CN115427450A - 通过施用il-4r拮抗剂治疗特应性皮炎的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了在儿科受试者中治疗中度至重度特应性皮炎的方法。在一个方面中，所述方法包括向受试者施用一剂或多剂白细胞介素4受体(IL‑4R)拮抗剂，如抗IL‑4R抗体或其抗原结合片段。

Description

通过施用IL-4R拮抗剂治疗特应性皮炎的方法
相关申请的交叉引用
本申请作为PCT国际专利申请于2021年3月26日提交，并要求于2020年3月27日提交的美国临时专利申请No.63/001,224以及于2021年1月28日提交的欧洲专利申请No.21315010.5的优先权，其每个的内容通过引用并入本文。
发明领域
本公开涉及白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂用于治疗特应性皮炎的用途。
背景
特应性皮炎(AD)是婴儿和儿童中最常见的皮肤病之一，在所有病例中，在6个月以下发病的占45％，在1岁以下发病的占60％，在头5年内发病的占89％(Mortz等，Allergy2015，70：836-845；Kay等，J Am Acad Dermatol 1994，30：35-39)。在美国，在年龄＜5岁的儿童中，患病率估计为15-38％(Al-Naqeeb等，J Am Board Fam Med 2019，32：191-200)，而在德国，在年龄＜2岁的儿童中为21.5％(Illi等，J Allergy Clin Immunol2004，113：925-931)。
AD显著影响儿童及其家庭的生活质量(QoL)。在一项研究中，近三分之二的患有严重AD的儿童具有中度至高度受损的QoL(Ricci等，Pediatr Allergy Immunol 2007，18：245-249)。在婴儿中，AD的最大影响包括发痒(itch)、睡眠丧失、情绪和行为改变。在儿童中，AD干扰睡眠、增加经济成本、父母疲劳和易怒、损害日常活动、减少休闲和家庭时间以及心理和情绪健康。参见例如Ramirez等，JAMA Dermatol，2019，155：556-563。
在一个年幼的儿童亚组中所谓的“特应性进程”，是指在具有AD和食物过敏史的儿童中发生哮喘和/或过敏性鼻炎的风险增加，提示AD可能是随后的过敏性疾病的“进入点”。估计60％的婴儿和幼儿患有严重AD和30％患有轻度AD发生哮喘(Ricci等，J Am AcadDermatol 2006，55：765-771)。尽管所有特应性疾病都呈现免疫失调，但标准护理治疗集中于长期使用不同的用于皮肤的局部产品、用于哮喘的吸入药物、用于鼻炎的鼻喷雾剂和用于发痒的口服抗组胺剂。这些相关状况的管理常常是脱节的。因此，非常需要以有效方式同时治疗共病疾病的疗法。
儿童AD的药理学处理主要限于局部皮质类固醇(TCS)。虽然临床上相关的副作用是不太常见的，但由于他们的发育状态和较高的体表面积(BSA)与体重比率，年幼的儿童处于全身吸收(具有潜在的生长迟缓和下丘脑垂体轴抑制)的最高风险。非皮质类固醇替代物，如局部钙调磷酸酶抑制剂(TCI)他克莫司和吡美莫司，用于最小化AD中的慢性TCS暴露，但基于用于＞2岁儿童的标签，获得这些药物通常受到付款人的限制。在AD中强烈不鼓励使用全身性皮质类固醇，而尽管存在显著的潜在副作用(例如，儿童生长迟缓、库欣综合征、高血压、葡萄糖耐受不良、肌病、骨坏死、青光眼和白内障)，但其他全身性免疫抑制剂，如环孢菌素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯已在标签外使用。参见例如Lebwohl等，2019，J DrugsDermatol，18：12 2-129。全身性免疫抑制剂的使用还具有反弹现象的风险，其中疾病的症状可能在治疗停止后显著恶化。因此，在患有AD的儿童中，对于具有可导致快速疾病改善的有利风险-益处特征的疗法存在显著未满足的需求。
发明概述
在一个方面中，提供了治疗受试者的特应性皮炎(AD)或改善AD相关参数的方法。在一些实施方案中，该方法包括将一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂施用于患有通过局部AD药物未充分控制的中度至重度或重度AD的儿科受试者，其中受试者年龄≥6个月至＜6岁。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，该方法包括：
(a)选择患有通过局部AD药物治疗未充分控制的中度至重度或重度AD的受试者，其中受试者年龄≥6个月至＜6岁；和
(b)将一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂施用于受试者，其中IL-4R拮抗剂是包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ IDNO：4的氨基酸序列，HCDR3包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列，和LCDR3包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
在一些实施方案中，受试者是患有严重AD的受试者。在一些实施方案中，受试者对用中等或更高效力的局部皮质类固醇(TCS)治疗响应不足。在一些实施方案中，受试者先前施用了全身性AD药物。
在一些实施方案中，在治疗开始时，受试者的年龄≥6个月至＜2岁。在一些实施方案中，在治疗开始时，受试者的年龄≥2至＜6岁。
在一些实施方案中，受试者：
(i)基线研究者的总体评估(IGA)评分＝4；
(ii)基线湿疹面积和严重性指数(EASI)评分≥21；和/或
(iii)受AD影响的基线体表面积(BSA)≥15％。
在一些实施方案中，受试者患有至少一种并发的特应性或过敏性病症。在一些实施方案中，受试者患有选自过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏、过敏性结膜炎、荨麻疹、慢性鼻窦炎、鼻息肉和嗜酸性粒细胞性食管炎的并发特应性或过敏性病症。
在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以3mg/kg的剂量皮下施用。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以6mg/kg的剂量皮下施用。在一些实施方案中，该方法包括施用多剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂每周施用一次或每两周施用一次。
在一些实施方案中，将IL-4R拮抗剂与局部药物(例如局部皮质类固醇(TCS)或局部非类固醇药物)联合施用于受试者。在一些实施方案中，将IL-4R拮抗剂与TCS联合施用于受试者。在一些实施方案中，TCS是中等效力TCS。在一些实施方案中，TCS是低效力TCS。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗相对于基线减少了施用于受试者的TCS的量。
在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗导致受试者中一种或多种2型炎性生物标志物的水平相对于基线值降低。在一些实施方案中，使用IL-4R拮抗剂的治疗导致受试者中血清TARC和/或血清总IgE水平相对于基线值降低，例如相对于基线值降低至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或更多。
在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗导致改善选自以下的AD相关参数：
(i)在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第4周，IGA评分从基线降至达到0或1的IGA评分；
(ii)在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第3周，EASI评分(EASI-50)从基线降低至少50％；
(iii)在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第3周，EASI评分(EASI-75)从基线降低至少75％；
(iv)在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第3周，受AD影响的BSA百分比降至BSA的小于40％；和
(v)在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第3周，受AD影响的BSA从基线降低35％。
在一些实施方案中，一个或多个AD相关参数由照顾者(caregiver)来评估。在一些实施方案中，一个或多个AD相关参数的改善基于照顾者报告的评估。在一些实施方案中，照顾者报告的评估是照顾者报告的峰值瘙痒(Pruritus)数值评定量表(NRS)。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗导致照顾者报告的峰值瘙痒NRS评分的改善。
在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗导致发痒的改善(例如，通过NRS评分的变化或通过SCORAD评分或其组分的变化测量的)。在一些实施方案中，发痒的基线水平和/或发痒的改善由照顾者评估。在一些实施方案中，通过照顾者报告的峰值瘙痒NRS评分来评估发痒的改善。
在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4R的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)和包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体包含包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是度普利尤单抗(dupilumab)或其生物等效物。
在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂(例如本文公开的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段)容纳在选自玻璃小瓶、注射器、预填充注射器、笔式递送装置和自动注射器的容器中。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂容纳在预填充注射器中。在一些实施方案中，预填充注射器是单剂量预填充注射器。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂容纳在自动注射器中。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂容纳在笔递送装置(例如预填充笔)中。
通过阅读随后的详细描述，其它实施方案将是显而易见的。
附图简述
图1A-1B.在两个年龄队列(≥6个月至＜2岁和≥2岁至＜6岁)中单剂量度普利尤单抗随时间的药代动力学。(1A)在对数线性标度上按剂量组和标称时间的平均(SD)浓度。将低于LLoQ的样品设定为LLoQ/2。在年龄较大的队列中，接受3mg/kg剂量的1名患者在所有时间点都检测不到度普利尤单抗；将这名患者排除在所有概要图和描述性统计之外。(1B)在线性标度上按剂量组和标称时间的平均(SD)浓度。将低于LLoQ的样品设定为0。在年龄较大的队列中，接受3mg/kg剂量的1名患者在所有时间点都检测不到度普利尤单抗；将这名患者排除在所有概要图和描述性统计之外。LLoQ，定量下限；n＝患者数量；SD，标准偏差。
图2A-2E.两个年龄队列(≥6个月＜2岁和≥2岁至＜6岁)中的疗效结局：(2A)EASI中从基线到第4周的平均百分比变化；(2B)SCORAD评分中从基线到第4周的平均百分比变化；(2C)具有EASI-50的患者的比例；(2D)从基线到第4周具有EASI-75的患者的比例；(2E)照顾者报告的峰值瘙痒NRS中从基线到第4周的平均百分比变化。EASI，湿疹面积和严重性指数；EASI-50/-75，EASI从基线改善≥50％/≥75％；NRS，数值评定量表；SCORAD，特应性皮炎评分；SD，标准偏差。
详述
在描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所述的特定方法和实验条件，因为这些方法和条件可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求限制。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
如本文所用的，术语“约”，用于提及具体列举的数值时，是指该值可以从列举的值变化不超过1％。例如，如本文所用的，表述“约100”包括99和101以及其间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等意指缓解症状，暂时或永久消除症状的原因，或预防或减缓所述病症或病况的症状的出现。
如本文所用的，“特应性皮炎”或“AD”是指以强烈瘙痒(例如重度发痒)以及鳞状和干性湿疹损伤为特征的炎性皮肤疾病。术语“特应性皮炎”包括但不限于由表皮屏障功能障碍引起或与其相关的AD、变态反应(例如，对某些食物、花粉、霉菌、尘螨、动物等的变态反应)、辐射暴露和/或哮喘。本公开涵盖治疗患有中度至重度或重度AD的患者的方法。如本文所用的，“中度至重度AD”的特征在于强烈瘙痒、广泛的皮肤损伤，其通常并发持续性细菌、病毒或真菌感染。中度至重度AD还包括患者的慢性AD。在许多情况下，慢性损伤包括增厚的皮肤斑块、苔藓样变和纤维丘疹。受中度至重度AD影响的患者通常还具有超过20％的身体皮肤受影响，或除了涉及眼、手和身体褶皱之外还有10％的皮肤面积受影响。还认为中度至重度AD存在于需要用局部皮质类固醇频繁治疗的患者中。当患者对通过局部皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂的治疗具有抗性或难治性时，也可以说患者患有中度至重度AD。如本文所用的，“重度AD”的特征在于存在广泛的皮肤损伤、不间断的发痒或显著损害患者生活质量的身体或情绪致残疾病。在一些情况下，患有重度AD的患者还表现出一种或多种症状，如表皮脱落、广泛的皮肤增厚、出血、渗出和/或皮肤开裂以及色素沉着改变。在一些实施方案中，重度AD对于通过局部疗法(例如，局部皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂或克利硼罗)的治疗是难治性的。
如本文所用的，术语“有需要的受试者”是指患有AD(例如，中度至重度AD或重度AD)的人或非人动物。在一些实施方案中，术语“有需要的受试者”是指患有中度至重度或重度AD的患者，其中患者≥6个月且＜6岁，例如≥6个月且＜2岁的受试者或≥2且＜6岁的受试者。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
在一些实施方案中，术语“有需要的受试者”包括≥6个月且＜6岁的中度至重度或重度AD患者，并且其已经接受过全身性疗法的先前治疗。如本文所用的，术语“全身性疗法”是指全身施用的治疗剂(例如，口服施用的皮质类固醇)。该术语包括全身性免疫抑制剂或免疫调节剂。在本公开的上下文中，术语“全身性免疫抑制剂”包括但不限于环孢菌素A、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、全身性或口服皮质类固醇和干扰素-γ。在某些实施方案中，该术语还包括免疫生物制剂，如肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂(例如，抗TNFα抗体，如英夫利昔单抗)、CD11a抑制剂(例如，抗CD11a抗体，如依法利珠单抗(efalizumab))、IgE抑制剂(例如，奥马珠单抗(omalizumab))、CD20抑制剂(例如，利妥昔单抗)。包括全身性免疫抑制剂的全身性疗法可用于短期治疗暴发或作为控制疾病的临时措施，但它们的使用受到显著副作用的限制，例如儿童生长迟缓、库欣综合征、高血压、葡萄糖耐受不良、肌病、骨坏死、青光眼和白内障。全身性免疫抑制剂的使用还具有反弹现象的风险，其中疾病的症状可能在治疗停止后显著恶化。在某些实施方案中，术语“全身性疗法”、“全身性治疗剂”和“全身性免疫抑制剂”在整个本公开中可互换使用。
本文所用的术语“TCS”包括I组、II组、III组和IV组局部皮质类固醇。根据世界卫生组织的解剖学治疗分类系统，皮质类固醇基于其与氢化可的松相比的活性被分类为弱(第I组)、中等有效(第II组)和有效(第III组)和非常有效(第IV组)。IV组TCS(非常有效)的效力高达氢化可的松的600倍，并且包括丙酸氯倍他索和哈西奈德。III组TCS(有效)的效力是氢化可的松的50至100倍，并且包括但不限于戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸二氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、糠酸莫米松和乙酰丙酸甲泼尼龙。II组TCS(中等有效；在本文中也可互换地称为“中等效力”)的效力是氢化可的松的2至25倍，并且包括但不限于丁酸氯倍他松和曲安奈德。I组TCS(温和；在本文中也可互换地称为“低效力”)包括氢化可的松。
尽管在本公开的实践中可以使用与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料，但是典型的方法和材料被现在描述。本文提及的所有出版物均通过引用整体并入本文。
治疗方法
在一个方面中，提供了在受试者中治疗特应性皮炎(AD)或改善AD相关参数的方法。在一些实施方案中，该方法包括将一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂施用于患有中度至重度或重度AD的受试者，其中受试者的年龄≥6个月且＜6岁。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂与用于AD的局部疗法伴随施用，所述局部疗法如局部皮质类固醇(TCS)或局部非类固醇药物(例如钙调神经磷酸酶抑制剂或克利硼罗)。在一些实施方案中，受试者的年龄≥6个月且＜1岁。在一些实施方案中，受试者的年龄≥6个月且＜2岁。在一些实施方案中，受试者的年龄≥1岁且＜2岁。在一些实施方案中，受试者的年龄≥2岁且＜4岁。在一些实施方案中，受试者的年龄≥4岁且＜6岁。在一些实施方案中，受试者的年龄≥3岁且＜6岁。在一些实施方案中，受试者的年龄≥2岁且＜6岁。在一些实施方案中，受试者的年龄≥1岁且＜6岁。
在一些实施方案中，根据本文公开的方法治疗的受试者是年龄≥6个月且＜6岁的受试者(例如，年龄≥6个月且＜2岁的受试者或年龄≥2且＜6岁的受试者)，其患有重度AD，对局部疗法(例如，使用或未用局部钙调磷酸酶抑制剂(TCI)的TCS)响应不足或对于其不建议局部疗法(例如，由于不良副作用或安全风险)。在一些实施方案中，受试者具有对局部AD药物治疗的足够疗程的门诊治疗响应不足的记录病史。如本文所用的，“响应不足”是指尽管用局部疗法(例如，中等至高效力的TCS方案，±TCI，视情况而定)治疗至少28天，但未能实现和维持缓解或低疾病活动状态(与研究者的总体评估[IGA]0＝清除至2＝轻度相当)。在一些实施方案中，如果患者已接受记录的用于AD的全身性治疗，则受试者具有“响应不足”。
在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗改善、缓解或减轻受试者中AD的一种或多种症状，包括但不限于瘙痒(即发痒)、干燥(皮肤干燥)、湿疹性损伤、红斑、丘疹形成、水肿、渗出/结痂、表皮脱落、苔藓样变、睡眠障碍、焦虑和抑郁。
在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗改善受试者中的一个或多个AD相关参数。“AD相关参数”的实例包括但不限于：(a)研究者总体评估(IGA)；(b)特应性皮炎的体表面积累及(BSA)；(c)湿疹面积和严重性指数(EASI)；(d)SCORAD；(e)5-D瘙痒量表；和(f)瘙痒数字评级量表(NRS)。“AD相关参数的改善”意指IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙痒量表、NRS/最严重发痒评分、患者总体疾病印象、患者总体变化印象、儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)、患者导向湿疹测量(POEM)、皮炎家族指数(DFI)评分或患者报告结果测量信息系统(PROMIS)焦虑和/或抑郁评分中的一个或多个从基线降低。如关于AD相关参数所使用的术语“基线”意指在施用如本文公开的药物组合物之前或之时受试者的AD相关参数的数值。
为了确定AD相关参数是否已经“改善”，在基线和在施用本公开的药物组合物之后的一个或多个时间点对该参数进行定量。例如，可以在用本公开的药物组合物开始治疗后第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85天；或在第1周、第2周、第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周或更长时间测量AD相关参数。治疗开始后特定时间点的参数值与基线参数值之间的差异用于确定AD相关参数是否已经“改善”(例如，降低)。AD相关参数描述于美国专利公开号US2014/0072583中，其全部内容并入本文中。
在一些实施方案中，AD相关参数由照顾者评估。在一些实施方案中，基于照顾者对AD相关参数的评估，在基线和施用药物组合物后的一个或多个时间点处量化参数。在一些实施方案中，照顾者报告的评估用于评估年龄≥6个月且＜6岁的患者中的AD相关参数，例如年龄≥6个月且＜4岁的患者或年龄≥6个月且＜2岁的患者。在一些实施方案中，照顾者报告的评估用于评估峰值瘙痒NRS评分、患者总体疾病印象、患者总体变化印象、儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)、患者导向湿疹测量(POEM)、皮炎家族指数(DFI)评分或患者报告结果测量信息系统(PROMIS)焦虑和/或抑郁评分的改善。在一些实施方案中，基于照顾者报告的评估来确定发痒的改善。在一些实施方案中，通过照顾者报告的峰值瘙痒NRS评分来评估发痒的改善。
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法用IL-4R拮抗剂治疗导致受试者的IGA评分相对于基线的改善。用于确定受试者的IGA评分的方法在下面的实施例部分中描述。在一些实施方案中，待治疗的受试者的基线IGA评分≥3(例如，IGA评分为3或IGA评分为4)。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致IGA评分从基线(例如从基线IGA评分≥3或基线IGA评分＝4)降低至少1分。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致从基线(例如从IGA评分≥3或IGA评分＝4)降至IGA评分0或1。
在一些实施方案中，根据本公开的方法用IL-4R拮抗剂治疗导致受试者的EASI评分相对于基线的改善。用于确定受试者的EASI评分的方法在下面的实施例部分中描述。在一些实施方案中，待治疗的受试者的基线EASI评分≥21(例如，EASI评分＞30)。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致EASI评分从基线降低至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致受试者获得EASI-75响应(即，从基线改善≥75％)。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致受试者获得EASI-50响应(即，从基线改善≥50％)。
在一些实施方案中，根据本公开的方法用IL-4R拮抗剂治疗导致受试者的BSA评分相对于基线的改善。用于确定受试者的BSA评分的方法在下面的实施例部分中描述。在一些实施方案中，待治疗的受试者具有≥15％(例如，≥20％、≥30％、≥40％、≥50％、≥75％或≥90％)的基线BSA评分。在一些实施方案中，待治疗的受试者具有≥50％的基线BSA评分。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致受AD影响的BSA百分比从基线减少至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。
在一些实施方案中，根据本公开的方法用IL-4R拮抗剂治疗导致受试者的瘙痒评分(如“最严重发痒量表”评分，在本文中也称为峰值瘙痒数字评定量表)(NRS)评分相对于基线的改善。用于确定瘙痒评分的方法在下面的实施例部分中描述。在一些实施例中，待治疗的受试者具有≥4(例如，≥7)的最大发痒强度的基线最严重发痒评分每周平均评分。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致每日瘙痒评分(例如最严重发痒评分)的每周平均值从基线降低≥3分(例如≥4分)。
在一些实施方案中，根据本公开的方法用IL-4R拮抗剂治疗导致受试者的SCORAD评分相对于基线的改善。用于确定受试者的SCORAD评分的方法在下面的实施例部分中描述。在一些实施方案中，待治疗的受试者具有≥40的基线SCORAD评分(例如，SCORAD评分≥50、≥60或≥70)。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致SCORAD评分从基线降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％。
在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗增强了用于AD的局部治疗的功效和/或安全性。如本文所用的，如果在受试者中观察到或获得以下结果或现象中的一种或多种，则局部疗法(例如TCS)方案是“被增强的”：(1)同时施用的局部药剂(例如TCS)的量减少；(2)同时施用局部药剂(例如TCS)的天数减少；(3)向患者施用较低效力的局部药剂(例如，将患者从中等效力TCS转换为低效力TCS)；(4)由于局部药剂(例如TCS)引起的一种或多种副作用的减少或消除；或(5)由于局部药剂(例如TCS)引起的毒性降低。在一些实施方案中，与受试者的基线值相比或与未施用IL-4R抑制剂的受试者相比，同时施用于受试者的局部药剂(例如TCS)的量减少至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗允许逐渐减少或中断局部药剂(例如TCS)的伴随治疗。
白介素-4受体拮抗剂
在一些实施方案中，本公开的方法包括将白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂或包含IL-4R拮抗剂的药物组合物施用于需要的受试者(例如年龄≥6个月且＜6岁的患有中度至重度AD的受试者，如年龄≥6个月且＜2岁的受试者或年龄≥2且＜6岁的受试者)。如本文所用的，“IL-4R拮抗剂”(在本文中也称为“IL-4R抑制剂”、“IL-4R阻断剂”或“IL-4Rα拮抗剂”)是与IL-4Rα或IL-4R配体结合或相互作用并抑制或减弱1型和/或2型IL-4受体的正常生物信号传导功能的任何药剂。人IL-4Rα具有SEQ ID NO：11的氨基酸序列。1型IL-4受体是包含IL-4Rα链和γc链的二聚体受体。2型IL-4受体是包含IL-4Rα链和IL-13Rα1链的二聚体受体。1型IL-4受体与IL-4相互作用并被IL-4刺激，而2型IL-4受体与IL-4和IL-13两者相互作用并被IL-4和IL-13两者刺激。因此，可用于本公开方法中的IL-4R拮抗剂可通过阻断IL-4介导的信号传导、IL-13介导的信号传导或IL-4和IL-13两者介导的信号传导而起作用。因此，本公开的IL-4R拮抗剂可以防止IL-4和/或IL-13与1型或2型受体的相互作用。
IL-4R拮抗剂类别的非限制性实例包括小分子IL-4R抑制剂、抗IL-4R适体、基于肽的IL-4R抑制剂(例如“肽体(Peptibody)”分子、“受体-体”(例如，工程化的包含IL-4R组分的配体结合结构域的分子)；以及特异性结合人IL-4Rα的抗体或抗体的抗原结合片段。如本文所用的，IL-4R拮抗剂还包括特异性结合IL-4和/或IL-13的抗原结合蛋白。
抗IL-4Rα抗体及其抗原结合片段
在本公开的某些示例性实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段。如本文所用的，术语“抗体”包括包含四条多肽链(通过二硫键相互连接的两条重(H)链和两条轻(L)链)的免疫球蛋白分子，及其多聚体(例如IgM)。在典型的抗体中，每条重链包含重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDRs1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体(或其抗原结合部分)的FR与人种系序列相同。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体(或其抗原结合部分)的一个或多个FR是天然或人工修饰的。
本文所用的术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、可酶促获得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以是衍生自例如全长抗体分子，使用任何合适的标准技术，例如蛋白水解消化或涉及操纵和表达编码抗体可变结构域和任选的恒定结构域的DNA的重组基因工程技术。此类DNA是已知的和/或可容易地从例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体-抗体文库)获得，或可以合成。可以化学地或通过使用分子生物学技术对DNA进行测序和操作，例如将一个或多个可变和/或恒定结构域排列成合适的构型，或引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加或缺失氨基酸等。
抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab′)2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体的高变区的氨基酸残基组成的最小识别单元(例如，分离的互补决定区(CDR)，如CDR3肽)或受约束的FR3-CDR3-FR4肽。如本文所用的，术语“抗原结合片段”也涵盖其他工程化分子，如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、双抗体(diabody)、三抗体(triabody)、四抗体(tetrabody)、微型抗体、纳米抗体(例如，单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模块免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域。
抗体的抗原结合片段通常将包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，并且通常将包含至少一个CDR，其与一个或多个框架序列相邻或在框内。在具有与VL结构域缔合的VH结构域的抗原结合片段中，VH和VL结构域可以相对于彼此以任何合适的排列定位。例如，可变区可以是二聚体并且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可含有单体VA或VL结构域。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可含有与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可以在本公开的抗体的抗原结合片段内发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变结构域和恒定结构域的任何构型中，包括上文列出的任何示例性构型，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接，或可以通过完全或部分铰链或接头区连接。铰链区可以由至少2个(例如5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，其导致单个多肽分子中相邻可变和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，本公开的抗体的抗原结合片段可以包含上文列出的任何可变和恒定结构域构型的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)，其彼此和/或与一个或多个单体VH或VL结构域非共价缔合(例如，通过二硫键)。
抗体的恒定区在抗体固定补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力中是重要的。因此，在一些实施方案中，可以基于是否需要抗体来介导细胞毒性来选择抗体的同种型。
如本文所用的，术语“抗体”还包括多特异性(例如双特异性)抗体。多特异性抗体或抗体的抗原结合片段通常将包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性地结合分开的抗原或相同抗原上的不同表位。可以使用本领域可用的常规技术改进任何多特异性抗体形式，以用于本公开的抗体或抗体的抗原结合片段的情况中。例如，在一些实施方案中，本公开的方法包括使用双特异性抗体，其中免疫球蛋白的一个臂是IL-4Rα或其片段特异性的，并且免疫球蛋白的另一个臂是第二治疗靶标特异性的或与治疗剂部分缀合。可以在本公开的内容中使用的示例性双特异性形式包括但不限于例如基于scFv的双特异性形式或双抗体双特异性形式、IgG-scFv融合体、双重可变结构域(DVD)-Ig、四体瘤、杵臼结构、共同轻链(例如，具有杵臼结构的共同轻链等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)体、亮氨酸拉链、Duobody、IgG1/IgG2、双重作用Fab(DAF)-IgG和mAb2双特异性形式(对于前述形式的综述，参见例如Klein等，2012，mAbs 4：6，1-11和其中引用的参考文献)。还可以使用肽/核酸缀合来构建双特异性抗体，例如，其中使用具有正交化学反应性的非天然氨基酸来产生位点特异性抗体-寡核苷酸缀合物，其随后自组装成具有限定组成、化合价和几何形状的多聚复合物。(参见例如Kazane等，J.Am.Chem.Soc.[Epub：2012年12月4日])。
在一些实施方案中，本公开的方法中使用的抗体是人抗体。如本文所用的，术语“人抗体”旨在包括具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。尽管如此，本公开的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如在CDR中，特别是在CDR3中。然而，如本文所用的，术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已经移植到人框架序列上的抗体。
用于本公开的方法中的抗体可以是重组人抗体。如本文所用的，术语“重组人抗体”旨在包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)、从重组的组合人抗体文库分离的抗体(下文进一步描述)、从人免疫球蛋白基因转基因的动物(例如，小鼠)分离的抗体(参见例如Taylor等(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，将此类重组人抗体进行体外诱变(或者，使用人Ig序列转基因的动物时，进行体内体细胞诱变)，且因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列：其虽然衍生自人种系VH和VL序列并且与人种系VH和VL序列相关，但可能不天然存在于体内的人抗体种系库中。
“分离的抗体”是指已经从其天然环境的至少一种组分中鉴定和分离和/或收集的抗体。例如，已经从生物体的至少一种组分或从抗体天然存在或天然产生的组织或细胞中分离或去除的抗体是“分离的抗体”。分离的抗体还包括重组细胞内的原位抗体。分离的抗体是已经经历至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。
根据某些实施方案，本公开的方法中使用的抗体特异性地结合IL-4Rα。如本文所用的，术语“特异性地结合”意指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。用于确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域熟知的，并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振等。在一些实施方案中，“特异性地结合”IL-4Rα的抗体以小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约1nM、小于约0.5nM、小于约0.25nM、小于约0.1nM或小于约0.05nM的平衡解离常数(KD)与IL-4Rα或其部分结合，如在表面等离子体共振测定中测量的(例如，BIAcoreTM，GE Healthcare的Biacore Life Sciences部门，Piscataway，NJ)。在一些实施方案中，特异性结合靶抗原(例如IL-4Ra)的抗体还可以特异性地结合另一种抗原，例如靶抗原的直系同源物。例如，在一些实施方案中，分离的特异性地结合人IL-4Rα的抗体呈现出与其他抗原(如来自其他(非人)物种的IL-4Rα分子)的交叉反应性。
在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)，其包含美国专利号7,608,693中所述的抗IL-4R抗体的任何氨基酸序列，该专利按引用并入本文。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)的抗IL-4Ra抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂为包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的抗IL-4Ra抗体或其抗原结合片段，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列；并且LCDR3包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包含分别SEQ ID NO：3、4、5、6、7和8的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，并且还包含与SEQ ID NO：1的氨基酸序列具有至少85％序列同一性(例如，至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的HCVR以及与SEQ ID NO：2的氨基酸序列具有至少85％序列同一性(例如，至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的LCVR。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO：1的HCVR和含有SEQ ID NO：2的LCVR。
在一些实施方案中，抗IL-4R抗体包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体包含含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链。
包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链的示例性抗体是称为度普利尤单抗(dupilumab)的全人抗IL-4R抗体。根据某些示例性实施方案，本公开的方法包括使用度普利尤单抗。如本文所用，“度普利尤单抗”还包括度普利尤单抗的生物等效物。如本文关于度普利尤单抗所用的术语“生物等效物”是指作为药物等效物或药物替代物的抗IL-4R抗体或IL-4R结合蛋白或其片段，在相似实验条件下以相同摩尔剂量(单剂量或多剂量)施用时，其吸收速率和/或程度与度普利尤单抗的不显示显著的差异。在一些实施方案中，所述术语是指与度普利尤单抗在安全性、纯度和/或效力方面没有临床上有意义的差异的结合IL-4R的抗原结合蛋白。
可以在本公开的方法内容中使用的其他抗IL-4Rα抗体包括，例如，本领域称为和已知为AMG317(Corren等，2010，Am J Respir Crit Care Med.，181(8)：788-796)或MEDI9314的抗体，或美国专利号7,186,809、美国专利号7,605,237、美国专利号7,638,606、美国专利号8,092,804、美国专利号8,679,487、美国专利号8,877,189、美国专利号10,774,141或国际专利公开号WO2020/096381中所述的任何抗IL-4Rα抗体，其各自的内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，用于本公开的方法中的抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段包含以下表7中列出的一个或多个CDR、HCVR和/或LCVR序列。
在一些实施方案中，抗IL-4Rα抗体包含：(i)HCVR，其包含SEQ ID NO：32(SCB-VH-59)、SEQ ID NO：33(SCB-VH-60)、SEQ ID NO：34(SCB-VH-61)、SEQ ID NO：35(SCB-VH-62)、SEQ ID NO：36(SCB-VH-63)、SEQ ID NO：37(SCB-VH-64)、SEQ ID NO：38(SCB-VH-65)、SEQID NO：39(SCB-VH-66)、SEQ ID NO：40(SCB-VH-67)、SEQ ID NO：41(SCB-VH-68)、SEQ IDNO：42(SCB-VH-69)、SEQ ID NO：43(SCB-VH-70)、SEQ ID NO：44(SCB-VH-71)、SEQ ID NO：45(SCB-VH-72)、SEQ ID NO：46(SCB-VH-73)、SEQ ID NO：47(SCB-VH-74)、SEQ ID NO：48(SCB-VH-75)、SEQ ID NO：49(SCB-VH-76)、SEQ ID NO：50(SCB-VH-77)、SEQ ID NO：51(SCB-VH-78)、SEQ ID NO：52(SCB-VH-79)、SEQ ID NO：53(SCB-VH-80)、SEQ ID NO：54(SCB-VH-81)、SEQ ID NO：55(SCB-VH-82)、SEQ ID NO：56(SCB-VH-83)、SEQ ID NO：57(SCB-VH-84)、SEQID NO：58(SCB-VH-85)、SEQ ID NO：59(SCB-VH-86)、SEQ ID NO：60(SCB-VH-87)、SEQ IDNO：61(SCB-VH-88)、SEQ ID NO：62(SCB-VH-89)、SEQ ID NO：63(SCB-VH-90)、SEQ ID NO：64(SCB-VH-91)、SEQ ID NO：65(SCB-VH-92)或SEQ ID NO：66(SCB-VH-93)的氨基酸序列；和(ii)LCVR，其包含SEQ ID NO：12(SCB-VL-39)、SEQ ID NO：13(SCB-VL-40)、SEQ ID NO：14(SCB-VL-41)、SEQ ID NO：15(SCB-VL-42)、SEQ ID NO：16(SCB-VL-43)、SEQ ID NO：17(SCB-VL-44)、SEQ ID NO：18(SCB-VL-45)、SEQ ID NO：19(SCB-VL-46)、SEQ ID NO：20(SCB-VL-47)、SEQ ID NO：21(SCB-VL-48)、SEQ ID NO：22(SCB-VL-49)、SEQ ID NO：23(SCB-VL-50)、SEQ ID NO：24(SCB-VL-51)、SEQ ID NO：25(SCB-VL-52)、SEQ ID NO：26(SCB-VL-53)、SEQID NO：27(SCB-VL-54)、SEQ ID NO：28(SCB-VL-55)、SEQ ID NO：29(SCB-VL-56)、SEQ IDNO：30(SCB-VL-57)或SEQ ID NO：31(SCB-VL-58)的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗IL-4Rα抗体包含含有SEQ ID NO：64(SCB-VH-91)的氨基酸序列的HCVR和含有SEQ ID NO：17(SCB-VL-44)、SEQ ID NO：27(SCB-VL-54)或SEQ ID NO：28(SCB-VL-55)的氨基酸序列的LCVR。
在一些实施方案中，抗IL-4Rα抗体包含选自下组的氨基酸序列对：SEQ ID NO：67/68(MEDI-L-VH/MEDI-L-VL)；SEQ ID NO：69/70(MEDI-2-VH/MEDI-2-VL)；SEQ ID NO：71/72(MEDI-3-VH/MEDI-3-VL)；SEQ ID NO：73/74(MEDI-4-VH/MEDI-4-VL)；SEQ ID NO：75/76(MEDI-5-VH/MEDI-5-VL)；SEQ ID NO：77/78(MEDI-6-VH/MEDI-6/VL)；SEQ ID NO：79/80(MEDI-7-VH/MEDI-7-VL)；SEQ ID NO：81/82(MEDI-8-VH/MEDI-8-VL)；SEQ ID NO：83/84(MEDI-9-VH/MEDI-9-VL)；SEQ ID NO：85/86(MEDI-10-VH/MEDI-10-VL)；SEQ ID NO：87/88(MEDI-11-VH/MEDI-11/VL)；SEQ ID NO：89/90(MEDI-12-VH/MEDI-12-VL)；SEQ ID NO：91/92(MEDI-13-VH/MEDI-13-VL)；SEQ ID NO：93/94(MEDI-14-VH/MEDI-14-VL)；SEQ ID NO：95/96(MEDI-15-VH/MEDI-15-VL)；SEQ ID NO：97/98(MEDI-16-VH/MEDI-16/VL)；SEQ IDNO：99/100(MEDI-17-VH/MEDI-17-VL)；SEQ ID NO：101/102(MEDI-18-VH/MEDI-18-VL)；SEQID NO：103/104(MEDI-19-VH/MEDI-19-VL)；SEQ ID NO：105/106(MEDI-20-VH/MEDI-20-VL)；SEQ ID NO：107/108(MEDI-21-VH/MEDI-21-VL)；SEQ ID NO：109/110(MEDI-22-VH/MEDI-22-VL)；SEQ ID NO：111/112(MEDI-23-VH/MEDI-23-VL)；SEQ ID NO：113/114(MEDI-24-VH/MEDI-24-VL)；SEQ ID NO：115/116(MEDI-25-VH/MEDI-25-VL)；SEQ ID NO：117/118(MEDI-26-VH/MEDI-26-VL)；SEQ ID NO：119/120(MEDI-27-VH/MEDI-27-VL)；SEQ ID NO：121/122(MEDI-28-VH/MEDI-28-VL)；SEQ ID NO：123/124(MEDI-29-VH/MEDI-29-VL)；SEQID NO：125/126(MEDI-30-VH/MEDI-30-VL)；SEQ ID NO：127/128(MEDI-31-VH/MEDI-31-VL)；SEQ ID NO：129/130(MEDI-32-VH/MEDI-32-VL)；SEQ ID NO：131/132(MEDI-33-VH/MEDI-33-VL)；SEQ ID NO：133/134(MEDI-34-VH/MEDI-34-VL)；SEQ ID NO：135/136(MEDI-35-VH/MEDI-35-VL)；SEQ ID NO：137/138(MEDI-36-VH/MEDI-36-VL)；SEQ ID NO：139/140(MEDI-37-VH/MEDI-37-VL)；SEQ ID NO：141/142(MEDI-38-VH/MEDI-38-VL)；SEQ ID NO：143/144(MEDI-39-VH/MEDI-39-VL)；SEQ ID NO：145/146(MEDI-40-VH/MEDI-40-VL)；SEQID NO：147/148(MEDI-41-VH/MEDI-41-VL)、SEQ ID NO：149/150(MEDI-42-VH/MEDI-42-VL)和SEQ ID NO：151/152(MEDI-37GL-VH/MEDI-37GL-VL)。
在一些实施方案中，抗IL-4Rα抗体包含(i)HCVR，其包含SEQ ID NO：153(AJOU-1-VH)、SEQ ID NO：154(AJOU-2-VH)、SEQ ID NO：155(AJOU-3-VH)、SEQ ID NO：156(AJOU-4-VH)、SEQ ID NO：157(AJOU-5-VH)、SEQ ID NO：158(AJOU-6-VH)、SEQ ID NO：159(AJOU-7-VH)、SEQ ID NO：160(AJOU-8-VH)、SEQ ID NO：161(AJOU-9-VH)、SEQ ID NO：162(AJOU-10-VH)、SEQ ID NO：163(AJOU-69-VH)、SEQ ID NO：164(AJOU-70-VH)、SEQ ID NO：165(AJOU-71-VH)、SEQ ID NO：166(AJOU-72-VH)或SEQ ID NO：167(AJOU-83-VH)的氨基酸序列；和(II)LCVR，其包含SEQ ID NO：168(AJOU-33-VL)、SEQ ID NO：169(AJOU-34-VL)、SEQ ID NO：170(AJOU-35-VL)、SEQ ID NO：171(AJOU-36-VL)、SEQ ID NO：172(AJOU-37-VL)、SEQ IDNO：173(AJOU-38-VL)、SEQ ID NO：174(AJOU-39-VL)、SEQ ID NO：175(AJOU-40-VL)、SEQ IDNO：176(AJOU-41-VL)、SEQ ID NO：177(AJOU-42-VL)、SEQ ID NO：178(AJOU-77-VL)、SEQ IDSEQ ID NO：179(AJOU-78-VL)、SEQ ID NO：180(AJOU-79-VL)、SEQ ID NO：181(AJOU-80-VL)、SEQ ID NO：182(AJOU-86-VL)、SEQ ID NO：183(AJOU-87-VL)、SEQ ID NO：184(AJOU-88-VL)、SEQ ID NO：185(AJOU-89-VL)、SEQ ID NO：186(AJOU-90-VL)或SEQ ID NO：187(AJOU-91-VL)的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗IL-4Rα抗体包含(i)HCVR，其包含SEQ ID NO：188(REGN-VH-3)、SEQ ID NO：189(REGN-VH-19)、SEQ ID NO：190(REGN-VH-35)、SEQ ID NO：191(REGN-VH-51)、SEQ ID NO：192(REGN-VH-67)、SEQ ID NO：193(REGN-VH-83)、SEQ ID NO：194(REGN-VH-99)、SEQ ID NO：195(REGN-VH-115)、SEQ ID NO：196(REGN-VH-147)或SEQ ID NO：197(REGN-VH-163)的氨基酸序列；和(ii)LCVR，其包含SEQ ID NO：198(REGN-VL-11)、SEQ IDNO：199(REGN-VL-27)、SEQ ID NO：200(REGN-VL-43)、SEQ ID NO：201(REGN-VL-59)、SEQ IDNO：202(REGN-VL-75)、SEQ ID NO：203(REGN-VL-91)、SEQ ID NO：204(REGN-VL-107)、SEQID NO：205(REGN-VL-123)、SEQ ID NO：206(REGN-VL-155)或SEQ ID NO：207(REGN-VL-171)的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的方法中使用的抗IL-4Rα抗体可以具有pH依赖性结合特征。例如，与中性pH相比，如本文所公开使用的抗IL-4Rα抗体可以在酸性pH下呈现出与IL-4Rα的结合降低。或者，与中性pH相比，如本文公开使用的抗IL-4Rα抗体在酸性pH下可以呈现出增强的与其抗原的结合。表述“酸性pH”包括小于约6.2的pH值，例如约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更小。如本文所用的，表述“中性pH”是指约7.0至约7.4的pH。表述“中性pH”包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。
在某些情况下，“与中性pH相比，在酸性pH下与IL-4Rα的结合降低”表示为抗体在酸性pH下结合IL-4Rα的KD值与抗体在中性pH下结合IL-4Rα的KD值的比率(或反之亦然)。例如，如果抗体或其抗原结合片段呈现出约3.0或更大的酸性/中性KD比，则出于本公开的目的，抗体或其抗原结合片段可以被认为呈现出“与中性pH相比，在酸性pH下与IL-4Rα的结合降低”。在某些示例性实施方案中，本公开的抗体或抗原结合片段的酸性/中性KD比率可以是约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。
可以获得具有pH依赖性结合特征的抗体，例如，通过筛选在酸性pH下与中性pH相比与特定抗原的结合降低(或增强)的抗体群。另外，抗原结合结构域在氨基酸水平的修饰可以产生具有pH依赖性特征的抗体。例如，通过用组氨酸残基取代抗原结合结构域(例如，CDR内)的一个或多个氨基酸，可以获得在酸性pH下相对于中性pH具有降低的抗原结合的抗体。
人抗体的制备
在转基因小鼠中产生人抗体的方法是本领域已知的。在本公开的内容中可以使用任何此类已知的方法来制备特异性结合人IL-4R的人抗体。
使用VELOCIMMUNETM技术(参见，例如，US 6,596,541，RegeneronPharmaceuticals)或任何其它已知的用于产生单克隆抗体的方法，最初分离对IL-4R具有高亲和力的嵌合抗体，其具有人可变区和小鼠恒定区。
Figure BDA0003864094340000141
技术涉及产生转基因小鼠，其具有包含可操作地连接内源性小鼠恒定区基因座的人重链和轻链可变区的基因组，使得小鼠响应于抗原刺激而产生包含人可变区和小鼠恒定区的抗体。分离编码抗体重链和轻链可变区的DNA，并将其可操作地连接编码人重链和轻链恒定区的DNA。然后在能够表达完全人抗体的细胞中表达DNA。
通常，用目的抗原攻击
Figure BDA0003864094340000142
小鼠，并从表达抗体的小鼠收集淋巴细胞(如B细胞)。可以将淋巴细胞与骨髓瘤细胞系融合以制备永生杂交瘤细胞系，并且筛选和选择此类杂交瘤细胞系以鉴定产生目的抗原特异性的抗体的杂交瘤细胞系。可以分离编码重链和轻链可变区的DNA并将其连接期望的重链和轻链的同种型恒定区。这样的抗体蛋白可以在细胞(如CHO细胞)中产生。或者，可以直接从抗原特异性淋巴细胞分离编码抗原特异性嵌合抗体或轻链和重链可变结构域的DNA。
最初，分离具有人可变区和小鼠恒定区的高亲和力嵌合抗体。使用本领域技术人员已知的标准程序表征和选择抗体的所需特征，包括亲和力、选择性、表位等。用期望的人恒定区替换小鼠恒定区以产生本公开的完全人抗体，例如野生型或修饰的IgGl或IgG4。虽然所选择的恒定区可以根据具体用途而变化，但高亲和力抗原结合和靶特异性特征存在于可变区中。
通常，当通过与固定在固相上或溶液相中的抗原结合来测量时，如上所述，可用于本公开方法中的抗体具有高亲和力。用期望的人恒定区替换小鼠恒定区以产生本公开的完全人抗体。虽然所选择的恒定区可以根据具体用途而变化，但高亲和力抗原结合和靶特异性特征存在于可变区中。
在一个实施方案中，特异性结合IL-4R并可用于本文公开的方法中的人抗体或其抗原结合片段包含在具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)内含有的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，和在具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)内含有的三个轻链CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)。用于鉴定HCVR和LCVR氨基酸序列内的CDR的方法和技术是本领域熟知的，并且可以用于鉴定本文公开的指定HCVR和/或LCVR氨基酸序列内的CDR。可用于鉴定CDR边界的示例性惯例包括例如Kabat定义、Chothia定义和AbM定义。一般而言，Kabat定义基于序列变异性，Chothia定义基于结构环区域的位置，而AbM定义是Kabat和Chothia方法之间的折衷。参见例如Kabat，“Sequences of Proteins ofImmunological Interest”National Institutes of Health，Bethesda，Md.(1991)；Al-Lazikani等，J.Mol.Biol.273：927-948(1997)；和Martin等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86：9268-9272(1989)。公共数据库也可用于鉴定抗体内的CDR序列。
药物组合物
在一个方面中，本公开提供了包括将IL-4R拮抗剂施用于受试者的方法，其中IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)包含在含有一种或多种药学上可接受的介质、载体和/或赋形剂的药物组合物中。各种药学上可接受的载体和赋形剂是本领域熟知的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA。在一些实施方案中，载体适用于静脉内、肌内、口服、腹膜内、鞘内、透皮、局部或皮下施用。
施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或推注注射，通过上皮或粘膜皮肤衬里(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起施用。在一些实施方案中，静脉内施用如本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，皮下施用如本文公开的药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含可注射制剂，如用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注输注等的剂型。这些可注射制剂可以通过已知方法制备。例如，可注射制剂可以例如通过将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备。作为注射用水性介质，存在例如生理盐水、含有葡萄糖和其他助剂的等渗溶液等，其可以与适当的增溶剂如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合使用。如此制备的注射剂可以装入合适的安瓿中。
根据本公开的方法施用于受试者的抗体剂量可以根据受试者的年龄和大小、症状、病症、给药途径等而变化。剂量通常根据体重或体表面积计算。根据病症的严重性，可以调整治疗的频率和持续时间。施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的有效剂量和时间表可以凭经验确定；例如，可以通过定期评估来监测受试者进展，并相应地调整剂量。此外，可以使用本领域熟知的方法进行剂量的种间缩放(例如，Mordenti等，1991，Pharmaceut.Res.5：1351)。可以在本公开的上下文中使用的抗IL4R抗体的具体示例性剂量和涉及其的施用方案在本文其他地方公开。
在一些实施方案中，本公开的IL-4R拮抗剂或药物组合物容纳在容器内。因此，在另一个方面中，提供了包含本文公开的IL-4R拮抗剂或药物组合物的容器。例如，在一些实施方案中，药物组合物容纳在选自玻璃小瓶、注射器、笔式递送装置和自动注射器的容器内。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物用标准针头和注射器例如通过皮下或静脉内递送。在一些实施方案中，注射器是预填充注射器。在一些实施方案中，笔式递送装置或自动注射器用于递送本公开的药物组合物(例如，用于皮下递送)。笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。通常，可重复使用的笔式递送装置利用含有药物组合物的可更换药筒。一旦药筒内的药物组合物已经施用并且药筒是空的，就可以容易地丢弃空药筒并用含有药物组合物的新药筒替换。然后可以重复使用笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，没有可更换的药筒。相反，一次性笔式递送装置预填充有保持在装置内的贮存器中的药物组合物。一旦容器中的药物组合物被清空，就丢弃整个装置。
合适的笔和自动注射器递送装置的实例包括但不限于AUTOPENTM(Owen Mumford，Inc.，Woodstock，UK)、DISETRONICTM笔(Disetronic MEDIcal Systems，Bergdorf，Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN 70/30TM笔(Eli Lilly andCo.，Indianapolis，IN)、NOVOPENTMI、II和III(Novo Nordisk，哥本哈根，丹麦)、NOVOPENJUNIORTM(Novo Nordisk，哥本哈根，丹麦)、BDTM笔(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM和OPTICLIKTM(sanofi-aventis，法兰克福，德国)。应用于皮下递送本公开的药物组合物的一次性笔式递送装置的实例包括但不限于SOLOSTARTM笔(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自动注射器(Amgen，Thousand Oaks，CA)、PENLETTM(Haselmeier，斯图加特，德国)、Epipen(Dey，L.P.)和HUMIRATM Pen(Abbott Labs，Abbott Park IL)。
在一些实施方案中，使用控释系统递送药物组合物。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料；参见，MEDIcal Applications of Controlled Release，Langer和Wise(编辑)，1974，CRC Pres.，Boca Raton，Florida。在另一个实施方案中，控释系统可以放置在组合物的靶标附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，1984，见MEDIcal Applications of Controlled Release，上文，vol.2，Pp.115-138)。在Langer，1990，Science 249：1527-1533的综述中讨论了其它控释系统。其他递送系统是已知的并且可以用于施用药物组合物，例如包封在脂质体、微粒、微胶囊中、能够表达突变病毒的重组细胞、受体介导的内吞作用(参见例如Wu等，1987，J.Biol.Chem.262：4429-4432)。
在一些实施方案中，如本文所述使用的药物组合物被制备成适合于配合活性成分剂量的单位剂量的剂型。单位剂量的此类剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂等。
可用于本公开内容中的包含抗IL-4R抗体的示例性药物组合物公开于例如美国专利号8,945,559中。
剂量和施用
在一些实施方案中，根据本公开的方法将治疗有效量的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)施用于个体(例如年龄≥6个月且＜6岁的受试者)。如本文关于IL-4R拮抗剂所用的，短语“治疗有效量”是指导致以下一种或多种的IL-4R拮抗剂的量：(a)一个或多个AD相关参数的改善(如本文别处所述)；和/或(b)特应性皮炎的一种或多种症状或标记的可检测改善。
在抗IL-4R抗体的情况下，治疗有效量可以是约0.05mg至约600mg，例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg或约600mg的抗IL-4R抗体。在一些实施方案中，治疗有效量为约50mg至约600mg，或约100mg至约600mg，或约200mg至约600mg。在某些实施方案中，将50mg、75mg、100mg、150mg、200mg或300mg的抗IL-4R抗体施用于受试者。
各个剂量中所含IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的量可以以每千克受试者体重的抗体毫克数(即mg/kg)表示。例如，IL-4R拮抗剂可以以约0.0001至约10mg/kg受试者体重的剂量，例如以约1mg/kg至约10mg/kg的剂量，以约2mg/kg至约9mg/kg的剂量，或以约3mg/kg至约8mg/kg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂可以约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以约3mg/kg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以约6mg/kg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以5mg/kg至10mg/kg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以至少约5mg/kg，例如至少6mg/kg的剂量施用于受试者。
在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)以在受试者中导致至少20mg/L，例如至少25mg/L、30mg/L、至少35mg/L、至少40mg/L或至少45mg/L的IL-4R拮抗剂的最大血清浓度(即Cmax)的量施用于受试者(例如皮下)。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)以在受试者中导致至少120天·mg/L，例如至少125天·mg/L、至少130天·mg/L、至少150天·mg/L、至少200天·mg/L、至少250天·mg/L、至少300天·mg/L、至少350天·mg/L、至少400天·mg/L、至少450天·mg/L、至少500天·mg/L、至少550天·mg/L、至少600天·mg/L或至少650天·mg/L的IL-4R拮抗剂总暴露(即AUC)的量施用于受试者(例如皮下)。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括以约每周四次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次或更低频率的给药频率将IL-4R拮抗剂施用于受试者，只要实现治疗应答即可。
在一些实施方案中，以一定的给药频率将多剂量的IL-4R拮抗剂施用于受试者(例如，皮下)，所述给药频率导致受试者在限定的时间段内(例如在至少4周的时间段内，或在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更长的时间段内)维持IL-4R拮抗剂的血清浓度为至少25mg/L，例如至少30mg/L、至少35mg/L、至少40mg/L或至少45mg/L。在一些实施方案中，以一定的给药频率将多剂量的IL-4R拮抗剂施用于受试者(例如，皮下)，所述给药频率导致受试者维持至少130天·mg/L(例如至少150天·mg/L、至少200天·mg/L、至少250天·mg/L、至少300天·mg/L、至少350天·mg/L、至少400天·mg/L、至少450天·mg/L、至少500天·mg/L、至少550天·mg/L、至少600天·mg/L或至少650天·mg/L)的IL-4R拮抗剂总暴露持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周或更长时间(例如，持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更长时间)。
在一些实施方案中，在确定的时间过程中将多剂量的IL-4R拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，本公开的方法包括将多剂量的IL-4R拮抗剂依次施用于受试者。如本文所用的，“依次施用”意指在不同时间点，例如在以预定间隔(例如小时、天、周或月)隔开的不同天，将各剂量的IL-4R拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，本公开的方法包括向患者依次施用单一初始剂量的IL-4R拮抗剂，然后施用一个或多个次级剂量的IL-4R拮抗剂，并且任选地然后施用一个或多个第三剂量的IL-4R拮抗剂。
术语“初始剂量”、“次级剂量”和“第三剂量”是指IL-4R拮抗剂施用的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(也称为“负荷剂量”)；“次级剂量”是在初始剂量之后施用的剂量；并且“第三剂量”是在次级剂量之后施用的剂量。初始、第二和第三剂量可以全部含有相同量的IL-4R拮抗剂，但通常在施用频率方面可以彼此不同。然而，在某些实施方案中，初始、第二和/或第三剂量中所含IL-4R拮抗剂的量在治疗过程中彼此不同(例如适当上调或下调)。在某些实施方案中，一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)剂量可在治疗方案开始时作为“负荷剂量”施用，随后是以较低频率施用的后续剂量(例如“维持剂量”)。在一些实施方案中，初始剂量和一个或多个第二剂量各自含有相同量的IL-4R拮抗剂。在其它实施方案中，初始剂量包含第一量的IL-4R拮抗剂，且一个或多个第二剂量各自包含第二量的IL-4R拮抗剂。例如，IL-4R拮抗剂的第一量可以是IL-4R拮抗剂的第二量的1.5×、2×、2.5×、3×、3.5×、4×或5×或更多。在一些实施方案中，在没有负荷剂量的情况下施用IL-4R拮抗剂的一个或多个维持剂量。
在一些实施方案中，负荷剂量是“分次剂量”，其作为两个或更多个剂量(例如，2、3、4或5个剂量)在分开的日子施用。在一些实施方案中，负荷剂量作为分次剂量施用，其中两个或更多个剂量间隔至少约一周施用。在一些实施方案中，负荷剂量作为分次剂量施用，其中两个或更多个剂量间隔约1周、2周、3周或4周施用。在一些实施方案中，将负荷剂量均匀地分成两个或更多个剂量(例如，将负荷剂量的一半作为第一部分施用，并且将负荷剂量的一半作为第二部分施用)。在一些实施方案中，负荷剂量在两个或更多个剂量上不均匀地分开(例如，超过一半的负荷剂量作为第一部分施用，并且小于一半的负荷剂量作为第二部分施用)。
在一些实施方案中，每个次级和/或第三剂量紧接在前剂量后1-14(例如，1，11/2，2，21/2，3，31/2，4，41/2，5，51/2，6，61/2，7，71/2，8，81/2，9，91/2，10，101/2，11，111/2，12，121/2，13，131/2，14，141/2或更长)周施用。如本文所用的，短语“紧接在前剂量”意指在多次施用的顺序中，在施用顺序中的下一个剂量之前对患者施用的IL-4R拮抗剂的剂量，没有中间剂量。
本公开的方法可包括对患者施用任何数量的次级和/或第三剂量的IL-4R拮抗剂。例如，在某些实施方案中，仅向患者施用单个第二剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8或更多个)第二剂量。同样，在某些实施方案中，仅向患者施用单次第三剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8或更多个)第三剂量。
在涉及多个第二剂量的一些实施方案中，每个次级剂量以与其它次级剂量相同的频率施用。例如，每个次级剂量可以在前一剂量后1至2周施用于患者类似地，在涉及多个第三剂量的一些实施方案中，每个第三剂量以与其他第三剂量相同的频率施用。例如，每个第三剂量可以在前一剂量后2至4周施用于患者。或者，向患者施用次级和/或第三剂量的频率可以在治疗方案的过程中变化。施用频率也可以在治疗过程中由医师根据临床检查后个体患者的需要进行调整。
联合治疗
在一些实施方案中，本公开内容的方法包括将根据本公开的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)与一种或多种其他治疗剂联合施用于受试者(例如年龄≥6个月且＜6岁的受试者)。在一些实施方案中，其他的治疗剂是局部治疗剂，例如TCS或局部非甾体药物，如TCI或克利硼罗。如本文所用的，表述“联合”是指局部疗法(例如TCS)在IL-4R抑制剂之前、之后或同时施用。术语“联合”还包括依次或同时施用IL-4R抑制剂和局部疗法(例如TCS)。
例如，在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之前”施用时，可以在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物施用前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟或约10分钟施用其他治疗剂。在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之后”施用时，可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时或约72小时施用其他治疗剂。包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“同时”施用或与包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“同时”施用意指另外的治疗剂在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的少于5分钟内(之前、之后或同时)以单独的剂型施用于受试者，或作为包含其他治疗剂和IL-4R拮抗剂两者的单一组合剂量制剂施用于受试者。
在一些实施方案中，其他治疗剂是TCS。在一些实施方案中，TCS是中等效力TCS。在一些实施方案中，TCS是低效力TCS。在一些实施方案中，其他治疗剂是TCI。在一些实施方案中，其他治疗剂是克利硼罗。
实施例
提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何制备和使用本公开的方法和组合物的完整公开和描述，并且不旨在限制发明人认为是他们的发明的范围。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑存在一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。
实施例1：研究度普利尤单抗在年龄6个月至＜6岁的患有严重不受控制的特应性皮炎的儿童中的药代动力学、功效和安全性的临床试验
研究设计和目标
这是一项开放标签、多中心、2期、连续、两个年龄队列、两个剂量水平的研究(LIBERTY AD PRE-SCHOOL；NCT03346434)，研究皮下度普利尤单抗的PK、安全性和功效。度普利尤单抗是全人抗IL-4R抗体，其包含包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列的重链和包含SEQID NO：10的氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR氨基酸序列对；以及包含SEQ ID NO：3-8的重链和轻链CDR序列。首先招募年龄较大的患者(年龄≥2至＜6岁)，然后是年龄较小的队列(年龄≥6个月至＜2岁)。每个队列中的10名患者的亚组用较低的基于体重的剂量(3mg/kg)治疗，然后另一个亚组用较高剂量(6mg/kg)治疗。为了确保患者在每个年龄队列内的充分分布，在给定剂量水平下招募的患者的最大数量在每个亚组中限于7名患者：在年龄较大队列中为2至＜4岁和4至＜6岁，并且在年龄较小队列中为6个月至＜1岁和1至＜2岁。
该研究包括筛选期(第-35天至第-1天)、基线访视(baseline visit)(第1天)和第1天的单剂量治疗，随后是4周PK取样期。然后向患者提供参加开放标签延伸(OLE)研究R668-AD-1434(LIBERTYAD PED-OLE，NCT02612454)的机会。对拒绝或无资格参与OLE的那些患者再随访4周。
这个研究根据赫尔辛基宣言、国际协调良好临床实践会议指南和适用的监管要求的规定进行。实验方案由所有地点的机构审查委员会/伦理委员会审查和批准。对于所有患者，从父母或法定监护人获得书面知情同意书。
患者群体
本研究招募了患有严重AD的儿科患者(在筛选时年龄≥6个月至＜6岁的男性或女性)，所述严重AD具有有记录的对局部AD药物响应不足的近期病史。
纳入标准：患者必须符合以下标准才能符合纳入研究的资格：(1)男性或女性，在筛选访视时年龄≥6个月至＜6岁；(2)筛选访视时，按照美国皮肤病学会共识标准(Eichenfield 2003)诊断为AD；(3)有记录的对局部AD药物响应不足的近期病史(在筛选访视前6个月内)；(4)在筛选和基线访视时，IGA＝4；(5)在筛选和基线访视时，EASI≥21；(6)在筛选和基线访视时BSA≥15％；(7)在基线访视前至少连续7天每天两次施用稳定剂量的局部润肤剂(保湿剂)(仅对于研究的B部分)；(8)父母或法定监护人在适当时能够理解并完成研究要求和研究相关问卷。
注意：尽管用中等至较高效力TCS(适当时±TCI)的每日方案治疗，应用＞28天的使用，或产品处方信息推荐的最长持续时间(以较短者为准)，但不能实现和/或维持缓解和低疾病活性(IGA评分小于3)的患者将符合本研究目的的响应不足的定义。在过去6个月中记录的AD全身治疗的患者也被认为是局部治疗的响应不足者，并且在适当的洗脱(washout)后可能有资格用度普利尤单抗治疗。可接受的记录包括记录了局部用药处方和治疗结果的同期图表笔记，或基于与患者治疗医师的沟通的研究者文件。如果记录不足，则可以向潜在患者提供中等或更高效力的TCS(适当时±TCI)的每日方案的治疗过程，在筛选期期间应用至少28天，或产品处方信息推荐的最大持续时间，以较短者为准。如上所定义，在此期间表现出响应不足的患者仍将有资格纳入研究。
排除标准：以下是研究的排除标准：(1)参与先前的度普利尤单抗临床研究；(2)中效局部皮质类固醇的重要副作用史(例如，对治疗不耐受、超敏反应、显著皮肤萎缩、全身作用)，如研究者或患者的治疗医师所评估的；(3)在基线时＞30％的总病变表面位于不能用中等效力TCS安全治疗的薄皮肤区域(例如面部、颈部、擦烂区域、生殖器区域、皮肤萎缩区域)上(仅适用于研究的B部分)；(4)在基线访视前的任何时间用研究药物治疗；(5)在基线访视前2周内用TCI治疗(仅适用于研究的B部分)；(6)在基线访视前4周内，或在基线访视前等于药物半衰期5倍的时间段内(以较长者为准)使用以下治疗中的任一种：(a)免疫抑制/免疫调节药物(例如，全身性皮质类固醇、环孢菌素、霉酚酸酯、干扰素γ、Janus激酶抑制剂、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等)；(b)AD的光疗；(7)用生物制剂治疗，如下：(a)任何细胞耗竭剂，包括但不限于利妥昔单抗：在基线访视前6个月内，或直至淋巴细胞和CD19+淋巴细胞计数恢复正常，以较长者为准；(b)其他生物制剂：在基线访视前5个半衰期(如果已知)或16周内，以较长者为准；(8)在基线访视前2周内用克利硼罗治疗；(9)在基线访视前4周内用活(减毒)疫苗治疗。[注：对于在研究过程中计划接种活减毒疫苗的患者(基于国家疫苗接种时间表/当地指南)，在与儿科医生会诊后，将确定疫苗的施用是否可以推迟到研究结束后，或准备在研究开始前，而不损害患者的健康：(a)可以安全推迟施用活(减毒)疫苗的患者将有资格参加研究。(b)已经接种疫苗的患者仅在施用疫苗后4周的间隔后才可以参加研究](10)在研究治疗期间计划或预期使用任何禁止的药物和程序；(11)在筛选期间开始用处方保湿剂或含有添加剂(如神经酰胺、透明质酸、尿素或丝聚蛋白降解产物)的保湿剂治疗AD(如果在筛选访视之前开始，患者可以继续使用稳定剂量的这种保湿剂)(仅用于研究的B部分)；(12)在基线访视前2周内需要用全身性抗生素、抗病毒剂、抗原生动物剂或抗真菌剂治疗的活动性慢性或急性感染。[注：患者可以在感染消退后重新筛选。基于研究者的判断，具有轻度局部浅表感染的患者可以纳入研究中]；(13)确定诊断原发性免疫缺陷病症(例如，严重联合免疫缺陷、WiskottAldrich综合征、DiGeorge综合征、X连锁无丙种球蛋白血症、常见变异型免疫缺陷)或继发性免疫缺陷。基于其临床表现(侵入性机会性感染史，例如结核病、组织胞浆菌病、李斯特菌病、球孢子菌病、肺囊虫病、慢性粘膜皮肤念珠菌病等，或其他异常频率或延长持续时间的复发性感染，表明免疫受损状态，如研究者所判断)怀疑患有免疫缺陷的患者也将被排除在研究之外；(14)作为遗传皮肤病综合征的一部分的湿疹，如Netherton综合征、高IgE综合征、Wiskott-Aldrich综合征等；(15)在筛选访视时已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史或HIV血清阳性；(16)在筛选时确定诊断为乙型肝炎病毒感染或在筛选时对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或乙型肝炎核心抗体(HBcAb)呈阳性。[注：HBsAg阴性和HBsAb阳性的患者被认为是免疫的，在自然感染已经清除或他们已经接种抗乙型肝炎疫苗后。因此，他们对于研究是可接受的。这些患者将被允许参加研究，但将使用常规临床和肝功能测试进行跟踪]；(17)在筛选时确定诊断为丙型肝炎病毒感染或在筛选访视时对丙型肝炎抗体呈阳性；(18)既往或当前结核病或其他分枝杆菌感染史；(19)具有已知的肝病或正在接受肝病的当前治疗，包括但不限于急性或慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭，或具有如在筛选期期间持续(通过间隔≥2周的重复测试确认)升高的转氨酶(丙氨酸氨基转移酶[ALT]和/或天冬氨酸氨基转移酶[AST])≥3倍于正常上限(ULN)所指示的肝病证据；(20)筛选时实验室测试结果中存在任何一种或多种以下异常：(i)血小板≤100×103/μL；(ii)对于年龄＜1岁的患者，中性粒细胞＜1.0×103/μL；对于年龄1岁至＜6岁的患者，中性粒细胞≤1.5×103/μL；(iii)嗜酸性粒细胞＞5000/μL；(iv)肌酸磷酸激酶(CPK)＞5×ULN；(v)血清肌酐＞1.5×ULN[注：如果在筛选时检测到异常值，则应进行重复测试以确认异常。如果重复测试确认异常，则患者将被分类为筛查失败]；(21)可能干扰研究评估的皮肤合并症的存在，包括但不限于诸如疥疮、脂溢性皮炎、皮肤T细胞淋巴瘤、银屑病等病症；(22)基线访视前恶性肿瘤史；(23)诊断的活动性内寄生物感染；疑似或高风险的内寄生物感染，除非临床和(如果需要)实验室评估在随机化前排除活动性感染；(24)研究者判断将不利地影响患者参与研究的严重伴随疾病。实例包括但不限于预期寿命短的患者、患有重大先天性畸形的患者、患有心血管病症(例如重大的、临床上显著的先天性心血管异常)的患者、严重的肾脏病症、肝胆病症(例如B或C类Child-Pugh)、活动性重大自身免疫疾病(例如狼疮、炎性肠病等)、其他严重的内分泌、胃肠、代谢、肺、神经或淋巴疾病。这个标准下排除的患者的具体理由将在研究文件(图表注释、病例报告表[CRF]等)中指出。(25)筛查时的任何其他医学或心理病症包括相关实验室异常，其在研究者看来表明新的和/或未充分理解的疾病，可能由于他/她参与该临床试验而对研究患者呈现不合理的风险，可能使患者的参与不可靠，或可能干扰研究评估；(26)在患者参与这个研究期间计划的大手术程序；(27)患者或他/她的直系亲属是度普利尤单抗研究团队的成员。
研究治疗
预期6mg/kg剂量在成年患者中提供与单剂量300mg度普利尤单抗相当的药物暴露。首先在每个年龄组内评估3mg/kg剂量，以允许在进展至6mg/kg剂量前进行安全性评估。计划来自这个2期研究的结果以告知关键的、随机的、双盲的、平行组的、安慰剂对照的3期研究(LIBERTY AD INFANT)的剂量选择，以评估在16周内与TCS伴随施用的多剂量度普利尤单抗的功效、安全性和免疫原性。
允许使用或未使用TCI的标准化的低至中等效力TCS；高效TCS、全身非甾体免疫抑制剂和全身皮质类固醇只能用作挽救治疗。也允许使用克利硼罗，除了基线访视之前的2周时间，并且符合当地国家指南和产品处方信息。允许使用处方保湿剂和含有诸如神经酰胺、透明质酸、尿素或丝聚蛋白降解产物的添加剂的保湿剂，只要在筛选访视前已经开始使用此类保湿剂即可。在研究期间不允许用此类保湿剂开始治疗AD。用于治疗慢性疾病(如糖尿病、高血压和哮喘)的药物也是允许的。
评估的结局
主要终点是：血清中功能性度普利尤单抗随时间的浓度和PK参数(药物浓度和PK参数的汇总统计)；在整个研究中治疗紧急不良事件(TEAE)的发生率和严重性。
次要终点是：直到第4周严重不良事件(SAE)和严重TEAE的发生率；EASI(0-72的量表)和特应性皮炎评分(SCORAD)评分(量表0-103)从基线至第4周的百分比变化；在第4周IGA评分为0或1(在5分量表上)的患者的比例。
其他终点是：第4周EASI(EASI-75)从基线改善>75％或EASI(EASI-50)从基线改善>50％的患者比例；照顾者报告的峰值瘙痒数值评定量表(NRS)(尺度0-10)从基线至第4周的百分比变化；从基线至第4周受影响的BSA的变化。根据方案，第3周的研究访视限定为第18±3天，第4周限定为第29±3天。
用于评估功效的程序(例如，使用EASI、SCORAD、IGA、BSA、NRS或其它评估方法)描述于下文中，并且也描述于WO2018/057776中，其通过引用并入本文。
研究者的全局评估：IGA是临床研究中使用的评估工具，以基于范围从0(没有)到4(严重)的5点量表对AD的总体严重性进行评级。IGA评分可以在筛选、基线以及治疗期间和/或治疗后的指定日评估。
湿疹面积和严重性指数：EASI是在临床实践和临床试验中用于评估AD的严重性和范围的有效量度(Hanifin等2001，Exp.Dermatol.10：11-18)。EASI是评分范围为0至72的综合指数。四种AD疾病特征(红斑、厚度[硬结、丘疹形成、水肿]、抓伤[表皮脱落]和苔藓样变)各自由研究者或指定人员以“0”(不存在)至“3”(严重)的量表评估严重性。此外，AD累及的面积被评估为占头部、躯干、上肢和下肢的体面积的百分比，并转换为0至6的评分。在每个身体区域中，面积表示为0、1(1％至9％)、2(10％至29％)、3(30％至49％)、4(50％至69％)、5(70％至89％)或6(90％至100％)。EASI评分可以在筛选、基线以及在治疗期间和/或治疗后的特定日评估。
特应性皮炎评分：特应性皮炎评分(SCORAD)是临床研究和临床实践中使用的有效工具，其被开发用于标准化AD的程度和严重性的评估(European Task Force on AtopicDermatitis 1993，Dermatol.186：23-31)。评估有3个组成部分：A＝范围或受影响的BSA，B＝严重性，和C＝主观症状。AD的范围被评估为每个限定体面积的百分比，并报告为所有面积的总和，最大分数为100％(在总体SCORAD计算中指定为“A”)。使用以下量表评估AD的6种特定症状(发红、肿胀、渗出/结痂、表皮脱落、皮肤增厚/苔藓样变和干燥)的严重性：无(0)、轻度(1)、中度(2)或重度(3)(总共最多18个点，在总体SCORAD计算中指定为“B”)。由患者或亲属在视觉模拟量表上记录每种症状的发痒和失眠的主观评估，其中0是没有发痒(或失眠)，10是最坏的可想象的发痒(或失眠)，最大可能评分为20。这个参数在总体SCORAD计算中被指定为“C”。SCORAD计算为：A/5+7B/2+C，其中最大值为103。SCORAD评分可以在筛选、基线以及在治疗期间和/或之后的特定日评估。
特应性皮炎的体表面积累及：使用九分法对身体的每个部分评估受AD影响的体表面积(BSA))(每个区域可能的最高评分为：头颈部[9％]、前躯干[18％]、背部[18％]、上肢[18％]、下肢[18％]、生殖器[1％])并报告为组合的所有主要身体部分的百分比。BSA可以在筛选、基线以及在治疗期间和/或之后的特定日评估。
峰值瘙痒数值评定量表：峰值瘙痒数值评定量表(NRS)是用于评价最严重发痒强度的经验证的患者报告的量度(Yosipovitch等，Br J Dermatol，2019，181：761-769)。这是11点量表(0至10)，其中0表示没有发痒，而10表示可能的最严重发痒，其中患者(或照顾者)评估过去24小时期间的峰值(最严重)瘙痒(发痒)的强度。
药代动力学分析
如前所述，使用经验证的酶联免疫吸附测定(ELISA)分析血清中的功能性度普利尤单抗浓度。未稀释的人血清中度普利尤单抗的定量下限(LLoQ)为0.0780mg/L。在基线(度普利尤单抗注射前)以及研究第3、8、18和29天收集用于PK分析的血清。
使用非隔室方法和实际取样时间来测定PK参数，包括最大浓度(Cmax)、剂量归一化的Cmax(Cmax/剂量)、达到最大浓度的时间(tmax)、最后观察到的浓度(Clast)、达到最后观察到的浓度的时间(tlast)、从时间0到最后观察到的浓度曲线下面积AUC(AUClast)，和剂量归一化的AUClast(AUClast/剂量)。使用标称采样时间呈现平均浓度-时间曲线。
生物标志物分析
根据制造商的说明，使用经验证的商业ELISA(human CCL17/TARC QuantikineELISA Kit#SDN00，R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN，USA)，测定血清样品的CCL17/TARC测量，并使用免疫比浊法在BN II仪器上测定血清样品的总IgE。使用Coulter LH750血液学分析仪仪器，使用体积、电导率和散射(VCS)流式技术测量血液嗜酸性粒细胞计数。
统计分析
因为主要目的是评价安全性和PK，所以不进行基于功效终点的正式功效计算。每个剂量组中总共10名患者被认为足以表征安全性和PK特征。从PK分析集(接受任何研究药物且在给药后具有≥1个非缺失功能性度普利尤单抗测量的所有治疗患者)报告在每个时间点按剂量的功能性度普利尤单抗血清浓度的描述性统计。在由接受≥1个剂量的度普利尤单抗的所有治疗患者组成的安全性分析集中评估安全性和功效。使用观察方法进行功效分析，不进行审查。由于小的队列，我们没有报告推论性统计分析；通过描述性统计总结所有功效结局。所有分析均使用SAS版本9.4(Cary，NC，USA)或更高版本进行。
结果
筛选并招募了40名患者(20名年龄≥2岁至6岁，和20名年龄≥6个月至＜2岁，在年龄队列内每个剂量水平10名)。在美国、英国和德国启动的30个地点中的21个完成了患者筛选。年龄较大队列中的所有患者完成研究并转为OLE研究；在年龄较小的队列中，1名患者在安全性随访期期间过早地撤回同意并且停止研究，并且2名患者完成研究但不继续进入OLE。所有患者都包括在安全性分析集中。
在所有研究患者中，10名年龄≥4岁至＜6岁，10名≥2岁至＜4岁，14名≥1岁至＜2岁和6名≥6个月至＜1岁。基线人口统计学和特征通常在每个年龄队列内的治疗组之间是相当的。总体而言，疾病特征与严重AD一致(表1)。在年龄较大队列中，40％使用了全身性AD药物，包括25％使用了皮质类固醇和20％使用了非甾体免疫抑制剂。所有患者在基线时具有≥1个并发特应性/过敏性合并症；超过一半患有食物过敏或过敏性鼻炎。在年龄较小的队列中，40％的患者先前曾使用过AD的全身性药物治疗，包括35％曾使用过皮质类固醇和5％曾使用非类固醇免疫抑制剂(表1)。大多数患者在基线时具有≥1个并发特应性/过敏性共病，其中超过一半患有食物过敏(表1)。
表1：基线人口统计学和临床特征
Figure BDA0003864094340000231
Figure BDA0003864094340000241
Figure BDA0003864094340000251
Figure BDA0003864094340000252
合并症是基于照顾者提供的病史记录的。
AD，特应性皮炎；BMI，体块指数；BSA，体表面积；EASI，湿疹面积和严重性指数；
N/A，不适用；NRS，数值评定量表；SCORAD，特应性皮炎评分；SD，标准偏差。
度普利尤单抗药代动力学
在每个年龄队列中，较高的6mg/kg度普利尤单抗剂量导致比较低的3mg/kg剂量持续更长的时间的血清中更高的浓度。血清中度普利尤单抗的最大浓度在每个剂量水平下在年龄队列之间相似，并且在大多数患者中注射后2天观察到(图1A)。年龄较大队列的3mg/kg和6mg/kg剂量组中的平均Cmax分别为25.2mg/L和49.8mg/L，并且在年龄较小的队列中分别为20.1mg/L和46.1mg/L(表2)。度普利尤单抗的总暴露在每个年龄队列内的剂量水平之间以大于剂量成比例的方式增加，并且在每个剂量水平下在年龄较大的队列中略高。在年龄较大的队列中，平均AUClast从3mg/kg剂量的215天·mg/L增加至6mg/kg剂量的670天·mg/L，并且在年龄较小的队列中，平均AUClast从3mg/kg剂量的133天·mg/L增加至6mg/kg剂量的519天·mg/L(表2，图IB)。在3mg/kg剂量组中，血清中度普利尤单抗的平均浓度到第4周低于LLoQ，但在6mg/kg组中保持可测量。
表2：血清中功能性度普利尤单抗的非隔室药代动力学参数
Figure BDA0003864094340000253
Figure BDA0003864094340000261
Figure BDA0003864094340000262
≥2岁至≤6岁3mg/kg剂量组中的一名患者由于在所有时间点的不可检测的浓度而被排除。
Figure BDA0003864094340000263
中值(范围)。
AUClast，从时间零到最后观察到的浓度的曲线下面积；Cmax，最大浓度；Clast，最后观察到的浓度；n，患者数量；SD，标准偏差；tmax，达到最大浓度的时间；tlast，到最后观察到的浓度的时间。
功效
在年龄较大的队列中，如通过平均EASI、总SCORAD、SCORAD视觉模拟量表(VAS)发痒评分(表3，图2A-2B)和BSA累及程度从基线的降低所评估的，所有两个度普利尤单抗剂量在第3周导致临床AD体征和症状的改善。SCORAD VAS睡眠评分在第3周也改善，但仅是6mg/kg剂量；用3mg/kg剂量明显缺乏反应由1名具有异常值的患者驱动(表3)。EASI评分在3mg/kg剂量下降低44.6％，在6mg/kg剂量下降低49.7％(表3)。在分别为3和6mg/kg的单剂量后第3周，EASI-50(50％和50％)和EASI-75(30％和20％)患者的比例也显示AD体征的改善(表3，图2C-2D)。对于3mg/kg和6mg/kg剂量，在第3周照顾者报告的峰值瘙痒NRS从基线的平均降低分别为22.9％和44.7％，证明发痒也得到改善(表3，图2E)。
在年龄较小队列的两个剂量组中，AD临床症状都得到改善。在第3周，用3mg/kg和6mg/kg剂量的EASI评分分别平均降低42.7％和38.8％(表3，图2A)。在第3周，两个度普利尤单抗剂量的总SCORAD评分以及睡眠和发痒的SCORAD VAS评分和受影响的BSA百分比也降低(表3和图2B)。在3mg/kg和6mg/kg剂量后第3周，EASI-50患者的比例分别为50％和40％，EASI-75患者的比例分别为20％和0％，而照顾者报告的峰值瘙痒NRS评分平均降低11.1％和18.2％(表3，图2C-2E)。
在第4周，功效结果如EASI、SCORAD和照顾者报告的峰值瘙痒NRS评分的降低开始反转，但在两个年龄组的较高剂量组中持续的更好。与基线相比，所有功效结局总体改善(表3，图2A-2E)，并且通常在6mg/kg队列中数值上更高(表3)。
Figure BDA0003864094340000271
Figure BDA0003864094340000281
Figure BDA0003864094340000291
安全性
在年龄较大的队列中，在3mg/kg组中报告了5个TEAE，在6mg/kg组中报告了3个TEAE。治疗组之间TEAE的发生率是相似的(表4)，并且所有TEAE的严重性是轻度或中度的。度普利尤单抗3mg/kg报告了一次SAE(过敏反应)，在一名具有花生过敏史和记录的蛋、花生、乳制品和大豆食品过敏的患者中，在怀疑含有坚果的膳食后旋即报告。基于食物过敏和过敏反应的历史，以及给药后事件的一时性发作，不认为该SAE是治疗相关的。在每个治疗组没有超过1名患者中报告AE，并且没有一名被认为是治疗相关的。没有报告结膜炎或其他浅表性眼部疾病、疱疹病毒感染或注射部位反应。
年龄较小的队列中TEAE的数量较高(每个剂量组中11个；表4)。大多数为轻度至中度。6mg/kg剂量组中的两名患者具有与研究药物相关的AE(腹泻和注射部位红斑)，两者皆非重度(severe)或严重(serious)。3mg/kg剂量组中的一名患者患严重TEAE，系过敏反应，在进食螃蟹后立即且给药后≥2周，因此认为与度普利尤单抗无关。除了鼻咽炎之外，在任一治疗组中未报告＞1名患者有AE(表3)。没有报告结膜炎或其他浅表性眼病或疱疹病毒感染。在研究期间未发生死亡。
表4：第4周的安全性评估
Figure BDA0003864094340000301
Figure BDA0003864094340000311
除非另有说明，否则根据MedDRA PT报告不良事件。
Figure BDA0003864094340000312
裁定的。
Figure BDA0003864094340000313
包括在研究的任何治疗组中＞10％的患者中报告的所有MedDRA PT患者。
HLT，MedDRA High Level Term高级别术语；MedDRA，监管活动医学词典(MedicalDictionary for Regulatory Activities)；PT，MedDRA优选术语；SOC，MedDRA系统器官类别；TEAE，治疗紧急不良事件。
生物标志物分析
在年龄较大和年龄较小的两组患者中，两种剂量的度普利尤单抗均显著抑制血清TARC和总IgE(表5)。在3mg/kg组中，第4周时的血液嗜酸性粒细胞计数在年龄较大的患者中略微增加，但在年龄较小的患者中减少；其在年龄较大和年龄较小队列中在6mg/kg度普利尤单抗后保持不变(表5)。
Figure BDA0003864094340000321
用于AD的伴随TCS使用
在研究期间，年龄较小的队列(使用3mg/kg和6mg/kg，分别为80％和60％)和年龄较大的队列(使用3mg/kg和6mg/kg，分别为90％和80％)中的大多数患者使用用于AD的伴随TCS(表6)。使用的大多数伴随TC具有中等效力(组II)；在研究期间，没有患者使用非常有效的(组IV)TC(表6)。
表6：用于AD的伴随TCS
Figure BDA0003864094340000331
AD，特应性皮炎；TCS，局部皮质类固醇。
讨论
在第3周时，通过EASI、总SCORAD、睡眠和发痒的SCORAD VAS和照顾者报告的峰值瘙痒NRS评分测量，两个年龄队列中的两个剂量组都经历AD体征和症状的改善。然而，与年龄较小的队列相比，年龄较大的队列中存在略微更好的响应的趋势，特别是比较6mg/kg剂量组时。在第4周，并不是所有获益都在任一队列中得到维持，且在较低剂量组中，功效丧失更明显。这些发现表明重复施用的潜在益处。
度普利尤单抗表现出非线性的、靶标介导的PK，如先前在患有中度至重度AD的成人和青少年患者中所表征的，并且得到了在本研究中观察到的AUC的大于剂量比例的增加的支持。在本研究中，在相同的mg/kg剂量水平下，在年龄较小的患者中观察到比在年龄较大的患者中略低的暴露。先前已经针对单克隆抗体进行了一般性描述，特别是对于度普利尤单抗，药物的清除不随体重线性缩放。这表现为在较小的个体中每千克总体重的清除更快。因此，在儿科群体中在宽体重范围内使用相同的mg/kg剂量方案过度校正了体重影响的剂量，并导致年龄较小的患者的暴露较低。
维持拮抗性抗体(如度普利尤单抗)的足够浓度对于在整个预期的治疗持续时间内阻断靶途径是重要的。在类似的多次给药方案下施用时，基于每千克总体重的更快消除在年龄较小的群体中可能需要更大的体重归一化剂量来维持类似的谷浓度。这得到以下事实的支持：成人中的单次度普利尤单抗300mg剂量(相当于在≥60kg成人中的＜5mg/kg)导致与本研究中使用的6mg/kg剂量相似的暴露。其他机制，如在儿童的非病变AD皮肤中IL-13基因表达水平高于成人，也可能有助于在幼儿中通过受体介导的途径更快速地去除药物。
总的来说，单剂量度普利尤单抗治疗抑制了血清2型炎性生物标志物TARC和总IgE，与青少年和成人中的发现一致，提示涉及白介素-4和白介素-13作为介质的共同潜在炎症机制。实际上，即使是年龄＜2岁的患有最近发作的AD的儿科患者也显示出强烈的Th2偏斜的免疫应答。单剂量度普利尤单抗对血液嗜酸性粒细胞计数没有明显影响。
度普利尤单抗在年龄≥6个月至＜6岁儿童中的安全性特征与在成人、青少年和≥6岁儿童中所见的相当。不存在严重感染或全身性超敏反应的度普利尤单抗相关事件。
年龄较小的队列中较大数目的TEAE似乎不是由任何特定事件驱动的，并且认为大多数事件与度普利尤单抗无关。考虑到幼儿中关于使用免疫调节治疗的理论关注，可接受的安全性特征也是令人放心的。多剂量治疗后的安全性支持数据将使得靶向免疫调节剂(如度普利尤单抗)从目前在幼儿中被标签外使用的宽泛免疫抑制剂中区分出来。
结论
在患有严重AD的≥6个月至＜6岁的儿童中单次皮下注射度普利尤单抗在减少AD的体征和症状方面产生了显著的临床益处，在第3周没有观察到明确的剂量反应。然而，在第4周，大多数疗效反应的改善开始反转，特别是在低剂量组中。与年龄较小的分组(≥6个月至＜2岁)相比，年龄较大的分组(≥2至＜6岁)的暴露和疗效有略高的趋势。度普利尤单抗在这个儿科人群中普遍耐受良好，其安全性与成人、青少年和＞6岁的儿童相似。
表7.序列
Figure BDA0003864094340000341
Figure BDA0003864094340000351
Figure BDA0003864094340000361
Figure BDA0003864094340000371
Figure BDA0003864094340000381
Figure BDA0003864094340000391
Figure BDA0003864094340000401
Figure BDA0003864094340000411
Figure BDA0003864094340000421
Figure BDA0003864094340000431
Figure BDA0003864094340000441
Figure BDA0003864094340000451
Figure BDA0003864094340000461
Figure BDA0003864094340000471
Figure BDA0003864094340000481
Figure BDA0003864094340000491
Figure BDA0003864094340000501
Figure BDA0003864094340000511
本发明的范围不限于本文所述的具体实施方案。实际上，根据前面的描述和附图，除了本文描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员将变得显而易见。这样的修改旨在落入所附权利要求的范围内。
序列表
<110> 瑞泽恩制药公司
赛诺菲生物技术公司
<120> 通过施用IL-4R拮抗剂治疗特应性皮炎的方法
<130> 40848.0103WOU1
<140>
<141>
<150> EP 21315010.5
<151> 2021-01-28
<150> 63/001,224
<151> 2020-03-27
<160> 207
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 2
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 3
Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 4
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 5
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 5
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
1 5 10 15
Asp Val
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 6
Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 7
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 7
Leu Gly Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 8
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 9
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly Lys
450
<210> 10
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 10
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 11
<211> 207
<212> PRT
<213> 智人
<400> 11
Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile
1 5 10 15
Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu
20 25 30
Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr
35 40 45
Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu
50 55 60
Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala
65 70 75 80
Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val
85 90 95
Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp
100 105 110
Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu
115 120 125
Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro
130 135 140
Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg
145 150 155 160
Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val
165 170 175
Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro
180 185 190
Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His
195 200 205
<210> 12
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 12
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 13
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 13
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 14
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 14
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
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Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
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Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> 人工序列
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 45
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<213> 人工序列
<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 99
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 113
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 114
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 115
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 116
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 117
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 118
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 119
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<212> PRT
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 120
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 121
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 122
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
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<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 123
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<210> 124
<211> 111
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 124
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 125
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 152
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Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Gly Ser Ser Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Pro
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 153
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ser Gly Gly Gly Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 154
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ser Gly Gly Ser Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 156
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
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115
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 157
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 158
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 159
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Ser Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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100 105 110
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 161
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Pro Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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115
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<213> 人工序列
<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 162
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 163
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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115
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 164
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 165
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
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<213> 人工序列
<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 167
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 169
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 170
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 171
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 172
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 174
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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<220>
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<400> 175
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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<220>
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<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 176
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 177
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 178
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<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 179
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Arg Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 180
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 180
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Tyr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 181
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 181
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 182
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 182
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ala Asn Ser Arg Thr Asp
20 25 30
Gly Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
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100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 183
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ala Gln Phe Gly Ser Arg Asp
20 25 30
Asn Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 184
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Lys Gln Met His Asn Tyr
20 25 30
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 185
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Leu Leu Arg Gly Glu Asn Leu
20 25 30
Gln Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
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Ser Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 186
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Pro Leu Phe Pro Asp Ser Gly
20 25 30
Ser Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 187
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ala Ala Leu Asp Leu Ser Pro
20 25 30
Ser Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
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<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 188
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Val Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
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Val Ser Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 189
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 190
Glu Val Lys Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
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Ala Arg Asp Arg Gly Val Arg Pro Pro Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 191
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 191
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Arg Thr Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
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100 105 110
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115 120 125
<210> 192
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 192
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Lys Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 193
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 193
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asn Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Arg Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Gly Gly Tyr Ser Gly Tyr Arg Pro Gly Pro Phe Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 194
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 194
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Val Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 195
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 195
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Arg Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Val Arg Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 196
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 196
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Val Tyr Asn Gly Asn Ile Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Gly Tyr Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 197
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 197
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Asp Ser Ala Tyr Thr Phe Asn Arg Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Thr Gly Asn Thr Val Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
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100 105 110
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115 120
<210> 198
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 198
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Ala
20 25 30
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100 105
<210> 199
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 199
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
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65 70 75 80
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100 105
<210> 200
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 200
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
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100 105
<210> 201
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 201
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ile Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ser Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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100 105
<210> 202
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 202
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
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35 40 45
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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100 105
<210> 203
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 203
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Tyr Asn
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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100 105
<210> 204
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 204
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Arg Asn Ala
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100 105
<210> 205
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 205
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ile Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 206
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 206
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Ala
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Tyr Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 207
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述:合成多肽”
<400> 207
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Val Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Pro Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

Claims (33)

1.一种用于在受试者中治疗特应性皮炎(AD)或改善AD相关参数的方法，所述方法包括：
(a)选择患有通过局部AD药物治疗未充分控制的中度至重度或重度AD的受试者，其中受试者年龄≥6个月至<6岁；和
(b)将一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂施用于受试者，其中IL-4R拮抗剂是包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其中HCDR1包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列，HCDR3包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，和LCDR3包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
2.权利要求1的方法，其中受试者是患有重度AD的受试者。
3.权利要求1或2的方法，其中受试者对用中等或更高效力的局部皮质类固醇(TCS)治疗响应不足。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中受试者先前施用了全身性AD药物。
5.权利要求1至4任一项的方法，其中受试者的年龄为≥6个月至<2岁。
6.权利要求1至4任一项的方法，其中受试者的年龄为≥2岁至<6岁。
7.权利要求1至6任一项的方法，其中受试者：
(i)基线研究者的总体评估(IGA)评分＝4；
(ii)基线湿疹面积和严重性指数(EASI)评分≥21；和/或
(iii)受AD影响的基线体表面积(BSA)≥15％。
8.权利要求1至7任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂以3mg/kg的剂量皮下施用。
9.权利要求1至7任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂以至少6mg/kg的剂量皮下施用。
10.权利要求9的方法，其中IL-4R拮抗剂以6mg/kg的剂量皮下施用。
11.权利要求1至7任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂以导致受试者对IL-4R拮抗剂的总暴露为至少130天·mg/L的量皮下施用。
12.权利要求1至11任一项的方法，其中所述方法包括给受试者施用多个剂量的IL-4R拮抗剂。
13.权利要求12的方法，其中IL-4R拮抗剂以导致受试者对IL-4R拮抗剂的总暴露为至少130天·mg/L的量皮下施用至少两周的时间段。
14.权利要求1至13任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂每周一次或每两周一次施用于受试者。
15.权利要求1至14任一项的方法，其中受试者患有选自过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏、过敏性结膜炎、荨麻疹、慢性鼻窦炎、鼻息肉和嗜酸性粒细胞性食管炎的并发特应性或过敏性病症。
16.权利要求15的方法，其中受试者患有食物过敏。
17.权利要求1至16任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂与局部AD药物联合施用。
18.权利要求17的方法，其中局部AD药物是中等效力TCS或低效力TCS。
19.权利要求1至18任一项的方法，其中用IL-4R拮抗剂治疗导致受试者中的一种或多种2型炎性生物标志物的水平相对于基线值降低。
20.权利要求19的方法，其中用IL-4R拮抗剂治疗导致受试者中的血清TARC和/或血清总IgE水平相对于基线值降低。
21.权利要求1至20任一项的方法，其中用IL-4R拮抗剂治疗导致选自以下的一个或多个AD相关参数的改善：
(i)在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第4周，IGA评分从基线降至达到0或1的IGA评分；
(ii)在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第3周，EASI评分(EASI-50)从基线降低至少50％；
(iii)在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第3周，EASI评分(EASI-75)从基线降低至少75％；
(iv)在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第3周，受AD影响的BSA按百分比降至BSA的小于40％；和
(v)在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第3周，受AD影响的BSA从基线降低至35％。
22.权利要求1至21任一项的方法，其中基于照顾者报告的评估来确定AD相关参数。
23.权利要求1至22任一项的方法，其中用IL-4R拮抗剂治疗引起照顾者报告的峰值瘙痒数值评定量表(NRS)评分的改善。
24.权利要求1至23任一项的方法，其中用IL-4R拮抗剂治疗导致发痒改善。
25.权利要求24的方法，其中发痒的改善通过照顾者报告的峰值瘙痒NRS评分来评估。
26.权利要求1至25任一项的方法，其中抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)，并且包含包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。
27.权利要求1至26任一项的方法，其中抗IL-4R抗体包含包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链。
28.据权利要求1至27任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂是度普利尤单抗或其生物等效物。
29.权利要求1至28任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂容纳在选自玻璃小瓶、注射器、预填充注射器、笔式递送装置和自动注射器的容器中。
30.权利要求29的方法，其中IL-4R拮抗剂容纳在预填充注射器中。
31.权利要求30的方法，其中预灌装注射器是单剂量预灌装注射器。
32.权利要求29的方法，其中IL-4R拮抗剂容纳在自动注射器中。
33.权利要求29的方法，其中IL-4R拮抗剂容纳在笔式递送装置中。
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