TW202421660A - 藉由投與il-4r拮抗劑來治療嗜伊紅性食道炎的方法 - Google Patents

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珍妮佛 漢彌爾敦
穆罕默德 卡馬爾
馬修 柯斯洛斯基
珍妮佛 馬榮妮
馬賽拉 魯迪
阿爾薩朗 薩比爾
艾倫 雷汀
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美商再生元醫藥公司
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提供用於治療兒科個體的嗜伊紅性食道炎的方法。在一個態樣中，該等方法包含向個體投與一或多劑介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑，諸如抗IL-4R抗體或其抗原結合片段。

Description

藉由投與IL-4R拮抗劑來治療嗜伊紅性食道炎的方法
本案係關於用於治療個體的嗜伊紅性食道炎的方法。
嗜伊紅性食道炎(eosinophilic esophagitis，EoE)是一種慢性發炎性疾病，特徵在於食道功能障礙和食道中的嗜伊紅性發炎，並且被認為是對食物過敏原的異常第2型免疫反應所觸發(F Furuta, et al., J Allergy Clin Immunol, 2017, 139:1131-1134；Liacouras, et al., J Allergy Clin Immunol, 2011, 128:3-20.e6)。儘管被認為是一種罕見疾病，但目前全球盛行率估算為每100,000人有22.7例(Arias, et al., Aliment Pharmaco Ther, 2016, 43:3-15)，且似乎呈增加趨勢(Dellon, Gastroenterology Clinics of North America, 2014, 43:201-218)。在所有年齡均已有嗜伊紅性食道炎的報導；然而，大多數病例在兒童與小於50歲的成人。18歲以下的兒童佔EoE患者群體的約30% (參見例如Dellon, et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2014, 12:589-596)。
EoE在成人和10歲以上兒童中的主要臨床表現是吞嚥困難(dysphagia)和食物阻塞(food impaction) (Lucendo, et al., United European Gastroenterol J, 2017, 5:335-358)。年幼兒童的臨床特徵在本質上並不特定，並根據患者的年齡和患者描述顯著症狀的能力而明顯改變。嬰兒和幼兒更有可能出現餵食困難、嘔吐，或逆流(regurgitation)伴隨可能導致成長遲緩(failure to thrive)，而學齡兒童則表現有腹痛和胃灼熱(heartburn)的主訴(Iuliano, et al., Acta Biomed, 2018, 89:20-26)。患有症狀性EoE的較年長兒童也可能會改變他們的飲食和進食(eating)行為(透過小口咬、徹底咀嚼、慢慢吃、飲用大量液體以及避免黏稠的食物)，這高度暗示吞嚥困難，因為在成人中報導這是一種試著避免食道食物阻塞的進食行為。同上引用。這些症狀會導致生活品質顯著受損(參見例如DeBrosse, et al., J Allergy Clin Immunol, 2011, 128:132-138)。內視鏡檢查結果與食道發炎有關，且包括固定或短暫的同心環(concentric ring)、縱向皺紋(longitudinal furrow)、白色斑塊、黏膜血管減少、脆弱或皺紋樣黏膜，以及狹窄。皺紋和白色斑塊可能是兒童中最為常見的調查結果，而環在兒童中並不常見(Singla and Moawad, Clin Transl Gastroenterol, 2016, 7:e155)。一些患者(特別是兒科患者)可能表現食道外觀正常，但仍具有組織學活動性EoE (Wechsler, et al., Clin Gastroenterol Hepatol, 2018, 16:1056-1063)。
目前EoE的護理標準包括飲食調整(例如，食物排除飲食(food-elimination diet))，以及藥品仿單標示外(label-label)使用質子幫浦抑制劑(PPI)、藥品仿單標示外使用吞嚥型局部皮質類固醇和食道擴張。然而，EoE的標準療法會受到反應率不等、治療停止後復發以及對生活品質的不利影響所限制。食道擴張經常用於緩解由食道狹窄引起的吞嚥困難症狀，但由於狹窄在兒童中並不常見，因此與患有EoE的成人相比，在患有EoE的兒童中不常進行食道擴張(Chehade, et al., J Allergy Clin Immunol Pract, 2018, 6:1534-1544.e5)。此外，針對長時間及/或疼痛的食物阻塞進行緊急內視鏡，以及提供緩解狹窄的食道擴張，都與嚴重食道損傷的風險相關，並且不會改變疾病的潛在發病機制或進展。排除特定食物的飲食對於很大百分比的患者來說是有效的；然而，30%至40%的患者用飲食調整並不能解決疾病(Nhu, et al., Curr Treat Options Gastroenterol, 2019, 17:48-62)。質子幫浦抑制劑可使約50%的EoE患者得到組織學緩解(Lucendo, et al., United European Gastroenterol J, 2017, 5:335-358)，而其餘患者則無反應。臨床試驗中已報導，吞嚥型局部皮質類固醇可引起部分臨床反應和組織學緩解；然而它們並不同樣有效，且可能與局部真菌感染以及全身吸收後生長抑制和下視丘-垂體-腎上腺軸抑制的風險有關(Golekoh, et al., J Pediatr, 2016, 170:240-245)，限制其為短期使用。因此，就治療兒童的EoE來說，對安全有效的治療仍然存在高度未獲得滿足的醫療需求。
在一個態樣中，提供在＜12歲的兒科個體中治療、預防或改善嗜伊紅性食道炎(EoE)的至少一個症狀的方法。在一些具體例中，該方法包含向個體投與一或多劑介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑特異性結合IL-4及/或IL-13。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑特異性結合IL-4Rα (例如人類IL-4Rα)。
在一些具體例中，IL-4R拮抗劑是抗IL-4R抗體或其抗原結合片段，其包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2和HCDR3)及三個LCDR (LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列、HCDR2包含SEQ ID NO：4的胺基酸序列、HCDR3包含SEQ ID NO：5的胺基酸序列、LCDR1包含SEQ ID NO：6的胺基酸序列、LCDR2包含LGS的胺基酸序列，而LCDR3包含SEQ ID NO：8的胺基酸序列。
在一些具體例中，個體≧1歲且＜12歲。在一些具體例中，個體的體重≧5 kg。在一些具體例中，個體的體重＜60 kg。
在一些具體例中，個體＜12歲且體重≧5 kg至＜15 kg。在一些具體例中，個體＜12歲且體重≧15 kg至＜30 kg。在一些具體例中，個體＜12歲且體重≧30 kg至＜60 kg。在一些具體例中，個體＜12歲且體重≧40 kg。
在一些具體例中，個體≧1歲且體重≧5 kg至＜15 kg。在一些具體例中，個體≧1歲且體重≧15 kg至＜30 kg。在一些具體例中，個體≧1歲且體重≧30 kg至＜60 kg。在一些具體例中，個體≧1歲且體重≧40 kg。
在一些具體例中，在開始用IL-4R拮抗劑治療之前，個體具有≧15 eos/hpf的上皮內嗜伊紅性浸潤峰值細胞計數，如藉由內視鏡生檢在近端食道區域、中段食道區域以及遠端食道區域中的至少兩者內測量的。
在一些具體例中，個體先前已用吞嚥型局部皮質類固醇及/或質子幫浦抑制劑(PPI)治療。在一些具體例中，個體對於用吞嚥型局部皮質類固醇及/或PPI治療無反應、反應不足或不耐受，或標準護理治療是禁忌的。在一些具體例中，個體患有伴發的異位性疾病。在一些具體例中，伴發的異位性疾病是食物過敏、異位性皮膚炎、哮喘、慢性鼻竇炎、過敏性鼻炎或過敏性結膜炎。
在一些具體例中，在治療開始之前，個體的： 基線峰值上皮內嗜伊紅性細胞計數≧70 eos/hpf； 基線平均上皮內嗜伊紅性細胞計數≧50 eos/hpf； 基線EoE內視鏡參考評分(EoE Endoscopic Reference Score，EoE-EREFS)評分為至少為6；及/或 基線血清總IgE含量為至少400 IU/L。
在一些具體例中，基於不展現出選自由以下組成之群組的一或多項排除標準來挑選個體： (a) 體重＜5 kg； (b) 體重≧60 kg； (c) 患有嗜伊紅性胃腸炎、嗜伊紅性增多症候群或嗜伊紅性肉芽腫伴有多血管炎(Churg-Strauss症候群)； (d) 有克隆氏症、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉或先前食道手術的病史； (e) 有無法通過標準診斷性上內視鏡的食道狹窄，或者需要擴張的食道狹窄； (f) 在過去8週內用過吞嚥型局部皮質類固醇治療； (g) 用皮下免疫療法(subcutaneous immunotherapy，SCIT)治療，除非服用穩定的維持劑量持續至少1年； (h) 先前用舌下免疫療法(sublingual immunotherapy，SLIT)、皮上免疫療法(epicutaneous immunotherapy，EPIT)或口服免疫療法(oral immunotherapy，OIT)治療； (i) 過去3個月內用全身性免疫抑制劑或免疫調節藥物治療； (j) 過去6週內開始或改變食物消除飲食方案； (k) 過去8週內開始、中止或改變PPI、白三烯抑制劑、鼻用皮質類固醇或吸入型皮質類固醇的劑量方案； (l) 過去4週內用活(減毒)疫苗治療； (m) 患有活動性幽門螺旋桿菌、蠕蟲感染、活動性寄生蟲感染或需要用全身性抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑治療的慢性或急性感染； (n) 有已知或疑似免疫不全症； (o) 有肝臟疾病；和 (p) 血小板含量＜100 x 10 3/μL、嗜中性球含量≦1.5 x 10 3/μL，或估算腎小球濾過率(eGFR)＜30 mL/min/1.73 m 2。
在一些具體例中，抗IL-4R抗體或其抗原結合片段包含有含有SEQ ID NO：1的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)，以及包含有含有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。在一些具體例中，抗IL-4R抗體包含有包含SEQ ID NO：9的胺基酸序列的重鏈，以及包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑是杜匹魯單抗(dupilumab)。
在一些具體例中，以約50 mg至約600 mg的劑量投與IL-4R拮抗劑。在一些具體例中，以每週或每兩週約100 mg至約300 mg的劑量投與IL-4R拮抗劑。在一些具體例中，皮下投與IL-4R拮抗劑。
在一些具體例中，個體體重≧5 kg，其中： 對於體重≧5 kg至＜15 kg的個體，以約100 mg Q2W、約200 mg Q3W，或約200 mg Q4W的劑量投與IL-4R拮抗劑； 對於體重≧15 kg至＜30 kg的個體，以約200 mg Q2W或約300 mg Q4W的劑量投與IL-4R拮抗劑； 對於體重≧30 kg至＜60 kg的個體，以約300 mg Q2W或約200 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑；及/或 對於體重≧60 kg的個體，以約300 mg QW或約300 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
在一些具體例中，個體體重≧5 kg，其中： 對於體重≧5 kg至＜15 kg的個體，以約100 mg Q2W或約200 mg Q3W的劑量投與IL-4R拮抗劑； 對於體重≧15 kg至＜30 kg的個體，以約200 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑； 對於體重≧30 kg至＜60 kg的個體，以約300 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑；及/或 對於體重≧60 kg的個體，以約300 mg QW的劑量投與IL-4R拮抗劑。
在一些具體例中，個體體重≧5 kg，其中： 對於體重≧5 kg至＜15 kg的個體，以約200 mg Q3W的劑量投與IL-4R拮抗劑； 對於體重≧15 kg至＜30 kg的個體，以約200 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑； 對於體重≧30 kg至＜40 kg的個體，以約300 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑；及/或 對於體重≧40 kg的個體，以約300 mg QW的劑量投與IL-4R拮抗劑。
在一些具體例中，個體體重≧5 kg至＜15 kg。在一些具體例中，個體體重≧5 kg至＜15 kg並以約100 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑。在一些具體例中，個體體重≧5 kg至＜15 kg且以約200 mg Q3W的劑量投與IL-4R拮抗劑。在一些具體例中，個體體重≧5 kg至＜15 kg且以約200 mg Q4W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
在一些具體例中，個體體重≧15 kg至＜30 kg。在一些具體例中，個體體重≧15 kg至＜30 kg且以約200 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑。在一些具體例中，個體體重≧15 kg至＜30 kg且以約300 mg Q4W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
在一些具體例中，個體體重≧30 kg至＜60 kg。在一些具體例中，個體體重≧30 kg至＜60 kg且以約300 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑。在一些具體例中，個體體重≧30 kg至＜60 kg且以約200 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
在一些具體例中，個體體重≧60 kg。在一些具體例中，個體體重≧60 kg且以約300 mg QW的劑量投與IL-4R拮抗劑。在一些具體例中，個體體重≧60 kg且以約300 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
在一些具體例中，個體體重≧40 kg。在一些具體例中，個體體重≧40 kg且以約300 mg QW的劑量投與IL-4R拮抗劑。
在一些具體例中，IL-4R拮抗劑與第二治療劑或療法組合投與。在一些具體例中，第二治療劑或療法是IL-1β抑制劑、IL-5抑制劑、IL-9抑制劑、IL-13抑制劑、IL-17抑制劑、IL-25抑制劑、TNFα抑制劑、eotaxin-3抑制劑、IgE抑制劑、前列腺素D2抑制劑、免疫抑制劑、局部皮質類固醇、口服皮質類固醇、全身性皮質類固醇、吸入型皮質類固醇、糖皮質激素、PPI、去充血劑(decongestant)、抗組織胺、非類固醇消炎藥(NSAID)、食道擴張、餵食管、去除過敏原或飲食管理。在一些具體例中，第二治療劑或療法是飲食管理。在一些具體例中，第二治療劑或療法是PPI。
在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療持續至少16週使得： 峰值食道上皮內嗜伊紅球計數減少； 如藉由嗜伊紅性食道炎組織學評分系統(Eosinophilic Esophagitis-Histology Scoring System，EoE-HSS)測量，疾病嚴重性及/或程度減小； 如藉由嗜伊紅性食道炎內視鏡參考評分(EoE-EREFS)測量，食道解剖學特徵改善； 年齡百分位數的體重增加；及/或 第2型發炎組及/或EoE基因診斷組的標準化富集評分(normalized enrichment score，NES)降低。
在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療持續16週使得峰值食道上皮內嗜伊紅球計數≦6 eos/hpf，及/或峰值食道上皮內嗜伊紅球計數減少至少75%。
在一些具體例中，IL-4R拮抗劑包含在選自由玻璃瓶、注射器、預填充注射器、筆型遞送裝置和自動注射器組成之群組的容器中。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑包含在預填充注射器中。在一些具體例中，預填充注射器是單次劑量預填充注射器。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑包含在自動注射器中。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑包含在筆型遞送裝置中。
在另一個態樣中，本發明提供包含IL-4R拮抗劑的醫藥組成物，其用於在＜12歲的兒科個體(例如≧1且＜12歲的個體)或基線時體重＜40 kg (例如基線時體重≧5 kg且＜40 kg)的兒科或青少年個體中治療、預防或改善EoE的至少一個症狀。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑是抗IL-4R抗體或其抗原結合片段，其包含有包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列或由其組成的HCDR1、包含SEQ ID NO：4的胺基酸序列或由其組成的HCDR2、包含SEQ ID NO：5的胺基酸序列或由其組成的HCDR3、包含SEQ ID NO：6的胺基酸序列或由其組成的LCDR1、包含LGS的胺基酸序列或由其組成的LDR2，以及包含SEQ ID NO：8的胺基酸序列或由其組成的LCDR3。在一些具體例中，抗IL-4R抗體或其抗原結合片段包含有包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列的HCVR，以及包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列的LCVR。在一些具體例中，抗IL-4R抗體包含有包含SEQ ID NO：9的胺基酸序列的重鏈以及包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑為杜匹魯單抗。在一些具體例中，醫藥組成物被配製成在每劑中投與約50 mg至約600 mg的IL-4R拮抗劑，例如約100 mg、約200 mg或約300 mg。
在另一個態樣中，本發明提供IL-4R拮抗劑在製備用於在＜12歲的兒科個體(例如≧1且＜12歲的個體)或基線時體重＜40 kg (例如基線時體重≧5 kg且＜40 kg)的兒科或青少年個體中治療、預防或改善EoE的至少一個症狀之藥劑的用途。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑是抗IL-4R抗體或其抗原結合片段，其包含有包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列或由其組成的HCDR1、包含SEQ ID NO：4的胺基酸序列或由其組成的HCDR2、包含SEQ ID NO：5的胺基酸序列或由其組成的HCDR3、包含SEQ ID NO：6的胺基酸序列或由其組成的LCDR1、包含LGS的胺基酸序列或由其組成的LDR2，以及包含SEQ ID NO：8的胺基酸序列或由其組成的LCDR3。在一些具體例中，抗IL-4R抗體或其抗原結合片段包含有包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列的HCVR，以及包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列的LCVR。在一些具體例中，抗IL-4R抗體包含有包含SEQ ID NO：9的胺基酸序列的重鏈以及包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑為杜匹魯單抗。在一些具體例中，醫劑被配製成在每劑中投與約50 mg至約600 mg的IL-4R拮抗劑，例如約100 mg、約200 mg或約300 mg。
在另一個態樣中，本發明提供包含IL-4R拮抗劑的醫藥組成物的治療劑型，其用於在＜12歲的兒科個體(例如≧1且＜12歲的個體)或基線時體重＜40 kg (例如基線時體重≧5 kg且＜40 kg)的兒科或青少年個體中治療、預防或改善EoE的至少一個症狀。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑是抗IL-4R抗體或其抗原結合片段，其包含有包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列或由其組成的HCDR1、包含SEQ ID NO：4的胺基酸序列或由其組成的HCDR2、包含SEQ ID NO：5的胺基酸序列或由其組成的HCDR3、包含SEQ ID NO：6的胺基酸序列或由其組成的LCDR1、包含LGS的胺基酸序列或由其組成的LDR2，以及包含SEQ ID NO：8的胺基酸序列或由其組成的LCDR3。在一些具體例中，抗IL-4R抗體或其抗原結合片段包含有包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列的HCVR，以及包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列的LCVR。在一些具體例中，抗IL-4R抗體包含有包含SEQ ID NO：9的胺基酸序列的重鏈以及包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑為杜匹魯單抗。在一些具體例中，治療劑型被配製成在每劑中投與約50 mg至約600 mg的IL-4R拮抗劑，例如約100 mg、約200 mg或約300 mg。
在另一個態樣中，本發明提供包含IL-4R拮抗劑、包含有IL-4R拮抗劑的醫藥組成物，或包含有IL-4R拮抗劑的藥劑的套組，其用於在＜12歲的兒科個體(例如≧1且＜12歲的個體)或基線時體重＜40 kg (例如基線時體重≧5 kg且＜40 kg)的兒科或青少年個體中治療、預防或改善EoE的至少一個症狀。在一些具體例中，套組還包含標籤或使用說明書。
透過審視隨後的詳細說明，其他具體例將變得顯而易見。
定義
在說明本發明之前，應理解本發明並不限於所描述的特定方法和實驗條件，因為這樣的方法和條件可能有所變化。還應理解，本文使用的術語僅以描述特定具體例為目的，而不希望具有限制性，因為本發明的範疇將僅由隨附申請專利範圍所囿限。
除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域中具有通常技術者普遍理解的相同含義。
如本文所用，術語「約」，當用於指代具體列舉的數值時，意味著該值可能與列舉之值相差不超過1%。例如，如本文所用，用詞「約100」包括99和101以及其間的所有值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，術語「治療(treat、treating)」或類似者表示暫時或永久緩解症狀、消除症狀的病因，或者預防或減緩指定病症或病況的症狀出現。
「嗜伊紅性食道炎」或「EoE」是指一種以食道內異常嗜伊紅性發炎與食道功能障礙為特徵的發炎性疾病。EoE的主要症狀包括但不限於胸腹痛、吞嚥困難、胃灼熱、拒食、嘔吐、食物阻塞和成長遲緩。EoE的組織病理學特徵與食道中的發炎有關，並且可能包括固定或短暫的同心環、縱向皺紋、白色斑塊、黏膜血管減少、脆弱或皺紋樣黏膜以及狹窄。皺紋和白色斑塊在兒童中更為常見，而環在成人中比兒童中更為常見。EoE通常是透過食道內視鏡用生檢來診斷，然後對食道黏膜內層進行顯微鏡和生化分析。目前診斷EoE的共識建議是峰值食道上皮內嗜伊紅細胞計數≧15 eos/hpf。
如本文所用，術語「有需要的個體」是指人類或非人類動物，其展現出嗜伊紅性食道炎的一或多個症狀或適應症，及/或已被診斷患有嗜伊紅性食道炎。在某些具體例中，該術語包括顯示一或多種EoE相關生物標記(本文他處描述)含量升高的個體及/或具有與EoE相關的基因表現概貌(「EoE疾病轉錄體」)的個體。例如，在一些具體例中，要依據本發明方法進行治療的個體是具有IgE、血清TARC及/或eotaxin-3含量升高的個體、基因表現概貌與已發表的EoE基因表現特徵(Dellon, et al., Clin Transl Gastroenterol, 2017, 8(2):e74)相符的個體，或具有已發表的EoE基因表現特徵的一或多個基因的表現量已改變的個體。如本文所用，術語「個體」和「患者」可互換使用。
術語「有需要的個體」還可能包括例如在治療之前展現出(或已經展現出)一或多種EoE適應症的個體(諸如例如促發炎性媒介物質(諸如例如肥大細胞)的食道過度表現、食道嗜伊紅性浸潤、食道壁增厚、吞嚥困難、食物阻塞、與胸腹痛，及/或EoE相關生物標記含量升高)。術語還包括周邊嗜伊紅球計數升高(例如≧100、≧150、≧200或≧300個細胞/μL)或血清IgE升高(例如＞150 kU/L)的個體。
術語「嗜伊紅性浸潤」是指在個體的器官或組織(包括血液、食道、胃、十二指腸和迴腸)中存在嗜伊紅球。在本發明的上下文中，術語「嗜伊紅性浸潤」是指胃腸道區域(包括，但不限於食道和胃)的黏膜內層中存在嗜伊紅球。例如，在患有EoE的個體的食道組織生檢中分析嗜伊紅性浸潤。根據一些具體例，「嗜伊紅性浸潤」是指食道中或食道的近端、中段和遠端區域中的兩個或更多個中每個高倍率視野存在≧15個嗜伊紅球。術語「高倍率視野」是指依據顯微鏡的400X的標準總放大倍率，被用來審視組織(例如來自個體的食道)中的嗜伊紅球。因此，在一些具體例中，「有需要的個體」是指在食道中顯示每個高倍率視野(「hpf」)存在≧15個嗜伊紅球(「eos」)的個體，例如在食道的近端、中段和遠端區域中的兩個或更多個。在某些具體例中，「嗜伊紅性浸潤」包括白血球(例如淋巴細胞、嗜中性球和肥大細胞)浸潤到組織中。可以透過細胞表面標記(諸如嗜伊紅球特異性標記(例如CD11c Low/Neg、SiglecF +、F4/80 +、EMR1 +、Siglec8 +和MBP2 +)、巨噬細胞特異性標記(例如CD11b +、F4/80 +、CD14 +、EMR1 +和CD68 +)、嗜中性球特異性標記(例如CD11b +、Ly6G +、Ly6C +、CD11b +和CD66b +)，及T細胞特異性標記(例如CD3 +、CD4 +和CD8 +)來偵測白血球浸潤到例如食道組織中。
在一些具體例中，個體對標準護理治療(例如吞嚥型局部皮質類固醇或PPI)無反應、反應不足或不耐受。如本文所用，對治療「無反應」的個體是在用標準護理治療一段規定的時間後其疾病症狀並未改善、並未顯著改善，或惡化的個體，例如如使用如本文揭示的EoE相關參數所測量的(例如如藉由食道上皮內嗜伊紅球計數測量、食道中組織學特徵的嚴重性及/或程度的變化，或者如藉由EoE-EREFS測量的一或多個食道特徵的變化)。如本文所用，對治療「反應不足」的個體是其疾病症狀在用標準護理治療後可能部分改善但未改善至表明疾病控制的程度的個體，或其疾病症狀最初改善但未達到穩定的長期疾病控制，例如如使用如本文揭示的EoE相關參數所測量的(例如如藉由食道上皮內嗜伊紅球計數測量、食道中組織學特徵的嚴重性及/或程度的變化，或者如藉由EoE-EREFS測量的一或多個食道特徵的變化)。如本文所用，對治療「不耐受」的個體是例如在治療劑量或亞治療劑量下不能耐受治療的副作用的個體。
儘管與本文描述的那些類似或等效的任何方法和材料都可以用於實施本發明，但現將說明典型的方法和材料。本文中提及的所有出版物均以全文引用的方式併入本文。 治療方法
在一個態樣中，提供在個體中治療、預防或改善嗜伊紅性食道炎(EoE)的一或多個症狀的方法。在一些具體例中，個體是＜18歲的兒科或青少年個體。在一些具體例中，個體是＜12歲的兒科個體。在一些具體例中，個體≧1歲至＜12歲。在一些具體例中，個體≧1歲且＜4歲。在一些具體例中，個體≧1歲且＜5歲。在一些具體例中，個體≧2歲且＜8歲。在一些具體例中，個體≧5歲且＜12歲。在一些具體例中，個體≧8歲且＜12歲。
在一些具體例中，要依據本文揭示之方法進行治療的個體具有依據內視鏡生檢記錄在案的EoE診斷病史，如藉由至少1個食道區域的上皮內嗜伊紅性浸潤所證明的。在一些具體例中，個體具有≧15 eos/hpf的基線峰值嗜伊紅球計數。如本文所用，「峰值食道上皮內嗜伊紅球計數」是指在一個高倍率視野(hpf) (例如在400x下)內所含的嗜伊紅球數量。在一些具體例中，個體在近端食道區域、中段食道區域和遠端食道區域中的至少兩個或所有三個中具有藉由內視鏡生檢測量的上皮內嗜伊紅性浸潤峰值細胞計數≧15 eos/hpf。在一些具體例中，個體的平均峰值食道上皮內嗜伊紅球計數≧20 eos/hpf、≧25 eos/hpf、≧30 eos/hpf、≧35 eos/hpf、≧40 eos/hpf、≧45 eos/hpf、≧50 eos/hpf、≧55 eos/hpf、≧60 eos/hpf、≧ 65 eos/hpf、≧70 eos/hpf、≧75 eos/hpf、≧80 eos/hpf、≧85 eos/hpf，或≧90 eos/hpf。
在一些具體例中，要依據本文揭示之方法進行治療的個體具有EoE的一或多個症狀的病史，症狀為諸如但不限於腹痛、胸痛、胃酸逆流(acid reflux)、食物逆流、吞嚥困難、嘔吐、食物阻塞、餵食困難、拒食或成長遲緩。在一些具體例中，個體具有EoE的一或多個症狀的病史持續至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、至少20週、至少24週、至少28週、至少32週、至少36週、至少40週、至少50週，或更長。在一些具體例中，個體具有EoE的一或多個症狀的病史持續至少6個月、至少1年、至少2年，或更長。在一些具體例中，個體的體重低於其年齡百分位數的平均值。
在一些具體例中，要依據本文揭示之方法進行治療的個體具有一或多種針對EoE的先前標準護理療法治療的病史，諸如但不限於飲食調整(例如食物消除飲食)、吞嚥型局部皮質類固醇、糖皮質激素、質子幫浦抑制劑(PPI)療法(例如高劑量PPI方案)或食道擴張。在一些具體例中，待治療個體是對一或多種針對EoE的現有標準護理療法無反應、反應不足、不耐受或有抗性的個體。在一些具體例中，待治療個體具有一或多種標準護理療法的禁忌症。
在一些具體例中，待治療個體在基線時的體重≧5 kg。在一些具體例中，待治療個體在基線時的體重＜60 kg。在一些具體例中，待治療個體在基線時的體重≧5 kg且＜60 kg。在一些具體例中，待治療個體在基線時的體重≧5 kg且＜15 kg。在一些具體例中，待治療個體在基線時的體重≧15 kg且＜30 kg。在一些具體例中，待治療個體在基線時的體重≧30 kg且＜60 kg。
在一些具體例中，待治療個體是在基線時體重＜40 kg的兒科或青少年患者。在一些具體例中，待治療個體在基線時的體重≧5 kg且＜40 kg。
在一些具體例中，待治療個體具有一或多個EoE生物標記的含量改變，或具有指示EoE患者的已發表之基因特徵概貌或與其相符的EoE相關基因的基因特徵概貌。診斷EoE的EoE相關生物標記和基因表現組在本領域中有描述，例如Sherrill, et al., Genes Immun, 2014, 15(6):361-369；Dellon, et al., Clin Transl Gastroenterol, 2017, 8(2):e74；以及美國專利公開第2017/0067111號。在一些具體例中，個體具有含量升高的eotaxin-3、血清TARC，及/或總IgE。在一些具體例中，待治療個體具有含量升高的一或多個EoE相關基因，諸如TNFAIP6、LRRC31、SLC26A4-AS1、ALOX15、CCL26、TGM6、NRXN1、PMCH、SLC26A4、CXCL1、CCR3、TREML2、POSTN、LURAP1L，或CXCL6。在一些具體例中，待治療個體具有含量降低的一或多個EoE相關基因，諸如CRTAC1、BC107108、SFTA2、C2orf16、KRTAP3-2、PLNIPRP3、CIDEA、FLG、SLC8A1-AS1、SPINK5、SPINK7、SPINK8、DPCR1、MUC22、CRISP2、DSG1、GYS2，或CRISP3。
在一些具體例中，待治療個體患有或曾經患有至少一種合併症。在一些具體例中，合併症為哮喘、異位性皮膚炎、手部和食物濕疹、過敏性鼻炎、口腔過敏症候群，或食物過敏(例如花生過敏)。
在一些具體例中，待治療個體患有或曾經患有伴發的第2型發炎性病況。如本文所用，「第2型發炎病況」是與T輔助性2 (T H2)媒介的免疫反應相關的疾病、病症或病況(Gandhi, et al., Nat Rev Drug Discov., 2016, 15(1):35-50)。第2型發炎性病況的非限制性實例包括哮喘、慢性鼻竇炎、過敏性鼻炎、過敏性真菌性鼻竇炎、慢性鼻竇炎、過敏性支氣管肺麴菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)、統一氣道疾病、嗜伊紅性肉芽腫伴有多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA，以前稱為Churg-Strauss症候群)、胃食道逆流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)、異位性結膜炎、異位性皮膚炎、血管炎、囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、慢性鼻竇炎伴有鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)、阿斯匹林過敏、非類固醇消炎藥(NSAID)過敏(例如NSAID加劇呼吸疾病，或NSAID-ERD)、常年性過敏性鼻炎(perennial allergic rhinitis，PAR)、慢性嗜伊紅性肺炎(chronic eosinophilic pneumonia，CEP)和運動誘發的支氣管痙攣。在一些具體例中，個體患有伴發異位性疾病或病況，其選自由食物過敏、異位性皮膚炎、哮喘、慢性鼻竇炎、過敏性鼻炎或過敏性結膜炎組成之群組。
在一些具體例中，待治療個體是對過敏原易感的個體，例如有食物過敏或口腔過敏症候群的個體。例如，在一些具體例中，個體可能展現出以下特徵中之一者：(a)當暴露於一或多種過敏原時易於發生過敏反應(reaction)或反應(response)；(b)先前對一或多種過敏原曾展現出過敏反應或反應；(c)有已知的過敏病史；及/或(d)展現出過敏性反應或重度過敏的徵象或症狀。如本文所用，片語「過敏性反應(allergic response)」、「過敏性反應(allergic reaction)」、「過敏性症狀」與類似者包括選自由蕁麻疹(例如蕁麻疹(hives))、血管性水腫、鼻炎、哮喘、嘔吐、打噴嚏、流鼻水、鼻竇發炎、流淚、喘息、支氣管痙攣、呼氣峰流量(reduced peak expiratory flow，PEF)減少、胃腸不適、潮紅、嘴唇腫脹、舌頭腫脹、血壓降低、重度過敏和器官功能障礙/衰竭組成之群組的一或多種徵象或症狀。「過敏性反應」、「過敏性反應」、「過敏性症狀」等還包括免疫學反應(response)和反應(reaction)，諸如例如IgE產生增加、過敏原特異性免疫球蛋白產生增加及/或嗜伊紅球增多。在某些具體例中，個體對與EoE相關的過敏原過敏，或者對使個體對EoE易感及/或使個體易於發生EoE的過敏原過敏。在一些具體例中，過敏原包含在食品內或源自食品，諸如例如乳製品(例如牛奶)、雞蛋、小麥、大豆、玉米、黑麥、魚、貝類、花生、堅果。在一些具體例中，過敏原包含在非食品內或源自非食品，例如灰塵(例如含有塵蟎)、花粉、昆蟲毒液(例如蜜蜂、胡蜂、蚊子等的毒液)、黴菌、動物皮屑、乳膠、藥劑、藥物、豚草、草或樺樹。
在一些具體例中，基於展現出實例1中揭示之一或多個納入標準來挑選待治療個體。在一些具體例中，基於未展現出實例1中揭示之一或多個排除標準來進一步挑選待治療個體。 介白素 -4 受體拮抗劑
在一些具體例中，本發明方法包含向有需要的個體(例如＜12歲的患有EoE的個體，或≧1歲且＜12歲的患有EoE的個體)投與介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑或包含IL-4R拮抗劑的醫藥組成物。如本文所用，「IL-4R拮抗劑」(本文也稱為「IL-4R抑制劑」、「IL-4R阻斷劑」或「IL-4Rα拮抗劑」)是結合至或與IL-4Rα或IL-4R配體交互作用，並抑制或減弱第1型及/或第2型IL-4受體的正常生物信號傳導功能的藥劑。人類IL-4Rα具有SEQ ID NO：11的胺基酸序列。第1型IL-4受體是包含IL-4Rα鏈和γc鏈的二聚體受體。第2型IL-4受體是包含IL-4Rα鏈和IL-13Rα1鏈的二聚體受體。第1型IL-4受體與IL-4交互作用並受其刺激，而第2型IL-4受體與IL-4和IL-13交互作用並受其刺激。因此，可用於本發明方法中的IL-4R拮抗劑可透過阻斷IL-4媒介的信號傳導、IL-13媒介的信號傳導，或IL-4和IL-13媒介的信號傳導二者發揮作用。因此，本發明的IL-4R拮抗劑可防止IL-4及/或IL-13與第1型或第2型受體的交互作用。
IL-4R拮抗劑類別的非限制性實例包括小分子IL-4R抑制劑、抗IL-4R適體、基於肽的IL-4R抑制劑(例如「肽體」分子)、「受體-體(receptor-body)」(例如包含IL-4R組分的配體結合結構域的經改造分子)，以及特異性結合人類IL-4Rα的抗體或抗體的抗原結合片段。如本文所用，IL-4R拮抗劑還包括特異性結合IL-4及/或IL-13的抗原結合蛋白。 抗 IL-4Rα 抗體及其抗原結合片段
在本發明的某些例示性具體例中，IL-4R拮抗劑是抗IL-4Rα抗體或其抗原結合片段。如本文所用，術語「抗體」包括藉著雙硫鍵相互連接的四條多肽鏈(兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈)組成的免疫球蛋白分子，及其多聚體(例如IgM)。在典型的抗體中，每條重鏈包含重鏈可變區(本文縮寫為HCVR或V H)和重鏈恆定區。重鏈恆定區含有三個結構域C H1、C H2和C H3。每條輕鏈包含輕鏈可變區(本文縮寫為LCVR或V L)和輕鏈恆定區。輕鏈恆定區含有一個結構域(C L1)。V H區和V L區可以進一步細分為高變區，稱為互補決定區(CDR)，散佈著更保守的區域，稱為框架區(FR)。每個V H和V L由三個CDR和四個FR組成，從胺基端到羧基端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在一些具體例中，抗IL-4R抗體(或其抗原結合部分)的FR可能與人類生殖系序列相同。在一些具體例中，抗IL-4R抗體(或其抗原結合部分)的一或多個FR可能是經天然或人工修飾。
如本文所用，術語「抗體」還包括完整抗體分子的抗原結合片段。術語抗體的「抗原結合片段」、抗體的「抗原結合部分」與類似用語包括任何天然存在的、可酶促獲得的，合成的或基因工程改造的多肽或醣蛋白，其特異性結合抗原而形成複合物。抗體的抗原結合片段可以使用任何合適的標準技術(諸如蛋白水解消化或涉及操作和表現編碼抗體可變結構域和視情況選用之恆定結構域的DNA的重組基因工程技術)從例如完全抗體分子衍生而來。這種DNA是已知的及/或容易從例如商業來源、DNA庫(包括例如噬菌體-抗體庫)獲得，或者可以被合成。DNA可以化學方式或藉由使用分子生物學技術進行定序和操作，例如將一或多個可變結構域及/或恆定結構域排列成合適的構型，或引入密碼子、產生半胱胺酸殘基、修飾、添加或刪除胺基酸等。
抗原結合片段的非限制性實例包括：(i) Fab片段；(ii) F(ab')2片段；(iii) Fd片段；(iv) Fv片段；(v)單鏈Fv (scFv)分子；(vi) dAb片段；及(vii)由模擬抗體高變區(例如經分離的互補決定區(CDR)，例如CDR3肽)的胺基酸殘基組成的最小辨識單位或受限型FR3-CDR3-FR4肽。其他經工程改造的分子，諸如結構域特異性抗體、單域抗體、域缺失抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、微型抗體、奈米抗體(例如單價奈米抗體、二價奈米抗體等)、小模塊免疫藥物(small modular immunopharmaceutical，SMIP)和鯊魚可變IgNAR結構域，也含括在如本文使用的術語「抗原結合片段」內。
抗體的抗原結合片段通常將包含至少一個可變結構域。可變結構域可以具有任何大小或胺基酸組成，且通常將包含至少一個與一或多個框架序列相鄰或同框的CDR。在具有與V L結構域締合的V H結構域的抗原結合片段中，V H和V L結構域可按任何合適的排列彼此相對定位。例如，可變區可以是二聚體並含有V H-V H、V H-V L或V L-V L二聚體。或者，抗體的抗原結合片段可包含單體V H或V L結構域。
在某些具體例中，抗體的抗原結合片段可含有至少一個共價連接到至少一個恆定結構域的可變結構域。可以在本發明抗體的抗原結合片段中發現到的可變結構域和恆定結構域的非限制性例示性構型包括：(i) V H-C H1；(ii) V H-C H2；(iii) V H-C H3；(iv) V H-C H1-C H2；(v) V H-C H1-C H2-C H3；(vi) V H-C H2-C H3；(vii) V H-C L；(viii) V L-C H1；(ix) V L-C H2；(x) V L-C H3；(xi) V L-C H1-C H2；(xii) V L-C H1-C H2-C H3；(xiii) V L-C H2-C H3；及(xiv) V L-C L。在可變結構域和恆定結構域的任何構型中，包括上面列出的任何例示性構型，可變結構域和恆定結構域可以彼此直接連接或可以藉由完整或部分鉸鏈或連接子區加以連接。鉸鏈區可由至少2個(例如5、10、15、20、40、60或更多個)胺基酸組成，其在單一個多肽分子中相鄰可變結構域及/或恆定結構域之間產生撓性或半撓性鍵聯。此外，本發明抗體的抗原結合片段可包含彼此及/或與一或多個單體V H或V L結構域非共價締合(例如藉由雙硫鍵)的以上所列的任何可變結構域和恆定結構域構型的同二聚體或異二聚體(或其他多聚體)。
抗體的恆定區對於抗體固定補體和媒介細胞依賴性細胞毒性的能力很重要。因此，在一些具體例中，可以根據抗體是否需要媒介細胞毒性來挑選抗體的同型。
如本文所用，術語「抗體」還包括多特異性(例如雙特異性)抗體。多特異性抗體或抗體的抗原結合片段通常將包含至少兩個不同的可變結構域，其中各個可變結構域能夠特異性結合至單獨的抗原或同一抗原上的不同表位。使用本領域可用的常規技術，任何多特異性抗體形式均可能適用於本發明的抗體或抗體的抗原結合片段的背景中。例如，在一些具體例中，本發明方法包含使用雙特異性抗體，其中免疫球蛋白的一個臂對IL-4Rα或其片段具有特異性，而免疫球蛋白的另一個臂對第二治療目標具有特異性，或者與治療部分結合。可以在本發明的上下文中使用的例示性雙特異性形式包括但不限於例如基於scFv的或雙功能抗體雙特異性形式、IgG-scFv融合體、雙可變結構域(DVD)-Ig、Quadroma、旋鈕入孔、共同輕鏈(例如帶有旋鈕入孔的共同輕鏈等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)體、白胺酸拉鏈、Duobody、IgG1/IgG2、雙重作用Fab (DAF)-IgG和Mab 2雙特異性形式(有關前述形式的回顧，參見例如Klein, et al.2012, mAbs, 4:6, 1-11，以及其中引用的參考文獻)。還可以使用肽/核酸結合物來構建雙特異性抗體，例如其中使用具有正交化學反應性的非天然胺基酸來產生位點特異性抗體-寡核苷酸結合物，其接而自組裝成具有明確組成、化合價與幾何形狀的多聚體複合物。(參見例如Kazane, et al., J. Am. Chem. Soc., [Epub: Dec. 4, 2012])。
在一些具體例中，本發明方法中使用的抗體是人類抗體。如本文所用，術語「人類抗體」意欲包括具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區的抗體。本發明人類抗體可能包括不是由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或位點特異性誘變或藉由活體內體細胞突變引入的突變)，例如在CDR中，特別是CDR3。然而，如本文所用術語「人類抗體」並未意欲包括其中衍生自另一種哺乳動物物種(諸如小鼠)的生殖系的CDR序列已移植到人類框架序列上的抗體。
本發明方法中使用的抗體可能是重組人類抗體。如本文所用，術語「重組人類抗體」意欲包括藉由重組方式製備、表現、產生或分離的所有人類抗體，諸如使用被轉染到宿主細胞中的重組表現載體所表現的抗體(下文進一步說明)、分離自重組、組合人類抗體庫的抗體(下文進一步說明)、分離自動物(例如小鼠)的抗體(其為人類免疫球蛋白基因的轉基因) (參見例如Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295)，或藉由任何其他方式(涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列)製備、表現、產生或分離的抗體。此類重組人類抗體具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區。然而，在某些具體例中，對此類重組人類抗體進行活體外誘變(或者，當使用人類Ig序列的轉基因動物時，進行活體內體細胞誘變)，因此重組抗體V H和V L區的胺基酸序列儘管是衍生自人類生殖系V H和V L序列並與之相關，但在活體內可能不是天然存在於人類抗體生殖系庫中的序列。
「經分離的抗體」是指已經被鑑定並且從其天然環境的至少一種組分中分離及/或回收的抗體。例如，從生物體的至少一種組分，或從抗體天然存在其中或天然產生該抗體的組織或細胞中分離或移除的抗體是「經分離的抗體」。經分離的抗體還包括重組細胞內的原位抗體。經分離的抗體是經歷過至少一個純化或分離步驟的抗體。根據某些具體例，經分離的抗體基本上可能不含其他細胞材料及/或化學物質。
根據某些具體例，本發明方法中使用的抗體特異性結合IL-4Rα。如本文所用，術語「特異性結合」表示抗體或其抗原結合片段與抗原形成在生理條件下相對穩定的複合物。用於確定抗體是否特異性結合至抗原的方法是本領域眾所周知的，並且包括例如平衡透析、表面電漿共振與類似方法。在一些具體例中，「特異性結合」IL-4Rα的抗體按以下平衡解離常數(K D)結合至IL-4Rα或其部分：小於約1000 nM、小於約500 nM、小於約300 nM、小於約200 nM、小於約100 nM、小於約90 nM、小於約80 nM，小於約70 nM、小於約60 nM、小於約50 nM、小於約40 nM、小於約30 nM、小於約20 nM、小於約10 nM、小於約5 nM、小於約1 nM、小於約0.5 nM、小於約0.25 nM、小於約0.1 nM，或小於約0.05nM，如在表面電漿共振分析中測量(例如，BIAcore™，Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)。在一些具體例中，特異性結合至目標抗原(例如IL-4Rα)的抗體還可以特異性結合至另一種抗原，例如目標抗原的異種同源物。例如，在一些具體例中，特異性結合人類IL-4Rα的經分離抗體對其他抗原(諸如來自其他(非人類)物種的IL-4Rα分子)展現出交叉反應性。
在一些具體例中，IL-4R拮抗劑是抗IL-4Rα抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區(HCVR)、輕鏈可變區(LCVR)及/或互補決定區(CDR)，其等包含美國專利第7,608,693號中所示抗IL-4R抗體的任何胺基酸序列，該件專利以引用的方式併入本文。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑是抗IL-4Rα抗體或其抗原結合片段，其包含有包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列之重鏈可變區(HCVR)的重鏈互補決定區(HCDR)，以及包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)的輕鏈互補決定區(LCDR)。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑是抗IL-4Rα抗體或其抗原結合片段，其包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個LCDR (LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列、HCDR2包含SEQ ID NO：4的胺基酸序列、HCDR3包含SEQ ID NO：5的胺基酸序列、LCDR1包含SEQ ID NO：6的胺基酸序列、LCDR2包含LGS的胺基酸序列，而LCDR3包SEQ ID NO：8的胺基酸序列。
在一些具體例中，抗IL-4R抗體或其抗原結合片段分別包含SEQ ID NO：3、4、5、6、7和8的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，並且進一步包含與SEQ ID NO :1的胺基酸序列具有至少85%序列同一性(例如，至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的HCVR，以及與SEQ ID NO：2的胺基酸序列具有至少85%序列同一性(例如，至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列同一性)的LCVR。在一些具體例中，抗IL-4R抗體或其抗原結合片段包含有包含SEQ ID NO：1的HCVR和包含SEQ ID NO：2的LCVR。
在一些具體例中，抗IL-4R抗體包含有包含SEQ ID NO：9的胺基酸序列的重鏈。在一些具體例中，抗IL-4R抗體包含有包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈。
包含有包含SEQ ID NO：9的胺基酸序列的重鏈和包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈的例示性抗體是被稱為杜匹魯單抗的完全人類抗IL-4R抗體。根據某些例示性具體例，本發明方法包含使用杜匹魯單抗。如本文所用，「杜匹魯單抗」還包括杜匹魯單抗的生物等效物。如本文中所用，有關杜匹魯單抗的術語「生物等效物」是指作為醫藥等效物或藥物替代物的抗IL-4R抗體或IL-4R結合蛋白或其片段，當以相同莫耳劑量在類似實驗條件下投與時，其吸收速率和程度與杜匹魯單抗未顯示出顯著差異(不論是單次劑量或多次劑量)。在一些具體例中，該術語指結合至IL-4R的抗原結合蛋白，其在安全性、純度及/或效力方面與杜匹魯單抗不具有臨床意義的差異。
可以在本發明方法的上下文中使用的其他抗IL-4Rα抗體包括例如被稱為並在本領域熟知為AMG317的抗體(Corren, et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796)，或MEDI 9314，或美國專利第7,186,809號、美國專利第7,605,237號、美國專利第7,638,606號、美國專利第8,092,804號、美國專利第8,679,487號、美國專利第8,877,189號、美國專利第10,774,141號或國際專利公開第WO2020/096381號、第WO 2020/182197號、第WO2020/239134號、第WO 2021/213329號、第WO2022/052974號、第WO2022/136669號或第WO2022/136675號中所示的任何抗IL-4Rα抗體，其各自的內容以引用的方式併入本文。
在一些具體例中，用於本發明方法中的抗IL-4Rα抗體或其抗原結合片段包含下表7中所示的一或多個CDR、HCVR及/或LCVR序列。
在一些具體例中，抗IL-4Rα抗體包含有(i)包含以下胺基酸序列的HCVR：SEQ ID NO：32 (SCB-VH-59)、SEQ ID NO：33 (SCB-VH-60)、SEQ ID NO：34 (SCB-VH-61)、SEQ ID NO：35 (SCB-VH-62)、SEQ ID NO：36 (SCB-VH-63)、SEQ ID NO：37 (SCB-VH-64)、SEQ ID NO：38 (SCB-VH-65)、SEQ ID NO：39 (SCB-VH-66)、SEQ ID NO：40 (SCB-VH-67)、SEQ ID NO：41 (SCB-VH-68)、SEQ ID NO：42 (SCB-VH-69)、SEQ ID NO：43 (SCB-VH-70)、SEQ ID NO：44 (SCB-VH-71)、SEQ ID NO：45 (SCB-VH-72)、SEQ ID NO：46 (SCB-VH-73)、SEQ ID NO：47 (SCB-VH-74)、SEQ ID NO：48 (SCB-VH-75)、SEQ ID NO：49 (SCB-VH-76)、SEQ ID NO：50 (SCB-VH-77)、SEQ ID NO：51 (SCB-VH-78)、SEQ ID NO：52 (SCB-VH-79)、SEQ ID NO：53 (SCB-VH-80)、SEQ ID NO：54 (SCB-VH-81)、SEQ ID NO：55 (SCB-VH-82)、SEQ ID NO：56 (SCB-VH-83)、SEQ ID NO：57 (SCB-VH-84)、SEQ ID NO：58 (SCB-VH-85)、SEQ ID NO：59 (SCB-VH-86)、SEQ ID NO：60 (SCB-VH-87)、SEQ ID NO：61 (SCB-VH-88)、SEQ ID NO：62 (SCB-VH-89)、SEQ ID NO：63 (SCB-VH-90)、SEQ ID NO：64 (SCB-VH-91)、SEQ ID NO：65 (SCB-VH-92)，或SEQ ID NO：66 (SCB-VH-93)；以及(ii)包含以下胺基酸序列的LCVR：SEQ ID NO：12 (SCB-VL-39)、SEQ ID NO：13 (SCB-VL-40)、SEQ ID NO：14 (SCB-VL-41)、SEQ ID NO：15 (SCB-VL-42)、SEQ ID NO：16 (SCB-VL-43)、SEQ ID NO：17 (SCB-VL-44)、SEQ ID NO：18 (SCB-VL-45)、SEQ ID NO：19 (SCB-VL-46)、SEQ ID NO：20 (SCB-VL-47)、SEQ ID NO：21 (SCB-VL-48)、SEQ ID NO：22 (SCB-VL-49)、SEQ ID NO：23 (SCB-VL-50)、SEQ ID NO：24 (SCB-VL-51)、SEQ ID NO：25 (SCB-VL-52)、SEQ ID NO：26 (SCB-VL-53)、SEQ ID NO：27 (SCB-VL-54)、SEQ ID NO：28 (SCB-VL-55)、SEQ ID NO：29 (SCB-VL-56)、SEQ ID NO：30 (SCB-VL-57)，或SEQ ID NO：31 (SCB-VL-58)。在一些具體例，抗IL-4Rα抗體包含有包含SEQ ID NO：64 (SCB-VH-91)的胺基酸序列的HCVR，以及包含SEQ ID NO：17 (SCB-VL-44)、SEQ ID NO：27 (SCB-VL-54)，或SEQ ID NO：28 (SCB-VL-55)的胺基酸序列的LCVR。
在一些具體例中，抗IL-4Rα抗體包含選自由以下組成之群組的胺基酸序列對：SEQ ID NO：67/68 (MEDI-1-VH/MEDI-1-VL)；SEQ ID NO：69/70 (MEDI-2-VH/MEDI-2-VL)；SEQ ID NO：71/72 (MEDI-3-VH/MEDI-3-VL)；SEQ ID NO：73/74 (MEDI-4-VH/MEDI-4-VL)；SEQ ID NO：75/76 (MEDI-5-VH/MEDI-5-VL)；SEQ ID NO：77/78 (MEDI-6-VH/MEDI-6/VL)；SEQ ID NO：79/80 (MEDI-7-VH/MEDI-7-VL)；SEQ ID NO：81/82 (MEDI-8-VH/MEDI-8-VL)；SEQ ID NO：83/84 (MEDI-9-VH/MEDI-9-VL)；SEQ ID NO：85/86 (MEDI-10-VH/MEDI-10-VL)；SEQ ID NO：87/88 (MEDI-11-VH/MEDI-11/VL)；SEQ ID NO：89/90 (MEDI-12-VH/MEDI-12-VL)；SEQ ID NO：91/92 (MEDI-13-VH/MEDI-13-VL)；SEQ ID NO：93/94 (MEDI-14-VH/MEDI-14-VL)；SEQ ID NO：95/96 (MEDI-15-VH/MEDI-15-VL)；SEQ ID NO：97/98 (MEDI-16-VH/MEDI-16/VL)；SEQ ID NO：99/100 (MEDI-17-VH/MEDI-17-VL)；SEQ ID NO：101/102 (MEDI-18-VH/MEDI-18-VL)；SEQ ID NO：103/104 (MEDI-19-VH/MEDI-19-VL)；SEQ ID NO：105/106 (MEDI-20-VH/MEDI-20-VL)；SEQ ID NO：107/108 (MEDI-21-VH/MEDI-21-VL)；SEQ ID NO：109/110 (MEDI-22-VH/MEDI-22-VL)；SEQ ID NO：111/112 (MEDI-23-VH/MEDI-23-VL)；SEQ ID NO：113/114 (MEDI-24-VH/MEDI-24-VL)；SEQ ID NO：115/116 (MEDI-25-VH/MEDI-25-VL)；SEQ ID NO：117/118 (MEDI-26-VH/MEDI-26-VL)；SEQ ID NO：119/120 (MEDI-27-VH/MEDI-27-VL)；SEQ ID NO：121/122 (MEDI-28-VH/MEDI-28-VL)；SEQ ID NO：123/124 (MEDI-29-VH/MEDI-29-VL)；SEQ ID NO：125/126 (MEDI-30-VH/MEDI-30-VL)；SEQ ID NO：127/128 (MEDI-31-VH/MEDI-31-VL)；SEQ ID NO：129/130 (MEDI-32-VH/MEDI-32-VL)；SEQ ID NO：131/132 (MEDI-33-VH/MEDI-33-VL)；SEQ ID NO：133/134 (MEDI-34-VH/MEDI-34-VL)；SEQ ID NO：135/136 (MEDI-35-VH/MEDI-35-VL)；SEQ ID NO：137/138 (MEDI-36-VH/MEDI-36-VL)；SEQ ID NO：139/140 (MEDI-37-VH/MEDI-37-VL)；SEQ ID NO：141/142 (MEDI-38-VH/MEDI-38-VL)；SEQ ID NO：143/144 (MEDI-39-VH/MEDI-39-VL)；SEQ ID NO：145/146 (MEDI-40-VH/MEDI-40-VL)；SEQ ID NO：147/148 (MEDI-41-VH/MEDI-41-VL)；SEQ ID NO：149/150 (MEDI-42-VH/MEDI-42-VL)；以及SEQ ID NO：151/152 (MEDI-37GL-VH/MEDI-37GL-VL)。
在一些具體例中，抗IL-4Rα抗體包含有(i)包含以下胺基酸序列的HCVR：SEQ ID NO：153 (AJOU-1-VH)、SEQ ID NO：154 (AJOU-2-VH)、SEQ ID NO：155 (AJOU-3-VH)、SEQ ID NO：156 (AJOU-4-VH)、SEQ ID NO：157 (AJOU-5-VH)、SEQ ID NO：158 (AJOU-6-VH)、SEQ ID NO：159 (AJOU-7-VH)、SEQ ID NO：160 (AJOU-8-VH)、SEQ ID NO：161 (AJOU-9-VH)、SEQ ID NO：162 (AJOU-10-VH)、SEQ ID NO：163 (AJOU-69-VH)、SEQ ID NO：164 (AJOU-70-VH)、SEQ ID NO：165 (AJOU-71-VH)、SEQ ID NO：166 (AJOU-72-VH)，或SEQ ID NO：167 (AJOU-83-VH)；以及(ii)包含以下胺基酸序列的LCVR：SEQ ID NO：168 (AJOU-33-VL)、SEQ ID NO：169 (AJOU-34-VL)、SEQ ID NO：170 (AJOU-35-VL)、SEQ ID NO：171 (AJOU-36-VL)、SEQ ID NO：172 (AJOU-37-VL)、SEQ ID NO：173 (AJOU-38-VL)、SEQ ID NO：174 (AJOU-39-VL)、SEQ ID NO：175 (AJOU-40-VL)、SEQ ID NO：176 (AJOU-41-VL)、SEQ ID NO：177 (AJOU-42-VL)、SEQ ID NO：178 (AJOU-77-VL)、SEQ ID NO：179 (AJOU-78-VL)、SEQ ID NO：180 (AJOU-79-VL)、SEQ ID NO：181 (AJOU-80-VL)、SEQ ID NO：182 (AJOU-86-VL)、SEQ ID NO：183 (AJOU-87-VL)、SEQ ID NO：184 (AJOU-88-VL)、SEQ ID NO：185 (AJOU-89-VL)、SEQ ID NO：186 (AJOU-90-VL)，或SEQ ID NO：187 (AJOU-91-VL)。
在一些具體例中，抗IL-4Rα抗體包含有(i)包含以下胺基酸序列的HCVR：SEQ ID NO：188 (REGN-VH-3)、SEQ ID NO：189 (REGN-VH-19)、SEQ ID NO：190 (REGN-VH-35)、SEQ ID NO：191 (REGN-VH-51)、SEQ ID NO：192 (REGN-VH-67)、SEQ ID NO：193 (REGN-VH-83)、SEQ ID NO：194 (REGN-VH-99)、SEQ ID NO：195 (REGN-VH-115)、SEQ ID NO：196 (REGN-VH-147)，或SEQ ID NO：197 (REGN-VH-163)；以及(ii)包含以下胺基酸序列的LCVR：SEQ ID NO：198 (REGN-VL-11)、SEQ ID NO：199 (REGN-VL-27)、SEQ ID NO：200 (REGN-VL-43)、SEQ ID NO：201 (REGN-VL-59)、SEQ ID NO：202 (REGN-VL-75)、SEQ ID NO：203 (REGN-VL-91)、SEQ ID NO：204 (REGN-VL-107)、SEQ ID NO：205 (REGN-VL-123)、SEQ ID NO：206 (REGN-VL-155)，或SEQ ID NO：207 (REGN-VL-171)。
在一些具體例中，抗IL-4Rα抗體包含有(i)包含以下胺基酸序列的HCVR：SEQ ID NO：208 (STSA-C27-VH)、SEQ ID NO：209 (STSA-C27-6-33-VH)、SEQ ID NO：210 (STSA-C27-7-33-VH)、SEQ ID NO：211 (STSA-C27-24-56-VH)、SEQ ID NO：212 (STSA-C27-47-56-VH)、SEQ ID NO：213 (STSA-C27-33-33-VH)、SEQ ID NO：214 (STSA-C27-56-56-VH)、SEQ ID NO：215 (STSA-C27-78-78-VH)、SEQ ID NO：216 (STSA-C27-82-58-VH)、SEQ ID NO：217 (STSA-C27-54-54-VH)、SEQ ID NO：218 (STSA-C27-36-36-VH)、SEQ ID NO：219 (STSA-C27-53-53-VH)、SEQ ID NO：220 (STSA-C27-67-67-VH)、SEQ ID NO：221 (STSA-C27-55-55-VH)、SEQ ID NO：222 (STSA-C27-59-59-VH)、SEQ ID NO：223 (STSA-C27-58-58-VH)、SEQ ID NO：224 (STSA-C27-52-52-VH)，或SEQ ID NO：225 (STSA-C27-Y2-Y2-VH)；以及(ii)包含以下胺基酸序列的LCVR：SEQ ID NO：226 (STSA-C27-VL)、SEQ ID NO：227 (STSA-C27-6-33-VL)、SEQ ID NO：228 (STSA-C27-7-33-VL)、SEQ ID NO：229 (STSA-C27-24-56-VL)、SEQ ID NO：230 (STSA-C27-47-56-VL)、SEQ ID NO：231 (STSA-C27-33-33-VL)、SEQ ID NO：232 (STSA-C27-56-56-VL)、SEQ ID NO：233 (STSA-C27-78-78-VL)、SEQ ID NO：234 (STSA-C27-82-58-VL)、SEQ ID NO：235 (STSA-C27-54-54-VL)、SEQ ID NO：236 (STSA-C27-36-36-VL)、SEQ ID NO：237 (STSA-C27-53-53-VL)、SEQ ID NO：238 (STSA-C27-67-67-VL)、SEQ ID NO：239 (STSA-C27-55-55-VL)、SEQ ID NO：240 (STSA-C27-59-59-VL)、SEQ ID NO：241 (STSA-C27-58-58-VL)、SEQ ID NO：242 (STSA-C27-52-52-VL)，或SEQ ID NO：243 (STSA-C27-Y2-Y2-VL)。
在一些具體例中，抗IL-4Rα抗體包含有(i)包含以下胺基酸序列的HCVR：SEQ ID NO：244 (Y0188-1 VH)、SEQ ID NO：245 (Y0188-2 VH)、SEQ ID NO：246 (Y0188-3 VH)、SEQ ID NO：247 (Y0188-4 VH)、SEQ ID NO：248 (Y0188-6 VH)、SEQ ID NO：249 (Y0188-8 VH)、SEQ ID NO：250 (Y0188-9 VH)、SEQ ID NO：251 (Y0188-10 VH)、SEQ ID NO：252 (Y0188-14 VH)、SEQ ID NO：253 (HV3-15-14 VH)、SEQ ID NO：254 (HV3-48-14 VH)、SEQ ID NO：255 (HV3-73*2-14 VH)、SEQ ID NO：256 (HV3-72-14 VH)、SEQ ID NO：257 (Y01-14 VH)、SEQ ID NO：258 (162-14 VH)，或SEQ ID NO：259 (VH73-14 VH)；以及(ii)包含以下胺基酸序列的LCVR：SEQ ID NO：260 (Y0188-1 VL)、SEQ ID NO：261 (Y0188-2 VL)、SEQ ID NO：262 (Y0188-3 VL)、SEQ ID NO：263 (Y0188-4 VL)、SEQ ID NO：264 (Y0188-6 VL)、SEQ ID NO：265 (Y0188-8 VL)、SEQ ID NO：266 (Y0188-9 VL)、SEQ ID NO：267 (Y0188-10 VL)、SEQ ID NO：268 (Y0188-14 VL)、SEQ ID NO：269 (Y01-14 VL)、SEQ ID NO：270 (164-14 VL)、SEQ ID NO：271 (KV4-14 VL)、SEQ ID NO：272 (KV1-27-14 VL)、SEQ ID NO：273 (KV1-9-14 VL)、SEQ ID NO：274 (KV1-NL1-14 VL)，或SEQ ID NO：275 (KV1D-43-14 VL)。
在一些具體例中，本發明方法中使用的抗IL-4Rα抗體可具有pH依賴性結合特徵。例如，與中性pH相比，如本文所揭示使用的抗IL-4Rα抗體在酸性pH下與IL-4Rα可展現出結合降低。或者，與中性pH相比，如本文所揭示使用的抗IL-4Rα抗體在酸性pH下與其抗原可展現出結合升高。用詞「酸性pH」包括小於約6.2的pH值，例如約6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更低。如本文所用，用詞「中性pH」表示約7.0至約7.4的pH。用詞「中性pH」包括約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。
在某些情況下，「與中性pH相比，在酸性pH下與IL-4Rα的結合降低」表示為抗體在酸性pH下結合IL-4Rα的K D值與抗體在中性pH下結合IL-4Rα的K D值的比率(反之亦然)。例如，出於本發明目的，如果抗體或其抗原結合片段展現出約3.0或更大的酸性/中性K D比率，則抗體或其抗原結合片段可被視為「相較於中性pH，在酸性pH下與IL-4Rα的結合降低」。在某些例示性具體例中，本發明抗體或抗原結合片段的酸性/中性K D比率可為約3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更高。
具有pH依賴性結合特徵的抗體可以例如藉由篩選一群與中性pH相比在酸性pH下與特定抗原的結合降低(或升高)的抗體來獲得。此外，在胺基酸層次上對抗原結合結構域進行修飾可能會產生具有pH依賴性特徵的抗體。例如，藉由用組胺酸殘基取代抗原結合結構域(例如CDR內)的一或多個胺基酸，可以獲得相對於中性pH在酸性pH下抗原結合降低的抗體。 製備人類抗體
在轉基因小鼠中產生人類抗體的方法是本領域已知的。任何此類已知方法均可在本發明上下文中用來製造特異性結合至人類IL-4R的人類抗體。
一開始使用VELOCIMMUNE TM技術(參見，例如US 6,596,541，Regeneron Pharmaceuticals)或用於產生單株抗體的任何其他已知方法針對IL-4R分離出具有人類可變區和小鼠恆定區的單株抗體，高親和力嵌合抗體。VELOCIMMUNE®技術涉及生成轉基因小鼠，其具有包含與內源小鼠恆定區基因座可操作連接的人類重鏈與輕鏈可變區的基因體，使得小鼠回應於抗原刺激而產生包含人類可變區與小鼠恆定區的抗體。分離編碼抗體重鏈和輕鏈可變區的DNA並可操作地連接至編碼人類重鏈和輕鏈恆定區的DNA。然後在能夠表現完全人類抗體的細胞中表現DNA。
一般來說，VELOCIMMUNE®小鼠受到感興趣的抗原攻擊，並從表現抗體的小鼠回收淋巴細胞(諸如B細胞)。淋巴細胞可以與骨髓瘤細胞株融合以製備永生融合瘤細胞株，並且篩選和挑出此類融合瘤細胞株以鑑定產生對感興趣抗原具有特異性的抗體的融合瘤細胞株。可以分離編碼重鏈和輕鏈可變區的DNA並連接至重鏈和輕鏈的期望同型恆定區。這樣的抗體蛋白可以在細胞(諸如CHO細胞)中產生。或者，編碼抗原特異性嵌合抗體或輕鏈和重鏈可變結構域的DNA可以直接從抗原特異性淋巴細胞分離。
一開始分離具有人類可變區和小鼠恆定區的高親和力嵌合抗體。使用那些習於技藝者熟知的標準程序對抗體進行特徵鑑定並針對期望特徵進行挑選，包括親和力、選擇性、表位等。將小鼠恆定區替換為所需的人類恆定區，生成本發明抗體的完全人類抗體，例如野生型或經修飾IgG1或IgG4。雖然所選擇的恆定區可根據具體用途而改變，但可變區仍具有高親和力抗原結合和目標特異性特徵。
一般而言，如上所述，當透過結合至被固定在固相上或溶液相中的抗原來測量時，可用於本發明方法中的抗體具有高親和力。將小鼠恆定區替換為所需的人類恆定區，生成本發明抗體的完全人類抗體。雖然所選擇的恆定區可根據具體用途而改變，但可變區仍具有高親和力抗原結合和目標特異性特徵。
在一個具體例中，特異性結合IL-4R並且可用於本文揭示之方法中的人類抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區內包含有包含在具有SEQ ID NO：1的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)內的三個重鏈CDR (HCDR1、HCDR2和HCDR3)，以及包含在具有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)內的三個輕鏈CDR (LCVR1、LCVR2和LCVR3)。用於鑑定HCVR和LCVR胺基酸序列內的CDR的方法和技術是本領域中周知的，並且可用於鑑定本文揭示之特定HCVR及/或LCVR胺基酸序列內的CDR。可用於識別CDR邊界的例示性習知技術包括例如Kabat定義、Chothia定義和AbM定義。一般而言，Kabat定義是基於序列變異性，Chothia定義是基於結構環區域的位置，而AbM定義是Kabat和Chothia方法之間的折衷。參見例如Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)；Al-Lazikani, et al., J. Mol. Biol., 273:927-948 (1997)；與Martin, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA86:9268-9272 (1989)。公共數據庫也可用於識別抗體內的CDR序列。 醫藥組成物及套組
在一個態樣中，本發明提供包含向個體投與IL-4R拮抗劑的方法，其中IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)包含在醫藥組成物中，該醫藥組成物包含一或多種醫藥上可接受的媒劑、載劑及/或賦形劑。各種醫藥上可接受的載劑和賦形劑是本領域周知的。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA。在一些具體例中，載劑適合靜脈內、肌肉內、經口、腹膜內、鞘內、經皮、局部或皮下投與。
投與方法包括但不限於皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外和經口途徑。組成物也可以藉由任何方便的途徑投與，例如藉由輸注或推注、藉由穿過上皮或黏膜皮膚內層(例如口腔黏膜、直腸和腸黏膜等)吸收，並且可以與其他生物活性劑一起投與。在一些具體例中，靜脈內投與如本文揭示的醫藥組成物。在一些具體例中，皮下投與如本文揭示的醫藥組成物。
在一些具體例中，醫藥組成物包含可注射製劑，諸如用於靜脈內、皮下、皮內和肌肉內注射、滴注等的劑型。這些可注射製劑可以藉由已知的方法製備。舉例來說，可例如藉由將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化在習知注射用無菌水性介質或油性介質中來製備可注射製劑。作為注射用水性介質，有例如生理鹽水、含有葡萄糖和其他助劑的等滲溶液等，其可以與適當的增溶劑(諸如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非離子表面活性劑[例如聚山梨糖醇酯80、HCO-50 (氫化蓖麻油的聚氧乙烯(50 mol)加合物)])等組合使用。作為油性介質，採用例如芝麻油、大豆油等，其可與諸如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等增溶劑組合使用。如此製備的注射劑可填充至合適的安瓿中。
根據本發明之方法向個體所投與的抗體劑量可根據個體的年齡和體型、症狀、病況、投藥途徑以及類似者而改變。劑量通常根據體重或體表面積計算。根據病況的嚴重性，可以調整治療的頻率和持續時間。投與包含抗IL-4R抗體的醫藥組成物的有效劑量和時間表可以憑經驗來決定；例如，可以透過定期評估來監測個體進展，並對應調整劑量。此外，劑量的物種間調整(interspecies scaling)可以使用本領域熟知的方法進行(例如Mordenti, et al., 1991, Pharmaceut. Res., 8:1351)。可以在本發明上下文中使用的抗IL-4R抗體的具體例示性劑量以及涉及其的投與方案揭示於本文他處。
在一些具體例中，本發明的IL-4R拮抗劑或醫藥組成物包含在容器內。因此，在另一個態樣中，提供包含如本文揭示之IL-4R拮抗劑或醫藥組成物的容器。例如，在一些具體例中，醫藥組成物包含在選自由玻璃瓶、注射器、筆型遞送裝置和自動注射器組成之群組的容器內。
在一些具體例中，可以用標準針頭和注射器例如皮下或靜脈內遞送本發明的醫藥組成物。在一些具體例中，注射器是預填充注射器。在一些具體例中，筆型遞送裝置或自動注射器(例如用於皮下遞送)用於遞送本發明的醫藥組成物。筆型遞送裝置可能是可重複使用的或拋棄式的。可重複使用的筆型遞送裝置通常採用含有醫藥組成物的可替換藥匣。一旦已施用藥匣內的醫藥組成物且藥匣空了，則空藥匣可以容易地被丟棄並替換成含有醫藥組成物的新藥匣。然後可以重新使用筆型遞送裝置。在拋棄式筆型遞送裝置中，沒有可替換的藥匣。相反，拋棄式筆型遞送裝置預先填充有容納在裝置內之儲器中的醫藥組成物。一旦儲器中的醫藥組成物排空，就丟棄整個裝置。
適合的筆型及自動注射遞送裝置的實例包括，但不限於AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK)、DISETRONIC™筆(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25™筆、HUMALOG™筆、HUMALIN 70/30™筆(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN)、NOVOPEN™ I、II與III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark)、NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark)、BD™筆(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)、OPTIPEN™、OPTIPEN PRO™、OPTIPEN STARLET™，以及OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)。在皮下遞送本發明之醫藥組成物方面有實用性的拋棄式筆型遞送裝置的實例包括，但不限於SOLOSTAR™筆(sanofi-aventis)、FLEXPEN™ (Novo Nordisk)與KWIKPEN™ (Eli Lilly)、SURECLICK TMAutoinjector (Amgen, Thousand Oaks, CA)、PENLET TM(Haselmeier, Stuttgart, Germany)、EPIPEN (Dey, L.P.)，以及HUMIRA TMPen (Abbott Labs, Abbott Park IL)。
在一些具體例中，使用控制釋放系統遞送醫藥組成物。在一個具體例中，可以使用幫浦(參見Langer，上文；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201)。在另一個具體例中，可以使用聚合材料；參見Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida。在又另一個具體例中，控制釋放系統可以放置在組成物的目標附近，因此僅需要全身性劑量的一部分(參見例如Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138)。Langer, 1990, Science, 249:1527-1533的評論中探討了其他控制釋放系統。其他遞送系統是已知的並且可用於投與醫藥組成物，例如囊封在脂質體、微粒、微膠囊、能夠表現突變病毒的重組細胞、受體媒介的內吞作用中(參見例如Wu, et al., 1987, J. Biol. Chem., 262:4429-4432)。
在一些具體例中，包含抗IL-4R抗體的醫藥組成物是使用藥物遞送裝置(基於針頭的注射裝置)來投與，如ISO 11608-1:2014(E)第5.2節表1中所述。如ISO 11608-1:2014(E)中所述，基於針頭的注射系統可廣泛分為多次劑量容器系統以及單次劑量(部分排空或完全排空)容器系統。容器可能是可替換容器或集合非可替換容器。
如ISO 11608-1:2014(E)中進一步所述，多次劑量容器系統可能涉及具有可替換容器的基於針頭的注射裝置。在這樣的系統中，每個容器容納多個劑量，其大小可能是固定的或可變的(由使用者預設)。另一種多次劑量容器系統可能涉及具有集合非可替換容器的基於針頭的注射裝置。在這樣的系統中，每個容器容納多個劑量，其大小可能是固定的或可變的(由使用者預設)。
如ISO 11608-1:2014(E)中進一步所述，單次劑量容器系統可能涉及具有可替換容器的基於針頭的注射裝置。在這樣一個系統的一個實例中，每個容器容納單次劑量，由此排出整個可遞送體積(完全排空)。在又一個實例中，每個容器容納單次劑量，由此排出可遞送體積的一部分(部分排空)。還如ISO 11608-1:2014(E)中所述，單次劑量容器系統可能涉及帶有集合非可替換容器的基於針頭的注射裝置。在這樣一個系統的一個實例中，每個容器容納單次劑量，由此排出整個可遞送體積(完全排空)。在又一個實例中，每個容器容納單次劑量，由此排出可遞送體積的一部分(部分排空)。
國際公開WO2015/004052中描述了具有手動針頭插入的例示性套筒觸發自動注射器。國際公開WO2016/193346和WO2016/193348中描述了例示性可聽劑量結束回饋機構。國際公開WO2016/193352中描述了使用自動注射器後的例示針頭安全機構。國際公開WO2016/193353中描述了用於注射器自動注射器的例示針頭護套移除機構。國際公開WO2016/193355中描述了用於支撐注射器軸向位置的例示支撐機構。
在一些具體例中，如本文所述使用的醫藥組成物被製備成配合活性成分劑量的單位劑量的劑型。這種單位劑量的劑型包括例如錠劑、丸劑、膠囊、注射劑(安瓿)、栓劑等。
可以使用於本發明上下文中之包含抗IL-4R抗體的例示性醫藥組成物揭示於例如美國專利第8,945,559號中。
在另一個態樣中，提供包含如本文揭示之IL-4R拮抗劑或醫藥組成物的套組。在一些具體例中，套組包含抗IL-4R抗體，或包含有抗IL-4R抗體的醫藥組成物，以及在＜12歲的兒科個體(例如≧1且＜12歲的個體)或基線時體重＜40 kg的兒科或青少年個體中治療嗜伊紅性食道炎的使用說明書。在一些具體例中，使用說明書包含呈如本文他處揭示的數量、給藥頻率及/或時間長度投與抗IL-4R抗體或醫藥組成物。 劑量及投藥
在一些具體例中，根據本發明方法向個體(例如≧1歲至＜12歲的個體)投與呈治療有效量的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)。如本文所用，提到IL-4R拮抗劑時，片語「治療有效量」表示導致以下一或多者的IL-4R拮抗劑數量：(a)嗜伊紅性食道炎症狀的嚴重性或持續時間減少；(b)食道中嗜伊紅球數量減少；(c)食道的一或多個解剖學、內視鏡或組織學特徵改善；(d)食道擴張性增加；(e)吞嚥困難的發作或吞嚥困難的強度降低；(f)一或多個EoE相關生物標記或基因表現特徵恢復正常；及/或(g)減少使用或需要用另一種藥劑的伴隨或救援治療(例如，減少或消除使用全身性及/或吞嚥型局部皮質類固醇、PPI等)。
在抗IL-4R抗體的情況下，治療有效量可為約0.05 mg至約600 mg、約50 mg至約600 mg、約50 mg至約300 mg，或約100 mg至約300 mg，例如約0.05 mg、約0.1 mg、約1.0 mg、約1.5 mg、約2.0 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約310 mg、約320 mg、約330 mg、約340 mg、約350 mg、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg、約410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、約500 mg、約510 mg、約520 mg、約530 mg、約540 mg、約550 mg、約560 mg、約570 mg、約580 mg、約590 mg，或約600 mg的抗IL-4R抗體。在一些具體例中，治療有效量為約50 mg至約600 mg，或約100 mg至約600 mg、約50 mg至約400 mg，或約100 mg至約300 mg。在某些具體例中，向個體投與50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、200 mg、250 mg或300 mg的抗IL-4R抗體。
個別劑量中所含IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)的數量可以按每千克個體體重的毫克抗體(即mg/kg)來表示。例如，IL-4R拮抗劑可以按約0.0001至約10 mg/kg個體體重的劑量向個體投與，例如按約1 mg/kg至約10 mg/kg的劑量、約2 mg/kg至約9 mg/kg的劑量，或約3 mg/kg至約8 mg/kg的劑量。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑可以按約1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg或10 mg/kg的劑量向個體投與。
在一些具體例中，本文揭示的方法包含以約一週四次、一週兩次、一週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每八週一次、每十二週一次，或不那麼頻繁的給藥頻率向個體投與IL-4R拮抗劑，只要達到治療反應即可。在一些具體例中，本文揭示的方法包含每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次向個體投與IL-4R拮抗劑。在一些具體例中，每週一次(QW)、每兩週一次(Q2W)、每三週一次(Q3W)或每四週一次(Q4W)以約50 mg至約600 mg (例如約75 mg、100 mg、150 mg、200 mg或300 mg)的數量投與IL-4R拮抗劑(例如如本文揭示的抗IL-4R抗體)。
在一些具體例中，在一段規定的時程內向個體投與多次劑量的IL-4R拮抗劑。在一些具體例中，本發明方法包含向個體依序投與多次劑量的IL-4R拮抗劑。如本文所用，「依序投與」是指在不同的時間點，例如在相隔預定間隔(例如數小時、數天、數週或數月)的不同天，向個體投與各劑IL-4R拮抗劑。在一些具體例中，本發明方法包含向患者依序投與單次初始劑量的IL-4R拮抗劑，隨後投與一或多個第二劑量的IL-4R拮抗劑，並且視情況隨後投與一或多個第三劑量的IL-4R拮抗劑。
術語「初始劑量」、「第二劑量」和「第三劑量」是指投與IL-4R拮抗劑的時間順序。因此，「初始劑量」是在治療方案開始時投與的劑量(也稱為「負載劑量」)；「第二劑量」是在初始劑量之後投與的劑量；而「第三劑量」是在第二劑量之後投與的劑量。初始、第二和第三劑量可能全都含有同量的IL-4R拮抗劑，但通常可能在投與頻率方面彼此不同。然而在某些具體例中，在治療過程期間，初始劑量、第二劑量及/或第三劑量中所含的IL-4R拮抗劑數量彼此不同(例如，視需要上調或下調)。在一些具體例中，在治療方案開始時投與一或多個(例如1、2、3、4或5個)劑量作為「負載劑量」，隨後以較低頻率投與的後續劑量(例如「維持劑量」)。在一些具體例中，初始劑量或負載劑量和一或多個第二劑量或維持劑量各自含有同量的IL-4R拮抗劑。在其他具體例中，初始劑量包含第一量的IL-4R拮抗劑，而一或多個第二劑量各自包含第二量的IL-4R拮抗劑。例如，IL-4R拮抗劑的第一量可能比IL-4R拮抗劑的第二量多1.5x、2x、2.5x、3x、3.5x、4x或5x或更多。在一些具體例中，投與一或多個維持劑量的IL-4R拮抗劑而無負載劑量。
在一些具體例中，負載劑量是作為在不同日投與的兩個或更多個劑量(例如2、3、4或5個劑量)投與的「分次劑量」。在一些具體例中，負載劑量作為分次劑量投與，其中兩個或更多個劑量間隔至少約一週投與。在一些具體例中，負載劑量作為分次劑量投與，其中兩個或更多個劑量間隔約1週、2週、3週或4週投與。在一些具體例中，將負載劑量平均地分成兩個或更多個劑量(例如一半負載劑量作為第一部分投與，而一半負載劑量作為第二部分投與)。在一些具體例中，負載劑量不平均地分成兩個或更多個劑量(例如超過一半的負載劑量作為第一部分投與，而少於一半的負載劑量作為第二部分投與)。
在一些具體例中，前一個劑量後1至14(例如，1、1½、2、2½、3、3½、4、4½、5、5½、6、6½、7、7½、8、8½、9、9½、10、10½、11、11½、12、12½、13、13½、14、14½或更多)週投與各個第二及/或第三劑量。如本文所用，片語「前一個劑量」表示在多次投與的順序中，在投與順序中緊接著的下一個劑量投與之前向患者投與的IL-4R拮抗劑的劑量，而無插入劑量。
本發明方法可能包含向患者投與任意數量的第二及/或第三劑量的IL-4R拮抗劑。例如，在某些具體例中，僅向患者投與單個第二劑量。在其他具體例中，向患者投與兩個或更多個(例如2、3、4、5、6、7、8或更多個)第二劑量。同樣，在某些具體例中，僅向患者投與單個第三劑量。在其他具體例中，向患者投與兩個或更多個(例如2、3、4、5、6、7、8或更多個)第三劑量。
在一些涉及多個第二劑量的具體例中，各個第二劑量以與其他第二劑量相同的頻率投與。例如，各個第二劑量可以在前一個劑量之後1週、2週、3週或4週投與給患者。同樣，在涉及多個第三劑量的一些具體例中，各個第三劑量以與其他第三劑量相同的頻率投與。例如，各個第三劑量可以在前一個劑量之後1週、2週、3週或4週投與給患者。或者，向患者投與第二及/或第三劑量的頻率可以在治療方案的過程中加以變化。投與頻率也可以在治療過程期間由醫師根據臨床檢查後個別患者的需要進行調整。
在一些具體例中，對患有嗜伊紅性食道炎的個體來說，若個體體重≧5 kg至＜15 kg，則治療有效量的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)包含每兩週(Q2W)投與100 mg。在一些具體例中，不投與負載劑量。在一些具體例中，投與負載劑量，例如200 mg的負載劑量。
在一些具體例中，對患有嗜伊紅性食道炎的個體來說，若個體體重≧5 kg至＜15 kg，則治療有效量的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)包括每三週(Q3W)投與200 mg。在一些具體例中，不投與負載劑量。在一些具體例中，投與負載劑量，例如400 mg的負載劑量。
在一些具體例中，對患有嗜伊紅性食道炎的個體來說，若個體體重≧5 kg至＜15 kg，則治療有效量的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)包括每四週(Q4W)投與200 mg。在一些具體例中，不投與負載劑量。在一些具體例中，投與負載劑量，例如400 mg的負載劑量。
在一些具體例中，對患有嗜伊紅性食道炎的個體來說，若個體體重≧15 kg至＜30 kg，則治療有效量的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)包括每兩週(Q2W)投與200 mg。在一些具體例中，不投與負載劑量。在一些具體例中，投與負載劑量，例如400 mg的負載劑量。
在一些具體例中，對患有嗜伊紅性食道炎的個體來說，若個體體重≧15 kg至＜30 kg，則治療有效量的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)包括每四週(Q4W)投與300 mg。在一些具體例中，不投與負載劑量。在一些具體例中，投與負載劑量，例如400 mg的負載劑量。
在一些具體例中，對患有嗜伊紅性食道炎的個體來說，若個體體重≧30 kg至＜40 kg，則治療有效量的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)包括每兩週(Q2W)投與300 mg。在一些具體例中，不投與負載劑量。在一些具體例中，投與負載劑量，例如600 mg的負載劑量。
在一些具體例中，對患有嗜伊紅性食道炎的個體來說，若個體體重≧30 kg至＜40 kg，則治療有效量的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)包括每兩週(Q2W)投與200 mg。在一些具體例中，不投與負載劑量。在一些具體例中，投與負載劑量，例如400 mg的負載劑量。
在一些具體例中，對患有嗜伊紅性食道炎的個體來說，若個體體重≧40 kg，則治療有效量的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)包括每週(QW)投與300 mg。在一些具體例中，不投與負載劑量。在一些具體例中，投與負載劑量，例如600 mg的負載劑量。
在一些具體例中，對患有嗜伊紅性食道炎的個體來說，若個體體重≧40 kg，則治療有效量的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)包括每兩週(Q2W)投與300 mg。在一些具體例中，不投與負載劑量。在一些具體例中，投與負載劑量，例如600 mg的負載劑量。
在一些具體例中，對患有嗜伊紅性食道炎的個體來說，若個體體重≧30 kg至＜60 kg，則治療有效量的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)包括每兩週(Q2W)投與300 mg。在一些具體例中，不投與負載劑量。在一些具體例中，投與負載劑量，例如600 mg的負載劑量。
在一些具體例中，對患有嗜伊紅性食道炎的個體來說，若個體體重≧30 kg至＜60 kg，則治療有效量的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)包括每兩週(Q2W)投與200 mg。在一些具體例中，不投與負載劑量。在一些具體例中，投與負載劑量，例如400 mg的負載劑量。
在一些具體例中，對患有嗜伊紅性食道炎的個體來說，若個體體重≧60 kg，則治療有效量的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)包括每週(QW)投與300 mg。在一些具體例中，不投與負載劑量。在一些具體例中，投與負載劑量，例如600 mg的負載劑量。
在一些具體例中，對患有嗜伊紅性食道炎的個體來說，若個體體重≧60 kg，則治療有效量的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)包括每兩週(Q2W)投與300 mg。在一些具體例中，不投與負載劑量。在一些具體例中，投與負載劑量，例如600 mg的負載劑量。 治療劑型
在另一個態樣中，本發明提供IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體或其抗原結合片段)的治療劑型，其如本文揭示用於治療患有嗜伊紅性食道炎的個體。
在一些具體例中，若個體體重≧5 kg至＜15 kg，則治療劑量是100 mg的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)並且每兩週(Q2W)投與。
在一些具體例中，若個體體重≧5 kg至＜15 kg，則治療劑量是200 mg的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)並且每三週(Q3W)投與。
在一些具體例中，若個體體重≧5 kg至＜15 kg，則治療劑量是200 mg的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)並且每四週(Q4W)投與。
在一些具體例中，若個體體重≧15 kg至＜30 kg，則治療劑量是200 mg的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)並且每兩週(Q2W)投與。
在一些具體例中，若個體體重≧15 kg至＜30 kg，則治療劑量是300 mg的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)並且每四週(Q4W)投與。
在一些具體例中，若個體體重≧30 kg至＜40 kg，則治療劑量是300 mg的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)並且每兩週(Q2W)投與。
在一些具體例中，若個體體重≧30 kg至＜40 kg，則治療劑量是200 mg的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)並且每兩週(Q2W)投與。
在一些具體例中，若個體體重≧40 kg，則治療劑量是300 mg的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)並且每週(QW)投與。
在一些具體例中，若個體體重≧40 kg，則治療劑量是300 mg的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)並且每兩週(Q2W)投與。
在一些具體例中，若個體體重≧30 kg至＜60 kg，則治療劑量是300 mg的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)並且每兩週(Q2W)投與。
在一些具體例中，若個體體重≧30 kg至＜60 kg，則治療劑量是200 mg的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)並且每兩週(Q2W)投與。
在一些具體例中，若個體體重≧60 kg，則治療劑量是300 mg的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)並且每週(QW)投與。
在一些具體例中，若個體體重≧60 kg，則治療劑量是300 mg的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)並且每兩週(Q2W)投與。 EoE 相關參數
在一些具體例中，本文揭示的治療方法使得用來在個體中評估EoE的存在或嚴重性的一或多個評估指標或EoE相關參數改善。EoE相關參數的實例包括但不限於：(a)食道上皮內嗜伊紅球計數的變化(例如減少)；(b)食道內組織學特徵的嚴重性及/或程度的變化，例如如使用嗜伊紅性食道炎組織學評分系統(EoE-HSS)測量的；(c)一或多個食道特徵的變化，例如水腫、環、滲出物、皺紋及/或狹窄的不存在、存在或嚴重性，例如如使用EoE-EREFS測量的；(d)一或多個EoE相關生物標記的含量或EoE基因表現特徵的變化(例如恢復正常)；(e)吞嚥困難的頻率及/或強度的變化(例如減少)，例如如使用吞嚥困難症狀問卷(Dysphagia Symptom Questionnaire，DSQ)、Straumann吞嚥困難儀器(Straumann Dysphagia Instrument，SDI)、患者總體印象變化(Patient Global Impression of Change，PGIC)或患者吞嚥困難嚴重性總體印象(Patient Global Impression of Severity，PGIS)來測量；或(f)EoE其他症狀的頻率及/或嚴重性的變化，例如如使用兒科EoE徵象/症狀問卷(Pediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire，PESQ)患者版本(Pediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire patient version，PESQ-P)或護理人員版本(Pediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire caregiver version，PESQ-C)、兒科EoE影響量表(Pediatric EoE Impact Scale，PEIS)患者版本(Pediatric EoE Impact Scale patient version，PEIS-P)或護理人員版本(Pediatric EoE Impact Scale caregiver version，PEIS-C)、總體變化印象(Global Impression of Change，GIC)患者版本(Global Impression of Change patient version，GIC-P)、護理人員版本(Global Impression of Change caregiver version，GIC-C)或臨床醫師版本(Global Impression of Change clinician version，GIC-Clin)、嚴重性總體印象(Global Impression of Severity，GIS)患者版本(Global Impression of Severity patient version，GIS-P)、護理人員版本(Global Impression of Severity caregiver version，GIS-C)或臨床醫師版本(Global Impression of Severity clinician version，GIS-Clin)或小兒食道炎症狀評分(Pediatric Esophagitis Symptom Score，PEESS)來測量。用於評估這些和其他EoE相關參數的方法描述於下面實例部分中，並且還揭示在WO 2019/028367和WO 2021/237110中，其以引用的方式併入本文。
為了確定EoE相關參數是否已經「改善」，在基線(例如開始用IL-4R促效劑治療之前)以及投與抗IL-4R促效劑後一或多個時間點量化參數。例如，EoE相關參數可以在一開始用本發明醫藥組成物治療之後於第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85天；或在第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週或更長時間結束時測量。治療開始後特定時間點的參數值與基線參數值之間的差異被用來確定EoE相關參數是否已有所改善。
在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)治療個體使得峰值食道上皮內嗜伊紅球計數改善(例如減少)。「峰值食道上皮內嗜伊紅球計數」是指一個高倍率視野(high power field，hpf)內包含的嗜伊紅球數量。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得峰值食道上皮內嗜伊紅球計數相對於基線(例如，個體在治療開始之前的峰值計數)減少。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得峰值食道上皮內嗜伊紅球計數是相對於基線的至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得峰值食道上皮內嗜伊紅球計數減少至小於10 eos/hpf或小於6 eos/hpf。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得峰值食道上皮內嗜伊紅球計數減少至≦6 eos/hpf、≦5 eos/hpf、≦4 eos/hpf、≦3 eos/hpf、≦2 eos/hpf，或≦1 eos/hpf。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得組織學疾病緩解，如藉由峰值食道上皮內嗜伊紅球計數≦6 eos/hpf所測量的。在一些具體例中，在投與IL-4R拮抗劑後第8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、113天或之後，或用IL-4R拮抗劑治療2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或24週後測量峰值食道上皮內嗜伊紅球計數的變化。
在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)治療個體使得EoE的一或多個組織學特徵改善。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)治療個體使得EoE-HSS評分改善。EoE-HSS是一款經過驗證的儀器，可生成單獨的嚴重性(等級)和程度(階段)疾病評分。該評分用於測量食道3個不同區域(近端、中段和遠端)的8個EoE組織學特徵(參數) (Collins, et al., Dis Esophagus, 2017, 30:1-8)。這8個參數包括：嗜伊紅球密度、基底區增生、嗜伊紅球膿腫、嗜伊紅球表面分層、細胞間隙擴張、表面上皮改變、角化不良細胞和固有層纖維化。每個參數均採用0 - 3的等級，包括等級和階段(其中0表示發炎程度最低，正常)。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得EoE-HSS評分相對於基線(例如個體在治療開始之前的EoE-HSS評分)降低至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得EoE-HSS複合評分、等級評分及/或階段評分降低。在一些具體例中，在投與IL-4R拮抗劑後第8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、113天或之後，或用IL-4R拮抗劑治療2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或24週後測量EoE-HSS評分的變化。
在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑(例如IL-4R抗體)治療個體使得EoE的一或多個內視鏡特徵改善。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)治療個體使得EoE-EREFS評分改善。EoE-EREFS (水腫、環、滲出物、皺紋、狹窄)是針對疾病的發炎性和重塑特徵的經驗證評分系統，被用來測量經內視鏡識別的EoE食道黏膜發炎性和重塑特徵(Hirano, et al., Gut, 2013, 62:489-495)。這個儀器包括總共17個與食道特徵的存在和嚴重性相關的項目。具體的食道特徵包括：環(食道周圍有同心環 - 不存在、輕度、中度、重度、不適用)；狹窄(食道變窄 - 是、否、不適用)；狹窄的直徑(如果適用的話)；滲出物(指白色斑塊 - 不存在、輕度、重度)、皺紋(沿著食道的垂直線 - 不存在、存在)；水腫(黏膜血管標記消失 - 不存在、存在)；縐紙食道(不存在、存在)；總體外觀，包括所有經內視鏡識別的EoE結果(即固定環、狹窄、白色滲出物、皺紋、水腫和縐紙黏膜)。此外，使用洛杉磯糜爛分類系統(Los Angeles classification system for erosions) (無糜爛或LA分類A、B、C、D)記錄與胃食道逆流病相關的黏膜變化。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得EoE-EREFS評分相對於基線(例如個體在治療開始之前的EoE-EREFS評分)降低至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多。在一些具體例中，在投與IL-4R拮抗劑後第8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、113天或之後，或用IL-4R拮抗劑治療2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或24週後測量EoE-EREFS評分的變化。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得一或多個EoE-EREFS分項評分改善。
在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑(例如IL-4R抗體)治療個體使得吞嚥困難的症狀改善。在一些具體例中，治療使得個體吞嚥困難的頻率及/或強度改變(例如減少)，例如如使用吞嚥困難症狀問卷(DSQ)、Straumann吞嚥困難儀器(SDI)，患者吞嚥困難的總體變化印象(PGIC)或患者嚴重性總體印象(PGIS)測量。在一些具體例中，治療使得每週吞嚥困難發作的頻率減少，例如相對於基線(例如治療開始前個體每週吞嚥困難發作的平均頻率)減少至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%，50%或更多。在一些具體例中，治療使得DSQ評分或SDI改善。DSQ是一項經過驗證的PRO，已在臨床研究中用於測量吞嚥困難的頻率和強度。參見Hudgens, et al., J Patient Rep Outcomes, 2017, 1(1):3, doi:10.1186/s41687-017-0006-5。SDI是一項未經驗證的患者回報結果(PRO)，已用於臨床研究以確定吞嚥困難的頻率和強度(Straumann, Gastroenterology, 2010, 139:1526-1537)。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得DSQ評分相對於基線降低至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多分。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得DSQ評分或SDI評分相對於基線降低至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多。在一些具體例中，在投與IL-4R拮抗劑之後第8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、113天或之後，或用IL-4R拮抗劑治療2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或24週後測量評分的變化。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療在開始用IL-4R拮抗劑治療的約4週、5週、6週、7週、8週、9週或10週內減少個體的吞嚥困難症狀(例如藉由絕對DSQ評分的變化或DSQ或SDI評分相對於個體的基線值的下降百分比來測量)。
在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)治療個體使得一或多個EoE相關生物標記、EoE基因特徵、第2型發炎基因特徵，及/或針對一組EoE相關基因計算的標準化富集評分(NES)恢復正常。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療個體抑制EoE基因特徵、第2型發炎基因特徵，及/或針對一組EoE相關基因或第2型發炎基因計算的NES。如本文所用，術語「EoE相關生物標記」是指EoE患者中存在或可偵測到的生物反應、細胞類型、參數、蛋白質、多肽、酶、酶活性、代謝物、核酸、碳水化合物或其他生物分子，其含量或數不同於(例如，大於或小於)非EoE患者中存在或可偵測到的標記的含量或數量。在一些具體例中，EoE相關生物標記是與纖維化、組織重塑或上皮屏障功能相關的基因。例示性EoE相關生物標記包括但不限於例如食道嗜伊紅球、eotaxin-3 (CCL26)、骨膜蛋白(periostin，POSTN)、血清IgE(總和過敏原特異性)、血清IgG(總和過敏原特異性)、花生四烯酸15-脂肪加氧酶(arachidonate 15-lipoxygenase，ALOX15)、IL-13、IL-5、血清胸腺和活化調節趨化介素(thymus and activation regulated chemokine，TARC；CCL17)、胸腺基質淋巴細胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)、血清嗜伊紅性陽離子蛋白(eosinophilic cationic protein，ECP)、膠原基因(例如COL4A3、COL4A4、COL4A6、COL8A2、COL14A1和COL21A1)、鈣蛋白酶14、橋粒糖蛋白-1 (desmoglein-1，DSG1)、纖聚蛋白(filaggrin，FLG)、信號轉導子和轉錄活化子6 (signal transducer and activator of transcription 6，STAT6)、絲胺酸肽酶抑制劑Kazal型5 (serine peptidase inhibitor Kazal-type 5，SPINK5)、SPINK7、SPINK8、介白素4受體(IL-4R)、嗜伊紅球相關基因(例如CLC和SIGLEC8)、anoctamin-1 (ANO1)、組織蛋白酶C (cathepsin C，CTSC)、CC趨化介素受體第3型(chemokine receptor type 3，CCR3)和嗜伊紅球衍生神經毒素(eosinophil-derived neurotoxin，EDN)。術語「EoE基因特徵」是指EoE患者的食道生檢與健康對照相比的差異基因表現概貌，也稱為「EoE疾病轉錄體」(Sherrill, et al., Genes Immun, 2014, 15:361-369)。在一些具體例中，EoE基因特徵是已發表的EoE疾病轉錄體的較小基因組，諸如EoE診斷組(EDP，臨床上可作為EoGenius™, Inform Diagnostics, USA)。「第2型發炎基因特徵」是指一組與第2型發炎相關的基因的轉錄體。例示性第2型發炎相關基因包括，但不限於CCL26、ALOX15、CCR3和IL1RL1。第2型發炎基因特徵的例示性基因列表顯示於WO 2021/237110中。標準化富集評分(NES)反映了一組轉錄本的活性量在樣品內整個轉錄本排名列表的極端(頂部或底部)不成比例過量(overrepresented)的程度，並藉由考慮轉錄本在組中的數量來標準化(Subramanian, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102:15545-50) (Barbie, et al., Nature, 2009, 462:108-112)。
在一些具體例中，EoE相關生物標記、EoE基因特徵、第2型發炎基因特徵及/或NES是使用來自個體的組織樣品(例如，來自近端、中段及/或遠端區域的食道夾取生檢樣品)來確定。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療個體使得一或多個EoE相關生物標記、EoE基因特徵、第2型發炎基因特徵及/或NES相對於基線(例如治療開始前個體的EoE相關生物標記、EoE基因特徵或NES的表現程度)恢復正常，例如如在投與IL-4R拮抗劑之後第8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、113天或之後，或用IL-4R拮抗劑治療2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或24週後測量。在一些具體例中，相對於基線(例如治療開始前個體的NES)，用IL-4R拮抗劑治療個體抑制一或多個EoE相關生物標記、EoE基因特徵或第2型發炎基因特徵的NES，例如如在投與IL-4R抑制劑後第8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、113天或之後，或用IL-4R拮抗劑治療2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或24週後測量。
在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)治療個體使得EoE的一或多個其他徵象或症狀或健康相關生活品質改善。
在一些具體例中，治療使得PESQ評分改善。PESQ有患者版本(PESQ-P)，意欲由8-12歲的EoE患者使用；還有護理人員版本(PESQ-C)，意欲由1-11歲EoE患者的護理人員使用。兩份問卷評量相同的概念；PESQ-P評估症狀的頻率、持續時間及/或嚴重性，而PESQ-C評估徵象/症狀的存在/不存在。這些症狀包括胃痛、胃灼熱、胃酸逆流、逆流(regurgitation)、嘔吐、拒食、吞嚥困難和食物卡在喉嚨裡。參見Kamat, et al., J Allergy Clin Immunol: In Practice, 2022, ISSN: 2213-2198。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得PESQ評分相對於基線降低至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多。在一些具體例中，在投與IL-4R拮抗劑後第8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、113天或之後，或用IL-4R拮抗劑治療2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或24週後測量PESQ評分的變化。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得1或多個EoE徵象的天數或一天內(例如夜間、上午、下午、傍晚)的總時段數減少，如藉由PESQ-P或PESQ-C測量。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得藉由PESQ測量的一或多個徵象/症狀改善。
在一些具體例中，治療使得PEIS評分改善。PEIS有患者版本(PEIS-P)，意欲由8-12歲的兒科EoE患者獨立完成；以及護理人員版本(PEIS-C)，意欲由1-11歲的EoE患者的護理人員使用。PEIS-P評估過去1週期間EoE對患者健康相關的影響，而PEIS-C則評估兒科患者之EoE在過去1週期間對護理人員焦慮、社交和專業活動、日常生活活動以及人際關係的影響。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得PEIS評分相對於基線降低至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多。在一些具體例中，在投與IL-4R拮抗劑後第8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、113天或之後，或用IL-4R拮抗劑治療2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或24週後測量PEIS評分的變化。
在一些具體例中，治療使得GIC評分改善。GIC是一個單項結果度量，有患者版本(GIC-P)，意欲由8-12歲兒科EoE患者獨立完成；護理人員版本(GIC-C)，意欲由1-11歲EoE患者的護理人員獨立完成；以及臨床醫師版本(GIC-Clin)，意欲由臨床醫師獨立完成，適用於1-11歲的EoE患者。所有度量評量相同的概念：GIC-P評估自研究治療開始以來，患者對其EoE病況總體變化(改善或惡化)的印象，而GIC-C和GIC-Clin分別評估護理人員或臨床醫師自研究治療開始以來對兒科患者EoE病況總體變化(改善或惡化)的印象。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得GIC評分相對於基線改善(例如降低)至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%，50%或更多。在一些具體例中，在投與IL-4R拮抗劑後第8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、113天或之後，或用IL-4R拮抗劑治療2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或24週後測量GIC評分的變化。
在一些具體例中，治療使得GIS評分改善。GIS是一個單項結果度量，有患者版本(GIS-P)，意欲由8-12歲兒科EoE患者獨立完成；護理人員版本(GIS-C)，意欲由1-11歲EoE患者的護理人員獨立完成；以及臨床醫師版本(GIS-Clin)，意欲由1-11歲EoE患者的臨床醫師獨立完成。所有測量相同的概念：GIS-P評估過去1週期間患者對其E oE病況總體嚴重性的印象，而GIS-C和GIS-Clin分別評估在過去1週期間護理人員或臨床醫師對兒科患者EoE病況總體嚴重性的印象。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得GIS評分相對於基線改善(例如降低)至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多。在一些具體例中，在投與IL-4R拮抗劑後第8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、113天或之後，或用IL-4R拮抗劑治療2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或24週後測量GIS評分的變化。
在一些具體例中，治療使得PEESS評分改善。PEESSv2.0是一項由護理人員回報的結果度量，其評估兒科患者EoE症狀的頻率和嚴重性(Franciosi, 2011)。PEESSv2.0護理人員版由20項組成，且具有一個月的召回期。PEESSv2.0總評分範圍為0到100；評分越高表示兒科EoE患者的症狀負荷越大。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得PEESS評分相對於基線降低至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得PEESS評分相對於基線降低至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多。在一些具體例中，在投與IL-4R拮抗劑後第8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、113天或之後，或用IL-4R拮抗劑治療2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或24週後測量PEESS評分的變化。
在一些具體例中，如與對照(例如經安慰劑治療的患者)相比，相對於患者的基線體重，用IL-4R拮抗劑治療使得體重增加改善。在一些具體例中，用IL-4R拮抗劑治療使得體重相對於基線增加至少0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%或更多。在一些具體例中，在投與IL-4R拮抗劑後第8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、113天或之後，或用IL-4R拮抗劑治療2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或24週後測量體重的變化。 組合療法
在一些具體例中，本發明方法包含向個體(例如，≧1歲且＜12歲的個體)投與和一或多種額外治療劑組合之如本發明的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)。如本文所用，用語「與…組合」表示在包含IL-4R拮抗劑的醫藥組成物之前、之後或同時投與額外治療劑。術語「與…組合」還包括依序或同時投與IL-4R拮抗劑和第二治療劑或療法。
例如，當在包含IL-4R拮抗劑的醫藥組成物「之前」投與時，額外治療劑可以在投與包含IL-4R拮抗劑的醫藥組成物之前約72小時、約60小時、約48小時、約36小時、約24小時、約12小時、約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、約15分鐘或約10分鐘投與。當在包含IL-4R拮抗劑的醫藥組成物「之後」投與時，額外治療劑可以在投與包含IL-4R拮抗劑的醫藥組成物後約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小時後。約8小時、約10小時、約12小時、約24小時、約36小時、約48小時、約60小時或約72小時投與。「同時」投與或與包含IL-4R拮抗劑的醫藥組成物一起投與表示在投與包含IL-4R拮抗劑的醫藥組成物的不到約10分鐘內(之前、之後或同時)以不同的劑型向個體投與額外治療劑，或以包含額外治療劑和IL-4R拮抗劑的單一組合劑量配製物投與給個體。
在一些具體例中，第二治療劑或療法是IL-1β抑制劑、IL-5或IL-5R抑制劑(例如抗IL-5或抗IL-5R抗體，諸如貝那利珠單抗(benralizumab)、美泊利珠單抗(mepolizumab)或瑞利珠單抗(reslizumab))、IL-9抑制劑、IL-13抑制劑(例如抗IL-13抗體，諸如曲羅蘆單抗(tralokinumab)、RPC4046或QAX576)、IL-17抑制劑、IL-25抑制劑、TNFα抑制劑(例如抗TNFα抗體，諸如英夫利昔單抗或阿達木單抗)、eotaxin-3抑制劑、IgE抑制劑(例如抗IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(omalizumab))、TSLP抑制劑(例如抗TSLP抗體，諸如泰派魯單抗(tezepelumab))、CRTH2抑制劑、Siglec-8抑制劑、前列腺素D2抑制劑、整聯蛋白抑制劑(例如整聯蛋白α4β7抑制劑，諸如維多珠單抗(vedolizumab))、eotaxin抑制劑、免疫抑制劑、局部皮質類固醇、口服皮質類固醇、全身性皮質類固醇，吸入型皮質類固醇、糖皮質激素、PPI、去充血劑、抗組織胺、非類固醇消炎藥(NSAID)、食道擴張、餵食管、去除過敏原或飲食管理。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑與飲食管理、去除過敏原或餵食管組合使用。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑與皮質類固醇(例如吞嚥型局部皮質類固醇)組合使用。在一些具體例中，IL-4R拮抗劑與PPI (例如奧美拉唑(omeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、右蘭索拉唑(dexlansoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)或泮托拉唑(pantoprazole))組合使用。
在一些具體例中，投與IL-4R拮抗劑減少對使用並行療法(例如PPI、皮質類固醇、糖皮質激素或餵食管)的依賴或需要。在一些具體例中，與用IL-4R拮抗劑治療之前個體使用的第二療法數量相比，和第二療法(例如PPI、皮質類固醇、糖皮質激素或餵食管)組合投與IL-4R拮抗劑使患者使用的第二療法數量減少至少20%、至少30%、至少40%或至少50%。在一些具體例中，投與IL-4R拮抗劑消除對第二療法的需要。 實例
提出下列實例俾以將如何製造與使用本發明方法和組成物之完整揭示內容以及說明提供給那些技藝中具有通常技術者，且不欲限制發明人視為其發明之範疇。已盡力確保所用數字(例如數量、溫度等)的準確度，但可能產生某些實驗誤差與偏差。除非另有指明，否則份為重量份，分子量為平均分子量，溫度為攝氏度，而壓力為大氣壓或近乎環境大氣壓(at or near atmospheric)。 實例 1 ：調查杜匹魯單抗在嗜伊紅性食道炎兒科患者體內的療效和安全性的臨床試驗 研究設計與目的
本項研究是一項第3期、多中心、隨機、三部分、雙盲、安慰劑對照研究，要評估杜匹魯單抗在具有活動性EoE的兒科患者(≧1歲至＜12歲)中的療效、安全性、耐受性、藥動學和免疫原性。研究由至多85天的篩選期、16週雙盲治療期(A部分)、36週開放標籤延長期(B部分)、108週開放標籤延長期(C部分)，以及12週追蹤期組成。杜匹魯單抗是一種完全人類抗IL-4R抗體，其包含有包含SEQ ID NO：9的胺基酸序列的重鏈以及包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈；包含SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR胺基酸序列對；以及包含SEQ ID NO：3至8的重鏈和輕鏈CDR序列。
研究的主要目的是根據滿足經驗證組織學標準的組織學改善，證實杜匹魯單抗治療與安慰劑相比對活動性EoE兒科患者的療效。次要目的包括：相比於安慰劑，證實杜匹魯單抗在16週治療後對具有活動性EoE的兒科患者中的療效，如藉由使用嗜伊紅性食道炎內視鏡參考評分(EoE-EREFS)的內視鏡視覺度量和藉由EoE組織學評分系統(EoE-HSS)測量的組織學異常；評估杜匹魯單抗治療持續至多16週在具有活動性的EoE兒科患者中的安全性、耐受性和免疫原性；評估杜匹魯單抗對與EoE和第2型發炎相關的轉錄體特徵的影響；研究杜匹魯單抗對第2型發炎基因表現特徵的影響；在這個群體中評估血清中功能性杜匹魯單抗的濃度-時間概貌；評估長期(至多160週)杜匹魯單抗治療的療效；評估杜匹魯單抗治療在研究的延長活躍期和開放標籤延長期期間對體重和生長變化的影響；評估長期(至多160週)杜匹魯單抗治療的安全性、耐受性和免疫原性；並評估杜匹魯單抗治療對EoE徵象和症狀的影響。
這項研究是依照赫爾辛基宣言、國際良好臨床操作指南協調會議的規定以及適用的監管要求進行的。方案經過所有地點的機構審查委員會/道德委員會審查和批准。針對所有患者，均需從父母或法定監護人處取得書面知情同意書。 患者群體
這項研究納入患有活動性EoE的兒科患者(篩選訪視時≧1歲至＜12歲)。
納入標準：患者需要滿足以下標準才有資格納入研究：(1)男性或女性，≧1歲至＜12歲；(2)篩選前依據內視鏡生檢記錄在案的EoE診斷病史，如至少1個食道區域上皮內嗜伊紅性浸潤(峰值嗜伊紅球計數≧15 eos/hpf) (400×)證實，並在PPI方案治療至少8週後進行。如果患者中止PPI治療，則必須在中止日期起2週內進行生檢。如果無法進行符合這些標準的先前(記錄在案的)內視鏡生檢(或無先前生檢可用)，則符合其他臨床和實驗室資格標準的患者將在其基線內視鏡/生檢前的篩選期期間用PPI方案治療持續至少8週。(3)基線內視鏡生檢，並證實3個生檢食道區域(近端、中段或遠端)中至少2個上皮內嗜伊紅性浸潤的中心讀數(峰值嗜伊紅球計數≧15 eos/hpf)；(4)篩選前當月，經研究人員確定EoE所致症狀的病史(根據患者或護理人員回報) (例如腹痛、胸痛、胃酸逆流、食物逆流、吞嚥困難、嘔吐或拒食)；(5)≧8歲至＜12歲的患者以及所有患者的護理人員或法定監護人必須能夠理解並完成研究要求和研究相關問卷。PESQ-C的14天電子日記中的至少8天應在基線/訪視3之前完成。(6)父母或法定監護人必須提供簽署過的知情同意書。如果適用，應根據當地監管(主管當局/道德)指南，基於患者的年齡和成熟程度，徵得患者的同意。
排除標準：以下是研究A部分的排除標準：(1)篩選時體重＜5 kg或≧60 kg；(2)先前參加過杜匹魯單抗臨床試驗，或者過去或目前用杜匹魯單抗治療；(3)在篩選前6週內開始或改變食物消除飲食方案或重新加入先前消除食物的團體。進行食物消除飲食的患者在整個研究中必須維持相同的飲食。(4)其他原因的食道嗜伊紅球增多或下列病況：嗜伊紅性胃腸炎、嗜伊紅球增多症候群、嗜伊紅性肉芽腫伴有多血管炎(Churg-Strauss症候群)；(5)活動性幽門螺旋桿菌感染；(6)蠕蟲感染；(7)克隆氏症、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉或先前食道手術的病史；(8)標準、診斷、上內視鏡無法通過的任何食道狹窄或篩選時需要擴張的嚴重食道狹窄；(9)在基線標準護理內視鏡之前8週內用吞嚥型局部皮質類固醇治療；(10)用皮下免疫療法(SCIT)治療，除非服用穩定的維持劑量持續至少1年；(11)先前用舌下免疫療法(SLIT)、表皮免疫療法(EPIT)或口服免疫療法(OIT)治療；(12)基線內視鏡之前8週內開始、中止或改變以下藥劑的劑量方案：PPI、白三烯抑制劑，和鼻用及/或吸入型皮質類固醇；(13)篩選前3個月內用全身性免疫抑制劑/免疫調節藥物(包括但不限於全身性皮質類固醇、美泊利單抗、奧馬珠單抗、環孢素、嗎替麥考酚酯、干擾素-加馬[IFN-γ]、Janus激酶抑制劑、硫唑嘌呤和甲胺蝶呤(註：允許單次使用皮質類固醇作為每次內視鏡程序期間使用的麻醉製劑的一部分))治療；(14)在訪視1之前的2個月內或5個半衰期內(如果已知的話) (以較長者為準)用研究藥物治療；(15)研究人員認為，有出血性病症或食道靜脈曲張病史，這些病史會使患者在內視鏡程序處於嚴重併發症的過度風險下；(16)研究期間計劃或預期使用任何禁用的藥劑和程序；(17)研究期間計劃或預期的重大外科手術；(18)基線訪視之前4週內用活疫苗(減毒疫苗)治療；(19)活動性寄生蟲感染或疑似寄生蟲感染，除非隨機分組前臨床和(如有必要)實驗室評估已排除活動性感染；(20)基線訪視之前2週內需要用全身性抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑治療的慢性或急性感染(註：感染消退後可能會重新篩選患者)；(21)已知或疑似免疫不全症，包括儘管感染已消退的侵襲性伺機性感染病史(例如結核病[TB]、非結核分枝桿菌感染、組織胞漿菌病、李氏菌病、球黴菌病、肺囊蟲病、麴菌病)，或頻率異常的復發性感染，或依據研究人員判斷，表明免疫功能不全的長期感染；(22)已知人類免疫不全症毒(HIV)感染病史，或呈B型肝炎或C型肝炎抗原陽性；(23)目前正在治療肝病，包括但不限於急性或慢性肝炎、肝硬化或肝功能衰竭，或有肝病證據，如藉由轉胺酶(丙胺酸轉胺酶[ALT]及/或天冬胺酸轉胺酶[AST])持續升高(經間隔≧2週的重複測試證實)超過篩選期期間正常上限[ULN]的3倍所證實；(24)篩選時下列異常實驗室值之一者：血小板＜100×10 3/μL、嗜中性球＜1.5×10 3/μL，或估算腎小球濾過率(eGFR) ＜30 mL/min/1.73m 2；(25)就研究人員的判斷會對患者參與研究產生不利影響的嚴重伴發疾病。實例包括但不限於預期壽命短、糖尿病不受控制、心血管病況(例如NYHA第III或IV級心臟衰竭)、嚴重腎臟病況(例如正在透析的患者)、肝膽病況(例如Child-Pugh B級或C級)、神經學病況(例如脫髓鞘疾病)、活動性重大自體免疫疾病(例如狼瘡、發炎性腸病、類風濕性關節炎等)以及其他嚴重的內分泌、胃腸、代謝、肺部或淋巴疾病。(26)篩選之前5年內有惡性腫瘤病史；(27)研究人員認為篩選之前6個月內有酒精或藥物濫用史；(28)任何其他醫學或心理病況，包括篩選時的相關實驗室異常，研究人員認為這些異常表明一種新的及/或未充分了解的疾病，可能由於他/她參與這個臨床試驗為而給研究患者帶來不合理的風險、可能使得患者的參與不可靠，或可能干擾研究評估；(29)患者的直系親屬是研究小組成員；(30)患者為女性，其在研究期間懷孕、哺乳或計劃會懷孕或哺乳；(31)具有生育能力的患者在首劑/第一次治療之前、研究期間以及最後一劑後至少12週內不願意實施高效避孕措施；(32)初經且不願遵守具有生育能力的婦女(WOCBP)注意事項的女性患者；(33)已知對杜匹魯單抗或藥物產品賦形劑有全身性過敏。
以下是研究B部分(延長積極治療)的排除標準：(1)在雙盲治療期期間，發生被認為與研究藥物相關的SAE及/或AE，並導致研究產品中止的患者(因缺乏療效而提前中止研究藥物的患者有資格進入B部分)；(2)在雙盲治療期期間，因違反方案、順從性差或無法完成規定的研究評估而提前退出的患者；(3)在第16週或接受救援治療之前未進行內視鏡生檢的患者；(4)初經且不願遵守WOCBP注意事項的女性患者。
針對未中斷參與研究的患者，以下是研究C部分(OLE)的排除標準：(1)在延長積極治療期期間，發生被認為與研究藥物相關的SAE及/或AE，並導致研究產品中止的患者(由於缺乏療效而提前中止研究藥物的患者有資格進入C部分)；(2)在延長積極治療期期間，因違反方案、順從性差或無法完成規定的研究評估而提前退出的患者；(3)在第52週或接受救援治療之前未進行內視鏡生檢的患者；(4)初經且不願遵守WOCBP注意事項的女性患者。 研究治療
研究藥物治療如下： • 杜匹魯單抗150 mg/mL：各2.25 mL單次使用，預填充玻璃注射器(帶有折斷蓋)遞送300 mg的研究藥物(2.0 mL的150 mg/mL溶液)。 • 杜匹魯單抗175 mg/mL：各1.14 mL單次使用，預填充玻璃注射器(帶有折斷蓋)遞送200 mg的研究藥物(1.14 mL的175 mg/mL溶液)。 • 杜匹魯單抗150 mg/mL：各0.67 mL單次使用，預填充玻璃注射器(帶有折斷蓋)遞送100 mg的研究藥物(0.67 mL的150 mg/mL溶液)。 • 安慰劑匹配的杜匹魯單抗在相同製劑中製備但不添加蛋白質(即活性物質抗IL-4Rα單株抗體)。將使用三種匹配的安慰劑配製物： 2 mL安慰劑匹配300 mg杜匹魯單抗配製物 1.14 mL安慰劑匹配200 mg杜匹魯單抗配製物 0.67 mL安慰劑匹配100 mg杜匹魯單抗配製物
A部分是研究的雙盲、安慰劑對照部分。在A部分中，患者按1：1：1隨機分配為在16週內藉由皮下注射(SC)投藥接受高暴露量杜匹魯單抗或低暴露量杜匹魯單抗(根據基線時的體重，依分層，基於體重的給藥方案)或安慰劑。
A部分給藥方案如下： 高暴露量杜匹魯單抗方案(A部分)： • 體重≧5 kg至＜15 kg的患者100 mg Q2W • 體重≧15 kg至＜30 kg的患者200 mg Q2W • 體重≧30 kg至＜60 kg的患者300 mg Q2W 低暴露量杜匹魯單抗方案(A部分)： • 體重≧5 kg至＜15 kg的患者200 mg Q4W • 體重≧15 kg至＜30 kg的患者 300 mg Q4W • 體重≧30 kg至＜60 kg的患者200 mg Q4W 註：在A部分中，出於A部分中按照治療分配的方案盲化目的，患者將以Q2W或Q4W的頻率接受杜匹魯單抗注射，同時匹配安慰劑與杜匹魯單抗劑量交替注射，因此兩組的注射頻率將均為Q2W。 A部分的安慰劑：劑量匹配安慰劑Q2W或與杜匹魯單抗Q4W交替，因此出於A部分中的方案盲化目的，兩組的頻率將為Q2W。
B部分是研究的延長積極治療部分。所有患者(A部分活性藥物和安慰劑)將根據訪視8 (第16週，雙盲治療期結束或延長治療期開始)時的體重，按照他們在隨機時被分配到的高暴露量組和低暴露量組接受杜匹魯單抗。如果體重層在訪視12/第32週時增加，則患者將基於以下體重分層給藥方案被重新分配至延長積極治療方案： 高暴露量杜匹魯單抗方案(B部分)： • 體重≧5 kg至＜15 kg的患者100 mg Q2W • 體重≧15 kg至＜30 kg的患者200 mg Q2W • 體重≧30 kg至＜60 kg的患者300 mg Q2W • 體重≧60 kg的患者300 mg QW 低暴露量杜匹魯單抗方案(B部分)： • 體重≧5 kg至＜15 kg的患者200 mg Q4W • 體重≧15 kg至＜30 kg的患者300 mg Q4W • 體重≧30 kg至＜60 kg的患者200 mg Q2W • 體重≧ 60 kg的患者300 mg Q2W 註：在B部分中，對於＜60 kg體重組的所有患者，將Q2W投與研究藥物或匹配安慰劑；對於≧60 kg體重組的所有患者，將QW投與研究藥物或匹配安慰劑。出於方案盲化目的，對於被分配至Q4W方案的＜60 kg患者，患者將Q2W接受交替劑量的杜匹魯單抗或安慰劑，或對於被分配至Q2W方案的≧60 kg患者，患者將QW接受交替劑量的杜匹魯單抗或安慰劑。 B部分的安慰劑：劑量匹配的安慰劑與杜匹魯單抗Q2W或Q4W交替，因此出於B部分中的方案盲化目的，對於基於體重＜60 kg的組別，頻率將為Q2W，而對於基於體重≧60 kg的組別，頻率將為QW。
C部分是研究的開放標籤延長期。根據訪視17時(第52週，延長積極治療期結束)或開放標籤期開始時(對於重新加入的患者來說)的體重，所有患者(C部分)將接受高暴露量杜匹魯單抗方案。在B部分期間接受低暴露量杜匹魯單抗的所有患者將在開放標籤(C部分)期開始時重新被分配至高暴露量匹魯單抗方案。如果體重增加使患者在訪視17/第52週(或重新加入的患者為開放標籤期開始)或在C部分中指定的診所訪視時進入更高的體重層，則患者將基於下面指定的體重分層給藥方案被重新分配到開放標籤治療方案。 高暴露量杜匹魯單抗方案(C部分)： • 體重≧5 kg至＜15 kg的患者200 mg Q3W • 體重≧15 kg至＜30 kg的患者200 mg Q2W • 體重≧30 kg至＜60 kg的患者300 mg Q2W • 體重≧60 kg 的患者300 mg QW 註：在C部分中，僅投與活性研究藥物(杜匹魯單抗)。C部分中未投與匹配安慰劑。對於C部分，位於杜匹魯單抗可商用於治療≧12歲EoE患者的國家的患者將提供研究藥物治療，直到他們都(1)至少12歲且(2)體重至少40 kg或EoE經批准之適應症的最低體重。在滿足這兩個標準後，這些患者將在下一次預定的研究訪視時結束治療訪視，然後在12週後結束研究追蹤訪視。
背景治療：在篩選前或A部分篩選期期間接受PPI療法試驗的患者可以選擇在整個研究期間持續PPI方案或在基線前停止PPI方案；然後，他們必須在整個研究期間保持停止PPI。
救援治療：如果醫學上有需要(例如，為了治療無法忍受的EoE症狀)，允許對研究患者使用救援藥劑(全身性及/或吞嚥型局部皮質類固醇)或緊急食道擴張。在開始救援療法之前將進行內視鏡生檢。因開始救援療法而接受內視鏡生檢的患者將不會在第16週及/或第52週經歷後續排定的內視鏡檢查/生檢。在研究雙盲期期間接受救援治療的患者將不符合延長積極治療期的資格，除非在開始救援治療之前進行內視鏡生檢。接受救援療法的患者可能繼續接受研究藥物。他們將保持盲化，並被要求返回診所進行雙盲治療期和追蹤期的所有剩餘研究訪視。出於療效分析目的，在研究期間接受救援治療的患者將被視為治療失敗。 評估的結果
主要評估指標是在第16週時達到峰值食道上皮內嗜伊紅球計數≦6 eos/hpf (400x)的患者比例。
關鍵的次要評估指標為：在第16週時達到峰值食道上皮內嗜伊紅球計數＜15 eos/hpf的患者比例；峰值食道上皮內嗜伊紅球計數(eos/hpf)從基線到第16週的變化百分比；從基線到第16週EoE-HSS之平均EoE等級評分的絕對變化；從基線到第16週EoE-HSS之平均EoE階段評分的絕對變化；從基線到第16週EoE EREFS的絕對變化；第16週和第52週時第2型發炎轉錄特徵評分相對於基線的變化；如藉由兒科EoE徵象/症狀問卷-護理人員版本(PESQ-C)測量，從基線到第16週出現1個或多個EoE徵象的天數比例的變化(適用於≧1至＜12歲的患者)；如藉由PESQ-C測量，從基線到第16週在一天內(夜間、上午、下午、傍晚)出現1個或多個EoE徵象的總時段比例的變化(適用於≧1至＜12歲的患者)；如藉由PESQ-P (患者版本)測量，從基線到第16週出現1個或多個EoE症狀的天數比例的變化(適用於≧8至＜12歲的患者)；如藉由PESQ-P測量，從基線到第16週在一天內(夜間、上午、下午、傍晚)出現1個或多個EoE症狀的總時段比例的變化(適用於≧8至＜12歲的患者)；如藉由PEESSv2.0-護理人員版本問卷測量，從基線到第16週總評分的變化(適用於≧1至＜12歲的患者)；從基線到第16週EoE診斷組(EDP)轉錄體特徵中的相對變化的標準化富集評分(NES)；從基線到第16週第2型發炎轉錄體特徵的相對變化的NES。
其他評估指標包括安全性評估指標、臨床藥理學評估指標和探索性評估指標，諸如杜匹魯單抗治療對疾病變化和嚴重性的總體印象的影響，以及杜匹魯單抗治療對體重和生長變化的影響。用於評估療效的程序如下所述且也描述於WO 2019/028367和WO 2021/237110中，其以引用的方式併入本文。
兒科 EoE 徵象 / 症狀問卷 (PESQ)：PESQ是一種新的8項徵象/症狀問卷，其測量兒童的異質症狀體驗。PESQ有患者版本(PESQ-P)和護理人員版本(PESQ-C)。PESQ-P是一項患者回報的結果度量，意欲由＞8至＜12歲的EoE患者獨立完成。PESQ-P測量EoE症狀的發生和嚴重性，並每天一次經由電子日記完成。使用基線訪視之前14天期間和第16週訪視之前14天期間的數據來計算一天內(夜間、上午、下午、傍晚)出現1個或多個EoE症狀的天數比例或總時段。PESQ-C是一項觀察人員回報的結果度量，意欲由研究中所有兒科EoE患者的護理人員獨立完成。PESQ-C測量EoE徵象的發生，並每天一次經由電子日記完成。使用基線訪視之前14天期間和第16週訪視之前14天期間的數據來計算一天內(夜間、上午、下午、傍晚)出現1個或多個EoE徵象的天數比例或總時段。
兒科 EoE 影響量表 (PEIS)：兒科EoE影響量表(PEIS)有患者版本(PEIS-P)和護理人員版本(PEIS-C)。PEIS-P是一項患者回報的結果度量，意欲由＞8至＜12歲的兒科EoE患者獨立完成。PEIS-P評估過去1週期間EoE對患者健康相關的影響。PEIS-C意欲由＞1歲至＜12歲的兒科EoE患者的護理人員獨立完成。PEIS-C評估過去1週期間兒科患者的EoE對護理人員焦慮、社交和專業活動、日常生活活動以及人際關係的影響。
總體印象變化 (GIC)：GIC有患者版本(GIC-P)、護理人員版本(GIC-C)和臨床醫師版本(GIC-Clin)。GIC-P是一項單項患者回報的結果度量，意欲由＞8至＜12歲的兒科EoE患者獨立完成。GIC-P評估患者自研究治療開始對其EoE病況總體變化(改善或惡化)的印象。GIC-C是一項單項觀察人員回報的結果度量，意欲由＞1歲至＜12歲的兒科EoE患者的護理人員獨立完成。GIC-C評估自研究治療開始護理人員對兒科患者EoE病況總體變化(改善或惡化)的印象。GIC-Clin是一項單項觀察人員回報的結果度量，意欲由研究中所有兒科EoE患者的研究人員-臨床醫師獨立完成。GIC-Clin評估自研究治療開始研究人員/臨床醫師對兒科患者EoE病況總體變化(改善或惡化)的印象。
嚴重性總體印象 (GIS)：GIS有患者版本(GIS-P)、護理人員版本(GIS-C)和臨床醫師版本(GIS-Clin)。GIS-P是一項單項患者回報的結果度量，意欲由＞8至＜12歲的兒科EoE患者獨立完成。GIS-P評估在過去1週期間患者對其EoE病況總體嚴重性的印象。GIS-C是一項單項觀察人員回報的結果度量，意欲由＞1歲至＜12歲的兒科EoE患者的護理人員獨立完成。GIS-C評估在過去1週期間護理人員對兒科患者EoE病況總體嚴重性的印象。GIS-Clin是一項單項觀察人員回報的結果度量，意欲由研究中所有兒科EoE患者的研究人員-臨床醫師獨立完成。GIS-Clin評估在過去1週期間研究人員/臨床醫師對兒科患者EoE病況總體嚴重性的印象。
兒童嗜伊紅性食道炎症狀評分 (PEESS)：兒科嗜伊紅性食道炎症狀評分(PEESS) 2.0版-護理人員版本是護理人員回報的結果度量，其評估兒科患者EoE症狀的頻率和嚴重性。PEESSv2.0護理人員版由20項組成，且具有1個月的召回期。PEESSv2.0總評分範圍為0到100；評分越高表示兒科EoE患者的症狀負荷越大。
EoE-EREFS：EoE食道特徵將基於EoE-EREFS進行分析，其為一種經驗證的疾病發炎性和重塑特徵評分系統，使用總體評分和每個單獨特徵的評分(Hirano, 2013)。近端和遠端食道區域分別進行評分；每個區域的評分範圍為0至9，而總評分範圍為0至18。主要食道特徵包括：水腫(不存在、存在)；環(不存在、輕度、中度、重度)；滲出物(不存在、輕度、重度)；皺紋(不存在、輕度、重度)；和狹窄(不存在、存在)。除了這些主要特徵之外，透過臨床醫師執行內視鏡程序還會取得以下次要特徵的數據：皺紋紙食道(診斷內視鏡通過時黏膜脆弱或撕裂)：不存在、存在；食道口徑狹窄(大部分管狀食道的管腔直徑減小)：不存在，存在；和狹窄直徑。與胃食道逆流病相關的黏膜變化也使用洛杉磯糜爛分類系統進行記錄(無糜爛或A、B、C或D級)。
生檢：在第二次篩選訪視(訪視2)、第16週訪視和第52週訪視時以及在雙盲治療期期間開始救援藥劑或程序之前，透過內視鏡獲得生檢。每個時間點從3個食道區域收集總共9個黏膜夾取生檢：3個近端、3個中段和3個遠端。每個區域的兩個樣品用於組織學(研究納入標準和評估指標評估所需)，而其他樣品用於RNA萃取或探索性研究。要參與這項研究，患者必須在3個食道採樣區域中至少有2個的峰值上皮內嗜伊紅球計數≧15 eos/hpf (400×)。此外，在訪視2時對所有患者採集胃及/或十二指腸生檢標本，以排除食道嗜伊紅球增多的其他病因。針對每hpf的峰值嗜伊紅球評估用於組織病理學分析的生檢樣品，並分派EoE等級評分和階段評分。EoE等級和階段評分評估八個特徵：嗜伊紅球密度、基底區增生、嗜伊紅球膿腫、嗜伊紅球表面分層、細胞間隙擴張、表面上皮改變、角化不良細胞和固有層纖維化(不存在/存在)。 藥物動力學以及探索性生物標記程序
在這個研究中，將進行研究評估以探索EoE，杜匹魯單抗如何改變EoE的潛在疾病進展、第2型發炎以及杜匹魯單抗安全性和療效的預測因子。如果需要的話，樣品還可用來評估與毒性相關的標記。將在指定時間點收集總IgE、血清和eotaxin-3(肝素化血漿)的樣品。研究的生物標記與EoE的病理生理學、對治療的反應(即評估第2型發炎)和杜匹魯單抗作用機制有關。 EoE 診斷組和第 2 型發炎轉錄體學
與健康對照相比，EoE患者食道生檢的差異性基因表現概貌是EoE疾病轉錄體(Sherrill et al., Genes Immun2014, 15(6):361-369)。這個疾病基因表現特徵已被進一步細化為更小的基因組，可用作為EoE診斷組(EDP) (Dellon et al., Clin Transl Gastroenterol2017, 8(2):e74)。已從文獻、在Regeneron進行的臨床前實驗，以及異位性皮膚炎和EoE的第2期研究的杜匹魯單抗反應特徵中整理出代表第2型發炎的基因特徵。
標準化富集評分(NES)反映了一組轉錄本的活性量在樣品內整個轉錄本排名列表的極端(頂部或底部)不成比例過量的程度，並藉由考慮轉錄本在組中的數量來標準化(Subramanian, 2005；Barbie, 2009)。針對每個樣品的每個轉錄體特徵計算NES評分。 實例 2 ：臨床試驗 A 部分的結果
研究的A部分是一個16週雙盲治療期，其中根據上文揭示基於基線體重的分層、基於體重的給藥方案，將患者以1：1：1隨機分配為接受安慰劑、高暴露量杜匹魯單抗或低暴露量杜匹魯單抗。共有102名患者被隨機分配(34名分配至安慰劑，31名分配至低暴露量杜匹魯單抗，而37名分配至高暴露量杜匹魯單抗)。在這些患者中，幾乎所有患者都完成了第16週(安慰劑組為32/34 (94.1%)；低暴露量杜匹魯單抗為29/31 (93.5%)；高暴露量杜匹魯單抗為37/37 (100%)；總共98/102 (96.1%))。
表1中歸納了基線人口統計學。治療組的基線人口統計學大體上不相上下。表2中歸納了基線疾病特徵。一般來說，患者症狀嚴重，其中很大百分率(約80%)之前曾使用過吞嚥型局部皮質類固醇，而約50%的患者在隨機分組時服用PPI。與其他組相比，高暴露量杜匹魯單抗組的患者平均有較高的峰值嗜伊紅球計數，但根據PESQ-C評分，症狀較少。如表3中所示，患者群體中的異位性合併症發生率高，彰顯出這些疾病背後常見的第2型病理生理學。 表 1 ：基線人口統計學
安慰劑 (n=34) 低暴露量杜匹魯單抗 (n=31) 高暴露量杜匹魯單抗 (n=37) 總計 (n=102)
年齡 (歲)，平均值(SD) 7.2 (3.03) 7.2 (3.07) 6.8 (3.11) 7.1 (3.05)
≥1 = ＜8歲 17 (50.0%) 12 (38.7%) 20 (54.1%) 49 (48.0%)
≥8至＜12歲 17 (50.0%) 19 (61.3%) 17 (45.9%) 53 (52.0%)
性別(年)，n (%) 25 (73.5%) 25 (80.6%) 28 (75.7%) 78 (76.5%)
種族，n (%)
白人 30 (88.2%) 22 (71.0%) 32 (86.5%) 84 (82.4%)
黑人或非裔美國人 3 (8.8%) 4 (12.9%) 4 (10.8%) 11 (10.8%)
亞洲人 0 1 (3.2%) 1 (2.7%) 2 (2.0%)
其他 1 (2.9%) 4 (12.9%) 0 5 (4.9%)
體重(kg)，平均值(SD) 28.3 (11.99) 26.1 (10.06) 26.0 (10.60) 26.8 (10.87)
BMI，平均值(SD) 17.3 (2.88) 16.6 (2.79) 17.3 (2.89) 17.1 (2.84)
地區，n (%)
北美 34 (100%) 31 (100%) 37 (100%) 102 (100%)
表 2 ：基線疾病特徵
安慰劑 (n=34) 低暴露量杜匹魯單抗 (n=31) 高暴露量杜匹魯單抗 (n=37) 總計 (n=102)
EoE持續時間(年)，平均(SD) 4.40 (2.793) 4.14 (2.894) 3.79 (2.900) 4.10 (2.846)
EoE持續時間(年)組別，n (%)
＜5年 21 (61.8%) 19 (61.3%) 25 (67.6%) 65 (63.7%)
≥5 年 13 (38.2%) 12 (38.7%) 12 (32.4%) 37 (36.3%)
隨機分組時的PPI，n (%) 10 (29.4%) 19 (61.3%) 20 (54.1%) 49 (48.0%)
先前食道擴張的病史，n (%) 0 2 (6.5%) 0 2 (2.9%)
先前吞嚥型局部類固醇，n (%) 27 (79.4%) 27 (87.1%) 28 (75.7%) 82 (80.4%)
局部類固醇有效，n (%) 14 (41.2%) 7 (22.6%) 9 (24.3%) 30 (29.4%)
對吞嚥型局部類固醇反應不足、不耐受及/或禁忌，n (%) 15 (44.1%) 21 (67.7%) 23 (62.2%) 59 (57.8%)
3個區域的峰值Eos計數，平均值(SD) 81.8 (36.14) 74.7 (30.56) 92.0 (48.04) 83.3 (39.72)
3個區域的平均Eos計數，平均值(SD) 57.4 (21.90) 55.9 (24.67) 69.3 (38.16) 61.3 (29.90)
EoE等級評分[0-3]，平均值(SD) 1.3 (0.36) 1.2 (0.33) 1.3 (0.41) 1.3 (0.37)
EoE階段評分[0-3]，平均值 (SD) 1.3 (0.36) 1.2 (0.31) 1.3 (0.32) 1.3 (0.33)
EREFS評分[0-18]，平均值(SD) 7.3 (2.51) 6.4 (2.72) 6.8 (2.66) 6.9 (2.62)
PESQ-C (出現1個或多個EoE徵象的天數比例) [0-1]，平均值(SD) 0.53 (0.361) 0.64 (0.368) 0.46 (0.378) 0.54 (0.373)
PESQ-C (無徵象天數) [0-14]，平均數(SD) 6.5 (5.06) 5.1 (5.15) 7.6 (5.30) 6.5 (5.22)
表 3 ：合併異位性 / 過敏性病況
安慰劑 (n=34) 低暴露量杜匹魯單抗 (n=31) 高暴露量杜匹魯單抗 (n=37) 總計 (n=102)
≥1種併發過敏性病況的患者數 32 (94.1%) 31 (100%) 37 (100%) 100 (98%)
過敏性鼻炎，n (%) 22 (64.7%) 27 (87.1%) 29 (78.4%) 78 (76.5%)
哮喘，n (%) 14 (41.2%) 18 (58.1%) 24 (64.9%) 56 (54.9%)
食物過敏，n (%) 27 (79.4%) 25 (80.6%) 31 (83.8%) 83 (81.4%)
異位性皮膚炎，n (%) 19 (55.9%) 15 (48.4%) 21 (56.8%) 55 (53.9%)
過敏性結膜炎，n (%) 4 (11.8%) 5 (16.1%) 4 (10.8%) 13 (12.7%)
周邊血液嗜伊紅球(Giga/L)，平均值(SD) 0.66 (0.407) 0.62 (0.353) 0.81 (0.604) 0.70 (0.478)
周邊血液嗜伊紅球(Giga/L)，中位數 (Q1:Q3) 0.62 (0.41 : 0.84) 0.55 (0.33 : 0.75) 0.65 (0.40 : 1.08) 0.61 (0.39 : 0.84)
血清總IgE (IU/L)，平均值(SD) 501.6 (567.46) 858.1 (1387.59) 1725.0 (3372.30) 1054.5 (2239.74)
血清總IgE (IU/L)，中位數(Q1:Q3) 400.0 (66.3 : 642.0) 392.0 (108.0 : 973.0) 521.5 (164.5 : 1535.5) 400.0 (112.0 : 922.0)
療效
就主要和次要評估指標來說，A部分的療效結果顯示於下表4中。兩種杜匹魯單抗暴露方案(高暴露量杜匹魯單抗和低暴露量杜匹魯單抗)均在達到組織學緩解方面證實有顯著改善。主要評估指標評估了第16週時達到峰值嗜伊紅球計數≦6 eos/hpf的患者比例。雖然只有2.9%的安慰劑患者(n=1/34)在第16週時達到≦6 eos/hpf，但67.6%的高暴露量杜匹魯單抗方案患者(n=25/37)在第16週達到≦6 eos/hpf，而55.1%的低暴露量杜匹魯單抗方案患者(n=18/31)在第16週達到≦6 eos/hpf。
高暴露量杜匹魯單抗方案滿足了所有針對組織學、內視鏡和轉錄體預先指定的次要療效評估指標(所有p值＜0.0001) (表4)。接受高暴露量杜匹魯單抗方案的兒童在第16週經歷了以下改變： • 峰值食道上皮內嗜伊紅球計數相對於基線減少86%，相較於安慰劑增加21% (p＜0.0001) • 在微觀層面上疾病嚴重性和程度相對於基線分別減少0.88和0.84 [分別藉由EoEHSS平均等級評分和平均階段評分進行測量]，相較於安慰劑增加0.02和0.05 (兩者p＜0.0001) • 異常內視鏡檢查結果相對於基線減少3.5分[如根據EoE-EREFS評分測量]，相較於安慰劑增加了0.3分(p＜0.0001)
在如藉由PESQ-C測量出現一個或多個EoE徵象的天數比例中，從基線到第16週的次要症狀評估指標絕對變化(LS平均值)方面，高暴露量杜匹魯單抗方案也證實改善更甚於安慰劑，儘管它沒有達到統計顯著性(安慰劑：-0.17；高暴露量杜匹魯單抗方案：-0.28；Δ-0.10 (p=0.15)；其相當於與安慰劑相比，出現EoE徵象減少約1.5天)。在預先指定的次要療效評估指標(組織學、內視鏡、轉錄體和症狀，如表4中所示)方面，低暴露量杜匹魯單抗方案與高暴露量杜匹魯單抗方案相當或在數值上較低。此外，在其他患者回報的結果、總體印象和生活品質方面，高暴露量杜匹魯單抗方案證實比低暴露量杜匹魯單抗方案表現出更大的改善。 表 4 ：主要與次要評估指標的療效結果
評估指標 安慰劑 (n=34) 杜匹魯單抗 高 (n=37) 杜匹魯單抗 低 (n=31) Δ杜匹 高 vs 安慰(Δ Dupi High vs Pbo) (95%信賴區間) Δ杜匹 低 vs 安慰(Δ Dupi Low vs Pbo) (95%信賴區間)
主要 到達峰值食道上內皮嗜伊紅球≤6 eos/hpf的患者比例，n (%) 1 (2.9%) 25 (67.6%) 18 (58.1%) 64.5* (48.19, 80.85) 55.1* (36.85, 73.42)
次要 到達峰值食道上內皮嗜伊紅球≤15 eos/hpf的患者比例，n (%) 1 (2.9%) 31 (83.8%) 21 (67.7%) 81* (68.07, 94.10) 65.4** (48.02, 82.81)
峰值食道上皮嗜伊紅球計數 (eos/hpf)相對於BL的變化百分比，LE平均值(SE) 20.98% (12.232) -86.09 (11.841) -77.93 (12.893) -107.07* (-139.249, -74.900) -98.92** (-132.463, -65.370)
組織學評分系統(EoEHSS)的平均等級評分 (0-3)相對於BL的絕對變化，LS平均值(SE) 0.023 (0.0498) -0.879 (0.0481) -0.757 (0.0524) -0.902* (-1.0325, -0.7714) -0.780** (-0.9170, -0.6440)
EoEHSS的平均階段評分(0-3)相對於BL的絕對變化，LS 平均值(SE) 0.048 (0.0482) -0.835 (0.0466) -0.721 (0.0507) -0.883* (-1.0095, -0.7568) -0.769** (-0.9013, -0.6362)
第2型發炎特徵相對於BL的相對變化的標準化富集評分 (NES)，中位數 0.340 -1.895 -1.930 -2.220* (-2.4400, -1.9500) -2.190 (-2.4500, -1.8200)
EoE診斷組相對於BL的相對變化的NES 0.180 -2.630 -2.710 -2.840* (-3.3500, -1.9600) -2.700 (-3.3100, -1.6200)
EoE-內視鏡參考評分(EoE-EREFS) (0-18)相對於BL的絕對變化，LS平均值(SE) 0.3 (0.45) -3.5 (0.42) -3.0 (0.48) -3.8* (-4.94, -2.63) -3.3** (-4.59, -2.10)
如藉由PESQ-C (-1至1)測量，出現1個或多個EoE徵象的天數比例從BL至第16周的絕對變化，LS平均值(SE) -0.17 (0.054) -0.28 (0.052) -0.18 (0.060) -0.10 x(-0.244, 0.038) 0.00 x(-0.155, 0.146)
BL=基線 * p＜0.0001； **標稱p＜0.0001； xp=N.S. (不顯著) 體重
探索性評估指標是第16週時針對年齡百分位數，體重相對基線的變化。相對於安慰劑，經杜匹魯單抗治療的組別在第16週時均證實體重針對年齡百分位數相對基線的變化更大(安慰劑：平均變化為0.29；高暴露量杜匹魯單抗：平均變化為3.09；低暴露量杜匹魯單抗：平均變化為2.88)。 安全性
高暴露量和低暴露量杜匹魯單抗方案均耐受良好，並證實有可接受的安全性概貌，未鑑定出新的安全性問題。安全性結果與Dupixent就其經核准適用於12歲及以上兒童與成人的EoE適應症中的已知安全性概貌基本上相符。在16週治療期期間，Dupixent的總體不良事件(AE)發生率為79%，而安慰劑為91%。相較於安慰劑，Dupixent觀察到更常見的AE (≧5%)包括COVID-19 (21% Dupixent，0%安慰劑；所有病例均為輕度或中度，不會導致治療中止)、皮疹(9% Dupixent，6%安慰劑)、頭痛(8% Dupixent、3%安慰劑)、病毒性胃腸炎(6% Dupixent、3%安慰劑)、腹瀉(6% Dupixent、3%安慰劑)和噁心(6% Dupixent、0%安慰劑)。第16週前因AE導致治療中止的比例，Dupixent為0%，而安慰劑為6%。
安慰劑組、低暴露量杜匹魯單抗組或高暴露量杜匹魯單抗組中的任一者均不需使用救援治療。 結論
在這個兩部分研究中要評估杜匹魯單抗在≧1至＜12歲EoE患者中的療效和安全性的A部分中，基於基線時的體重根據分層、基於體重的給藥方案，使用高暴露量杜匹魯單抗或低暴露量杜匹魯單抗進行治療在第16週達到了主要組織學評估指標。高暴露量杜匹魯單抗達到了組織學、內視鏡和轉錄體的所有次要療效評估指標。在成人和青少年中，兒科高暴露量杜匹魯單抗治療就組織學、內視鏡和轉錄體療效評估指標方面與300 mg QW給藥得到數值上更高或不相上下的結果。杜匹魯單抗耐受良好，並且在患有EoE的成人和青少年中證實與杜匹魯單抗已知的安全性概貌有著相似的安全性概貌。 實例 3 ：臨床試驗 B 部分的結果
研究的B部分是用於參與A部分的患者的36週開放標籤延長治療期。B部分中總共從A部分招募98名患者(自102名)。所有患者都知道他們正在接受B部分中的積極治療，但對其給藥方案不知情。B部分的治療組如下表5中所示： 表 5 ： B 部分的治療組 (36 週內的延長積極治療期 )
≥ 5至＜ 15 kg ≥ 15至＜ 30 kg ≥ 30至＜ 60 kg ≥ 60 kg
高暴露量杜匹魯單抗(「杜匹 高」(“dupi high")) 100 mg Q2W 200 mg Q2W 300 mg Q2W 300 mg QW
低暴露量杜匹魯單抗(「杜匹 低」(“dupi low")) 200 mg Q4W 300 mg Q4W 200 mg Q2W 300 mg Q2W
療效
如下表6中所示，發現在第16週觀察到杜匹魯單抗對組織學、內視鏡、症狀和轉錄體效應的治療效果持續到第52週。當A部分中經安慰劑治療的患者轉為B部分中的杜匹魯單抗治療時，療效與A部分中經杜匹魯單抗治療患者所觀察到的療效大致相似。 表 6 ：主要與次要評估指標的療效結果
療效參數 第52週的評估指標
安慰/ 杜匹 低 (n=14) 安慰/ 杜匹 高 (n=18) 杜匹 低/ 杜匹 低 (n=39) 杜匹 低/ 杜匹 低  (n=37)
到達峰值食道上皮內嗜伊紅球≤6 eos/hpf，n (%) 13/14 (92.9%) 9/17 (52.9%) 19/29 (65.5%) 22/35 (62.9%)
到達峰值食道上皮內嗜伊紅球≤15 eos/hpf，n (%) 13/14 (92.9%) 11/17 (64.7%) 20/29 (69.0%) 30/35 (85.7%)
峰值食道上皮內嗜伊紅球計數 (eos/hpf)相對於A部分BL的變化百分率，LE平均值(SE) -92.72% (19.229) -76.83% (41.228) -85.41% (22.851) -90.97% (14.482)
組織學評分系統(EoEHSS)的平均等級評分(0-3)相對於A部分BL的絕對變化，LS平均值(SE) -0.804 (0.3099) -0.885 (0.2962) -0.773 (0.3374) -0.967 (0.3920)
EoEHSS的平均階段評分(0-3)相對於A部分BL的絕對變化，LS平均值(SE) -0.767 (0.3114) -0.885 (0.3485) -0.784 (0.3183) -0.892 (0.3181)
第2型發炎特徵相對於A部分BL的相對變化的標準化富集評分(NES，中位數 -1.960 (n=8) -1.965 (n=12) -1.920 (n=16) -1.920 (n=21)
EoE診斷組相對於A部分BL的相對變化的NES，中位數 -2.715 (n=8) -2.615 (n=12) -2.625 (n=16) -2.670 (n=21)
EoE-內視鏡參考評分(EoE-EREFS)(0-18)相對於A部分BL的絕對變化，LS平均值(SE) -5.82 (1.722) (n=11) -3.64 (3.342) (n=14) -4.50 (3.203) (n=22) -4.77 (3.081) (n=30)
如藉由PESQ-C (-1至1)測量，出現1個或多個EoE徵象的天數比例相對於A部分BL的絕對變化，LS平均值(SE) -0.20 (0.373) (n=6) -0.47 (0.395) (n=9) -0.49 (0.339) (n=18) -0.30 (0.299) (n=27)
A部分BL=A部分基線 安全性
治療組的TEAE總體發生率相當，其中大多數強度為輕度或中度。SAE和導致治療中止的AE發生率低。所有SAE均被認為與研究藥物無關。
本發明的範疇不限於本文所述的特定具體例。事實上，除了本文描述的那些之外，本發明的各種修改對於那些習於技藝者來說根據前面的描述和附圖將變得顯而易見。這些修改意欲落在所附申請專利範圍的範疇內。 表 7 ：非正式序列表
SEQ ID NO 序列 說明
1 EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRDYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLSITIRPRYYGLDVWGQGTTVTVS 杜匹魯單抗HCVR胺基酸序列
2 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSIGYNYLDWYLQKSGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIK 杜匹魯單抗LCVR胺基酸序列
3 GFTFRDYA 杜匹魯單抗HCDR1胺基酸序列
4 ISGSGGNT 杜匹魯單抗HCDR2胺基酸序列
5 AKDRLSITIRPRYYGLDV 杜匹魯單抗HCDR3胺基酸序列
6 QSLLYSIGYNY 杜匹魯單抗LCDR1胺基酸序列
LGS 杜匹魯單抗LCDR2胺基酸序列
8 MQALQTPYT 杜匹魯單抗LCDR3胺基酸序列
9 EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRDYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLSITIRPRYYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 杜匹魯單抗重鏈胺基酸序列
10 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSIGYNYLDWYLQKSGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 杜匹魯單抗輕鏈胺基酸序列
11 MKVLQEPTCVSDYMSISTCEWKMNGPTNCSTELRLLYQLVFLLSEAHTCIPENNGGAGCVCHLLMDDVVSADNYTLDLWAGQQLLWKGSFKPSEHVKPRAPGNLTVHTNVSDTLLLTWSNPYPPDNYLYNHLTYAVNIWSENDPADFRIYNVTYLEPSLRIAASTLKSGISYRARVRAWAQCYNTTWSEWSPSTKWHNSYREPFEQH 人類IL-4Rα
12 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK SCB-VL-39
13 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK SCB-VL-40
14 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK SCB-VL-41
15 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK SCB-VL-42
16 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK SCB-VL-43
17 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK SCB-VL-44
18 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSPPWTFGQGTKVEIK SCB-VL-45
19 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSAGWTFGQGTKVEIK SCB-VL-46
20 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK SCB-VL-47
21 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSPPWTFGQGTKVEIK SCB-VL-48
22 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSPPWTFGQGTKVEIK SCB-VL-49
23 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSPPWTFGQGTKVEIK SCB-VL-50
24 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK SCB-VL-51
25 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK SCB-VL-52
26 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK SCB-VL-53
27 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK SCB-VL-54
28 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK SCB-VL-55
29 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK SCB-VL-56
30 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK SCB-VL-57
31 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK SCB-VL-58
32 EVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-59
33 EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-60
34 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-61
35 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-62
36 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-63
37 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-64
38 EVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-65
39 EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-66
40 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-67
41 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-68
42 EVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-69
43 EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-70
44 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-71
45 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-72
46 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-73
47 EVQLVQSGGGLVHPGRSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-74
48 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLTCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-75
49 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMHWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-76
50 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGEGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-77
51 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDEAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-78
52 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAGDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-79
53 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFDDYAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-80
54 EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-81
55 EVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-82
56 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-83
57 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-84
58 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-85
59 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-86
60 EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-87
61 EVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-88
62 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-89
63 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-90
64 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-91
65 EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS SCB-VH-92
66 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFPWWGQGTLVTVSS SCB-VH-93
67 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWLDYWGKGTLVTVSS MEDI-1-VH
68 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSLSANYVFGTGTKLTVL MEDI-1-VL
69 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWLYNWGKGTLVTVSS MEDI-2-VH
70 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSQPPNPLFGTGTKLTVL MEDI-2-VL
71 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKLLKNPWGKGTLVTVSS MEDI-3-VH
72 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWFGTPASNYVFGTGTKLTVL MEDI-3-VL
73 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWLYNWGKGTLVTVSS MEDI-4-VH
74 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSSPPQPIFGTGTKLTVL MEDI-4-VL
75 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWLYDWGKGTLVTVSS MEDI-5-VH
76 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSSPPQPIFGTGTKLTVL MEDI-5-VL
77 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-6-VH
78 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTTYHPIFGTGTKLTVL MEDI-6-VL
79 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWWQYWGKGTLVTVSS MEDI-7-VH
80 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSSPPQPIFGTGTKLTVL MEDI-7-VL
81 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWWQYWGKGTLVTVSS MEDI-8-VH
82 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTTYHPIFGTGTKLTVL MEDI-8-VL
83 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWLYNWGKGTLVTVSS MEDI-9-VH
84 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTTMYPLFGTGTKLTVL MEDI-9-VL
85 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWLYDWGKGTLVTVSS MEDI-10-VH
86 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTVLTPIFGTGTKLTVL MEDI-10-VL
87 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWFYDWGKGTLVTVSS MEDI-11-VH
88 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSPSMIPLFGTGTKLTVL MEDI-11-VL
89 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWFYDWGKGTLVTVSS MEDI-12-VH
90 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTTMYPLFGTGTKLTVL MEDI-12-VL
91 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWLYDWGKGTLVTVSS MEDI-13-VH
92 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTTLQPLFGTGTKLTVL MEDI-13-VL
93 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWLYNWGKGTLVTVSS MEDI-14-VH
94 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSPPTKPLFGTGTKLTVL MEDI-14-VL
95 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWLYNWGKGTLVTVSS MEDI-15-VH
96 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTHRHPLFGTGTKLTVL MEDI-15-VL
97 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWLYNWGKGTLVTVSS MEDI-16-VH
98 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTTYHPIFGTGTKLTVL MEDI-16-VL
99 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWWQHWGKGTLVTVSS MEDI-17-VH
100 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSPVDRPIFGTGTKLTVL MEDI-17-VL
101 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWWQHWGKGTLVTVSS MEDI-18-VH
102 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTTPMPVFGTGTKLTVL MEDI-18-VL
103 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKWWWQHWGKGTLVTVSS MEDI-19-VH
104 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTTYHPIFGTGTKLTVL MEDI-19-VL
105 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-20-VH
106 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-20-VL
107 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSASYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-21-VH
108 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEAVYFCGTWDTSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-21-VL
109 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-22-VH
110 QPVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYFCGTWDTSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-22-VL
111 QVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-23-VH
112 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPPGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-23-VL
113 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPRGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-24-VH
114 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYFCGTWDTSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-24-VL
115 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPRGGSASYAQKFQGRVSMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-25-VH
116 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTTATLAITGLQTGDEADYYCGTWVTSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-25-VL
117 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-26-VH
118 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYFCGTWDTSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-26-VL
119 QVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRPEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTQVTVSS MEDI-27-VH
120 QSVLTQPPLVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQRLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-27-VL
121 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGNGTLVTVSS MEDI-28-VH
122 LPVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSSIGNSYVSWYQQLPGAAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGFRSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSPVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-28-VL
123 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTRVTVSS MEDI-29-VH
124 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSPVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-29-VL
125 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-30-VH
126 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQRLPGAAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-30-VL
127 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-31-VH
128 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSSIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWATSPVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-31-VL
129 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-32-VH
130 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYFCGTWDTSTAWEWPFGTGTKLTVL MEDI-32-VL
131 QVQLVQSGAEEKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-33-VH
132 QSALTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYFCGTWDTSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-33-VL
133 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVSMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-34-VH
134 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYFCGTWDTSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-34-VL
135 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-35-VH
136 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSPVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-35-VL
137 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSASYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-36-VH
138 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDSSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-36-VL
139 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPRGGSTSYAQKFQGRVAMTRDTSTSTVYMELSSLRPEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-37-VH
140 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGGSSIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGVPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSPVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-37-VL
141 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSASYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-38-VH
142 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYFCGTWDTSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-38-VL
143 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPRGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-39-VH
144 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTAWEWPFGTGTKLTVL MEDI-39-VL
145 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-40-VH
146 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDSSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-40-VL
147 QVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRPEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSG MEDI-41-VH
148 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSTNIGNSYVSWYQRLPGTAPKLLIYDNNKRPPGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-41-VL
149 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWVGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSGDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-42-VH
150 QAVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQRLPGAAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTGWEWPFGTGTKLTVL MEDI-42-VL
151 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPRGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS MEDI-37GL-VH
152 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGGSSIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDTSPVWEWPFGTGTKLTVL MEDI-37GL-VL
153 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISSGGGNIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLRRYFDYWGQGTLVTVSS AJOU-1-VH
154 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISSGGSSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLHLQMNSLRAEDTAVYYCARGPQRSATAVFDYWGQGTLVTVSS AJOU-2-VH
155 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSWISPNSGNIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRPLSAAWSHSSYYNAMDVWGQGTLVTVSS AJOU-3-VH
156 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYAMSWVRQAPGKGLEWVSLISHSGSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPHRAFDYWGQGTLVTVSS AJOU-4-VH
157 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISHGSGSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPHRAFDYWGQGTLVTVSS AJOU-5-VH
158 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISHGNGSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKTGRHFDYWGQGTLVTVSS AJOU-6-VH
159 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISPSGSSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSYRAFDYWGQGTLVTVSS AJOU-7-VH
160 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISPSGGSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAKRAFDYWGQGTLVTVSS AJOU-8-VH
161 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISPGSGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKFRRHFDYWGQGTLVTVSS AJOU-9-VH
162 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISSGGGNIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVHRAFDYWGQGTLVTVSS AJOU-10-VH
163 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAITSSGRSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVHRAFDYWGQGTLVTVSS AJOU-69-VH
164 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAITSSGANIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVHRAFDYWGQGTLVTVSS AJOU-70-VH
165 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAITSSGGNIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVHRAFDYWGQGTLVTVSS AJOU-71-VH
166 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAITAGGGSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVHRAFDYWGQGTLVTVSS AJOU-72-VH
167 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRHAMAWVRQAPGKGLEWVSAITSSGRSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVHRAFDYWGQGTLVTVSS AJOU-83-VH
168 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNYVNWYQQLPGTAPKLLIYDNSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDASLSAYVFGGGTKLTVL AJOU-33-VL
169 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNNVSWYQQLPGTAPKLLIYANSKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGSWDDSLSAYVFGGGTKLTVL AJOU-34-VL
170 QSVLTQPPSAPGTPGQRVTISCTGSSSNIGSNSVNWYQQLPGTAPKLLIYDDSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCDAWDSSLSAYVFGGGTKLTVL AJOU-35-VL
171 QSVLTQPPSASGTPGQRVTLSCTGSSSNIGSNYVSWYQQLPGTAPKLLIYADSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDDSLSGYVFGGGTKLTVL AJOU-36-VL
172 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSSSSSNIGSNYVSWYQQLPGTAPKLLIYSDSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGSWDYSLSAYVFGGGTKLTVL AJOU-37-VL
173 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGNNTVSWYQQLPGTAPKLLIYDNSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCGSWDYSLSAYVFGGGTKLTVL AJOU-38-VL
174 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGNNDVNWYQQLPGTAPKLLIYYDSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDASLSAYVFGGGTKLTVL AJOU-39-VL
175 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNAVNWYQQLPGTAPKLLIYYDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDDSLNGYVFGGGTKLTVL AJOU-40-VL
176 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVTWYQQLPGTAPKLLIYDDSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGSWDYSLSAYVFGGGTKLTVL AJOU-41-VL
177 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVL AJOU-42-VL
178 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVL AJOU-77-VL
179 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLRGYVLGGGTKLTVL AJOU-78-VL
180 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGYWDYSLSGYVLGGGTKLTVL AJOU-79-VL
181 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVL AJOU-80-VL
182 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSANSRTDGFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLG AJOU-86-VL
183 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSAQFGSRDNFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLG AJOU-87-VL
184 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSTKQMHNYQFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLG AJOU-88-VL
185 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSLLRGENLQFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLG AJOU-89-VL
186 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSPLFPDSGSFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLG AJOU-90-VL
187 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSAALDLSPSFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLG AJOU-91-VL
188 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGISWVRQAPGQGLEWMGWISVYNGKTNYAQKLQGRVTMTTDTSTTTAYMEMRSLRSDDTAVYYCARGSGYDLDYWGQGTLVSVSS REGN-VH-3
189 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFWMTWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPGRTMVRGGIRYYYGMDVWGQGTTVTVSS REGN-VH-19
190 EVKLAESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSHWMNWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSDKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQLNSLIAEDTAVYYCARDRGVRPPRGAFDIWGQGTMVTVSS REGN-VH-35
191 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFNSYGISWVRQAPGQGLEWMGWIRTYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDEARIVVAGTTPYYYGMDVWGQGTTVTVSS REGN-VH-51
192 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTISDHYMSWIRQAPGKGLEWISYISSSGSKIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRAEDTAVYYCARTRQLVGDYWGQGTLVTVSS REGN-VH-67
193 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDNYAMHWVRQAPGKGLEWVSGIRWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKEGGYSGYRPGPFFDYWGQGTLVTVSS REGN-VH-83
194 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGISWVRQAPGQGLEWMGWISVYNGHTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARGSGYDFDSWGQGTLVTVSS REGN-VH-99
195 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYDINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRNTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVRRFFDYWGQGTLVTVSS REGN-VH-115
196 QVQLVQSGPEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGISWVRQAPGQGLEWMGWISVYNGNINYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMDLRSLRSDDTAVYYCARGSGYDFDYWGQGTLVTVSS REGN-VH-147
197 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKDSAYTFNRYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYTGNTVYAQKLQGRVTMTTDNSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDKSIFGVVRGFDYWGQGTLVTVSS REGN-VH-163
198 AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNALGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTFSSLQPEDFATYYCLQDFNYPYTFGQGTKLEIK REGN-VL-11
199 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTISCRASQGVSSWLAWYQQKPGNAPKLLISAASSIQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK REGN-VL-27
200 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSFQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQANSFPLTFGGGTTVEIK REGN-VL-43
201 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQDISIWLAWYQQSPGKAPKLLINVASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDFVTYYCQQANSFPITFGQGTRLATK REGN-VL-59
202 DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCWASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIFAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIR REGN-VL-75
203 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVNYNLAWYQHKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPLTFGGGTKVEIK REGN-VL-91
204 AIQMTQSSSSLSASVGDRVTITCRASQAIRNALGWYQQKPGKAPKVLIYAASSLQSGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYDYPYTFGQGTKLEIK REGN-VL-107
205 DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCWASQGIISYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLHSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCHQLKSYPITFGQGTRLEIK REGN-VL-123
206 AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNALGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSASGTDFTLTISSLQPEDFAAYYCLQDYNYPYTFGQGTKLEIK REGN-VL-155
207 EIVMTQSPVTLSLSPGERATLPCRASQSVSSSLAWYQQKAGQSPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISNLQSEDFAVYYCQQYNNWPLTFGGGTKVEIK REGN-VL-171
208 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISSNGGSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVGYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-VH
209 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPSGSSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRSKVRYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-6-33-VH
210 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPSGVSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVKYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-7-33-VH
211 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPTSGSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVRYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-24-56-VH
212 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPTGTSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKGAYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-47-56-VH
213 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISSSGSSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVAYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-33-33-VH
214 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPSSTSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVLYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-56-56-VH
215 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPSSASTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKSKYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-78-78-VH
216 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISGNSASTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKLKYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-82-58-VH
217 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISHSGTSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVRVLYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-54-54-VH
218 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPSGVSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVKYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-36-36-VH
219 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISSNGGSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVFVRYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-53-53-VH
220 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPTSASTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKGRYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-67-67-VH
221 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPTGGSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKGRYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-55-55-VH
222 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISHSGNSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKRRYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-59-59-VH
223 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPSSNSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVRYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-58-58-VH
224 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISSSGSSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKPAYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-52-52-VH
225 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISYSSASTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVRYRGGMDVWGQGTTVTVSS STSA-C27-Y2-Y2-VH
226 ETTLTQSPDTLPLSPGDRASLSCRASQSVSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGVPGRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGSSSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-VL
227 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQGISSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-6-33-VL
228 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQGISSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-7-33-VL
229 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGASSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-24-56-VL
230 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGASSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-47-56-VL
231 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQGISSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-33-33-VL
232 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGASSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-56-56-VL
233 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISTAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGASSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-78-78-VL
234 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQDISSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-82-58-VL
235 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQDVSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-54-54-VL
236 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQNISTAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-36-36-VL
237 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQDASNAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGSSSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-53-53-VL
238 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQGVSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGRSSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-67-67-VL
239 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQNISTAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGTSSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-55-55-VL
240 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSTAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-59-59-VL
241 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQDISSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-58-58-VL
242 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQGVSTAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-52-52-VL
243 EIVLPQSPGTLSLSPGERATLSCRASQGVSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQL YGSTSVTFGQGTKLEIK STSA-C27-Y2-Y2-VL
244 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYGMHWVRQAPGKGLEWVAHIRSKSSNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRWFRAMDYWGQGTSVTVSS Y0188-1 VH
245 EVQLIESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNMYAMDWVRQAPGKGLEWVARIRSKGSNFETNYADSVKDRFTISRDDSQSMVYLQMINLKTEDTAMYYCVRHRGGAWFAYWGQGTLVSVSA Y0188-2 VH
246 QVQLVETGGGLVRPGNSLKLSCVTSGFTFSNYRMHWLRQPPGKRLEWIAVITVKSNNYGANYAESVKGRFAISRDDSKSSVYLEMNRLREEDTATYFCSRERAYGNPFDYWGQGTTLTVSS Y0188-3 VH
247 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNMYAMNWVRQAPGQGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFIISRDDSESMVYLQMSNLRAADTAMYYCVRHLRAMDYWGQGTSVTVSS Y0188-4 VH
248 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNMYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKSNHYSTYYADSVKDRFTISRDDSASMFYLQMNNLKTEDTAMYFCVRHLRAMDYWGQGTSVTVSS Y0188-6 VH
249 EVQLIESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNMYAMDWVRQAPGKGLEWVARIRSKGSNFETNYADSVKDRFTISRDDSQSMVYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHRGGAWFAYWGQGTLVTVSA Y0188-8 VH
250 EVQLVESGGGLVRPKGSLKLSCAASGFSFNTYAMNWVRQAPGKGLEWIVWIRSKSHNYATYYADSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHLRAMDYWGQGTSVTVSS Y0188-9 VH
251 EVRLVESGGGLVQPKGSLKLSCEASGFSFNMYAMNWVRQAPGKGLEWITHIRSKSNNYATYYADSVKDRFIISRDDSESMVYLQMNNLKTEDTAMYYCVRLLRALDYWGQGTSVTVSS Y0188-10 VH
252 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNMYGMHWVRQAPGKGLEWVAHIRSKSSNYATYYADSVKDRLTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRWFRAMDYWGQGTSVTVSS Y0188-14 VH
253 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSMYGMHWVRQAPGKGLEWVGHIRSKSSNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTWFRAMDYWGQGTLVTVSS HV3-15-14 VH
254 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSMYGMHWVRQAPGKGLEWVSHIRSKSSNYATYYADSVKDRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWFRAMDYWGQGTLVTVSS HV3-48-14 VH
255 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSMYGMHWVRQASGKGLEWVGHIRSKSSNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRWFRAMDYWGQGTLVTVSS HV3-73*2-14 VH
256 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSMYGMHWVRQAPGKGLEWVGHIRSKSSNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARWFRAMDYWGQGTLVTVSS HV3-72-14 VH
257 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSMYGMHWVRQAPGKGLEWVSHIRSKSSNYATYYADSVKDRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWFRAMDYWGQGTLVTVSS Y01-14 VH
258 EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRMYGMHWVRQAPGKGLEWVSHIRSKSSNYATYYADSVKDRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWFRAMDYWGQGTTVTVSS 162-14 VH
259 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSMYGMHWVRQASGKGLEWVGHIRSKSSNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRWFRAMDYWGQGTTVTVSS VH73-14 VH
260 DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSTAVAWYQEKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDYTLTISSVQAEDLALYYCQQHYSTPLTFGAGTKLELK Y0188-1 VL
261 DIVVTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGYSYMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDVAIYYCQHSRELPLTFGAGTKLELK Y0188-2 VL
262 DIQMTQSPSSLSASLGERVSLTCRASQEISGYLSWLQQKPDGTIKRLIYAASTLDSGVPKRFSGSRSGSDYSLTISSLESEDFADYYCLQYGSYPYTFGGGTKLEIK Y0188-3 VL
263 DIVLTQSPASLTVSLGQRATISCRASKSVSTSGYSYMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPITFGSGTKLEIK Y0188-4 VL
264 DIVLTQSPASLVVSLGQRATISCRASQSVSTSGYSYMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNVQSGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDVATYYCHHNRDLPFTFGSGTKLEIK Y0188-6 VL
265 DIVVTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGYSYMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDVAIYYCQHSRELPLTFGAGTKLELK Y0188-8 VL
266 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSASGYSYMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLQSGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPPTFGGGTKLEIK Y0188-9 VL
267 DIVLTQSPASLAVFLGQRATISCRASKSVSTSGYSYMHWYQQKAGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCHHSRELPITFGSGTKLEMK Y0188-10 VL
268 DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSTAVAWYQEKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDYTLTISSVQAEDLALYYCQQHYSTPLTFGAGTKLELK Y0188-14 VL
269 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKASQDVSTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQHYSTPLTFGQGTKVEIK Y01-14 VL
270 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKASQDVSTAVAWYLQKSGQSPQLLIYWASTRHTGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCQQHYSTPLTFGQGTKLEIK 164-14 VL
271 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKASQDVSTAVAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRHTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHYSTPLTFGGGTKVEIK KV4-14 VL
272 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKVPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQHYSTPLTFGGGTKVEIK KV1-27-14 VL
273 DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPLTFGGGTKVEIK KV1-9-14 VL
274 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLLYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPLTFGGGTKVEIK KV1-NL1-14 VL
275 AIRMTQSPFSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPAKAPKLFIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPLTFGGGTKVEIK KV1D-43-14 VL
無
無
無
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Claims (46)

  1. 一種在＜12歲的個體中治療、預防或改善嗜伊紅性食道炎(eosinophilic esophagitis，EoE)的至少一個症狀的方法，該方法包含向個體投與一或多劑介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑，其中IL-4R拮抗劑是抗IL-4R抗體或其抗原結合片段，其包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2和HCDR3)及三個LCDR (LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列、HCDR2包含SEQ ID NO：4的胺基酸序列、HCDR3包含SEQ ID NO：5的胺基酸序列、LCDR1包含SEQ ID NO：6的胺基酸序列、LCDR2包含LGS的胺基酸序列，而LCDR3包含SEQ ID NO：8的胺基酸序列。
  2. 如請求項1之方法，其中個體≧1歲且＜12歲。
  3. 如請求項1或2之方法，其中在開始用IL-4R拮抗劑治療之前，個體具有≧15 eos/hpf的上皮內嗜伊紅性浸潤峰值細胞計數，如藉由內視鏡生檢在近端食道區域、中段食道區域以及遠端食道區域中的至少兩者內測量的。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中個體先前已用吞嚥型局部皮質類固醇及/或質子幫浦抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)治療。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中個體對於用吞嚥型局部皮質類固醇及/或PPI治療無反應、反應不足或不耐受，或其中標準護理治療是禁忌的。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中個體患有伴發的異位性疾病。
  7. 如請求項6之方法，其中伴發的異位性疾病是食物過敏、異位性皮膚炎、哮喘、慢性鼻竇炎、過敏性鼻炎或過敏性結膜炎。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中個體體重≧5 kg。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中個體體重＜60 kg。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中在治療開始之前，個體的： 基線峰值上皮內嗜伊紅性細胞計數≧70 eos/hpf； 基線平均上皮內嗜伊紅性細胞計數≧50 eos/hpf； 基線EoE內視鏡參考評分(EoE Endoscopic Reference Score，EoE-EREFS)評分為至少為6；及/或 基線血清總IgE含量為至少400 IU/L。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中基於不展現出選自由以下組成之群組的一或多項排除標準來挑選個體： (a)   體重＜5 kg； (b)   體重≧60 kg； (c)   患有嗜伊紅性胃腸炎、嗜伊紅性增多症候群或嗜伊紅性肉芽腫伴有多血管炎(Churg-Strauss症候群)； (d)   有克隆氏症(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉或先前食道手術的病史； (e)   有無法通過標準診斷性上內視鏡的食道狹窄，或者需要擴張的食道狹窄； (f)    在過去8週內用過吞嚥型局部皮質類固醇治療； (g)   先前用皮下免疫療法(subcutaneous immunotherapy，SCIT)治療，除非服用穩定的SCIT維持劑量持續至少1年； (h)   先前用舌下免疫療法(sublingual immunotherapy，SLIT)、皮上免疫療法(epicutaneous immunotherapy，EPIT)或口服免疫療法(oral immunotherapy，OIT)治療； (i)    過去3個月內用全身性免疫抑制劑或免疫調節藥物治療； (j)    過去6週內開始或改變食物消除飲食方案； (k)   過去8週內開始、中止或改變PPI、白三烯抑制劑、鼻用皮質類固醇或吸入型皮質類固醇的劑量方案； (l)    過去4週內用活(減毒)疫苗治療； (m)  患有活動性幽門螺旋桿菌、蠕蟲感染、活動性寄生蟲感染或需要用全身性抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑治療的慢性或急性感染； (n)   有已知或疑似免疫不全症； (o)   有肝臟疾病；和 (p)   血小板含量＜100 x 10 3/μL、嗜中性球含量≦1.5 x 10 3/μL，或估算腎小球濾過率(eGFR)＜30 mL/min/1.73 m 2。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中抗IL-4R抗體或其抗原結合片段包含有含有SEQ ID NO：1的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)，以及包含有含有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中抗IL-4R抗體包含有包含SEQ ID NO：9的胺基酸序列的重鏈，以及包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列的輕鏈。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中IL-4R拮抗劑是杜匹魯單抗(dupilumab)。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中以約50 mg至約600 mg的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中個體體重≧5 kg，其中： 對於體重≧5 kg至＜15 kg的個體，以約100 mg Q2W、約200 mg Q3W，或約200 mg Q4W的劑量投與IL-4R拮抗劑； 對於體重≧15 kg至＜30 kg的個體，以約200 mg Q2W或約300 mg Q4W的劑量投與IL-4R拮抗劑； 對於體重≧30 kg至＜60 kg的個體，以約300 mg Q2W或約200 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑；及/或 對於體重≧60 kg的個體，以約300 mg QW或約300 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  17. 如請求項1至15中任一項之方法，其中個體體重≧5 kg，其中： 對於體重≧5 kg至＜15 kg的個體，以約100 mg Q2W或約200 mg Q3W的劑量投與IL-4R拮抗劑； 對於體重≧15 kg至＜30 kg的個體，以約200 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑； 對於體重≧30 kg至＜60 kg的個體，以約300 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑；及/或 對於體重≧60 kg的個體，以約300 mg QW的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  18. 如請求項1至15中任一項之方法，其中個體體重≧5 kg，其中： 對於體重≧5 kg至＜15 kg的個體，以約200 mg Q3W的劑量投與IL-4R拮抗劑； 對於體重≧15 kg至＜30 kg的個體，以約200 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑； 對於體重≧30 kg至＜40 kg的個體，以約300 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑；及/或 對於體重≧40 kg的個體，以約300 mg QW的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  19. 如請求項1至16中任一項之方法，其中個體體重≧5 kg至＜15 kg。
  20. 如請求項19之方法，其中以約100 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  21. 如請求項19之方法，其中以約200 mg Q3W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  22. 如請求項19之方法，其中以約200 mg Q4W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  23. 如請求項1至16中任一項之方法，其中個體體重≧15 kg至＜30 kg。
  24. 如請求項23之方法，其中以約200 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  25. 如請求項23之方法，其中以約300 mg Q4W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  26. 如請求項1至16中任一項之方法，其中個體體重≧30 kg至＜60 kg。
  27. 如請求項26之方法，其中以約300 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  28. 如請求項26之方法，其中以約200 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  29. 如請求項1至16中任一項之方法，其中個體體重≧60 kg。
  30. 如請求項29之方法，其中以約300 mg QW的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  31. 如請求項29之方法，其中以約300 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  32. 如請求項1至15或18中任一項之方法，其中個體體重≧30 kg至＜40 kg且以約300 mg Q2W的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  33. 如請求項1至15或18中任一項之方法，其中個體體重≧40 kg且以約300 mg QW的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  34. 如請求項1至15中任一項之方法，其中每週或每兩週以約100 mg至約300 mg的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  35. 如請求項1至15中任一項之方法，其中每三週以約100 mg至約300 mg的劑量投與IL-4R拮抗劑。
  36. 如請求項1至35中任一項之方法，其中皮下投與IL-4R拮抗劑。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中IL-4R拮抗劑與第二治療劑或療法組合投與。
  38. 如請求項37之方法，其中第二治療劑或療法是飲食管理。
  39. 如請求項37之方法，其中第二治療劑或療法是質子幫浦抑制劑(PPI)。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中用IL-4R拮抗劑治療持續至少16週使得： 峰值食道上皮內嗜伊紅球計數減少； 如藉由嗜伊紅性食道炎組織學評分系統(Eosinophilic Esophagitis-Histology Scoring System，EoE-HSS)測量，疾病嚴重性及/或程度減小； 如藉由嗜伊紅性食道炎內視鏡參考評分(Eosinophilic Esophagitis-Endoscopic Reference Score，EoE-EREFS)測量，食道解剖學特徵改善； 年齡百分位數的體重增加；及/或 第2型發炎組及/或EoE基因診斷組的標準化富集評分(normalized enrichment score，NES)降低。
  41. 如請求項40之方法，其中用IL-4R拮抗劑治療持續16週使得峰值食道上皮內嗜伊紅球計數≦6 eos/hpf，及/或峰值食道上皮內嗜伊紅球計數減少至少75%。
  42. 如請求項1至41中任一項之方法，其中IL-4R拮抗劑包含在選自由玻璃瓶、注射器、預填充注射器、筆型遞送裝置和自動注射器組成之群組的容器中。
  43. 如請求項42之方法，其中IL-4R拮抗劑包含在預填充注射器中。
  44. 如請求項43之方法，其中預填充注射器是單次劑量預填充注射器。
  45. 如請求項42之方法，其中IL-4R拮抗劑包含在自動注射器中。
  46. 如請求項42之方法，其中IL-4R拮抗劑包含在筆型遞送裝置中。
TW112125432A 2022-07-08 2023-07-07 藉由投與il-4r拮抗劑來治療嗜伊紅性食道炎的方法 TW202421660A (zh)

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