CN117715938A - 通过施用il-4r拮抗剂治疗特应性皮炎的方法 - Google Patents

Abstract

提供了用于治疗儿科受试者的中重度特应性皮炎的方法。一方面，该方法包含向受试者施用一个或多个剂量的白介素‑4受体(IL‑4R)拮抗剂，诸如抗IL‑4R抗体或其抗原结合片段。

Description

通过施用IL-4R拮抗剂治疗特应性皮炎的方法

相关申请的交叉引用

本申请作为PCT国际专利申请于2022年8月23日提交，并要求于2021年8月23日提交的美国临时专利申请号63/236,035、于2022年1月10日提交的63/297,908、于2022年3月14日提交的63/319,500以及于2022年5月13日提交的63/341,948的优先权和权益，其每项申请的内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂用于治疗特应性皮炎的用途。

背景技术

特应性皮炎(AD)是婴儿和儿童中最常见的皮肤病之一，在所有病例中，45％在6月龄以下发病，60％在1岁以下发病，89％在5岁内发病(Mortz等人,Allergy 2015,70:836-845；Kay等人,J Am Acad Dermatol 1994,30:35-39)。据估计，美国5岁以下儿童的患病率为15-38％(Al-Naqeeb等人,J Am Board Fam Med 2019,32:191-200)，德国2岁以下儿童的患病率为21.5％(Illi等人,J Allergy Clin Immunol 2004,113:925-931)。AD的临床表现随年龄而变化。婴儿通常在脸颊、前额或头皮出现红斑性丘疹和水疱，这些丘疹和水疱呈渗出性，且极为瘙痒。儿童期通常发生在2岁至青春期。儿童表现为苔藓样丘疹和斑块，代表涉及手、脚、手腕、脚踝、肘前和腘窝区域的更多种慢性疾病。

中重度AD显著影响儿童及其家庭的生活质量(QoL)。在一项研究中，近三分之二患有重度AD的儿童QoL中度至高度受损(Ricci等人,Pediatr Allergy Immunol 2007,18:245-249)。在婴儿中，AD的最大影响包括发痒、睡眠不足、情绪和行为变化。在儿童中，AD干扰睡眠，增加经济成本，父母疲劳易怒，有损日常活动，减少休闲和家庭时间以及心理情感健康。例如，参见Ramirez等人,JAMA Dermatol,2019,155:556-563。

所谓的“过敏行进(atopic march)”是指有AD和食物过敏史的儿童发生哮喘和/或过敏性鼻炎的风险增加，表明AD可能是随后过敏性疾病的“切入点”。据估计，60％患有重度AD的婴幼儿和30％患有轻度AD的婴幼儿发展为哮喘(Ricci等人,J Am Acad Dermatol2006,55:765-771)。

AD的非药物管理包括环境控制措施(例如，避免抗原和皮肤刺激物)和皮肤护理措施(例如，通过使用润肤剂保持皮肤的水合作用)，其发挥着支持作用，特别是在患有中重度疾病的儿童中。儿童AD的药物管理主要限于用局部皮质类固醇(TCS)和局部钙调磷酸酶抑制剂(TCI)进行局部治疗。然而，不建议儿童长期使用TCS，因为存在不可逆皮肤萎缩、色素沉着异常、痤疮样皮疹的风险，以及与全身吸收相关的风险(例如，生长迟缓、下丘脑垂体轴效应等)。TCI的使用通常与皮肤刺激有关，而且已经注意到TCI可能会增加恶性肿瘤(淋巴瘤和皮肤癌)的风险。此外，他克莫司和吡美莫司均不适用于2岁以下儿童。非常不建议在AD中使用全身性皮质类固醇，而其他全身性免疫抑制剂，诸如环孢霉素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯，尽管具有显著的潜在副作用(例如，儿童生长迟缓、库欣综合征、高血压、葡萄糖耐受不良、肌病、骨坏死、青光眼和白内障)，但仍作为非适应症使用。例如，参见Lebwohl等人,2019,J Drugs Dermatol,18:122-129。全身性免疫抑制剂的使用也带来反弹现象的风险，其中疾病的症状可能在停止治疗后显著恶化。因此，对于患有中重度AD的婴幼儿来说，医学上仍亟需一种具有可接受安全性的AD有效疗法。

发明内容

一方面，提供了一种治疗受试者特应性皮炎(AD)或改善AD相关参数的方法。在一些实施方案中，该方法包含向有需要的受试者施用一个或多个剂量的白细胞介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，其中受试者患有中重度或重度AD且年龄为≥6个月至<6岁。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR 1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列，HCDR3包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列，LCDR2包含氨基酸序列LGS，LCDR3包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。

在一些实施方案中，该方法包含：

(a)选择患有中重度或重度AD的受试者，其中受试者的年龄为≥6个月至<6岁；和

(b)向受试者施用一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，其中IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR 1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列，HCDR2包含SEQID NO：4的氨基酸序列，HCDR3包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列，LCDR2包含氨基酸序列LGS，LCDR3包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。

在一些实施方案中，受试者患有局部AD药物不足以控制的中重度或重度AD。在一些实施方案中，受试者对中等或更高效力的局部皮质类固醇(TCS)治疗的响应不足。在一些实施方案中，受试者是全身性AD疗法的候选者。在一些实施方案中，受试者先前被施用针对AD的全身性疗法。在一些实施方案中，全身性AD疗法是全身性皮质类固醇。在一些实施方案中，全身性AD疗法是全身性非甾体类免疫抑制剂(诸如但不限于硫唑嘌呤、环孢菌素、甲氨蝶呤或霉酚酸酯)。

在一些实施方案中，受试者的年龄为≥6个月至<2岁。在一些实施方案中，受试者的年龄为≥2岁至<6岁。

在一些实施方案中，患有中重度或重度AD的受试者为6个月、1岁、2岁、3岁、4岁或5岁。

在一些实施方案中，受试者的基线体重为≥5kg至<15kg。在一些实施方案中，受试者的年龄为≥6个月至<2岁，基线体重为≥5kg至<15kg。在一些实施方案中，受试者的年龄为≥2岁至<6岁，基线体重为≥5kg至<15kg。

在一些实施方案中，受试者的基线体重为≥5kg至<15kg。在一些实施方案中，受试者的年龄为≥6个月至<2岁，基线体重为≥5kg至<15kg。在一些实施方案中，受试者的年龄为≥2岁至<6岁，基线体重为≥5kg至<15kg。

在一些实施方案中，受试者：

(i)基线研究者整体评估(IGA)评分≥3；

(ii)基线湿疹面积及严重度指数(EASI)评分≥16；

(iii)基线受AD影响的体表面积(BSA)≥10％；和/或

(iv)基线最大抓挠/发痒强度每周平均评分≥4。

在一些实施方案中，受试者患有并发的特应性或过敏性病况，该病况选自过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏、非食物过敏、过敏性结膜炎、荨麻疹、慢性鼻炎鼻窦炎、鼻息肉和嗜酸性食管炎。在一些实施方案中，受试者患有食物过敏。

在一些实施方案中，对于基线体重为≥5kg至<15kg的患者，IL-4R拮抗剂以每四周(Q4W)200mg的剂量皮下施用；和/或

对于基线体重为≥15kg至<30kg的患者，IL-4R拮抗剂以300mg Q4W的剂量皮下施用。在一些实施方案中，不施用负荷剂量。

在一些实施方案中，患者的基线体重为≥5kg至<15kg，并且皮下施用IL-4R拮抗剂，初始剂量为200mg，随后是一个或多个200mg Q4W的后续剂量。

在一些实施方案中，患者的基线体重为≥15kg至<30kg，并且其中皮下施用IL-4R拮抗剂，初始剂量为300mg，随后是一个或多个300mg Q4W的后续剂量。

在一些实施方案中，施用IL-4R拮抗剂至少16周。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂与局部AD药物组合施用。在一些实施方案中，局部AD药物是低效力(low-potency)TCS。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗导致受试者的无TCS药物治疗天数增加；和/或导致受试者使用的TCS药物的每周剂量减少。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗降低了对挽救治疗的需要(诸如但不限于局部皮质类固醇(诸如中等效力TCS或高效力TCS)、全身性皮质类固醇或全身性免疫抑制剂)。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗导致：

施用单剂量的IL-4R拮抗剂后，IGA评分相对于基线降低至IGA评分为0或1；和/或

施用单剂量的IL-4R拮抗剂后，EASI评分相对于基线降低至少75％(EASI-75)。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗导致：

施用第一剂IL-4R拮抗剂后第16周，IGA评分相对于基线降低至IGA评分为0或1；和/或

施用第一剂IL-4R拮抗剂后第16周，EASI评分相对于基线降低至少75％(EASI-75)。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗导致：

施用第一剂IL-4R拮抗剂后第1周，EASI评分相对于基线降低至少50％(EASI-50)；

施用第一剂IL-4R拮抗剂后第2周，EASI评分相对于基线降低至少75％(EASI-75)；

施用第一剂IL-4R拮抗剂后第4周，EASI评分相对于基线降低至少90％(EASI-90)；和/或

施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周，瘙痒NRS评分改善≥4分。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗导致选自以下的AD相关参数的改善：

施用第一剂IL-4R拮抗剂后第16周，EASI相对于基线降低至少50％；

施用第一剂IL-4R拮抗剂后第16周，受AD影响的BSA百分比相对于基线降低至少24％；

施用第一剂IL-4R拮抗剂后第16周，POEM评分相对于基线降低至少9分；

施用第一剂IL-4R拮抗剂后第16周，SCORAD评分相对于基线降低至少38％；

施用第一剂IL-4R拮抗剂后第16周，睡眠质量NRS相对于基线提高至少1.5分；

施用第一剂IL-4R拮抗剂后第16周，皮肤疼痛NRS相对于基线降低至少3分；

施用第一剂IL-4R拮抗剂后第16周，CDLQI评分相对于基线降低至少7分；和

施用第一剂IL-4R拮抗剂后第16周，IDQOL评分相对于基线降低至少8分。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗导致一种或多种2型炎症生物标志物的水平相对于基线值降低。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗导致受试者的血清TARC、血清总IgE和/或血清过敏原特异性IgE水平相对于基线值降低，例如，相对于基线值降低至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或更多。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗预防皮肤感染或降低对皮肤感染的易感性。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗预防皮肤细菌感染或降低对皮肤细菌感染(例如，葡萄球菌(Staphylococcus))的易感性。

在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，重链可变区(HCVR)包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列，轻链可变区(LCVR)包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体包含重链和轻链，重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列，轻链包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是度普利尤单抗(dupilumab)。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂被包含在选自以下的容器中：玻璃瓶、注射器、预充式注射器、笔式递送装置和自动注射器。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂被包含在预充式注射器中。在一些实施方案中，预充式注射器是单剂量预充式注射器。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂被包含在自动注射器中。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂被包含在笔式递送装置(例如，预充式笔)中。

另一方面，提供了一种药物组合物的治疗剂型，其包含IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，药物组合物的治疗剂型包含本文公开的IL-4R拮抗剂(例如，包含一个或多个下文表8中所示CDR、HCVR和/或LCVR序列的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段)，并且向受试者施用该剂型至少16周，使IL-4R拮抗剂的平均血清浓度为110mg/L±30mg/L(例如，110mg/L±20mg/L、110mg/L±15mg/L或110mg/L±10mg/L)。在一些实施方案中，向受试者施用该剂型至少16周，使IL-4R拮抗剂的平均血清浓度为约110mg/L。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的治疗剂量为200mg，并且剂型每四周施用一次。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的治疗剂量为300mg，并且剂型每四周施用一次。在一些实施方案中，受试者的年龄为≥6个月至<6岁。

通过阅读随后的详细描述，其他实施方案将变得显而易见。

附图说明

图1显示与安慰剂相比，用度普利尤单抗治疗在第16周达到IGA 0/1的患者比例主要终点。从第4周开始并持续到第16周，观察到统计学上显著的差异。

图2显示与安慰剂相比，用度普利尤单抗治疗达到EASI-75的患者比例共同主要终点。从第2周开始并持续到第16周，观察到统计学上显著的差异。

图3显示与安慰剂相比，用度普利尤单抗治疗的EASI随时间(全分析集)相对于基线的百分比变化。从第1周开始观察到统计学上显著的改善，并持续到第16周。

图4A至图4C显示与安慰剂相比，用度普利尤单抗治疗在第16周达到EASI-50(图4A)、EASI-75(图4B)和EASI-90(图4C)的患者比例。

图5显示与安慰剂相比，用度普利尤单抗治疗的瘙痒NRS随时间(全分析集)相对于基线的百分比变化。从第1周开始观察到瘙痒的统计学上显著的改善，并持续到第16周。

图6显示达到瘙痒NRS评分相对于基线≥4分改善的患者比例。从第3周开始并持续到第16周，在度普利尤单抗治疗组中观察到响应者比例在统计学上显著增加。

图7A和图7B显示了用度普利尤单抗200mg Q4W或300mg Q4W治疗的患者中功能性度普利尤单抗的浓度。(图7A)标称时间和治疗组血清中功能性度普利尤单抗的平均浓度(±SD)。(图7B)第16周时治疗组血清中功能性度普利尤单抗的浓度。

具体实施方式

定义

在描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定方法和实验条件，因为此类方法和条件可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅为了描述特定实施方案的目的，而非旨在限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求所限制。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

如本文所用，当用于参考具体引用的数值时，术语“约”是指该值可以与引用的值相差不超过1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101及其间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等是指暂时或永久地减轻症状、消除症状的起因，或者预防或减缓所述病症或病况的症状出现。

如本文所用，“特应性皮炎”或“AD”是指一种炎性皮肤病，其表征为强烈瘙痒(例如，严重发痒)以及鳞状和干燥湿疹性病变。术语“特应性皮炎”包括但不限于由表皮屏障功能障碍、过敏(例如，对某些食物、花粉、霉菌、尘螨、动物等过敏)、辐射暴露和/或哮喘引起或与之相关的AD。本发明包括治疗中重度或重度AD患者的方法。如本文所用，“中重度AD”表征为强烈瘙痒、大范围皮肤病变，其通常由持续的细菌、病毒或真菌感染引起并发症。中重度AD还包括患者的慢性AD。在许多情况下，慢性病变包括皮肤增厚斑块、苔藓样变和纤维性丘疹。一般来说，受中重度AD影响的患者也有超过20％的身体皮肤受到影响，或者除了涉及眼睛、手和身体褶皱之外，还有10％的皮肤面积受到影响。中重度AD也被认为存在于需要频繁用局部皮质类固醇治疗的患者中。当患者对局部皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂的治疗具有抗性或难治性时，患者也可被称为患有中重度AD。如本文所用，“重度AD”表征为存在大范围皮肤病变、持续发痒或者身体或情感上致残性疾病，其严重损害患者的生活质量。在一些情况下，患有重度AD的患者还表现出一种或多种症状，诸如表皮剥脱、大面积皮肤增厚、出血、渗出和/或皮肤开裂以及色素沉着改变。在一些实施方案中，通过局部疗法(例如，局部皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂或克立硼罗(crisaborole))的治疗，难以治愈重度AD。

如本文所用，术语“有需要的受试者”是指患有AD(例如，中重度AD或重度AD)的人或非人类动物。在一些实施方案中，术语“有需要的受试者”是指患有中重度或重度AD的患者，其中患者年龄为≥6个月且<6岁，例如，年龄为≥6个月且<2岁的受试者，或年龄为≥2且<6岁的受试者。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。

在一些实施方案中，术语“有需要的受试者”包括年龄为≥6个月且<6岁的中重度或重度AD患者，其先前接受了全身性疗法治疗，或者是全身性疗法的候选人。如本文所用，术语“全身性疗法”是指全身性施用的治疗剂(例如，口服施用的皮质类固醇)。该术语包括全身性免疫抑制剂或免疫调节剂。在本发明的上下文中，术语“全身性免疫抑制剂”包括但不限于环孢菌素A、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、全身性或口服皮质类固醇、Janus激酶抑制剂和干扰素-γ。在某些实施方案中，该术语还包括免疫生物制剂，诸如肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂(例如，抗TNFα抗体，诸如英夫利昔单抗(infliximab))、CD11a抑制剂(例如，抗CD11a抗体，诸如依法珠单抗(efalizumab))、IgE抑制剂(例如，奥马珠单抗(omalizumab))、CD20抑制剂(例如，利妥昔单抗(rituximab))。包括全身性免疫抑制剂在内的全身性疗法可用于短期治疗急性发作或作为控制疾病的临时措施，但其使用受限于明显副作用，例如儿童生长迟缓、库欣综合征、高血压、葡萄糖不耐受、肌病、骨坏死、青光眼和白内障。全身性免疫抑制剂的使用也带来反弹现象的风险，其中疾病的症状可能在停止治疗后显著恶化。在某些实施方案中，术语“全身性疗法”、“全身性治疗剂”和“全身性免疫抑制剂”在本发明中可互换使用。

如本文所用，术语“TCS”包括第一组(group I)、第二组(group II)、第三组(groupIII)和第四组(group IV)局部皮质类固醇。根据世界卫生组织的解剖学治疗分类系统，基于与氢化可的松相比的活性，将皮质类固醇分类为弱效(第一组)、中效(第二组)和强效(第三组)和极强效(第四组)。第四组TCS(极强效)的效力高达氢化可的松的600倍，包括丙酸氯倍他索和哈西奈德。第三组TCS(强效)的效力是氢化可的松的50至100倍，包括但不限于倍他米松戊酸酯、倍他米松二丙酸酯、二氟可龙戊酸酯、氢化可的松-17-丁酸酯、糠酸莫米松和醋丙甲泼尼龙。第二组TCS(中效；在本文中也可互换地称为“中等效力”)的效力是氢化可的松的2至25倍，包括但不限于丁氯倍他松和曲安奈德。第一组TCS(弱效；在本文中也可互换地称为“低效力”)包括氢化可的松。

尽管在本发明的实践中可以使用类似于或等同于本文所述的任何方法和材料，但是现在描述典型的方法和材料。本文提到的所有出版物都通过引用整体并入本文。

治疗方法

一方面，提供了治疗受试者特应性皮炎(AD)或改善AD相关参数的方法。在一些实施方案中，方法包括向患有中重度或重度AD的受试者施用一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，其中受试者的年龄为≥6个月且<6岁。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂与用于AD的局部疗法(诸如局部皮质类固醇(TCS)或局部非甾体类药物(例如，钙调神经磷酸酶抑制剂或克立硼罗))一起施用。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂与低效力TCS而非中等效力或更高效力TCS一起施用。

在一些实施方案中，受试者的年龄为≥6个月且<1岁。在一些实施方案中，受试者的年龄为≥6个月且<2岁。在一些实施方案中，受试者的年龄为≥1岁且<2岁。在一些实施方案中，受试者的年龄为≥2岁且<4岁。在一些实施方案中，受试者的年龄为≥4岁且<6岁。在一些实施方案中，受试者的年龄为≥3岁且<6岁。在一些实施方案中，受试者的年龄为≥2岁且<6岁。在一些实施方案中，受试者的年龄为≥1岁且<6岁。

在一些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的受试者是年龄为≥6个月且<6岁的受试者(例如，年龄为≥6个月且<2岁的受试者，或年龄为≥2岁且<6岁的受试者)，其患有对局部疗法(例如，具有或不具有局部钙调磷酸酶抑制剂(TCI)的TCS)反应不足的中重度或重度AD，或者不宜对其进行局部疗法(例如，由于不良副作用或安全风险)。在一些实施方案中，据记录受试者对用局部AD药物进行足够疗程的门诊治疗响应不足。如本文所用，“响应不足”是指尽管用局部疗法(例如，中等至高效力TCS方案，视情况而定±TCI)治疗至少28天但未能实现并维持缓解或低疾病活动状态(相当于研究者整体评估[IGA]0＝清除至2＝轻度)。在一些实施方案中，如果患者近期(在6个月内)接受了有记录的AD全身性治疗，则认为患者“对局部疗法响应不足”。

在一些实施方案中，根据本文公开的方法治疗的受试者是年龄为≥6个月且<6岁的受试者(例如，年龄为≥6个月且<2岁的受试者，或年龄为≥2岁且<6岁的受试者)，其患有中重度或重度AD，并且先前已经用AD全身性疗法治疗过。

在一些实施方案中，待治疗的受试者在基线时体重<30kg。在一些实施方案中，待治疗的受试者在基线时体重≥5kg且<30kg。在一些实施方案中，待治疗的受试者在基线时体重≥5kg且<15kg。在一些实施方案中，待治疗的受试者在基线时体重≥15kg且<30kg。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗改善、缓解或减少受试者的一种或多种AD症状，包括但不限于瘙痒、干燥症(皮肤干燥)、湿疹性病变、红斑、丘疹、水肿、渗出/结痂、表皮脱落、苔藓化、睡眠障碍、焦虑和抑郁。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗改善受试者的一个或多个AD相关参数。“AD相关参数”的实例包括但不限于：研究者整体评估(IGA)；特应性皮炎的体表面积受累(BSA)；湿疹面积及严重度指数(EASI)；SCORAD；五维瘙痒量表；瘙痒数字评定量表(NRS)；患者对疾病的整体印象(PGID)；照料者对疾病的整体印象(CGID)；患者对变化的整体印象(PGIC)；照料者对变化的整体印象(CGIC)；儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)；面向患者的湿疹测量(POEM)；皮炎家庭指数(DFI)；患者报告的结果测量信息系统(PROMIS)焦虑和/或抑郁评分；以及皮肤疼痛NRS。“AD相关参数的改善”是指IGA、BSA、EASI、SCORAD、五维瘙痒量表、NRS/最严重发痒评分、PGID、CGID、PGIC、CGIC、CDLQI、POEM、DFI、PROMIS或皮肤疼痛NRS评分中的一个或多个相对于基线的改善(例如，降低)。如关于AD相关参数所用，术语“基线”是指在施用本文公开的药物组合物之前或开始时受试者的AD相关参数的数值。

为了确定AD相关参数是否已经“改善”，在基线时以及在施用本发明的药物组合物后的一个或多个时间点对该参数(parameter)进行量化。例如，可以在用本发明的药物组合物初始治疗后于以下时间测量AD相关参数：第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85天；或者在第1周、第2周、第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周末或更长时间。治疗开始后特定时间点的参数值与基线时的参数值之间的差异用于确定AD相关参数是否“改善”(例如，降低)。AD相关参数描述于美国专利公开号US2014/0072583中，该文献整体并入本文。

在一些实施方案中，AD相关参数由照料者评估。在一些实施方案中，基于照料者对AD相关参数的评估，在基线时以及在施用药物组合物后的一个或多个时间点对参数进行量化。在一些实施方案中，使用照料者报告的评估来评估年龄为≥6个月且<6岁的患者中的AD相关参数，例如年龄为≥6个月且<4岁的患者或年龄为≥6个月且<2岁的患者。在一些实施方案中，使用照料者报告的评估来评估以下的改善：峰值瘙痒NRS评分、对疾病的整体印象、对变化的整体印象、儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)、面向患者的湿疹测量(POEM)、皮炎家庭指数(DFI)评分或患者报告的结果测量信息系统(PROMIS)焦虑和/或抑郁评分。在一些实施方案中，基于照料者报告的评估来确定发痒的改善。在一些实施方案中，通过照料者报告的峰值瘙痒NRS评分来评估发痒的改善。在一些实施方案中，通过照料者报告的皮肤疼痛NRS评分来评估疼痛的改善。

在一些实施方案中，根据本发明的方法用IL-4R拮抗剂的治疗导致受试者的IGA评分相对于基线有所改善。在下面的实施例部分中描述了用于确定受试者的IGA评分的方法。在一些实施方案中，待治疗的受试者的基线IGA评分≥3(例如，IGA评分为3或IGA评分为4)。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后的第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂的治疗导致IGA评分相对于基线降低(例如，相对于基线IGA评分≥3或基线IGA评分＝4)至少1分。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后的第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂的治疗导致IGA评分相对于基线(例如，从IGA评分≥3或IGA评分＝4)降低至0或1。

在一些实施方案中，根据本发明的方法用IL-4R拮抗剂的治疗导致受试者的EASI评分相对于基线有所改善。在下面的实施例部分中描述了用于确定受试者的EASI评分的方法。在一些实施方案中，待治疗的受试者的基线EASI评分≥16(例如，EASI评分≥20、≥25或≥30)。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂的治疗导致EASI评分相对于基线降低至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂的治疗导致受试者达到EASI-50响应(即，相对于基线≥50％改善)。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂的治疗导致受试者达到EASI-75响应(即，相对于基线≥75％改善)。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂的治疗导致受试者达到EASI-90响应(即，相对于基线≥90％改善)。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗改善了一个或多个解剖区域(例如，头部、躯干、上肢或下肢)或所有解剖区域的AD体征。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗改善了红斑的症状，例如，如通过红斑EASI体征评分的改善所测量的。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗改善了表皮剥脱的症状，例如，通过表皮剥脱EASI体征评分的改善所测量的。

在一些实施方案中，根据本发明的方法用IL-4R拮抗剂的治疗导致受试者的BSA评分相对于基线有所改善。在下面的实施例部分描述了用于确定受试者BSA评分的方法。在一些实施方案中，待治疗的受试者的基线BSA评分≥10％(例如，≥15％、≥20％、≥30％、≥40％、≥50％、≥75％或≥90％)。在一些实施方案中，待治疗的受试者的基线BSA评分≥50％。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂的治疗导致受AD影响的BSA百分比相对于基线降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。

在一些实施方案中，根据本发明的方法用IL-4R拮抗剂的治疗导致受试者的瘙痒评分相对于基线有所改善，诸如“最严重发痒量表”评分，在本文中也称为峰值瘙痒数字评定量表(NRS)评分。在下面的实施例部分描述了用于确定瘙痒评分的方法。在一些实施方案中，待治疗的受试者的最大发痒强度的基线最严重发痒评分每周平均值≥4(例如≥7)。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂的治疗导致每日瘙痒评分(例如，最严重发痒评分)的每周平均值相对于基线降低≥3分(例如，≥4分)。

在一些实施方案中，根据本发明的方法用IL-4R拮抗剂的治疗导致受试者的SCORAD评分相对于基线有所改善。在下面的实施例部分中描述了用于确定受试者的SCORAD评分的方法。在一些实施方案中，待治疗的受试者的基线SCORAD评分≥40(例如，SCORAD评分≥50、≥60或≥70)。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂的治疗导致SCORAD评分相对于基线降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗导致SCORAD分量评分降低(例如，瘙痒和/或失眠的SCORAD视觉模拟量表(VAS)分量评分降低)，例如，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，SCORAD分量评分相对于基线降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％

在一些实施方案中，根据本发明的方法用IL-4R拮抗剂的治疗导致受试者中一种或多种2型炎症生物标志物的水平相对于基线值降低。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗导致受试者中的血清TARC、血清总IgE和/或血清过敏原特异性IgE(过敏原诸如但不限于食物过敏原[例如，花生、坚果、芝麻、大豆、鸡蛋、蛋清、鱼、牛奶、甲壳类动物、软体动物、芥末、芹菜或麸质]、猫皮屑、狗皮屑、蟑螂、花粉、草、杂草、尘螨[例如，粉尘螨(Dermatophagoides farinae)或屋尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus)]、乳胶、药物、昆虫或化学品)相对于基线值降低。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂的治疗导致一种或多种2型炎性生物标志物的水平相对于基线降低至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或更多。

在一些实施方案中，根据本发明的方法用IL-4R拮抗剂的治疗导致受试者的皮肤疼痛相对于基线有所改善，如通过皮肤疼痛NRS评分所测量的。在下面的实施例部分描述了用于确定皮肤疼痛NRS评分的方法。在一些实施方案中，待治疗的受试者对于最大皮肤疼痛的基线皮肤疼痛NRS评分(例如，皮肤疼痛NRS每周平均评分)≥4(例如，≥7)。在一些实施方案中，在施用第一剂IL-4R拮抗剂后第3周、第4周、第8周、第12周或第16周，用IL-4R拮抗剂的治疗导致皮肤疼痛NRS评分(例如，皮肤疼痛NRS每周平均评分)相对于基线降低≥3分(例如，≥4分)。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗减少或消除了对局部AD疗法(例如，TCS、TCI或克立硼罗)的需要。在一些实施方案中，如果：(1)伴随施用的局部AD疗法(例如，TCS)的量减少；(2)局部药物(例如，TCS)伴随施用的天数减少；或(3)向患者施用较低效力的局部药剂(例如，将患者从中等效力TCS转换为低效力TCS)，那么，用IL-4R拮抗剂治疗“减少”了对局部AD疗法的需要。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗减少或消除了一种或多种由局部药剂(例如，TCS)引起的副作用。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗降低了由局部药剂(例如，TCS)引起的毒性。在一些实施方案中，与受试者的基线值相比或与未施用IL-4R抑制剂的受试者相比，伴随施用于受试者的局部药剂(例如，TCS)的量减少至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗使得逐渐减少或停止用局部药剂(例如，TCS)进行伴随治疗。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗减少了挽救治疗的需要(例如，对于AD发作，对于在日常治疗下持续或恶化的病变，或对于难以忍受的症状)。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗减少了对局部挽救治疗的需要(例如，局部皮质类固醇，诸如中等效力TCS或高效力TCS)。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗减少了对全身性挽救治疗(例如，全身性皮质类固醇或全身性免疫抑制剂)的需要。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗可预防皮肤感染或降低皮肤感染的易感性。在一些实施方案中，治疗可预防皮肤细菌感染或降低对皮肤细菌感染(例如，葡萄球菌)的易感性。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂的治疗减少了对抗感染药物使用的需要(例如，抗细菌药、抗病毒药、抗真菌药或抗寄生虫药)。

白介素-4受体拮抗剂

在一些实施方案中，本发明的方法包含向有需要的受试者(例如，患有中重度AD的受试者，其年龄为≥6个月且<6岁，诸如年龄为≥6个月且<2岁的受试者或年龄为≥2岁且<6岁的受试者)施用白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂或包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。如本文所用，“IL-4R拮抗剂”(本文也称为“IL-4R抑制剂”、“IL-4R阻断剂”或“IL-4Rα拮抗剂”)是与IL-4Rα或IL-4R配体结合或相互作用、并抑制或减弱1型和/或2型IL-4受体的正常生物信号功能的任何药剂。人IL-4Rα具有SEQ ID NO：11的氨基酸序列。1型IL-4受体是包含IL-4Rα链和γc链的二聚体受体。2型IL-4受体是包含IL-4Rα链和IL-13Rα1链的二聚体受体。1型IL-4受体与IL-4相互作用并受其刺激，而2型IL-4受体与IL-4和IL-13相互作用并受其刺激。因此，可用于本发明方法的IL-4R拮抗剂可通过阻断IL-4介导的信号传导、IL-13介导的信号传导、或IL-4和IL-13二者介导的信号传导来发挥作用。因此，本发明的IL-4R拮抗剂可以预防IL-4和/或IL-13与1型或2型受体的相互作用。

IL-4R拮抗剂类别的非限制性实例包括小分子IL-4R抑制剂、抗IL-4R适体、基于肽的IL-4R抑制剂(例如，“肽体(peptibody)”分子)、“受体体(receptor-body)”(例如，包含IL-4R成分配体结合结构域的工程分子)、以及特异性结合人IL-4Rα的抗体或抗体的抗原结合片段。如本文所用，IL-4R拮抗剂还包括特异性结合IL-4和/或IL-13的抗原结合蛋白。

抗IL-4Rα抗体及其抗原结合片段

在本发明的某些示例性实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段。如本文所用，术语“抗体”包括免疫球蛋白分子及其多聚体(例如，IgM)，该免疫球蛋白分子包含四条多肽链，两条重(H)链和两条轻(L)链通过二硫键相互连接。在典型抗体中，每条重链包含重链可变区(本文缩写为HCVR或V_H)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，C_H1、C_H2和C_H3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为LCVR或V_L)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(C_L1)。V_H和V_L区可进一步细分为被称作互补决定区(CDR)的高变区，高变区之间散布着被称作构架区(FR)的更保守的区域。每个V_H和V_L由三个CDR和四个FR组成，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体(或其抗原结合部分)的FR与人种系序列相同。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体的一个或多个FR(或其抗原结合部分)是天然存在的或经人工修饰。

如本文所用，术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括任何天然存在的、可酶促获得的、合成的或经基因工程改造的多肽或糖蛋白，其特异性结合抗原以形成复合物。可以使用任何合适的标准技术，诸如蛋白水解消化或重组基因工程技术，包括编码抗体可变结构域和任选地恒定结构域的DNA的操作和表达，从例如完整抗体分子中获得抗体的抗原结合片段。此类DNA是已知的和/或很容易从例如商业来源、DNA文库(例如，包括噬菌体抗体文库)获得，或者可以被合成。可以对DNA进行化学测序和操作，或者通过使用分子生物学技术，例如，将一个或多个可变结构域和/或恒定结构域布置成合适的构型，或者引入密码子，产生半胱氨酸残基、修饰、添加或缺失氨基酸等。

抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；以及(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(CDR)，诸如CDR3肽)，或受限制的FR3-CDR3-FR4肽。如本文所用，术语“抗原结合片段”还包括其他经工程改造的分子，诸如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、双抗体(diabody)、三抗体(tribody)、四抗体(tetrabody)、微抗体(minibody)、纳米抗体(例如，单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模块免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域。

抗体的抗原结合片段通常包含至少一个可变结构域。可变结构域可以是任何大小或由任何氨基酸组成，通常包含至少一个CDR，该CDR与一个或多个框架序列相邻或位于同一框架内。在具有与V_L结构域相关的V_H结构域的抗原结合片段中，V_H和V_L结构域可以以任何合适的布置相对于彼此定位。例如，可变区可以是二聚体，并且含有V_H-V_H、V_H-V_L或V_L-V_L二聚体。可替代地，抗体的抗原结合片段可以含有单体V_H或V_L结构域。

在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以含有至少一个可变结构域，该可变结构域共价连接至至少一个恒定结构域。可在本发明抗体的抗原结合片段中发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)V_H-C_H1；(ii)V_H-C_H2；(iii)V_H-C_H3；(iv)V_H-C_H1-C_H2；(v)V_H-C_H1-C_H2-C_H3；(vi)V_H-C_H2-C_H3；(vii)V_H-C_L；(viii)V_L-C_H1；(ix)V_L-C_H2；(x)V_L-C_H3；(xi)V_L-C_H1-C_H2；(xii)V_L-C_H1-C_H2-C_H3；(xiii)V_L-C_H2-C_H3；以及(xiv)V_L-C_L。在可变结构域和恒定结构域的任何构型中，包括以上列出的任何示例性构型，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接，或者可以通过完整或部分铰链或接头区域连接。铰链区可以由至少2个(例如，5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，这导致单个多肽分子中相邻可变结构域和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，本发明的抗体的抗原结合片段可以包含以上列出的任何可变结构域和恒定结构域构型的同型二聚体或异型二聚体(或其他多聚体)，它们彼此非共价结合，和/或与一个或多个单体V_H或V_L结构域(例如，通过二硫键)非共价结合。

抗体的恒定区在抗体固定补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力中至关重要。因此，在一些实施方案中，可以根据抗体是否需要介导细胞毒性，来选择抗体的同种型。

如本文所用，术语“抗体”还包括多特异性(例如，双特异性)抗体。多特异性抗体或抗体的抗原结合片段通常会包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合单独的抗原或同一抗原上的不同表位。使用本领域可用的常规技术，任何多特异性抗体形式都可以适用于本发明的抗体或抗体的抗原结合片段的上下文中。例如，在一些实施方案中，本发明的方法包含使用双特异性抗体，其中免疫球蛋白的一个臂对IL-4Rα或其片段具有特异性，免疫球蛋白的另一个臂对第二种治疗靶标具有特异性或与治疗部分缀合。可用于本发明上下文中的示例性双特异性形式包括但不限于例如基于scFv的或双抗体双特异性形式、IgG-scFv融合体、双可变结构域(DVD)-Ig、四价体瘤(Quadroma)、杵臼结构(knobs-into-holes)、共同轻链(例如，具有杵臼结构的共同轻链等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)体、亮氨酸拉链、Duobody、IgG1/IgG2、双作用Fab(DAF)-IgG和Mab²双特异性形式(例如，参见Klein等人,2012,mAbs 4:6,1-11及其中引用的参考文献，对前述形式的综述)。也可以使用肽/核酸缀合来构建双特异性抗体，例如，其中使用具有正交化学反应性的非天然氨基酸来产生位点特异性抗体-寡核苷酸缀合物，其随后自组装成具有确定组成、化合价和几何结构的多聚体复合物。(例如，参见Kazane等人,J.Am.Chem.Soc.[Epub：2012年12月4日])。

在一些实施方案中，本发明的方法中使用的抗体是人抗体。如本文使用，术语“人抗体”旨在包括具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。然而，本发明的人抗体可包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如，在CDR中，特别是在CDR3中。然而，如本文所用，术语“人抗体”并不包括以下这类抗体，其中来自另一种哺乳动物种系(诸如小鼠)的CDR序列已经被移植到人框架序列上。

本发明方法中使用的抗体可以是重组人抗体。如本文所用，术语“重组人抗体”旨在包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，诸如使用被转染到宿主细胞中的重组表达载体进行表达的抗体(下文将进一步描述)、分离自重组组合人抗体文库的抗体(下文将进一步描述)、分离自人免疫球蛋白基因转基因的动物(例如，小鼠)的抗体(例如，参见Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)或通过涉及人免疫球蛋白基因序列与其他DNA序列剪接的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有来自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，对此类重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用人Ig序列的转基因动物时，进行体内体细胞诱变)，因此重组抗体的V_H和V_L区的氨基酸序列是以下这类序列，其虽然衍生自人种系V_H和V_L序列并与之相关，但可能不天然存在于体内的人抗体种系库内。

“分离的抗体”是指已经从其天然环境的至少一种成分中鉴定并分离和/或回收的抗体。例如，从生物体的至少一种成分中分离或去除的抗体，或者从该抗体天然存在或天然产生的组织或细胞中分离或去除的抗体，就是“分离的抗体”。分离的抗体还包括重组细胞中原位的抗体。分离的抗体是已经过至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其他细胞物质和/或化学物质。

根据某些实施方案，本发明方法中使用的抗体特异性结合IL-4Rα。如本文所用，术语“特异性结合”是指抗体或其抗原结合片段与抗原形成复合物，该复合物在生理条件下相对稳定。确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域众所周知的，包括例如平衡透析、表面等离子共振等。在一些实施方案中，“特异性结合”IL-4Rα的抗体以小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM，小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约1nM、小于约0.5nM、小于约0.25nM、小于约0.1nM或小于约0.05nM的平衡解离常数(K_D)结合IL-4Rα或其一部分，如在表面等离子体共振测定(例如，BIAcore^TM，通用电气医疗集团(GE Healthcare)的Biacore生命科学部，新泽西州皮斯卡塔韦(Piscataway，NJ))中所测量的。在一些实施方案中，特异性结合靶抗原(例如，IL-4Rα)的抗体也可以特异性结合另一种抗原，例如靶抗原的直向同源物。例如，在一些实施方案中，特异性结合人IL-4Rα的分离的抗体表现出与其他抗原(诸如来自其他(非人类)物种的IL-4Rα分子)的交叉反应性。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，包含重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)，其包含美国专利号7,608,693中所述的抗IL-4R抗体的任何氨基酸序列，该文献通过引用并入本文。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)，重链可变区(HCVR)包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列，轻链可变区(LCVR)包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，其包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含氨基酸序列GFTFRDYA(SEQ ID NO：3)，HCDR2包含氨基酸序列ISGSGGNT(SEQ ID NO：4)，HCDR3包含氨基酸序列AKDRLSITIRPRYYGLDV(SEQ ID NO：5)，LCDR1包含氨基酸序列QSLLYSIGYNY(SEQ ID NO：6)，LCDR2包含氨基酸序列LGS，LCDR3包含氨基酸序列MQALQTPYT(SEQ ID NO：8)。

在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包含：包含氨基酸序列GFTFRDYA(SEQ ID NO：3)的HCDR1、包含氨基酸序列ISGSGGNT(SEQ ID NO：4)的HCDR2、包含氨基酸序列AKDRLSITIRPRYYGLDV(SEQ ID NO：5)的HCDR3、包含氨基酸序列QSLLYSIGYNY(SEQ ID NO：6)的LCDR1、包含氨基酸序列LGS的LCDR2以及包含氨基酸序列MQALQTPYT(SEQID NO：8)的LCDR3，并且进一步包含与SEQ ID NO：1的氨基酸序列具有至少85％序列同一性(例如，至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的HCVR以及与SEQ ID NO：2的氨基酸序列具有至少85％序列同一性(例如，至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的LCVR。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO：1的HCVR；以及包含SEQ ID NO：2的LCVR。

在一些实施方案中，抗IL-4R抗体包含重链，该重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体包含轻链，该轻链包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。

包含重链(其包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列)和轻链(其包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列)的示例性抗体是被称为度普利尤单抗的全人抗IL-4R抗体。根据某些示例性实施方案，本发明的方法包含使用度普利尤单抗。如本文所用，“度普利尤单抗”还包括度普利尤单抗的生物等效物。如本文所用，关于度普利尤单抗的术语“生物等效”是指抗IL-4R抗体或IL-4R结合蛋白或其片段，其是药物等价物或药物替代物，当在相似实验条件下以相同摩尔剂量单剂量或多剂量施用时，其吸收率和/或吸收程度与度普利尤单抗的吸收率和/或吸收程度没有显著差异。在一些实施方案中，该术语是指结合IL-4R的抗原结合蛋白，其与度普利尤单抗在安全性、纯度和/或效力方面不存在临床上有意义的差异。

例如，可用于本发明方法上下文中的其他抗IL-4Rα抗体包括本领域中被称为且已知的抗体：AMG317(Corren等人,2010,Am J Respir Crit Care Med.,181(8):788-796)，或MEDI 9314，或美国专利号7,186,809、美国专利号7,605,237、美国专利号7,638,606、美国专利号8,092,804、美国专利号8,679,487、美国专利号第8,877,189、美国专利号10,774,141、或国际专利公布号WO2020/096381、WO2020/239134、WO2022/052974、WO2022/136669或WO2022/136675中所述的任何抗IL-4Rα抗体，其各自内容通过引用并入本文。

在一些实施方案中，用于本发明方法中的抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段包含以下表8中列出的一个或多个CDR、HCVR和/或LCVR序列。

在一些实施方案中，抗IL-4Rα抗体包含：(i)HCVR，其包含SEQ ID NO：32(SCB-VH-59)、SEQ ID NO：33(SCB-VH-60)、SEQ ID NO：34(SCB-VH-61)、SEQ ID NO：35(SCB-VH-62)、SEQ ID NO：36(SCB-VH-63)、SEQ ID NO：37(SCB-VH-64)、SEQ ID NO：38(SCB-VH-65)、SEQID NO：39(SCB-VH-66)、SEQ ID NO：40(SCB-VH-67)、SEQ ID NO：41(SCB-VH-68)、SEQ IDNO：42(SCB-VH-69)、SEQ ID NO：43(SCB-VH-70)、SEQ ID NO：44(SCB-VH-71)、SEQ ID NO：45(SCB-VH-72)、SEQ ID NO：46(SCB-VH-73)、SEQ ID NO：47(SCB-VH-74)、SEQ ID NO：48(SCB-VH-75)、SEQ ID NO：49(SCB-VH-76)、SEQ ID NO：50(SCB-VH-77)、SEQ ID NO：51(SCB-VH-78)、SEQ ID NO：52(SCB-VH-79)、SEQ ID NO：53(SCB-VH-80)、SEQ ID NO：54(SCB-VH-81)、SEQ ID NO：55(SCB-VH-82)、SEQ ID NO：56(SCB-VH-83)、SEQ ID NO：57(SCB-VH-84)、SEQID NO：58(SCB-VH-85)、SEQ ID NO：59(SCB-VH-86)、SEQ ID NO：60(SCB-VH-87)、SEQ IDNO：61(SCB-VH-88)、SEQ ID NO：62(SCB-VH-89)、SEQ ID NO：63(SCB-VH-90)、SEQ ID NO：64(SCB-VH-91)、SEQ ID NO：65(SCB-VH-92)或SEQ ID NO：66(SCB-VH-93)的氨基酸序列；以及(ii)LCVR，其包含SEQ ID NO：12(SCB-VL-39)、SEQ ID NO：13(SCB-VL-40)、SEQ ID NO：14(SCB-VL-41)、SEQ ID NO：15(SCB-VL-42)、SEQ ID NO：16(SCB-VL-43)、SEQ ID NO：17(SCB-VL-44)、SEQ ID NO：18(SCB-VL-45)、SEQ ID NO：19(SCB-VL-46)、SEQ ID NO：20(SCB-VL-47)、SEQ ID NO：21(SCB-VL-48)、SEQ ID NO：22(SCB-VL-49)、SEQ ID NO：23(SCB-VL-50)、SEQ ID NO：24(SCB-VL-51)、SEQ ID NO：25(SCB-VL-52)、SEQ ID NO：26(SCB-VL-53)、SEQID NO：27(SCB-VL-54)、SEQ ID NO：28(SCB-VL-55)、SEQ ID NO：29(SCB-VL-56)、SEQ IDNO：30(SCB-VL-57)或SEQ ID NO：31(SCB-VL-58)的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗IL-4Rα抗体包含HCVR和LCVR，HCVR包含SEQ ID NO：64(SCB-VH-91)的氨基酸序列，LCVR包含SEQID NO：17(SCB-VL-44)、SEQ ID NO：27(SCB-VL-54)或SEQ ID NO：28(SCB-VL-55)的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗IL-4Rα抗体包含选自以下的氨基酸序列对：SEQ ID NO：67/68(MEDI-1-VH/MEDI-1-VL)；SEQ ID NO：69/70(MEDI-2-VH/MEDI-2-VL)；SEQ ID NO：71/72(MEDI-3-VH/MEDI-3-VL)；SEQ ID NO：73/74(MEDI-4-VH/MEDI-4-VL)；SEQ ID NO：75/76(MEDI-5-VH/MEDI-5-VL)；SEQ ID NO：77/78(MEDI-6-VH/MEDI-6/VL)；SEQ ID NO：79/80(MEDI-7-VH/MEDI-7-VL)；SEQ ID NO：81/82(MEDI-8-VH/MEDI-8-VL)；SEQ ID NO：83/84(MEDI-9-VH/MEDI-9-VL)；SEQ ID NO：85/86(MEDI-10-VH/MEDI-10-VL)；SEQ ID NO：87/88(MEDI-11-VH/MEDI-11/VL)；SEQ ID NO：89/90(MEDI-12-VH/MEDI-12-VL)；SEQ ID NO：91/92(MEDI-13-VH/MEDI-13-VL)；SEQ ID NO：93/94(MEDI-14-VH/MEDI-14-VL)；SEQ ID NO：95/96(MEDI-15-VH/MEDI-15-VL)；SEQ ID NO：97/98(MEDI-16-VH/MEDI-16/VL)；SEQ IDNO：99/100(MEDI-17-VH/MEDI-17-VL)；SEQ ID NO：101/102(MEDI-18-VH/MEDI-18-VL)；SEQID NO：103/104(MEDI-19-VH/MEDI-19-VL)；SEQ ID NO：105/106(MEDI-20-VH/MEDI-20-VL)；SEQ ID NO：107/108(MEDI-21-VH/MEDI-21-VL)；SEQ ID NO：109/110(MEDI-22-VH/MEDI-22-VL)；SEQ ID NO：111/112(MEDI-23-VH/MEDI-23-VL)；SEQ ID NO：113/114(MEDI-24-VH/MEDI-24-VL)；SEQ ID NO：115/116(MEDI-25-VH/MEDI-25-VL)；SEQ ID NO：117/118(MEDI-26-VH/MEDI-26-VL)；SEQ ID NO：119/120(MEDI-27-VH/MEDI-27-VL)；SEQ ID NO：121/122(MEDI-28-VH/MEDI-28-VL)；SEQ ID NO：123/124(MEDI-29-VH/MEDI-29-VL)；SEQID NO：125/126(MEDI-30-VH/MEDI-30-VL)；SEQ ID NO：127/128(MEDI-31-VH/MEDI-31-VL)；SEQ ID NO：129/130(MEDI-32-VH/MEDI-32-VL)；SEQ ID NO：131/132(MEDI-33-VH/MEDI-33-VL)；SEQ ID NO：133/134(MEDI-34-VH/MEDI-34-VL)；SEQ ID NO：135/136(MEDI-35-VH/MEDI-35-VL)；SEQ ID NO：137/138(MEDI-36-VH/MEDI-36-VL)；SEQ ID NO：139/140(MEDI-37-VH/MEDI-37-VL)；SEQ ID NO：141/142(MEDI-38-VH/MEDI-38-VL)；SEQ ID NO：143/144(MEDI-39-VH/MEDI-39-VL)；SEQ ID NO：145/146(MEDI-40-VH/MEDI-40-VL)；SEQID NO：147/148(MEDI-41-VH/MEDI-41-VL)；SEQ ID NO：149/150(MEDI-42-VH/MEDI-42-VL)；以及SEQ ID NO：151/152(MEDI-37GL-VH/MEDI-37GL-VL)。

在一些实施方案中，抗IL-4Rα抗体包含：(i)HCVR，其包含SEQ ID NO：153(AJOU-1-VH)、SEQ ID NO：154(AJOU-2-VH)、SEQ ID NO：155(AJOU-3-VH)、SEQ ID NO：156(AJOU-4-VH)、SEQ ID NO：157(AJOU-5-VH)、SEQ ID NO：158(AJOU-6-VH)、SEQ ID NO：159(AJOU-7-VH)、SEQ ID NO：160(AJOU-8-VH)、SEQ ID NO：161(AJOU-9-VH)、SEQ ID NO：162(AJOU-10-VH)、SEQ ID NO：163(AJOU-69-VH)、SEQ ID NO：164(AJOU-70-VH)、SEQ ID NO：165(AJOU-71-VH)、SEQ ID NO：166(AJOU-72-VH)或SEQ ID NO：167(AJOU-83-VH)的氨基酸序列；以及(ii)LCVR，其包含SEQ ID NO：168(AJOU-33-VL)、SEQ ID NO：169(AJOU-34-VL)、SEQ ID NO：170(AJOU-35-VL)、SEQ ID NO：171(AJOU-36-VL)、SEQ ID NO：172(AJOU-37-VL)、SEQ IDNO：173(AJOU-38-VL)、SEQ ID NO：174(AJOU-39-VL)、SEQ ID NO：175(AJOU-40-VL)、SEQ IDNO：176(AJOU-41-VL)、SEQ ID NO：177(AJOU-42-VL)、SEQ ID NO：178(AJOU-77-VL)、SEQ IDNO：179(AJOU-78-VL)、SEQ ID NO：180(AJOU-79-VL)、SEQ ID NO：181(AJOU-80-VL)、SEQ IDNO：182(AJOU-86-VL)、SEQ ID NO：183(AJOU-87-VL)、SEQ ID NO：184(AJOU-88-VL)、SEQ IDNO：185(AJOU-89-VL)、SEQ ID NO：186(AJOU-90-VL)或SEQ ID NO：187(AJOU-91-VL)的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗IL-4Rα抗体包含：(i)HCVR，其包含SEQ ID NO：188(REGN-VH-3)、SEQ ID NO：189(REGN-VH-19)、SEQ ID NO：190(REGN-VH-35)、SEQ ID NO：191(REGN-VH-51)、SEQ ID NO：192(REGN-VH-67)、SEQ ID NO：193(REGN-VH-83)、SEQ ID NO：194(REGN-VH-99)、SEQ ID NO：195(REGN-VH-115)、SEQ ID NO：196(REGN-VH-147)或SEQ IDNO：197(REGN-VH-163)的氨基酸序列；以及(ii)LCVR，其包含SEQ ID NO：198(REGN-VL-11)、SEQ ID NO：199(REGN-VL-27)、SEQ ID NO：200(REGN-VL-43)、SEQ ID NO：201(REGN-VL-59)、SEQ ID NO：202(REGN-VL-75)、SEQ ID NO：203(REGN-VL-91)、SEQ ID NO：204(REGN-VL-107)、SEQ ID NO：205(REGN-VL-123)、SEQ ID NO：206(REGN-VL-155)或SEQ ID NO：207(REGN-VL-171)的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗IL-4Rα抗体包含：(i)HCVR，其包含SEQ ID NO：208(STSA-C27-VH)、SEQ ID NO：209(STSA-C27-6-33-VH)、SEQ ID NO：210(STSA-C27-7-33-VH)、SEQID NO：211(STSA-C27-24-56-VH)、SEQ ID NO：212(STSA-C27-47-56-VH)、SEQ ID NO：213(STSA-C27-33-33-VH)、SEQ ID NO：214(STSA-C27-56-56-VH)、SEQ ID NO：215(STSA-C27-78-78-VH)、SEQ ID NO：216(STSA-C27-82-58-VH)、SEQ ID NO：217(STSA-C27-54-54-VH)、SEQ ID NO：218(STSA-C27-36-36-VH)、SEQ ID NO：219(STSA-C27-53-53-VH)、SEQ ID NO：220(STSA-C27-67-67-VH)、SEQ ID NO：221(STSA-C27-55-55-VH)、SEQ ID NO：222(STSA-C27-59-59-VH)、SEQ ID NO：223(STSA-C27-58-58-VH)、SEQ ID NO：224(STSA-C27-52-52-VH)或SEQ ID NO：225(STSA-C27-Y2-Y2-VH)的氨基酸序列；以及(ii)LCVR，其包含SEQ IDNO：226(STSA-C27-VL)、SEQ ID NO：227(STSA-C27-6-33-VL)、SEQ ID NO：228(STSA-C27-7-33-VL)、SEQ ID NO：229(STSA-C27-24-56-VL)、SEQ ID NO：230(STSA-C27-47-56-VL)、SEQID NO：231(STSA-C27-33-33-VL)、SEQ ID NO：232(STSA-C27-56-56-VL)、SEQ ID NO：233(STSA-C27-78-78-VL)、SEQ ID NO：234(STSA-C27-82-58-VL)、SEQ ID NO：235(STSA-C27-54-54-VL)、SEQ ID NO：236(STSA-C27-36-36-VL)、SEQ ID NO：237(STSA-C27-53-53-VL)、SEQ ID NO：238(STSA-C27-67-67-VL)、SEQ ID NO：239(STSA-C27-55-55-VL)、SEQ ID NO：240(STSA-C27-59-59-VL)、SEQ ID NO：241(STSA-C27-58-58-VL)、SEQ ID NO：242(STSA-C27-52-52-VL)或SEQ ID NO：243(STSA-C27-Y2-Y2-VL)的氨基酸序列。

在一些实施方案中，用于本发明方法中的抗IL-4Rα抗体可以具有pH依赖性结合特征。例如，与中性pH相比，本文所公开的抗IL-4Rα抗体在酸性pH下与IL-4Rα的结合减弱。可替代地，与中性pH相比，本文所公开的所使用的抗IL-4Rα抗体在酸性pH下与其抗原的结合增强。表述“酸性pH”包括小于约6.2的pH值，例如，约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更小。如本文所用，表述“中性pH”是指约7.0至约7.4的pH。表述“中性pH”包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。

在某些情况下，“与中性pH相比，在酸性pH下与IL-4Rα的结合减弱”以酸性pH下结合IL-4Rα的抗体的K_D值与中性pH下结合IL-4Rα的抗体的K_D值之比来表示(反之亦然)。例如，如果抗体或其抗原结合片段显示出约3.0或更大的酸性/中性K_D比，则出于本发明的目的，该抗体或其抗原结合片段可被视为显示出“与中性pH相比，在酸性pH下与IL-4Rα的结合减弱”。在某些示例性实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段的酸性/中性K_D比可以是约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。

可以通过例如筛选抗体群以确定“与中性pH相比，在酸性pH下与特定抗原的结合减弱(或增强)”，来获得具有pH依赖性结合特征的抗体。此外，在氨基酸水平修饰抗原结合结构域可产生具有pH依赖性特征的抗体。例如，通过用组氨酸残基取代抗原结合结构域(例如，在CDR内)的一个或多个氨基酸，可以获得“相对于中性pH，在酸性pH下抗原结合减弱”的抗体。

人抗体的制备

在转基因小鼠中产生人抗体的方法是本领域已知的。任何此类已知的方法都可以用于本发明的上下文中，以制备特异性结合人IL-4R的人抗体。

使用VELOCIMMUNE^TM技术(例如，参见US 6,596,541，再生元制药公司(RegeneronPharmaceuticals))或任何其他已知的产生单克隆抗体的方法，首先分离出具有人可变区和小鼠恒定区的IL-4R高亲和力嵌合抗体。技术涉及产生具有基因组的转基因小鼠，该基因组包含与内源小鼠恒定区基因座操作性连接的人重链可变区和轻链可变区，使得小鼠响应抗原刺激产生包含人可变区和小鼠恒定区的抗体。分离编码抗体重链可变区和轻链可变区的DNA，并将其操作性连接至编码人重链恒定区和轻链恒定区的DNA。然后，在能够表达全人抗体的细胞中表达DNA。

通常，用目标抗原攻击小鼠，并从表达抗体的小鼠中回收淋巴细胞(诸如B细胞)。淋巴细胞可以与骨髓瘤细胞系融合以制备永生杂交瘤细胞系，筛选并选择此类杂交瘤细胞系以鉴定产生对目标抗原具有特异性的抗体的杂交瘤细胞系。可以分离编码重链可变区和轻链可变区的DNA，并将其连接至重链和轻链的期望同型恒定区。此类抗体蛋白可以在细胞中产生，诸如CHO细胞。可替代地，编码抗原特异性嵌合抗体或轻链及重链可变结构域的DNA可以直接从抗原特异性淋巴细胞中分离。

最初，分离具有人可变区和小鼠恒定区的高亲和力嵌合抗体。针对期望的特征，包括亲和力、选择性、表位等，对抗体进行表征和选择。小鼠恒定区被期望的人恒定区取代，以产生本发明的全人抗体，例如野生型或修饰的IgG1或IgG4。虽然所选择的恒定区可以根据具体用途而变化，但是高亲和力抗原结合和靶特异性特征存在于可变区中。

通常，当通过结合固定在固相上或溶液相中的抗原来测量时，可用于本发明方法的抗体具有如上所述的高亲和力。用期望的人恒定区替换小鼠恒定区，以产生本发明的全人抗体。虽然所选择的恒定区可以根据具体用途而变化，但是高亲和力抗原结合和靶特异性特征存在于可变区中。

在一个实施方案中，特异性结合IL-4R并可用于本文公开的方法中的人抗体或其抗原结合片段包含：三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，这三个重链CDR包含于重链可变区(HCVR)内，该HCVR具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列；以及三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，这三个轻链CDR包含于轻链可变区(LCVR)内，该LCVR具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列。用于鉴定HCVR和LCVR氨基酸序列中CDR的方法和技术是本领域众所周知的，并且可用于鉴定本文公开的特定HCVR和/或LCVR氨基酸序列内的CDR。例如，可用于鉴定CDR边界的示例性惯用手段包括Kabat定义、Chothia定义和AbM定义。通常，Kabat定义基于序列可变性，Chothia定义基于结构环区域的位置，AbM定义是Kabat和Chothia方法的折衷。例如，参见Kabat,"Sequences of Proteins of Immunological Interest,"National Institutesof Health,马里兰州贝塞斯达(Bethesda,Md.)(1991)；Al-Lazikani等人,J.Mol.Biol.273:927-948(1997)；以及Martin等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:9268-9272(1989)。公共数据库也可用于鉴定抗体中的CDR序列。

药物组合物

在一个方面，本发明提供了包含向受试者施用IL-4R拮抗剂的方法，其中IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)包含在药物组合物内，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的运载体、载体和/或赋形剂。各种药学上可接受的载体和赋形剂是本领域众所周知的。例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack出版社,宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,PA)。在一些实施方案中，载体适合于静脉内、肌内、口服、腹膜内、鞘内、经皮、局部或皮下施用。

施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。该组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或团注(bolus)注射、通过上皮或粘膜皮肤内层(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起施用。在一些实施方案中，静脉内施用本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，皮下施用本文公开的药物组合物。

在一些实施方案中，药物组合物包含可注射制剂，诸如用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注等的剂型。这些注射制剂可以通过已知的方法制备。例如，可通过例如将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中，来制备可注射制剂。作为注射用水介质，例如生理盐水、含有葡萄糖和其他助剂的等渗溶液等，其可以与合适的增溶剂结合使用，诸如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50摩尔)加合物))等。作为油性介质，可以使用例如芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂结合使用，诸如苯甲酸苄酯、苯甲醇等。由此制备的注射液可以装入合适的安瓿中。

根据本发明的方法施用于受试者的抗体剂量可以根据受试者的年龄和身型、症状、病况、施用途径等而变化。通常根据体重或体表面积来计算剂量。根据病情的严重程度，可以调整治疗的频率和持续时间。施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的有效剂量和方案可以凭经验确定；例如，可以通过定期评估来监测受试者的进展，并相应地调整剂量。此外，可以使用本领域众所周知的方法进行剂量的种间换算(例如，Mordenti等人,1991,Pharmaceut.Res.8:1351)。本文别处公开了可用于本发明上下文的抗IL4R抗体的具体示例性剂量以及涉及该剂量的施用方案。

在一些实施方案中，本发明的IL-4R拮抗剂或药物组合物包含在容器内。因此，在另一方面，提供了包含本文公开的IL-4R拮抗剂或药物组合物的容器。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含在选自以下的容器中：玻璃瓶、注射器、笔式递送装置和自动注射器。

在一些实施方案中，使用标准针头和注射器，例如皮下或静脉内递送本发明的药物组合物。在一些实施方案中，注射器是预充式注射器。在一些实施方案中，使用笔式递送装置或自动注射器来递送本发明的药物组合物(例如，用于皮下递送)。笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。典型地，可重复使用的笔式递送装置利用含有药物组合物的可替换药筒。一旦药筒内的药物组合物已被服用并且药筒是空的，就可以方便地丢弃空的药筒并用含有药物组合物的新药筒替换。然后，可以重复使用笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，没有可替换的药筒。更确切地说，一次性笔式递送装置预先填充有药物组合物，该药物组合物容纳在装置内的贮存器中。一旦贮存器中的药物组合物被排空，整个装置就被丢弃。

合适的笔式递送装置和自动注射器递送装置的实例包括但不限于AUTOPEN^TM(OwenMumford公司，英国伍德斯托克(Woodstock，UK))、DISETRONIC^TM笔(Disetronic MedicalSystems，瑞士波道夫(Bergdorf，Switzerland))、HUMALOG MIX 75/25^TM笔、HUMALOG^TM笔、HUMALIN 70/30^TM笔(Eli Lilly公司，印第安纳州印第安纳波利斯市(Indianapolis，IN))、NOVOPEN^TMI、II和III(Novo Nordisk，丹麦哥本哈根(Copenhagen，Denmark))、NOVOPENJUNIOR^TM(Novo Nordisk，丹麦哥本哈根(Copenhagen，Denmark))、BD^TM笔(BectonDickinson，新泽西州富兰克林湖市(Franklin Lakes，NJ))、OPTIPEN^TM、OPTIPEN PRO^TM、OPTIPEN STARLET^TM和OPTICLIK^TM(sanofi-aventis，德国法兰克福(Frankfurt，Germany))。应用于皮下递送本发明药物组合物的一次性笔式递送装置的实例包括但不限于SOLOSTAR^TM笔(sanofi-aventis)、FLEXPEN^TM(Novo Nordisk)、KWIKPEN^TM(Eli Lilly)、SURECLICK^TM自动注射器(Amgen，加利福尼亚州千橡市(Thousand Oaks，CA))、PENLET^TM(Haselmeier，德国斯图加特(Stuttgart，Germany))、EPIPEN(Dey,L.P.)和HUMIRA^TM笔(Abbott实验室，伊利诺伊州雅培公园市(Abbott Park，IL))。

在一些实施方案中，使用控释系统来递送药物组合物。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，见上文；Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201)。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料；参见Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(编著),1974,CRC出版社,佛罗里达州博卡拉顿市(Boca Raton,Florida)。在另一个实施方案中，可以将控释系统置于组合物的靶标附近，因此只需要全身剂量的一部分(例如，参见Goodson,1984，在Medical Applications of Controlled Release中，见上文，第2卷，第115-138页)。在Langer,1990,Science 249:1527-1533的综述中，讨论了其他控释系统。其他递送系统是已知的，并且可用于施用药物组合物，例如，包封在脂质体、微粒、微囊、能够表达突变病毒的重组细胞、受体介导的胞吞作用中(例如，参见Wu等人,1987,J.Biol.Chem.

262:4429-4432)。

在一些实施方案中，如本文所述使用的药物组合物被制备成适合于含有活性成分剂量的单位剂量的剂型。例如，此类单位剂量的剂型包括片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂等。

例如，美国专利号8,945,559中公开了可用于本发明上下文的包含抗IL-4R抗体的示例性药物组合物。

剂量和施用

在一些实施方案中，根据本发明的方法，以治疗有效量向受试者(例如，年龄为≥6个月且<6岁的受试者)施用IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)。如本文所用，关于IL-4R拮抗剂，短语“治疗有效量”是指导致一种或多种以下情况的IL-4R拮抗剂的量：(a)一个或多个AD相关参数的改善(如本文别处所述)；和/或(b)特应性皮炎的一种或多种症状或体征的可检测改善。

在抗IL-4R抗体的情况下，治疗有效量可以是约0.05mg至约600mg，例如，约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg或约600mg的抗IL-4R抗体。在一些实施方案中，治疗有效量是约50mg至约600mg、或约100mg至约600mg、或约200mg至约600mg。在某些实施方案中，向受试者施用50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg或300mg的抗IL-4R抗体。

个体剂量中所含的IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)的量可以用每千克受试者体重的抗体毫克数(即，mg/kg)来表示。例如，IL-4R拮抗剂可以以约0.0001至约10mg/kg受试者体重的剂量施用于受试者，例如，以约1mg/kg至约10mg/kg的剂量、以约2mg/kg至约9mg/kg的剂量、或以约3mg/kg至约8mg/kg的剂量。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂可以以约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg的剂量施用于受试者。

在一些实施方案中，本文公开的方法包含以约每周四次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次或更低频率的给药频率向受试者施用IL-4R拮抗剂，只要达到治疗响应即可。在一些实施方案中，本文公开的方法包含每月一次或每月两次向受试者施用IL-4R拮抗剂。

在一些实施方案中，在规定的时间内向给受试者施用多剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，本发明的方法包含向受试者依次施用多剂量的IL-4R拮抗剂。如本文所用，“依次施用”是指在不同的时间点，例如在相隔预定时间间隔(例如，几小时、几天、几周或几个月)的不同日子，向受试者施用每一剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，本发明的方法包含向患者依次施用单个初始剂量的IL-4R拮抗剂，接着施用一个或多个第二剂量的IL-4R拮抗剂，并且任选地接着施用一个或多个第三剂量的IL-4R拮抗剂。

术语“初始剂量”、“第二剂量”和“第三剂量”是指IL-4R拮抗剂施用的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(也称为“负荷剂量”)；“二次剂量”是指在初始剂量后施用的剂量；“第三次剂量”是在第二次剂量后施用的剂量。初始剂量、第二剂量和第三剂量可能都含有相同量的IL-4R拮抗剂，但通常在施用频率方面可能彼此不同。然而，在某些实施方案中，在治疗过程中，初始剂量、第二剂量和/或第三剂量中含有的IL-4R拮抗剂的量彼此不同(例如，适当地上调或下调)。在某些实施方案中，在治疗方案开始时施用一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)剂量作为“负荷剂量”，随后以较不频繁的方式施用后续剂量(例如，“维持剂量”)。在一些实施方案中，初始剂量或负荷剂量以及一种或多种第二剂量或维持剂量各自含有相同量的IL-4R拮抗剂。在其他实施方案中，初始剂量包含第一剂量的IL-4R拮抗剂，一个或多个第二剂量各自包含第二剂量的IL-4R拮抗剂。例如，IL-4R拮抗剂的第一量可以是IL-4R拮抗剂的第二量的1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍或5倍或更多倍。在一些实施方案中，施用一个或多个维持剂量的IL-4R拮抗剂，而没有负荷剂量。

在一些实施方案中，负荷剂量(loading dose)是“分剂量(split dose)”，其作为两个或更多个剂量(例如，2、3、4或5个剂量)在不同的日子施用。在一些实施方案中，负荷剂量以分剂量施用，其中两个或更多个剂量间隔至少约一周施用。在一些实施方案中，负荷剂量以分剂量施用，其中两个或更多个剂量间隔约1周、2周、3周或4周施用。在一些实施方案中，负荷剂量被平均分成两个或更多个剂量(例如，负荷剂量的一半作为第一部分施用，负荷剂量的另一半作为第二部分施用)。在一些实施方案中，负荷剂量不平均地分成两个或更多个剂量(例如，多于负荷剂量的一半作为第一部分施用，少于负荷剂量的一半作为第二部分施用)。

在一些实施方案中，第二和/或第三剂量各自在前一剂量后1至14周(例如，1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2或更多周)施用。如本文所用，短语“前一剂量”是指在多次施用序列中，在施用序列中的下一个剂量(没有中间剂量)之前向患者施用的IL-4R拮抗剂的剂量。

本发明的方法可以包含向患者施用任何数量的第二和/或第三剂量的IL-4R拮抗剂。例如，在某些实施方案中，仅向患者施用单个第二剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多个)第二剂量。同样地，在某些实施方案中，只向患者施用单个第三剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多个)第三剂量。

在一些涉及多个第二剂量的实施方案中，每个第二剂量以与其他第二剂量相同的频率施用。例如，每个第二剂量可以在前一剂量后1周、2周、3周或4周施用于患者。类似地，在一些涉及多个第三剂量的实施方案中，每个第三剂量以与其他第三剂量相同的频率施用。例如，每个第三剂量可以在前一剂量后1周、2周、3周或4周施用于患者。可替代地，向患者施用第二和/或第三剂量的频率可以在治疗方案的过程中变化。施用频率也可以在治疗过程中由医生根据临床检查后个体患者的需要进行调整。

在一些实施方案中，治疗有效量的IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)包含每四周(Q4W)施用200mg。

在一些实施方案中，治疗有效量的IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)包含每四周(Q4W)施用300mg。

在一些实施方案中，对于年龄为≥6个月至<6岁的患有中重度或重度AD的受试者，如果受试者体重为≥5kg至<15kg，则治疗有效量的IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)包含每四周(Q4W)施用200mg。

在一些实施方案中，对于体重为≥5kg至<15kg的受试者，IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)在第1天以200mg的剂量施用，然后在4周后(即，第1天施用后4周)开始以200mgQ4W的剂量施用。

在一些实施方案中，对于年龄为≥6个月至<6岁的患有中重度或重度AD的受试者，如果受试者体重为≥15kg至<30kg，则治疗有效量的IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)包含每四周(Q4W)施用300mg。

在一些实施方案中，对于体重为为≥15kg至<30kg的受试者，IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)在第1天以300mg的剂量施用，然后在4周后(即，第1天施用后4周)开始以300mg Q4W的剂量施用。

组合疗法

在一些实施方案中，本发明的方法包含向受试者(例如，年龄为≥6个月且<6岁的受试者)施用根据本发明的IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)以及一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是局部治疗剂，例如，TCS或局部非甾体药物，诸如TCI或克立硼罗。如本文所用，表述“组合”是指在IL-4R抑制剂之前、之后或同时施用局部疗法(例如，TCS)。术语“组合”还包括IL-4R抑制剂和局部疗法(例如，TCS)的依次或伴随施用。

例如，当在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之前”施用时，可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟或约10分钟施用另外的治疗剂。当在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之后”施用时，可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时或约72小时施用另外的治疗剂。与包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“同时”施用或一起施用是指在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物不到约10分钟的时间内(之前、之后或同时)，将另外的治疗剂以单独的剂型施用于受试者，或者以含有另外的治疗剂和IL-4R拮抗剂的单一组合剂型施用于受试者。

在一些实施方案中，另外的治疗剂是TCS。在一些实施方案中，TCS是中等效力TCS。在一些实施方案中，TCS是低效力TCS。在一些实施方案中，另外的治疗剂是TCI。在一些实施方案中，另外的治疗剂是克立硼罗。

实施例

提出以下实施例旨在向本领域普通技术人员提供如何制造并使用本发明的方法和组合物的完整公开内容和描述，而非旨在限制发明人视作其发明的范围。已努力确保所用数字(例如，数量、温度等)的准确性，但应当考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，份是重量份，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。

实施例1：研究度普利尤单抗在患有中重度特应性皮炎的年龄为6个月至<6岁儿童中的药代动力学、疗效和安全性的临床试验

研究设计和目标

本研究是一项由两部分(A部分和B部分)组成的2/3期研究(LIBERTY AD PRE-SCHOOL；NCT03346434)以评估度普利尤单抗在年龄为6个月至6岁以下的中重度AD患者中的安全性、药代动力学和疗效。A部分是一项针对年龄为≥6个月至<6岁的重度AD患者的开放标签、单次递增剂量、序贯队列2期研究。A部分的主要目的是获得该患者群体的安全性和药代动力学数据，以指导B部分的剂量选择。PCT/US2021/024419中描述了A部分的结果，该文献通过引用并入本文。

B部分是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究，其中研究治疗与患者的局部治疗同时进行。B部分的主要目的是证明度普利尤单抗组合处方局部疗法对6个月至6岁以下患有中重度AD的儿科患者的疗效。由于度普利尤单抗治疗AD的疗效和安全性尚未在≥6个月至<6岁的患者中确定，因此安慰剂对照是研究设计的科学要素，以便充分评估并解释治疗效果和安全性。它特别适用于儿科患者，在这些患者中，已经描述了AD随时间的自发缓解。完成B部分治疗期(第16周)的患者有机会在治疗结束(EOT)访视时筛查用于OLE研究。

度普利尤单抗是一种全人抗IL-4R抗体，其包含重链和轻链，重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列，轻链包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列；包含SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR氨基酸序列对；以及包含SEQ ID NO：3-8的重链和轻链CDR序列。

本研究根据赫尔辛基宣言、国际协调会议良好临床实践指南和适用的监管要求的规定进行。该方案由所有机构的机构审查委员会/伦理委员会审查和批准。对于所有患者，从父母或法定监护人处获得书面知情同意书。

患者群体

对于B部分，研究群体包括患有中重度AD且局部AD药物无法充分控制的儿科患者(筛查访视时年龄为≥6个月至<6岁)。

入选标准：患者必须符合以下标准才有资格入选本研究：(1)男性或女性，在筛查访视时年龄≥6个月至<6岁；(2)在筛查访视时根据美国皮肤病学会共识标准(Eichenfield2003)诊断为AD；(3)记录了对局部AD药物治疗响应不足的近期历史(在筛查访视前6个月内)；(4)在筛查和基线访视时IGA≥3；(5)在筛查和基线访视时EASI≥16；(6)在筛查和基线访视时BSA≥10％；(7)在基线访视前的至少连续7天内，每天涂抹两次稳定剂量的局部润肤剂(保湿剂)：(8)父母或法定监护人(视情况而定)能够理解并完成研究要求和研究相关问卷；(9)父母/照料者或法定监护人(视情况而定)能够理解并完成研究要求和研究相关问卷；(10)基线最大抓挠/发痒强度的最严重抓挠/发痒评分(NRS)每周平均评分≥4；(11)在基线访视前的2周TCS标准化期间(从第-14天开始)，每天涂抹低效力TCS，至少11次(总共14次)。

入选标准(3)说明：尽管每天接受中等或更高效力的TCS(±TCI，视情况而定)方案治疗，但仍无法实现和/或维持缓解及低疾病活动度(IGA评分低于3)的患者，涂抹≥28天的使用时间，或产品处方信息建议的最长持续时间，以较短者为准，将满足本研究中响应不足的定义。在过去6个月内接受过全身性AD治疗的患者也被认为是对局部治疗响应不足的患者，在经过适当的清除后，可能有资格接受度普利尤单抗治疗。可接受的文件包括记录局部药物处方和治疗结果的同期图表记录，或基于与患者主治医生交流的研究者文件。如果记录不充分，可为潜在患者提供一个疗程，每天给药中等或更高效力的TCS(±TCI，视情况而定)，在筛查期内至少涂抹28天，或产品处方信息建议的最长持续时间，以较短者为准。如上所述，在此期间表现出响应不足的患者仍有资格参与本研究。

入选标准(10)说明：基线最大发痒强度的最严重抓挠/发痒平均评分将根据随机分组前7天(不包括随机分组当天)最大抓挠/发痒强度的每日最严重抓挠/发痒NRS评分的平均值来确定(每日评分范围为0至10)。计算基线平均评分至少需要7天中的4次每日评分。每日评分由以下问题的答案组成：“您如何评定您的孩子在过去24小时内最严重的抓挠/发痒？”对于在计划的随机分组日期之前7天内没有报告至少4个每日评分的患者，应推迟随机分组，直到满足该要求，但不超过56天的最大筛查持续时间。

排除标准：以下是本研究的排除标准：(1)参与先前的度普利尤单抗临床研究；(2)由研究者或患者主治医生评估的低效力外用皮质类固醇的重要副作用史(例如，对治疗的不耐受性、过敏反应、显著的皮肤萎缩、全身效应)；(3)在2周内或5个半衰期内(如果已知)，以较长者为准，用局部研究药物进行治疗，或在基线访视前用全身性研究药物进行治疗；(4)在基线访视前2周内用TCI治疗；(5)在基线访视前4周内，或在基线访视前相当于药物半衰期5倍的时间内(以较长者为准)使用过以下任何一种治疗方法：(a)免疫抑制/免疫调节药物(例如，全身性皮质类固醇、环孢菌素、霉酚酸酯、干扰素γ、Janus激酶抑制剂、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等)；(b)对阿尔茨海默病的光疗；(6)用生物制剂进行治疗，如下所述：(a)任何细胞消耗剂，包括但不限于利妥昔单抗：在基线检查前6个月内，或直到淋巴细胞和CD 19+淋巴细胞计数恢复正常，以较长者为准；(b)其他生物制剂：在5个半衰期内(如果已知)或基线检查前16周内，以较长者为准；(7)在基线访视前2周内使用克立硼罗进行治疗；(8)在基线访视前4周内用活(减毒)疫苗进行治疗；(9)在研究治疗期间计划或预期使用任何禁用药物和程序；(10)在筛查期期间用处方保湿剂或含有添加剂(诸如神经酰胺、透明质酸、尿素或聚丝蛋白降解产物)的保湿剂开始治疗AD(如果在筛查访视前开始，患者可以继续使用稳定剂量的此类保湿剂)；(11)在基线访视前2周内，需要用全身性抗生素、抗病毒剂、抗原生动物剂或抗真菌剂治疗的慢性或急性活动性感染。[注：感染消退后，患者可能需要重新筛查。研究者可自行决定是否将轻度局部浅表感染患者纳入研究。]；(12)确诊原发性免疫缺陷病(例如，严重组合免疫缺陷、Wiskott Aldrich综合征、DiGeorge综合征、X连锁无丙种球蛋白血症、常见变异免疫缺陷)或继发性免疫缺陷。根据临床表现(侵入性机会性感染史，例如结核病、组织胞浆菌病、李斯特菌病、球孢子菌病、肺囊虫病、慢性粘膜皮肤念珠菌病等)怀疑患有免疫缺陷的患者、或研究者判断的表明免疫受损状态的异常频率或持续时间延长的复发性感染)也将从研究中排除；(13)作为遗传性皮肤病综合征一部分的湿疹，如Netherton综合征、高IgE综合征、Wiskott-Aldrich综合征等；(14)已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史或筛查时HIV血清阳性；(15)在筛查时确诊为乙型肝炎病毒感染，或在筛查时乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或乙型肝炎核心抗体(HBcAb)呈阳性。[注：在自然感染清除或接种乙肝疫苗后，HBsAg阴性和HBsAb阳性的患者被视为免疫。因此，他们可以接受参加本研究。这些患者将被允许参加研究，但将接受常规临床和肝功能检查。]；(16)在筛查时确诊为丙型肝炎病毒感染，或在筛查访视时丙型肝炎抗体呈阳性；(17)过去或现在的结核病或其他分枝杆菌感染史；(18)已知患有肝病或目前正在接受肝病治疗，包括但不限于急性或慢性肝炎、肝硬化或肝功能衰竭，或在筛查期内有肝病迹象，表现为转氨酶(丙氨酸氨基转移酶[ALT]和/或天冬氨酸氨基转移酶[AST])持续升高(经间隔≥2周的重复检测确认)超过正常上限(ULN)的3倍；(19)筛查时实验室检测结果存在以下任何一种或多种异常情况：(i)血小板≤100×10³/μL；(ii)1岁以下患者的中性粒细胞≤1.0×10³/μL；1岁至<6岁患者的中性粒细胞≤1.5×10³/μL；(iii)嗜酸性粒细胞>5000/μL；(iv)肌酸磷酸激酶>5×ULN；(v)血清肌酸酐>1.5×ULN。[注：如果在筛查时检测到异常值，应进行重复检测以确认异常。如果重复检测确认异常，患者将被归类为筛查失败。]；(20)存在可能干扰研究评估的皮肤共病，包括但不限于疥疮、脂溢性皮炎、皮肤T细胞淋巴瘤、银屑病等；(21)基线检查前的恶性肿瘤史；(22)诊断为活性体内寄生虫感染；疑似或高风险体内寄生虫感染，除非随机分组前临床且(如有必要)实验室评估已排除活动性感染；(23)研究者认为会对患者参与研究产生不利影响的严重伴随疾病。实例包括但不限于预期寿命短的患者、患有严重先天性畸形的患者、患有心血管病况(例如，严重的、临床上显著的先天性心血管异常)的患者、严重的肾脏病况、肝胆病况(例如，Child-Pugh B级或C级)、活动性严重自身免疫性疾病(例如，狼疮、炎症性肠病等)、其他严重的内分泌、胃肠、代谢、肺、神经或淋巴疾病。将在研究文件(图表注释、病例报告表[CRF]等)中注明根据本标准排除患者的具体理由。(24)任何其他医学或心理病况，包括筛查时的相关实验室异常，研究者认为这些异常提示一种新的和/或未充分了解的疾病，可能会因研究患者参与本临床试验而对其造成不合理的风险，可能会使患者的参与不可靠，或可能会干扰研究评估；(25)患者参与本研究期间计划的主要外科手术；(26)患者或其直系亲属是度普利尤单抗调查小组的成员；(27)基线时体重<5kg或≥30kg。

研究治疗

本研究B部分中的度普利尤单抗治疗组是一个体重分层固定剂量方案，基线体重≥5kg至<15kg的儿童服用200mg Q4W SC，基线体重≥15kg至<30kg的儿童服用300mg Q4WSC。本研究B部分选择的剂量基于从A部分(患者年龄为≥2岁至<6岁或≥6个月至<2岁)收集的药代动力学数据，并整合到儿科患者的群体药代动力学模型中。PK参数，如清除率(CL)和分布体积(V)，并不与年幼儿童的体重成线性比例关系(Zhang等人,J ClinPharmacol.2015；55:S103-S115)。因为儿童中CL和V的减少量小于体重比例，所以直接从成人剂量中按比例减少的体重归一化剂量很可能产生儿童的次优暴露量。

B部分的研究药物治疗如下：

·度普利尤单抗175mg/mL：每支1.14mL一次性预充式玻璃注射器(带拉盖)递送200mg研究药物(1.14mL的175mg/mL溶液)。

·度普利尤单抗150mg/mL：每支2.25mL一次性预充式玻璃注射器(带拉盖)递送300mg研究药物(2.0mL的150mg/mL溶液)。

·在不添加蛋白质(即，活性物质，抗IL-4RαmAb)的相同配方中制备度普利尤单抗匹配的安慰剂。使用两种匹配的安慰剂配方：

1.14mL安慰剂匹配200mg度普利尤单抗制剂

2mL安慰剂匹配300mg度普利尤单抗制剂

研究药物的皮下(SC)注射部位应在腹部(避开肚脐和腰部)、大腿上部和上臂的不同象限交替进行，以便同一部位不会连续注射两次。为了充分评估可能的注射部位反应，研究药物应仅注射到外观正常的皮肤区域(对于100％BSA参与的患者，注射应尽可能注射到外观接近正常的皮肤)。

在B部分中，要求所有患者在随机分组前至少连续7天(不包括随机分组日)每天至少涂抹两次保湿剂(润肤剂)。患者必须在总共14次涂抹中至少涂抹11次，才能保持参与研究的资格。在研究的剩余时间里，患者将继续涂抹保湿剂(如果适用，持续28周)。然而，为了对皮肤干燥进行充分评估，每次就诊前至少8小时不使用保湿剂。所有类型的保湿剂都是允许的，但是在筛查期或研究期间，患者不能使用处方保湿剂或含有添加剂的保湿剂进行治疗。如果在筛查访视前开始使用，患者可以继续使用稳定剂量的此类保湿剂。

从第-14天开始，B部分的所有患者需要根据以下指南使用标准化方案开始TCS治疗：

·将低效力TCS每天一次涂抹于有活动性病变的区域。根据研究者的判断，低/温和效力TCS也可用于薄皮肤区域(面部、颈部、软骨间和生殖器区域、皮肤萎缩区域等)。

·一旦患者的IGA评分达到2或更低，将低效力TCS的使用频率降低至每周3次，然后在病灶清除后停止使用(IGA＝0)。应指导患者仅对活动性病变使用TCS，如果病变在门诊访视之间完全清除，则停止使用TCS。

·如果病变复发，使用低效力TCS重新进行治疗，在病变消退时采用上述相同的逐级下降方法。

·对于在每天使用低效力TCS治疗的情况下持续或恶化的病变，可使用中效力或高效力TCS来治疗(挽救)患者(不允许使用超强效TCS，即使作为挽救)。仅允许在第14天之后使用中等或高效力TCS作为挽救。中等或高效力TCS通常应限于在非脆弱皮肤部位(不包括面部、屈曲部、腹股沟)使用，并且不应长期使用，以预防皮肤萎缩和肾上腺轴抑制的发展。在这些发作期间，低效力类固醇通常应用于脆弱的皮肤部位(面部、屈曲处、腹股沟)。局部钙调磷酸酶抑制剂可单独使用或与TCS组合使用进行挽救，但TCI只能用于有问题的部位(例如，面部、颈部、擦烂区域和生殖器区域等)。

评估结果

研究B部分的主要终点是第16周时IGA评分为0-1(5分量表)的患者比例。该研究的共同主要终点(针对欧盟和欧盟参考市场国家)是第16周时EASI-75评分(较基线改善≥75％)的患者比例，以及第16周时IGA评分为0或1(5分量表)的患者比例。

B部分中的关键次要终点是：第16周时EASI-75(相比于基线≥75％改善)(不适用于欧盟和欧盟参考市场国家)；从基线到第16周EASI评分的百分比变化；以及从基线到第16周每日最严重抓挠/发痒NRS评分的每周平均值的百分比变化。

B部分中的其他次要终点是：第16周时EASI-50的患者比例；第16周时EASI-90的患者比例；从基线到第16周受AD影响的BSA百分比的变化；从基线到第16周SCORAD的百分比变化；从基线到第16周，每日最严重抓挠/发痒NRS评分的每周平均值发生变化；在第16周，每日最严重抓挠/发痒NRS评分的每周平均值相比于基线改善(降低)4分的患者比例；在第16周，每日最严重抓挠/发痒NRS评分的每周平均值相比于基线改善(降低)3分的患者比例；从基线到第16周皮肤疼痛NRS的变化；从基线到第16周NRS睡眠质量的变化；根据CDLQI(患者年龄≥4岁)和IDQOL(患者年龄<4岁)测量，从基线到第16周健康相关生活质量的变化；从基线到第16周DFI的变化；从基线到第16周POEM的变化；从基线到第16周AD的局部治疗——无TCS药物治疗天数的比例；第16周低效力TCS的平均每周剂量；从基线到第16周，照料者错过工作日的均值；第16周皮肤感染TEAE(排除疱疹感染)的发生率；以及第16周SAE的发生率。

下面描述了用于评估疗效的程序(例如，使用IGA、EASI、SCORAD、BSA、NRS或其他评估方法)，并且也描述于WO 2018/057776中，该文献通过引用并入本文。

研究者整体评估：IGA是一种用于临床研究的评估工具，根据0(清除)至4(严重)的5分量表对AD严重程度进行整体评定。在筛查时、基线时以及治疗期间和/或治疗后的特定日期评估IGA评分。

湿疹面积及严重度指数：EASI是一种在临床实践和临床试验中用于评估AD严重度及程度的有效方法(Hanifin等人2001,Exp.Dermatol.10:11-18)。EASI是一个综合指数，其评分范围从0至72。四种AD疾病特征(红斑、厚度[硬结、丘疹、水肿]、抓痕[表皮剥脱]和苔藓化)均由研究者或指定人员按照“0”(无)至“3”(严重)的量表进行严重度评估。此外，AD受累的面积按头、躯干、上肢和下肢的身体面积的百分比进行评估，并转换为0-6分。在每个身体区域中，面积表示为0、1(1％至9％)、2(10％至29％)、3(30％至49％)、4(50％至69％)、5(70％至89％)或6(90％至100％)。在筛查时、基线时以及治疗期间和/或治疗后的特定日期对EASI评分进行评估。

特应性皮炎评分：特应性皮炎评分(SCORAD)是一种在临床研究和临床实践中使用的有效工具，其被开发用于对AD程度和严重度的评估进行标准化(European Task Forceon Atopic Dermatitis 1993,Dermatol.186:23-31)。评估有3个组成部分：A＝程度或受影响的BSA，B＝严重度，C＝主观症状。AD的程度被评估为每个限定身体区域的百分比，并被报告为所有区域的总和，最高评分为100％(在整体SCORAD计算中被指定为“A”)。AD的6种特定症状(发红、肿胀、渗出/结痂、表皮剥脱、皮肤增厚/苔藓化和干燥)的严重度使用以下量表进行评估：无(0)、轻度(1)、中度(2)或重度(3)(总共最多18分，在整体SCORAD计算中被指定为“B”)。瘙痒/发痒和失眠的主观评估由患者或其亲属根据视觉模拟量表记录每种症状，其中0表示不发痒(或失眠)，10表示可想象的最严重的发痒(或失眠)，最高分为20分。在整体SCORAD计算中，此参数被指定为“C”。SCORAD的计算公式为：A/5+7B/2+C，其中最大值为103。在筛查时、基线时以及治疗期间和/或治疗后的特定日期对SCORAD评分进行评估。

特应性皮炎涉及的体表面积：使用九分规则对身体每个部位受AD影响的体表面积(BSA)进行评估(每个部位可能的最高分为：头颈[9％]、前躯干[18％]、背部[18％]、上肢[18％]、下肢[36％]、生殖器[1％])，并且报告为所有主要身体部位总和的百分比。在筛查时、基线时以及治疗期间和/或治疗后的特定日期对BSA进行评估。

峰值瘙痒数字评定量表：峰值瘙痒数字评定量表(NRS)是一种有效的患者报告的评估最严重瘙痒强度的方法(Yosipovitch等人,Br J Dermatol,2019,181:761-769)。这是一个11分量表(0至10)，其中0表示不发痒，而10表示可能最严重的发痒，其中患者(或照料者)评估过去24小时内峰值(最严重)瘙痒(发痒)的强度。要求父母/照料者根据他们观察到的情况以及孩子告诉他们的内容(如果适用)回答“您如何评定您的孩子在过去24小时内最严重的抓挠/发痒？”在整个研究过程中，父母/照料者每天使用电子日记对瘙痒进行评估。

皮肤疼痛的评估：父母/照料者在指定时间点使用皮肤疼痛NRS对皮肤疼痛进行评估，为研究相关年龄组开发并检测该评估。这是一个11分量表(0至10)，其中0表示无疼痛，而10表示最严重的疼痛。要求父母/照料者：“想想您孩子的所有湿疹皮肤区域。根据您所观察到的以及您孩子告诉您的(如果适用)，回答问题“您如何评定您孩子在过去24小时内最严重的皮肤疼痛？”。”

睡眠质量以及其他与睡眠相关的概念：睡眠日记由父母/照料者在指定时间点完成。睡眠日记包括2个评估照料者睡眠的问题，以及6个基于照料者观察评估儿童睡眠的问题。睡眠日记项目，无论是单独的还是组合的，都将作为对睡眠质量、入睡困难、夜间觉醒和睡眠持续时间的主观测量。用11分NRS(0至10)来衡量睡眠质量，其中0表示最差的睡眠，10表示最好的睡眠。父母/照料者被指示在孩子醒来后完成当天关于孩子睡眠的问题。

照料者对疾病的整体印象：CGID是临床研究中父母/照料者使用的一种评估工具，用于评估他们的孩子在过去7天内的湿疹症状。正在为研究相关年龄组开发并检测CGID的适当版本。父母/照料者根据5级量表(无症状、轻度、中度、重度、极严重)对他们孩子的疾病进行评定，如下所示：“总体而言，您如何评估孩子在过去7天内的湿疹症状？”

照料者对变化的整体印象：CGIC是一种由照料者管理的工具，目前正在为研究相关年龄组而开发并测试，用于测量儿童湿疹症状的变化(例如，比较儿童从研究开始到CGIC评估完成后的湿疹症状)。父母/照料者根据7级量表(好得多、中等好、好一点、无变化、差一点、中等差、差得多)回答以下问题：“与您的孩子开始研究之前相比，您如何评定他或她的湿疹？”

儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)：CDLQI是一个经过验证的问卷，旨在测量皮肤病对≥4岁儿童QOL的影响(Lewis-Jones 1995)。该问卷的目的是测量在过去一周回忆期内患者的皮肤问题对患者的影响程度。在研究期间的特定时间点对CDLQI进行评估。

为了完成调查问卷，患者需要回答10个问题，这些问题集中在与疾病相关的症状和感觉、疾病对休闲、学校或假期的影响、人际关系、睡眠以及皮肤病治疗的副作用等领域。问卷的收回期为7天。10个问题中有9个的评分如下：非常多＝3，相当多＝2，只有一点点＝1，完全没有＝0，未回答问题＝0。一个问题可能有另外的答案(被阻止上学)，评分为3。患者的CDLQI是每个问题评分的总和，最高为30，最低为0。评分越高，对QOL的影响越大。CDLQI也可以表示为最大可能评分30的百分比。

卡通版CDLQI用于4至5岁的患者,“必要时”在父母或成人的帮助下使用。如果需要父母或成人照料者的协助，建议在整个研究过程中由同一个人协助患者。卡通版CDLQI使用与原版CDLQI相同的文本和评分系统，但包括10幅狗的彩色图画，说明每个问题的主题。

婴儿皮肤病学生活质量指数(IDQOL)：IDQOL是一个经过验证的问卷，用于测量皮肤病对婴儿及4岁以下学龄前儿童QOL的影响(Lewis-Jones 2001)。IDQOL由儿童的父母或照料者填写。建议由同一个人在整个研究过程中代表患者完成问卷。问卷由10个与以下有关的问题组成：发痒和抓挠；孩子的情绪；孩子入睡需要多长时间；湿疹是否干扰了孩子玩耍、游泳或参与其他家庭活动；用餐时的问题；治疗引起的问题；为孩子穿衣服或脱衣服时的舒适度；以及洗澡时的问题。每个问题都询问对上一周的影响，并按照0(最小影响)至3(最大影响)的量表进行评分。患者的IDQOL是每个问题评分的总和，最高为30，最低为0。评分越高，对QOL的影响越大。IDQOL也可以表示为最大可能评分30的百分比。在研究期间的特定时间点对IDQOL进行评估。

皮炎家庭指数：已经在有极严重AD儿童的家庭中记录了对家庭生活的影响。DFI是第一个评估患有AD的孩子对QOL家庭影响的工具(Lawson 1998)。民族志访谈和焦点小组揭示了家族QOL受AD影响的区域后，形成了10项疾病专用问卷。自填问卷由患有皮炎的儿童的成年家庭成员完成。建议由同一个人在整个研究过程中代表患者完成问卷。这些项目询问家务、食物准备、睡眠、家庭休闲活动、购物、支出、疲劳、情绪困扰、关系以及帮助治疗对主要照料者生活的影响。DFI问题按照四分李克特量表从0至3评分，所以DFI的总分为0至30。参照系是过去一周。较高的DFI评分表明AD对家庭QOL的损害更大。在研究期间的特定时间点对DFI进行评估。

面向患者的湿疹测量(POEM)：POEM是一个7项的有效问卷，用于临床实践和临床试验，以评估儿童和成人的疾病症状(Charman 2004)。该格式是对7个项目(干燥、发痒、剥落、开裂、睡眠不足、出血和流泪)的回应，其基于过去一周这些疾病症状的频率(即，0＝无，1＝1至2天，2＝3至4天，3＝5至6天，4＝所有天)，评分系统为0至28；总分反映了与疾病相关的发病率。在研究期间的特定时间点对POEM进行评估。

药代动力学分析

如前所述，使用经验证的酶联免疫吸附试验(ELISA)分析血清中的功能性度普利尤单抗浓度。未稀释人血清中度普利尤单抗的定量下限(LLoQ)为0.0780mg/L。在基线(度普利尤单抗注射之前)以及研究的第3、8、18和29天收集用于药代动力学分析的血清。

使用非房室方法和实际采样时间来确定PK参数，包括最大浓度(C_最大)、剂量归一化的C_最大(C_最大/剂量)、达到最大浓度的时间(t_最大)、最后观察到的浓度(C_最后)、达到最后观察到的浓度的时间(t_最后)、从时间0到最后观察到的浓度的曲线下面积(AUC)(AUC_最后)和剂量归一化的AUC_最后(AUC_最后/剂量)。使用标称采样时间来表示平均浓度-时间曲线。

生物标志物分析

胸腺活化调节趋化因子(TARC)和总血清IgE是作为IL-4/IL-13信号通路中下游介质的Th2活性的标志物。这些分析物被评估为Th2活性和度普利尤单抗的PD效应的量度。TARC水平还与AD疾病活动及严重程度密切相关(Beck等人,New Engl J Med 2014,371:130-139)，并且被评估为疗效的探索性标志物。在指定时间点收集用于测量生物标志物(包括TARC、总IgE、免疫球蛋白谱、抗原特异性IgE和LDH)的血清样本。WO 2021/195530中描述了测量血清TARC和血清IgE的方法，该文献通过引用并入本文。

结果

共有162名患者被随机分组(79名为安慰剂+TCS；83名为度普利尤单抗+TCS)。在这些患者中，只有一人未接受治疗(安慰剂组)。在接受治疗的患者中，几乎所有人都完成了第16周(安慰剂+TCS组为94.9％；度普利尤单抗+TCS为98.8％；占患者总数的96.9％)。

表1和表2总结了基线人口统计数据和疾病特征。基线人口统计在治疗组之间大体平衡；较低年龄组(6个月至<2岁)的患者相对较少，但较低体重组(5kg至<15kg)的患者数量相当多。基线疾病特征在各治疗组之间保持平衡。研究群体的基线疾病严重程度较高，这反映在体征、症状和生活质量的测量中。此外，很高比例的患者先前使用过全身性药物治疗AD(安慰剂+TCS组为28.2％；度普利尤单抗+TCS组为28.9％；占患者总数的28.6％)，这表明患者病情较重。17.9％的安慰剂+TCS患者和19.3％的度普利尤单抗+TCS患者(共计18.6％)先前曾使用全身性皮质类固醇。15.4％的安慰剂+TCS患者和15.7％的度普利尤单抗+TCS患者(共计15.5％)先前曾使用全身性非甾体类免疫抑制剂(硫唑嘌呤、环孢霉素、甲氨蝶呤或霉酚酸酯)。

表1：基线人口统计

表2：基线疾病特征

*cDLQI：儿童皮肤病生活质量指数；在≥4岁至<18岁的儿童患者中进行评估。IDQoL：婴儿皮炎生活质量；在<4岁的患者中进行评估。DFI：皮炎家族指数；在照料者中进行评估。

如表3所示，在患者群体中特应性共病的发生率很高，强调了这些疾病背后常见的2型病理生理学。

表3：并发的特应性/过敏性病况

*指对植物、动物、尘螨、药物等过敏。

疗效

用度普利尤单抗+TCS治疗显著改善了所有预先指定的疗效终点。主要终点评估了研究者整体评估(IGA)评分为0(清除)或1(几乎清除)的患者比例，以及湿疹面积及严重度指数改善75％(EASI-75)的患者比例。在16周中，用度普利尤单抗治疗的患者有28％获得了清除或几乎清除的皮肤，相比之下，用安慰剂治疗的患者为4％(p<0.0001)；从第4周开始并持续到第16周，度普利尤单抗组与安慰剂组之间明显在统计学上具有显著差异(图1)。有53％用度普利尤单抗治疗的患者皮肤比基线改善75％或更多(p<0.0001)，相比之下，安慰剂组为11％；从第2周开始并持续到第16周，度普利尤单抗组与安慰剂组之间明显在统计学上具有显著差异(图2)。

用度普利尤单抗治疗导致AD体征的范围和严重程度快速且持续的改善，如EASI所测量的。平均而言，在第16周，用度普利尤单抗治疗的患者的EASI评分比基线平均改善70％，用安慰剂治疗的患者改善20％(p<0.0001)。早在第1周就观察到统计学上显著的改善，并持续到第16周(图3)。在第16周，用度普利尤单抗治疗的患者达到EASI-50(图4A)、EASI-75(图4B)和EASI-90(图4C)的比例显著更高，许多患者早在第1周就达到EASI-50，早在第2周就达到EASI-75，早在第4周就达到EASI-90。

用度普利尤单抗治疗迅速改善了瘙痒症状(早在第1周)，并且瘙痒的这些改善持续到第16周。参见图5。在第16周，用度普利尤单抗治疗的患者在瘙痒方面显示出相对于基线的49％的平均改善，相比之下，安慰剂组仅2％的改善(p<0.0001)。从第3周开始，与安慰剂组相比，度普利尤单抗治疗组的NRS瘙痒症获得相对于基线≥4分改善的患者比例显著增加(图6)。

使用未加权的EASI身体区域评分(范围0-72)评估解剖区域AD体征的改善情况。度普利尤单抗/安慰剂组的基线均值(SE)估算EASI身体区域评分为：头部，28.8(18.1)/24.5(15.5)；躯干，29.7(16.3)/27.8(15.1)；上肢，40.3(15.7)/38.2(14.7)；以及下肢，41.3(17.3)/40.6(15.4)。在第16周，度普利尤单抗/安慰剂组的最小二乘均值(SE)未加权EASI身体区域评分为：头部，11.0(1.9)/25.3(1.9)；躯干，9.5(1.8)/25.2(1.9)；上肢，13.9(2.2)/33.9(2.3)；以及下肢，14.6(2.2)/35.3(2.3)；所有区域的度普利尤单抗与安慰剂相比，P<0.0001。早在第2周就观察到所有区域的改善(度普利尤单抗与安慰剂相比，P<0.0001)。

还观察到单个EASI分量的改善(例如，表皮剥脱、红斑、浸润/丘疹和苔藓化)。使用表皮剥脱EASI体征评分(0-3)评估解剖区域表皮剥脱体征的改善情况。度普利尤单抗/安慰剂组的基线均值(SE)估算的表皮剥脱EASI体征评分为：头部，1.7(1.0)/1.5(1.0)；躯干，1.8(0.9)/1.7(1.0)；上肢，2.5(0.7)/2.4(0.8)；以及下肢，2.3(0.8)/2.4(0.8)。在第16周，度普利尤单抗/安慰剂组的最小二乘均值(LS mean)(SE)表皮剥脱EASI体征评分为：头部，0.7(0.1)/1.6(0.1)；躯干，0.7(0.1)/1.6(0.1)；上肢，0.9(0.1)/2.0(0.1)；以及下肢，1.0(0.1)/2.0(0.1)；所有区域的度普利尤单抗与安慰剂相比，P<0.0001。早在第2周就观察到所有区域的改善(度普利尤单抗与安慰剂相比，P<0.001)。

使用红斑EASI体征评分(0-3)评估解剖区域红斑体征的改善情况。度普利尤单抗/安慰剂组的基线均值(SE)估算红斑EASI体征评分为：头部，2.1(0.8)/2.0(0.8)；躯干，2.1(0.8)/2.1(0.7)；上肢，2.4(0.6)/2.5(0.5)；以及下肢，2.5(0.6)/2.6(0.5)。在第16周，度普利尤单抗/安慰剂组的红斑EASI体征评分的最小二乘均值(SE)为：头部，1.3(0.1)/2.0(0.1)；躯干，1.0(0.1)/1.7(0.1)；上肢，1.2(0.1)/2.1(0.1)；以及下肢，1.3(0.1)/2.2(0.1)；所有区域的度普利尤单抗与安慰剂相比，P<0.0001。早在第2周就观察到所有区域的改善(度普利尤单抗与安慰剂相比，P<0.01)。

使用浸润/丘疹EASI体征评分(0-3)评估解剖区域浸润/丘疹体征的改善情况。度普利尤单抗/安慰剂组的基线均值(SE)估算浸润/丘疹EASI体征评分为：头部，1.7(0.9)/1.6(0.9)；躯干，2.0(0.8)/1.8(0.8)；上肢，2.3(0.6)/2.3(0.6)；以及下肢，2.3(0.7)/2.4(0.6)。在第16周，度普利尤单抗/安慰剂组的最小二乘均值(SE)浸润/丘疹体征评分为：头部，0.9(0.1)/1.6(0.1)；躯干，0.8(0.1)/1.6(0.1)；上肢，1.0(0.1)/1.9(0.1)；以及下肢，1.1(0.1)/2.0(0.1)；所有区域的度普利尤单抗与安慰剂相比，P<0.0001。

使用苔藓化EASI体征评分(0-3)评估解剖区域苔藓化体征的改善情况。度普利尤单抗/安慰剂组的基线均值(SE)估算苔藓化EASI体征评分为：头部，1.7(1.0)/1.5(1.0)；躯干，1.6(0.9)/1.6(0.8)；上肢，2.3(0.6)/2.3(0.7)；以及下肢，2.4(0.6)/2.4(0.7)。在第16周，度普利尤单抗/安慰剂组的最小二乘均值(SE)苔藓化体征评分为：头部，0.9(0.1)/1.5(0.1)；躯干，0.8(0.1)/1.3(0.1)；上肢，1.3(0.1)/1.9(0.1)；以及下肢，1.2(0.1)/2.0(0.1)；所有区域的度普利尤单抗与安慰剂相比，P<0.0001。

对每个头部、躯干、上肢和下肢区域的EASI面积评分的改善进行评估。度普利尤单抗/安慰剂组的基线均值(SE)估算EASI面积评分(0-6级)为：头部，3.7(1.6)/3.4(1.5)；躯干，3.8(1.5)/3.7(1.3)；上肢，4.2(1.3)/4.0(1.3)；以及下肢，4.3(1.3)/4.1(1.3)。在第16周，度普利尤单抗/安慰剂组的最小二乘均值(SE)EASI面积评分为：头部，2.0(0.2)/3.2(0.2)；躯干，1.5(0.2)/3.1(0.2)；上肢，2.0(0.2)/3.5(0.2)；以及下肢，2.0(0.2)/3.6(0.2)；所有区域的度普利尤单抗与安慰剂相比，P<0.0001。

对于用度普利尤单抗治疗的患者，还观察到，所观察的患者结果(包括睡眠、皮肤疼痛和健康相关生活质量)的量度以及照料者报告的健康相关生活质量发生显著改善。表4和表5概述了总群体(表4)和体重亚组分析(表5)中，与安慰剂+低效力TCS相比，用度普利尤单抗+低效力TCS治疗的患者的各个AD相关参数的改善。如表4所示，在第16周，用度普利尤单抗治疗使得皮肤疼痛NRS的最小二乘平均变化为-3.9，而用安慰剂治疗的患者为-0.62。皮肤疼痛NRS降低很快(早在第1周)，并持续到第16周。此外，很大一部分患者的皮肤疼痛NRS改善≥4分(第16周时为47.2％)。

在体重亚组分析(5kg至<15kg和15至<30kg)中，度普利尤单抗在两个体重组中均表现出优于安慰剂的优势(参见表5)。两个体重亚组都显示出用度普利尤单抗治疗的快速起效，例如通过EASI随时间的平均百分比变化和瘙痒NRS评分随时间的平均百分比变化所测量的。此外，在<2岁的患者中，与安慰剂相比，度普利尤单抗在数值上有更高效果的趋势(表6)。

表4：共同主要和次要终点的疗效结果

*评分增加意味着改善

表5：按剂量和体重分组的总体疗效

表6：<2岁患者的疗效结果

挽救药物(Rescue Medication)的使用

安慰剂组中，高比例的患者需要至少一种挽救药物进行挽救(79名患者中的49名；62.0％)。相比之下，在度普利尤单抗治疗组中，挽救的使用明显比例较低，早在第2周就与安慰剂组明显不同(83名患者中占16名；19.3％)。按治疗类别划分，最常用的皮肤病挽救药物是皮质类固醇的皮肤病制剂。安慰剂组中有2名(2/78；3％)患者使用全身性皮质类固醇挽救AD恶化，度普利尤单抗组中则为1名(1/83；1％)患者。度普利尤单抗组中等到高效力TCS挽救的平均每周剂量低于安慰剂组(分别为7.8g和9.2g)。

安全性

度普利尤单抗耐受性良好，并且证明了可接受的安全性，未发现新的安全性问题。参见表7。在16周的治疗期间，不良事件(AE)的总发生率在度普利尤单抗组为64％，安慰剂组为74％。值得注意的是，与安慰剂组相比，用度普利尤单抗治疗的患者皮肤感染减少了50％。最常见的AE和特别关注的AE包括皮肤感染(12％度普利尤单抗，24％安慰剂)、鼻咽炎(8％度普利尤单抗，9％安慰剂)、上呼吸道感染(6％度普利尤单抗，8％安慰剂)、结膜炎(5％度普利尤单抗，0％安慰剂)、疱疹病毒感染(6％度普利尤单抗，5％安慰剂)和注射部位反应(2％度普利尤单抗，3％安慰剂)。度普利尤单抗组中≥1种皮肤感染的患者的百分比(12.0％)低于安慰剂组(24.4％)。

当计算暴露调整率(每100名患者发生≥1次事件的患者[nP/100PY])时，度普利尤单抗治疗组的总感染率(nP/100PY：185.2)在数字上低于安慰剂治疗组(nP/100PY：245.7)。接受度普利尤单抗治疗的患者的皮肤结构和软组织感染率(nP/100PY：24.7)也低于接受安慰剂治疗的患者(nP/100PY：40.2)。度普利尤单抗治疗组的细菌感染(nP/100PY：3.9)显著少于安慰剂治疗组(nP/100py：45.6；与安慰剂相比P<0.05)。此外，度普利尤单抗组的非疱疹性皮肤感染显著低于安慰剂组(nP/100py：42.7；与安慰剂相比P<0.05)。据报告，与安慰剂组相比，度普利尤单抗组(nP/100PY：104.7)的全身抗感染药物使用率显著降低(nP/100PY：203.0；与安慰剂相比P<0.05)。

度普利尤单抗组(nP/100PY：0)与安慰剂组(nP/100PY：4.2；相比于安慰剂P＝1.0)的真菌感染率没有显著不同。在病毒感染率(度普利尤单抗nP/100py：64.8；安慰剂nP/100py：55.2；相比于安慰剂P＝0.681)或疱疹感染(度普利尤单抗nP/100py：20.0；安慰剂nP/100py：17.1；相比于安慰剂P＝0.817)方面，度普利尤单抗和安慰剂之间没有显著差异。度普利尤单抗组的传染性软疣发生率(nP/100PY：15.9)数值上高于安慰剂组(nP/100PY：8.4)。两组均未报告蠕虫感染。

对血液学和化学实验室安全性数据进行了评估。在基线时，两个治疗组的血液学参数的均值(SD)计数相似：血红蛋白(度普利尤单抗：129.4g/L[12]；安慰剂：127.2g/L[11.4])、淋巴细胞(度普利尤单抗：4.6×10⁹/L[1.8]；安慰剂：4.5×10⁹/L[1.7])、嗜碱性粒细胞(度普利尤单抗：0.07×10⁹/L[0.03]；安慰剂：0.07×10⁹/L[0.04])、血小板(度普利尤单抗：397.7×10⁹/L[103.2]；安慰剂：385.6×10⁹/L[112.9])以及嗜酸性粒细胞(度普利尤单抗：1.1×10⁹/L[0.7]；安慰剂：1.1×10⁹/L[0.7])。第16周时，度普利尤单抗组(128.4×g/L[11])和安慰剂组(128.2×g/L[11.2])的均值(SD)血红蛋白计数、度普利尤单抗组(4.20×10⁹/L[2.06])和安慰剂组(4.29×10⁹/L[1.52])的淋巴细胞计数以及度普利尤单抗组(0.07×10⁹/L[0.04])和安慰剂组(0.06×10⁹/L[0.03])的嗜碱性粒细胞计数保持在正常参考范围内。第16周时，度普利尤单抗组血小板计数的平均变化(SD)为-16.3×10⁹/L(78.5)，安慰剂组为+17.4×10⁹/L(106.6)。在度普利尤单抗治疗组中，平均嗜酸性粒细胞计数在第4周时增加(相对于基线的平均变化[SD]；+0.48×10⁹/L[1.8])，并在第16周呈下降趋势(+0.31×10⁹/L[1.4])，而安慰剂组在第4周(0.1×10⁹[0.7])和第16周(-0.210⁹[0.7])的变化最小。第16周时，所有治疗组的肌酸激酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血尿素氮、白蛋白和蛋白质的值保持在正常参考范围内。本研究中，度普利尤单抗200/300mg Q4W组中有两名患者报告了治疗中出现重度和中度嗜酸性粒细胞增多的不良事件。这两起事件均与临床症状无关，也不会导致研究治疗中断。

表7：治疗中出现的不良事件

	安慰剂+TCS	度普利尤单抗+TCS
			患者百分比	n＝78	n＝83
死亡	0	0
			TEAE	58(74.4％)	53(63.5％)
SAE	4(5.1％)	0
			导致停药的不良事件	1(1.3％)	1(1.2％)
特别关注的TEAE	0	1(1.2％)
			结膜炎(狭义CMQ)	0	4(4.8％)
过敏性结膜炎	0	1(1.2％)
			结膜炎	0	3(3.6％)
结膜炎(广义CMQ)	1(1.3％)	6(7.2％)
			皮肤感染	19(24.4％)	10(12％)
注射部位反应(HLT)	2(2.6％)	2(2.4％)
			疱疹病毒感染(HLT)	4(5.1％)	5(6.0％)

生物标志物分析

从基线、第4周和第16周的患者中收集用于生物标志物分析的血清。度普利尤单抗/安慰剂组(n＝83/79)的基线血清TARC和总IgE水平中位数分别为3295/3190pg/mL和2190/3240kU/L。早在第4周就观察到，与安慰剂相比，使用度普利尤单抗的TARC相对于基线显著降低，并持续到第16周；经过16周的治疗后，与基线相比，TARC的度普利尤单抗/安慰剂的百分比变化中位数为-83.1％/-12.8％(P<0.0001)。血清总IgE在使用度普利尤单抗后相对于基线降低，但在使用安慰剂后有所增加(分别为-71.2％和28.1％；P<0.0001)。在度普利尤单抗治疗患者中观察到所有检测的血清过敏原特异性IgE(花生、蛋清、大豆、粉尘螨和屋尘螨)与安慰剂治疗的患者相似地降低。第16周时，这些过敏原特异性IgE相对于基线的百分比变化中位数如下：花生，度普利尤单抗组为-63.9％，安慰剂组为-22.9％；蛋清，度普利尤单抗组为-59.8％，安慰剂组为-3.3％；大豆，度普利尤单抗组为-58.0％，安慰剂组为-14.8％；粉尘螨，度普利尤单抗组为-66.2％，安慰剂组为18.5％；屋尘螨，度普利尤单抗组为-62.9％，安慰剂组为13.9％；所有P<0.0001)。这些生物标志物结果反映了用度普利尤单抗治疗的患者中全身性2型炎症的减少。

药代动力学

在整个治疗期间和第16周，体重≥5kg至<15kg(200mg度普利尤单抗Q4W)和体重≥15kg至<30kg(300mg度普利尤单抗Q4W)的患者血清中功能性度普利尤单抗的平均谷浓度相似(分别为109mg/L和110mg/L)。

结论

在治疗6个月至≤6岁儿童的中重度特应性皮炎的3期试验中评估了度普利尤单抗。该试验符合其主要和所有次要终点，表明与单独使用TCS相比，在标准护理TCS中加入度普利尤单抗显著降低了总体疾病严重程度，并改善了16周时的皮肤清除率、发痒和健康相关生活质量。度普利尤单抗耐受性良好；该试验证明了与已知度普利尤单抗在特应性皮炎中安全性相似的安全性结果。此外，在用度普利尤单抗治疗的患者中血清TARC以及总IgE和过敏原特异性IgE的减少证明了全身性2型炎症的减少。

实施例2：度普利尤单抗在患有中重度特应性皮炎的年龄为6个月至<6岁儿童中的长期疗效数据

方法

已参加为期16周双盲3期LIBERTY AD PRE-SCHOOL试验(NCT03346434，B部分)的患有中重度AD的年龄为6个月至5岁的儿童并招募入开放标签延长(OLE)研究(NCT02612454)。患者每4周接受一次皮下度普利尤单抗(体重5至<15kg的儿童为200mg；15至<30kg的儿童为300mg)。允许局部AD治疗。

结果

相对于母本研究基线，200mg和300mg度普利尤单抗组的湿疹面积和严重度指数(EASI)评分的平均百分比变化(±标准误差)在OLE基线时分别为-41.6(±4.6)和-54.0(±3.2)，在第16周时分别为-74.5(±3.7)和-81.7(±1.8)，在第52周时分别为-85.6(±3.5)和-86.4(±2.2)。

在200mg和300mg度普利尤单抗组中，达到研究者整体评估(IGA)评分0/1的患者人数(％)分别相对于OLE基线(6/61[9.8％]和15/116[12.9％])增加至第16周(22/58[37.9％]和35/115[30.4％])和第52周(16/34[47.1％]和18/54[33.3％])。施用长达1年的度普利尤单抗治疗的总体安全性与已知的度普利尤单抗安全性特征一致，并且没有出现新的安全性信号。

结论

持续1年的度普利尤单抗治疗提供了年龄为6个月至5岁的患有中重度AD患者的AD症状的持续改善。

本发明的范围不受本文描述的具体实施方案的限制。实际上，根据前面的描述和附图，除了本文描述的那些之外，本发明的各种修改对本领域技术人员而言将变得显而易见。此类修改旨在落入所附权利要求的范围内。

表8.非正式序列表

Claims (41)

1.一种治疗受试者特应性皮炎(AD)或改善AD相关参数的方法，所述方法包含：

向有需要的受试者施用一个或多个剂量的白细胞介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，其中所述受试者患有中重度或重度AD且年龄为≥6个月至<6岁，其中所述IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR 1、LCDR2和LCDR3)，其中所述HCDR1包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列，HCDR3包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列，LCDR2包含氨基酸序列LGS，且LCDR3包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有局部AD药物不足以控制的中重度或重度AD。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者对中等或更高效力的局部皮质类固醇(TCS)治疗响应不足。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者是全身性AD疗法的候选者。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者先前被施用针对AD的全身性疗法。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者的年龄为≥6个月至<2岁。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者的年龄为≥2岁至<6岁。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者：

(i)基线研究者整体评估(IGA)评分≥3；

(ii)基线湿疹面积及严重度指数(EASI)评分≥16；

(iii)基线受AD影响的体表面积(BSA)≥10％；和/或

(iv)基线最大抓挠/发痒强度每周平均评分≥4。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有并发的特应性或过敏性疾病，所述疾病选自过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏、非食物过敏、过敏性结膜炎、荨麻疹、慢性鼻炎鼻窦炎、鼻息肉和嗜酸性食管炎。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者患有食物过敏。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述受试者的基线体重为≥5至<30kg。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试者的基线体重为≥5kg至<15kg。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中：

对于基线体重为≥5kg至<15kg的受试者，所述IL-4R拮抗剂以每四周(Q4W)200mg的剂量皮下施用；和/或

对于基线体重为≥15kg至<30kg的受试者，IL-4R拮抗剂以300mg Q4W的剂量皮下施用。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述受试者具有≥5kg至<15kg的基线体重，并且其中皮下施用所述IL-4R拮抗剂，初始剂量为200mg，随后为一个或多个200mg Q4W的后续剂量。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述受试者具有≥15kg至<30kg的基线体重，并且其中皮下施用所述IL-4R拮抗剂，初始剂量为300mg，随后为一个或多个300mg Q4W的后续剂量。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中施用所述IL-4R拮抗剂至少16周。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述IL-4R拮抗剂与局部AD药物组合施用。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述局部AD药物是低效力TCS。

19.根据权利要求18所述的方法，其中用所述IL-4R拮抗剂的治疗：

导致所述受试者的无TCS药物治疗天数增加；和/或

导致所述受试者使用的TCS药物的每周剂量减少。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中用所述IL-4R拮抗剂的治疗降低了对挽救治疗的需要。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中用所述IL-4R拮抗剂的治疗导致：

施用第一剂所述IL-4R拮抗剂后第16周，IGA评分相对于基线降低至IGA评分为0或1；和/或

施用第一剂所述IL-4R拮抗剂后第16周，EASI评分相对于基线降低至少75％(EASI-75)。

22.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中用所述IL-4R拮抗剂的治疗导致选自以下各项的AD相关参数的改善：

施用第一剂所述IL-4R拮抗剂后第1周，EASI评分相对于基线降低至少50％(EASI-50)；

施用第一剂所述IL-4R拮抗剂后第2周，EASI评分相对于基线降低至少75％(EASI-75)；

施用第一剂所述IL-4R拮抗剂后第4周，EASI评分相对于基线降低至少90％(EASI-90)；和

施用第一剂所述IL-4R拮抗剂后第3周，瘙痒NRS评分改善≥4分。

23.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中用所述IL-4R拮抗剂的治疗导致选自以下各项的AD相关参数的改善：

施用第一剂所述IL-4R拮抗剂后第16周，EASI相对于基线降低至少50％；

施用第一剂所述IL-4R拮抗剂后第16周，受AD影响的BSA百分比相对于基线降低至少24％；

施用第一剂所述IL-4R拮抗剂后第16周，POEM评分相对于基线降低至少9分；

施用第一剂所述IL-4R拮抗剂后第16周，SCORAD评分相对于基线降低至少38％；

施用第一剂所述IL-4R拮抗剂后第16周，睡眠质量NRS相对于基线增加至少1.5分；

施用第一剂所述IL-4R拮抗剂后第16周，皮肤疼痛NRS相对于基线降低至少3分；

施用第一剂所述IL-4R拮抗剂后第16周，CDLQI评分相对于基线降低至少7分；和

施用第一剂所述IL-4R拮抗剂后第16周，IDQOL评分相对于基线降低至少8分。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中基于照料者报告的评估来确定所述AD相关参数。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中用所述IL-4R拮抗剂的治疗预防所述受试者的皮肤感染或降低对皮肤感染的易感性。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中用所述IL-4R拮抗剂的治疗导致所述受试者的一种或多种2型炎症生物标志物水平相对于基线值降低。

27.根据权利要求26所述的方法，其中用所述IL-4R拮抗剂的治疗导致所述受试者的血清TARC和/或血清总IgE水平相对于基线值降低。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，所述重链可变区(HCVR)包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列，所述轻链可变区(LCVR)包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述抗IL-4R抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述IL-4R拮抗剂是度普利尤单抗。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述IL-4R拮抗剂被包含在选自以下的容器中：玻璃瓶、注射器、预充式注射器、笔式递送装置和自动注射器。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述IL-4R拮抗剂被包含在预充式注射器中。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述预充式注射器是单剂量预充式注射器。

34.根据权利要求31所述的方法，其中所述IL-4R拮抗剂被包含在自动注射器中。

35.根据权利要求31所述的方法，其中所述IL-4R拮抗剂被包含在笔式递送装置中。

36.一种药物组合物的治疗剂型，其包含IL-4R拮抗剂，其中向受试者施用所述剂型至少16周使所述IL-4R拮抗剂的平均血清浓度为约110mg/L。

37.根据权利要求36所述的治疗剂型，其中每四周施用200mg治疗剂量的所述IL-4R拮抗剂。

38.根据权利要求36所述的治疗剂型，其中每四周施用300mg治疗剂量的所述IL-4R拮抗剂。

39.根据权利要求36至38中任一项所述的治疗剂型，其中所述受试者的年龄为≥6个月至<6岁。

40.根据权利要求36至39中任一项所述的治疗剂型，其中所述IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其包含：包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的重链互补决定区(HCDR)1、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的HCDR2、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的HCDR3、包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的轻链互补决定区(LCDR)1、包含氨基酸序列LGS的LCDR2以及包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的LCDR3。

41.根据权利要求40所述的治疗剂型，其中所述抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，所述重链可变区(HCVR)包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列，所述轻链可变区(LCVR)包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列。