KR20220158821A - Il-4r 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법 - Google Patents

Il-4r 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법 Download PDF

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Abstract

소아 대상체에서 중등도-내지-중증 또는 중증의 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 하나의 양상에서, 상기 방법은 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 같은 인터류킨-4 수용체 (IL-4R)의 하나 이상의 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

IL-4R 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
[001] 본 출원은 PCT 국제 특허 출원으로서 2021년 3월 26일자로 출원되었고 2020년 3월 27일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/001,224호, 및 2021년 1월 28일자로 출원된 유럽 특허 출원 제21315010.5호에 대한 우선권을 주장하고, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 인용된다.
[002] 본원의 개시내용은 아토피 피부염을 치료하기 위한 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제의 용도에 관한 것이다.
[003] 아토피 피부염(AD)은 유아 및 어린이에서 가장 흔한 피부 장애 중 하나로 6개월 연령의 미만에서 45%, 1세 연령의 미만에서 60%, 첫 5년 이내에 모든 경우의 89%에서 발병한다(문헌참조: Mortz et al, Allergy 2015, 70:836-845; Kay et al, J Am Acad Dermatol 1994, 30:35-39). 유병률은 미국에서는 <5세 어린이에서 15-38%로 추정되었고(문헌참조: Al-Naqeeb et al, J Am Board Fam Med 2019, 32:191-200) 독일에서는 <2세 어린이에서 21.5%로 추정되었다(문헌참조: Illi et al, J Allergy Clin Immunol 2004, 113:925-931).
[004] AD는 어린이와 이들 가족 둘다의 삶의 질(QoL)에 현저한 영향을 미친다. 하나의 연구에서 중증 AD를 앓고 있는 어린이의 거의 2/3가 중등도 내지 고도로 손상된 QoL을 갖는다(문헌참조: Ricci et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18:245-249). 유아에서, AD의 최대 영향은 소양증, 수면 부족, 기분 및 거동 변화를 포함한다. 어린이에서 AD는 수면을 방해하고 경제적 비용을 증가시키고 부모의 피로와 짜증을 증가시키며 일상 활동을 손상시키고 여가 및 가족 시간은 물론 심리적, 정서적 웰빙을 감소시킨다. 예를 들어, 문헌(Ramirez et al, JAMA Dermatol, 2019, 155:556-563)을 참조한다.
[005] AD의 병력이 있고 음식물 알레르기가 있는 어린이에서 천식 및/또는 알레르기성 비염 발병 위험이 증가하는 것을 언급하는, 보다 어린 어린이의 서브세트에서 소위 "아토피 행진"은 AD가 후속 알레르기 질환의 "진입점"일 수 있음을 시사한다. 중증 AD가 있는 유아 및 어린이의 약 60%와 경증의 AD가 있는 경우 30%에서 천식이 발생한다(문헌참조: Ricci et al, J Am Acad Dermatol 2006, 55:765-771). 모든 아토피 질환이 공유하는 면역 조절불능에도 불구하고, 표준 케어 치료는 피부에 대한 별개의 국소 제품, 천식에 대한 흡입 약물, 비염에 대한 비강 스프레이, 및 소양증에 대한 경구 항히스타민제의 장기간 사용에 초점을 맞추었다. 이들 관련된 병태의 관리는 종종 일관성이 없다. 따라서, 동반질환을 효과적인 방식으로 동시에 치료하는 치료요법이 크게 요구된다.
[006] 어린이에서 AD의 약리학적 관리는 주로 국소 코르티코스테로이드(TCS)로 제한된다. 임상적으로 관련된 부작용은 드물지만 보다 어린 어린이는 이들의 발달 상태와 체중에 대한 체표면적(BSA)의 높은 비율로 인해 잠재적인 성장 지연 및 시상하부 뇌하수체 축 억제와 함께 전신 흡수의 위험이 가장 높다. 국소 칼시뉴린 억제제(TCI) 타크롤리무스 및 피메크롤리무스와 같은 비코르티코스테로이드 대안물은 AD에서 만성 TCS 노출을 최소화하는 데 사용되지만 >2세 연령의 어린이에 대한 표지를 기반으로 하여 이러한 약물에 대한 접근은 종종 지불인에 의해 제한된다. 전신 코르티코스테로이드의 사용은 AD에서 강력히 권장되지 않는 반면, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 미코페놀레이트 모페틸과 같은 다른 전신 면역억제제는 상당한 잠재적 부작용(예를 들어, 어린이의 성장 지연, 쿠싱 증후군, 고혈압, 글루코스 불내성, 근병증, 골괴사증, 녹내장 및 백내장)에 불구하고 오프 라벨로 사용되어 왔다. 예를 들어, 문헌(Lebwohl et al, 2019, J Drugs Dermatol, 18:122-129)을 참조한다. 전신 면역억제제의 사용은 또한 반동 현상의 위험을 수반하는데, 여기서, 질환의 증상은 치료 중단 후 상당히 악화될 수 있다. 따라서 AD가 있는 어린이의 경우 신속한 질환 개선을 유도할 수 있는 유리한 위험-이득 프로필을 가진 치료요법에 대한 상당히 충족되지 않은 요구가 있다.
발명의 개요
[007] 하나의 양상에서, 대상체에서 아토피 피부염 (AD)을 치료하거나 AD 연관된 파라미터를 개선시키기 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 국소 AD 약물에 의해 적절하게 제어되지 않는 중등도 내지 중증 또는 중증 AD가 있는 소아 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 길항제의 1회 이상의 용량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 ≥6개월 내지 <6세 연령이다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
[008] 일부 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) 국소 AD 약물에 의해 적절하게 제어되지 않는 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖는 대상체를 선택하는 단계로서, 여기서 상기 대상체가 ≥6개월 내지 <6세 연령인, 단계; 및
(b) 상기 대상체에게 1회 이상 용량의 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제를 투여하는 단계로서, 여기서 상기 IL-4R 길항제가 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 여기서 상기 HCDR1이 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2가 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR3이 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1이 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2가 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR3이 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 단계.
[009] 일부 구현예에서, 상기 대상체는 중증의 AD를 갖는 대상체이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 중간 또는 보다 높은 효능을 갖는 국소 코르티코스테로이드(TCS)를 사용한 치료에 부적절하게 반응한다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 전신 AD 약물을 투여받았다.
[010] 일부 구현예에서, 치료 개시 시점에서 상기 대상체는 ≥6 개월 내지 <2세 연령이다. 일부 구현예에서, 치료 개시 시점에서 상기 대상체는 ≥2 내지 <6세 연령이다.
[011] 일부 구현예에서, 상기 대상체는:
(i) 조사자의 글로벌 평가 (IGA) 스코어 = 4의 기준선을 갖고;
(ii) 습진 영역 및 중증도 지수 (EASI) 스코어 ≥ 21의 기준선을 갖고/갖거나;
(iii) AD에 의해 영향받은 체표면적 (BSA) ≥ 15%의 기준선을 갖는다.
[012] 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 하나의 동시발생 아토피 또는 알레르기성 병태를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 알레르기성 비염, 천식, 음식물 알레르기, 알레르기성 결막염, 하이브(hive), 만성 비부비동염, 비강 용종 및 호산구성 식도염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동시발생 아토피 또는 알레르기 병태를 갖는다.
[013] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 3 mg/kg의 용량으로 피하 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 6 mg/kg의 용량으로 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 다중 용량의 IL-4R 길항제를 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 IL-4R 길항제는 1주 1회 또는 2주 마다 1회 투여된다.
[014] 일부 구현예에서, 대상체에는 국소 약물(예를 들어, 국소 코르티코스테로이드 (TCS) 또는 국소 비스테로이드성 약물)과 조합된 IL-4R 길항제를 투여한다. 일부 구현예에서, 대상체에는 TCS와 조합된 IL-4R 길항제가 투여된다. 일부 구현예에서, TCS는 중간 효능의 TCS이다. 일부 구현예에서, TCS는 저-효능 TCS이다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선에 상대적으로 대상체에게 투여되는 TCS의 양을 감소시킨다.
[015] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선 값에 비해 대상체에서 하나 이상의 2형 염증성 바이오마커의 수준을 감소시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선 값에 비해 대상체의 혈청 TARC 및/또는 혈청 총 IgE 수준의 감소, 예를 들어, 기준선 값에 비해 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상의 감소를 유도한다.
[016] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 하기로부터 선택되는 AD 연관된 파라미터를 개선시킨다:
(i) IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 4주까지 0 또는 1의 IGA 스코어를 달성하기 위해 IGA 스코어에서 기준선으로부터의 감소;
(ii) IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 3주까지 EASI 스코어 (EASI-50)에서 기준선으로부터 적어도 50%의 감소;
(iii) IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 3주까지 EASI 스코어 (EASI-75)에서 기준선으로부터 적어도 75%의 감소;
(iv) IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 3주까지 AD에 의해 영향받은 BSA의 퍼센트에서 BSA의 40% 미만으로의 감소; 및
(v) IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 3주까지 AD에 의해 영향받은 BSA에서 기준선으로부터 35%의 감소.
[017] 일부 구현예에서, AD 관련 파라미터 중 하나 이상은 간병인에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 AD 관련 파라미터의 개선은 간병인이 보고한 평가를 기반으로 한다. 일부 구현예에서, 간병인이 보고한 평가는 간병인이 보고한 최대 소양증 수치 등급 스케일(NRS)이다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 간병인이 보고한 최대 소양증 NRS 스코어를 개선시킨다.
[018] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 가려움증을 개선시킨다(예를 들어, NRS 스코어의 변화, 또는 SCORAD 스코어 또는 이의 성분의 변화에 의한 측정시). 일부 구현예에서, 가려움증의 기준선 수준 및/또는 가려움증의 개선은 간병인에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 가려움증에서의 개선은 간병인이 보고한 최대 소양증 NRS 스코어에 의해 평가된다.
[019] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 두필루맙 또는 이의 생등가물이다.
[020] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편)는 유리 바이알, 주사기, 예비 충전된 주사기, 펜 전달 장치 및 자동주사기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용기에 함유된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 예비 충전된 주사기에 함유된다. 일부 구현예에서, 예비 충전된 주사기는 단일 용량의 예비 충전된 주사기이다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 자동주사기에 함유된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 펜 전달 장치 (예를 들어, 예비 충전된 펜)에 함유된다.
[021] 다른 구현예는 계속되는 하기의 발명의 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
[022] 도 1a-1b 2개 연령 코호트(≥6개월 내지 <2세 및 ≥2세 내지 <6세)에서 시간 경과에 따른 단일 용량 두필루맙의 약동학. (1a) log 선형 스케일에서 용량 그룹 및 명목 시간에 의한 평균(SD) 농도. LLoQ 미만의 샘플은 LLoQ/2로 설정하였다. 보다 많은 연령의 코호트에서 두필루맙은 3 mg/kg 용량을 받은 1명의 환자에서 모든 시점에서 검출할 수 없었고; 상기 환자는 모든 요약 플롯 및 기재 통계에서 제외되었다. (1b) 선형 스케일에서 용량 그룹 및 명목 시간에 의한 평균(SD) 농도. LLoQ 미만의 샘플은 0으로 설정하였다. 보다 많은 연령의 코호트에서 두필루맙은 3 mg/kg 용량을 받은 1명의 환자에서 모든 시점에서 검출할 수 없었고; 상기 환자는 모든 요약 플롯 및 기재 통계에서 제외되었다. LLoQ, 정량의 하한치; n = 환자 수; SD, 표준 편차.
[023] 도 2a-2e 2개 연령 코호트(≥6개월 내지 <2세 및 ≥2세 내지 <6세)에서 효능 결과 (2a) EASI에서 기준선에서 4주까지의 평균 퍼센트 변화; (2b) SCORAD 스코어의 기준선에서 4주까지의 평균 퍼센트 변화; (2c) EASI-50을 갖는 환자 비율; (2d) 기준선에서 4주까지 EASI-75를 갖는 환자의 비율; (2e) 간병인이 보고한 최대 소양증 NRS에서 기준선에서 4주까지의 평균 퍼센트 변화. EASI, 습진 영역 및 중증도 지수; EASI-50/-75, EASI에서 기준선 대비 ≥50%/≥75% 개선; NRS, 수치 등급 스케일; SCORAD, SCORing 아토피 피부염; SD, 표준 편차.
[024] 본원 발명을 기재하기에 앞서, 본 발명은 방법 및 조건이 다양할 수 있으므로 기재된 특정 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야만 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기술할 목적인 것이고 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한하는 것으로 의도지 않는 것으로 이해되어야만 한다.
[025] 달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
[026] 본원에 사용된 바와 같은 용어 “약”이 특정 인용된 수치 값을 언급하기 위해 사용되는 경우 상기 값은 언급된 값의 1% 이하까지 다양할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이 표현 “약 100”은 99 및 101, 및 이들 사이의 모든 값 (예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
[027] 본원에 사용된 바와 같이, 용어 “치료한다”, “치료하는” 등은 일시적 또는 영구적 기반으로 증상을 완화시키거나, 증상의 원인을 제거하거나, 언급된 장애 또는 병태의 증상 출현을 예방하거나 서행시키는 것을 의미한다.
[028] 본원에 사용된 바와 같은 "아토피 피부염" 또는 "AD"는 심한 가려움증(예를 들어, 중증의 가려움증) 및 비늘 모양의 건조한 습진 병변을 특징으로 하는 염증성 피부 질환을 의미한다. "아토피 피부염"이라는 용어는 표피 장벽 기능부전, 알레르기(예를 들어, 특정 음식, 꽃가루, 곰팡이, 집먼지 진드기, 동물 등에 대한 알레르기), 방사선 노출 및 /또는 천식에 의해 유발되거나 이와 연관된 AD를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원의 개시내용은 중등도-내지-중증 또는 중증의 AD를 갖는 환자를 치료하는 방법을 포괄한다. 본원에 사용된 "중등도 내지 중증 AD"는 지속적인 세균성, 바이러스성 또는 진균성 감염에 의해 종종 복잡해지는 광범위한 피부 병변인 강렬한 가려움증을 특징으로 한다. 중등도-내지-중증 AD는 또한 환자에서 만성 AD를 포함한다. 많은 경우에 만성 병변에는 두꺼워진 피부 플라크, 태선화 및 섬유성 구진이 포함된다. 중등도-내지-중증 AD에 의해 영향받은 환자는 또한 일반적으로 환부 신체 피부의 20%초과 또는 피부 10% 초과를 갖고, 눈, 손 및 신체 주름이 관여한다. 중증도-내지-중증 AD는 또한 국소 코르티코스테로이드를 사용한 빈번한 치료를 요구하는 환자에서 나타나는 것으로 고려된다. 환자는 또한 환자가 국소 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제에 의한 치료에 내성이거나 난치성인 경우 중등도-내지-중증의 AD를 갖는 것으로 일컬어질 수 있다. 본원에 사용된 "중증 AD"는 광범위한 피부 병변, 끊임없는 가려움증, 또는 환자의 삶의 질을 상당히 손상시키는 신체적 또는 정서적 무능화 질환의 존재를 특징으로 한다. 일부 경우에는 중증 AD를 갖는 환자는 찰상, 광범위한 피부 비후, 출혈, 진물 및/또는 피부 균열, 색소 침착의 변경과 같은 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 AD는 국소 치료요법(예를 들어, 국소 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 또는 크리사보롤)에 의한 치료에 대해 난치성이다.
[029] 본원에 사용된 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 AD(예를 들어, 중등도-내지-중증 AD 또는 중증 AD)를 갖는 사람 또는 비-사람 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 중등도-내지-중증 또는 중증 AD를 갖는 환자를 지칭하고, 여기서 상기 환자는 ≥6 개월 및 <6세 연령이고, 예를 들어, 대상체는 ≥6 개월 및 <2 세 연령이거나 대상체는 ≥2 및 <6세 연령이다. 용어 “대상체” 및 “환자”는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
[030] 일부 구현예에서, 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 ≥6 개월 및 <6세 연령이고 치료 전 전신 치료요법을 받은, 중등도-내지-중증 또는 중증 AD를 갖는 환자를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “전신 치료요법”은 전신 투여되는 치료학적 제제(예를 들어, 경구 투여된 코르티코스테로이드)를 지칭한다. 상기 용어는 전신 면역억제제 또는 면역조절제를 포함한다. 본원 개시내용과 관련하여 용어 “전신 면역억제제”는 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 전신 또는 국소 코르티코스테로이드 및 인터페론-감마를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 상기 용어는 또한 면역생물학 제제, 예를 들어, 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 억제제 (예를 들어, 항-TNFα 항체, 예를 들어, 인플릭시맙), CD11a 억제제 (예를 들어, 항-CD11a 항체, 예를 들어, 에팔리주맙), IgE 억제제 (예를 들어, 오말리주맙), CD20 억제제 (예를 들어, 리툭시맙)을 포함한다. 전신 면역억제제를 포함한 전신 치료요법은 발적의 단기 치료 또는 질환 제어를 위한 일시적인 조치로 사용될 수 있지만 이들의 용도는 어린이 성장 지연, 쿠싱 증후군, 고혈압, 내당능 장애, 근육병증, 골괴사증, 녹내장 및 백내장과 같은 심각한 부작용으로 인해 제한된다. 전신 면역억제제의 사용은 또한 반동 현상의 위험을 수반하는데, 여기서, 질환의 증상은 치료 중단 후 상당히 악화될 수 있다. 특정 구현예에서, 용어 "전신 치료요법", "전신 치료학적 제제" 및 "전신 면역억제제"는 본원 개시내용 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용되었다.
[031] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "TCS"는 그룹 I, 그룹 II, 그룹 III 및 그룹 IV 국소 코르티코스테로이드를 포함한다. 세계보건기구의 해부학적 치료 분류 시스템(Anatomical Therapeutic Classification System)에 따르면, 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손과 비교하여 이들의 활성에 따라 약함(그룹 I), 중간 효능(그룹 II) 및 강력(그룹 III) 및 매우 강력(그룹 IV)으로 분류된다. 그룹 IV TCS (매우 강력한)은 하이드로코르티손 보다 최대 600배 강력하고 클로베타솔 프로피오네이트 및 할시노니드를 포함한다. 그룹 III TCS(강력)는 하이드로코르티손보다 50 내지 100배 강력하고, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 디플루코톨론 발레레이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 모메타손 푸로에이트 및 메틸프레드니솔론 아세포네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그룹 III TCS(중간정도로 강력한; 또한 본원에서 상호교환적으로 “중간 효능”으로서 언급됨)는 하이드로코르티손 보다 2 내지 25배 강력하고, 클로베타손 부티레이트 및 트리암시놀론 아세트아미드를 포함하지만 이에 제한?? 않는다. 그룹 I TCS (경미한; 또한 “낮은 효능”으로서 본원에서 상호교환적으로 언급됨)는 하이드로코르티손을 포함한다.
[032] 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본원 개시내용의 실시에 사용될 수 있지만, 현재 전형적인 방법 및 재료가 기재된다. 본원에서 언급한 모든 간행물들은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
치료학적 방법
[033] 하나의 양상에서, 대상체에서 아토피 피부염 (AD)을 치료하거나 AD 연관된 파라미터를 개선시키기 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖는 대상체에게 하나 이상의 용량의 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 ≥6 개월 내지 <6세의 연령이다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 국소 코르티코스테로이드 (TCS) 또는 국소 비스테로이드 약물(예를 들어, 칼시뉴린 억제제 또는 크리사보롤)과 함께 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 6 개월 내지 <1세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 6 개월 내지 <2세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 1세 내지 <2세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 2세 내지 <4세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 4세 내지 <6세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 3세 내지 <6세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 2세 내지 <6세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 1세 내지 <6세의 연령이다.
[034] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 대상체는 국소 치료요법(예를 들어, 국소 칼시뉴린 억제제(TCI)가 있거나 없는 TCS)에 부적절하게 반응하는 중증 AD를 갖거나 국소 요법이 권장되지 않는(예를 들어, 부작용 또는 안전 위험으로 인해) ≥6 개월 내지 <6세 연령(예를 들어, ≥6 개월 및 <2세 연령의 대상체 또는 ≥2 및 <6세 연령의 대상체)의 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 국소 AD 약물(들)을 사용한 충분한 외래 환자 치료 과정에 대한 부적절한 반응의 문서화된 이력을 갖는다. 본원에 사용된 "부적절한 반응"은 국소 치료요법으로 적어도 28일 동안 치료했음에도 불구하고(예를 들어, 중간 내지 높은 효능의 TCS 용법, 적절한 경우 ± TCI) 관해 또는 낮은 질병 활성 상태(조사자의 글로벌 평가[IGA] 0=부재 내지 2=경증에 상응하는)를 달성 및 유지하는데 실패하였음을 지칭한다. 일부 구현예에서, 대상체는 AD에 대해 문서화된 전신 치료를 받은 경우 대상체는 "부적절한 반응"을 갖는다.
[035] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 소양증(즉, 가려움증), 건조증(피부 건조), 습진 병변, 홍반, 구진, 부종, 진물/딱지, 찰상, 태선화, 수면 장애, 불안 및 우울증을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 대상체에서의 AD의 하나 이상의 증상을 개선시키거나, 완화시키거나 감소시킨다.
[036] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 대상체에서 하나 이상의 AD 연관된 파라미터를 개선시킨다. “AD 연관된 파라미터”의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: (a) 조사자의 글로벌 평가(IGA); (b) 아토피 피부염의 체표면적 관여(BSA); (c) 습진 영역 및 중증도 지수(EASI); (d) SCORAD; (e) 5-D 소양증 스케일; 및 (f) 소양증 수치 평가 스케일(NRS). "AD 연관된 파라미터의 개선"은 IGA, BSA, EASI, SCORAD, 5-D 소양증 스케일, NRS/최악의 가려움증 스코어, 변화의 환자의 전반적 느낌, 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 환자 지향 습진 측정(POEM), 피부염 가족 지수(DFI) 스코어, 또는 환자 보고 결과 측정 정보 시스템(PROMIS) 불안 및/또는 우울증 스코어 중 하나 이상의 기준선으로부터 감소를 의미한다. AD 연관 파라미터와 관련된 용어 "기준선"은 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 투여 전 또는 투여 시점에 대상체에 대한 AD 연관된 파라미터의 수치를 의미한다.
[037] AD 연관된 파라미터가 “개선”되었는지를 결정하기 위해, 상기 파라미터는 기준선에서 및 본원 개시내용의 약제학적 조성물의 투여 후 하나 이상의 시점에서 정량한다. 예를 들어, AD 연관된 파라미터는 본원 개시내용의 약제학적 조성물을 사용한 초기 치료 후 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 14 일, 15 일, 22 일, 25 일, 29 일, 36 일, 43 일, 50 일, 57 일, 64 일, 71 일, 85 일; 또는 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주 이상의 말기에서 측정될 수 있다. 치료 개시 후 특정 시점에서 파라미터의 값과 기준선에서의 파라미터의 값 간의 차이를 사용하여 AD 연관된 파라미터에서 “개선” (예를 들어, 감소)되었는지를 확립한다. AD 연관된 파라미터는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 공개 번호 제2014/0072583호에 기재되어 있다.
[038] 일부 구현예에서, AD 관련 파라미터는 간병인에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 파라미터는 AD 관련 파라미터의 간병인 평가에 기초하여 약제학적 조성물의 투여 후 기준선 및 하나 이상의 시점에서 정량화된다. 일부 구현예에서, 간병인이 보고한 평가를 사용하여 ≥6 개월 내지 <6세 연령의 환자, 예를 들어, ≥6 개월 내지 <4세 연령의 환자 또는 ≥ 6개월 내지 <2세 연령의 환자에서 AD 관련 파라미터를 평가한다. 일부 구현예에서, 간병인이 보고한 평가를 사용하여 최대 소양증 NRS 스코어, 질환에 대한 환자의 전반적 느낌, 변화에 대한 환자의 전반적 느낌, 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 환자 지향 습진 측정(POEM), 피부염 가족 지수(DFI) 스코어, 또는 환자 보고 결과 측정 정보 시스템(PROMIS) 불안 및/또는 우울증 스코어에서의 개선을 평가한다. 일부 구현예에서, 가려움증에서의 개선은 간병인이 보고한 평가를 기반으로 결정한다. 일부 구현예에서, 가려움증에서의 개선은 간병인이 보고한 최대 소양증 NRS 스코어에 의해 평가된다.
[039] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선에 상대적으로 대상체에 대한 IGA 스코어에서의 개선을 유도한다. 대상체에 대한 IGA 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 기준선 IGA 점수 ≥ 3(예를 들어, IGA 스코어 3 또는 IGA 스코어 4)을 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 IGA 스코어의 기준선으로부터 (예를 들어, 기준선 IGA 스코어 ≥3 또는 기준선 IGA 스코어 = 4로부터) 적어도 1점의 감소를 유도한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 기준선으로부터(예를 들어, IGA 스코어 ≥3 또는 IGA 스코어 =4) IGA 스코어 0 또는 1로의 감소를 유도한다.
[040] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선에 상대적으로 대상체에 대한 EASI 스코어에서의 개선을 유도한다. 대상체에 대한 EASI 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 기준선 EASI 스코어 ≥ 21(예를 들어, EASI 스코어 ≥30)을 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 EASI 스코어에서 기준선으로 부터 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%의 감소를 유도한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 대상체에서 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 EASI-75 반응 (즉, 기준선으로부터 ≥ 75% 개선)을 유도한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 대상체에서 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 EASI-50 반응 (즉, 기준선으로부터 ≥ 50% 개선)을 유도한다.
[041] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선에 상대적으로 대상체에 대한 BSA 스코어에서의 개선을 유도한다. 대상체에 대한 BSA 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예 섹션에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 ≥ 15% (예를 들어, ≥ 20%, ≥ 30%, ≥ 40%, ≥ 50%, ≥ 75%, 또는 ≥ 90%)의 기준선 BSA 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 ≥ 50%의 기준선 BSA 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 AD에 의해 영향받은 퍼센트 BSA에서의 기준선으로부터 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 또는 그 이상의 감소를 유도한다.
[042] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 소양증 스코어, 예를 들어, 본원에서 최대 소양증 수치 등급 스케일(NRS)로도 지칭되는 "최악의 가려움증 스케일" 스코어의 개선을 유도한다. 소양증 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예 섹션에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 ≥ 4(예를 들어, ≥ 7)인 최대 가려움증 강도에 대한 기준선 최악 가려움증 스코어 주간 평균 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 기준선으로부터 매일 소양증 스코어 (예를 들어, 최악의 가려움증 스코어)의 매주 평균의 ≥ 3점 (예를 들어, ≥ 4점)의 감소를 유도한다.
[043] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선에 상대적으로 대상체에 대한 SCORAD 스코어에서의 개선을 유도한다. 대상체에 대한 SCORAD 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예 섹션에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 기준선 SCORAD 스코어 ≥ 40 (예를 들어, SCORAD 스코어 ≥ 50, ≥ 60, 또는 ≥ 70)을 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 기준선으로부터 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%의 SCORAD 스코어의 감소를 유도한다.
[044] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 AD에 대한 국소 치료요법의 효능 및/또는 안전성을 증진시킨다. 본원에 사용된 바와 같은 국소 치료요법(예를 들어, TCS) 용법은 하기의 결과 또는 현상 중 하나 이상이 대상체에서 관찰되거나 성취된 경우 “증진된다”: (1) 동시에 투여되는 국소 제제(예를 들어, TCS)의 양이 감소됨; (2) 국소 제제(예를 들어, TCS)가 동시에 투여되는 일수가 감소됨; (3) 환자에게 더 낮은 효능의 국소 제제가 투여됨(예를 들어, 환자가 중간 효능 TCS에서 저 효능 TCS로 전환됨), (4) 국소 제제 (예를 들어, TCS)로 인한 하나 이상의 부작용이 감소하거나 제거됨; 또는 (5) 국소 제제(예를 들어, TCS)로 인한 독성이 감소됨. 일부 구현예에서, 대상체에게 동시에 투여되는 국소 제제(예를 들어, TCS)의 양은 대상체에 대한 기준선 값과 비교하거나 IL-4R 억제제가 투여되지 않은 대상체와 비교하여 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 이상 감소된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 국소 제제(예를 들어, TCS)를 사용한 동시 치료가 점차 줄어들거나 중단되도록 한다.
인터류킨-4 수용체 길항제
[045] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, ≥6 개월 내지 <6세 연령인 중등도 내지 중증의 AD를 갖는 대상체, 예를 들어, ≥6 개월 내지 <2세 연령의 대상체 또는 ≥2 및 <6세 연령의 대상체)에게 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제 또는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적조성물을 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "IL-4R 길항제"(또한 본원에서 "IL-4R 억제제", "IL-4R 차단제" 또는 "IL-4Rα 길항제"로 지칭됨)는 IL-4Rα 또는 IL-4R 리간드에 결합하거나 상호작용하고 1형 및/또는 2형 IL-4 수용체의 정상적인 생물학적 신호 전달 기능을 억제하거나 약화시키는 임의의 제제이다. 사람 IL-4Rα는 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는다. 1형 IL-4 수용체는 IL-4Rα 쇄 및 γc 쇄를 포함하는 이량체 수용체이다. 2형 IL-4 수용체는 IL-4Rα 쇄 및 IL-13Rα1 쇄를 포함하는 이량체 수용체이다. 1형 IL-4 수용체는 IL-4와 상호작용하고 이에 의해 자극되고, 2형 IL-4 수용체는 IL-4 및 IL-13 둘다와 상호작용하고 이들에 의해 자극된다. 따라서, 본원의 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 IL-4R 길항제는 IL-4-매개된 신호 전달, IL-13-매개된 신호 전달, 또는 IL-4- 및 IL-13-매개된 신호 전달 둘다를 차단함에 의해 기능할 수 있다. 본원 개시내용의 IL-4R 길항제는 따라서 IL-4 및/또는 IL-13과 1형 또는 2형 수용체의 상호작용을 차단할 수 있다.
[046] IL-4R 길항제의 카테고리의 비제한적인 예는 소분자 IL-4R 억제제, 항-IL-4R 압타머, 펩타이드-기반 IL-4R 억제제 (예를 들어, “펩티바디” 분자), “수용체-바디” (예를 들어, IL-4R 성분의 리간드-결합 도메인을 포함하는 가공된 분자), 및 사람 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 IL-4R 길항제는 또한 IL-4 및/또는 IL-13에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질을 포함한다.
항-IL-4Rα 항체 및 이의 항원 결합 단편
[047] 본원 개시내용의 특정 예시적인 구현예에서, IL-4R 길항제는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “항체”는 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄가 디설파이드 결합에 의해 상호 연결된 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다량체 (예를 들어, IgM)를 포함한다. 전형적인 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 추가로 프레임워크 영역 (FR)으로 호칭되는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역 (CDR)으로 호칭되는 초가변 영역으로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기의 순서로 아미노 말단으로부터 카복시 말단으로 정렬된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 (또는 이의 항원-결합 부분)의 FR은 사람 생식계열 서열과 동일하다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체(또는 이의 항원-결합 단편의 하나 이상의 FR은 천연적으로 또는 인공적으로 변형된다.
[048] 본원에 사용된 바와 같은 용어 “항체”는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 항체의 "항원 결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편" 등의 용어는, 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생하거나, 효소에 의해 수득할 수 있거나, 합성 또는 유전학적으로 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은, 단백질 가수분해와 같은 임의의 적합한 표준 기법 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전자 조작 기법을 사용하여, 예를 들어, 전장 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 상기 DNA는 공지되어 있고/있거나 예를 들어, 상업적 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파아지-항체 라이브러리를 포함하는)로부터 용이하게 가용하거나, 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용함에 의해 서열 분석되고 조작되어, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구성으로 정렬하거나 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성시키거나, 아미노산을 변형시키거나, 첨가하거나 결실시키는 것등을 할 수 있다.
[049] 항원 결합 단편의 비제한적 예로는 하기를 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) 　F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 　단일쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인지 유닛 (예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 예를 들어, CDR3 펩타이드), 또는 속박된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드. 　다른 가공된 분자, 예를 들어, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디 (예를 들어. 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈러 면역약제(SMIP), 및 샤크 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용된 바와 같은 용어 “항원 결합 단편”에 포함된다.
[050] 항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함한다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접해 있거나 프레임내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함한다. VL 도메인과 연합된 VH 도메인을 갖는 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로 상대적으로 임의의 적합한 정렬로 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유한다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
[051] 특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본원 개시내용의 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적 구성은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 열거된 예시적 임의의 구성을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 완전한 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개 (예를 들어, 5개, 10개, 15개, 20개, 40개, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있으며, 이는 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에서 가요성 또는 반가요성 결합을 유도한다. 더욱이, 본원 개시내용의 항체의 항원 결합 단편은 서로 간에 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과 함께 (예를 들어, 디설파이드 결합(들)에 의해) 비-공유적 연합하에 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
[052] 항체의 불변 영역은 보체를 고정화시키고 세포 의존성 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 일부 구현예에서, 항체의 이소타입은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 바람직할 수 있는지의 여부에 기초하여 선택될 수 있다.
[053] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 또한 다중특이적 (예를 들어, 이특이적) 항체를 포함한다. 항체의 다중특이적 항체 또는 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함하고, 여기서, 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 특이적으로 결합할 수 있거나 동일한 항원 상에 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당업계에서 가용한 통상적인 기술을 사용하여 본원 개시내용의 항체 또는 항체의 항원-결합 단편과 관련된 사용을 위해 채택될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 이특이적 항체의 사용을 포함하고, 여기서, 면역글로불린의 하나의 아암은 IL-4Rα 또는 이의 단편에 특이적이고 면역글로불린의 다른 아암은 제2 치료학적 제제에 특이적이거나 치료학적 모이어티에 접합된다. 본원 개시내용과 관련하여 사용될 수 있는 예시된 이특이적 포맷은 제한 없이, 예를 들어, scFv-기반 또는 디아바디 이특이적 포맷, IgG-scFv 융합체, 이원 가변 도메인 (DVD)-Ig, 3기능성 항체, 크놉-인투-홀, 공통의 경쇄 (예를 들어, 크놉-인투-홀을 갖는 공통의 경쇄 등), 크로스Mab, 크로스Fab, (씨드) 바디, 류신 지퍼, 두오바디, IgG1/IgG2, 이원 작용 Fab (DAF)-IgG, 및 Mab2 이특이적 포맷을 포함한다(문헌참조: 예를 들어, Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11, 및 이전의 포맷의 검토를 위한 본원에 인용된 문헌). 이특이적 항체는 또한 펩타이드/핵산 구성을 사용하여 작제될 수 있고, 예를 들어, 여기서, 직교 화학적 반응성을 갖는 비천연 아미노산을 사용하여 부위-특이적 항체-올리고뉴클레오타이드 접합체를 생성하고 이는 이어서 한정된 조성, 결합가 및 기하학적 구조를 갖는 다량체성 복합체로 자가 어셈블리한다. (문헌참조, 예를 들어, Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]).
[054] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항체는 사람 항체이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “사람 항체”는 사람 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 그럼에도 불구하고 본원 개시내용의 사람 항체는 CDR 및 특히 CDR3에서 사람 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되어 있지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 도입된 돌연변이 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같은 용어 “사람 항체”는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 사람 프레임워크 서열 상으로 접목된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
[055] 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항체는 재조합 사람 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “재조합 사람 항체”는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 모든 사람 항체, 예를 들어, 숙주 세포로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에 추가로 기재된), 재조합의 조합 사람 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 (추가로 하기에 기재된), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 유전자전이된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(문헌참조: 예를 들어, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 특정 구현예에서, 그러나, 상기 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 사람 Ig 서열에 대해 유전자전이된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용되고 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만 천연적으로 생체내 사람 항체 생식계열 레퍼토리내에 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
[056] “단리된 항체”는 이의 천연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 동정되고 분리되고/되거나 회수된 항체를 지칭한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 성분으로부터 또는 항체가 천연적으로 존재하거나 천연적으로 생산되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체는 “단리된 항체”이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내 동일계 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계에 적용되는 항체이다. 특정 구현예에 따라, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
[057] 특정 구현예에 따라, 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항체는 IL-4Rα에 특이적으로 결합한다. 용어 “특이적으로 결합한다”는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 생리학적 조건하에서 비교적 안정한 항원과 복합체를 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합할지를 결정하기 위한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-4Rα에 “특이적으로 결합하는” 항체는 표면 플라스몬 공명 검정(예를 들어, BIAcore™, Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)에 의한 측정 시 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, l약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 약 0.25 nM 미만, 약 0.1 nM 미만 또는 약 0.05 nM 미만의 평형 해리 상수(KD)로 IL-4Rα 또는 이의 부분에 결합한다. 일부 구현예에서, 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체(예를 들어, IL-4Rα)는 또한 또 다른 항원, 예를 들어, 표적 항원의 동원체에 특이적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 사람 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예를 들어, 다른 (비-사람) 종 기원의 IL-4Rα 분자에 대해 교차-반응성을 나타낸다.
[058] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및/또는 본원에 참조로 인용되는, 제7,608,693호에 제시된 바와 같은 항-IL-4R 항체의 임의의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역(CDER)을 포함하는 항-IL-4Rα 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, 상기 IL-4R 길항제는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함하는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, 상기 IL-4R 길항제는 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 여기서, 상기 HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR3은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한다.
[059] 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 서열번호 3, 4, 5, 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, 추가로 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 HCVR 및 서열번호 2의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 LCVR을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1을 포함하는 HCVR 및 서열번호 2를 포함하는 LCVR을 포함한다.
[060] 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
[061] 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 예시적 항체는 두필루맙으로서 공지된 완전한 사람 항-IL-4R 항체이다. 특정 예시적 구현예에 따라, 본원 개시내용의 방법은 두필루맙의 용도를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "두필루맙"은 또한 두필루맙의 생등가물을 포함한다. 두필루맙과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "생등가물"은 이의 흡수율 및/또는 흡수 정도가 유사한 실험적 조건하에 동일한 몰 용량, 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는 경우 두필루맙의 것과 상당한 차이를 보여주지 않는 약제학적 등가물 또는 약제학적 대체물인 항-IL-4R 항체 또는 IL-4R-결합 단백질 또는 이의 단편을 언급한다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 이들의 안정성, 순도 및/또는 효능에서 두필루맙과 임상적으로 유의적인 차이를 갖지 않는 IL-4R에 결합하는 항원 결합 단백질을 언급한다.
[062] 본원 개시내용의 방법과 관련하여 사용될 수 있는 다른 항-IL-4Rα 항체는 예를 들어, AMG317 (문헌참조: Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796), 또는 MEDI 9314, 또는 미국 특허 제7,186,809호, 미국 특허 제7,605,237호, 미국 특허 제7,638,606호, 미국 특허 제8,092,804호, 미국 특허 제8,679,487호, 미국 특허 제8,877,189호, 미국 특허 제10,774,141호 또는 국제 특허 공개 공보 WO2020/096381에 제시된 바와 같은 임의의 항-IL-4Rα 항체로서 당업계에 언급되고 공지된 항체를 포함하고, 상기 문헌들 각각의 내용은 본원에 참조로 인용된다.
[063] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기 표 7에 제시된 하나 이상의 CDR, HCVR, 및/또는 LCVR 서열을 포함한다.
[064] 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 (i) 서열번호 32 (SCB-VH-59), 서열번호 33 (SCB-VH-60), 서열번호 34 (SCB-VH-61), 서열번호 35 (SCB-VH-62), 서열번호 36 (SCB-VH-63), 서열번호 37 (SCB-VH-64), 서열번호 38 (SCB-VH-65), 서열번호 39 (SCB-VH-66), 서열번호 40 (SCB-VH-67), 서열번호 41 (SCB-VH-68), 서열번호 42 (SCB-VH-69), 서열번호 43 (SCB-VH-70), 서열번호 44 (SCB-VH-71), 서열번호 45 (SCB-VH-72), 서열번호 46 (SCB-VH-73), 서열번호 47 (SCB-VH-74), 서열번호 48 (SCB-VH-75), 서열번호 49 (SCB-VH-76), 서열번호 50 (SCB-VH-77), 서열번호 51 (SCB-VH-78), 서열번호 52 (SCB-VH-79), 서열번호 53 (SCB-VH-80), 서열번호 54 (SCB-VH-81), 서열번호 55 (SCB-VH-82), 서열번호 56 (SCB-VH-83), 서열번호 57 (SCB-VH-84), 서열번호 58 (SCB-VH-85), 서열번호 59 (SCB-VH-86), 서열번호 60 (SCB-VH-87), 서열번호 61 (SCB-VH-88), 서열번호 62 (SCB-VH-89), 서열번호 63 (SCB-VH-90), 서열번호 64 (SCB-VH-91), 서열번호 65 (SCB-VH-92), 또는 서열번호 66 (SCB-VH-93)의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (ii) 서열번호 12 (SCB-VL-39), 서열번호 13 (SCB-VL-40), 서열번호 14 (SCB-VL-41), 서열번호 15 (SCB-VL-42), 서열번호 16 (SCB-VL-43), 서열번호 17 (SCB-VL-44), 서열번호 18 (SCB-VL-45), 서열번호 19 (SCB-VL-46), 서열번호 20 (SCB-VL-47), 서열번호 21 (SCB-VL-48), 서열번호 22 (SCB-VL-49), 서열번호 23 (SCB-VL-50), 서열번호 24 (SCB-VL-51), 서열번호 25 (SCB-VL-52), 서열번호 26 (SCB-VL-53), 서열번호 27 (SCB-VL-54), 서열번호 28 (SCB-VL-55), 서열번호 29 (SCB-VL-56), 서열번호 30 (SCB-VL-57), 또는 서열번호 31 (SCB-VL-58)의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 64 (SCB-VH-91)의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 17 (SCB-VL-44), 서열번호 27 (SCB-VL-54), 또는 서열번호 28 (SCB-VL-55)의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
[065] 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다: 서열번호 67/68 (MEDI-1-VH/MEDI-1-VL); 서열번호 69/70 (MEDI-2-VH/MEDI-2-VL); 서열번호 71/72 (MEDI-3-VH/MEDI-3-VL); 서열번호 73/74 (MEDI-4-VH/MEDI-4-VL); 서열번호 75/76 (MEDI-5-VH/MEDI-5-VL); 서열번호 77/78 (MEDI-6-VH/MEDI-6/VL); 서열번호 79/80 (MEDI-7-VH/MEDI-7-VL); 서열번호 81/82 (MEDI-8-VH/MEDI-8-VL); 서열번호 83/84 (MEDI-9-VH/MEDI-9-VL); 서열번호 85/86 (MEDI-10-VH/MEDI-10-VL); 서열번호 87/88 (MEDI-11-VH/MEDI-11/VL); 서열번호 89/90 (MEDI-12-VH/MEDI-12-VL); 서열번호 91/92 (MEDI-13-VH/MEDI-13-VL); 서열번호 93/94 (MEDI-14-VH/MEDI-14-VL); 서열번호 95/96 (MEDI-15-VH/MEDI-15-VL); 서열번호 97/98 (MEDI-16-VH/MEDI-16/VL); 서열번호 99/100 (MEDI-17-VH/MEDI-17-VL); 서열번호 101/102 (MEDI-18-VH/MEDI-18-VL); 서열번호 103/104 (MEDI-19-VH/MEDI-19-VL); 서열번호 105/106 (MEDI-20-VH/MEDI-20-VL); 서열번호 107/108 (MEDI-21-VH/MEDI-21-VL); 서열번호 109/110 (MEDI-22-VH/MEDI-22-VL); 서열번호 111/112 (MEDI-23-VH/MEDI-23-VL); 서열번호 113/114 (MEDI-24-VH/MEDI-24-VL); 서열번호 115/116 (MEDI-25-VH/MEDI-25-VL); 서열번호 117/118 (MEDI-26-VH/MEDI-26-VL); 서열번호 119/120 (MEDI-27-VH/MEDI-27-VL); 서열번호 121/122 (MEDI-28-VH/MEDI-28-VL); 서열번호 123/124 (MEDI-29-VH/MEDI-29-VL); 서열번호 125/126 (MEDI-30-VH/MEDI-30-VL); 서열번호 127/128 (MEDI-31-VH/MEDI-31-VL); 서열번호 129/130 (MEDI-32-VH/MEDI-32-VL); 서열번호 131/132 (MEDI-33-VH/MEDI-33-VL); 서열번호 133/134 (MEDI-34-VH/MEDI-34-VL); 서열번호 135/136 (MEDI-35-VH/MEDI-35-VL); 서열번호 137/138 (MEDI-36-VH/MEDI-36-VL); 서열번호 139/140 (MEDI-37-VH/MEDI-37-VL); 서열번호 141/142 (MEDI-38-VH/MEDI-38-VL); 서열번호 143/144 (MEDI-39-VH/MEDI-39-VL); 서열번호 145/146 (MEDI-40-VH/MEDI-40-VL); 서열번호 147/148 (MEDI-41-VH/MEDI-41-VL); 서열번호 149/150 (MEDI-42-VH/MEDI-42-VL); 및 서열번호 151/152 (MEDI-37GL-VH/MEDI-37GL-VL).
[066] 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 (i) 서열번호 153 (AJOU-1-VH), 서열번호 154 (AJOU-2-VH), 서열번호 155 (AJOU-3-VH), 서열번호 156 (AJOU-4-VH), 서열번호 157 (AJOU-5-VH), 서열번호 158 (AJOU-6-VH), 서열번호 159 (AJOU-7-VH), 서열번호 160 (AJOU-8-VH), 서열번호 161 (AJOU-9-VH), 서열번호 162 (AJOU-10-VH), 서열번호 163 (AJOU-69-VH), 서열번호 164 (AJOU-70-VH), 서열번호 165 (AJOU-71-VH), 서열번호 166 (AJOU-72-VH), 또는 서열번호 167 (AJOU-83-VH)의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (ii) 서열번호 168 (AJOU-33-VL), 서열번호 169 (AJOU-34-VL), 서열번호 170 (AJOU-35-VL), 서열번호 171 (AJOU-36-VL), 서열번호 172 (AJOU-37-VL), 서열번호 173 (AJOU-38-VL), 서열번호 174 (AJOU-39-VL), 서열번호 175 (AJOU-40-VL), 서열번호 176 (AJOU-41-VL), 서열번호 177 (AJOU-42-VL), 서열번호 178 (AJOU-77-VL), 서열번호 179 (AJOU-78-VL), 서열번호 180 (AJOU-79-VL), 서열번호 181 (AJOU-80-VL), 서열번호 182 (AJOU-86-VL), 서열번호 183 (AJOU-87-VL), 서열번호 184 (AJOU-88-VL), 서열번호 185 (AJOU-89-VL), 서열번호 186 (AJOU-90-VL), 또는 서열번호 187 (AJOU-91-VL)의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
[067] 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 (i) 서열번호 188 (REGN-VH-3), 서열번호 189 (REGN-VH-19), 서열번호 190 (REGN-VH-35), 서열번호 191 (REGN-VH-51), 서열번호 192 (REGN-VH-67), 서열번호 193 (REGN-VH-83), 서열번호 194 (REGN-VH-99), 서열번호 195 (REGN-VH-115), 서열번호 196 (REGN-VH-147), 또는 서열번호 197 (REGN-VH-163)의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (ii) 서열번호 198 (REGN-VL-11), 서열번호 199 (REGN-VL-27), 서열번호 200 (REGN-VL-43), 서열번호 201 (REGN-VL-59), 서열번호 202 (REGN-VL-75), 서열번호 203 (REGN-VL-91), 서열번호 204 (REGN-VL-107), 서열번호 205 (REGN-VL-123), 서열번호 206 (REGN-VL-155), 또는 서열번호 207 (REGN-VL-171)의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
[068] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항-IL-4Rα 항체는 pH 의존성 결합 특징을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 이의 항원으로의 증진된 결합을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5,9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 이하의 pH 값을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
[069] 특정 경우에, "중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합"은 중성 pH에서 IL-4Rα로의 항체 결합의 KD 값에 대한 산성 pH에서 IL-4Rα로의 항체 결합의 KD 값의 비율로 나타낸다(또 그 역으로). 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 KD 비율을 나타내는 경우, 본원 개시내용의 목적을 위해 “중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합”을 나타내는 것으로서 간주될 수 있다. 특정 예시적 구현예에서, 본원 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편에 대한 산성/중성 KD 비율은 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0, 또는 그 이상일 수 있다.
[070] pH-의존성 결합 특징을 갖는 항체는 예를 들어, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 특정 항원으로의 감소된 (또는 증진된) 결합에 대해 항체 집단을 스크리닝함에 의해 수득될 수 있다. 추가로, 아미노산 수준에서 항원 결합 도메인의 변형은 pH-의존성 특징을 갖는 항체를 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 도메인 (예를 들어, CDR 내)의 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함에 의해, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 감소된 항원 결합을 갖는 항체가 수득될 수 있다.
사람 항체의 제조
[071] 유전자전이 마우스에서 사람 항체를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 공지된 임의의 방법은 본 발명의 내용과 관련하여 사람 IL-4R에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
[072] VELOCIMMUNE® 기법 [예를 들어, US 6,596,541호, 리제네론 파마슈티컬즈(Regeneron Pharmaceuticals), VELOCIMMUNE® 참조] 또는 모노클로날 항체를 생성하기 위한 임의의 기타 공지된 방법을 사용하여, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, IL-4R에 대한 높은 친화도의 키메라 항체를 먼저 분리시킨다. VELOCIMMUNE® 기법은 마우스가 항원의 자극에 반응하여 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생성하도록 내인성 마우스 불변 영역 유전자 좌에 작동가능하게 연결된 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 유전자전이 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 분리시켜 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA에 작동가능하게 연결시킨다. 다음으로, 상기 DNA를 전장 사람 항체를 발현할 수 있는 세포 중에서 발현시킨다.
[073] 일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스를 관심대상 항원으로 면역유발시키고, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프성 세포 (예를 들어, B-세포)를 회수한다. 상기 림프성 세포를 골수종 세포주와 융합시켜 불멸성 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선별하여 관심대상 항원에 특이적인 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 동정한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 단리하여 중쇄 및 경쇄의 목적하는 이소타입 불변 영역에 연결시킬 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생성할 수 있다. 다르게는, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA를 항원 특이 림프구로부터 직접 단리할 수도 있다.
[074] 처음에, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 높은 친화도 키메라 항체를 분리한다. 항체는 당업자에게 공지된 표준 절차를 사용하여 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특성에 대해 특징화되고 선택된다. 상기 마우스 불변 영역들을 목적하는 사람 불변 영역으로 대체하여 본원 개시내용의 전장 사람 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 제조한다. 선택된 불변 영역이 특정 용도에 따라 다양할 수 있지만, 높은 친화성의 항원 결합 및 표적 특이성 특징들은 가변 영역에 남아 있다.
[075] 일반적으로, 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항체는 고체 상에 또는 용액 상에 고정화된 항원에 대한 결합에 의해 측정될 때 상기 기재된 바와 같이 높은 친화성을 갖는다. 상기 마우스 불변 영역은 목적하는 사람 불변 영역으로 대체하여 본원 개시내용의 전장 사람 항체를 제조한다. 선택된 불변 영역이 특정 용도에 따라 다양할 수 있지만, 높은 친화성의 항원 결합 및 표적 특이성 특징들은 가변 영역에 남아 있다.
[076] 하나의 구현예에서, IL-4R에 특이적으로 결합하고 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있는 사람 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (HCVR)내 함유된 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCVR1, LCVR2, LCVR3)을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 동정하기 위한 방법 및 기술은 당업계에 널리 공지되어 있으며 본원에 개시된 특정 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 동정하는데 사용될 수 있다. CDR의 경계를 확인하는데 사용될 수 있는 예시적인 방법으로는, 예를 들어, 카바트(Kabat) 정의, 코티아(Chothia) 정의, 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적으로, 카바트 정의는 서열 변동성을 기반으로 하고, 코티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기반으로 하며, AbM 정의는 카바트와 코티아 접근 방법을 절충한 것이다. 예를 들어, 문헌( Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); and Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)을 참조한다. 공용 데이터베이스도 항체 내의 CDR 서열을 동정하는데 활용될 수 있다.
약제학적 조성물
[077] 하나의 양상에서, 본원의 개시내용은 IL-4R 길항제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 상기 IL-4R 길항제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클, 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 내에 함유된다. 다양한 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa)을 참조한다. 일부 구현예에서, 담체는 정맥내, 근육내, 경구, 복막내, 척추강내, 경피, 국소 또는 피하 투여를 위해 적합하다.
[078] 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 간편한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼러스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 피하 투여된다.
[079] 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 주사가능한 제제, 예를 들어, 정맥내, 피하, 경피 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함한다. 이들 주사가능한 제제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어, 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 오일 매질 중에 상기된 바와 같은 항체 또는 이의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나 유화시킴에 의해 제조될 수 있다. 주사를 위한 수성 매질로서 예를 들어, 생리학적 식염수, 글루코스를 함유하는 등장성 용액 및 다른 보조제 등이 있고, 이는 적당한 가용화제, 예를 들어, 알콜 (예를 들어, 에탄올), 폴리알콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화된 아주까리유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. 오일 매질로서, 예를 들어, 참깨유, 대두유 등이 사용되고, 이것은 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서 제조된 주사액은 적당한 앰푸울에 충전될 수 있다.
[080] 본원의 개시내용의 방법에 따라 대상체에게 투여되는 항체의 용량은 대상체의 연령 및 크기, 증상, 병태, 투여 경로 등에 따라 다양할 수 있다. 상기 용량은 전형적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 질환의 중증도에 따라, 치료의 빈도 및 지속시간을 조절할 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 유효 용량 및 스케줄은 경험적으로 결정될 수 있고; 예를 들어, 대상체 경과는 주기적 평가에 의해 모니터링될 수 있고 용량은 상응하게 조정된다. 더욱이, 용량의 종간 스케일링은 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351). 본원의 개시내용과 관련하여 사용될 수 있는 항-IL4R 항체의 특정 예시적 용량 및 이를 포함하는 투여 용법은 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
[081] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 IL-4R 길항제 또는 약제학적 조성물은 용기내에 함유된다. 따라서, 또 다른 양상에서, 본원에 기재된 바와 같은 IL-4R 길항제 또는 약제학적 조성물을 포함하는 컨테이너가 제공된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 유리 바이알, 주사기, 펜 전달 장치 및 자동주사기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용기내에 함유된다.
[082] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 예를 들어, 표준 바늘 및 주사기를 사용하여 피하 또는 정맥내 전달된다. 　일부 구현예에서, 주사기는 예비 충전된 주사기이다. 일부 구현예에서, 펜 전달 장치 또는 자동주사기를 사용하여 본원 개시내용의 약제학적 조성물을 전달한다(예를 들어, 피하 전달을 위해). 　펜 전달 장치는 재사용할 수 있거나 1회용일 수 있다. 전형적으로, 재사용가능한 펜 전달 장치는 약제학적 조성물을 함유하는 대체가능한 카트릿지를 사용한다.　일단 카트릿지 내 약제학적 조성물이 투여되고 카트릿지가 속 빈 상태가 되면, 속 빈 카트릿지는 용이하게 처분될 수 있고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트릿지로 대체될 수 있다. 　이어서 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 　일회용 펜 전달 장치에는, 교체가능한 카트리지가 없다. 　차라리, 1회용 펜 전달 장치는 장치내 저장소에 유지되는 약제학적 조성물로 미리 채워진다. 　일단 저장소에 약제학적 조성물이 비워지면 전체 장치를 버린다.
[083] 적합한 펜 및 자동주사기 장치의 예는, AUTOPEN™ [영국 우드스탁 소재의 오웬 멈포드 인코포레이티드(Owen Mumford, Inc.)사 제조], DISETRONIC™ 펜 [스위스 버그도프 소재의 디세트로닉 메디컬 시스템즈(Disetronic Medical Systems)사 제조], HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜 [미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 엘리 릴리 앤 컴퍼니(Eli Lilly and Co.)사 제조], NOVOPEN™ I, II 및 III [덴마트 코펜하겐 소재의 노보 노디스크(Novo Nordisk)사 제조], NOVOPEN JUNIOR™ (덴마트 코펜하겐 소재의 노보 노디스크사 제조), BD™ 펜 [미국 뉴저지주 플랭클린 레이크 소재의 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)사 제조], OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™ [독일 프랑크푸르트 소재의 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)사 제조]를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 　본원 개시내용의 약제학적 조성물의 피하 전달에 응용되는 1회용 펜 전달 장치의 예는 SOLOSTAR™ 펜 (사노피-아벤티스), FLEXPEN™ (노보 노디스크) 및 KWIKPEN™ (엘리 릴리), SURECLICK ™ 자동주사기 [미국 캘리포니아주 싸우전드 오크스 소재의 암젠(Amgen)사 제조], PENLET ™ [독일 슈투트가르트 소재의 하셀마이어(Haselmeier)사 제조], EPIPEN [데이 엘.피.(Dey, L.P.)사 제조] 및 HUMIRA ™ 펜 [미국 일리노이주 애보트 파크 소재의 애보트 랩스(Abbott Labs)사 제조]를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
[084] 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 조절 방출 시스템을 사용하여 전달된다. 하나의 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌참조: Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). 또 다른 구현예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있고; 문헌(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida)을 참조한다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템은 조성물의 표적에 인접하게 위치할 수 있고 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(문헌참조, 예를 들어, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). 다른 조절 방출 시스템은 문헌 (Langer, 1990, Science 249:1527-1533)에 의한 검토에서 논의된다. 다른 전달 시스템은 공지되어 있고 이를 사용하여 약제학적 조성물을 투여할 수 있고, 예를 들어, 리포좀 내 캡슐화, 미세입자, 미세캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 엔도시토시스(문헌참조: 예를 들어, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432).
[085] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 성분들의 용량에 맞게 적합화된 유닛 용량 내 투여 형태로 제조된다. 이러한 유닛 용량의 투여 형태로는, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐, 주사제 (앰푸울), 좌제 등을 포함한다.
[086] 본원의 개시내용과 관련하여 사용될 수 있는 항-IL-4R 항체를 포함하는 예시적 약제학적 조성물은 예를 들어, 미국 특허 제8,945,559호에 기재되어 있다.
용량 및 투여
[087] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)는 치료학적 유효량으로 본원 개시내용의 방법에 따라 대상체(예를 들어, ≥6 개월 및 <6 세 연령의 대상체)에게 투여된다. IL-4R 길항제와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 “치료학적 유효량”은 하기 중 하나 이상을 유도하는 IL-4R 길항제의 양을 의미한다: (a) 하나 이상의 AD 연관된 파라미터 (본원의 다른 곳에 언급된 바와 같이)에서의 개선; 및/또는 (b) 아토피 피부염의 하나 이상의 증상 또는 징후에서 검출가능한 개선.
[088] 항-IL-4R 항체의 경우에, 치료학적 유효량은 항-IL-4R 항체의 약 0.05 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 약 50 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg이다. 특정 구현예에서, 항-IL-4R 항체의 50mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 300 mg이 대상체에게 투여된다.
[089] 개별 용량 내에 함유된 항-IL-4R 길항제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 양은 대상체 체중의 킬로그램 당 밀리그램 (즉, mg/kg)으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, IL-4R 길항제는 약 0.0001 내지 약 10 mg/kg 대상체 체중, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량, 약 2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg의 용량, 또는 약 3 mg/kg 내지 약 8 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 약 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 또는 10 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 약 3 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 약 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 약 5 mg/kg 내지 10 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 적어도 약 5 mg/kg, 예를 들어, 적어도 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다.
[090] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)는 대상체에서 적어도 20 mg/L, 예를 들어, 적어도 25 mg/L, 30 mg/L, 적어도 35 mg/L, 적어도 40 mg/L, 또는 적어도 45 mg/L의 최대 혈청 농도의 IL-4R 길항제 (즉, Cmax)를 유도하는 양으로 대상체에게 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)는 대상체에서 적어도 120 일ㆍmg/L, 예를 들어, 적어도 125 일ㆍmg/L, 적어도 130 일ㆍmg/L, 적어도 150 일ㆍmg/L, 적어도 200 일ㆍmg/L, 적어도 250 일ㆍmg/L, 적어도 300 일ㆍmg/L, 적어도 350 일ㆍmg/L, 적어도 400 일ㆍmg/L, 적어도 450 일ㆍmg/L, 적어도 500 일ㆍmg/L, 적어도 550 일ㆍmg/L, 적어도 600 일ㆍmg/L, 또는 적어도 650 일ㆍmg/L로 IL-4R 길항제에 대한 총 노출 (즉, AUC)을 유도하는 양으로 대상체에게 투여(예를 들어, 피하)된다.
[091] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 항-PD-1 길항제를 주당 약 4회, 주당 2회, 주당 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 12주마다 1회, 또는 치료학적 반응이 성취되는 한, 적은 빈도의 투여 빈도로 대상체에게 투여함을 포함한다.
[092] 일부 구현예에서, 다수의 용량의 IL-4R 길항제는 한정된 기간 동안(예를 들어, 적어도 4주의 기간 동안, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상의 기간 동안) 대상체에서 IL-4R 길항제의 혈청 농도를 적어도 25 mg/L 예를 들어, 적어도 30 mg/L, 적어도 35 mg/L, 적어도 40 mg/L, 또는 적어도 45 mg/L로 유지시키는 투여 빈도로 대상체에게 투여(예를 들어, 피하)된다. 일부 구현예에서, 다수의 용량의 IL-4R 길항제는 대상체에서 적어도 130일·mg/L (예를 들어, 적어도 150일ㆍmg/L, 적어도 200일ㆍmg/L, 적어도 250일ㆍmg/L, 적어도 300일ㆍmg/L, 적어도 350일ㆍmg/L, 적어도 400일ㆍmg/L, 적어도 450일ㆍmg/L, 적어도 500일ㆍmg/L, 적어도 550일ㆍmg/L, 적어도 600일ㆍmg/L, 또는 적어도 650일ㆍmg /L)의 IL-4R 길항제에 대한 총 노출을 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 또는 그 이상 동안(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 이상 동안) 유지시키는 투여 빈도로 대상체에게 투여(예를 들어, 피하)된다.
[093] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 다중 용량은 한정 시간 과정 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본원의 개시내용의 방법은 후속적으로 다중 용량의 IL-4R 길항제를 대상체에게 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "연속적으로 투여하는"은 IL-4R 길항제의 각각의 용량이 상이한 시점에서, 예를 들어, 미리 결정된 간격 (예를 들어, 시간, 일수, 주 또는 개월)에 의해 분리된 상이한 날짜에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 IL-4R 길항제의 단일 초기 용량에 이어서 IL-4R 길항제의 하나 이상의 2차 용량 및 이어서 임의로 IL-4R 길항제의 하나 이상의 3차 용량을 대상체에게 연속적으로 투여하는 단계를 포함한다.
[094] “초기 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"이라는 용어는 IL-4R 길항제의 일시적 투여 순서를 언급한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 용법의 개시에 투여되는 용량(또한 “부하 용량”으로서 언급됨)이고; "2차 용량"은 초기 용량 후 투여되는 용량이고; "3차 용량"은 2차 용량 후 투여되는 용량이다. 상기 초기, 2차 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 IL-4R 길항제를 함유할 수 있으나, 일반적으로 투여 빈도의 관점에서는 서로 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, 그러나, 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유되는 IL-4R 길항제의 양은 치료 과정 동안에 서로 다양하다(예를 들어, 적당히 상향 또는 하향 조정됨). 특정 구현예에서, 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5)의 용량은 "부하 용량"으로서 치료 용법의 개시에 투여되고 이어서 덜 빈번한 기준 (예를 들어, “유지 용량”)으로 투여되는 후속적 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 초기 용량 및 하나 이상의 2차 용량은 각각 동일한 양의 IL-4R 길항제를 함유한다. 다른 구현예에서, 초기 용량은 IL-4R 길항제의 제1 양을 포함하고, 하나 이상의 제2 용량은 각각 IL-4R 길항제의 제2 양을 포함한다. 예를 들어, IL-4R 길항제의 제1 양은 IL-4R 길항제의 제2 양 보다 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x 또는 5x 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 하나 이상의 유지 용량은 부하 용량 없이 투여된다.
[095] 일부 구현예에서, 부하 용량은 별도의 날짜에 투여되는 2개 이상의 용량 (예를 들어, 2, 3, 4, 또는 5개 용량)으로서 투여되는 “분할 용량”이다. 일부 구현예에서, 부하 용량은 분할 용량으로서 투여되고, 상기 2개 이상의 용량은 적어도 약 1주 간격으로 투여된다. 일부 구현예에서, 부하 용량은 분할 용량으로서 투여되고, 상기 2개 이상의 용량은 약 1주, 2주, 3주, 또는 4주 간력으로 투여된다. 일부 구현예에서, 부하 용량은 2개 이상의 용량에 걸쳐 균등하게 분할된다(예를 들어, 부하 용량의 절반이 제1 부분으로서 투여되고 부하 용량의 절반이 제2 부분으로서 투여됨). 일부 구현예에서, 부하 용량은 2개 이상의 용량에 걸쳐 불균등하게 분할된다(예를 들어, 부하 용량의 절반 초과가 제1 부분으로서 투여되고 부하 용량의 절반 미만이 제2 부분으로서 투여됨).
[096] 일부 구현예에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 투여 후 1 내지 14 (예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 이상) 주에 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "직전 용량”은 다중 투여 순서에서 어떠한 중간 용량 없이 순서에 있어서 바로 다음 용량의 투여 전 환자에게 투여되는 IL-4R 길항제의 용량을 의미한다.
[097] 본원 개시내용의 방법은 IL-4R 길항제의 임의의 수의 2차 및/또는 3차 용량을 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 또한, 특정 구현예에서, 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.
[098] 다중 2차 용량을 포함하는 일부 구현예에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여된다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전 선행 용량 후 1 내지 2주에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 3차 용량을 포함하는 일부 구현예에서, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여된다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 직전 선행 용량 후 2 내지 4주에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 용법의 과정에 따라 다양할 수 있다. 투여 빈도는 또한 임상 조사 후 개별 환자의 요구에 의존하여 담당의에 의해 치료 과정 동안에 조정될 수 있다.
조합 치료요법
[099] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 조합된, 본원 기재에 따른 IL-4R 길항제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)를 대상체(예를 들어, ≥6 개월 및 <6세 연령의 대상체)에게 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 치료학적 제제는 국소 치료학적 제제, 예를 들어, TCS, 또는 TCI 또는 크리사보롤과 같은 국소 비스테로이드 약물이다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "와 조합된"은 국소 치료요법 (예를 들어, TCS)이 IL-4R 억제제 전에, 후에 또는 이와 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 “와 조합된”은 또한 IL-4R 억제제 및 국소 치료요법 (예를 들어, TCS)의 연속 또는 동시 투여를 포함한다.
[0100] 예를 들어, IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 “전”에 투여되는 경우, 추가의 치료학적 제제는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전 약 72시간, 약 60시간, 약 48시간, 약 36시간, 약 24시간, 약 12시간, 약 10 시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 또는 약 30분, 약 15분 또는 약 10분에 투여될 수 있다. IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 “후”에 투여되는 경우, 추가의 치료학적 제제는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간,약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 60시간 또는 약 72시간에 투여될 수 있다. IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물과 “동시에” 또는 이와 함께 투여는 추가의 치료학적 제제가 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여의 5분 미만 이내 별도의 투여 형태로 대상체에게 투여되거나 (전에, 후에 또는 동시에) 추가의 치료학적 제제 및 IL-4R 길항제 둘다를 포함하는 단일 조합된 투여 제형으로서 대상체에게 투여됨을 의미한다.
[0101] 일부 구현예에서, 추가의 치료학적 제제는 TCS이다. 일부 구현예에서, TCS는 중간 효능의 TCS이다. 일부 구현예에서, TCS는 저-효능 TCS이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료학적 제제는 TCI이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료학적 제제는 크리사보롤이다.
실시예
[0102] 하기의 실시예는 당업자에게 본원 개시내용의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 범의 완전한 기재 및 기술을 제공하기 위해 제시된 것이고 발명자가 이들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 확실히 정확하게 하기 위해 노력하였지만 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야만 한다. 달리 지정되지 않는 경우, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
실시예 1: 중증의 제어되지 않는 아토피 피부염을 갖는 6개월 내지 6세 연령의 어린이에서 두필루맙의 약동학, 효능 및 안전성을 조사하는 임상 시험
연구 디자인 및 목적
[0103] 이것은 피하 두필루맙의 PK, 안전성 및 효능을 조사하는 공개 라벨, 다기관, 2상, 순차적, 2연령 코호트, 2회 용량 수준 연구(LIBERTY AD PRE-SCHOOL; NCT03346434)였다. 두필루맙은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 서열번호 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍; 및 서열번호 3-8을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 완전한 사람 항-IL-4R 항체이다. 보다 연령이 많은 환자(≥2세 내지 <6세 연령)가 먼저 입회되었고, 그 다음으로 연령이 보다 적은 코호트(≥2세 내지 <6세 연령)가 입회되었다. 각 코호트에서 10명 환자의 서브그룹은 보다 낮은 체중 기반 용량(3mg/kg)으로 치료한 후 다른 서브그룹은 보다 높은 용량(6mg/kg)으로 치료하였다. 각 연령 코호트 내에서 환자의 적절한 분포를 보장하기 위해 주어진 용량 수준에 입회된 최대 환자 수는 각 서브그룹에서 7명의 환자로 제한되었다. 보다 연령이 높은 코호트에서 2 내지 <4 세 및 4 내지 <6 세 및 보다 적은 연령의 코호트에서 6개월 내지 <1 세 및 1 내지 <2 세.
[0104] 연구는 스크리닝 기간(-35일 내지 -1일), 기준선 방문(1일) 및 1일에 단일 용량 치료에 이어서 4주 PK 샘플링 기간으로 이루어져 있다. 이어서 환자에게 공개 라벨 연장 (OLE) 연구 R668-AD-1434(LIBERTY AD PED-OLE, NCT02612454)에 입회할 기회를 제공하였다. OLE 참여를 거부했거나 자격이 없는 사람들은 추가로 4주 동안 추적되었다.
[0105] 상기 연구는 헬싱키 선언, 국제 조화 우수 임상 관행 지침 협의 및 해당 규제 요구 사항의 조항에 따라 수행되었다. 프로토콜은 모든 현장에서 기관 검토 위원회/윤리 위원회에서 검토하고 승인하였다. 모든 환자에 대해 부모 또는 법적 보호자로부터 서면 동의를 받았다.
환자 집단
[0106] 본 연구는 국소 AD 약물에 대한 부적절한 반응의 문서화된 최근 이력이 있는 중증 AD가 있는 소아 환자(스크리닝 당시 ≥ 6개월 내지 < 6 세의 남성 또는 여성)를 입회하였다.
[0107] 포함 기준: 환자는 연구에 포함시키기에 적격성인 하기의 기준을 충족해야만 한다: (1) 스크리닝 방문 시 ≥6개월 내지 <6세의 남성 또는 여성; (2) 스크리닝 방문 시 미국 피부과 학회(American Academy of Dermatology) 협의 기준(Eichenfield 2003)에 따른 AD 진단; (3) 국소 AD 약물(들)에 대한 부적절한 반응에 대한 문서화된 최근 이력(스크리닝 방문 전 6개월 이내); (4) IGA = 스크리닝 및 기준선 방문 시 4; (5) 스크리닝 및 기준선 방문에서 EASI ≥ 21; (6) 스크리닝 및 기준선 방문 시 BSA ≥ 15%; (7) 기준선 방문 직전 적어도 연속 7일 동안 매일 2회 국소 연화제(습윤화제)의 안정적인 용량을 적용함(연구의 파트 B에 대해서만); (8) 부모 또는 법적 보호자는 적절하게 연구 요건 및 연구 관련 설문지를 이해하고 완성할 수 있음.
[0108] 주지 사항: ≥28일의 사용 기간 동안 적용되는 중-고 효능 TCS(적절한 경우 ±TCI)의 일일 용법으로 치료했음에도 불구하고 관해 및 낮은 질환 활성(3 미만의 IGA 스코어)을 달성 및/또는 유지할 수 없는 환자, 또는 생성물 처방 정보에서 권장하는 최대 기간 중 더 짧은 기간이 이 연구의 목적에 대한 부적절한 반응의 정의를 충족한다. 지난 6개월 내 AD에 대한 문서화된 전신 치료를 받은 낮은 환자는 국소 치료에 대한 부적절한 반응자로 간주되고 적절한 휴약 후에 잠재적으로 두필루맙으로 치료할 자격이 있다. 허용되는 문서에는 국소 약물 및 치료 결과를 기록하는 동시 차트 메모 또는 환자의 치료 의사와의 의사 소통을 기반으로 한 조사자 문서가 포함된다. 문서가 불충분한 경우 잠재적인 환자는 스크리닝 기간 동안 적어도 28일 동안 또는 제품 처방 정보에 추천되는 최대 기간 동안 중 적어도 보다 짧은 기간 동안 적용되는 중간 또는 보다 높은 효능의 TCS(적절한 경우 ±TCI)의 1일 용법으로 치료 과정을 제공받을 수 있다. 위에 정의된 바와 같이 상기 기간 동안 부적절한 반응을 보이는 환자는 여전히 연구에 포함될 자격이 있다.
[0109] 배제 기준: 하기는 연구를 위한 제외 기준이었다: (1) 이전 두필루맙 임상 연구 참여; (2) 조사자 또는 환자의 치료 의사가 평가한 바와 같이 중간 효능 국소 코르티코스테로이드의 중요한 부작용(예를 들어, 치료에 대한 불내성, 과민 반응, 유의적인 피부 위축, 전신 효과)의 병력; (3) 기준선에서 중간 강도의 TCS로 안전하게 치료할 수 없는 얇은 피부 부위(예를 들어, 얼굴, 목, 잇몸뼈 부위, 생식기 부위, 피부 위축 부위)에 위치한 전체 병변 표면의 ≥30%( 연구의 파트 B에 대해서만 적용될 수 있음); (4) 기준선 방문 전 언제든지 연구용 약물로 치료; (5) 기준선 방문 전 2주 이내에 TCI를 사용한 치료(연구의 파트 B에해서만 적용 될 수 있음); (6) 기준선 방문 전 4주 이내 또는 기준선 방문 전 약물 반감기의 5배에 해당하는 기간 중 더 긴 기간 내에 다음 치료 중 하나를 사용한 경우: (a) 면역억제/면역조절 약물(예를 들어, 전신 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 마이코페놀레이트-모페틸, 인터페론 감마, 야누스 키나제 억제제, 아자티오프린, 메토트렉세이트 등); (b) AD에 대한 광치료요법; (7) 다음과 같은 생물학적 제제로 치료: (a) 리툭시맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 세포 고갈 제제: 기준선 방문 전 6개월 이내 또는 림프구 및 CD 19+ 림프구 수가 정상으로 돌아올 때까지 중 더 긴 시간으로; (b) 기타 생물학적 제제: 5 반감기(공지된 경우) 또는 기준선 방문 전 16주 중 더 긴 기간; (8) 기준선 방문 전 2주 이내에 크리사보롤을 사용한 치료; (9) 기준선 방문 전 4주 이내에 생(약독화) 백신으로 치료. [참고: 연구 기간 중 계획된 약독화 생백신 접종을 받은 환자(국가 백신접종 일정/지역 가이드라인 기준)의 경우, 소아과 의사와 상의 후 백신 투여가 연구 종료 후 때까지 연기될 수 있는지 또는 환자의 건강을 손상시키지 않으면서 연구 시작 전에 앞당겨질 수 있는지의 결정: (a) 생(약독화) 백신 투여를 안전하게 연기할 수 있는 환자는 연구에 입회할 자격이 있다. (b) 백신접종을 앞당겨 한 환자는 백신의 투여 후 4주 경과 후에만 연구에 입회할 수 있다.] (10) 연구 치료 동안 임의의 금지된 약물 및 절차의 계획되거나 예상되는 사용; (11) 스크리닝 기간 동안 처방 보습제 또는 세라미드, 하이알루론산, 우레아 또는 필라그린 분해 생성물과 같은 첨가제를 포함하는 보습제로 AD의 치료 개시(환자는 스크리닝 방문 전에 개시된 경우 이러한 보습제의 안정적인 용량을 계속 사용할 수 있음)(연구의 파트 B에 대해서만); (12) 기준선 방문 전 2주 이내에 전신 항생제, 항바이러스제, 항원충제 또는 항진균제로 치료가 필요한 활동성 만성 또는 급성 감염. [참고: 감염이 해결된 후 환자를 다시 스크리닝할 수 있다. 경미하고 국소화된 표재성 감염이 있는 환자는 조사자의 재량에 따라 연구에 포함될 수 있다.]; (13) 원발성 면역결핍 장애(예를 들어, 중증 복합 면역결핍증, 위스콧 알드리치(Wiskott Aldrich) 증후군, 디조지(DiGeorge) 증후군, X-연관 감마글로불린혈증, 공통 가변성 면역결핍증) 또는 2차 면역결핍증의 확립된 진단. 이들의 임상 양상에 근거하여 면역결핍이 의심되는 환자(예를 들어, 결핵, 히스토플라스마증, 리스테리아증, 콕시디오이데스진균증, 기포낭증, 만성 피부 점막 칸디다증 등의 침습적 기회 감염의 병력 또는 조사자의 판단시 기타 면역 손상 상태를 시사하는 비정상적인 빈도 또는 장기간의 재발성 감염)는 또한 연구에서 제외되고; (14) 네더톤(Netherton) 증후군, Hyper IgE 증후군, 위스콧 알드리치 증후군 등과 같은 유전 피부병 증후군의 일부로서 습진; (15) 스크리닝 방문 시 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 HIV 혈청 양성의 공지된 병력; (16) 스크리닝 시 B형 간염 바이러스 감염의 진단이 확정되었거나 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 B형 간염 코어 항체(HBcAb)에 대해 양성인 경우. [참고: HBsAg 음성 및 HBsAb 양성인 환자는 자연 감염이 해소되거나 B형 간염에 대해 백신접종을 받은 후 면역으로 간주된다. 따라서 이들은 연구에 허용된다. 이들 환자들은 연구에 입회할 수 있지만 일상적인 임상 및 간 기능 시험을 사용하여 이어진다]; (17) 스크리닝 시에 C형 간염 바이러스 감염의 확립된 진단 또는 스크리닝 시 C형 간염 바이러스 항체에 대해 양성임; (18) 과거 또는 현재의 결핵 또는 기타 마이코박테리아 감염의 병력; (19) 간 질환을 알고 있거나 급성 또는 만성 간염, 간경변 또는 간부전을 포함하지만 이에 제한되지 않는 간 질환에 대한 현재 치료를 받고 있거나 지속적(≥2주 간격으로 반복 검사로 확인됨) 상승된 트랜스아미나제(알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT] 및/또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제[AST])가 스크리닝 기간 동안에 정상 상한치(ULN)의 >3배 증가됨에 의해 지적된 바와 같이 간 질환이 입증됨; (20) 스크리닝 시 실험실 검사 결과에 다음 비정상 중 하나 이상의 존재: (i) 혈소판 ≤100 × 103/μL; (ii) <1세 환자의 경우 호중구 ≤1.0 × 103/μL; 1세 내지 <6세 환자의 경우 호중구 ≤1.5 × 103/μL; (iii) 호산구 >5000/μL; (iv) 크레아틴 포스포키나제(CPK) >5 × ULN; (v) 혈청 크레아티닌 >1.5 × ULN. [참고: 스크리닝에서 비정상적 값이 검출되면 비정상을 확인하기 위해 반복 시험이 수행되어야 한다. 반복 시험에서 비정상이 확인되면, 환자는 스크리닝 실패로 분류된다.]; (21) 옴, 지루성 피부염, 피부 T 세포 림프종, 건선 등과 같은 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 연구 평가를 방해할 수 있는 피부 동반 질환의 존재; (22) 기준선 방문 전 악성 종양의 병력; (23) 진단된 활동성 내부기생충 감염; 임상 및 (필요한 경우) 실험실 평가에서 무작위 배정 전에 활성 감염이 배제된 경우를 제외하고 내부 기생충 감염이 의심되거나 고위험; (24) 조사자의 판단에서 연구에 대한 환자의 참여에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 중증 동반 질병(들). 이의 예는 기대 수명이 짧은 환자, 주요 선천성 기형이 있는 환자, 심혈관 병태가 있는 환자(예를 들어, 주요, 임상적으로 유의적인 선천성 심혈관 비정상), 중증의 신장 병태, 간담도 병태(예를 들어, 차일드-퍼(Child-Pugh) 부류 B 또는 C), 활동성 주요 자가면역 질환(예를 들어, 루푸스, 염증성 장 질환 등), 기타 중증의 내분비 질환, 위장 질환, 대사 질환, 폐 질환, 신경 질환 또는 림프계 질환을 갖는 환자들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이 기준에 따라 제외된 환자에 대한 구체적인 정당성은 연구 문서(차트 노트, 증례 보고서 양식[CRF] 등)에 기록된다. (25) 조사자의 의견에 따르면 새로운 및/또는 충분히 이해되지 않은 질환을 암시하는 스크리닝 시 관련 실험실 비정상을 포함하는 임의의 다른 의학적 또는 생리학적 병태는 상기 임상 시험에 참여하거나 환자의 참여를 신뢰할 수 없게 만들거나 연구 평가를 방해할 수 있으므로 연구 환자에게 합리적이지 않은 위험을 제공할 수 있고; (26) 환자가 상기 연구에 참여하는 동안 계획된 주요 수술 절차; (27) 환자 또는 이의 직계 가족이 두필루맙 조사 팀의 구성원이다.
연구 치료
[0110] 6mg/kg의 용량은 성인 환자에서 단일 용량의 두필루맙 300mg에 필적하는 약물 노출을 제공할 것으로 예상되었다. 3 mg/kg의 용량을 각 연령군 내에서 먼저 평가하여 6 mg/kg의 용량으로 진행하기 전에 안전성 평가를 허용하였다. 상기 2상 연구의 결과는 16주에 걸쳐 TCS와 병용 투여된 다중 용량의 두필루맙의 효능, 안전성 및 면역원성을 평가하기 위한 중추, 무작위, 이중 맹검, 병행군, 위약 대조군, 3상 연구(LIBERTY AD INFANT)에 대한 용량 선택을 알리기 위해 계획되었다. TCI가 있거나 없는 표준화된 중저 효능 TCS가 허용되었고; 고효능 TCS, 전신 비스테로이드성 면역억제제 및 전신 코르티코스테로이드는 구제 치료로만 사용될 수 있다. 기준선 방문까지의 2주 기간을 제외하고 크리사보롤의 사용도 허용되었으며 현지 국가 지침 및 제품 처방 정보와 일치하였다. 처방된 보습제 및 세라미드, 하이알루론산, 우레아 또는 필라그린 분해 성물물과 같은 첨가제가 포함된 보습제의 사용은 이러한 보습제의 사용이 스크리닝 방문 전에 이미 개시된 이상 허용되었다. 연구 동안 이러한 보습제를 사용한 AD의 치료 개시는 허용되지 않는다. 당뇨병, 고혈압, 천식과 같은 만성 질환 치료에 사용되는 약물도 허용되었다.
평가된 결과
[0111] 1차 평가변수는 다음과 같다: 시간 경과에 따른 혈청 내 기능성 두필루맙 농도 및 PK 파라미터(약물 농도 및 PK 파라미터의 요약 통계); 연구 전반에 걸친 치료-응급 부작용(TEAE)의 발생률 및 중증도.
[0112] 2차 평가변수는 다음과 같다: 중증 부작용(SAE) 및 4주차까지 중증 TEAE의 발생률; 기준선에서 4주차까지의 EASI(0-72의 스케일) 및 SCORing 아토피 피부염(SCORAD) 스코어(0-103 스케일)의 퍼센트 변화; 4주차에 IGA 스코어가 0 또는 1(5점 스케일)인 환자의 비율.
[0113] 기타 평가변수는 다음과 같다: 4주차에 EASI(EASI-75)에서 기준선으로부터 ≥75% 개선 또는 EASI(EASI-50)에서 기준선으로부터 ≥50% 개선된 환자의 비율; 기준선에서 4주까지 간병인이 보고한 최대 소양증 수치 등급 스케일(NRS)(스케일 0-10)의 퍼센트 변화; 기준선에서 4주까지 영향을 받은 BSA의 변화. 프로토콜에 따라, 3주차에 대한 연구 방문은 18일 ± 3일로 정의되었고, 4주차는 29일 ± 3일로 정의되었다.
[0114] 효능을 평가하기 위한 절차(예를 들어, EASI, SCORAD, IGA, BSA, NRS 또는 기타 평가 방법 사용)는 아래에 기재되어 있고, 참조로 인용된 WO 2018/057776에도 기재되어 있다.
[0115] 조사자의 전반적인 평가: IGA는 임상 연구에서 0(부재)에서 4(중증) 범위의 5점 스케일을 기반으로 전반적으로 AD의 중증도를 평가하는데 사용되는 평가 도구이다. IGA 스코어는 스크리닝 시, 기준선 및 치료 중 및/또는 치료 후 지정된 날짜에 평가될 수 있다.
[0116] 습진 영역 및 중증도 지수: EASI는 AD의 중증도 및 정도를 평가하기 위해 임상 실습 및 임상 시험에서 사용되는 검증된 척도이다(문헌참조: Hanifin et al 2001, Exp. Dermatol. 10: 11-18). EASI는 0에서 72 사이의 스코어를 갖는 종합 지수이다. 4개의 AD 질환 특징(홍반, 두께[경결, 구진, 부종], 긁힘[찰상] 및 태선화)은 각각 "0"(부재)에서 "3"(중증)의 스케일로 조사자 또는 피지명인에 의해 중증도에 대해 평가된다. 또한 AD 관여 면적을 머리, 몸통, 상지, 하지의 신체 면적에 의한 퍼센트로 평가하여 0 내지 6 스코어로 환산하였다. 각각의 신체 영역에서 면적은 0, 1(1% 내지 9%), 2(10% 내지 29%), 3(30% 내지 49%), 4(50% 내지 69%), 5( 70% 내지 89%) 또는 6(90% 내지 100%)으로서 나타낸다. EASI 스코어는 스크리닝 시, 기준선 및 치료 중 및/또는 치료 후 지정된 날짜에 평가될 수 있다.
[0117] 스코어링 아토피 피부염: 스코어링(SCORing) 아토피 피부염(SCORAD)은 AD의 정도와 중증도 평가를 표준화하기 위해 개발된 임상 연구 및 임상 수행에서 사용되는 검증된 도구이다(European Task Force on Atopic Dermatitis 1993, Dermatol. 186: 23-31). 평가에 대해 3개의 요소가 있다: A = 정도 또는 영향을 받는 BSA, B = 중증도, C = 주관적 증상. AD의 정도는 정의된 각 신체 영역의 퍼센트로서 평가되고 모든 영역의 합계로 보고되며 최대 스코어는 100%이다(전체 SCORAD 계산에서 "A"로 지정). AD의 6가지 특정 증상(발적, 종창, 진물/딱지, 찰상, 피부 비후/태선화 및 건조)의 중증도는 다음 스케일을 사용하여 평가된다: 부재(0), 경증(1), 중등도(2) 또는 중증(3)(전체 SCORAD 계산에서 "B"로 지정되는 최대 총점 18점). 가려움증과 불면증에 대한 주관적인 평가는 각 증상에 대해 환자 또는 친척이 가시적 유사체 스케일(Visual Analogue Scale)에 대해 기록되고, 여기서 0은 가려움중 부재(또는 불면증)이고 10은 상상할 수 있는 최악의 가려움증(또는 불면증)이며 가능한 최대 스코어는 20이다. 상기 파라미터는 전체 SCORAD 계산에서 “C”로서 할당된다. SCORAD는 다음과 같이 계산한다: A/5 + 7B/2 + C, 여기서 최대는 103이다. SCORAD 스코어는 스크리닝 시, 기준선 및 치료 중 및/또는 치료 후 지정된 날짜에 평가될 수 있다.
[0118] 아토피 피부염의 체표면적 관여: AD에 의해 영향받은 체표면적(BSA)은 9개의 원칙 (각각의 영역에 대해 가능한 최대 스코어는: 두경부 [9%], 전방의 줄기(anterior trunk) [18%], 등(back) [18%], 상지 [18%], 하지 [36%], 및 생식기 [1%])을 사용하여 신체의 각 부분에 대해 평가하고, 모든 조합된 주요 신체 부위의 퍼센트로서 보고된다. BSA는 스크리닝 시, 기준선 및 치료 중 및/또는 치료 후 지정된 날짜에 평가될 수 있다.
[0119] 최대 소양증 수치 등급 스케일: 피크 소양증 수치 등급 스케일(NRS)은 최악의 가려움증 강도를 평가하기 위한 검증된 환자 보고 척도이다(문헌참조: Yosipovitch et al., Br J Dermatol, 2019, 181:761-769). 이것은 11점 스케일(0 내지 10)이 있고, 여기서, 0은 가려움증이 없고 10은 가려움증이 가장 심함을 나타내며, 여기서, 환자(또는 간병인)가 지난 24시간 동안 최대(최악) 소양증(가려움증)의 강도를 평가한다.
약동학적 분석
[0120] 혈청 내 기능적 두필루맙 농도는 이전에 기술된 바와 같이 검증된 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)을 사용하여 분석하였다. 희석되지 않은 사람 혈청에서 두필루맙에 대한 정량 하한치(LLoQ)는 0.0780mg/L이다. PK 분석을 위한 혈청을 기준선(두필루맙 주사 전)과 연구 3, 8, 18 및 29일에 수거하였다.
[0121] 최대 농도(Cmax), 용량 정규화 Cmax(Cmax/용량), 최대 농도까지의 시간(tmax), 마지막으로 관찰된 농도(C마지막), 마지막으로 관찰된 농도까지의 시간(t마지막), 곡선 아래 면적(AUC)을 포함한 PK 매개변수 ) 시간 0에서 마지막으로 관찰된 농도(AUC마지막) 및 용량 정규화된 AUC마지막(AUC마지막/용량)은 비구획 방법 및 실제 샘플링 시간을 사용하여 결정하였다. 평균 농도-시간 프로필은 명목 샘플링 시간을 사용하여 제공된다.
바이오마커 분석
[0122] 제조사의 지침에 따라 검증된 상업용 ELISA(human CCL17/TAC Quantikine ELISA Kit #SDN00, R&D Systems Inc., Minneapolis, MN, USA)를 사용하여 CCL17/TARC의 측정을 위해 혈청 샘플을 분석하고, BN II 기구 상에서 면역 비탁계측기 방법을 사용하여 총 IgE에 대해 분석하였다. 혈액 호산구 수는 부피, 전도도 및 산란(VCS) 흐름 기술을 사용하여 Coulter LH 750 혈액학 분석기를 사용하여 측정하였다.
통계 분석
[0123] 1차 목적은 안전성과 PK를 평가하는 것이기 때문에 효능 평가변수를 기준으로 한 공식적인 검정력 계산은 수행되지 않았다. 각 용량 그룹에서 총 10명의 환자가 안전성 및 PK 프로필을 특징분석하기에 적절한 것으로 간주되었다. 용량별 각 시점에서의 기능적 두필루맙 혈청 농도의 기재 통계는 PK 분석 세트에서 보고되었다(임의의 연구 약물을 투여받았고 투여 후 ≥1회의 누락되지 않은 기능적 두필루맙 측정이 있었던 모든 치료 환자). 안전성과 효능은 안전성과 효능은 두필루맙을 ≥1회 투여받은 모든 치료 환자로 이루어진 안전성 분석 세트에서 평가되었다. 중도절단 없이 관찰된 방법을 사용하여 효능 분석을 수행하였다. 코호트가 작기 때문에 본원 발명자들은 추론적 통계 분석을 보고하지 않고; 모든 효능 결과는 기재 통계에 의해 요약된다. 모든 분석은 SAS 버전9.4 (Cary, NC, USA) 또는 그 이상의 버전을 사용하여 수행하였다.
결과
[0124] 40명의 환자(≥2세 내지 <6세 연령의 20명 및 ≥ 6개월 내지 < 2세 연령의 20명; 연령 코호트 내 각 용량 수준에서 10명)을 스크리닝하였고 입회하였다. 환자 스크리닝은 미국, UK 및 독일에서 개시된 30개 장소 중 21개소에서 수행하였다. 보다 연령이 많은 코호트에서 모든 환자는 연구를 완료하고 OLE 연구로 전환하였고; 보다 연령이 적은 코호트에서 1명의 환자가 동의서를 철회하고 안전성 후속 기간 동안 조기에 연구를 중단하였고, 2명의 환자는 연구를 완료했지만 OLE에 계속 참여하지 않았다. 모든 환자는 안전성 분석 세트에 포함시켰다.
[0125] 모든 연구 환자 중 10명은 ≥4세 내지 <6세 미만의 연령이었고, 10명은 ≥2세 내지 <4세 연령이었고, 14명은 ≥1세 내지 <2세 연령이었고, 6명은 ≥6개월 내지 <1세 연령이었다. 기준선 인구 통계 및 특징은 일반적으로 각 연령 코호트 내 치료 그룹 간에 유사하였다. 전반적으로 질환의 특징은 중증 AD와 일치하였다(표 1). 연령이 보다 높은 코호트에서 40%는 코르티코스테로이드를 사용한 25%와 비스테로이드성 면역억제제를 사용한 20%를 포함하여 전신 AD 약물을 사용하였다. 모든 환자는 기준선에서 ≥1의 동시 아토피/알레르기 동반이환을 가졌고; 절반 초과가 음식물 알레르기나 알레르기성 비염을 가졌다. 연령이 보다 적은 코호트에서 40%의 환자는 코르티코스테로이드를 사용한 25%와 비스테로이드성 면역억제제를 사용한 5%를 포함하여 전신 AD에 대한 전신성 약물을 이전에 사용하였다. 대부분의 환자는 기준선에서 ≥1개의 동시 아토피/알레르기 동반이환을 가졌고, 그 중 절반 이상이 음식물 알레르기를 가졌다(표 1).
[표 1]
Figure pct00001
Figure pct00002
†동반 질환은 간병인이 제공한 이력을 기반으로 문서화되었다.
AD, 아토피 피부염; BMI, 체질량 지수; BSA, 체표면적; EASI, 습진 영역 및 중증도 지수;
N/A, 적용될 수 없음; NRS, 수치 등급 스케일; SCORAD, 스코어링(SCORing) 아토피 피부염; SD, 표준 편차.
두필루맙 약동학
[0126] 각 연령 코호트 내에서 보다 높은 6mg/kg 두필루맙 용량은 보다 낮은 3mg/kg 용량보다 더 오랜 기간 동안 지속되는 더 높은 혈청 농도를 유도하였다. 혈청 내 두필루맙의 최대 농도는 각 용량 수준에서 연령 코호트 간에 유사하였고. 대부분의 환자에서 주사 2일 후에 관찰되었다(도 1a). 연령이 보다 높은 코호트의 3 mg/kg 및 6 mg/kg 용량 그룹에서 평균 Cmax는 각각 25.2 mg/L 및 49.8 mg/L이었고, 연령이 보다 적은 코호트에서는 각각 20.1 mg/L 및 46.1 mg/L이었다(표 2). 두필루맙의 총 노출은 각 연령 코호트 내 용량 수준 간에 용량 비례 방식보다 크게 증가하였고, 각 용량 수준에서 연령이 보다 높은 코호트에서 약간 더 높았다. 평균 AUC마지막은 연령이 보다 높은 코호트에서 3 mg/kg 용량에 대한 215 일ㆍmg/L에서 6 mg/kg 용량에 대한 670 일ㆍmg/L로 증가하였고, 연령이 보다 적은 코호트에서 3 mg/kg 용량에 대한 133 일ㆍmg/L에서 6 mg/kg 용량에 대한 519 일 mg/L로 증가시켰다(표 2, 도 1b). 혈청 내 두필루맙의 평균 농도는 4주차까지 3mg/kg 용량 그룹에서 LLoQ 미만이었지만 6mg/kg 그룹에서는 측정 가능한 수준으로 유지되었다.
[표 2]
Figure pct00003
† ≥2세에서 <6세의 3 mg/kg 용량 그룹에서 1명의 환자는 모든 시점에서 검출할 수 없는 농도로 인해 배제되었다.
‡메디안 (범위).
AUC마지막, 시간 0에서 마지막으로 관찰된 농도까지의 곡선 이하 면적; Cmax, 최대 농도; C마지막, 마지막으로 관찰된 농도; n, 환자 수; SD, 표준 편차; tmax, 최대 농도까지의 시간; t마지막, 마지막으로 관찰된 농도까지의 시간.
효능
[0127] 연령이 보다 높은 코호트에서 두필루맙 용량 모두는 평균 EASI, 총 SCORAD, SCORAD 가시적 아날로그 스케일(Visual Analog Scale)(VAS) 가려움증 스코어의 기준선(표 3, 도 2a-2b) 및 BSA 관여 정도로부터의 감소에 의해 평가된 바와 같이 3주차에 임상 AD 징후 및 증상의 개선을 유도하였다. SCORAD VAS 수면 스코어도 3주차에 개선되었지만 6mg/kg 용량에서만 개선되었고; 3 mg/kg 용량에 대한 명백한 반응 부재는 이상치 값을 가진 1명의 환자에 의해 주도되었다(표 3). EASI 스코어는 3 mg/kg 투여 시 44.6%, 6 mg/kg 투여 시 49.7% 감소하였다(표 3). AD 징후에서 개선은 또한 각각 3 및 6 mg/kg의 단일 용량 후 3주차에 EASI-50(50% 및 50%) 및 EASI-75(30% 및 20%) 환자의 비율로 나타났다 (표 3, 도 2c-2d). 간병인이 보고한 최대 소양증 NRS의 평균 감소가 3주차에 3mg/kg 및 6mg/kg 용량에 대해 기준선으로부터 각각 22.9% 및 44.7%로 나타난 바와 같이 가려움증이 개선되었다(표 3, 도 2e). .
[0128] AD 임상 징후는 연령이 보다 높은 코호트의 용량 그룹 둘다에서 개선되었다. EASI 스코어는 3mg/kg 및 6mg/kg 용량에서 3주차에 각각 평균 42.7% 및 38.8% 감소하였다(표 3, 도 2a). 총 SCORAD 스코어, 및 수면 및 가려움증에 대한 SCORAD VAS 스코어, 영향을 받는 BSA의 비율도 3주차에 두필루맙 용량 둘다에서 감소하였다(표 3 및 도 2b). 3 mg/kg 및 6 mg/kg 용량 후 각각 3주차에 EASI-50을 갖는 환자의 비율은 50%와 40%였고, EASI-75를 갖는 환자의 비율은 각각 20% 및 0%였고, 간병인이 보고한 최대 소양증 NRS 스코어는 평균 11.1% 및 18.2% 감소하였다(표 3, 도 2c-2e).
[0129] 4주차에 EASI, SCORAD 및 간병인이 보고한 최대 소양증 NRS 스코어와 같은 효능 결과의 감소는 역전되기 시작했지만 두 연령 그룹에서 고용량 그룹에서 더 양호하게 지속되었다. 모든 효능 결과는 기준선(표 3, 도 2a-2e)과 비교하여 전반적으로 개선되었고, 일반적으로 6 mg/kg 코호트에서 수치적으로 보다 높았다(표 3).
[표 3]
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
†상기 연령 및 용량 서브그룹에서 명백한 효능 부재는 기준선, 3주차 및 4주차에서 SCORAD VAS 수면 손실 스코어가 각각 1.8, 5.6, 8.4이고 기준선에서 상응하는 퍼센트 변화가 3주차와 4주차에 각각 211.1%와 366.7%인 이상치 환자 때문이다.
†상기 연령 및 용량 서브그룹에서 명백한 효능 부재는 기준선, 3주차 및 4주차에서 간병인 보고된 최대 소양증 NRS 스코어가 각각 3, 7, 10이고 기준선에서 상응하는 퍼센트 변화가 3주차와 4주차에 각각 133.3% 및 233.3%인 이상치 환자 때문이다.
안전성
[0130] 연령이 높은 코호트에서 5개의 TEAE가 3mg/kg 그룹에서 보고되었고 3개의 TEAE가 6mg/kg 그룹에서 보고되었다. TEAE의 발생률은 치료 그룹에 걸쳐 유사하였고(표 4), 모든 TEAE의 중증도는 경증 또는 중등도였다. 땅콩 및 기록된 계란에 대한 아나필락시스, 땅콩, 유제품 및 대두 음식물 알레르기 병력이 있는 환자에서 견과류가 포함된 것으로 의심되는 식사 직후에 두필루맙 3 mg/kg에서 1건의 SAE (아나필락시스성 반응)가 보고되었다. 상기 SAE는 음식물 알레르기 및 아나필락시스의 병력 및 투여 후 사건의 일시적인 발병에 기초하여 치료와 관련된 것으로 간주되지 않았다. 치료 그룹당 1명 초과의 환자에서 AE가 보고되지 않았고 치료와 관련된 것으로 간주되지 않았다. 결막염이나 다른 표재성 눈 장애, 헤르페스 바이러스 감염 또는 주사 부위 반응은 보고되지 않았다.
[0131] TEAE의 수는 연령이 보다 적은 코호트에서 보다 높았다(각각의 용량 그룹에서 11건; 표 4). 대부분은 경증에서 중등도였다. 6 mg/kg 용량 그룹의 2명의 환자는 연구 약물(설사 및 주사 부위 홍반)과 관련된 AE를 가졌고, 둘 중 어느 쪽도 중증이거나 심각하지 않았다. 3mg/kg 용량 그룹에서 1명의 환자는 게를 섭취한 직후와 투여 후 >2주에 심각한 TEAE, 아나필락시스 반응을 나타냄으로 두필루맙과 관련이 없는 것으로 간주되었다. 비인두염 외에 치료 그룹에서 >1명의 환자에서 AE가 보고되지 않았다(표 3). 결막염이나 다른 표재성 눈 장애 또는 헤르페스 바이러스 감염은 보고되지 않았다. 연구 동안에 어떠한 사망도 발생하지 않았다.
[표 4]
Figure pct00008
Figure pct00009
달리 특정되지 않은 경우 MedDRA PT에 따라 보도된 부작용.
†판정된. ‡임의의 연구 치료 그룹에서 ≥10%의 환자에서 보고된 모든 MedDRA PT를 포함함.
HLT, MedDRA 고수준 용어; MedDRA, 규제 활동을 위한 의학 사전; PT, MedDRA 바람직한 용어; SOC, MedDRA 시스템 기관 부류; TEAE, 치료 긴급 부작용.
바이오마커 분석
[0132] 연령이 높거나 적은 환자 둘다에서, 2개 용량에서 두필루맙은 혈청 TARC 및 총 IgE를 현저히 억제하였다(표 5). 4주차의 혈중 호산구 수는 3 mg/kg 그룹에서 보다 연령이 높은 환자에서 약간 증가했지만 보다 연령이 적은 환자에서는 감소하였고; 이는 연령이 높고 연령이 적은 코호트에서 6 mg/kg의 두필루맙 후에도 변화가 없었다(표 5).
[표 5]
Figure pct00010
Figure pct00011
N/A, 적용될 수 없음; Q1, 제1 사분위수; Q3, 제3 사분위수; TARC, 흉선 및 활성화-조절된 케모카인.
AD에 대한 동시 TCS 사용
[0133] 보다 연령이 적은 코호트(각각 3mg/kg 및 6mg/kg의 경우 80% 및 60%) 및 보다 연령이 높은 코호트(각각 3mg/kg 및 6mg/kg의 경우 90% 및 80%)의 대부분의 환자는 연구 동안 AD에 대한 동시 TCS를 사용하였다(표 6). 사용되는 동시 TCS 대부분은 중간 정도의 효능 (그룹 II)을 가졌고; 어느 환자도 연구 동안에 매우 강력한 (그룹 IV) TCS를 사용하지 않았다(표 6).
[표 6]
Figure pct00012
AD, 아토피 피부염; TCS, 국소 코르티코스테로이드(들).
논의
[0134] 연령 코호트 둘다에서 용량 그룹 둘다는 수면 및 가려움증에 대한 EASI, 총 SCORAD, SCORAD VAS 및 3주차에 간병인이 보고한 최대 소양증 NRS 스코어에 의한 측정시 AD0 징후 및 증상의 개선을 경험하였다. 그러나, 특히 6 mg/kg 용량 그룹을 비교할 때, 보다 연령이 적은 코호트에 비해 보다 연령이 높은 코호트에서 약간 더 양호한 반응을 보이는 경향이 있었다. 4주차에 연령 코호트 어디에서도 모든 이득이 지속되지는 않았고, 효능 손실은 보다 낮은 용량 그룹에서 보다 현저하였다. 이러한 발견은 반복 투여의 잠재적인 이점을 시사한다.
[0135] 두필루맙은 이전에 중등도에서 중증 AD가 있는 성인 및 청소년 환자에서 특징 분석되고 현재 연구에서 관찰된 AUC의 용량 비례적 증가보다 큰 증가로 뒷받침되는 바와 같이 비선형, 표적 매개 PK를 나타낸다. 상기 연구에서 동일한 mg/kg 용량 수준에서 연령이 보다 높은 환자에서보다 보다 연령이 적은 환자에서 약간 보다 낮은 노출이 관찰되었다. 일반적으로 모노클로날 항체, 특히 두필루맙에 대해 약물 제거가 체중과 선형적으로 비례하지 않는다는 것이 이전에 기재되었다. 이것은 보다 작은 개체의 총 체중 킬로그램당 보다 신속한 제거로 나타난다. 따라서 소아 집단에서 넓은 체중 범위에 걸쳐 동일한 mg/kg 용량 용법을 사용하면 체중의 영향에 대해 용량을 과도하게 보정하고 보다 연령이 적은 환자의 노출을 저하시킨다.
[0136] 두필루맙과 같은 길항 항체의 충분한 농도를 유지하는 것은 의도된 치료 기간 동안 표적 경로를 차단하기 위해 중요하다. 유사한 다중 투여 시나리오하에 투여되는 경우, 총 체중 기준으로 킬로그램당 보다 신속한 제거는 유사한 최저 농도를 유지하기 위해 보다 연령이 적은 집단에서 보다 큰 체중-정규화 용량이 필요할 수 있다. 이것은 ≥60kg 성인에서 ≤5mg/kg에 해당하는 성인에서 단일 두필루맙 300mg 용량 용량이 상기 연구에서 사용된 6mg/kg 용량과 유사한 노출을 유도한다는 사실에 의해 뒷받침된다. 성인 보다 어린이의 비병변 AD 피부에서 보다 높은 수준의 IL-13 유전자 발현과 같은 다른 기전도 젊은 어린이에서 수용체 매개 경로에 의한 약물의 보다 신속한 제거에 기여할 수 있다.
[0137] 전반적으로, 단일 용량의 두필루맙 치료는 혈청 2형 염증성 바이오마커 TARC 및 총 IgE를 억제하였고, 이는 청소년 및 성인에서 발견된 것과 일치하며, 이는 인터류킨-4 및 인터류킨-13을 매개체로 포함하는 염증의 공유된 기본 기전을 시사한다. 실제로, 최근 발병한 AD가 있는 <2세의 소아 환자조차도 강력한 Th2 치우친 면역 반응을 보여주었다. 혈액 호산구 수에 대한 단일 용량 두필루맙의 명확한 효과는 없었다.
[0138] ≥6 개월 내지 <6 연령의 어린이에서 두필루맙의 안전성 프로필은 >6세의 성인, 청소년 및 어린이에서 나타나는 것에 상응하였다. 두필루맙과 관련된 심각한 감염 또는 전신 과민성 사건은 없었다.
[0139] 보다 연령이 적은 코호트에서 더 많은 수의 TEAE는 임의의 특정 사건에 의해 구동되지 않은 것으로 보였고, 대부분의 사건은 두필루맙과 관련이 없는 것으로 간주되었다. 허용되는 안전성 프로필은 또한 젊은 어린이의 면역조절 치료에 대한 이론적 우려를 감안할 때 안심할 수 있었다. 다중 용량 치료 후 안전성 데이터를 뒷받침하는 것은 두필루맙과 같은 표적화된 면역조절제의 사용을 현재 젊은 어린이에서 오프-라벨로 사용되는 광범위한 면역억제제와 구별할 것이다.
결론
[0140] 중증 AD가 있는 ≥6개월 내지 <6세의 소아에서 두필루맙의 단일 피하 용량은 AD의 징후와 증상을 줄이는 데 상당한 임상적 이득을 제공하였고, 3주차에 명확한 용량 반응은 관찰되지 않았다. 그러나 4주차에 대부분의 효능 반응의 개선이 특히 저용량 그룹에서 역전되기 시작했다. 보다 연령이 높은 (≥2세 내지 <6세) 그룹이 보다 연령이 적은 그룹 (≥6개월 내지 <2세) 보다 노출과 효능이 약간 더 높은 경향이 있었다. 두필루맙은 일반적으로 상기 소아 집단에서 내약성이 우수하였고, 이의 안전성 프로필은 성인, 청소년 및 >6세에서의 내약성과 유사하였다.
[표 7]
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
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Figure pct00019
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[0141] 본 발명은 본원에 기재된 특정 구현예에 의해 범위가 제한되지 말아야 한다. 정확히 말하자면, 본원에 기술된 것들 이외의 이에 대한 다양한 변형들은 상기 상세한 설명과 첨부한 도면으로부터 당업계의 숙련자들에게는 명백해질 것이다. 상기 변형은 첨부된 청구항의 범위내에 있는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. SANOFI BIOTECHNOLOGY <120> METHODS FOR TREATING ATOPIC DERMATITIS BY ADMINISTERING AN IL-4R ANTAGONIST <130> 40848.0103WOU1 <140> <141> <150> EP 21315010.5 <151> 2021-01-28 <150> 63/001,224 <151> 2020-03-27 <160> 207 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 2 <211> 112 <212> PRT 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Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Thr Gly Asn Thr Val Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Asn Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Lys Ser Ile Phe Gly Val Val Arg Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 198 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 198 Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Ala 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Phe Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro 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Claims (33)

  1. 대상체에서 아토피 피부염 (AD)을 치료하거나 AD 연관된 파라미터를 개선시키기 위한 방법으로서, 상기 방법이
    (a) 국소 AD 약물에 의해 적절하게 제어되지 않는 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖는 대상체를 선택하는 단계로서, 여기서, 상기 대상체가 ≥6개월 내지 <6세 연령인, 단계; 및
    (b) 상기 대상체에게 1회 이상 용량의 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제를 투여하는 단계로서, 여기서, 상기 IL-4R 길항제가 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 여기서, 상기 HCDR1이 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2가 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR3이 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1이 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2가 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR3이 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 단계
    를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 중증 AD를 갖는 대상체인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체가 중간 또는 보다 높은 효능을 갖는 국소 코르티코스테로이드(TCS)를 사용한 치료에 부적절하게 반응하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 이전에 전신 AD 약물을 투여받은, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 ≥6 개월 내지 <2세 연령인, 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 ≥2 내지 <6세 연령인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가
    (i) 조사자의 글로벌 평가 (IGA) 스코어 = 4의 기준선을 갖고;
    (ii) 습진 영역 및 중증도 지수 (EASI) 스코어 ≥ 21의 기준선을 갖고/갖거나;
    (iii) AD에 의해 영향받은 체표면적 (BSA)≥ 15%의 기준선을 갖는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 3 mg/kg의 용량으로 피하 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 적어도 6 mg/kg의 용량으로 피하 투여되는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 6 mg/kg의 용량으로 피하 투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 대상체에서 IL-4R 길항제에 대해 적어도 130 일ㆍmg/L의 총 노출을 유도하는 양으로 피하 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 다중 용량의 IL-4R 길항제를 상기 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 대상체에서 IL-4R 길항제에 대해 적어도 2주의 기간 동안 적어도 130 일ㆍmg/L의 총 노출을 유도하는 양으로 피하 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 대상체에게 1주 1회 또는 2주마다 1회 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 알레르기성 비염, 천식, 음식물 알레르기, 알레르기성 결막염, 하이브(hive), 만성 비부비동염, 비용종(nasal polyps) 및 호산구성 식도염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동시발생 아토피 또는 알레르기 병태를 갖는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 대상체가 음식물 알레르기를 갖는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 국소 AD 약물과 조합하여 투여되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 국소 AD 약물이 중간 효능의 TCS 또는 저효능의 TCS인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제를 사용한 치료가 기준선 값에 비해 대상체에서 하나 이상의 2형 염증성 바이오마커의 수준을 감소시키는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제를 사용한 치료가 기준선 값에 비해 대상체에서 혈청 TARC 및/또는 혈청 총 IgE의 수준을 감소시키는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제를 사용한 치료가 하기로부터 선택되는 하나 이상의 AD 연관된 파라미터의 개선을 유도하는, 방법:
    (i) IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 4주까지 0 또는 1의 IGA 스코어를 달성하기 위해 IGA 스코어에서 기준선으로부터의 감소;
    (ii) IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 3주까지 EASI 스코어 (EASI-50)에서 기준선으로부터 적어도 50%의 감소;
    (iii) IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 3주까지 EASI 스코어 (EASI-75)에서 기준선으로부터 적어도 75%의 감소;
    (iv) IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 3주까지 AD에 의해 영향받은 BSA의 퍼센트에서 BSA의 40% 미만으로의 감소; 및
    (v) IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 3주까지 AD에 의해 영향받은 BSA에서 기준선으로부터 35%의 감소.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AD 연관된 파라미터가 간병인이 보고한 평가를 기준으로 결정되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제를 사용한 치료가 간병인이 보고한 최대 소양증 수치 등급 스케일(NRS) 스코어에서 개선을 유도하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제를 사용한 치료가 가려움증에서의 개선을 유도하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 가려움증에서의 상기 개선이 간병인이 보고한 최대 소양증 NRS 스코어에 의해 평가되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하고, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-4R 항체가 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 두필루맙 또는 이의 생등가물인, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 유리 바이알, 주사기, 예비 충전된 주사기, 펜 전달 장치(pen delivery device) 및 자동주사기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용기에 함유되는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 예비 충전된 주사기에 함유된, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 예비 충전된 주사기가 단일-용량 예비 충전된 주사기인, 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 자동주사기에 함유된, 방법.
  33. 제29항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 펜 전달 장치에 함유된, 방법.

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