Bird (Science 242: 423, 1988); Huston et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879, 1988); y Ward et al. (Nature 334: 544, 1989). Los anticuerpos de cadena única obtenidos de anticuerpos proporcionados en la presente memoria (incluyendo pero no limitados a scFv
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obtenidos de los MAb 6-2, 12B5, 63, 1B7, 5A1 y 27A1) pueden estar englobados por la presente invención.
Se conocen técnicas para obtener un anticuerpo de una subclase o isotipo diferente de un anticuerpo de interés, es decir, cambio de subclase. Así, los anticuerpos monoclonales IgG1 o IgG4 pueden obtenerse de un anticuerpo monoclonal IgM, por ejemplo, y viceversa. Dichas técnicas permiten la preparación de nuevos anticuerpos que poseen las propiedades de unión a antígeno de un anticuerpo dado (el anticuerpo parental), pero también presentan propiedades biológicas asociadas con un isotipo o subclase de anticuerpo diferente de la del anticuerpo parental. Pueden emplearse técnicas de ADN recombinante. El ADN clonado que codifica polipéptidos de anticuerpo particulares puede emplearse en dichos procedimientos, por ejemplo, ADN que codifica la región constante de un anticuerpo del isotipo deseado.
En ejemplos particulares, los anticuerpos producidos frente a IL-4R tienen una afinidad de unión (Ka) para IL-4R de al menos 1 x 108. En otros ejemplos, los anticuerpos presentan una Ka de al menos 1 x 109 o al menos 1 x 1010.
También se contemplan derivados PEGilados de anticuerpos (modificados con polietilen glicol) y pueden prepararse por técnicas convencionales. En la presente memoria también se describen conjugados que comprenden un agente detectable (por ejemplo, de diagnóstico) o terapéutico, unido a un anticuerpo dirigido frente a IL-4R. Los ejemplos de dichos agentes son muy conocidos, e incluyen pero no están limitados a radionúclidos de diagnóstico, radionúclidos terapéuticos y fármacos citotóxicos. Los conjugados encuentran uso en procedimientos in vitro o in vivo.
Los ejemplos particulares de la invención están dirigidos a nuevas moléculas de ácido nucleico y polipéptidos. La información sobre la secuencia de ADN y aminoácidos se ha determinado para polipéptidos que son componentes de determinados anticuerpos de la presente invención, como de discute en los ejemplos 6, 8 y 9 más adelante. Entre los ácidos nucleicos está ADN aislado que comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en la secuencia de nucleótidos presentada en SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:23 y SEQ ID NO:25. Entre los polipéptidos está un polipéptido purificado que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la secuencia de aminoácidos presentada en SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:24 y SEQ ID NO:26. Para el uso in vivo, los polipéptidos están ventajosamente purificados. Un polipéptido puede purificarse individualmente o en la forma de un anticuerpo purificado del que el polipéptido es un componente.
Los ejemplos adicionales de antagonistas de IL-4 son anticuerpos que se unen a IL-4 e inhiben la unión de IL-4 a los receptores de la superficie celular. Dichos anticuerpos pueden prepararse, y cribarse para identificar aquellos que son anticuerpos bloqueantes, por procedimientos convencionales. Los fragmentos de unión a antígeno de dichos anticuerpos encuentran uso como antagonistas, como lo hacen los derivados humanizados o modificados por ingeniería genética de éstos.
Los ejemplos de procedimientos para preparar los anticuerpos dirigidos frente a IL-4 humana (incluyendo anticuerpos monoclonales), ensayos por los que se identifican los anticuerpos bloqueantes, y técnicas ara generar derivados humanizados o modificados por ingeniería genética de anticuerpos anti-IL-4, se describen en las patentes
U.S. 5.041.381, 5.863.537, 5.928.904 y 5.676.940. Los ejemplos adicionales de anticuerpos que pueden emplearse como antagonistas de IL-4 se describen en WO 91/09059.
Otros antagonistas
Los antagonistas no necesitan suprimir completamente la actividad biológica inducida por IL-4 para ser útiles. En lugar de esto, un antagonista dado puede reducir una actividad biológica de IL-4.
Pueden emplearse derivados, mutantes/muteínas y otras variantes de IL-4 que funcionen como antagonistas de IL
4. Los péptidos (que pueden o no ser muteínas) obtenidos de IL-4 que se unen a un IL-4R sin inducir la transducción de una señal biológica encuentran un uso en la presente memoria. Dichos péptidos funcionan como bloqueantes inertes, interfiriendo con la unión de IL-4 endógena biológicamente activa a receptores de la superficie celular. De esta manera, se inhibe la transducción de la señal inducida por IL-4. Las muteínas u otros antagonistas que inducen una respuesta biológica a un nivel reducido o en un grado menor, comparado con la respuesta inducida por IL-4 nativa, también encuentran uso como antagonistas de IL-4.
Una muteína de IL-4 humana es capaz de inhibir la actividad biológica inducida por IL-4 e inducida por IL-13. Dichas muteínas pueden emplearse en aquellos métodos descritos más adelante que implican el uso de un antagonista tanto de IL-4 como de IL-13 para tratar trastornos particulares. Véase, por ejemplo, la muteína IL-4 humana (un polipéptido variante con dos mutaciones puntuales) descrita en Fitch et al. (J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 107, no. 2,
p. S61, resumen no. 209, 2001).
Ejemplos adicionales de antagonistas de IL-4, incluyendo muteínas de IL-4, y procedimientos para la preparación de estos se describen en Muller et al., J. Mol. Biol., 237: 423-436, 1994; Patente U.S. 6.028.176, y Patente U.S.
5.723.118.
Otras opciones son moléculas antisentido (oligonucleótidos) que inhiben la expresión de IL-4. Alternativamente, la
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molécula antisentido puede suprimir la expresión de otras moléculas implicadas en la transducción de la señal inducida por IL-4.
Cualquier ensayo adecuado, incluyendo ensayos in vitro, puede utilizarse para determinar si un compuesto dado inhibe una actividad biológica inducida por IL-4. Un antagonista puede ensayarse para la capacidad de inhibir la incorporación de 3H-timidina en células que proliferan normalmente en respuesta a IL-4.
Una alternativa implica el uso de técnicas de ensayo de unión convencionales para ensayar un antagonista para la capacidad de inhibir la unión de IL-4 a células que expresan receptores de IL-4 nativos o recombinantes. Para uso en dichos ensayos, IL-4 humana recombinante puede expresarse y purificarse como se describe en la Patente U.S. 5.017.691, o en Park et al., J. Exp. Med. 166: 476 (1987). La proteína purificada puede marcarse con un agente detectable (por ejemplo, marcado radiactivamente) por cualquiera de varias técnicas convencionales. Un reactivo de redioyodación enzymobead disponible comercialmente (BioRad) puede emplearse para marcar radiactivamente IL-4 con 125I, por ejemplo.
La capacidad de un antagonista de IL-4 para inhibir el daño en el epitelio inducido por IL-4, tal como epitelio pulmonar o epitelio intestinal (que puede resultar en la pérdida de la función de barrera) puede confirmarse en cualquiera de varios ensayos adecuados. Entre las técnicas de ensayo adecuadas están aquellas descritas en el ejemplo 7 más adelante.
Métodos terapéuticos y Administración de Antagonistas
Los métodos proporcionados en la presente memoria en los que se usa el anticuerpo de la invención comprenden administrar el anticuerpo antagonista de IL-4 a un paciente, reduciendo de esta manera una respuesta biológica inducida por IL-4 que juega un papel en una afección particular. Métodos particulares implican poner en contacto IL4 endógena con el anticuerpo, por ejemplo, en un procedimiento ex vivo.
El tratamiento engloba la mejora de al menos un síntoma de un trastorno o la reducción de la gravedad de la enfermedad y semejantes. Un antagonista no necesita efectuar una "cura" completa o erradicar todos los síntomas o manifestaciones de una enfermedad, para constituir un agente terapéutico viable. Como se reconoce en el campo pertinente, los fármacos empleados como agentes terapéuticos pueden reducir la gravedad de un estado patológico dado, pero no necesitan suprimir todas las manifestaciones de la enfermedad para ser considerados como agentes terapéuticos útiles. Se describe un método que comprende administrar a un paciente un antagonista de IL-4 en una cantidad y durante un tiempo suficiente para inducir una mejora sostenida sobre la línea base de un indicador que refleja la gravedad del trastorno particular.
Los anticuerpos que inhiben la unión tanto de IL-4 como de IL-13 a las células se discuten en la presente memoria. Un método para suprimir las actividades inducidas por IL-4 e inducidas por IL-13 en los seres humanos comprende administrar una cantidad eficaz de dicho anticuerpo. Así, pueden tratarse las afecciones inducidas por IL-4 o por IL13, o por ambas citoquinas.
Como se entiende en el campo pertinente, los antagonistas se administran a un paciente de una manera apropiada a la indicación. Los antagonistas pueden administrarse por cualquier técnica adecuada, incluyendo pero no limitada a, vía parenteral, tópica o por inhalación. Si se inyecta, el antagonista puede administrarse, por ejemplo, mediante rutas intra-articular, intravenosa, intramuscular, intralesional, intraperitoneal o subcutánea, por inyección en bolo, o infusión continua. Se contempla la administración localizada, por ejemplo, en un sitio de la enfermedad o lesión, como también la administración transdérmica y liberación sostenida desde implantes. La administración por inhalación incluye, por ejemplo, la inhalación nasal u oral, el uso de un nebulizador, inhalación del antagonista en forma de aerosol, y semejantes. Otras alternativas incluyen gotas oculares; preparaciones orales incluyendo comprimidos, jarabes, pastillas o chicle; y preparaciones tópicas tales como lociones, geles, pulverizadores y pomadas.
Se contempla el uso de antagonistas de IL-4 en procedimientos ex vivo. Por ejemplo, la sangre de un paciente (fluido corporal que contiene IL-4) puede ponerse en contacto con un antagonista que se une a IL-4 ex vivo, reduciendo de esta manera la cantidad de IL-4 en el fluido cuando se devuelve al paciente. El antagonista puede unirse a una matriz insoluble adecuada o material de soporte sólido.
Ventajosamente, los antagonistas se administran en la forma de una composición que comprende al menos un anticuerpo antagonista de IL-4 según la invención y uno o más componentes adicionales tales como un vehículo, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable. La presente invención proporciona dichas composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un anticuerpo antagonista de IL-4, para usarse en los métodos proporcionados en la presente memoria.
Las composiciones contienen antagonista(s) en cualquiera de las formas descritas en la presente memoria. El antagonista puede ser un anticuerpo completo o un derivado modificado por ingeniería de éste, por ejemplo.
Las composiciones pueden comprender, por ejemplo, un antagonista junto con un tampón, antioxidante tal como ácido ascórbico, polipéptido de bajo peso molecular (tal como los que tienen menos de 10 aminoácidos), proteína,
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