JP2024038234A - Il-4r阻害剤を投与することによって重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法 - Google Patents
Il-4r阻害剤を投与することによって重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024038234A JP2024038234A JP2024000024A JP2024000024A JP2024038234A JP 2024038234 A JP2024038234 A JP 2024038234A JP 2024000024 A JP2024000024 A JP 2024000024A JP 2024000024 A JP2024000024 A JP 2024000024A JP 2024038234 A JP2024038234 A JP 2024038234A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- patient
- inhibitor
- dose
- patients
- severe
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 186
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 173
- 208000037851 severe atopic dermatitis Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 108040006852 interleukin-4 receptor activity proteins Proteins 0.000 title 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 276
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 276
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 210
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 210
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 152
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 100
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 72
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 claims description 119
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 94
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 62
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 60
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 59
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 57
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 57
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 57
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 43
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 42
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 42
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 40
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 35
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 33
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 32
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 31
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 31
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 30
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims description 27
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 22
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 22
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 22
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 21
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 claims description 21
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 20
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 20
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 18
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 claims description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 16
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 14
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 13
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 13
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 12
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 11
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 11
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 claims description 10
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 claims description 9
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035533 House dust allergy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 claims description 6
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 6
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 4
- 238000009192 ultraviolet light therapy Methods 0.000 claims description 4
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 claims description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126573 antibacterial therapeutic Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 11
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 69
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 69
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 54
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 46
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 35
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 27
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 20
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 19
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 19
- 230000008859 change Effects 0.000 description 17
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 14
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 13
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 12
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 12
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 11
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 11
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 10
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 10
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 8
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 7
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 238000012552 review Methods 0.000 description 7
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 6
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 6
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 206010024438 Lichenification Diseases 0.000 description 5
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 5
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 5
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 4
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229960004520 antihistamines for systemic use Drugs 0.000 description 4
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 4
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229940127558 rescue medication Drugs 0.000 description 4
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 4
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 3
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 3
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- -1 but not limited to Chemical compound 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 206010001742 Allergy to animal Diseases 0.000 description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 206010051814 Eschar Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102100020941 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 2
- 102100027919 Latexin Human genes 0.000 description 2
- 101710148080 Latexin Proteins 0.000 description 2
- 206010024641 Listeriosis Diseases 0.000 description 2
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 230000006813 corneocyte desquamation Effects 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229940037527 drug for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000002878 effect on pruritus Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 231100000333 eschar Toxicity 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 2
- 108010010907 pitrakinra Proteins 0.000 description 2
- 229950008185 pitrakinra Drugs 0.000 description 2
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 206010000349 Acanthosis Diseases 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010061809 Cervix carcinoma stage 0 Diseases 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100028314 Filaggrin Human genes 0.000 description 1
- 101710088660 Filaggrin Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007521 HIV Seropositivity Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 1
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037765 Periostin Human genes 0.000 description 1
- 101710199268 Periostin Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N [17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)C1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007792 alzheimer disease pathology Effects 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003467 cheek Anatomy 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000749 chronicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000010093 eczematous lesion Effects 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011985 exploratory data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229940062714 humalog mix Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 108040003607 interleukin-13 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960002037 methylprednisolone aceponate Drugs 0.000 description 1
- DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N methylprednisolone aceponate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940090048 pen injector Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 206010034754 petechiae Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 108010088694 phosphoserine aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 1
- QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N pyraclofos Chemical compound C1=C(OP(=O)(OCC)SCCC)C=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036620 skin dryness Effects 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 230000005808 skin problem Effects 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 229940125379 topical corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【課題】中程度から重度または重度のアトピー性皮膚炎(AD)を処置するための方法を提供する。【解決手段】中程度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を処置する、またはAD関連パラメーターを改善するための方法は、(a)外用AD薬物療法で適切に制御できないか、または外用処置が医学上得策ではない、中程度から重度のADを有する患者を選択する工程であって、該患者は、12歳以上18歳未満である、工程;および(b)治療有効量のインターロイキン-4受容体(IL-4R)阻害剤の1つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む。【選択図】なし
Description
本出願は、2019年5月10日にPCT国際特許出願として出願され、2018年5月13日に出願された米国仮出願第62/670,824号;および2019年4月30日に出願された62/840,493号に対する優先権の利益を主張し、それぞれの開示は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
本発明は、アトピー性皮膚炎を処置するための方法に関する。より具体的に、本発明は、それを必要とする対象におけるインターロイキン-4受容体(IL-4R)阻害剤の投与に関する。
アトピー性皮膚炎(AD)は、強烈なそう痒(すなわち、痒み)、乾燥症(皮膚の乾燥)、および湿疹病変を特徴とする慢性/再発性の炎症性皮膚疾患であり、その特徴としては、紅斑、浸潤/丘疹形成、痂皮形成を伴う毛細血管出血、表皮剥離、および苔癬化が挙げられる。これはしばしば、他のアトピー性障害、例えばアレルギー性鼻炎および喘息と関連する。重度の疾患は、数々の要因:高い社会経済的なコストにつながる主要な心理的問題、顕著な睡眠不足、および生活の質(QOL)の悪化によって深刻な問題となる可能性がある。推測で成人の2%から10%が、ADに罹っている(非特許文献1)。
ADの病態生理は、炎症、環境因子、遺伝学および皮膚バリアの機能不全の間の複雑な相互作用の影響を受ける。
ADは、幼児期において最も一般的な炎症性皮膚疾患である(非特許文献2)。この疾患は通常、早期乳児期や幼児期中に存在するが、成人期まで持続したり、または成人期に始まったりすることもある(非特許文献3)。先進工業国では、この疾患は、子供の15から30%、および成人の2から10%に影響を与える(非特許文献1)。幼児期における喘息およびアレルギーの国際研究(International Study of Asthma and Allergies in Childhood)のフェーズ1は、オーストラリア、英国、および北欧で20%もの1年間の罹患率を示した(非特許文献4)。しばしばADは、アトピーマーチ(あるアトピー性疾患から別のアトピー性疾患への進行)の第1段階を構成する。およそ60%までのAD患者が、喘息またはアレルギー性鼻炎または食物アレルギーを併発している(非特許文献5)。
ADの臨床的なパターンは、加齢に伴い変化する。乳児は、典型的には、頬、額、または頭皮上に、滲出性であり、強いそう痒がある紅斑性丘疹や小胞を呈する。小児期は、典型的には、2歳から思春期に生じる。小児は、乳児期の滲出性病変を有する可能性は低く、その代わりに、より苔癬化した丘疹およびプラークを示し、これは、手、足、手首、足首、ならびに肘前および膝窩領域を含む、より慢性の疾患であることを示す。ADの成人の期間は、思春期から始まり、多くの場合、成人期まで続く。関連する優勢な領域としては、曲げたときにひだになる部分、顔および頸部、上腕および背中、ならびに手の甲、足、指、および足指が挙げられる。発疹は、乾燥、鱗屑を伴う紅斑性丘疹およびプラーク、ならびに病変部の慢性化による大きい苔癬化したプラークの形成を特徴とする。
この疾患は、乾癬や座瘡のような他の一般的な皮膚疾患で見られる影響より大きい程度に、患者の生活の質(QOL)に著しい影響を有することが示されている(非特許文献6)。そう痒は、多くの場合重度であり、ADにおいて普遍的な所見であり、罹患した患者
と家族の両方に、睡眠障害、短気、および全身性のストレスをもたらすことが多い(非特許文献7)。ADは、不快感、睡眠不足、および心理社会的な問題を引き起こすことに加えて、直接的な医学的ケア、家庭での順応、および仕事の喪失のために、家族に重い経済的負担を負わせる可能性がある(非特許文献8;非特許文献9;非特許文献10)。
と家族の両方に、睡眠障害、短気、および全身性のストレスをもたらすことが多い(非特許文献7)。ADは、不快感、睡眠不足、および心理社会的な問題を引き起こすことに加えて、直接的な医学的ケア、家庭での順応、および仕事の喪失のために、家族に重い経済的負担を負わせる可能性がある(非特許文献8;非特許文献9;非特許文献10)。
外用ステロイドクリームなどの若年層患者のための現在の処置の選択肢は、皮膚の挫傷や破壊を引き起こす可能性がある。ADの非薬理学的な管理は、環境制御措置(例えば、抗原および皮膚刺激原の回避)およびスキンケア措置(例えば、エモリエント剤の使用を介して皮膚の水分保持を維持すること)を含み、特に中程度から重度の疾患を有する小児において支持的な役割を果たす。小児におけるADの薬理学的な管理は、主として、外用コルチコステロイド(TCS)および外用カルシニューリン阻害剤(TCI)を用いた外用療法に限定される。外用コルチコステロイドは、炎症およびそう痒を低減し、急性再燃の制御において有用である。しかしながら、小児におけるTCSの長期使用は、回復不能の皮膚萎縮のリスク、色素沈着異常、ざ瘡様発疹、および全身吸収に関連するリスク(例えば、成長遅延、視床下部下垂体軸の作用など)のために推奨されない。また、TCSの代替物として、またはTCSと組み合わせて、外用カルシニューリン阻害剤、例えばタクロリムスおよびピメクロリムスもADにおいてしばしば使用される。しかしながら、TCIの使用は、皮膚炎症を伴うことが多い。さらにTCIについて、悪性腫瘍(リンパ腫および皮膚がん)のリスクを増加させる可能性が指摘されている(製品の米国における処方情報を参照)。
これまでに、小児におけるAD処置に承認された唯一の全身性薬剤は、全身性コルチコステロイドである。他の全身性薬剤は、適用外で使用され(シクロスポリン、メトトレキセート、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチル)、使用の基礎のためのロバストな証拠がない。経口ステロイドおよび非ステロイド系免疫抑制剤は、人生の後半で、患者の健康を損なう可能性がある。これらの全身性薬剤は全て、発育阻害、糖尿病、高血圧、骨粗鬆症(コルチコステロイド)、骨髄抑制および肝毒性(メトトレキセート)、腎毒性および高血圧(シクロスポリン)、ならびに胃腸障害および白血球減少症(アザチオプリン)などの著しい副作用を有する。さらに、最初のうちは疾患が全身性薬剤で制御される患者のうちの大多数が、療法中止の直後に再発に苦しむ(非特許文献11;非特許文献12)。
Bieber 2008、N.Engl.J.Med.358:1483~94
Illiら、2004、J.Allergy Clin.Immunol.113:925~31
Kayら、1994、J.Am.Acad.Dermatol.30:35~9
Williamsら、1999、J.Allergy Clin.Immunol.103:125~38
Hongら、2012、Envt.Health Toxicol.27:e2012006
Lewis-Jonesら、1995、Brit.J.Dermatol.132:942~9
Kimら、2012、J.Kor.Med.Sci.27:1327~32
Suら、1997、Arch.Dis.Child.76:159~62
Verboomら、2002、Brit.J.Dermatol.147:716~24
Williams 2005、New Engl.J.Med.352:2314~24
Granlundら、1995、Br.J.Dermatol.132:106~112
Schmittら、2009、Br.J.Dermatol.162:661~8
したがって、現在、小児におけるADのための安全で有効な療法への、未だ満たされていない高い医療上の必要性がある。
本発明の特定の態様によれば、12歳以上18歳未満の患者における中程度から重度のADまたは重度のADを包含するアトピー性皮膚炎(AD)の症状の重症度を処置、予防および/または低減する方法であって、患者は、外用薬物療法で適切に制御できない疾患、または患者にとって外用処置が得策ではない疾患(例えば、不耐性、有害な副作用または安全性のリスクのために)を有する、方法が提供される。一実施態様において、患者は、中程度から重度のAD、および全身療法(例えば、シクロスポリンA、メトトレキセート、アザチオプリン、経口コルチコステロイド)に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する。一部の実施態様において、本発明は、全身性治療剤での処置にもかかわらず制御不能な重度のADを有する12歳以上18歳未満の患者を処置する方法を包含する。一部の実施態様において、本発明は、患者にとって全身性治療剤(例えば、全身性免疫抑制剤)での処置が医学上得策ではない重度のADを有する12歳以上18歳未満の患者を処置する方法を包含する。本発明の方法は、それを必要とする対象または患者に、治療有効量のインターロイキン-4受容体(IL-4R)阻害剤を含む1つまたはそれ以上の用量の医薬組成物を投与することを含む。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤は、単独療法として投与される。他の実施態様において、IL-4R阻害剤は、外用療法(例えば外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤)と組み合わせて投与される。一実施態様において、IL-4R阻害剤は、IL-4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。一実施態様において、本方法は、患者が60kg未満の体重である場合、400mgのIL-4R阻害剤を含む初回用量を投与すること、それに続いて200mgのIL-4R阻害剤を含む1つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。一実施態様において、本方法は、患者が60kg以上の体重である場合、600mgのIL-4R阻害剤を含む初回用量を投与すること、それに続いて300mgのIL-4R阻害剤を含む1つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。
本発明の特定の態様によれば、6歳以上12歳未満の患者における、中程度から重度のADまたは重度のADを含むアトピー性皮膚炎(AD)の症状の重症度を処置、予防および/または低減する方法であって、患者は、外用薬物療法で適切に制御できない疾患、または患者にとって外用処置が得策ではない疾患(例えば、不耐性、有害な副作用または安全性のリスクのために)を有する、方法が提供される。一実施態様において、患者は、中程度から重度のAD、および全身療法(例えば、シクロスポリンA、メトトレキセート、アザチオプリンなど)に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する。一部の実施態様において、本発明は、全身性治療剤での処置にもかかわらず制御不能な重度のADを有する6歳以上12歳未満の患者を処置する方法を包含する。一部の実施態様において、本発明は、患者にとって全身性治療剤(例えば、全身性免疫抑制剤)での処置が医学上得策ではない重度のADを有する6歳以上12歳未満の患者を処置する方法を包含する。本発明の方法は、治療有効量のインターロイキン-4受容体(IL-4R)阻害剤を含
む医薬組成物の1つまたはそれ以上の用量を対象またはそれを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤は、単独療法として投与される。他の実施態様において、IL-4R阻害剤は、外用療法(例えば外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤)と組み合わせて投与される。一実施態様において、IL-4R阻害剤は、IL-4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。
む医薬組成物の1つまたはそれ以上の用量を対象またはそれを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤は、単独療法として投与される。他の実施態様において、IL-4R阻害剤は、外用療法(例えば外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤)と組み合わせて投与される。一実施態様において、IL-4R阻害剤は、IL-4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。
特定の実施態様において、本発明は、6歳から18歳の患者における、中程度から重度のADを処置する、または少なくとも1つのAD関連パラメーターを改善する方法であって、治療有効量のIL-4Rに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を投与すること、およびAD関連パラメーターの改善を決定することを含む、方法を包含する。一実施態様において、患者は、中程度から重度のAD、および全身療法(例えば、シクロスポリンA、メトトレキセート、アザチオプリンなど)に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤の投与は、本明細書の他所に記載される、医師による包括的評価(Investigators Global Assessment:IGA);アトピー性皮膚炎の病変体表面積(Body Surface Area Involvement of Atopic
Dermatitis:BSA);湿疹面積および重症度指標(Eczema Area and Severity Index:EASI);アトピー性皮膚炎評価スコア(Scoring atopic dermatitis:SCORAD);5-Dそう痒スケール;およびそう痒数値評価スケール(Pruritus Numeric Rating Scale:NRS)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のAD関連パラメーターの改善をもたらす。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤の投与は、本明細書の他所に記載される、包括的個人徴候スコア(Global Individual Signs Score:GISS)、患者向け湿疹尺度(Patient Oriented Eczema Measure:POEM)、患者評価式の病院不安およびうつ病スケール(Hospital Anxiety and Depression Scale:HADS)および患者報告式の皮膚疾患の生活の質指標(Dermatology Life Quality Index:DLQI)からなる群から選択される少なくとも1つの患者関連のアウトカムにおける改善をもたらす。
Dermatitis:BSA);湿疹面積および重症度指標(Eczema Area and Severity Index:EASI);アトピー性皮膚炎評価スコア(Scoring atopic dermatitis:SCORAD);5-Dそう痒スケール;およびそう痒数値評価スケール(Pruritus Numeric Rating Scale:NRS)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のAD関連パラメーターの改善をもたらす。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤の投与は、本明細書の他所に記載される、包括的個人徴候スコア(Global Individual Signs Score:GISS)、患者向け湿疹尺度(Patient Oriented Eczema Measure:POEM)、患者評価式の病院不安およびうつ病スケール(Hospital Anxiety and Depression Scale:HADS)および患者報告式の皮膚疾患の生活の質指標(Dermatology Life Quality Index:DLQI)からなる群から選択される少なくとも1つの患者関連のアウトカムにおける改善をもたらす。
特定の態様によれば、本発明は、中程度から重度のADを有する患者を処置する、そう痒を低減する、または中程度から重度のADを有する患者における少なくとも1つのAD関連パラメーターを改善するための方法であって、患者は、外用薬物療法で適切に制御できない疾患、または患者にとって外用処置が得策ではない疾患(例えば、不耐性、有害な副作用または安全性のリスクのために)を有する、方法を提供する。一実施態様において、患者は、中程度から重度のAD、および全身療法(例えば、シクロスポリンA、メトトレキセート、アザチオプリン、経口コルチコステロイド)に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する。一実施態様において、患者は、(i)患者が、4のベースラインにおけるIGAスコアを有すること;(ii)患者が、3以上のベースラインにおけるIGAスコアを有すること;(iii)患者が、12歳以上18歳未満であること;(iv)患者が、60kg未満の体重であること;(v)患者が、60kg以上の体重であること;(vi)患者が、全身療法の候補であること;(vii)患者が、外用AD療法によって制御不能な疾患を有すること;(viii)患者が、外用AD療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用または安全性のリスクのために、患者にとって外用療法が得策ではないこと;(ix)患者が、中程度から重度のAD、および全身療法に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有すること;(x)患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンA、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノー
ル酸塩、紫外線療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること;および(xi)患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、ハウスダストアレルギー、膨疹、および好酸球性食道炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有することからなる群から選択される特性を有するか、またはそのような特性に基づき選択される。本方法は、この態様によれば、治療有効量のIL-4R阻害剤を含む医薬組成物の1つまたはそれ以上の用量をそれを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施態様において、投与は、以下の作用:(a)EASIスコアにおけるベースラインから60%より多くの低減;(b)第1の用量の投与後の4週目までの、そう痒NRSにおけるベースラインから35%より多くの低減;(c)第1の用量の投与後の3週目もの早期における、そう痒NRSにおけるベースラインからの4ポイント以上の低減;(d)患者が0または1のIGAを達成し(「解消」または「ほぼ解消」)、0から4のIGAスケールでベースラインから2ポイント以上低減していること;(e)患者の生活の質における改善の1つまたはそれ以上をもたらす。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤は、単独療法として投与される。他の実施態様において、IL-4R阻害剤は、外用療法(例えば外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤)と組み合わせて投与される。一実施態様において、本方法は、患者が60kg未満の体重である場合、400mgのIL-4R阻害剤を含む初回用量を投与すること、それに続いて200mgのIL-4R阻害剤を含む1つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。一実施態様において、本方法は、患者が60kg以上の体重である場合、600mgのIL-4R阻害剤を含む初回用量を投与すること、それに続いて300mgのIL-4R阻害剤を含む1つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。
ル酸塩、紫外線療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること;および(xi)患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、ハウスダストアレルギー、膨疹、および好酸球性食道炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有することからなる群から選択される特性を有するか、またはそのような特性に基づき選択される。本方法は、この態様によれば、治療有効量のIL-4R阻害剤を含む医薬組成物の1つまたはそれ以上の用量をそれを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施態様において、投与は、以下の作用:(a)EASIスコアにおけるベースラインから60%より多くの低減;(b)第1の用量の投与後の4週目までの、そう痒NRSにおけるベースラインから35%より多くの低減;(c)第1の用量の投与後の3週目もの早期における、そう痒NRSにおけるベースラインからの4ポイント以上の低減;(d)患者が0または1のIGAを達成し(「解消」または「ほぼ解消」)、0から4のIGAスケールでベースラインから2ポイント以上低減していること;(e)患者の生活の質における改善の1つまたはそれ以上をもたらす。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤は、単独療法として投与される。他の実施態様において、IL-4R阻害剤は、外用療法(例えば外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤)と組み合わせて投与される。一実施態様において、本方法は、患者が60kg未満の体重である場合、400mgのIL-4R阻害剤を含む初回用量を投与すること、それに続いて200mgのIL-4R阻害剤を含む1つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。一実施態様において、本方法は、患者が60kg以上の体重である場合、600mgのIL-4R阻害剤を含む初回用量を投与すること、それに続いて300mgのIL-4R阻害剤を含む1つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。
特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度のADを有する患者における外用コルチコステロイド(TCS)への依存性を低減するための方法であって、患者は、6歳~18歳であり、患者は、外用薬物療法で適切に制御できない疾患、または患者にとって外用処置が得策ではない疾患(例えば、不耐性、有害な副作用または安全性のリスクのために)を有するか、または患者は、中程度から重度のAD、および全身療法(例えば、シクロスポリンA、メトトレキセート、アザチオプリンなど)に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有し、本方法は、IL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法を包含する。特定のさらなる実施態様において、中程度の効力のまたは高い効力のTCSは、IL-4R阻害剤と同時に投与される。1つのさらなる実施態様において、TCSの量は、IL-4R阻害剤の第1の用量の投与の際に、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%徐々に低減される。一実施態様において、本方法は、患者が60kg未満の体重である場合、400mgのIL-4R阻害剤を含む初回用量を投与すること、それに続いて200mgのIL-4R阻害剤を含む1つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。一実施態様において、本方法は、患者が60kg以上の体重である場合、600mgのIL-4R阻害剤を含む初回用量を投与すること、それに続いて300mgのIL-4R阻害剤を含む1つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。
特定の態様によれば、本発明は、再燃またはADの増悪を低減するための方法であって、中程度から重度の、または重度のADを有する患者を選択する工程であって、患者は、6歳~18歳であり、患者は、外用薬物療法で適切に制御できない疾患、または患者にとって外用処置が得策ではない疾患(例えば、不耐性、有害な副作用または安全性のリスクのために)を有するか、または患者は、中程度から重度のAD、および全身療法(例えば、シクロスポリンA、メトトレキセート、アザチオプリンなど)に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する、工程;およびIL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を包含する。特定の実施態様において、患者は、難治性ADを有するか、または全身性治療剤(例えば、全身性免疫
抑制剤)での療法後に再発を起こしている。
抑制剤)での療法後に再発を起こしている。
特定の態様によれば、本発明は、ADを処置する、またはそう痒を低減する、またはAD関連パラメーターを改善する方法であって、中程度から重度または重度のADを有する患者を選択する工程であって、患者は6歳から18歳であり、これまでに、5週間より前、8週間より前、13週間より前、または20週間より前にIL-4R阻害剤(例えば、抗IL-4R抗体、例えばデュピルマブ)で処置されたことがある、工程、およびそれを必要とする患者を、IL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量で再処置する工程であって、再処置は、EASIスコアにおけるベースラインから70%より多くの低減、そう痒NRSにおけるベースラインから50%より多くの低減、そう痒NRSにおけるベースラインからの4ポイント以上の低減、および/または0から4のIGAスケールでベースラインから2ポイント以上の低減をもたらす、工程を含む、方法を包含する。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤の各用量は、約50~600mgを含み、直前の用量の1、2、3または4週間後に投与される。
特定の実施態様によれば、本発明の方法は、IL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量をそれを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施態様において、本発明の方法は、初回用量として約10mgから約600mgのIL-4R阻害剤を投与すること、それに続いて1つまたはそれ以上の二次用量を投与することを含み、各二次用量は、25から400mgのIL-4R阻害剤を含む。特定の実施態様において、初回用量および1つまたはそれ以上の二次用量はそれぞれ、約10mgから約600mgのIL-4R阻害剤を含む。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤は、600mgの初回用量、それに続いて1つまたはそれ以上の二次用量で投与され、各二次用量は、300mgを含む。本発明のこの態様によれば、IL-4R阻害剤は、例えば、週1回、2週毎に1回、3週毎に1回または4週毎に1回の投与頻度で対象に投与してもよい。一実施態様において、各二次用量は、直前の用量の1週間後に投与される。一実施態様において、各二次用量は、直前の用量の2週間後に投与される。一実施態様において、各二次用量は、直前の用量の4週間後に投与される。特定の実施態様において、本発明の方法は、IL-4R阻害剤をそれを必要とする対象に投与することを含み、IL-4R阻害剤は、対象の体重1kg当たり約1~10mgを含む。特定の実施態様において、それを必要とする対象は、IL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量が投与され、各用量は、対象の体重1kg当たり1、2、4、5または10mgを含み、各用量は、直前の用量の1~4週間後に投与される。
特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を処置する、またはAD関連パラメーターを改善するための方法であって、(a)中程度から重度のADを有する患者を選択する工程であって、患者は、外用AD薬物療法で適切に制御できないか、または患者にとって外用処置が医学上得策ではない疾患を有し、患者は、12歳以上18歳未満であり、および/または患者は、中程度から重度のAD、および全身療法(例えば、シクロスポリンA、メトトレキセート、アザチオプリンなど)に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する、工程;および(b)治療有効量のインターロイキン-4受容体(IL-4R)阻害剤の初回用量、それに続いて1つまたはそれ以上の二次用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含み;患者が60kg未満の体重である場合、初回用量は、400mgのIL-4R阻害剤を含み、各二次用量は、200mgのIL-4R阻害剤を含む、方法を包含する。
特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を処置する、またはAD関連パラメーターを改善するための方法であって、(a)中程度から重度のADを有する患者を選択する工程であって、患者は、外用AD薬物療法で適切に制御できないか、または患者にとって外用処置が医学上得策ではない疾患を有し、患者は、
12歳以上18歳未満であり、および/または患者は、中程度から重度のAD、および全身療法に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する、工程;および(b)治療有効量のインターロイキン-4受容体(IL-4R)阻害剤の初回用量、それに続いて1つまたはそれ以上の二次用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含み;患者が60kg以上の体重である場合、初回用量は、600mgのIL-4R阻害剤を含み、各二次用量は、300mgのIL-4R阻害剤を含む、方法を包含する。
12歳以上18歳未満であり、および/または患者は、中程度から重度のAD、および全身療法に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する、工程;および(b)治療有効量のインターロイキン-4受容体(IL-4R)阻害剤の初回用量、それに続いて1つまたはそれ以上の二次用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含み;患者が60kg以上の体重である場合、初回用量は、600mgのIL-4R阻害剤を含み、各二次用量は、300mgのIL-4R阻害剤を含む、方法を包含する。
本発明の方法に関して使用できる例示的なIL-4R阻害剤としては、例えば、IL-4Rまたはそのリガンド(IL-4および/またはIL-13)の低分子量の化学的な阻害剤、またはIL-4Rまたはそのリガンドを標的化する生物学的薬剤が挙げられる。特定の実施態様によれば、IL-4R阻害剤は、IL-4Rのα鎖に結合し、IL-4、IL-13、またはIL-4およびIL-13の両方によるシグナル伝達をブロックする抗原結合タンパク質(例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント)である。一実施態様において、IL-4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号1/2の重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列の対中に相補性決定領域(CDR)を含む。特定の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を有する重鎖CDR(HCDR1)、配列番号4のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号5のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR(LCDR1)、配列番号7のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号8のアミノ酸配列を有するLCDR3を含む。本発明の方法に関して使用できる1つのこのようなタイプの抗原結合タンパク質は、抗IL-4Rα抗体、例えばデュピルマブである。
一部の実施態様において、IL-4R阻害剤は、対象に、皮下、静脈内、または腹腔内投与される。一実施態様において、IL-4R阻害剤は、ガラスバイアル、シリンジ、プレフィルドシリンジ、自己注射器およびマイクロインフューザーからなる群から選択される容器中に含有される。一実施態様において、Il-4R阻害剤は、プレフィルドシリンジ中に含有される。一実施態様において、プレフィルドシリンジは、単回投与用プレフィルドシリンジである。一実施態様において、IL-4R阻害剤は、自己注射器中に含有される。一実施態様において、自己注射器は、プレフィルドシリンジを含む。一実施態様において、IL-4R阻害剤は、1.15mLの体積で含有される。一実施態様において、IL-4R阻害剤は、2.25mLの体積で含有される。
特定の実施態様において、本発明は、6歳から18歳の患者における、中程度から重度の、または重度のADを処置する、またはそう痒を低減するための医薬品の製造における本発明のIL-4R阻害剤の使用であって、患者は、外用療法で制御できないか、または患者にとって外用処置が医学上得策ではない(例えば、不耐性、他の重大な副作用または安全性のリスクによる)疾患を有する、使用を提供する。特定の実施態様において、患者は、全身療法に対して耐性または不耐性であるか、または安全性および健康上のリスクに加えて最適下限の効能のために患者にとって全身療法が得策ではない。特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度のADを有する患者における外用コルチコステロイドへの依存性を低減するための医薬品の製造における本発明のIL-4R阻害剤の使用を提供する。特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度のADを処置する、または中程度から重度のADを有する患者におけるそう痒を低減するための方法におけるIL-4R阻害剤の使用であって、IL-4R阻害剤がそれを必要とする対象に投与され、患者は、外用療法で制御できないか、または外用処置が医学上得策ではない(例えば、不耐性、他の重大な副作用または安全性のリスクによる)疾患を有し、および/または患者は、中程度から重度のAD、および全身療法(例えば、シクロスポリンA、メトトレキセート、アザチオプリンなど)に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する、使用を提供する。特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度のADを有する対象に
おける外用コルチコステロイドへの依存性を低減するための方法におけるIL-4R阻害剤の使用であって、IL-4R阻害剤がそれを必要とする対象に投与される、使用を提供する。一実施態様において、患者は、12歳以上18歳未満であり、60kg未満の体重である。一実施態様において、患者は、12歳以上18歳未満であり、60kg以上の体重である。一実施態様において、IL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量が患者に投与され、各用量は、50~600mgのIL-4R阻害剤を含む。一実施態様において、本方法は、400mgのIL-4R阻害剤の初回用量、それに続いて200mgのIL-4R阻害剤を含む1つまたはそれ以上の用量を、12歳以上18歳未満および60kg未満の体重の患者に投与することを含む。一実施態様において、IL-4R阻害剤は、IL-4Rに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。一実施態様において、抗IL-4R抗体は、配列番号1/2のHCVR/LCVRを含む。
おける外用コルチコステロイドへの依存性を低減するための方法におけるIL-4R阻害剤の使用であって、IL-4R阻害剤がそれを必要とする対象に投与される、使用を提供する。一実施態様において、患者は、12歳以上18歳未満であり、60kg未満の体重である。一実施態様において、患者は、12歳以上18歳未満であり、60kg以上の体重である。一実施態様において、IL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量が患者に投与され、各用量は、50~600mgのIL-4R阻害剤を含む。一実施態様において、本方法は、400mgのIL-4R阻害剤の初回用量、それに続いて200mgのIL-4R阻害剤を含む1つまたはそれ以上の用量を、12歳以上18歳未満および60kg未満の体重の患者に投与することを含む。一実施態様において、IL-4R阻害剤は、IL-4Rに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。一実施態様において、抗IL-4R抗体は、配列番号1/2のHCVR/LCVRを含む。
本発明の他の実施態様は、次の詳細な説明の総論から明らかになると予想される。
本発明を説明する前に、本発明は、記載された特定の方法および実験条件に限定されず、そのような方法および条件は変更が可能であることを理解されたい。また、本明細書において使用される用語は、特定の実施態様のみを説明することを目的としており、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、それにより限定されることを意図しないことも理解されたい。
別段の指定がない限り、本明細書において使用される全ての専門用語や科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、用語「約」は、特定の列挙された数値に関して使用される場合、その値が、列挙された値から1%以下で変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、表現「約100」は、99および101ならびにその間にある全ての値(例えば、99.1、99.2、99.3、99.4など)を包含する。本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置すること」などは、一時的または永続的のいずれかで症状を軽減したり、症状の原因をなくしたりすること、または指定された障害または状態の症状の出現を予防したり、もしくは遅延させたりすることを意味する。
本明細書に記載されたものに類似した、またはそれらと同等なあらゆる方法および材料を本発明の実施において使用できるが、好ましい方法および材料をここに記載する。本明細書で述べられた全ての公報は、参照によって本明細書に組み入れ、それら全体が記載されたものとする。
若年層および小児における中程度から重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法
本発明は、IL-4R阻害剤を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を包含する。本明細書で使用される場合、表現「それを必要とする対象」は、アトピー性皮膚炎の1つまたはそれ以上の症状または徴候を呈示する、および/またはアトピー性皮膚炎と診断されているヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本発明は、IL-4R阻害剤を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を包含する。本明細書で使用される場合、表現「それを必要とする対象」は、アトピー性皮膚炎の1つまたはそれ以上の症状または徴候を呈示する、および/またはアトピー性皮膚炎と診断されているヒトまたは非ヒト動物を意味する。
「アトピー性皮膚炎」(AD)は、本明細書で使用される場合、強烈なそう痒(例えば、重度の痒み)および鱗状の乾燥した湿疹性の病変を特徴とする炎症性皮膚疾患を意味する。用語「アトピー性皮膚炎」としては、これらに限定されないが、表皮バリアの機能不全、アレルギー(例えば、特定の食物、花粉、カビ、チリダニ、動物などに対するアレルギー)、放射線への曝露、および/または喘息によって引き起こされるかまたはそれに関連するADが挙げられる。本発明は、中程度から重度または重度のADを有する患者を処置する方法を包含する。「中程度から重度のAD」は、本明細書で使用される場合、強烈なそう痒を起こす広範にわたる皮膚病変を特徴とし、これは、持続的の細菌、ウイルスま
たは真菌感染を合併することが多い。中程度から重度のADはまた、患者における慢性ADも包含する。多くのケースにおいて、慢性病変は、皮膚の肥厚化したプラーク、苔癬化および繊維状の丘疹を包含する。また中程度から重度のADに罹患した患者は、一般的に、体の皮膚の20%より多くが罹患しているか、または目、手および体の折り目も含めた皮膚領域の10%が罹患している。中程度から重度のADはまた、外用コルチコステロイドでの頻繁な処置を必要とする患者に存在するものともみなされる。また患者が、外用コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる処置に対して耐性または難治性である場合、その患者も、中程度から重度のADを有すると称される場合もある。
たは真菌感染を合併することが多い。中程度から重度のADはまた、患者における慢性ADも包含する。多くのケースにおいて、慢性病変は、皮膚の肥厚化したプラーク、苔癬化および繊維状の丘疹を包含する。また中程度から重度のADに罹患した患者は、一般的に、体の皮膚の20%より多くが罹患しているか、または目、手および体の折り目も含めた皮膚領域の10%が罹患している。中程度から重度のADはまた、外用コルチコステロイドでの頻繁な処置を必要とする患者に存在するものともみなされる。また患者が、外用コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる処置に対して耐性または難治性である場合、その患者も、中程度から重度のADを有すると称される場合もある。
特定の好ましい実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、中程度から重度のADを有する患者であって、12歳以上18歳未満である患者(若年層)を指す。他の好ましい実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、中程度から重度のADを有する患者であって、6歳以上12歳未満である患者(小児)を指す。「中程度から重度のAD」は、本明細書で使用される場合、中程度の効力および高い効力のTCSならびに/または免疫抑制剤療法での処置に対して難治性の慢性的な再発性ADを指す。中程度から重度のADは、体表面積の20%より多くが、慢性の強烈なそう痒を起こす病変に罹患していることも特徴とする。特定の実施態様において、この用語は、効能のある外用コルチコステロイド(TCS)での処置を支持するEichenfieldの基準(Eichenfieldら、2014、J.Am.Acad.Dermatol.70:338~351)に従って、慢性ADを指す。特定の実施態様において、この用語は、外用コルチコステロイドで頻繁に処置されている、および/または全身性治療剤での先行の処置を受けた、および/または全身性コルチコステロイドおよび/または非ステロイド系免疫抑制剤での処置に対して耐性であり得る、慢性ADを有する患者を包含する。また中程度から重度のADを有する患者は、疾患の頻繁な増悪または再燃を示す場合もある。特定の実施態様において、用語「中程度から重度のAD」は、医師による包括的評価(IGA)スコアが3以上の患者を指す。特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤を包含する外用療法で処置したところ、1つまたはそれ以上のAD関連パラメーターの改善を示さない6歳から18歳の患者を包含する。AD関連パラメーターの例は、本明細書の他所で記載される。例えば、外用療法での処置は、そう痒または湿疹面積および重症度指標(EASI)スコアもしくは体表面積(BSA)スコアの減少をもたらさない場合もある。一部の実施態様において、この用語は、外用療法および/または全身性治療剤で処置されたが、それ以降に再発したか、および/またはADの増悪または再燃の増加を示す、中程度から重度のADを有する患者を指す。特定の実施態様において、この用語は、中程度から重度の、または重度のADを有し、患者に対する安全性および健康上のリスクに加えて最適下限の効能のために、患者にとって外用療法が得策ではない6歳から18歳の患者を指す。一部の実施態様において、本発明は、初期に全身性治療剤で1カ月以上で処置されたが、1つまたはそれ以上のAD関連パラメーターにおける減少を示さない患者における中程度から重度のADまたは重度のADを処置する方法を包含する。例えば、本発明の方法は、全身性治療剤で処置されており、10%以上の体表面積(BSA)スコアまたは3以上の医師による包括的評価(IGA)スコアを有する、慢性的な再発性ADを有する患者を処置するのに使用することができる。
本明細書で使用される場合、「再燃」は、「増悪」とも称され、療法の漸増を引き起こす徴候および/または症状における増加を指し、ここで療法の漸増とは、免疫抑制剤療法(例えば、シクロスポリンA)の用量における増加、より高い効力のTCSクラスへのスイッチ、または別の経口免疫抑制薬の開始であり得る。特定の実施態様において、本発明は、重度のADを有する患者における再燃または増悪の回数を低減するための方法であって、治療有効量のIL-4R阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、方
法を包含する。
法を包含する。
特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、中程度から重度の、または重度のADを有し、6歳から18歳であり、全身療法での先行の処置を受けた患者を包含する。用語「全身療法」は、本明細書で使用される場合、治療剤(例えば、経口投与されるコルチコステロイド)が全身投与されることを指す。この用語は全身免疫抑制剤または免疫調節剤を含む。本発明の文脈において、用語「全身性免疫抑制剤」としては、これらに限定されないが、シクロスポリンA、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、全身性または経口コルチコステロイド、およびインターフェロン-ガンマが挙げられる。特定の実施態様において、この用語はまた、免疫生物学的物質、例えば腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)阻害剤(例えば、抗TNFα抗体、例えばインフリキシマブ)、CD11a阻害剤(例えば、抗CD11a抗体、例えばエファリズマブ)、IgE阻害剤(例えば、オマリズマブ)、CD20阻害剤(例えば、リツキシマブ)も包含する。全身性免疫抑制剤などの全身療法は、再燃の短期間の処置のために、または疾患を制御するための一時的な手段として使用することができるが、その使用は、顕著な副作用、例えば、子供の成長遅延、クッシング症候群、高血圧、グルコース不耐性、ミオパチー、骨壊死、緑内障および白内障によって限定される。全身性免疫抑制剤の使用はまた、ぶり返し現象のリスクも有しており、その場合、疾患の症状は、処置の中断後に著しく悪化する可能性がある。特定の実施態様において、用語「全身療法」、「全身性治療剤」および「全身性免疫抑制剤」は、本開示にわたり同義的に使用される。
特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、場合により定期的な免疫抑制剤での処置に加えて、6カ月より長く、1年より長く、2年より長く、約5年より長く、約7年より長く、または約10年より長く、1回またはそれ以上のTCSが投与された、中程度から重度の、または重度のADを有する患者(若年層または小児)を包含する。特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、定期的な免疫抑制剤での処置に加えて、6カ月より長く、1年より長く、2年より長く、約5年より長く、約7年より長く、または約10年より長く、1回またはそれ以上のTCSが投与された、中程度から重度または重度のADを有する患者を包含する。特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、これまでに、シクロスポリンA、IgE阻害剤、TNFアルファ阻害剤、CD11a阻害剤、CD20阻害剤、IL-4R阻害剤(例えば、抗IL-4R抗体、例えばデュピルマブ)、抗生物質、全身性免疫抑制剤、外用コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤および光線療法からなる群から選択される治療で処置されたことがある、中程度から重度または重度のADを有する患者を包含する。患者は、TCSおよび/または免疫抑制剤の有害な副作用を最小化するかまたは回避することを希望する場合がある。本発明は、患者における中程度から重度または重度のADを処置する方法であって、TCSと同時に、IL-4R阻害剤を投与することを含み、投薬量は、TCSの有害な副作用が最小化または予防されるように調整される、方法を包含する。特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度または重度のADを有する患者におけるTCSへの依存性を低減する方法であって、効能のあるTCSと同時に、治療有効量のIL-4R阻害剤を投与することを含み、患者が使用するTCSの量は、IL-4R阻害剤が投与されない患者と比較して約50%低減される、方法を包含する。特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度または重度のADを有する患者におけるTCSへの依存性を低減する方法であって、効能のあるTCSと同時に、治療有効量のIL-4R阻害剤を投与することを含み、患者が使用するTCSの量は、IL-4R阻害剤での処置の前に患者が使用する量と比較して、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%低減される、方法を包含する。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤およびTCSの投与は、単独療法と比較して、ADの処置において相加または相乗的な活性をもたらす。
用語「TCS」は、本明細書で使用される場合、グループI、グループII、グループIIIおよびグループIVの外用コルチコステロイドを包含する。世界保健機関の解剖治療分類法によれば、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンと比較したその活性に基づいて、弱い(グループI)、中程度に効能のある(グループII)および効能のある(グループIII)および非常に効能のある(グループIV)と分類される。グループIV TCS(非常に効能のある)は、ヒドロコルチゾンの最大600倍の効能があり、その例としては、プロピオン酸クロベタゾールおよびハルシノニドが挙げられる。グループIII TCS(効能のある)は、ヒドロコルチゾンの50から100倍もの効能があり、その例としては、これらに限定されないが、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ヒドロコルチゾン-17-ブチレート、フランカルボン酸モメタゾン、およびアセポン酸メチルプレドニゾロンが挙げられる。グループII TCS(中程度に効能のある)は、ヒドロコルチゾンの2から25倍もの効能があり、その例としては、これらに限定されないが、酪酸クロベタゾン、およびトリアムシノロンアセトニドが挙げられる。グループI TCS(軽度)は、ヒドロコルチゾンを包含する。
中程度から重度のADを有する患者は、ADを処置するために中程度の効力のまたは高い効力のTCSを処方されることが多い。このような処置は、例えば、2カ月より長い、3カ月より長い、4カ月より長い、5カ月より長い、または6カ月より長い可能性がある。従来技術においてTCSでの処置は有害な副作用を引き起こすことが公知である。特定の態様において、本発明は、重度のADを有する患者における、TCSの使用またはTCSへの依存性を低減する、および/もしくはTCSの有害な副作用を低減する方法であって、IL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を包含する。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤は、中程度の効力のまたは高い効力のTCSと組み合わせて投与され、ここで投与されるTCSの量は、患者の重度のADが処置されるように、および/または1つまたはそれ以上のAD関連パラメーターが顕著に改善されるように、同様に、TCSによる副作用および毒性が最小化されるかもしくは予防されるように、徐々に低減される。特定の実施態様において、本発明は、TCSまたは免疫抑制剤の低減または中止の際のぶり返しのリスクを低減するかまたはなくす方法であって、バックグラウンド療法で制御不能な重度のADを有する患者を選択すること、およびIL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を包含する。特定のさらなる実施態様において、患者は、初期において、同時に投与されるバックグラウンド療法と組み合わせてIL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量が投与され;それに続いて徐々にバックグラウンド療法が低減される。特定の実施態様において、バックグラウンド療法は、TCS、カルシニューリン阻害剤、全身性免疫抑制剤およびエモリエント剤からなる群から選択される治療剤を含む。一実施態様において、重度のADを有する患者は、初期において全身性免疫抑制剤で処置され、ここで全身性免疫抑制剤は、シクロスポリンAである。特定の実施態様において、バックグラウンド療法の量は、IL-4R阻害剤が投与されない患者と比較して、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%低減される。
本発明は、それを必要とする対象における1つまたはそれ以上のアトピー性皮膚炎(AD)関連パラメーターを改善することによって中程度から重度のADを処置するための方法であって、中程度から重度のADを有する患者を選択する工程であって、患者は、6歳~18歳であり、患者は、外用療法で適切に制御できないか、または患者にとって外用処置が得策ではない疾患を有する、工程;および治療有効量のIL-4R阻害剤を含む医薬組成物の1つまたはそれ以上の用量を対象に投与する工程を含む、方法を包含する。一実施態様において、IL-4R阻害剤を含む医薬組成物は、有力なTCSと組み合わせて投与される。
「AD関連パラメーター」の例としては:(a)医師による包括的評価(IGA);(b)アトピー性皮膚炎の病変体表面積(BSA);(c)湿疹面積および重症度指標(EASI);(d)SCORAD;(e)5-Dそう痒スケール;および(f)そう痒数値評価スケール(NRS)が挙げられる。「AD関連パラメーターにおける改善」は、IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-Dそう痒スケール、またはNRSの1つまたはそれ以上のベースラインからの減少を意味する。本明細書で使用される場合、用語「ベースライン」は、AD関連パラメーターに関して、本発明の医薬組成物を投与する前または投与したときの対象に関するAD関連パラメーターの数値を意味する。
AD関連パラメーターが「改善された」かどうかを決定するために、パラメーターは、ベースライン時に、および本発明の医薬組成物投与後の1つまたはそれ以上のタイムポイントで定量化される。例えば、AD関連パラメーターは、本発明の医薬組成物での最初の処置後の、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目、8日目、9日目、10日目、11日目、12日目、14日目、15日目、22日目、25日目、29日目、36日目、43日目、50日目、57日目、64日目、71日目、85日目に;または1週目、2週目、3週目、4週目、5週目、6週目、7週目、8週目、9週目、10週目、11週目、12週目、13週目、14週目、15週目、16週目、17週目、18週目、19週目、20週目、21週目、22週目、23週目、24週目、もしくはそれより長い期間の最後に測定することができる。処置開始後の特定のタイムポイントにおけるパラメーターの値と、ベースライン時におけるパラメーターの値との差を使用して、AD関連パラメーターが「改善」された(例えば、減少した)かどうかを確認することができる。AD関連パラメーターは、その全体を本明細書に組み入れる米国特許公報第20140072583号に記載されている。本発明の文脈において、「それを必要とする対象」は、例えば、処置前に、例えばIGA、BSA、EASI、SCORAD、5D-そう痒、および/またはNRSスコアなどの1つまたはそれ以上のAD関連パラメーターの上昇を呈示する(または呈示していた)対象を包含していてもよい。例えば、本発明の方法は、3以上または4以上のIGA;または10%より多くのBSAを有する患者に、IL-4R阻害剤を投与することを含む。
一態様によれば、本発明は、中程度から重度の、または重度のADを処置する、またはそう痒を低減する、またはAD関連パラメーターを改善する方法であって、(1)中程度から重度の、または重度のADを有する患者を選択する工程であって、患者は:(a)患
者が、外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤を包含する外用療法に対して不十分な応答の確認された病歴または不耐性を有すること;(b)患者が、4以上
のベースラインにおけるピークそう痒NRSを有すること;(c)患者が、3以上のベー
スラインにおけるIGAスコアを有すること;(d)患者が、4のベースラインにおける
IGAスコアを有すること;および(e)患者が、喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレル
ギー、アレルギー性結膜炎、膨疹、環境のアレルゲンに対するアレルギーからなる群から選択される並行する疾患または障害を有することからなる群から選択される特性を有する、工程;および(2)治療有効量のIL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を提供する。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤の投与は:(i)EASIにおけるベースラインからの60%より多くの減少;(ii)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の2週目までの、EASIにおけるベースラインからの約75%の減少;(iii)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の16週目までの、そう痒NRSにおけるベースラインからの45%より多くの減少;(iv)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の2週目までの、ピークのそう痒NRSにおける4ポイント以上の改善;(v)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の16週目までの、IGAスコアにおける2ポイントの改善;(vi)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の16週目までの、0または1のIGAスコアが達成されるようなIGAにおけるベースラインからの減少;(vii)再燃または増悪の回数における低減;およ
び(viii)皮膚感染の発生率における低減;および(vii)例えば、皮膚疾患の生活の質指標(DLQI)または他のあらゆる本明細書で開示された患者報告式のアウトカムによって決定されるような、生活の質の改善からなる群から選択される作用をもたらす。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤は、抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメント(例えばデュピルマブ)である。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤は、第2の治療剤と組み合わせて投与される。特定の実施態様において、第2の治療剤は、外用コルチコステロイドおよび外用カルシニューリン阻害剤からなる群から選択される。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤の各用量は、50~600mgを含み、各用量は、直前の用量の1週間または2週間後に投与される。一実施態様において、抗IL-4R抗体の各用量は、300mgを含み、各用量は、週1回または2週毎に1回投与される。特定の具体的な実施態様において、1つまたはそれ以上の用量は、600mgを含む第1の用量、それに続く1つまたはそれ以上の二次用量を含み、ここで各二次用量は、300mgを含み、各二次用量は、直前の用量の1週間または2週間後に投与される。特定の具体的な実施態様において、1つまたはそれ以上の用量は、400mgを含む第1の用量、それに続く1つまたはそれ以上の二次用量を含み、ここで各二次用量は、200mgを含み、各二次用量は、直前の用量の1週間または2週間後に投与される。特定の具体的な実施態様において、1つまたはそれ以上の用量は、600mgを含む第1の用量、それに続く1つまたはそれ以上の二次用量を含み、ここで各二次用量は、300mgを含み、各二次用量は、直前の用量の4週間後に投与される。
者が、外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤を包含する外用療法に対して不十分な応答の確認された病歴または不耐性を有すること;(b)患者が、4以上
のベースラインにおけるピークそう痒NRSを有すること;(c)患者が、3以上のベー
スラインにおけるIGAスコアを有すること;(d)患者が、4のベースラインにおける
IGAスコアを有すること;および(e)患者が、喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレル
ギー、アレルギー性結膜炎、膨疹、環境のアレルゲンに対するアレルギーからなる群から選択される並行する疾患または障害を有することからなる群から選択される特性を有する、工程;および(2)治療有効量のIL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を提供する。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤の投与は:(i)EASIにおけるベースラインからの60%より多くの減少;(ii)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の2週目までの、EASIにおけるベースラインからの約75%の減少;(iii)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の16週目までの、そう痒NRSにおけるベースラインからの45%より多くの減少;(iv)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の2週目までの、ピークのそう痒NRSにおける4ポイント以上の改善;(v)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の16週目までの、IGAスコアにおける2ポイントの改善;(vi)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の16週目までの、0または1のIGAスコアが達成されるようなIGAにおけるベースラインからの減少;(vii)再燃または増悪の回数における低減;およ
び(viii)皮膚感染の発生率における低減;および(vii)例えば、皮膚疾患の生活の質指標(DLQI)または他のあらゆる本明細書で開示された患者報告式のアウトカムによって決定されるような、生活の質の改善からなる群から選択される作用をもたらす。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤は、抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメント(例えばデュピルマブ)である。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤は、第2の治療剤と組み合わせて投与される。特定の実施態様において、第2の治療剤は、外用コルチコステロイドおよび外用カルシニューリン阻害剤からなる群から選択される。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤の各用量は、50~600mgを含み、各用量は、直前の用量の1週間または2週間後に投与される。一実施態様において、抗IL-4R抗体の各用量は、300mgを含み、各用量は、週1回または2週毎に1回投与される。特定の具体的な実施態様において、1つまたはそれ以上の用量は、600mgを含む第1の用量、それに続く1つまたはそれ以上の二次用量を含み、ここで各二次用量は、300mgを含み、各二次用量は、直前の用量の1週間または2週間後に投与される。特定の具体的な実施態様において、1つまたはそれ以上の用量は、400mgを含む第1の用量、それに続く1つまたはそれ以上の二次用量を含み、ここで各二次用量は、200mgを含み、各二次用量は、直前の用量の1週間または2週間後に投与される。特定の具体的な実施態様において、1つまたはそれ以上の用量は、600mgを含む第1の用量、それに続く1つまたはそれ以上の二次用量を含み、ここで各二次用量は、300mgを含み、各二次用量は、直前の用量の4週間後に投与される。
一態様によれば、本発明は、中程度から重度の、または重度のADを有する患者における、ADを処置する、またはそう痒を低減する、またはAD関連パラメーターを改善するための方法であって、患者はこれまでに、IL-4R阻害剤(例えば、抗IL-4R抗体、例えばデュピルマブ)で処置されたことがある、方法を包含する。特定の実施態様において、患者はこれまでに、4週間より前に、8週間より前に、12週間より前に、または20週間より前にデュピルマブで処置されたことがある。特定の実施態様において、本発明は、IL-4R阻害剤での先行の処置を、4週間より前に、8週間より前に、または12週間より前に中断している患者における、中程度から重度または重度のADを処置する方法を包含する。本方法は、この態様によれば、それを必要とする患者をIL-4R阻害剤で再処置することを含み、ここで再処置は、患者の疾患が処置されるか、または少なくとも1つのAD関連パラメーターが改善されるようにIL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。特定の実施態様において、患者の再処置は、IL-4R阻害剤の投与の際に、EASIスコアにおけるベースラインから70%より多くの低減、および/またはそう痒NRSにおけるベースラインから50%より多くの低減スコアをもたらす。
特定の実施態様において、本発明の方法は、1つまたはそれ以上のAD関連バイオマーカー(例えば、IgE)の上昇したレベルを示す患者を処置するのに使用することができる。AD関連バイオマーカーは、その全体を本明細書に組み入れる米国特許公報第20140072583号に記載されている。例えば、本発明の方法は、IgEまたはTARCまたはペリオスチンの上昇したレベルを有する患者に、IL-4R阻害剤を投与することを含む。本発明の文脈において、「それを必要とする患者」は、例えば、処置前に、例えばIgEおよび/またはTARCなどの1つまたはそれ以上のAD関連バイオマーカーの上昇したレベルを呈示する(または呈示していた)対象を包含していてもよい。特定の実施態様において、「それを必要とする対象」は、よりADになりやすいか、またはAD関連バイオマーカーの上昇したレベルを示す可能性がある集団のサブセットを包含していてもよい。
特定の態様によれば、本発明は、中程度から重度または重度のアトピー性皮膚炎(AD)を処置する、またはAD関連パラメーターを改善するための方法であって、(a)中程
度から重度または重度のADを有する患者を選択する工程であって、患者は:(i)患者が、4のベースラインにおけるIGAスコアを有すること;(ii)患者が、3以上のベースラインにおけるIGAスコアを有すること;(iii)患者が、6歳から18歳の間であること;(iv)患者が、外用AD療法で制御不能な疾患を有すること;(v)患者が、外用AD療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用もしくは安全性のリスクのために、患者にとって外用療法が得策ではないこと;(vi)患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンA、アザチオプリン、UV(紫外線)療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること;および(vii)患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性鼻炎、ハウスダストアレルギー、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有することからなる群から選択される特性を有する、工程;ならびに(b)治療有効量のIL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を包含する。一実施態様において、患者は、中程度から重度のAD、および全身療法(例えば、シクロスポリンA、メトトレキセート、アザチオプリンなど)に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤の投与は:(i)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の2週目までの、EASIスコアにおけるベースラインから30%より多くの低減;(ii)そう痒NRSにおけるベースラインから50%より多くの低減;および(iii)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の12週目までの、0または1のIGAスコアが達成されるようなIGAスコアにおけるベースラインからの低減からなる群から選択される治療作用をもたらす。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤は、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、抗細菌性の治療剤、ならびに閉塞性気道疾患のための治療剤、肺の障害および/またはアレルギー反応からなる群から選択される第2の治療剤と組み合わせて投与される。
度から重度または重度のADを有する患者を選択する工程であって、患者は:(i)患者が、4のベースラインにおけるIGAスコアを有すること;(ii)患者が、3以上のベースラインにおけるIGAスコアを有すること;(iii)患者が、6歳から18歳の間であること;(iv)患者が、外用AD療法で制御不能な疾患を有すること;(v)患者が、外用AD療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用もしくは安全性のリスクのために、患者にとって外用療法が得策ではないこと;(vi)患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンA、アザチオプリン、UV(紫外線)療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること;および(vii)患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性鼻炎、ハウスダストアレルギー、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有することからなる群から選択される特性を有する、工程;ならびに(b)治療有効量のIL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を包含する。一実施態様において、患者は、中程度から重度のAD、および全身療法(例えば、シクロスポリンA、メトトレキセート、アザチオプリンなど)に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤の投与は:(i)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の2週目までの、EASIスコアにおけるベースラインから30%より多くの低減;(ii)そう痒NRSにおけるベースラインから50%より多くの低減;および(iii)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の12週目までの、0または1のIGAスコアが達成されるようなIGAスコアにおけるベースラインからの低減からなる群から選択される治療作用をもたらす。特定の実施態様において、IL-4R阻害剤は、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、抗細菌性の治療剤、ならびに閉塞性気道疾患のための治療剤、肺の障害および/またはアレルギー反応からなる群から選択される第2の治療剤と組み合わせて投与される。
インターロイキン-4受容体阻害剤
本発明の方法は、インターロイキン-4受容体(IL-4R)阻害剤を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「IL-4R阻害剤」(本明細書では「IL-4R阻害剤」、「IL-4Rαアンタゴニスト」、「IL-4Rブロッカー」、「IL-4Rαブロッカー」などとも称される)は、IL-4RαまたはIL-4Rリガンドに結合するかまたはそれと相互作用し、1型および/または2型IL-4受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減弱するあらゆる薬剤である。ヒトIL-4Rαは、配列番号11のアミノ酸配列を有する。1型IL-4受容体は、IL-4Rのα鎖およびγc鎖を含む二量体受容体である。2型IL-4受容体は、IL-4Rのα鎖およびIL-13Rのα1鎖を含む二量体受容体である。1型IL-4受容体は、IL-4と相互作用し、それにより刺激されるが、2型IL-4受容体は、IL-4およびIL-13の両方と相互作用し、それらにより刺激される。したがって、本発明の方法で使用できるIL-4R阻害剤は、IL-4媒介シグナル伝達、IL-13媒介シグナル伝達、またはIL-4媒介シグナル伝達とIL-13媒介シグナル伝達の両方をブロックすることによって機能する可能性がある。したがって本発明のIL-4R阻害剤は、IL-4および/またはIL-13と1型または2型受容体との相互作用を防ぐことができる。
本発明の方法は、インターロイキン-4受容体(IL-4R)阻害剤を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「IL-4R阻害剤」(本明細書では「IL-4R阻害剤」、「IL-4Rαアンタゴニスト」、「IL-4Rブロッカー」、「IL-4Rαブロッカー」などとも称される)は、IL-4RαまたはIL-4Rリガンドに結合するかまたはそれと相互作用し、1型および/または2型IL-4受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減弱するあらゆる薬剤である。ヒトIL-4Rαは、配列番号11のアミノ酸配列を有する。1型IL-4受容体は、IL-4Rのα鎖およびγc鎖を含む二量体受容体である。2型IL-4受容体は、IL-4Rのα鎖およびIL-13Rのα1鎖を含む二量体受容体である。1型IL-4受容体は、IL-4と相互作用し、それにより刺激されるが、2型IL-4受容体は、IL-4およびIL-13の両方と相互作用し、それらにより刺激される。したがって、本発明の方法で使用できるIL-4R阻害剤は、IL-4媒介シグナル伝達、IL-13媒介シグナル伝達、またはIL-4媒介シグナル伝達とIL-13媒介シグナル伝達の両方をブロックすることによって機能する可能性がある。したがって本発明のIL-4R阻害剤は、IL-4および/またはIL-13と1型または2型受容体との相互作用を防ぐことができる。
IL-4R阻害剤のカテゴリーの非限定的な例としては、IL-4突然変異タンパク質(ピトラキンラ)、低分子量のIL-4R阻害剤、抗IL-4Rアプタマー、ペプチドベースのIL-4R阻害剤(例えば、「ペプチボディ」分子)、「レセプターボディ」(例えば、IL-4R要素のリガンド結合ドメインを含む操作された分子)、およびヒトIL-4Rαと特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合フラグメントが挙げられる。本明
細書で使用される場合、IL-4R阻害剤としてはさらに、IL-4および/またはIL-13と特異的に結合する抗原結合タンパク質も挙げられる。
細書で使用される場合、IL-4R阻害剤としてはさらに、IL-4および/またはIL-13と特異的に結合する抗原結合タンパク質も挙げられる。
本発明の開示に関して使用できる好適なIL-4R阻害剤の他の非限定的な例としては、例えば、ピトラキンラ(AER-001;BAY-16-9996)、エアロデルム(aeroderm)(AER-003)、ならびにデュピルマブ、AMG-317、CBP-201、MEDI9314、およびMEDI2045と称され当業界において公知の抗体が挙げられる。
抗IL-4Rα抗体およびその抗原結合フラグメント
本発明の特定の例示的な実施態様によれば、IL-4R阻害剤は、抗IL-4Rα抗体またはその抗原結合フラグメントである。用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合によって相互連結した、4つのポリペプチド鎖、2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含む免疫グロブリン分子、加えてその多量体(例えば、IgM)を包含する。典型的な抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書では、HCVRまたはVHと略記される)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書では、LCVRまたはVLと略記される)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL1)を含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と称されるより高度に保存された領域が散在する相補性決定領域(CDR)と称される超可変領域にさらに細かく分類できる。各VHおよびVLは、3つのCDRおよび4つのFRで構成されており、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端にかけて以下の順番:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置される。本発明の様々な実施態様において、抗IL-4R抗体(またはそれらの抗原結合部位)のFRは、ヒト生殖細胞系配列と同一であってもよいし、または天然にもしくは人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、2またはそれより多くのCDRのサイドバイサイドの分析に基づき定義することができる。
本発明の特定の例示的な実施態様によれば、IL-4R阻害剤は、抗IL-4Rα抗体またはその抗原結合フラグメントである。用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合によって相互連結した、4つのポリペプチド鎖、2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含む免疫グロブリン分子、加えてその多量体(例えば、IgM)を包含する。典型的な抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書では、HCVRまたはVHと略記される)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書では、LCVRまたはVLと略記される)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL1)を含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と称されるより高度に保存された領域が散在する相補性決定領域(CDR)と称される超可変領域にさらに細かく分類できる。各VHおよびVLは、3つのCDRおよび4つのFRで構成されており、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端にかけて以下の順番:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置される。本発明の様々な実施態様において、抗IL-4R抗体(またはそれらの抗原結合部位)のFRは、ヒト生殖細胞系配列と同一であってもよいし、または天然にもしくは人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、2またはそれより多くのCDRのサイドバイサイドの分析に基づき定義することができる。
用語「抗体」はまた、本明細書で使用される場合、完全抗体分子の抗原結合フラグメントも包含する。抗体の「抗原結合部位」、抗体の「抗原結合フラグメント」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原と特異的に結合して複合体を形成する、あらゆる天然に存在する、酵素的に入手可能な、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を包含する。抗体の抗原結合フラグメントは、あらゆる好適な標準的な技術、例えばタンパク質分解による消化、または抗体の可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするDNAの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技術を使用して、例えば完全抗体分子から誘導することができる。このようなDNAは、公知であるか、および/または例えば商業的な供給源、DNAライブラリー(例えば、ファージ-抗体ライブラリーなど)から容易に入手することも可能であり、または合成することもできる。DNAは、配列決定して、化学的に、または分子生物学技術を使用することによって操作することができ、例えば、1つまたはそれ以上の可変および/または定常ドメインを好適な配置に配置すること、またはコドンを導入すること、システイン残基を入れる、アミノ酸を修飾する、付加するまたは欠失させることなどが可能である。
抗原結合フラグメントの非限定的な例としては:(i)Fabフラグメント;(ii)F(ab’)2フラグメント;(iii)Fdフラグメント;(iv)Fvフラグメント;(v)単鎖Fv(scFv)分子;(vi)dAbフラグメント;および(vii)抗体の高度可変領域を模擬するアミノ酸残基からなる最小認識単位(例えば、単離された相補性決定領域(CDR)、例えばCDR3ペプチド)、または拘束性FR3-CDR3-FR4ペプチドが挙げられる。他の操作された分子、例えばドメイン特異的な抗体、単一ドメイン抗体、ドメインが欠失した抗体、キメラ抗体、CDRグラフト化抗体、ダイアボ
ディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ(例えば1価ナノボディ、2価ナノボディなど)、小モジュール免疫薬(SMIP)、およびサメ可変IgNARドメインも、本明細書で使用される場合、表現「抗原結合フラグメント」のなかに包含される。
ディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ(例えば1価ナノボディ、2価ナノボディなど)、小モジュール免疫薬(SMIP)、およびサメ可変IgNARドメインも、本明細書で使用される場合、表現「抗原結合フラグメント」のなかに包含される。
抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には、少なくとも1つの可変ドメインを含むと予想される。可変ドメインは、あらゆるサイズまたはアミノ酸組成を有していてもよく、一般的に、1つまたはそれ以上のフレームワーク配列と隣接するかまたはそれと共にフレーム内にある少なくとも1つのCDRを含むと予想される。VLドメインに付随してVHドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、VHおよびVLドメインは、あらゆる好適な配置で互いに存在していてもよい。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、VH-VH、VH-VLまたはVL-VL二量体を含有していてもよい。代替として、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体のVHまたはVLドメインを含有していてもよい。
特定の実施態様において、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも1つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも1つの可変ドメインを含有していてもよい。本発明の抗体の抗原結合フラグメント中で見出される可能性がある可変および定常ドメインの非限定的な例示的な配置としては:(i)VH-CH1;(ii)VH-CH2;(iii)VH-CH3;(iv)VH-CH1-CH2;(v)VH-CH1-CH2-CH3;(vi)VH-CH2-CH3;(vii)VH-CL;(viii)VL-CH1;(ix)VL-CH2;(x)VL-CH3;(xi)VL-CH1-CH2;(xii)VL-CH1-CH2-CH3;(xiii)VL-CH2-CH3;および(xiv)VL-CLが挙げられる。上記で列挙した例示的な配置のいずれかを含む可変および定常ドメインのあらゆる配置において、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されていてもよいし、または完全または部分的なヒンジまたはリンカー領域によって連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中の隣接する可変および/または定常ドメイン間にフレキシブルなまたはややフレキシブルな連結をもたらす、少なくとも2つの(例えば、5、10、15、20、40、60個またはそれより多くの)アミノ酸からなっていてもよい。さらに、本発明の抗体の抗原結合フラグメントは、互いに、および/または1つまたはそれ以上の単量体のVHまたはVLドメインと(例えば、ジスルフィド結合によって)非共有結合で会合した、上記で列挙した可変および定常ドメイン配置のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体(または他の多量体)を含んでいてもよい。
用語「抗体」はまた、本明細書で使用される場合、多重特異性を有する(例えば、二重特異性の)抗体も包含する。多重特異性抗体または抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には、少なくとも2つの異なる可変ドメインを含むと予想され、ここで各可変ドメインは、別個の抗原または同じ抗原上の異なるエピトープと特異的に結合することが可能である。あらゆる多重特異性抗体の様式を、当業界において利用可能な慣例的な技術を使用して、本発明の抗体または抗体の抗原結合フラグメントに関する使用に適合させることができる。例えば、本発明は、二重特異性抗体の使用を含む方法であって、免疫グロブリンの1つのアームは、IL-4Rαまたはそのフラグメントに特異的であり、免疫グロブリンの他のアームは、第2の治療標的に特異的であるか、または治療成分にコンジュゲートしている、方法を包含する。本発明に関して使用可能な例示的な二重特異性様式としては、これらに限定されないが、例えば、scFvベースまたはダイアボディの二重特異性様式、IgG-scFv融合、二重可変ドメイン(DVD)-Ig、クアドローマ、ノブ-イントゥー-ホール、共通の軽鎖(例えば、ノブ-イントゥー-ホールを含む共通の軽鎖など)、CrossMab、CrossFab、(SEED)ボディ、ロイシンジッパー、デュオボディ(Duobody)、IgG1/IgG2、二重作用性Fab(DAF)-IgG、およびMab2二重特異性様式が挙げられる(例えば、前述の様式の総論に関して、Kleinら、2012、mAbs 4:6、1~11、およびそこで引用された文
献を参照)。二重特異性抗体はまた、例えばペプチド/核酸コンジュゲーションを使用して構築することもでき、その場合、直交性の化学反応性を有する天然にはないアミノ酸を使用して、部位特異的な抗体-オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成し、次いでこれを、既定の組成、原子価および幾何学的配置を有する多量体の複合体に自己集合させる。(例えば、Kazaneら、J.Am.Chem.Soc.[Epub:2012年12月4日を参照])。
献を参照)。二重特異性抗体はまた、例えばペプチド/核酸コンジュゲーションを使用して構築することもでき、その場合、直交性の化学反応性を有する天然にはないアミノ酸を使用して、部位特異的な抗体-オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成し、次いでこれを、既定の組成、原子価および幾何学的配置を有する多量体の複合体に自己集合させる。(例えば、Kazaneら、J.Am.Chem.Soc.[Epub:2012年12月4日を参照])。
本発明の方法で使用される抗体は、ヒト抗体であってもよい。用語「ヒト抗体」は、本明細書で用いられる場合、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列由来の可変および定常領域を有する抗体を包含することが意図される。本発明のヒト抗体は、それにもかかわらず、例えばCDR中、特定にはCDR3中に、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基(例えば、インビトロでランダムまたは部位特異的突然変異誘発によって、またはインビボで体細胞突然変異によって導入された突然変異)を包含していてもよい。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、別の哺乳類種、例えばマウスの生殖細胞系由来のCDR配列がヒトフレームワーク配列上にグラフト化された抗体を包含することは意図されない。
本発明の方法で使用される抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。用語「組換えヒト抗体」は、本明細書で用いられる場合、組換え手段によって製造、発現、作製または単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞(以下でさらに説明される)にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリー(以下でさらに説明される)から単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックである動物(例えば、マウス)から単離された抗体(例えば、Taylorら(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295を参照)、または他のDNA配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを含む他のあらゆる手段によって製造、発現、作製または単離された抗体を包含することが意図される。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列由来の可変および定常領域を有する。しかしながら、特定の実施態様において、このような組換えヒト抗体は、インビトロでの変異誘発(またはヒトIg配列に関するトランスジェニック動物が使用される場合、インビボでの体細胞変異誘発)に供されることから、組換え抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系VHおよびVL配列由来でありそれに関連するが、インビボにおけるヒト抗体の生殖細胞系レパートリー中に天然に存在しない可能性がある配列である。
特定の実施態様によれば、本発明の方法で使用される抗体は、IL-4Rαと特異的に結合する。用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合フラグメントが、生理学的な条件下で比較的安定な抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原と特異的に結合するかどうかを決定するための方法は当業界において周知であり、その例としては、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。例えば、本発明の文脈で使用される場合、IL-4Rαと「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定した場合、約1000nM未満、約500nM未満、約300nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約90nM未満、約80nM未満、約70nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約40nM未満、約30nM未満、約20nM未満、約10nM未満、約5nM未満、約1nM未満、約0.5nM未満、約0.25nM未満、約0.1nM未満または約0.05nM未満のKDでIL-4Rαまたはその部分と結合する抗体を包含する。しかしながら、ヒトIL-4Rαと特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原、例えば他の(非ヒト)種由来のIL-4Rα分子への交差反応性を有する可能性がある。
本発明の特定の例示的な実施態様によれば、IL-4R阻害剤は、米国特許第7,60
8,693号に記載の抗IL-4R抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む、重鎖可変領域(HCVR)、軽鎖可変領域(LCVR)、および/または相補性決定領域(CDR)を含む、抗IL-4Rα抗体、またはその抗原結合フラグメントである。特定の例示的な実施態様において、本発明の方法に関して使用できる抗IL-4Rα抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む。特定の実施態様によれば、抗IL-4Rα抗体またはその抗原結合フラグメントは、3つのHCDR(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)および3つのLCDR(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、HCDR1は、配列番号3のアミノ酸配列を含み;HCDR2は、配列番号4のアミノ酸配列を含み;HCDR3は、配列番号5のアミノ酸配列を含み;LCDR1は、配列番号6のアミノ酸配列を含み;LCDR2は、配列番号7のアミノ酸配列を含み;LCDR3は、配列番号8のアミノ酸配列を含む。一部の実施態様において、抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号1を含むHCVRおよび配列番号2を含むLCVRを含む。特定の例示的な実施態様によれば、本発明の方法は、配列番号3-配列番号4-配列番号5-配列番号6-配列番号7-配列番号8のHCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3アミノ酸配列を含む抗IL-4R抗体、またはその生物学的に同等なものの使用を含む。特定の実施態様において、本発明の方法は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗IL-4R抗体の使用を含む。一部の実施態様において、抗IL-4R抗体は、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的な抗体は、「デュピルマブ」と称されそのようなものとして当業界において公知の完全ヒト抗IL-4R抗体である。特定の例示的な実施態様によれば、本発明の方法は、デュピルマブまたはその生物学的に同等なものの使用を含む。用語「生物学的に同等なもの」は、本明細書で使用される場合、類似の実験条件下で、単回用量または複数回用量のいずれかで同じモル用量で投与される場合、吸収の速度および/または程度がデュピルマブのそれらと有意差を示さない薬学的に等価なものまたは薬学的な代替物である、抗IL-4R抗体もしくはIL-4R結合タンパク質またはそれらのフラグメントを指す。本発明の文脈において、この用語は、それらの安全性、純度および/または効力においてデュピルマブと臨床的に意味のある差を有さない、IL-4Rに結合する抗原結合タンパク質を指す。
8,693号に記載の抗IL-4R抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む、重鎖可変領域(HCVR)、軽鎖可変領域(LCVR)、および/または相補性決定領域(CDR)を含む、抗IL-4Rα抗体、またはその抗原結合フラグメントである。特定の例示的な実施態様において、本発明の方法に関して使用できる抗IL-4Rα抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む。特定の実施態様によれば、抗IL-4Rα抗体またはその抗原結合フラグメントは、3つのHCDR(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)および3つのLCDR(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、HCDR1は、配列番号3のアミノ酸配列を含み;HCDR2は、配列番号4のアミノ酸配列を含み;HCDR3は、配列番号5のアミノ酸配列を含み;LCDR1は、配列番号6のアミノ酸配列を含み;LCDR2は、配列番号7のアミノ酸配列を含み;LCDR3は、配列番号8のアミノ酸配列を含む。一部の実施態様において、抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号1を含むHCVRおよび配列番号2を含むLCVRを含む。特定の例示的な実施態様によれば、本発明の方法は、配列番号3-配列番号4-配列番号5-配列番号6-配列番号7-配列番号8のHCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3アミノ酸配列を含む抗IL-4R抗体、またはその生物学的に同等なものの使用を含む。特定の実施態様において、本発明の方法は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗IL-4R抗体の使用を含む。一部の実施態様において、抗IL-4R抗体は、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的な抗体は、「デュピルマブ」と称されそのようなものとして当業界において公知の完全ヒト抗IL-4R抗体である。特定の例示的な実施態様によれば、本発明の方法は、デュピルマブまたはその生物学的に同等なものの使用を含む。用語「生物学的に同等なもの」は、本明細書で使用される場合、類似の実験条件下で、単回用量または複数回用量のいずれかで同じモル用量で投与される場合、吸収の速度および/または程度がデュピルマブのそれらと有意差を示さない薬学的に等価なものまたは薬学的な代替物である、抗IL-4R抗体もしくはIL-4R結合タンパク質またはそれらのフラグメントを指す。本発明の文脈において、この用語は、それらの安全性、純度および/または効力においてデュピルマブと臨床的に意味のある差を有さない、IL-4Rに結合する抗原結合タンパク質を指す。
本発明の方法に関して使用できる他の抗IL-4Rα抗体としては、例えば、AMG317と称されそのようなものとして当業界において公知の抗体(Correnら、2010、Am J Respir Crit Care Med.、181(8):788~796)、MEDI9314、CBP-201、または米国特許第7,186,809号、米国特許第7,605,237号、米国特許第7,638,606号、米国特許第8,092,804号、米国特許第8,679,487号、米国特許第8,877,189号、もしくはWO2017/211319に記載の抗IL-4Rα抗体のいずれかが挙げられる。
本発明の方法に関して使用される抗IL-4Rα抗体は、pH依存性の結合特徴を有していてもよい。例えば、本発明の方法で使用するための抗IL-4Rα抗体は、中性pHと比較して、酸性pHで低減したIL-4Rαへの結合を呈示してもよい。代替として、本発明の抗IL-4Rα抗体は、中性pHと比較して、酸性pHでその抗原への強化された結合を呈示してもよい。表現「酸性pH」は、約6.2未満、例えば、約6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0、またはそれ未満のpH値を包含する。本明細書で使用される場合、表現「中性pH」は、約7.0から約7.4のpHを意味する。表現「中性pH」は、約7.
0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、および7.4のpH値を包含する。
0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、および7.4のpH値を包含する。
特定の場合において、「中性pHと比較して、酸性pHで低減したIL-4Rαへの結合」は、中性pHでIL-4Rαに結合する抗体のKD値に対する酸性pHでIL-4Rαに結合する抗体のKD値の比率を単位として表される(または逆もまた同様)。例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本発明の目的に関して、抗体またはその抗原結合フラグメントが約3.0またはより大きい酸性/中性のKD比率を呈示する場合、「中性pHと比較して、酸性pHで低減したIL-4Rαへの結合」を呈示するとみなすことができる。特定の例示的な実施態様において、本発明の抗体または抗原結合フラグメントの酸性/中性のKD比率は、約3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0であってもよいし、またはそれより大きくてもよい。
pH依存性の結合特徴を有する抗体は、例えば、中性pHと比較して、酸性pHで低減した(または強化された)特定の抗原への結合に関して抗体の集団をスクリーニングすることによって得ることができる。加えて、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの改変によって、pH依存性特徴を有する抗体を得ることができる。例えば、抗原結合ドメインの(例えば、CDR内の)1つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することによって、中性pHと比べて酸性pHで抗原結合が低減した抗体を得ることができる。本明細書で使用される場合、表現「酸性pH」は、6.0またはそれより低いpHを意味する。
医薬組成物および投与
本発明は、IL-4R阻害剤を患者に投与することを含む方法であって、IL-4R阻害剤は、医薬組成物中に含有されている、方法を包含する。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な移動、送達、耐性などを提供する他の薬剤と共に製剤化される。多数の適切な製剤が、全ての薬剤師に公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、 Easton、PAに見出すことができる。これらの製剤としては、例えば、粉末剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー剤、ワックス剤、オイル、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)を含有する小胞(例えばLIPOFECTIN(商標))、DNAコンジュゲート、無水の吸収ペースト、水中油型および油中水型乳剤、乳剤、カーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、およびカーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Powellら「Compendium of
excipients for parenteral formulations」PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238~311も参照されたい。
本発明は、IL-4R阻害剤を患者に投与することを含む方法であって、IL-4R阻害剤は、医薬組成物中に含有されている、方法を包含する。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な移動、送達、耐性などを提供する他の薬剤と共に製剤化される。多数の適切な製剤が、全ての薬剤師に公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、 Easton、PAに見出すことができる。これらの製剤としては、例えば、粉末剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー剤、ワックス剤、オイル、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)を含有する小胞(例えばLIPOFECTIN(商標))、DNAコンジュゲート、無水の吸収ペースト、水中油型および油中水型乳剤、乳剤、カーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、およびカーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Powellら「Compendium of
excipients for parenteral formulations」PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238~311も参照されたい。
本発明の方法に従って患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与経路などに応じて様々であってもよい。用量は、典型的には体重または体表面積に従って計算される。状態の重症度に応じて、処置の頻度および持続時間を調整することができる。抗IL-4R抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な投薬量およびスケジュールは、経験的に決定することができる;例えば、患者の進行を定期的な評価によってモニターし、それに応じて用量を調整することができる。さらに、投薬量を種間で概算することは、当業界において周知の方法を使用して実行することができる(例えば、Mordentiら、1991、Pharmaceut.Res.8:1351)。本発明に関して使用できる抗IL4R抗体の特定の例示的な用量およびそれを含む投与レジメ
ンは、本明細書の他所で開示される。
ンは、本明細書の他所で開示される。
例えば、シリンジ、プレフィルドシリンジ、自己注射器、マイクロインフューザー、ガラスバイアル、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへのカプセル化、突然変異ウイルスを発現することが可能な組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシスなどの様々な送達系が公知であり、IL-4R阻害剤を含む医薬組成物を投与するのに使用することができる(例えば、Wuら、1987、J.Biol.Chem.262:4429~4432を参照)。投与方法としては、これらに限定されないが、皮内、筋肉内、腹膜内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられる。組成物は、あらゆる便利な経路によって、例えば点滴またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚の内層(例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など)を介した吸収によって投与してもよいし、他の生物活性薬剤と共に投与してもよい。
本発明の医薬組成物は、標準的な針およびシリンジを用いて皮下または静脈内に送達することができる。一実施態様において、シリンジは、プレフィルドシリンジである。このようなプレフィルドシリンジは、単回用量であり得る。一実施態様において、本発明の医薬組成物は、自己注射器を用いて皮下または静脈内に送達することができ、この場合、自己注射器は、プレフィルドシリンジを含んでいてもよい。加えて、皮下送達に関して、本発明の医薬組成物を送達することにおいてペン型送達デバイスの適用が容易である。このようなペン型送達デバイスは、再使用できるものであってもよいし、または使い捨てであってもよい。再使用可能なペン型送達デバイスは、一般的に、医薬組成物を含有する入れ替え可能なカートリッジを利用する。カートリッジ中の医薬組成物の全てが投与されカートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄して、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと入れ替えることができる。次いでペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てのペン型送達デバイスでは、入れ替え可能なカートリッジはない。そうではなく、使い捨てのペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバ中に保持された医薬組成物で充填されている。リザーバ中の医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
多数の再使用可能なシリンジ、ペン型および自己注射器送達デバイスが、本発明の医薬組成物の皮下送達に適用される。例として、いくつか例を挙げれば、これらに限定されないが、AUTOPEN(商標)(Owen Mumford,Inc.、Woodstock、UK)、DISETRONIC(商標)ペン(Disetronic Medical Systems、Bergdorf、Switzerland)、HUMALOG
MIX75/25(商標)ペン、HUMALOG(商標)ペン、HUMALIN70/30(商標)ペン(Eli Lilly and Co.、Indianapolis、IN)、NOVOPEN(商標)I、IIおよびIII(Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、NOVOPEN JUNIOR(商標)(Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、BD(商標)ペン(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ)、OPTIPEN(商標)、OPTIPEN PRO(商標)、OPTIPEN STARLET(商標)、およびOPTICLIK(商標)(Sanofi-Aventis、Frankfurt、Germany)が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達に適用される使い捨てのペン型送達デバイスの例として、いくつか例を挙げれば、これらに限定されないが、SOLOSTAR(商標)ペン(Sanofi-Aventis)、FLEXPEN(商標)(Novo Nordisk)、およびKWIKPEN(商標)(Eli Lilly)、SURECLICK(商標)自己注射器(Amgen、Thousand Oaks、CA)、PENLET(商標)(Haselmeier、Stuttgart、Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)、およびHUMIRA(商標)ペン(Abbott Labs、Abbott Park IL)が挙げられる。
MIX75/25(商標)ペン、HUMALOG(商標)ペン、HUMALIN70/30(商標)ペン(Eli Lilly and Co.、Indianapolis、IN)、NOVOPEN(商標)I、IIおよびIII(Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、NOVOPEN JUNIOR(商標)(Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、BD(商標)ペン(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ)、OPTIPEN(商標)、OPTIPEN PRO(商標)、OPTIPEN STARLET(商標)、およびOPTICLIK(商標)(Sanofi-Aventis、Frankfurt、Germany)が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達に適用される使い捨てのペン型送達デバイスの例として、いくつか例を挙げれば、これらに限定されないが、SOLOSTAR(商標)ペン(Sanofi-Aventis)、FLEXPEN(商標)(Novo Nordisk)、およびKWIKPEN(商標)(Eli Lilly)、SURECLICK(商標)自己注射器(Amgen、Thousand Oaks、CA)、PENLET(商標)(Haselmeier、Stuttgart、Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)、およびHUMIRA(商標)ペン(Abbott Labs、Abbott Park IL)が挙げられる。
特定の状況において、医薬組成物は、制御放出システムで送達することができる。一実施態様において、ポンプを使用することができる(Langer、上記;Sefton、1987、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201を参照)。別の実施態様において、高分子材料を使用することができる;Medical Applications of Controlled Release、Langer and Wise(編)、1974、CRC Pres.、Boca Raton、Floridaを参照されたい。さらに別の実施態様において、制御放出システムは、組成物の標的の近位に設置することができ、したがって、全身用量の画分のみを必要とする(例えば、Goodson、1984、Medical Applications of Controlled Release、上記、第2巻、115~138頁を参照)。他の制御放出システムは、Langer、1990、Science 249:1527~1533による総論で論じられている。
注射製剤としては、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴などのための剤形を挙げることができる。これらの注射製剤は、公知の方法によって製造することができる。例えば、注射製剤は、例えば、慣習的に注射剤に使用される滅菌水性媒体または油性媒体中に、上述される抗体またはその塩を溶解させること、懸濁すること、または乳化することによって製造することができる。注射剤のための水性媒体として、例えば、生理的食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがあり、これらは、適切な可溶化剤、例えばアルコール(例えば、エタノール)、多価アルコール(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン界面活性剤[例えば、ポリソルベート80、HCO-50(硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン(50mol)付加物)]などと組み合わせて使用することができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが採用され、これらは、可溶化剤、例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと組み合わせて使用することができる。このようにして製造された注射剤は、適切なアンプル中に充填することができる。
有利には、上述した経口または非経口の使用のための医薬組成物は、活性成分の用量に適合させた単位用量の剤形に製造される。このような単位用量の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤(アンプル)、坐剤などが挙げられる。
本発明に関して使用することができる抗IL-4R抗体を含む例示的な医薬組成物は、例えば、米国特許第8,945,559号に開示されている。
投与レジメン
本発明は、週約4回、週2回、週1回、2週毎に1回、3週毎に1回、4週毎に1回、5週毎に1回、6週毎に1回、8週毎に1回、12週毎に1回の投与頻度で、または治療応答が達成される限りそれより低い頻度で、IL-4R阻害剤を対象に投与することを含む方法を包含する。抗IL-4R抗体の投与を含む特定の実施態様において、約25mg、50mg、150mg、200mg、または300mgの量での週1回の投与が採用される。抗IL-4R抗体の投与を含む特定の実施態様において、約25mg、50mg、150mg、200mg、または300mgの量での2週毎に1回の投与が採用される。特定の実施態様において、負荷用量は、週1回または2週毎に1回の投与の前に投与され、負荷用量は、後続の用量で投与される抗体の量の2倍(2×)を含む。
本発明は、週約4回、週2回、週1回、2週毎に1回、3週毎に1回、4週毎に1回、5週毎に1回、6週毎に1回、8週毎に1回、12週毎に1回の投与頻度で、または治療応答が達成される限りそれより低い頻度で、IL-4R阻害剤を対象に投与することを含む方法を包含する。抗IL-4R抗体の投与を含む特定の実施態様において、約25mg、50mg、150mg、200mg、または300mgの量での週1回の投与が採用される。抗IL-4R抗体の投与を含む特定の実施態様において、約25mg、50mg、150mg、200mg、または300mgの量での2週毎に1回の投与が採用される。特定の実施態様において、負荷用量は、週1回または2週毎に1回の投与の前に投与され、負荷用量は、後続の用量で投与される抗体の量の2倍(2×)を含む。
本発明の特定の実施態様によれば、所定の期間にわたりIL-4R阻害剤の複数の用量が対象に投与されてもよい。本発明のこの態様による方法は、IL-4R阻害剤の複数の用量を対象に逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与すること」は、IL-4R阻害剤の各用量が、異なるタイムポイントで、例えば、予め決
定されたインターバル(例えば、数時間、数日、数週または数カ月)で隔てられた異なる日に、対象に投与されることを意味する。本発明は、患者に、IL-4R阻害剤の単一の初回用量、それに続いてIL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の二次用量、場合によりそれに続いてIL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の三次用量を逐次的に投与することを含む方法を包含する。
定されたインターバル(例えば、数時間、数日、数週または数カ月)で隔てられた異なる日に、対象に投与されることを意味する。本発明は、患者に、IL-4R阻害剤の単一の初回用量、それに続いてIL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の二次用量、場合によりそれに続いてIL-4R阻害剤の1つまたはそれ以上の三次用量を逐次的に投与することを含む方法を包含する。
用語「初回用量」、「二次用量」、および「三次用量」は、IL-4R阻害剤の投与の時系列を指す。したがって、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量(「ベースラインの用量」とも称される)であり;「二次用量」は、初回用量の後に投与される用量であり;「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初回、二次、および三次用量は全て、同じ量のIL-4R阻害剤を含有していてもよいが、一般的に、投与頻度に応じて互いに異なっていてもよい。しかしながら、特定の実施態様において、初回、二次および/または三次用量に含有されるIL-4R阻害剤の量は、処置の経過中において互いに異なる(例えば、必要に応じて多くまたは少なく調整される)。特定の実施態様において、初回用量は、第1の量の抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、1つまたはそれ以上の二次用量はそれぞれ、第2の量の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。一部の実施態様において、抗体またはそのフラグメントの第1の量は、第2の量の抗体またはその抗原結合フラグメントの1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、または5倍である。特定の実施態様において、1つまたはそれ以上の(例えば、1、2、3、4、または5つの)用量は、「負荷用量」として処置レジメンの開始時に投与され、それに続いてより低い頻度で後続の用量(例えば、「維持用量」)が投与される。例えば、IL-4R阻害剤は、約400mgまたは約600mgの負荷用量で、それに続いて約25mgから約400mgの1つまたはそれ以上の維持用量で、それを必要とする患者に投与されてもよい。一実施態様において、初回用量および1つまたはそれ以上の二次用量はそれぞれ、10mgから600mgのIL-4R阻害剤、例えば、100mgから400mgのIL-4R阻害剤、例えば、10mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mgまたは500mgのIL-4R阻害剤を包含する。
1つの例示的な本発明の実施態様において、各二次および/または三次用量は、直前の用量の1から14週(例えば、1週、1週半、2週、2週半、3週、3週半、4週、4週半、5、5週半、6週、6週半、7週、7週半、8週、8週半、9週、9週半、10週、10週半、11週、11週半、12週、12週半、13週、13週半、14週、14週半、またはそれより多くの週)の後に投与される。語句「直前の用量」は、本明細書で使用される場合、一連の複数回投与におけるその次の用量の投与の前に患者に投与されるIL-4R阻害剤の用量であって、その間に介在する用量がないことを意味する。
本発明のこの態様による方法は、あらゆる数のIL-4R阻害剤の二次および/または三次用量を患者に投与することを含んでいてもよい。例えば、特定の実施態様において、1つのみの単一の二次用量が患者に投与される。他の実施態様において、2つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8つ、またはそれより多くの)二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施態様において、1つのみの単一の三次用量が患者に投与される。他の実施態様において、2つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8つ、またはそれより多くの)三次用量が患者に投与される。
複数の二次用量を含む実施態様において、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各二次用量は、直前の用量の1から6週間後に患者に投与されてもよい。同様に、複数の三次用量を含む実施態様において、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各三次用量は、直前の用量の2から4週間後に患者に投与されてもよい。代替として、二次および/または三次用量が患者に投与され
る頻度は、レジメンの経過中に変更してもよい。
る頻度は、レジメンの経過中に変更してもよい。
本発明の方法は、特定の実施態様によれば、外用コルチコステロイド(TCS)をIL-4R阻害剤(例えば、抗IL-4R抗体)と組み合わせて対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、表現「と組み合わせて」は、TCSが、IL-4R阻害剤の前に、その後に、またはそれと並行して投与されることを意味する。用語「と組み合わせて」はまた、IL-4R阻害剤およびTCSの逐次投与または同時投与も包含する。
例えば、TCSが、IL-4R阻害剤の「前に」投与される場合、IL-4R阻害剤の投与から、72時間より長い期間、約72時間、約60時間、約48時間、約36時間、約24時間、約12時間、約10時間、約8時間、約6時間、約4時間、約2時間、約1時間、約30分、約15分または約10分前に投与することができる。IL-4R阻害剤の「後に」投与される場合、TCSは、IL-4R阻害剤の投与から、約10分、約15分、約30分、約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約24時間、約36時間、約48時間、約60時間、約72時間、または72時間より長い期間後に投与することができる。IL-4R阻害剤と「並行する」投与は、TCSが、別個の剤形で、IL-4R阻害剤投与から5分未満以内に(IL-4R阻害剤投与の前に、その後に、またはそれと同時に)対象に投与されるか、またはTCSとIL-4R阻害剤の両方を含む単一の組み合わされた投薬製剤として対象に投与されることを意味する。
投薬
本発明の方法に従って対象に投与されるIL-4R阻害剤の量(例えば、抗IL-4R抗体)は、一般的に、治療有効量である。本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」は、(a)1つまたはそれ以上のAD関連パラメーター(本明細書の他所に記載した通り)における改善;および/または(b)アトピー性皮膚炎の1つまたはそれ以上の症状または徴候における検出可能な改善の1つまたはそれ以上をもたらすIL-4R阻害剤の量を意味する。本発明の文脈において、「治療有効量」は、(a)EASIにおけるベースラインからの少なくとも60%の減少;(b)そう痒における少なくとも30%の低減;(c)IGAにおけるベースラインからの2ポイント以上の減少;(d)NRSにおけるベースラインからの4ポイント以上の減少;(e)スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)の皮膚定着における減少;(f)IgEまたはTARCなどのAD関連バイオマーカーのレベルにおける低減;(g)TCSの使用における少なくとも20%の低減;および/または(h)再燃またはADの増悪の数における低減の1つまたはそれ以上をもたらすIL-4R阻害剤の量を包含する。
本発明の方法に従って対象に投与されるIL-4R阻害剤の量(例えば、抗IL-4R抗体)は、一般的に、治療有効量である。本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」は、(a)1つまたはそれ以上のAD関連パラメーター(本明細書の他所に記載した通り)における改善;および/または(b)アトピー性皮膚炎の1つまたはそれ以上の症状または徴候における検出可能な改善の1つまたはそれ以上をもたらすIL-4R阻害剤の量を意味する。本発明の文脈において、「治療有効量」は、(a)EASIにおけるベースラインからの少なくとも60%の減少;(b)そう痒における少なくとも30%の低減;(c)IGAにおけるベースラインからの2ポイント以上の減少;(d)NRSにおけるベースラインからの4ポイント以上の減少;(e)スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)の皮膚定着における減少;(f)IgEまたはTARCなどのAD関連バイオマーカーのレベルにおける低減;(g)TCSの使用における少なくとも20%の低減;および/または(h)再燃またはADの増悪の数における低減の1つまたはそれ以上をもたらすIL-4R阻害剤の量を包含する。
抗IL-4R抗体のケースにおいて、免疫学的に有効な量は、約0.05mgから約600mg、例えば、約0.05mg、約0.1mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg、または約600mgの抗IL-4R抗体であり得る。特定の実施態様において、10mg、25mg、50mg、75mg、150mg、または300mgの
抗IL-4R抗体が対象に投与される。
抗IL-4R抗体が対象に投与される。
個々の用量中に含有されるIL-4R阻害剤の量は、対象の体重1キログラム当たりの抗体のミリグラムの単位(すなわち、mg/kg)で表すことができる。例えば、IL-4R阻害剤は、対象の体重1kg当たり約0.0001から約100mgの用量で対象に投与されてもよい。
以下の実施例は、当業者にどのように本発明の方法および組成物を作製および使用するかの十分な開示と説明が提供されるように記載されたものであり、発明者らが発明と考えているものの範囲を限定することは意図されない。使用される数値(例えば、量、温度など)に関する精度を保証する努力がなされてきたが、ある程度の実験誤差および偏差を考慮すべきである。別段の指定がない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度はセ氏度であり、圧力は大気圧であるかまたはそれに近い。
中程度から重度または重度のADを有する小児集団におけるデュピルマブの薬物動態、安全性および効能:フェーズ2aの臨床試験からの結果
この実施例は、中程度から重度のADを有する青年(12~17歳)および外用薬物療法によって制御不能な重度のADを有する子供(6~11歳)を包含するフェーズ2aの多施設非盲検漸増用量逐次コホート研究(NCT02407756)を記載する。患者は、2mg/kgまたは4mg/kgの単回投与の皮下のデュピルマブと8週間の経過観察、それに続いて4回の週1回の2mg/kgまたは4mg/kgの用量を受けた。
この実施例は、中程度から重度のADを有する青年(12~17歳)および外用薬物療法によって制御不能な重度のADを有する子供(6~11歳)を包含するフェーズ2aの多施設非盲検漸増用量逐次コホート研究(NCT02407756)を記載する。患者は、2mg/kgまたは4mg/kgの単回投与の皮下のデュピルマブと8週間の経過観察、それに続いて4回の週1回の2mg/kgまたは4mg/kgの用量を受けた。
研究の目的
研究の第一の目的は、中程度から重度のAD(12歳以上18歳未満の青年)または重度のAD(6歳以上12歳未満の子供)を有する小児患者におけるデュピルマブの安全性およびPKを特徴付けることであった。研究の第二の目的は、中程度から重度のAD(12歳以上18歳未満の青年)または重度のAD(6歳以上12歳未満の子供)を有する小児患者におけるデュピルマブの免疫原性および効能を調査することであった。
研究の第一の目的は、中程度から重度のAD(12歳以上18歳未満の青年)または重度のAD(6歳以上12歳未満の子供)を有する小児患者におけるデュピルマブの安全性およびPKを特徴付けることであった。研究の第二の目的は、中程度から重度のAD(12歳以上18歳未満の青年)または重度のAD(6歳以上12歳未満の子供)を有する小児患者におけるデュピルマブの免疫原性および効能を調査することであった。
研究設計
これは、外用処置によって適切に制御されない中程度から重度のAD(12歳以上18歳未満の青年)または重度のAD(6歳以上12歳未満の子供)を有する小児患者における皮下投与される(SC)デュピルマブの単回投与および反復用量の安全性、忍容性、薬物動態(PK)、免疫原性、および効能を調査するフェーズ2aの多施設非盲検漸増用量逐次コホート研究として実行された。
これは、外用処置によって適切に制御されない中程度から重度のAD(12歳以上18歳未満の青年)または重度のAD(6歳以上12歳未満の子供)を有する小児患者における皮下投与される(SC)デュピルマブの単回投与および反復用量の安全性、忍容性、薬物動態(PK)、免疫原性、および効能を調査するフェーズ2aの多施設非盲検漸増用量逐次コホート研究として実行された。
2つの逐次漸増SC用量コホート:300mgの最大用量までの用量コホート1(2mg/kg)および用量コホート2(4mg/kg)を計画した。各用量コホートにおいて、およそ36から40人の患者が、2つの年齢のサブセット:サブセットA(12歳以上18歳未満の青年)およびサブセットB(6歳以上12歳未満の子供)に登録されるように計画された。登録および研究投与を、コホート1A(2mg/kg、若年層の年齢のサブセット)から開始し、順次、コホート1B(2mg/kg、子供の6歳以上12歳未満のサブセット)、コホート2A(4mg/kg、若年層の年齢のサブセット)、およびコホート2B(4mg/kg、子供の6歳以上12歳未満サブセット)に進めた;前のコホートからのデータの安全性の調査は、次のコホートに進む前に実行した。
この研究は、スクリーニング期間(-35日目から-1日目)、ベースラインの来院、パートA(単回投与処置とそれに続く8週のやや密集したPKサンプリング期間を包含す
る)、およびパートB(4週の反復用量処置期間[4回の週1回の用量]とそれに続く8週の経過観察期間を包含する)からなっていた。
る)、およびパートB(4週の反復用量処置期間[4回の週1回の用量]とそれに続く8週の経過観察期間を包含する)からなっていた。
患者は、研究処置を継続しながら、必要に応じて同時の薬物療法(禁止された薬物療法を除く)を受けた。処置の使用頻度およびタイプを記録した。医学上必要な場合、研究患者に救済処置を提供した。救済処置は、医学上適切な場合、救済を全身薬物療法に拡大させる前に、より集中的な外用処置(薬物療法および/または手順)を行うことを包含していた。パートA(単回投与処置および8週のやや密集したPKサンプリング期間)中に全身性コルチコステロイドまたは全身性非ステロイド系免疫抑制薬(例えば、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリンなど)での救済を受けた患者は、このような救済処置を、パートBの開始の前(すなわち、研究処置の反復用量の投与を開始する前)の少なくとも2週間中止することが必要であった;反復用量の処置期間中にこれらの救済処置のいずれかを受けた患者は、研究薬物を中止した。
用量漸増:コホート1Aから投与を開始した。コホート1Aに登録された最初の8人の患者の全てを少なくとも2週間観察したら、次のコホート(1B)に進み、2週目(15日目)の安全性評価を完了させ、データを再調査した。コホート1Aおよび/または1Bに登録された最初の20人の患者の全てを少なくとも2週間観察したら、コホート2Aで用量を漸増させ、2週目(15日目)の安全性評価を完了させ、データを再調査した。コホート2Aに登録された最初の8人の患者の全てを少なくとも2週間観察したら、次のコホート(2B)に進み、2週目(15日目)の安全性評価を完了させ、データを再調査した。
研究集団
研究集団は、外用薬物療法で適切に制御されなかった中程度から重度のAD(ベースライン時に12歳以上18歳未満の青年)または重度のAD(ベースライン時に6歳以上12歳未満の子供)を有する小児患者を包含していた。
研究集団は、外用薬物療法で適切に制御されなかった中程度から重度のAD(ベースライン時に12歳以上18歳未満の青年)または重度のAD(ベースライン時に6歳以上12歳未満の子供)を有する小児患者を包含していた。
試験対象患者基準:患者は、研究への組み入れに適格であるために、以下の基準を満たす必要があった:(1)ベースライン時に6歳以上18歳未満の男性または女性;(2)スクリーニングの少なくとも1年前に確立された米国皮膚科学会の基準に従ったADの診断(Eichenfieldら、2014、J.Am.Acad.Dermatol.70:338~51);(3)外用AD薬物療法での外来患者処置の十分な経過に対する不十分な応答の最近の病歴(スクリーニング来院前の6カ月以内)が確認された患者、または外用AD療法がそれ以外の理由で(例えば、副作用または安全性のリスクのために)得策ではない患者。注釈:本開示の目的に関して、不十分な応答は、中程度から高い効力のTCSのレジメン(必要に応じて±TCI)で少なくとも28日間処置したにもかかわらず、寛解または低い疾患活動性の状態(医師による包括的評価[IGA]が0=解消から2=軽度に匹敵する)を達成および維持できなかったことを示す。可能性のある処置の利益より重要である可能性がある副作用または安全性のリスクには、処置に対する不耐性、超過敏反応、顕著な皮膚萎縮、および全身吸収に関する副作用が含まれていた。許容できる文書調査には、TCIの処方有りまたは無しのTCSおよび処置アウトカムを記録した同時のチャートノート、または患者を処置する医師とのコミュニケーションに基づく医師の文書調査が含まれていた。文書調査が不十分であった場合、患者が上記で述べた規定された処置の長さでの中程度からより高い効力のTCS(±TCI)で効果がないことが示された後、可能性のある患者を再スクリーニングすることも可能であった。(4)ベースライン時におけるIGA:a.12歳以上18歳未満の青年においてIGA=3または4;b.6歳以上12歳未満の子供においてIGA=4;(5)少なくとも10%の体表面積(BSA)がベースライン時におけるAD病変の影響を受けていたこと。注釈:この試験対象患者基準は、ADの影響を受けたBSAはベースライン時に実行される評価に基づ
くべきであるということを明確にするために、元の基準から改変された。(6)診療施設への来院および研究関連の手順に応じる意思がありそれが可能であること;(7)親/介護者または法定後見人が、(8)親または法定後見人が、署名されたインフォームドコンセントを提供しなければならないという研究の要件を理解できること。7歳以上(または地域の規制および要件に従ってIRB/IECにより決定された年齢を超える)の患者は、研究に登録するためのインフォームドアセントも提供しなければならず、別個のIAFまたはICFのいずれかに署名し日付を入れなければならなかった;および(9)親または法定後見人/患者は、必要に応じて、研究関連の質問票を理解し全ての記入が可能でなければならなかった。
くべきであるということを明確にするために、元の基準から改変された。(6)診療施設への来院および研究関連の手順に応じる意思がありそれが可能であること;(7)親/介護者または法定後見人が、(8)親または法定後見人が、署名されたインフォームドコンセントを提供しなければならないという研究の要件を理解できること。7歳以上(または地域の規制および要件に従ってIRB/IECにより決定された年齢を超える)の患者は、研究に登録するためのインフォームドアセントも提供しなければならず、別個のIAFまたはICFのいずれかに署名し日付を入れなければならなかった;および(9)親または法定後見人/患者は、必要に応じて、研究関連の質問票を理解し全ての記入が可能でなければならなかった。
除外基準:以下の基準のいずれかを満たした患者を研究から除外した:(1)ベースラインの来院前の8週間以内または5半減期(既知の場合)以内のいずれか長い方における被験薬での処置;(2)ベースラインの来院前の2週間以内における以下の処置:a.全身性コルチコステロイド、b.免疫抑制/免疫修飾薬(例えば、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン-ガンマ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリンまたはメトトレキセート)、c.ADのための光線療法;(3)以下のような生物製剤での処置:a.これに限定されないが、ベースラインの来院前の6カ月以内またはリンパ球が正常に戻るまでのいずれか長い方におけるリツキシマブなどのあらゆる細胞枯渇剤、b.5半減期以内(既知の場合)またはベースラインの来院前の4カ月以内のいずれか長い方における他の生物製剤;(4)研究処置中のあらゆる禁止された薬物療法および手順の計画または予想された使用;(5)ベースラインの来院前の3カ月以内における生きた(弱毒化した)ワクチンでの処置;(6)ベースラインの来院前の4週間以内における、全身性抗生物質、抗ウイルス剤、抗原虫薬、もしくは抗真菌剤での処置を必要とする活動性慢性または急性感染症、またはベースラインの来院前の1週間以内における表皮の感染症;(7)既知のまたは疑いのある免疫不全、例えば、感染症が回復したかどうかにかかわらず、侵襲性日和見感染(例えば、結核、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、アスペルギルス症)の病歴など、またはそれ以外の、免疫機能が低減した状態を示唆する異常な頻度または長い持続時間の回帰感染;(8)ヒト免疫不全ウイルス感染の既知の病歴;(9)スクリーニング時におけるB型またはC型肝炎での活動性感染、またはスクリーニング時に報告されたB型またはC型肝炎での活動性感染の前病歴;(10)スクリーニング期間中における正常値上限(ULN)の3倍より多くの、長期の(2週間以上間をあけた繰り返しの試験によって確認された)トランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST])の上昇;(11)ベースライン時における、研究処置中止の基準として列挙されたいずれかの条件の存在;(12)研究の評価に干渉する可能性がある皮膚の共存症の存在;(13)完全に処置された子宮頸の上皮内癌および完全に処置され回復した非転移性扁平上皮または皮膚の基底細胞癌を除いた、ベースラインの来院前の5年以内における悪性腫瘍の病歴;(14)ベースラインの来院前の12カ月以内における臨床的な内部寄生状態(すなわち、蠕虫感染)の病歴、または蠕虫感染の高いリスク、例えば、後で行われる医学的評価(例えば、検便、血液試験など)によって寄生体の感染/侵襲の可能性が除外されない限り、内部寄生が流行している地域内での居留またはそのような地域への最近の旅行(ベースラインの来院前の12カ月以内における)であって、ここでそのような環境は、寄生体への曝露(例えば、田舎またはスラム地域への長期滞在、水道の欠如、非加熱の、加熱が不十分な、またはそれ以外の汚染の可能性がある食物の消費、保有者および媒介体との密接な接触など)に等しい;(15)スクリーニング来院前の2年以内におけるアルコールまたは薬物乱用の病歴;(16)研究への患者の参加に悪影響を与えると予想される重度の併存する疾患。例としては、これらに限定されないが、期待寿命が短い患者、制御不能な糖尿病を有する患者(ヘモグロビンA1c≧9%)、心臓血管に関する状態を有する患者(例えば、ニューヨーク心臓協会の分類に従ってステージIIIまたはIVの心不全)、重度の腎臓の状態(例えば、透析患者
)、肝胆道の状態(例えば、チャイルド-ピューのクラスBまたはC)、神経学的状態(例えば、脱髄疾患)、活動性の主要な自己免疫疾患(例えば、狼瘡、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎など)、および他の重度の内分泌学的な、胃腸の、代謝の、肺の、またはリンパの疾患が挙げられる;(17)新しいおよび/または理解が不十分の疾患を示唆したスクリーニング時の重要な実験値の異常を含む他のあらゆる医学的または精神状態は、この臨床試験への参加の結果として研究患者に不当なリスクをもたらす可能性があり、患者の参加を信頼できなくする可能性があり、または研究の評価に干渉する可能性があった;(18)研究への患者の参加中の計画された主要な外科手術;(19)患者が、調査チームのメンバーまたは患者の近親者であった;および(20)妊娠している、授乳中である、または研究中に妊娠または授乳する予定であった女性患者、または研究期間の間中および研究薬物の最後の用量から120日後まで十分な避妊方法を使用する意思がない妊娠の可能性がある女性患者。
)、肝胆道の状態(例えば、チャイルド-ピューのクラスBまたはC)、神経学的状態(例えば、脱髄疾患)、活動性の主要な自己免疫疾患(例えば、狼瘡、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎など)、および他の重度の内分泌学的な、胃腸の、代謝の、肺の、またはリンパの疾患が挙げられる;(17)新しいおよび/または理解が不十分の疾患を示唆したスクリーニング時の重要な実験値の異常を含む他のあらゆる医学的または精神状態は、この臨床試験への参加の結果として研究患者に不当なリスクをもたらす可能性があり、患者の参加を信頼できなくする可能性があり、または研究の評価に干渉する可能性があった;(18)研究への患者の参加中の計画された主要な外科手術;(19)患者が、調査チームのメンバーまたは患者の近親者であった;および(20)妊娠している、授乳中である、または研究中に妊娠または授乳する予定であった女性患者、または研究期間の間中および研究薬物の最後の用量から120日後まで十分な避妊方法を使用する意思がない妊娠の可能性がある女性患者。
研究処置
滅菌デュピルマブ薬物製品150mg/mLを、水性緩衝化ビヒクル、pH5.0中に提供した。これを、引き出し可能な2.0mLの体積または300mgのデュピルマブを含む2.5mL(150mg/mL)を含有する5mLのバイアル中に供給した。医師または他の資格を有する研究員によって研究薬物が以下の用量および投与スケジュールでSC投与された:
・用量コホート1の場合:パートAにおける単回用量として1日目に2mg/kg、次いで、パートBにおける反復用量として1日目から3週目に週1回。
・用量コホート2の場合:パートAにおける単回用量として1日目に4mg/kg、次いで、パートBにおける反復用量として1日目にから3週目に週1回。
滅菌デュピルマブ薬物製品150mg/mLを、水性緩衝化ビヒクル、pH5.0中に提供した。これを、引き出し可能な2.0mLの体積または300mgのデュピルマブを含む2.5mL(150mg/mL)を含有する5mLのバイアル中に供給した。医師または他の資格を有する研究員によって研究薬物が以下の用量および投与スケジュールでSC投与された:
・用量コホート1の場合:パートAにおける単回用量として1日目に2mg/kg、次いで、パートBにおける反復用量として1日目から3週目に週1回。
・用量コホート2の場合:パートAにおける単回用量として1日目に4mg/kg、次いで、パートBにおける反復用量として1日目にから3週目に週1回。
2回連続した週に同じ部位に注射されないように、研究薬物の皮下注射部位を、異なる腹部の四分の一区(へそおよびウエストの領域は回避)、大腿上部、および上腕の間で変更するようにした。起こり得る注射部位反応の十分な評価を可能にするために、正常に見える皮膚の領域のみに研究薬物を投与するようにした。
一次および二次エンドポイント
一次的な目的は、6歳以上18歳未満の小児AD患者におけるデュピルマブのPKプロファイルを特徴付けることであった。
二次エンドポイントは以下の通りであった:
・ TEAEの発生率
・ 湿疹面積および重症度指標(EASI)におけるベースラインからの変化のパーセント
・ アトピー性皮膚炎評価スコア(SCORAD)スコアにおけるベースラインからの変化のパーセント
・ そう痒数値評価スケール(NRS)におけるベースラインからの変化のパーセント
・ 0または1のIGAスコアを有する患者のパーセンテージ
・ ADに罹患したBSAの%におけるベースラインからの変化。
一次的な目的は、6歳以上18歳未満の小児AD患者におけるデュピルマブのPKプロファイルを特徴付けることであった。
二次エンドポイントは以下の通りであった:
・ TEAEの発生率
・ 湿疹面積および重症度指標(EASI)におけるベースラインからの変化のパーセント
・ アトピー性皮膚炎評価スコア(SCORAD)スコアにおけるベースラインからの変化のパーセント
・ そう痒数値評価スケール(NRS)におけるベースラインからの変化のパーセント
・ 0または1のIGAスコアを有する患者のパーセンテージ
・ ADに罹患したBSAの%におけるベースラインからの変化。
研究の変数および手順
安全性および忍容性を、バイタルサイン、身体検査、臨床的な実験室試験、および臨床評価によって評価した。インフォームドコンセント/アセントの時からそれらの最後の研究来院までに経験した全ての有害事象(AE)をモニターするために、患者に質問した。デュピルマブレベルのアッセイのために血清サンプルを収集し、デュピルマブの濃度データを使用してPKパラメーターを計算した。ADAのアッセイ、および探索的分析のために、血清サンプルを収集した。ADの程度および重症度を測定するそう痒NRS、SCORAD、およびEASI、ならびにADの全体的な重症度を評価するIGAを使用して、
特定の診療施設への来院時の研究中における効能を評価した。
安全性および忍容性を、バイタルサイン、身体検査、臨床的な実験室試験、および臨床評価によって評価した。インフォームドコンセント/アセントの時からそれらの最後の研究来院までに経験した全ての有害事象(AE)をモニターするために、患者に質問した。デュピルマブレベルのアッセイのために血清サンプルを収集し、デュピルマブの濃度データを使用してPKパラメーターを計算した。ADAのアッセイ、および探索的分析のために、血清サンプルを収集した。ADの程度および重症度を測定するそう痒NRS、SCORAD、およびEASI、ならびにADの全体的な重症度を評価するIGAを使用して、
特定の診療施設への来院時の研究中における効能を評価した。
結果
(A)ベースラインにおける疾患の特徴
この研究には、中程度から重度のADを有する12歳以上18歳未満の若年層患者(ベースラインにおける3または4のIGAスコア)および重度のADを有する6歳以上12歳未満の子供(ベースラインにおける4のIGAスコア;各年齢グループに関しては試験対象患者基準を参照)が登録された。それゆえに、ベースライン時における疾患の特徴は、2つの年齢グループ間で異なっていた。
(A)ベースラインにおける疾患の特徴
この研究には、中程度から重度のADを有する12歳以上18歳未満の若年層患者(ベースラインにおける3または4のIGAスコア)および重度のADを有する6歳以上12歳未満の子供(ベースラインにおける4のIGAスコア;各年齢グループに関しては試験対象患者基準を参照)が登録された。それゆえに、ベースライン時における疾患の特徴は、2つの年齢グループ間で異なっていた。
12歳以上18歳未満の若年層患者:特定された年齢範囲内のADを有すると診断された若年層患者の比率は、全般的に、各用量コホートにおける患者の大部分が5歳より前に診断された用量コホート間で類似していた(表1)。ADの平均持続時間も用量コホート間で類似していた。予想通りに、各用量コホート内のより高い年齢のサブセット中の患者は、それより若い患者より長いADの持続時間を有していた。全てのAD評価の平均ベースライン値は、中程度から重度のADと一致した。ベースライン時における平均EASIスコア、平均そう痒NRSスコア、平均BSAおよびSCORADスコアの差はわずかであり、非ランダム化グループにおいて予測されたものと一致していた(表5)。まとめると、ベースラインにおける疾患の特徴は、2つの用量コホート間で同等であった。
6歳以上12歳未満の患者:特定された年齢範囲内のADを有すると診断された6歳以上12歳未満の患者の比率は、全般的に、各用量コホートにおける患者の大部分が5歳より前に診断された用量コホート間で類似していた(表2)。ADの平均持続時間も用量コホート間で類似していた。予想通りに、各用量コホート内のより高い年齢のサブセット中の患者は、それより若い患者より長いADの持続時間を有していた。全てのAD評価の平均ベースライン値は、重度/中程度のADと一致した。ベースライン時における平均EASIスコアの差、平均そう痒NRSスコア、平均BSAおよびSCORADスコアは、わずかであり、非ランダム化グループで予想されたものと一致した(表6)。まとめると、ベースラインにおける疾患の特徴は、2つの用量コホート間で同等であった。
(B)病歴
病歴を、一般質問票を使用して評価し、特定のアトピー性疾患の病歴を、広範なアトピーの病歴を引き出す的を絞った質問票を使用して収集した。
病歴を、一般質問票を使用して評価し、特定のアトピー性疾患の病歴を、広範なアトピーの病歴を引き出す的を絞った質問票を使用して収集した。
12歳以上18歳未満の若年層患者:全ての若年層患者(100%)において、一般質問票を使用したところ少なくとも1つの病歴が見出された。全患者の30%以上において報告された最も一般的な非ADのMedDRA PTは、食物アレルギー(45.0%)、喘息(45.0%)、ハウスダストアレルギー(35.0%)、季節性アレルギー(35.0%)、アレルギー性鼻炎(35.0%)、および動物に対するアレルギー(30.0%)であった。11人(27.5%)の患者にアレルギー性結膜炎の病歴があった。
特定のアトピー性疾患質問票に基づいて、アトピー性/アレルギー性状態の家族歴を有する患者の比率は2つの用量コホート間で類似していた。患者の家族歴における最も一般的なアトピー性/アレルギー性状態は、ADであった(全体で37.5%)。2mg/kgの用量コホートにおける患者の家族歴における最も一般的なアトピー性/アレルギー性状態はADであったが(50.0%)、それに対して4mg/kgの用量コホートでは他のアレルギーであった(30.0%)。AD以外の最も一般的な現状におけるアトピー性/アレルギー性状態は他のアレルギーであった(全体で60.0%;2mg/kgの用量コホートでは55.0%、および4mg/kgの用量コホートでは65.0%)。まとめると、全ての患者の30.0%が、現状におけるアレルギー性結膜炎の病歴を示し、37.5%が、現状における喘息の病歴を有しており、これらはどちらも、4mg/kgの用量コホートにおいてより高い比率の患者で報告された。全ての患者の5パーセントが、現在のところ回復したアトピー性/アレルギー性状態を有していた。最も一般的な現在のところ回復したアトピー性/アレルギー性状態は喘息であった。これは、両方の用量コホートで類似の頻度であったことが報告された。
6歳以上12歳未満の患者:全ての6歳以上12歳未満の患者(100%)において、一般質問票を使用したところ少なくとも1つの病歴が見出された。全患者の30%以上で報告された最も一般的な非ADのMedDRA PTは、食物アレルギー(67.6%)
、アレルギー性鼻炎(51.4%)、ハウスダストアレルギー(48.6%)、喘息(43.2%)、および季節性アレルギー(35.1%)であった。9人(24.3%)の患者にアレルギー性結膜炎の病歴があった。全般的に、病歴は用量コホート間で類似していた。用量コホート間の差には、4mg/kgの用量コホートにおける、食物アレルギー(73.7%、61.1%)、牛乳アレルギー(15.8%、5.6%)、およびアレルギー性結膜炎(31.6%、16.7%)の、それぞれ2mg/kgの用量コホートより高い発生率が包含されていた。動物に対するアレルギー(38.9%、5.3%)、真菌アレルギー(16.7%、5.3%)、およびアレルギー性鼻炎(61.1%、42.1%)の発生率は、2mg/kgの用量コホートにおいて、それぞれ4mg/kgの用量コホートより高かった。
、アレルギー性鼻炎(51.4%)、ハウスダストアレルギー(48.6%)、喘息(43.2%)、および季節性アレルギー(35.1%)であった。9人(24.3%)の患者にアレルギー性結膜炎の病歴があった。全般的に、病歴は用量コホート間で類似していた。用量コホート間の差には、4mg/kgの用量コホートにおける、食物アレルギー(73.7%、61.1%)、牛乳アレルギー(15.8%、5.6%)、およびアレルギー性結膜炎(31.6%、16.7%)の、それぞれ2mg/kgの用量コホートより高い発生率が包含されていた。動物に対するアレルギー(38.9%、5.3%)、真菌アレルギー(16.7%、5.3%)、およびアレルギー性鼻炎(61.1%、42.1%)の発生率は、2mg/kgの用量コホートにおいて、それぞれ4mg/kgの用量コホートより高かった。
特定のアトピー性疾患質問票に基づいて、アトピー性/アレルギー性状態の家族歴を有する患者の比率は、4mg/kgの用量コホートにおいて、2mg/kgの用量コホートより高かった。患者の家族歴における最も一般的なアトピー性/アレルギー性状態は、ADであった(全体で32.4%)。2mg/kgの用量コホートにおける患者の家族歴における最も一般的なアトピー性/アレルギー性状態はアレルギー性鼻炎であったが(33.3%)、それに対して4mg/kgの用量コホートではADであった(36.8%)。AD以外の最も一般的な現状におけるアトピー性/アレルギー性状態は、他のアレルギーおよび食物アレルギーであった(それぞれ全体で64.9%)。現状における食物アレルギーの発生率は、4mg/kgの用量コホート(73.7%)において、2mg/kgの用量コホート(55.6%)より高かった。まとめると、全ての患者の21.6%が、現状におけるアレルギー性結膜炎の病歴を示し、43.2%が、現状における喘息の病歴を有しており、これらは両方、4mg/kgの用量コホートにおいてより高い比率の患者で報告された。
(C)以前の薬物療法/手順
先行の薬物療法/手順を、研究薬物の第1の投与の前になされた薬物療法または実行された手順と定義した。
先行の薬物療法/手順を、研究薬物の第1の投与の前になされた薬物療法または実行された手順と定義した。
12歳以上18歳未満の若年層患者:全ての若年層患者は、少なくとも1回の先行の薬物療法を受けた。最も一般的に使用された(全ての患者の50%以上)治療クラスによる先行の薬物療法は、コルチコステロイド皮膚用製剤(97.5%)、全身性の使用のための抗ヒスタミン剤(67.5%)、および他の皮膚用製剤(67.5%)であった。先行の薬物療法の使用は、全般的に2つの用量コホート間で類似していた。コルチコステロイドの皮膚用製剤は、効能のあるもの(グループIII;全体で87.5%の患者)、弱いもの(グループI;全体で35.0%の患者)、中程度に効能のあるもの(グループII;全体で27.5%の患者)、および非常に効能のあるもの(グループIV;12.5%)を包含していた。合計7人(17.5%)の若年層患者が、全身性グルココルチコイドの使用の過去を有していた。13人の患者が、シクロスポリンおよびアザチオプリンを包含する先行の非ステロイド系全身性免疫抑制剤の使用を報告した。9人(22.5%)の若年層患者が、少なくとも1回の先行の手順を報告した。1人より多くの患者における最も一般的に報告された先行の手順が、紫外線(UV)光療法(全体で7.5%の患者)および光線療法(全体で5.0%の患者)であった。
6歳以上12歳未満患者:全ての6歳以上12歳未満の患者は、少なくとも1回の先行の薬物療法を受けた。最も一般的に使用された(全ての患者の50%以上)治療クラスによる先行の薬物療法は、コルチコステロイド皮膚用製剤(97.3%)、全身性の使用のための抗ヒスタミン剤(91.9%)、エモリエント剤および保護剤(70.3%)、ならびに他の皮膚用製剤(70.3%)であった。先行の薬物療法の使用は、全般的に2つの用量コホート間で類似していた。コルチコステロイドの皮膚用製剤は、効能のあるもの
(グループIII;全体で83.8%の患者)、中程度に効能のあるもの(グループII;全体で43.2%の患者)、弱いもの(グループI;全体で29.7%の患者)、および非常に効能のあるもの(グループIV;10.8%)を包含していた。先行の全身性グルココルチコイドの使用が、11人(29.7%)の患者で報告された。10人の患者が、シクロスポリンおよびアザチオプリンを包含する先行の非ステロイド系全身性免疫抑制剤の使用を報告した。7人(18.9%)患者が、少なくとも1回の先行の手順を報告した。全体で1人より多くの患者により報告された先行の手順は、紫外線療法(全体で10.8%の患者)および光線療法(全体で5.4%の患者)を包含していた。
(グループIII;全体で83.8%の患者)、中程度に効能のあるもの(グループII;全体で43.2%の患者)、弱いもの(グループI;全体で29.7%の患者)、および非常に効能のあるもの(グループIV;10.8%)を包含していた。先行の全身性グルココルチコイドの使用が、11人(29.7%)の患者で報告された。10人の患者が、シクロスポリンおよびアザチオプリンを包含する先行の非ステロイド系全身性免疫抑制剤の使用を報告した。7人(18.9%)患者が、少なくとも1回の先行の手順を報告した。全体で1人より多くの患者により報告された先行の手順は、紫外線療法(全体で10.8%の患者)および光線療法(全体で5.4%の患者)を包含していた。
(D)同時の薬物療法および手順
12歳以上18歳未満の若年層患者:ほとんどの若年層患者(97.5%)が、研究全体の間に少なくとも1回の同時の薬物療法を受けた。研究全体にわたり最も一般的に(全体で25%以上の患者)使用された治療クラスによる同時の薬物療法は、コルチコステロイド皮膚用製剤(75.0%)、全身性の使用のための抗ヒスタミン剤(67.5%)、エモリエント剤および保護剤(45.0%)、他の皮膚用製剤(42.5%)、ならびに閉塞性気道疾患のための薬物(27.5%)であった。まとめると、患者の77.5%が、研究中にADのための同時の処置を使用し、2mg/kgの用量コホートでは患者の85.0%であり、4mg/kgの用量コホートでは患者の70.0%であった。あらゆるTCSの使用は、2mg/kgの用量コホートにおいて、4mg/kgの用量コホートより高かった。両方の用量コホートで最も一般的に使用されたTCSは、効能のある(グループIII)TCSであった。TCIの使用も、2mg/kgの用量コホートにおいて、4mg/kgの用量コホートより高かった。タクロリムスが、両方の用量コホートで最も一般的に使用されたTCIであった。いずれかの同時のAD薬物療法を使用した若年層患者の数は、パートBの期間中より(11[27.5%])パートAの期間(31[77.5%])中でより高かった。青年におけるTCSおよびTCIの使用は、パートAの期間中、両方の用量コホートで、パートBの期間と比較してより高かった。全身性コルチコステロイドの使用は低く、パートAとパートBとで同等であった。
12歳以上18歳未満の若年層患者:ほとんどの若年層患者(97.5%)が、研究全体の間に少なくとも1回の同時の薬物療法を受けた。研究全体にわたり最も一般的に(全体で25%以上の患者)使用された治療クラスによる同時の薬物療法は、コルチコステロイド皮膚用製剤(75.0%)、全身性の使用のための抗ヒスタミン剤(67.5%)、エモリエント剤および保護剤(45.0%)、他の皮膚用製剤(42.5%)、ならびに閉塞性気道疾患のための薬物(27.5%)であった。まとめると、患者の77.5%が、研究中にADのための同時の処置を使用し、2mg/kgの用量コホートでは患者の85.0%であり、4mg/kgの用量コホートでは患者の70.0%であった。あらゆるTCSの使用は、2mg/kgの用量コホートにおいて、4mg/kgの用量コホートより高かった。両方の用量コホートで最も一般的に使用されたTCSは、効能のある(グループIII)TCSであった。TCIの使用も、2mg/kgの用量コホートにおいて、4mg/kgの用量コホートより高かった。タクロリムスが、両方の用量コホートで最も一般的に使用されたTCIであった。いずれかの同時のAD薬物療法を使用した若年層患者の数は、パートBの期間中より(11[27.5%])パートAの期間(31[77.5%])中でより高かった。青年におけるTCSおよびTCIの使用は、パートAの期間中、両方の用量コホートで、パートBの期間と比較してより高かった。全身性コルチコステロイドの使用は低く、パートAとパートBとで同等であった。
6歳以上12歳未満患者:ほとんどの6歳以上12歳未満の患者(97.3%)が、研究全体の間に少なくとも1回の同時の薬物療法を受けた。研究全体にわたり最も一般的に(全体で25%以上の患者)使用された治療クラスによる同時の薬物療法は、全身性の使用のための抗ヒスタミン剤(89.2%)、コルチコステロイド皮膚用製剤(89.2%)、エモリエント剤および保護剤(75.7%)、他の皮膚用製剤(48.6%)、共存症として喘息との重複を表す場合がある閉塞性気道疾患のための薬物(40.5%)、および全身性の使用のための抗菌剤(27.0%)であった。まとめると、6歳以上12歳未満の患者の91.9%が、研究中にADのための同時の処置を使用し、2mg/kgの用量コホートでは患者の88.9%であり、4mg/kgの用量コホートでは患者の94.7%であった。いずれのTCSの使用も用量コホート間で類似しており、両方の用量コホートで最も一般的に使用されたTCSは、効能のある(グループIII)TCSであった。TCIの使用は、2mg/kgの用量コホートにおいて、4mg/kgの用量コホートより高かった。タクロリムスが、両方の用量コホートで最も一般的に使用されたTCIであった。いずれかの同時のAD薬物療法の使用を必要とした6歳以上12歳未満の患者の数は、パートBの期間中より(10[27%])パートAの期間(33[89.2%])中でより高かった。TCSおよびTCIの使用も、両方の用量コホートで、パートBの期間中よりパートAの期間中でより高かった。6歳以上12歳未満のグループにおいて、パートAまたはパートBのいずれの期間中でも全身性免疫抑制剤の使用は必要ではなかった。
(E)効能
40人の青年/38人の子供(平均湿疹面積および重症度指標[EASI]±SD=3
1.7±16.00/35.9±17.22)を登録した;22.5%の青年/16.2%の子供が、1回以上以前の全身処置に応答しなかった。デュピルマブの薬物動態プロファイルは、成人(標的介在薬の性質)と類似していた。成人と比較して新しい安全性シグナルは検出されなかった。
40人の青年/38人の子供(平均湿疹面積および重症度指標[EASI]±SD=3
1.7±16.00/35.9±17.22)を登録した;22.5%の青年/16.2%の子供が、1回以上以前の全身処置に応答しなかった。デュピルマブの薬物動態プロファイルは、成人(標的介在薬の性質)と類似していた。成人と比較して新しい安全性シグナルは検出されなかった。
若年層患者グループにおいて、2mg/kgまたは4mg/kgのいずれかの単回用量として投与されたデュピルマブは、2週目で患者における疾患活動性の顕著で急速な低減を誘導した(EASIスコアにおいて、2mg/kgおよび4mg/kgの用量それぞれでベースラインから34%および51%の低減)。デュピルマブの繰り返しの週1回の用量は、両方の用量コホートの患者において疾患の重症度のさらなる改善をもたらした。12週目に、若年層の2mg/4mgコホートにおいて、ベースラインにおけるEASIが66.4%/69.7%、ピークのそう痒数値評価スケール(NRS)が30.8%/37.6%顕著に改善され;10%/35%が医師包括的評価(IGA)0~1を達成した。
2mg/kgまたは4mg/kgのいずれかの単回用量として投与されたデュピルマブは、2週目で患者における疾患活動性の顕著で急速な低減を誘導した(EASIスコアにおいて、2mg/kgおよび4mg/kgの用量それぞれでベースラインから37%および33%の低減)。デュピルマブの繰り返しの週1回の用量は、両方の用量コホートの患者において疾患の重症度のさらなる改善をもたらした。12週目に、子供の2mg/4mgコホートにおいて、ベースラインにおけるEASIが76.2%/63.4%、ピークのそう痒NRSが41.6%/39.6%顕著に改善され;16.7%/21.1%が0~1のIGAを達成した。
まとめると、研究された両方の用量レジメンは、両方の小児の年齢のグループにおいて顕著な臨床上の利益を示した。2mg/kgおよび4mg/kgデュピルマブの単回用量は、両方の年齢のグループでADの徴候および症状における急速な低減をもたらした。繰り返しの週1回の用量は、両方の年齢のグループにおいて単回用量より改善されたより永続的な応答を提供した。この臨床応答は、ベースライン時に高い疾患活動性を有し、それらの疾患の全ての承認された利用可能な療法が失敗していた患者で見られた。
結論
4週間にわたり2mg/kgおよび4mg/kgの単回および繰り返しの週1回の用量として投与されたデュピルマブは、この研究に組み入れられた両方の小児の年齢のグループで一般的に安全であり十分な耐性を示した。ADを有する小児患者において、デュピルマブの薬物動態プロファイルは、成人と一致した;デュピルマブは、類似の安全性プロファイルを有する成人の臨床試験で観察された速度より速く、臨床上の利益(痒みの改善など)を提供した。
4週間にわたり2mg/kgおよび4mg/kgの単回および繰り返しの週1回の用量として投与されたデュピルマブは、この研究に組み入れられた両方の小児の年齢のグループで一般的に安全であり十分な耐性を示した。ADを有する小児患者において、デュピルマブの薬物動態プロファイルは、成人と一致した;デュピルマブは、類似の安全性プロファイルを有する成人の臨床試験で観察された速度より速く、臨床上の利益(痒みの改善など)を提供した。
中程度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を有する12歳以上18歳未満患者におけるデュピルマブ単独療法の安全性および効能を調査するための臨床研究
研究の目的
研究の一次的な目的は、中程度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を有する12歳以上18歳未満患者における単独療法としてのデュピルマブの効能を実証することであった。研究の二次的な目的は、中程度から重度のADを有する12歳以上18歳未満患者における単独療法としてのデュピルマブの安全性を評価することであった。
研究の目的
研究の一次的な目的は、中程度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を有する12歳以上18歳未満患者における単独療法としてのデュピルマブの効能を実証することであった。研究の二次的な目的は、中程度から重度のADを有する12歳以上18歳未満患者における単独療法としてのデュピルマブの安全性を評価することであった。
研究設計
これは、中程度から重度のADを有する小児患者におけるデュピルマブ単独療法の効能
および安全性を調査するための、ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間研究であった。研究集団は、疾患が外用薬物療法で適切に制御されなかったか、または患者にとって外用処置が医学上得策ではなかった(例えば、不耐性、他の重大な副作用または安全性のリスク)、中程度から重度のADを有する12歳以上18歳未満患者を包含していた。患者を以下の処置グループの1つにランダム化した:
・デュピルマブを2週間毎に1回(Q2W)の処置グループ:200mg Q2W(60kg未満の患者)または300mg Q2W(60kg以上の患者)、
・デュピルマブを4週間毎に1回(Q4W)の処置グループ:300mg Q4W、体重は無関係、
・プラセボグループ。
これは、中程度から重度のADを有する小児患者におけるデュピルマブ単独療法の効能
および安全性を調査するための、ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間研究であった。研究集団は、疾患が外用薬物療法で適切に制御されなかったか、または患者にとって外用処置が医学上得策ではなかった(例えば、不耐性、他の重大な副作用または安全性のリスク)、中程度から重度のADを有する12歳以上18歳未満患者を包含していた。患者を以下の処置グループの1つにランダム化した:
・デュピルマブを2週間毎に1回(Q2W)の処置グループ:200mg Q2W(60kg未満の患者)または300mg Q2W(60kg以上の患者)、
・デュピルマブを4週間毎に1回(Q4W)の処置グループ:300mg Q4W、体重は無関係、
・プラセボグループ。
この研究は、以下の3つの期間:5週間までのスクリーニング、16週間の処置期間、および12週間の経過観察からなっていた。
親または法定後見人/患者がインフォームドコンセントおよびインフォームドアセント(必要に応じて)を提供した後、患者を、スクリーニング来院時の研究の適格性について評価した。スクリーニング期間中、適用可能な場合、ADの全身性および外用処置を、適格条件に従って中断した。偶発的な一時的な条件に関する理由で患者がスクリーニング評価を満たさなかった場合、スクリーニング失敗の理由が、疾患重症度の試験対象患者基準を満たしていないことに関することでない限り、患者をもう1回再スクリーニングした。患者は、モイスチャライザーを、ランダム化の前に少なくとも7日間にわたり1日2回適用し、研究の間中継続することが必要であった。
ベースライン時に適格基準を満たした患者は、1日目/ベースラインの評価を受け、1:1:1の比率でランダム化し、ベースラインの体重グループ(60kg未満および60kg以上)およびベースラインの疾患重症度(中程度[医師による包括的評価(IGA=3)]のADとそれに対する重度[IGA=4]のAD)によって以下のように階層化した:□デュピルマブQ2W処置グループ:ベースラインの体重60kg未満の患者は、1日目における400mgの負荷用量の後、200mgデュピルマブのQ2W皮下(SC)注射を受けた。ベースラインの体重60kg以上の患者は、1日目における600mgの負荷用量の後、300mgデュピルマブのQ2W SC注射を受けた。□デュピルマブQ4W処置グループ:患者は、1日目における600mgの負荷用量の後、300mgデュピルマブのQ4W SC注射を受けた。□プラセボ処置グループ:患者は、デュピルマブQ2Wに適合するプラセボを受けた(負荷用量に適合させるために、1日目におけるプラセボの量を2倍にすることを包含する)。研究の盲検化を維持するために、体重60kg未満の層の患者は、200mgのデュピルマブに適合するプラセボ(負荷用量に適合させるために、1日目におけるプラセボの量を2倍にすることを包含する)または300mgのデュピルマブに適合するプラセボ(負荷用量に適合させるために、1日目におけるプラセボの量を2倍にすることを包含する)のいずれかを1:1の比率で受けた。体重60kg以上の層において、プラセボグループにランダム化された患者は、300mgのデュピルマブに適合するプラセボ(負荷用量に適合させるために、1日目におけるプラセボの量を2倍にすることを包含する)を受けた。
盲検化を維持するために、全ての患者は、1日目から14週目に注射Q2Wを受けた。患者は、デュピルマブが与えられなかった週にプラセボ注射を受けた。
各患者の研究の期間は、スクリーニング期間を除き、およそ28週間であった。処置期間中、患者は、4週目まで週1回の診療施設内への来院を行い、次いで16週目まで4週間毎に1回の診療施設内への来院を行い、診療施設内への来院の間に週1回の電話での診察を行った。患者および/または親/介護者(患者の年齢に基づき適切とみなされた場合
)は、診療施設内への来院2(1日目)から来院6(4週目)の間における研究薬物の注射に関する訓練を受けた。診療施設内への来院が予定されていない週の間、患者が研究薬物を自己注射するか、または親/介護者が患者に研究薬物を投与するかのいずれかであった。患者が自己注射を望んでいない、および親/介護者が研究薬物を患者に投与することを望んでいないケースにおいて、患者は、診療施設中で、診療施設のスタッフに全ての研究薬物注射を投与させた。特定された診療施設への来院で、安全性評価、実験的評価、および臨床的評価を実行した。処置期間の来院の終わりは、16週目、研究薬物の最後の用量の2週間後に設定された。この来院で、複数の一次エンドポイントを評価した。
)は、診療施設内への来院2(1日目)から来院6(4週目)の間における研究薬物の注射に関する訓練を受けた。診療施設内への来院が予定されていない週の間、患者が研究薬物を自己注射するか、または親/介護者が患者に研究薬物を投与するかのいずれかであった。患者が自己注射を望んでいない、および親/介護者が研究薬物を患者に投与することを望んでいないケースにおいて、患者は、診療施設中で、診療施設のスタッフに全ての研究薬物注射を投与させた。特定された診療施設への来院で、安全性評価、実験的評価、および臨床的評価を実行した。処置期間の来院の終わりは、16週目、研究薬物の最後の用量の2週間後に設定された。この来院で、複数の一次エンドポイントを評価した。
研究集団
研究集団は、外用AD薬物療法で適切に制御されなかったか、または患者にとって外用処置が医学上得策ではなかった(例えば、不耐性、他の重大な副作用または安全性のリスク)、中程度から重度のADを有していた小児患者(ベースラインの時点で12歳以上18歳未満)を包含していた。
研究集団は、外用AD薬物療法で適切に制御されなかったか、または患者にとって外用処置が医学上得策ではなかった(例えば、不耐性、他の重大な副作用または安全性のリスク)、中程度から重度のADを有していた小児患者(ベースラインの時点で12歳以上18歳未満)を包含していた。
試験対象患者基準:患者は、研究への組み入れに適格であるために、以下の基準を満たす必要があった:
1)スクリーニング来院時に12歳以上18歳未満の男性または女性。
2)スクリーニング来院時に米国皮膚科学会の合意基準(Eichenfieldら、2014、J.Am.Acad.Dermatol.70:338~51)に従ってADと診断されていること。
3)スクリーニング来院の少なくとも1年前に慢性ADと診断されていること。
4)スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるIGAが3以上であること
5)スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるEASIが16以上であること。
6)4以上の最大痒み強度のベースラインのそう痒数値評価スケール(NRS)の平均スコア。
注釈:最大痒み強度のベースラインのそう痒NRS平均スコアは、ランダム化直前の7日間にわたる最大痒み強度の1日のNRSスコアの平均(1日のスコアは0から10の範囲である)に基づき決定される。7日間のうち最低限でも4つの1日のスコアが、ベースライン平均スコアを計算するのに必要である。計画されたランダム化の日付の直前の7日間で少なくとも4つの1日のスコアが報告されなかった患者の場合、この必要条件を満たすまでランダム化は延期すべきであるが、スクリーニングのための35日の最大持続時間を越えないものとする。
7)スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるAD関与の体表面積(BSA)が10%以上であること。
8)外用AD薬物療法に対して不十分な応答の確認された近年の(スクリーニング来院前の6カ月以内の)病歴、または患者にとって外用処置が医学上得策ではないこと(例えば、重大な副作用または安全性のリスクのために不耐性であること)。
注釈:
・不十分な応答は、少なくとも28日間または製品の処方情報により推奨された最大持続時間(例えば、極めて高い効能のあるTCSの場合、14日)のどちらか短い方の期間にわたり適用された、中程度からより高い効力のTCSの1日1回のレジメン(必要に応じて±TCI)での処置にもかかわらず、寛解または低い疾患活動性状態(0=解消から2=軽度のIGAに匹敵)を達成し維持できないことと定義される。
・過去6カ月に確認されたADのための全身処置(シクロスポリン、メトトレキセート、コルチコステロイドなどのような全身性免疫抑制薬)を受けた患者も、外用処置に不十分な応答者とみなされ、適切な中断後にデュピルマブでの処置に適格な可能性がある。
・重大な副作用または安全性のリスクは、可能性のある処置の利益より重いものであり、医師によって、または患者を処置する医者によって評価した場合の、処置に対する不耐
性、超過敏反応、顕著な皮膚萎縮、および全身性作用を含む。
・許容できる文書調査は、外用薬物療法の処方および処置アウトカムを記録する同時のチャートノート、または患者を処置する医者とのコミュニケーションに基づく医師の文書調査を含む。文書調査が不十分である場合、可能性のある患者は、少なくとも28日間のスクリーニング期間、または製品の処方情報により推奨された最大持続時間のどちらか短い方の期間にわたり適用される、中程度またはより高い効力のTCSの1日1回のレジメン(必要に応じて±TCI)での処置コースが勧められる場合がある。上記で定義されたように、この期間中に不十分な応答を示す患者は、適切な中断後に研究への組み入れに適格であると予想される。
9)ベースラインの来院直前の少なくとも連続7日にわたり、1日2回、安定な用量の外用エモリエント剤(モイスチャライザー)が適用されたこと。
10)全ての診療施設への来院および研究関連の手順に応じる意思がありそれが可能であること。
11)研究関連の質問票を理解し全ての記入が可能であること。
12)親または法定後見人は、署名されたインフォームドコンセントを提供しなければならない。患者はまた、研究に登録するための別のインフォームドアセントを提供し、親/法定後見人によって署名された(必要に応じて地方条例および要件に基づき)別のインフォームドアセントフォーム(IAF)またはインフォームドコンセントフォーム(ICF)のいずれかにサインと日付を入れなければならない。
1)スクリーニング来院時に12歳以上18歳未満の男性または女性。
2)スクリーニング来院時に米国皮膚科学会の合意基準(Eichenfieldら、2014、J.Am.Acad.Dermatol.70:338~51)に従ってADと診断されていること。
3)スクリーニング来院の少なくとも1年前に慢性ADと診断されていること。
4)スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるIGAが3以上であること
5)スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるEASIが16以上であること。
6)4以上の最大痒み強度のベースラインのそう痒数値評価スケール(NRS)の平均スコア。
注釈:最大痒み強度のベースラインのそう痒NRS平均スコアは、ランダム化直前の7日間にわたる最大痒み強度の1日のNRSスコアの平均(1日のスコアは0から10の範囲である)に基づき決定される。7日間のうち最低限でも4つの1日のスコアが、ベースライン平均スコアを計算するのに必要である。計画されたランダム化の日付の直前の7日間で少なくとも4つの1日のスコアが報告されなかった患者の場合、この必要条件を満たすまでランダム化は延期すべきであるが、スクリーニングのための35日の最大持続時間を越えないものとする。
7)スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるAD関与の体表面積(BSA)が10%以上であること。
8)外用AD薬物療法に対して不十分な応答の確認された近年の(スクリーニング来院前の6カ月以内の)病歴、または患者にとって外用処置が医学上得策ではないこと(例えば、重大な副作用または安全性のリスクのために不耐性であること)。
注釈:
・不十分な応答は、少なくとも28日間または製品の処方情報により推奨された最大持続時間(例えば、極めて高い効能のあるTCSの場合、14日)のどちらか短い方の期間にわたり適用された、中程度からより高い効力のTCSの1日1回のレジメン(必要に応じて±TCI)での処置にもかかわらず、寛解または低い疾患活動性状態(0=解消から2=軽度のIGAに匹敵)を達成し維持できないことと定義される。
・過去6カ月に確認されたADのための全身処置(シクロスポリン、メトトレキセート、コルチコステロイドなどのような全身性免疫抑制薬)を受けた患者も、外用処置に不十分な応答者とみなされ、適切な中断後にデュピルマブでの処置に適格な可能性がある。
・重大な副作用または安全性のリスクは、可能性のある処置の利益より重いものであり、医師によって、または患者を処置する医者によって評価した場合の、処置に対する不耐
性、超過敏反応、顕著な皮膚萎縮、および全身性作用を含む。
・許容できる文書調査は、外用薬物療法の処方および処置アウトカムを記録する同時のチャートノート、または患者を処置する医者とのコミュニケーションに基づく医師の文書調査を含む。文書調査が不十分である場合、可能性のある患者は、少なくとも28日間のスクリーニング期間、または製品の処方情報により推奨された最大持続時間のどちらか短い方の期間にわたり適用される、中程度またはより高い効力のTCSの1日1回のレジメン(必要に応じて±TCI)での処置コースが勧められる場合がある。上記で定義されたように、この期間中に不十分な応答を示す患者は、適切な中断後に研究への組み入れに適格であると予想される。
9)ベースラインの来院直前の少なくとも連続7日にわたり、1日2回、安定な用量の外用エモリエント剤(モイスチャライザー)が適用されたこと。
10)全ての診療施設への来院および研究関連の手順に応じる意思がありそれが可能であること。
11)研究関連の質問票を理解し全ての記入が可能であること。
12)親または法定後見人は、署名されたインフォームドコンセントを提供しなければならない。患者はまた、研究に登録するための別のインフォームドアセントを提供し、親/法定後見人によって署名された(必要に応じて地方条例および要件に基づき)別のインフォームドアセントフォーム(IAF)またはインフォームドコンセントフォーム(ICF)のいずれかにサインと日付を入れなければならない。
除外基準:以下の基準のいずれかを満たす患者を研究から除外した:1.先行のデュピルマブ臨床研究への参加。2.ベースラインの来院前の全身性治験薬での処置。3.ベースラインの来院前の4週間以内または5半減期(既知の場合)以内のいずれか長い方における外用治験薬剤での処置。4.ベースラインの来院前の2週間以内のTCSまたはTCIでの処置(患者を再スクリーニングしてもよい)。5.ベースラインの来院前の4週間以内に、以下の処置のいずれかが使用されたこと、または医師の意見において、研究処置の最初の4週間の間にこのような処置を必要とする可能性が高いあらゆる状態:a.免疫
抑制薬/免疫修飾薬(例えば、全身性コルチコステロイド、シクロスポリン、ミコフェノ
ール酸モフェチル、インターフェロンガンマ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキセートなど)、b.ADのための光線療法。6.以下のようなバイオ医薬品で
の処置:a.ベースラインの来院前の6カ月以内、またはリンパ球およびCD19+リンパ球数が正常に戻るまでのいずれか長い方における、これに限定されないが、リツキシマブなどのあらゆる細胞枯渇剤:b.5半減期以内(既知の場合)またはベースラインの来院前の16週間以内のいずれか長い方における他のバイオ医薬品。7.ベースラインの来院前の4週間以内における生きた(弱毒化した)ワクチンでの処置。注釈:これは、研究の経過中に計画された生きた弱毒化したワクチン接種を受けた患者の場合(国のワクチン接種スケジュール/地域ガイドラインに基づき)、ワクチンの投与を研究の終了後まで延期するか、または患者の健康を損なわずに研究開始前に前倒しすることが可能かどうか、小児科医と相談した後に決定されることになる:□生きた(弱毒化した)ワクチンの投与を安全に延期できる患者が、研究に登録する資格があることになる。□自身のワクチン接種が前倒しされた患者は、ワクチン投与後4週間の間隔をあけた後にのみ研究に登録することができる。8.研究処置中のあらゆる禁止された薬物療法および手順の計画または予想された使用。9.ベースラインの来院前の2週間以内のクリサボロールでの処置。10.ベースライン時に体重が30kg未満であること。11.スクリーニング期間中の、処方箋が必要なモイスチャライザー、またはセラミド、ヒアルロン酸、尿素、もしくはフィラグリン分解産物などの添加剤を含有するモイスチャライザーでのAD処置の開始(患者は、スクリーニング来院前に開始されている場合、このようなモイスチャライザーの安定な用量の使用を継続することができる)。12.ベースラインの来院の4週間以内における日焼けブース/パーラーの規則的な使用(1週間当たり2回より多くの訪問)。13.ベースラインの来院前の2週間以内における全身性抗生物質、抗ウイルス剤、抗原虫薬、
または抗真菌剤での処置を必要とする活動性慢性または急性感染症。注釈:感染症が回復した後に患者を再スクリーニングしてもよい。14.既知のまたは疑いのある免疫不全、例えば、感染症が回復したかどうかにかかわらず、侵襲性日和見感染(例えば、結核、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、アスペルギルス症)の病歴など、またはそれ以外の、医師が判断した場合のように、免疫機能が低下した状態であることを示唆する異常な高頻度の、または長期の回帰感染。15.スクリーニング来院時におけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の既知の病歴またはHIV血清反応陽性。16.スクリーニング時にB型肝炎ウイルス感染の診断が確立されていること、またはスクリーニング時にB型肝炎表面抗原(HBsAg)またはB型肝炎コア抗体(HBcAb)陽性であること。注釈:ワクチン接種後にB型肝炎ウイルス感染の免疫を獲得した患者(HBsAg陰性、B型肝炎表面抗体[HBsAb]陽性、およびHBcAb陰性の患者)は、研究に適格である。これらの患者は研究に登録されるが、その後に慣例的な臨床および肝機能試験が使用されることになる。17.スクリーニング時にC型肝炎ウイルス感染の確立された診断を有すること、またはスクリーニング来院時にC型肝炎抗体陽性であること。18.これらに限定されないが、急性もしくは慢性肝炎、硬変症、または肝不全などの肝疾患の処置が継続していること、またはスクリーニング期間中、持続的な(2週間以上間隔をあけた繰り返しの試験によって確認された)トランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST])の正常値上限(ULN)の3倍より大きい上昇によって示された肝疾患の証拠を有すること。19.スクリーニング時の実験室試験結果における以下の異常のいずれか1つまたはそれより多くの存在:●血小板≦100×103/μL、●好中球<1.5×103/μL、●クレアチンホスホキナーゼ(CPK)>5×ULN、●血清クレアチニン>1.5×ULN。注釈:スクリーニング時に異常な値が検出される場合、異常を確認するために反復試験を実行すべきである。反復試験が異常を確認した場合のみ、患者は、スクリーニング失敗として類別されることになる。20.研究の評価に干渉する可能性がある皮膚の共存症の存在。21.ベースラインの来院前の悪性腫瘍の病歴。22.ランダム化の前に臨床的および(必要に応じて)実験的評価によって活動性感染が除外されない限り、活動性内部寄生生物感染の診断;内部寄生生物感染の疑いまたはその高いリスク。23.スクリーニング来院前の2年以内のアルコールまたは薬物乱用の病歴、またはスクリーニング来院時に実行されたアルコールおよび/または薬物パネルのための実験室試験における陽性の結果によって確認されるような、このような乱用の証拠。注釈:患者が、医学上の理由で使用されている処方された薬物に対して陽性の薬物試験を示す場合、患者は、それでもなお登録に適格であると予想される。このようなケースにおいて、このサイトは、処置する医者と共に使用の医学上の理由を確認する必要があると予想される。24.医師の判断において研究への患者の参加に悪影響を与えると予想される重度の併存する疾患。例としては、これらに限定されないが、期待寿命が短い患者、制御不能な糖尿病を有する患者(ヘモグロビンA1c≧9%)、心臓血管に関する状態を有する患者(例えば、ニューヨーク心臓協会の分類に従ってクラスIIIまたはIVの心不全)、重度の腎臓の状態(例えば、透析患者)、肝胆道の状態(例えば、チャイルド-ピューのクラスBまたはC)、神経学的状態(例えば、脱髄疾患)、活動性の主要な自己免疫疾患(例えば、狼瘡、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎など)、他の重度の内分泌学的な、胃腸の、代謝の、肺の、またはリンパの疾患が挙げられる。この基準で排除される患者の個別の理由は、研究文書(チャートノート、症例報告書[CRF]など)に記載されることになる。25.医師の意見において、新しいおよび/または理解が不十分の疾患を示唆するスクリーニング時の重要な実験値の異常を含む他のあらゆる医学的または精神状態は、この臨床試験への参加の結果として研究患者に不当なリスクをもたらす可能性があり、患者の参加を信頼できなくする可能性があり、または研究の評価に干渉する可能性がある。この基準で除外される患者の個別の理由は、研究文書(チャートノート、CRFなど)に記載されることになる。26.司法または行政当局のいずれかによって出された命令に基づく施設に入れられている患者は、この研究から除外されることになる。27
.この研究への患者の参加中の計画された主要な外科手術。28.患者またはその近親者がデュピルマブ調査チームのメンバーであること。29.患者が、妊娠している、授乳中である女性、または研究中に妊娠または授乳するようになることが計画されている女性であること。30.患者が、妊娠の可能性があり*、性的に活発な女性であり、研究期間の間中および研究薬物の最後の用量から120日後まで十分な避妊方法を使用する意思がないこと**。
抑制薬/免疫修飾薬(例えば、全身性コルチコステロイド、シクロスポリン、ミコフェノ
ール酸モフェチル、インターフェロンガンマ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキセートなど)、b.ADのための光線療法。6.以下のようなバイオ医薬品で
の処置:a.ベースラインの来院前の6カ月以内、またはリンパ球およびCD19+リンパ球数が正常に戻るまでのいずれか長い方における、これに限定されないが、リツキシマブなどのあらゆる細胞枯渇剤:b.5半減期以内(既知の場合)またはベースラインの来院前の16週間以内のいずれか長い方における他のバイオ医薬品。7.ベースラインの来院前の4週間以内における生きた(弱毒化した)ワクチンでの処置。注釈:これは、研究の経過中に計画された生きた弱毒化したワクチン接種を受けた患者の場合(国のワクチン接種スケジュール/地域ガイドラインに基づき)、ワクチンの投与を研究の終了後まで延期するか、または患者の健康を損なわずに研究開始前に前倒しすることが可能かどうか、小児科医と相談した後に決定されることになる:□生きた(弱毒化した)ワクチンの投与を安全に延期できる患者が、研究に登録する資格があることになる。□自身のワクチン接種が前倒しされた患者は、ワクチン投与後4週間の間隔をあけた後にのみ研究に登録することができる。8.研究処置中のあらゆる禁止された薬物療法および手順の計画または予想された使用。9.ベースラインの来院前の2週間以内のクリサボロールでの処置。10.ベースライン時に体重が30kg未満であること。11.スクリーニング期間中の、処方箋が必要なモイスチャライザー、またはセラミド、ヒアルロン酸、尿素、もしくはフィラグリン分解産物などの添加剤を含有するモイスチャライザーでのAD処置の開始(患者は、スクリーニング来院前に開始されている場合、このようなモイスチャライザーの安定な用量の使用を継続することができる)。12.ベースラインの来院の4週間以内における日焼けブース/パーラーの規則的な使用(1週間当たり2回より多くの訪問)。13.ベースラインの来院前の2週間以内における全身性抗生物質、抗ウイルス剤、抗原虫薬、
または抗真菌剤での処置を必要とする活動性慢性または急性感染症。注釈:感染症が回復した後に患者を再スクリーニングしてもよい。14.既知のまたは疑いのある免疫不全、例えば、感染症が回復したかどうかにかかわらず、侵襲性日和見感染(例えば、結核、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、アスペルギルス症)の病歴など、またはそれ以外の、医師が判断した場合のように、免疫機能が低下した状態であることを示唆する異常な高頻度の、または長期の回帰感染。15.スクリーニング来院時におけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の既知の病歴またはHIV血清反応陽性。16.スクリーニング時にB型肝炎ウイルス感染の診断が確立されていること、またはスクリーニング時にB型肝炎表面抗原(HBsAg)またはB型肝炎コア抗体(HBcAb)陽性であること。注釈:ワクチン接種後にB型肝炎ウイルス感染の免疫を獲得した患者(HBsAg陰性、B型肝炎表面抗体[HBsAb]陽性、およびHBcAb陰性の患者)は、研究に適格である。これらの患者は研究に登録されるが、その後に慣例的な臨床および肝機能試験が使用されることになる。17.スクリーニング時にC型肝炎ウイルス感染の確立された診断を有すること、またはスクリーニング来院時にC型肝炎抗体陽性であること。18.これらに限定されないが、急性もしくは慢性肝炎、硬変症、または肝不全などの肝疾患の処置が継続していること、またはスクリーニング期間中、持続的な(2週間以上間隔をあけた繰り返しの試験によって確認された)トランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST])の正常値上限(ULN)の3倍より大きい上昇によって示された肝疾患の証拠を有すること。19.スクリーニング時の実験室試験結果における以下の異常のいずれか1つまたはそれより多くの存在:●血小板≦100×103/μL、●好中球<1.5×103/μL、●クレアチンホスホキナーゼ(CPK)>5×ULN、●血清クレアチニン>1.5×ULN。注釈:スクリーニング時に異常な値が検出される場合、異常を確認するために反復試験を実行すべきである。反復試験が異常を確認した場合のみ、患者は、スクリーニング失敗として類別されることになる。20.研究の評価に干渉する可能性がある皮膚の共存症の存在。21.ベースラインの来院前の悪性腫瘍の病歴。22.ランダム化の前に臨床的および(必要に応じて)実験的評価によって活動性感染が除外されない限り、活動性内部寄生生物感染の診断;内部寄生生物感染の疑いまたはその高いリスク。23.スクリーニング来院前の2年以内のアルコールまたは薬物乱用の病歴、またはスクリーニング来院時に実行されたアルコールおよび/または薬物パネルのための実験室試験における陽性の結果によって確認されるような、このような乱用の証拠。注釈:患者が、医学上の理由で使用されている処方された薬物に対して陽性の薬物試験を示す場合、患者は、それでもなお登録に適格であると予想される。このようなケースにおいて、このサイトは、処置する医者と共に使用の医学上の理由を確認する必要があると予想される。24.医師の判断において研究への患者の参加に悪影響を与えると予想される重度の併存する疾患。例としては、これらに限定されないが、期待寿命が短い患者、制御不能な糖尿病を有する患者(ヘモグロビンA1c≧9%)、心臓血管に関する状態を有する患者(例えば、ニューヨーク心臓協会の分類に従ってクラスIIIまたはIVの心不全)、重度の腎臓の状態(例えば、透析患者)、肝胆道の状態(例えば、チャイルド-ピューのクラスBまたはC)、神経学的状態(例えば、脱髄疾患)、活動性の主要な自己免疫疾患(例えば、狼瘡、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎など)、他の重度の内分泌学的な、胃腸の、代謝の、肺の、またはリンパの疾患が挙げられる。この基準で排除される患者の個別の理由は、研究文書(チャートノート、症例報告書[CRF]など)に記載されることになる。25.医師の意見において、新しいおよび/または理解が不十分の疾患を示唆するスクリーニング時の重要な実験値の異常を含む他のあらゆる医学的または精神状態は、この臨床試験への参加の結果として研究患者に不当なリスクをもたらす可能性があり、患者の参加を信頼できなくする可能性があり、または研究の評価に干渉する可能性がある。この基準で除外される患者の個別の理由は、研究文書(チャートノート、CRFなど)に記載されることになる。26.司法または行政当局のいずれかによって出された命令に基づく施設に入れられている患者は、この研究から除外されることになる。27
.この研究への患者の参加中の計画された主要な外科手術。28.患者またはその近親者がデュピルマブ調査チームのメンバーであること。29.患者が、妊娠している、授乳中である女性、または研究中に妊娠または授乳するようになることが計画されている女性であること。30.患者が、妊娠の可能性があり*、性的に活発な女性であり、研究期間の間中および研究薬物の最後の用量から120日後まで十分な避妊方法を使用する意思がないこと**。
研究処置
研究薬物:デュピルマブを、隔週で、または4週間毎に1回与えた:
・デュピルマブQ2W処置:
・デュピルマブのSC注射、1日目に400mgの負荷用量、次いで2週目から14週目まで200mg Q2W、または
・デュピルマブのSC注射、1日目に600mgの負荷用量、次いで2週目から14週目まで300mg Q2W
・デュピルマブQ4W処置:デュピルマブのSC注射、1日目に600mgの負荷用量、次いで4週目から12週目まで300mg Q4W;盲検を維持するために、2週目から14週目の投与期間の間、デュピルマブ用量間にプラセボのSC注射を行うことによって、注射頻度を他の2つのグループと一致させた。
研究薬物:デュピルマブを、隔週で、または4週間毎に1回与えた:
・デュピルマブQ2W処置:
・デュピルマブのSC注射、1日目に400mgの負荷用量、次いで2週目から14週目まで200mg Q2W、または
・デュピルマブのSC注射、1日目に600mgの負荷用量、次いで2週目から14週目まで300mg Q2W
・デュピルマブQ4W処置:デュピルマブのSC注射、1日目に600mgの負荷用量、次いで4週目から12週目まで300mg Q4W;盲検を維持するために、2週目から14週目の投与期間の間、デュピルマブ用量間にプラセボのSC注射を行うことによって、注射頻度を他の2つのグループと一致させた。
プラセボ:プラセボを適合させた。
デュピルマブQ2Wに適合させたプラセボのSC注射(負荷用量に適合させるために、1日目におけるプラセボの量を2倍にすることを包含する)。研究の盲検化を維持するために、プラセボグループにランダム化した体重60kg未満の層の患者は、200mgのデュピルマブに適合するプラセボ(負荷用量に適合させるために、1日目におけるプラセボの量を2倍にすることを包含する)または300mgのデュピルマブに適合するプラセボ(負荷用量に適合させるために、1日目におけるプラセボの量を2倍にすることを包含する)のいずれかを1:1の比率で受けた。
バックグラウンド処置:全ての患者が、ランダム化の直前に、少なくとも連続7日にわたり、少なくとも1日2回モイスチャライザー(エモリエント剤)の適用が必要であった。ランダム化の後、患者は、研究中(適用可能であれば全28週間)、モイスチャライザーの適用を継続することが必要であった。しかしながら、皮膚乾燥の十分な評価を可能にするために、診療施設への来院のそれぞれの前に少なくとも8時間にわたり、このような評価のために指定された非病変部の皮膚の領域へのモイスチャライザーの適用は許可されなかった。全てのタイプのモイスチャライザーが許可されたが、患者は、スクリーニング期間中または研究中に処方箋が必要なモイスチャライザーまたは添加剤を含有するモイスチャライザーでの処置を開始させることはできなかった。患者は、スクリーニング来院前に開始されていた場合、このようなモイスチャライザーの安定な用量の使用を継続することができた。
救済処置:医学上必要な場合(すなわち、耐えられないAD症状を制御するために)、ADの救済処置が研究患者に提供された。医師は、可能性な場合、最初のうちは外用処置(例えば、中程度/高い効力のTCS)での救済を検討し、外用処置の少なくとも7日後に適切に応答しなかった患者にのみ、全身薬物療法に漸増させることを奨励された。外用カルシニューリン阻害剤は、救済のために、単独で、またはTCSと組み合わせて使用できるが、TCIの使用は問題のある領域のみに指定されるものであった(例えば、顔、頸部、間擦領域および生殖器領域など)。医師はまた、クリサボロールでの救済も検討することができた。これらの外用療法に関する救済処置は、処方情報および地域ガイドラインの通りに使用されるものであった。患者は、救済が外用薬物療法からなる場合、研究処置
を継続することができた。研究中に救急薬物療法として全身性コルチコステロイドまたは全身性非ステロイド系免疫抑制薬(例えば、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリンなど)を受けた患者は、永久に研究薬物を中止した。
を継続することができた。研究中に救急薬物療法として全身性コルチコステロイドまたは全身性非ステロイド系免疫抑制薬(例えば、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリンなど)を受けた患者は、永久に研究薬物を中止した。
研究エンドポイント
一次エンドポイントは、16週目における0から1のIGA(5ポイントのスケールで)を有する患者の比率であった。複数の一次エンドポイントは、16週目における湿疹面積および重症度(EASI)-75(ベースラインから75%以上の改善)を有する患者の比率、および16週目における0から1のIGA(5ポイントのスケールで)を有する患者の比率であった。
一次エンドポイントは、16週目における0から1のIGA(5ポイントのスケールで)を有する患者の比率であった。複数の一次エンドポイントは、16週目における湿疹面積および重症度(EASI)-75(ベースラインから75%以上の改善)を有する患者の比率、および16週目における0から1のIGA(5ポイントのスケールで)を有する患者の比率であった。
主要な二次エンドポイントは以下を含んでいた:●EASIスコアにおけるベースラインから16週目までの変化のパーセント、●1日のピークそう痒NRSの週平均における、ベースラインから16週目までの変化のパーセント、●ベースラインから16週目までの1日のピークそう痒NRSの週平均が3以上の改善(低減)を有する患者の比率、●ベースラインから16週目までの1日のピークそう痒NRSの週平均が4以上の改善(低減)を有する患者の比率。
他の二次エンドポイントは、以下を包含していた:●16週目におけるEASI-50を有する患者の比率、●16週目におけるEASI-90を有する患者の比率、●16週の処置期間中におけるそう痒への作用が始まるまでの時間(ピークそう痒NRSの週平均の、ベースラインからの3ポイント以上の低減)、●16週の処置期間中におけるそう痒への作用が始まるまでの時間(ピークそう痒NRSの週平均の、ベースラインからの4ポイント以上の低減)、●ADの影響を受けた体表面積(BSA)におけるベースラインから16週目までの変化のパーセント、●小児皮膚疾患の生活の質指標(CDLQI)におけるベースラインから16週目までのアトピー性皮膚炎評価スコア(SCORAD)の変化におけるベースラインから16週目までの変化のパーセント、●患者向け湿疹尺度(POEM)におけるベースラインから16週目までの変化、●1日のピークそう痒NRSの週平均におけるベースラインから16週目までの変化、●1日のピークそう痒NRSの週平均におけるベースラインから4週目までの変化のパーセント、●病院不安およびうつ病スケール(HADS)におけるベースラインから16週目までの変化、●ベースラインから4週目までの、1日のピークそう痒NRSの週平均が4以上の改善(低減)を有する患者の比率、16週目までの皮膚感染の処置中に発生した有害事象(TEAE)(ただしヘルペス性感染症は除く)の発生、●16週目までの重篤なTEAEの発生。
手順および評価
特定された診療施設への来院における研究中に、医師によって報告された評価(ADの全体的な重症度を評価するIGA、ADの程度および重症度を測定するEASI、SCORAD、ADの影響を受けたBSA、およびGISSを含む)を使用して効能を評価した。加えて、患者によって報告された評価(そう痒NRS、そう痒PCS、疾患の患者全般評価、処置の患者全般評価、CDLQI、POEM、HADS、喘息管理質問票の5問バージョン[ACQ-5]、総合鼻症状スコア[TNSS]、視覚アナログスケール[VAS]を使用する注射疼痛の患者評価、および学校欠席日数の患者評価[在学中の患者の場合]を含む)を使用して、それらに関連するエンドポイントを評価した。安全性は、バイタルサイン、身体検査、臨床的な実験室試験、12リードの心電図(ECG)、および臨床評価によって評価した。患者は、インフォームドコンセント/アセントの時から患者の最後の研究来院までに経験した全ての有害事象(AE)のモニターが求められた。
特定された診療施設への来院における研究中に、医師によって報告された評価(ADの全体的な重症度を評価するIGA、ADの程度および重症度を測定するEASI、SCORAD、ADの影響を受けたBSA、およびGISSを含む)を使用して効能を評価した。加えて、患者によって報告された評価(そう痒NRS、そう痒PCS、疾患の患者全般評価、処置の患者全般評価、CDLQI、POEM、HADS、喘息管理質問票の5問バージョン[ACQ-5]、総合鼻症状スコア[TNSS]、視覚アナログスケール[VAS]を使用する注射疼痛の患者評価、および学校欠席日数の患者評価[在学中の患者の場合]を含む)を使用して、それらに関連するエンドポイントを評価した。安全性は、バイタルサイン、身体検査、臨床的な実験室試験、12リードの心電図(ECG)、および臨床評価によって評価した。患者は、インフォームドコンセント/アセントの時から患者の最後の研究来院までに経験した全ての有害事象(AE)のモニターが求められた。
数値評価スケールを使用したそう痒の患者評価:そう痒NRSは、24時間の回想期間
中に自身のそう痒(痒み)の強度を報告するために患者が使用する簡単な評価ツールである。患者は、以下の質問を尋ねられる:最大痒み強度について:「0から10のスケールで、0は「痒みなし」であり、10は「想像できる限り最もひどい痒み」ですが、前の24時間の間、最も悪い瞬間における痒みをどのように評価しますか」。患者は、スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるそう痒NRSスコアを記録するための患者日記の使用を指示された。患者は、研究全体(スクリーニング期間、処置期間、および経過観察期間)にわたる1日1回スケールの評価を完了させる。
中に自身のそう痒(痒み)の強度を報告するために患者が使用する簡単な評価ツールである。患者は、以下の質問を尋ねられる:最大痒み強度について:「0から10のスケールで、0は「痒みなし」であり、10は「想像できる限り最もひどい痒み」ですが、前の24時間の間、最も悪い瞬間における痒みをどのように評価しますか」。患者は、スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるそう痒NRSスコアを記録するための患者日記の使用を指示された。患者は、研究全体(スクリーニング期間、処置期間、および経過観察期間)にわたる1日1回スケールの評価を完了させる。
そう痒分類スケールを使用したそう痒の患者評価:そう痒分類スケールは、ADの以前の臨床研究で使用されてきた症状を評価するために使用される4ポイントのスケールであり、5ポイントのスケールを用いた場合に起こり得る応答に比べて、患者が「平均的な」応答を提供する傾向は低い(Kaufmannら、2006、Allergy 61:375~81)。このスケールは、以下のように評価される:0=そう痒がない;1=軽度のそう痒(時々のわずかな痒み/引掻き);2=中程度のそう痒(睡眠を妨げない程度の、一定の、または間欠的な痒み/引掻き);および3=重度のそう痒(睡眠を妨げるような、煩わしい痒み/引掻き)。患者は、スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるそう痒分類スケールスコアを記録するための患者日記の使用を指示された。患者は、研究全体(スクリーニング期間、処置期間、および経過観察期間)にわたる1日1回の評価スケールを完了させた。
疾患の患者全般評価:患者は、以下のような5レベルのスケールに基づき自身の疾患を評価した:全体として、どのように湿疹の症状を現在評価しますか。●症状なし、●軽度の症状、●中程度の症状、●重度の症状、●非常に重度の症状。患者は、この評価を、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに15日目、29日目、57日目、85日目、113日目、141日目、169日目および197日目(研究の終了時)に、または早期の終結のときに受けた。
処置の患者全般評価:患者は、以下のような5レベルのスケールに基づき、以下の質問に応答した:研究を開始する前と比較して、どのように湿疹の症状を現在評価しますか。●より一層優れている、●わずかに優れている、●差はない、●少し悪い、●かなり悪い。患者は、この評価を、15日目、29日目、57日目、85日目、113日目、141日目、169日目、および197日目に、または早期の終結のときに受けた。
小児皮膚疾患の生活の質指標:CDLQIは、小児におけるQOLに対する皮膚疾患の影響を測定するために設計された認可された質問票である(Lewis-Jonesら、1995、Brit.J.Dermatol.132:942~9)。質問票の目的は、この1週間の回想期間にわたり、患者の皮膚の問題がどれほど患者に影響したかを測定することであった。質問票を完了させるために、患者は、10個の質問に対する応答を提供する必要がある(質問は、症状、疾患に関連する感覚、レジャー、学校または休日に対する疾患の影響、人間関係、睡眠、および皮膚疾患のための処置の副作用などの領域に焦点を当てている)。この手段は、7日の回想期間を含む。10個の質問のうち9つは、以下のようにスコア付けされる:●非常に多い=3、●かなり多い=2、●少しだけ=1、●全くない=0、●質問への応答なし=0。質問7は、追加の可能性のある応答(通学が妨げられた)を有し、これは、3のスコアが割り当てられる。患者のCDLQIは、各質問のスコアの合計であり、最大30であり、最小0である。スコアが高いほど、QOLに対する影響はより大きい。CDLQIは、30の最大の可能性のあるスコアのパーセンテージとして表すこともできる。患者は、この評価を、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに15日目、29日目、57日目、85日目、113日目、141日目、69日目、および197日目に、または早期の終結のときに受けた。
患者向け湿疹尺度:POEMは、小児および成人における疾患の症状を評価するために臨床実践および臨床試験で使用される7項目の認可された質問票である(Charmanら、2004、Arch.Dermatol.140:1513~9)。この様式は、0から28のスコアリングシステムを用いた、この1週間の間のこれらの疾患の症状の頻度(すなわち、0=0日、1=1から2日、2=3から4日、3=5から6日、および4=全ての日)に基づいた、7項目(乾燥、痒み、剥離(flaking)、ひび割れ、睡眠不足、出血、および滲出)に対する応答である;合計スコアは、疾患関連の罹患率を反映する。質問票は、スクリーニング時、ベースライン時、および15日目、29日目、57日目、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目に、または早期の終結のときに適用された。
患者評価式の病院不安およびうつ病スケール:HADSは、非精神医学的な集団において不安およびうつ病をスクリーニングするための手段である;繰り返しの実施は、患者の情緒状態に対する変化に関する情報も提供する(ZigmondおよびSnaith 1983、Acta Psychiatr.Scand 67:361~70;Herrmann 1997、J.Psychosom.Res.42:17~41)。HADSは、14項目からなり、不安およびうつ病の症状それぞれにつき7項目である;可能性のあるスコアは、各下位スケールにつき0から21の範囲である。両方の下位スケールに関して、以下のカットオフスコアが推奨される:7から8は、存在する可能性があること、10から11は、存在する可能性がより高いこと、14から15は、重度の不安またはうつ病を示す。質問票は、スクリーニング時、ベースライン時、および15日目、29日目、57日目、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目に、または早期の終結のときに、質問票の提示に使用される言語を流暢に話す患者(参加国で認可された翻訳が利用できることに基づく)のサブセットにのみ適用された。
Juniperの喘息管理質問票-5:Juniperの喘息管理質問票(ACQ)の5問バージョンは、喘息管理を評価するための認可された質問票である。質問票は、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに113日目および197日目に、または早期の終結のときに、継続的な喘息を有し、質問票を提示した言語を流暢に話した患者(参加国で認可された翻訳が利用できることに基づく)のサブセットにのみ適用された。
総合鼻症状スコア:総合鼻症状スコア(TNSS)は、アレルギー性鼻炎の症状への研究薬物の作用を評価するために使用される。合計したスコアは、以下の5つの症状:鼻漏、鼻充血、鼻の痒み、くしゃみ、および睡眠の困難さを包含し、それぞれ0から3の重症度スケールで評価される。この手段は、アレルギー性鼻炎を有する患者で実行された以前の試験において広範囲にわたり使用されている(Bergerら、2015、Am.J.Rhinol.Allergy 29:273~82;Benningerら、2010、Ann.Allergy Asthma Immunol.104:13~29)。質問票は、アレルギー性鼻炎の病歴を有し、質問票を提示した言語を流暢に話した患者(参加国で翻訳が利用できることに基づく)のサブセットにのみ適用された。患者は、スクリーニング期間の間中(ベースライン/1日目前の少なくとも7日間)、ならびに来院6、来院18、および来院21前の7日間のみに、TNSSを記録するための患者日記の使用を指示された。
注射部位疼痛の視覚アナログスケール:患者は、視覚アナログスケール(VAS)を使用して研究薬物の注射中に経験した疼痛の評価を提供することを求められた。この評価は、15日目、29日目、57日目、および85日目における特定の診療施設内への来院時に、研究薬物の注射の後に実行された。
医師による包括的評価:IGAは、0(なし)から4(重度)の範囲の5ポイントのス
ケールに基づきADの重症度を評価するために臨床研究で世界的に使用される評価手段である。IGAスコアを、スクリーニング時、ベースライン時、および8日目、15日目、22日目、29日目、57日目、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目(研究の終了時)に、または早期の終結のときに評価した。
ケールに基づきADの重症度を評価するために臨床研究で世界的に使用される評価手段である。IGAスコアを、スクリーニング時、ベースライン時、および8日目、15日目、22日目、29日目、57日目、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目(研究の終了時)に、または早期の終結のときに評価した。
湿疹面積および重症度指標:EASIは、ADの重症度および程度を評価するために臨床実践および臨床試験で使用される認可された尺度である(Hanifinら、2001、Exp.Dermatol.10:11~18)。EASIは、0から72の範囲のスコアを有する複合指標である。4つのAD疾患の特徴(紅斑、厚さ[硬化、丘疹形成、浮腫]、引掻き[表皮剥離]、および苔癬化)はそれぞれ、医師または被指名人によって、重症度に関して「0」(なし)から「3」(重度)のスケールで評価されることになる。加えて、AD関与の領域は、頭、胴体、上肢、および下肢の体面積に対するパーセンテージとして評価され、0から6のスコアに変換される。体の領域のそれぞれにおいて、面積は、0、1(1%から9%)、2(10%から29%)、3(30%から49%)、4(50%から69%)、5(70%から89%)、または6(90%から100%)として表される。EASIを、スクリーニング時、ベースライン時、および8日目、15日目、22日目、29日目、57日目、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目(研究の終了時)に、または早期の終結のときに収集した。
包括的個人徴候スコア:AD病変(紅斑、浸潤/丘疹形成、表皮剥離、および苔癬化)の個人の要素は、EASI重症度格付け基準を使用して4ポイントのスケール(0=なし~3=重度)で包括的に評価される(すなわちそれぞれ、解剖学的な領域によってではなく全身に関して評価される)。包括的個人徴候スコア(GISS)を、スクリーニング時、ベースライン時、および8日目、15日目、22日目、29日目、57日目、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目(研究の終了時)に、または早期の終結のときに評価した。
アトピー性皮膚炎評価スコア:アトピー性皮膚炎評価スコア(SCORAD)は、ADの程度および重症度の評価を標準化するために開発された、臨床調査および臨床実践で使用される認可されたツールである(European Task Force on Atopic Dermatitis 1993、Dermatol.186:23~31)。評価に対して3つの要素:A=程度または影響を受けたBSA、B=重症度、およびC=主観的な症状がある。ADの程度は、それぞれ定義された体面積のパーセンテージとして評価され、全ての面積の合計として報告され、最大スコアは100%である(全体のSCORAD計算において「A」に割り当てられる)。6つの具体的なADの症状(赤み、膨潤、毛細血管出血/痂皮形成、表皮剥離、皮膚の厚化/苔癬化、および乾燥)の重症度が、以下のスケールを使用して評価される:なし(0)、軽度(1)、中程度(2)、または重度(3)(全体のSCORAD計算において、最大18の総ポイントは、「B」に割り当てられる)。痒みおよび不眠の主観的な評価は、患者によって各症状につき記録されるか、または視覚アナログスケールで相対的に記録され、その場合、0は、痒みなし(または不眠なし)であり、10は、想像できる限り最もひどい痒み(または不眠)であり、可能性のある最大のスコアは20である。このパラメーターは、全体のSCORAD計算において「C」に割り当てられる。SCORADは、A/5+7B/2+Cのように計算され、この場合、最大値は103である。患者は、この評価を、スクリーニング時、ベースライン時、および8日目、15日目、22日目、29日目、57日目、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目(研究の終了時)に、または早期の終結のときに受けた。
アトピー性皮膚炎の病変体表面積:ADに罹患した体表面積は、9の法則(各領域の可能性のある最大のスコアは、頭頸部[9%]、体幹前面[18%]、背中[18%]、上
肢[18%]、下肢[36%]、および生殖器[1%]である)を使用して体の各部分につき評価され、全ての主要な体の部分のパーセンテージの合計として報告される。患者は、この評価を、スクリーニング時、ベースライン時、および8日目、15日目、22日目、29日目、57日目、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目(研究の終了時)に、または早期の終結のときに受けた。
肢[18%]、下肢[36%]、および生殖器[1%]である)を使用して体の各部分につき評価され、全ての主要な体の部分のパーセンテージの合計として報告される。患者は、この評価を、スクリーニング時、ベースライン時、および8日目、15日目、22日目、29日目、57日目、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目(研究の終了時)に、または早期の終結のときに受けた。
学校欠席日数の評価:在学中の患者は、最後の研究評価からの学校欠席日数の報告が求められる。患者は、この評価を、ベースライン時、および29日目、57日目、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目(研究の終了時)に、または早期の終結のときに受けた。
安全性評価
有害事象および重篤な有害事象をモニターすることによって安全性を研究の間中評価した。
有害事象および重篤な有害事象をモニターすることによって安全性を研究の間中評価した。
有害事象(AE)は、医薬品が投与された対象または臨床調査対象におけるあらゆる不都合な医療上の出来事である。それゆえに、AEは、医薬(調査)製品に関連するとみなされるかどうかにかかわらず、あらゆる予後不良のおよび予期せぬ徴候(異常な検査所見を含む)、一時的に医薬品の使用に関連する症状または疾患であり得る。またAEは、一時的に研究薬物の使用に関連する既存の状態のあらゆる悪化(すなわち、頻度および/または強度のあらゆる臨床的に有意な変化);医師が臨床的に有意とみなした異常な検査所見;およびあらゆる不都合な医療上の出来事も包含する。
重篤な有害事象(SAE)は、好ましくないあらゆる医療上の出来事であり、いずれかの用量で死に至るもの;生命を脅かすもの;治療のための入院または入院期間の延長が必要であるもの;永続的なまたは顕著な能力障害/機能不全をもたらすもの;先天異常/先天性欠陥であるもの;または重要な医学的事象であるものである。
結果
ベースラインの特徴
表7に、ベースラインの人口統計および疾患の特徴を要約する。
ベースラインの特徴
表7に、ベースラインの人口統計および疾患の特徴を要約する。
ベースラインの人口統計は、3つの処置グループにわたり同等であった。ベースラインの疾患重症度は、若年層において、初期の臨床研究における成人と比較して、それよりわずかに高かった。
この研究における患者は、14.5歳の平均年齢を有し、疾患の長い期間(平均12.2年)を有していた。大多数(92%)が、少なくとも1つのアレルギー性の共存症を有し、42.4%が先行の全身薬物療法を使用していた。ADの影響を受けた平均BSAは
、22.1%であった;45%は、4のIGA(重度の疾患)を有し、一方で平均EASIおよびSCORADスコアはそれぞれ31.9および65.9であった。平均ピークそう痒NRSおよびSCORAD VAS睡眠不足スコアは、それぞれ7.2/10および4.9/10であった。平均POEMスコアは、20.7/28であった;18.3%、52.2%、および28.3%の患者が、POEMスコア付けバンドに基づきそれぞれ中程度、重度、および非常に重度の症状を報告した。PGADS分類に基づき、患者の32.3%、42.2%、および15.1%が、それぞれ「中程度」、「重度」、および「非常に重度」の症状を経験した。平均して、患者は、生活の質に対する非常に大きい作用を報告した(平均CDLQI、13.3/30)。患者の50.6%および17.5%は、それぞれ8以上のHADS-A/HADS-Dスコアで定義される通り、不安およびうつ病の症状を報告した(表8)。
、22.1%であった;45%は、4のIGA(重度の疾患)を有し、一方で平均EASIおよびSCORADスコアはそれぞれ31.9および65.9であった。平均ピークそう痒NRSおよびSCORAD VAS睡眠不足スコアは、それぞれ7.2/10および4.9/10であった。平均POEMスコアは、20.7/28であった;18.3%、52.2%、および28.3%の患者が、POEMスコア付けバンドに基づきそれぞれ中程度、重度、および非常に重度の症状を報告した。PGADS分類に基づき、患者の32.3%、42.2%、および15.1%が、それぞれ「中程度」、「重度」、および「非常に重度」の症状を経験した。平均して、患者は、生活の質に対する非常に大きい作用を報告した(平均CDLQI、13.3/30)。患者の50.6%および17.5%は、それぞれ8以上のHADS-A/HADS-Dスコアで定義される通り、不安およびうつ病の症状を報告した(表8)。
効能
表9~11は、デュピルマブで処置した患者における様々なAD関連パラメーターの改善を要約する。
表9~11は、デュピルマブで処置した患者における様々なAD関連パラメーターの改善を要約する。
デュピルマブq2w/デュピルマブq4w/プラセボグループのベースライン時における1日のピークそう痒NRSの週平均の平均(標準偏差)値は、7.5(1.52)/7.5(1.84)/7.7(1.62)であった。これらはそれぞれ重度のそう痒に一致する。デュピルマブ対プラセボでのそう痒における有意な改善は、デュピルマブq2wの
場合は5日目もの早期に、デュピルマブq4wレジメンの場合は6日目に見られた。5日目に、デュピルマブq2w/q4w対プラセボの、1日のピークそう痒NRSスコアにおけるベースラインからの最小二乗平均パーセンテージの変化(標準誤差)は、-12.5(2.43)/-8.8(2.41)対-4.9(2.39)であった;P<0.05/非有意。6日目の値は、-13.0(2.28)/-12.9(2.27)対4.5(2.24)であった;両方についてP<0.01。痒みスコアにおける改善は15日目まで続いた:-25.3(2.68)/-21.8(2.69)対-5.7(2.64);両方についてP<0.0001。デュピルマブq2wグループにおける患者のより高い比率が、13日目もの早期に、1日のピークそう痒NRSスコアにおいて、プラセボグループに対して臨床的に有意義な応答(3ポイント以上の改善)を示した(P<0.05)。15日目に、両方のデュピルマブグループにおいて、より有意に高い比率の患者が、ベースラインからの臨床的に有意義な改善を達成した:デュピルマブq2w/デュピルマブq4w対プラセボで、それぞれ25.6%/25.3%対9.4%;両方についてP<0.01。
場合は5日目もの早期に、デュピルマブq4wレジメンの場合は6日目に見られた。5日目に、デュピルマブq2w/q4w対プラセボの、1日のピークそう痒NRSスコアにおけるベースラインからの最小二乗平均パーセンテージの変化(標準誤差)は、-12.5(2.43)/-8.8(2.41)対-4.9(2.39)であった;P<0.05/非有意。6日目の値は、-13.0(2.28)/-12.9(2.27)対4.5(2.24)であった;両方についてP<0.01。痒みスコアにおける改善は15日目まで続いた:-25.3(2.68)/-21.8(2.69)対-5.7(2.64);両方についてP<0.0001。デュピルマブq2wグループにおける患者のより高い比率が、13日目もの早期に、1日のピークそう痒NRSスコアにおいて、プラセボグループに対して臨床的に有意義な応答(3ポイント以上の改善)を示した(P<0.05)。15日目に、両方のデュピルマブグループにおいて、より有意に高い比率の患者が、ベースラインからの臨床的に有意義な改善を達成した:デュピルマブq2w/デュピルマブq4w対プラセボで、それぞれ25.6%/25.3%対9.4%;両方についてP<0.01。
プラセボで調整した応答は、全体的に、成人患者で見られる応答と同等であった。16週目における一次エンドポイントIGA(0、1)および複数の一次エンドポイントEASI-75は、両方のQ2WおよびQ4W用量レジメンに関して満足できるものであった。全ての事前に特定された主要な効能エンドポイントは、両方の用量に関して満足できるものであった。両方のデュピルマブ処置グループは、1週目もの早期に、プラセボと比較してEASIにおけるパーセントの減少を示した。IGAの場合、両方の用量レジメンで、プラセボと比較して4週目もの早期にデュピルマブの作用が見られた。Q2WおよびQ4W処置グループは、継続的なエンドポイントに対して類似の効能を示した。しかしながら、Q2W用量グループは、IGA(0,1)、NRS>4およびEASI-50で数値的に優れた作用を示した。両方の処置グループは、処置の8週目まで同等の作用を示したが(負荷用量作用により)、Q2Wは、後続のタイムポイントで数値的に優れた作用を示した。Q2W群は、Q4Wと比較して、重度の疾患(ベースラインにおけるIGA=4)を有する患者において、より高い応答を示した;両方の処置グループは、プラセボより高い効果を示した。
両方の体重サブグループにおいて、デュピルマブ処置グループは、プラセボより高い効果を示した。60kg未満の患者において、デュピルマブ200mg Q2Wは、デュピルマブ300mg Q4Wより数値的に優れていた。60kg以上の患者において、デュピルマブ300mg Q2Wは、デュピルマブ300mg Q4Wと同等であった。
q4w/q2w/プラセボグループにおいてそれぞれ、84人のうち69人、82人のうち62人、および85人のうち83人の患者が、16週目でIGA0/1を達成しなかった。これらの患者のなかでも、q4w/q2w対プラセボグループで、湿疹面積および重症度指標(EASI)(それぞれ-58.4%/-55.0%対-20.7%;両方の比較についてP<0.0001)、そう痒数値評価スケール(NRS;-41.2%/-44.2%対-17.4%;両方についてP<0.0001)、患者向け湿疹尺度(POEM;-8.4%/-8.5%対-3.5%;両方についてP<0.0001)、および小児皮膚疾患の生活の質指標スコア(LS平均変化、-8.46/-8.44対-5.61;両方についてP=0.002)において、より有意に大きいベースラインからの改善(最小二乗[LS]平均%の変化)が見られた。より多くのデュピルマブで処置した患者対プラセボは、EASIにおいてベースラインから50%以上の改善(44.9%/48.4%対10.8%;両方についてP<0.0001)、そう痒NRSにおける3ポイント以上の改善(30.4%/43.5%対7.2%;P=0.0001/P<0.0001)、POEMスコアにおいて6ポイント以上の低減(39.1%/53.2%対8.5%;両方についてP<0.0001)、およびADに罹患した体表面積における改善(L
S平均変化、-31.32/-24.53対-10.78;P<0.0001/P=0.0002)を達成した。
S平均変化、-31.32/-24.53対-10.78;P<0.0001/P=0.0002)を達成した。
Q2W群と比較してより高い比率のQ4W群における患者が、救急薬物療法の使用を必要とした(表11)。しかしながら、デュピルマブの作用は、救急薬物療法の使用に関係なく、処置の経過にわたりプラセボと比較してロバストであり優れている。救急薬物療法の使用は、応答率の増加に対して最小の作用を有していた。全体的に、成人患者と比較してより高い比率の若年層患者が、救急薬物療法を必要としたが、これは、若年層における疾患の重症度を強調する。一次分析のために、救急薬物療法を受けた患者は不応答者とみなされ、データは削除された。
若年層患者は、共存症であるアレルギー性状態の高い発生率を示した(表12)。
表13は、患者によって使用された先行の全身薬物療法を示す。
高い比率の患者が、先行の全身薬物療法を使用した。全身薬物療法は、効能の証拠が限定的であることに基づき適用外で処方され、顕著な毒性に関連することが知られていた。この研究において、全身薬物療法の先行の使用と結果生じる効能の欠如は、ベースラインの疾患の重症度によって確認される。
デュピルマブ処置は、1週目もの早期に、プラセボに対して睡眠における有意な改善を実証し、この改善は16週目まで持続した(表14)。
安全性
試験中、新しい、または予想外の副作用は、成人患者の試験で見られたものと比較して、観察されなかった。16週の処置期間にわたり、有害事象の全体的な比率は、デュピルマブグループとプラセボとで同等であった(2週間毎に1回のデュピルマブで72%、4週間毎に1回のデュピルマブで64%、およびプラセボで69%)。デュピルマブ処置グループのいずれにおいても、重篤な有害事象または処置の中断に至る事象はなかった。成人患者の試験で見られるように、皮膚感染(ヘルペス性感染症を含むと判定された)も、プラセボグループにおいて、より数値的に高かった(プラセボでの20%と比較して、2週間毎に1回のデュピルマブで11%、4週間毎に1回のデュピルマブで13.3%)。デュピルマブでより高い比率で観察された有害事象には、注射部位反応HLT(プラセボでの3.5%と比較して、2週間毎に1回のデュピルマブで8.5%、4週間毎に1回のデュピルマブで6%)および結膜炎CMQ(プラセボでの4.7%と比較して、2週間毎に1回のデュピルマブで9.8%、4週間毎に1回のデュピルマブで10.8%)が含まれた。
試験中、新しい、または予想外の副作用は、成人患者の試験で見られたものと比較して、観察されなかった。16週の処置期間にわたり、有害事象の全体的な比率は、デュピルマブグループとプラセボとで同等であった(2週間毎に1回のデュピルマブで72%、4週間毎に1回のデュピルマブで64%、およびプラセボで69%)。デュピルマブ処置グループのいずれにおいても、重篤な有害事象または処置の中断に至る事象はなかった。成人患者の試験で見られるように、皮膚感染(ヘルペス性感染症を含むと判定された)も、プラセボグループにおいて、より数値的に高かった(プラセボでの20%と比較して、2週間毎に1回のデュピルマブで11%、4週間毎に1回のデュピルマブで13.3%)。デュピルマブでより高い比率で観察された有害事象には、注射部位反応HLT(プラセボでの3.5%と比較して、2週間毎に1回のデュピルマブで8.5%、4週間毎に1回のデュピルマブで6%)および結膜炎CMQ(プラセボでの4.7%と比較して、2週間毎に1回のデュピルマブで9.8%、4週間毎に1回のデュピルマブで10.8%)が含まれた。
臨床薬理学
曝露は、成人PK研究から予測された曝露と比較して、若年層においてわずかに低かった。血清トラフ濃度によって測定された曝露は、200mg Q2W(60kg未満)と300mg Q2W(60kgを超える)とで同等であった。300mg Q4Wの曝露は、両方の体重グループにおいて、それより有意に低かった。より高い曝露は、%EASIにおいて数値的により高い応答率に関連していた。高い力価の抗薬物抗体(ADA)は観察されなかった。成人と同様に、低い持続的なADAの比率が全ての処置群およびプラセボにわたり観察された。
曝露は、成人PK研究から予測された曝露と比較して、若年層においてわずかに低かった。血清トラフ濃度によって測定された曝露は、200mg Q2W(60kg未満)と300mg Q2W(60kgを超える)とで同等であった。300mg Q4Wの曝露は、両方の体重グループにおいて、それより有意に低かった。より高い曝露は、%EASIにおいて数値的により高い応答率に関連していた。高い力価の抗薬物抗体(ADA)は観察されなかった。成人と同様に、低い持続的なADAの比率が全ての処置群およびプラセボにわたり観察された。
ベースライン時に、処置グループは、類似の臨床的および実験的特徴を有していた。平均好酸球数(×109/L)は、正常な範囲内であった。ベースラインからの一時的な増加が、両方のデュピルマブグループで観察され、最大の平均増加は8週目でみられた(q4w 0.177;q2w 0.189;プラセボ-0.086)。これらの増加は臨床的帰結を有さず、16週目までにベースラインに戻った。他の血液学的パラメーターにおけるベースラインから16週目までの平均変化は、グループ間で意味のある差はなかったが、白血球(×109/L、q4w 7.61;q2w 8.01;プラセボ7.55);ヘモグロビン(g/L、q4w-0.8;q2w-1.2;プラセボ-0.8);血小板(×109/L、q4w-15.4;q2w-17.6;プラセボ-8.1)であった。カリウム(mmol/L、q4w<0.1;q2w-0.01;プラセボ0.04)およびクレアチニン(μmol/L、q4w<0.1;q2w-1.3;プラセボ-1.1)を含む電解質および腎機能パラメーターにおける平均変化もグループ間で類似していた。アルカリホスファターゼ(U/L、q4w 5.3;q2w 12.4;プラセボ-5.7)およびビリルビン(μmol/L、q4w-0.149;q2w 0.432;プラセボ0.212)に関して、意味のある差は見出されなかった。
結論
中程度から重度のADを有する若年層患者は、ADの兆候、患者によって報告された症状および生活の質への影響によって評価した場合、実質的な多次元の疾患負荷を有する。
中程度から重度のADを有する若年層患者は、ADの兆候、患者によって報告された症状および生活の質への影響によって評価した場合、実質的な多次元の疾患負荷を有する。
デュピルマブは、兆候、症状および生活の質を含む若年層におけるADの異なる領域にわたり、臨床的に有意義な、かつ統計学的に有意な改善を示した。Q2WおよびQ4Wレジメンは、ほとんどのエンドポイントで同等であった;Q2Wレジメンは、特定の分類の
エンドポイントで(例えば、NRS>4、IGA(0,1)、EASI-50)、Q4Wより数値的に優れていた。プラセボに対するデュピルマブ処置は、中程度から重度のADを有する若年層において、5日目もの早期に痒みにおける迅速な改善を実証し、13日目までに臨床的に有意義な改善を実証した。救急薬物療法を必要とした患者の比率は、Q4W群においてより高かった。デュピルマブは、全般的に安全であり、ADを有する若年層において十分な耐性を示した。有害事象プロファイルは、成人で見られるプロファイルに類似していた。この研究において、新しい若年層に特異的な安全性シグナルは見られなかった。処置の永続的な中断に至るSAEおよびAEの発生ならびに一般的に見られるADRは、成人と比較して、若年層においてわずかに低かった。両方のレジメンは、等しく十分な耐性を示した。注射部位反応以外に、用量依存性の毒性は見られなかった。PK曝露は、Q2Wレジメンと比較して、Q4Wにおいてより低かった。効能または安全性に対するADAの臨床的に有意義な影響は観察されなかった。実験室パラメーターにおける臨床的に有意義な変化は、中程度から重度のADを有する若年層において、デュピルマブ処置で生じなかった。
エンドポイントで(例えば、NRS>4、IGA(0,1)、EASI-50)、Q4Wより数値的に優れていた。プラセボに対するデュピルマブ処置は、中程度から重度のADを有する若年層において、5日目もの早期に痒みにおける迅速な改善を実証し、13日目までに臨床的に有意義な改善を実証した。救急薬物療法を必要とした患者の比率は、Q4W群においてより高かった。デュピルマブは、全般的に安全であり、ADを有する若年層において十分な耐性を示した。有害事象プロファイルは、成人で見られるプロファイルに類似していた。この研究において、新しい若年層に特異的な安全性シグナルは見られなかった。処置の永続的な中断に至るSAEおよびAEの発生ならびに一般的に見られるADRは、成人と比較して、若年層においてわずかに低かった。両方のレジメンは、等しく十分な耐性を示した。注射部位反応以外に、用量依存性の毒性は見られなかった。PK曝露は、Q2Wレジメンと比較して、Q4Wにおいてより低かった。効能または安全性に対するADAの臨床的に有意義な影響は観察されなかった。実験室パラメーターにおける臨床的に有意義な変化は、中程度から重度のADを有する若年層において、デュピルマブ処置で生じなかった。
16週目にIGA0/1を達成していない若年層患者において、デュピルマブは、プラセボと比較して、他のADの兆候、症状、およびQoLにおける統計学的に有意な、かつ臨床的に有意義な改善をもたらした。
要約すると、単独療法としてのデュピルマブでの処置は、全体的な疾患重症度、皮膚の清浄化、痒みおよび生活の質の尺度を有意に改善した。
中程度から重度のアトピー性皮膚炎、およびシクロスポリンAに対する不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有する若年層患者におけるデュピルマブ:16週の試験からの結果
この実施例は、デュピルマブ(DPL)(NCT03054428)の第3相試験からの、シクロスポリンA(CsA)に対して不十分な応答、不耐性または禁忌を有する若年層のサブセットにおける転帰を記載している。
この実施例は、デュピルマブ(DPL)(NCT03054428)の第3相試験からの、シクロスポリンA(CsA)に対して不十分な応答、不耐性または禁忌を有する若年層のサブセットにおける転帰を記載している。
患者(12歳以上から17歳)を、16週間(Wks)にわたる、2週間毎に1回の皮下デュピルマブ(q2w;ベースライン[BL]体重60kg未満:200mg;BL体重60kg以上:300mg);4週間毎に1回(q4w;300mg)またはプラセボ(PBO)q2wにランダム化した。この分析は、CsAに対して不十分な応答、不耐性または禁忌を有する患者におけるDPL対PBOの16週目の効能を比較する。
251人の患者のうち41人(PBO n=14;DPL q4w n=13;DPL
q2w n=14)が、分析のための試験対象患者基準を満たした。DPLは、医師による包括的評価スコアが0/1の患者(q2w/q4w対PBO 14.3%/7.7%対0%;P=0.1761/0.3173)および湿疹面積および重症度(EASI)スコアにおける75%以上の低減を有する患者(28.6%/30.8%対7.1%;P=0.1800/0.1495)の数値的により高い比率をもたらした。DPLは、EASIスコア(%変化:-51.5/-58.2対-12.7;P=0.0769/0.0521)、およびピークそう痒数値評価スケール対PBO([PP-NRS];-4.03/-3.83対-2.67;P=0.6437/0.5086)における数値的な改善を示した。より多くのDPL対PBO患者が、PP-NRSにおける3ポイント以上および4ポイント以上の改善を達成した(57.1%/33.3%対7.1%;P=0.0036/0.1214および42.9%/16.7%対0%;P=0.0088/0.1343)。DPLは、BLにおいて2以上のSCORADの睡眠不足VASを有する患者におけるAD評価スコア(SCORAD)の睡眠不足視覚的アナログスケール(VAS)スコ
ア(q2w/q4w対PBO:-5.01/-6.37対-3.91;P=0.3525/0.0417);患者向け湿疹尺度(POEM)の睡眠障害の頻度を評価する質問番号2(q2w/q4w対PBO:-1.26/-2.57対-0.74;P=0.4022/0.0032);および小児皮膚疾患の生活の質指標(CDLQI)の睡眠への影響を評価する質問番号9(q2w/q4w対PBO:-1.59/-2.08対-1.12;P=0.2100/0.0114)を改善した。DPLは、POEMスコア対PBOを改善した(q2w/q4w対PBO:-7.17/-11.51対-2.12;P=0.1579/0.0128)。CDLQIにおいて、DPL対PBOを用いて数値的な改善が見られた(q2w/q4w対PBO:-9.34/-12.25対-7.87;P=0.4559/0.0590)。より多くのDPL対PBO患者は、POEMおよびCDLQIにおいて、有意義な個人間の変化(6ポイント以上の改善)を示した(50.0%/46.2%対14.3%;P=0.0296/P=0.1037;および64.3%/45.5%対15.4%;P=0.0221/0.1246)。全集団において、DPLは全般的に十分な耐性を示した。
q2w n=14)が、分析のための試験対象患者基準を満たした。DPLは、医師による包括的評価スコアが0/1の患者(q2w/q4w対PBO 14.3%/7.7%対0%;P=0.1761/0.3173)および湿疹面積および重症度(EASI)スコアにおける75%以上の低減を有する患者(28.6%/30.8%対7.1%;P=0.1800/0.1495)の数値的により高い比率をもたらした。DPLは、EASIスコア(%変化:-51.5/-58.2対-12.7;P=0.0769/0.0521)、およびピークそう痒数値評価スケール対PBO([PP-NRS];-4.03/-3.83対-2.67;P=0.6437/0.5086)における数値的な改善を示した。より多くのDPL対PBO患者が、PP-NRSにおける3ポイント以上および4ポイント以上の改善を達成した(57.1%/33.3%対7.1%;P=0.0036/0.1214および42.9%/16.7%対0%;P=0.0088/0.1343)。DPLは、BLにおいて2以上のSCORADの睡眠不足VASを有する患者におけるAD評価スコア(SCORAD)の睡眠不足視覚的アナログスケール(VAS)スコ
ア(q2w/q4w対PBO:-5.01/-6.37対-3.91;P=0.3525/0.0417);患者向け湿疹尺度(POEM)の睡眠障害の頻度を評価する質問番号2(q2w/q4w対PBO:-1.26/-2.57対-0.74;P=0.4022/0.0032);および小児皮膚疾患の生活の質指標(CDLQI)の睡眠への影響を評価する質問番号9(q2w/q4w対PBO:-1.59/-2.08対-1.12;P=0.2100/0.0114)を改善した。DPLは、POEMスコア対PBOを改善した(q2w/q4w対PBO:-7.17/-11.51対-2.12;P=0.1579/0.0128)。CDLQIにおいて、DPL対PBOを用いて数値的な改善が見られた(q2w/q4w対PBO:-9.34/-12.25対-7.87;P=0.4559/0.0590)。より多くのDPL対PBO患者は、POEMおよびCDLQIにおいて、有意義な個人間の変化(6ポイント以上の改善)を示した(50.0%/46.2%対14.3%;P=0.0296/P=0.1037;および64.3%/45.5%対15.4%;P=0.0221/0.1246)。全集団において、DPLは全般的に十分な耐性を示した。
デュピルマブ単独療法は、中程度から重度のADを有する若年層のこの小さいサブセットにおける皮膚の病変、症状および生活の質、ならびにCsAに対する不十分な応答、不耐性、または禁忌の病歴を改善する。
本発明は、本明細書に記載された具体的な実施態様によって範囲を限定されないものとする。実際に、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、前の記載および添付の図面の説明から当業者には明らかになると予想される。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
12歳以上18歳未満の若年層患者:特定された年齢範囲内のADを有すると診断された若年層患者の比率は、全般的に、各用量コホートにおける患者の大部分が5歳より前に診断された用量コホート間で類似していた(表1)。ADの平均持続時間も用量コホート間で類似していた。予想通りに、各用量コホート内のより高い年齢のサブセット中の患者は、それより若い患者より長いADの持続時間を有していた。全てのAD評価の平均ベースライン値は、中程度から重度のADと一致した。ベースライン時における平均EASIスコア、平均そう痒NRSスコア、平均BSAおよびSCORADスコアの差はわずかであり、非ランダム化グループにおいて予測されたものと一致していた(表1)。まとめると、ベースラインにおける疾患の特徴は、2つの用量コホート間で同等であった。
6歳以上12歳未満の患者:特定された年齢範囲内のADを有すると診断された6歳以上12歳未満の患者の比率は、全般的に、各用量コホートにおける患者の大部分が5歳より前に診断された用量コホート間で類似していた(表2)。ADの平均持続時間も用量コホート間で類似していた。予想通りに、各用量コホート内のより高い年齢のサブセット中の患者は、それより若い患者より長いADの持続時間を有していた。全てのAD評価の平均ベースライン値は、重度/中程度のADと一致した。ベースライン時における平均EASIスコアの差、平均そう痒NRSスコア、平均BSAおよびSCORADスコアは、わずかであり、非ランダム化グループで予想されたものと一致した(表2)。まとめると、ベースラインにおける疾患の特徴は、2つの用量コホート間で同等であった。
結果
ベースラインの特徴
表3に、ベースラインの人口統計および疾患の特徴を要約する。
ベースラインの特徴
表3に、ベースラインの人口統計および疾患の特徴を要約する。
この研究における患者は、14.5歳の平均年齢を有し、疾患の長い期間(平均12.2年)を有していた。大多数(92%)が、少なくとも1つのアレルギー性の共存症を有し、42.4%が先行の全身薬物療法を使用していた。ADの影響を受けた平均BSAは、22.1%であった;45%は、4のIGA(重度の疾患)を有し、一方で平均EASIおよびSCORADスコアはそれぞれ31.9および65.9であった。平均ピークそう痒NRSおよびSCORAD VAS睡眠不足スコアは、それぞれ7.2/10および4.9/10であった。平均POEMスコアは、20.7/28であった;18.3%、52.2%、および28.3%の患者が、POEMスコア付けバンドに基づきそれぞれ中程度、重度、および非常に重度の症状を報告した。PGADS分類に基づき、患者の32.3%、42.2%、および15.1%が、それぞれ「中程度」、「重度」、および「非常に重度」の症状を経験した。平均して、患者は、生活の質に対する非常に大きい作用を報告した(平均CDLQI、13.3/30)。患者の50.6%および17.5%は、それぞれ8以上のHADS-A/HADS-Dスコアで定義される通り、不安およびうつ病の症状を報告した(表4)。
効能
表5~7は、デュピルマブで処置した患者における様々なAD関連パラメーターの改善を要約する。
表5~7は、デュピルマブで処置した患者における様々なAD関連パラメーターの改善を要約する。
Q2W群と比較してより高い比率のQ4W群における患者が、救急薬物療法の使用を必要とした(表7)。しかしながら、デュピルマブの作用は、救急薬物療法の使用に関係なく、処置の経過にわたりプラセボと比較してロバストであり優れている。救急薬物療法の使用は、応答率の増加に対して最小の作用を有していた。全体的に、成人患者と比較してより高い比率の若年層患者が、救急薬物療法を必要としたが、これは、若年層における疾患の重症度を強調する。一次分析のために、救急薬物療法を受けた患者は不応答者とみなされ、データは削除された。
若年層患者は、共存症であるアレルギー性状態の高い発生率を示した(表8)。
表9は、患者によって使用された先行の全身薬物療法を示す。
デュピルマブ処置は、1週目もの早期に、プラセボに対して睡眠における有意な改善を実証し、この改善は16週目まで持続した(表10)。
Claims (40)
- 中程度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を処置する、またはAD関連パラメーターを改善するための方法であって、
(a)外用AD薬物療法で適切に制御できないか、または外用処置が医学上得策ではない、中程度から重度のADを有する患者を選択する工程であって、該患者は、12歳以上18歳未満である、工程;および
(b)治療有効量のインターロイキン-4受容体(IL-4R)阻害剤の1つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程
を含む、前記方法。 - 患者は:
(i)患者が、4のベースラインにおけるIGAスコアを有すること;
(ii)患者が、3以上のベースラインにおけるIGAスコアを有すること;
(iii)患者が、60kg未満の体重であること;
(iv)患者が、60kg以上の体重であること;
(v)患者が、外用AD療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用または安全性のリスクのために、外用療法が得策ではないこと;
(vi)患者が、全身療法に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有すること;
(vii)患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンA、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸塩、紫外線療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること;および
(viii)患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、ハウスダストアレルギー、膨疹、および好酸球性食道炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有すること
からなる群から選択される特性に基づき選択される、請求項1に記載の方法。 - 患者は、60kg未満の体重である、請求項2に記載の方法。
- 患者は、60kg以上の体重である、請求項2に記載の方法。
- IL-4R阻害剤は、IL-4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 各用量は、20~600mgのIL-4R阻害剤を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- IL-4R阻害剤は、初回用量で、それに続いて1つまたはそれ以上の二次用量で投与され、各二次用量は、直前の用量の1から4週間後に投与される、請求項2に記載の方法。
- 初回用量は、50~600mgのIL-4R阻害剤を含む、請求項7に記載の方法。
- 各二次用量は、25~400mgのIL-4R阻害剤を含む、請求項8に記載の方法。
- 初回用量は、400mgのIL-4R阻害剤を含み、各二次用量は、200mgのIL-4R阻害剤を含む、請求項7に記載の方法。
- 初回用量は、600mgのIL-4R阻害剤を含み、各二次用量は、300mgのIL-4R阻害剤を含む、請求項7に記載の方法。
- 各二次用量は、直前の用量の1週間後に投与される、請求項10または11に記載の方法。
- 各二次用量は、直前の用量の2週間後に投与される、請求項10または11に記載の方法。
- 各二次用量は、直前の用量の4週間後に投与される、請求項10または11に記載の方法。
- 中程度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を処置する、またはAD関連パラメーターを改善するための方法であって、
(a)中程度から重度のADを有する患者を選択する工程であって、該患者は、外用AD薬物療法で適切に制御できないか、または外用処置が医学上得策ではない疾患を有し、該患者は、12歳以上18歳未満であり、該患者は、60kg未満の体重である、工程;および
(b)治療有効量のインターロイキン-4受容体(IL-4R)阻害剤の初回用量、それに続いて1つまたはそれ以上の二次用量を、それを必要とする患者に投与する工程であって、該初回用量は、400mgのIL-4R阻害剤を含み、各二次用量は、200mgのIL-4R阻害剤を含む、工程
を含む、前記方法。 - 中程度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を処置する、またはAD関連パラメーターを改善するための方法であって、
(a)中程度から重度のADを有する患者を選択する工程であって、該患者は、外用AD薬物療法で適切に制御できないか、または外用処置が医学上得策ではない疾患を有し、該患者は、12歳以上18歳未満であり、該患者は、60kg以上の体重である、工程;および
(b)治療有効量のインターロイキン-4受容体(IL-4R)阻害剤の初回用量、それに続いて1つまたはそれ以上の二次用量を、それを必要とする患者に投与する工程であって、該初回用量は、600mgのIL-4R阻害剤を含み、各二次用量は、300mgのIL-4R阻害剤を含む、工程
を含む、前記方法。 - 患者は:
(i)患者が、4のベースラインにおけるIGAスコアを有すること;
(ii)患者が、3以上のベースラインにおけるIGAスコアを有すること;
(iii)患者が、60kg未満の体重であること;
(iv)患者が、60kg以上の体重であること;
(v)患者が、外用AD療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用または安全性のリスクのために、外用療法が得策ではないこと;
(vi)患者が、全身療法に対して不十分な応答、不耐性または禁忌の病歴を有すること;
(vii)患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンA、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸塩、紫外線療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療
法または手順で処置されたことがあること;および
(viii)患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、ハウスダストアレルギー、膨疹、および好酸球性食道炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有すること
からなる群から選択される特性に基づき選択される、請求項15または16に記載の方法。 - IL-4R阻害剤は、IL-4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項15~17のいずれか一項に記載の方法。
- 各二次用量は、直前の用量の1から4週間後に投与される、請求項15~18のいずれか一項に記載の方法。
- 各二次用量は、直前の用量の1週間後に投与される、請求項19に記載の方法。
- 各二次用量は、直前の用量の2週間後に投与される、請求項19に記載の方法。
- 各二次用量は、直前の用量の4週間後に投与される、請求項19に記載の方法。
- IL-4R阻害剤の投与は、(i)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の2週目までの、EASIスコアにおけるベースラインから30%より多くの低減;(ii)そう痒NRSにおけるベースラインから45%より多くの低減;および(iii)IL-4R阻害剤の第1の用量の投与後の16週目までの、0または1のIGAスコアが達成されるようなIGAスコアにおけるベースラインからの低減からなる群から選択される作用をもたらす、請求項1~22のいずれか1項に記載の方法。
- IL-4R阻害剤は、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、抗細菌性の治療剤、および閉塞性気道疾患のための治療剤からなる群から選択される第2の治療剤と組み合わせて投与される、請求項1~23のいずれか1項に記載の方法。
- IL-4R阻害剤は、IL-4Rαに結合し、IL-4および/またはIL-13と、1型または2型IL-4受容体との相互作用を妨げる抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項1~24のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合フラグメントは、IL-4と、1型および2型IL-4受容体の両方との相互作用を予防する、請求項25に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む、請求項26に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合フラグメントは、3つのHCDR(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)および3つのLCDR(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、該HCDR1は、配列番号3のアミノ酸配列を含み;該HCDR2は、配列番号4のアミノ酸配列を含み;該HCDR3は、配列番号5のアミノ酸配列を含み;該LCDR1は、配列番号6のアミノ酸配列を含み;該LCDR2は、配列番号7のアミノ酸配列を含み;該LCDR3は、配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項26に記載の方法。
- HCVRは、配列番号1のアミノ酸配列を含み、LCVRは、配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項28に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項29に記載の方法。
- IL-4R阻害剤は、デュピルマブまたはその生物学的に同等なものである、請求項1~29のいずれか1項に記載の方法。
- IL-4R阻害剤は、AMG317またはMEDI9314である、請求項25に記載の方法。
- IL-4R阻害剤は、皮下投与される、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
- IL-4R阻害剤は、ガラスバイアル、シリンジ、プレフィルドシリンジ、自己注射器およびマイクロインフューザーからなる群から選択される容器中に含有される、請求項1~33のいずれか一項に記載の方法。
- IL-4R阻害剤は、プレフィルドシリンジ中に含有される、請求項1~34のいずれか一項に記載の方法。
- プレフィルドシリンジは、単回投与用プレフィルドシリンジである、請求項35に記載の方法。
- IL-4R阻害剤は、自己注射器中に含有される、請求項1~34のいずれか一項に記載の方法。
- IL-4R阻害剤は、1.15mLの体積で含有される、請求項35~37のいずれか一項に記載の方法。
- IL-4R阻害剤は、2.25mLの体積で含有される、請求項35~37のいずれか一項に記載の方法。
- 自己注射器は、プレフィルドシリンジを含む、請求項37に記載の方法。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862670824P | 2018-05-13 | 2018-05-13 | |
US62/670,824 | 2018-05-13 | ||
US201962840493P | 2019-04-30 | 2019-04-30 | |
US62/840,493 | 2019-04-30 | ||
PCT/US2019/031801 WO2019222055A1 (en) | 2018-05-13 | 2019-05-10 | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor |
JP2020563960A JP2021523188A (ja) | 2018-05-13 | 2019-05-10 | Il−4r阻害剤を投与することによって重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020563960A Division JP2021523188A (ja) | 2018-05-13 | 2019-05-10 | Il−4r阻害剤を投与することによって重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024038234A true JP2024038234A (ja) | 2024-03-19 |
Family
ID=66641513
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020563960A Pending JP2021523188A (ja) | 2018-05-13 | 2019-05-10 | Il−4r阻害剤を投与することによって重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法 |
JP2024000024A Pending JP2024038234A (ja) | 2018-05-13 | 2024-01-04 | Il-4r阻害剤を投与することによって重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020563960A Pending JP2021523188A (ja) | 2018-05-13 | 2019-05-10 | Il−4r阻害剤を投与することによって重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11292847B2 (ja) |
EP (1) | EP3793597A1 (ja) |
JP (2) | JP2021523188A (ja) |
KR (1) | KR20210010518A (ja) |
CN (1) | CN112153982A (ja) |
AU (1) | AU2019270940A1 (ja) |
BR (1) | BR112020020387A2 (ja) |
CA (1) | CA3099066A1 (ja) |
MA (1) | MA52624A (ja) |
MX (1) | MX2020012064A (ja) |
SG (1) | SG11202009371WA (ja) |
WO (1) | WO2019222055A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI633891B (zh) | 2013-06-04 | 2018-09-01 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
TWI634900B (zh) | 2013-07-11 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
KR20160120735A (ko) | 2014-02-28 | 2016-10-18 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제의 투여에 의한 피부 감염의 치료 방법 |
CN107474134B (zh) | 2016-06-08 | 2021-07-27 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 用于结合白细胞介素4受体的抗体 |
WO2018045130A1 (en) | 2016-09-01 | 2018-03-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist |
WO2019028367A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES |
PT3515465T (pt) | 2017-08-18 | 2024-03-04 | Regeneron Pharma | Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r |
CA3132587A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of il-4/il-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy |
CA3147068A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating allergy and enhancing allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist |
MX2022001247A (es) * | 2019-08-05 | 2022-04-25 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar dermatitis atopica mediante la administracion de un antagonista il-4r. |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8808015D0 (en) | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Ritter M A | Chemical compounds |
WO1990005183A1 (en) | 1988-10-31 | 1990-05-17 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
JPH06510750A (ja) | 1991-05-03 | 1994-12-01 | セラジェン インク | 炎症性関節炎治療を目的としてインタ−ロイキン受容体を標的にした分子 |
JP3315427B2 (ja) | 1992-03-05 | 2002-08-19 | 大日本除蟲菊株式会社 | 皮膚炎治療剤 |
US5714146A (en) | 1992-08-26 | 1998-02-03 | Board Of Regents Of The University Of Washington | IL-4 bone therapy |
EP0604693A1 (en) | 1992-12-29 | 1994-07-06 | Schering-Plough | Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same |
RU2162711C2 (ru) | 1993-09-07 | 2001-02-10 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Рекомбинантные il4-антитела, используемые для лечения нарушений, связанных с действием il4 |
CA2343052A1 (en) | 1998-09-18 | 2000-03-30 | Dynavax Technologies Corporation | Methods of treating ige-associated disorders and compositions for use therein |
EP1283851B1 (en) | 2000-05-26 | 2012-03-28 | Immunex Corporation | Use of il-4r antibodies and compositions thereof |
US7879328B2 (en) | 2000-06-16 | 2011-02-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator |
DE60130466T2 (de) | 2000-07-26 | 2008-06-12 | Hououdou Co. Ltd. | Antipruritische zusammensetzungen und die wundheilung fördernde zusammensetzungen |
US20030103938A1 (en) | 2001-05-09 | 2003-06-05 | Alk-Abello A/S | Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio |
BR0117009A (pt) | 2001-05-11 | 2004-04-20 | Novartis Ag | Composiçoes para utilização no tratamento de distúrbios associados a ige |
DE60233519D1 (de) | 2001-05-23 | 2009-10-08 | Duotol Ab | Unterdrückung von allergischen reaktionen durch transkutane verabreichung von allergenen zusammen mit oder fusioniert mit toxinuntereinheiten oder deren fragmenten |
EP2990394A1 (en) | 2001-11-30 | 2016-03-02 | Biogen MA Inc. | Antibodies against monocyte chemotactic proteins |
PT1527100E (pt) | 2002-03-29 | 2009-08-25 | Schering Corp | Anticorpos monoclonais humanos para interleucina-5 e métodos e composições compreendendo os mesmos |
DK2000481T3 (en) | 2003-02-01 | 2016-06-06 | Tanox Inc | High affinity anti-human IgE antibodies |
US7923209B2 (en) | 2003-03-14 | 2011-04-12 | Anergis, S.A. | Allergen peptide fragments and use thereof |
UA93653C2 (ru) | 2003-11-07 | 2011-03-10 | Иммунекс Корпорейшн | Выделенное антитело, kotopoe специфически связывается c человеческим рецептором il-4 (il-4r) |
AU2004309373A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Amgen Inc. | Methods for identifying functional antibodies |
DE602005006758D1 (de) | 2004-02-27 | 2008-06-26 | Regeneron Pharma | Il-4/il-13-spezifische polypetide und deren therapeutische verwendung |
US20090098142A1 (en) | 2004-06-09 | 2009-04-16 | Kasaian Marion T | Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders |
TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
JP5234445B2 (ja) | 2004-10-05 | 2013-07-10 | 源一郎 杣 | 薬剤 |
WO2006083390A2 (en) | 2004-12-07 | 2006-08-10 | Children's Hospital Medical Center | Eotaxin-3 in eosinophilic esophagitis |
TW200902555A (en) | 2005-01-03 | 2009-01-16 | Hoffmann La Roche | Antibodies against IL-13 receptor alpha 1 and uses thereof |
US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
JP4221018B2 (ja) | 2006-08-31 | 2009-02-12 | トヨタ自動車株式会社 | 頭部保護エアバッグ装置 |
US7608693B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
LT2769992T (lt) | 2006-10-02 | 2021-04-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Didelio afiniškumo žmogaus antikūnai, atpažįstantys žmogaus il-4 receptorių |
PT2132230E (pt) | 2007-03-22 | 2014-07-17 | Genentech Inc | Anticorpos apoptóticos anti-ige que se ligam ao ige ligado a membrana |
EP2022507A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Universität Hamburg | Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy |
WO2009061819A1 (en) | 2007-11-05 | 2009-05-14 | The Regents Of The University Of Colorado | Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation |
US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
DE202008006598U1 (de) | 2008-04-11 | 2008-10-02 | Alk-Abelló A/S | Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung |
US20090264392A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
US20110301046A1 (en) | 2008-12-01 | 2011-12-08 | Children's Hospital Medical Center | Methods of Determining Efficacy of Glucocorticoid Treatment of Eosinophilic Esophagitis |
EP2414520A2 (en) | 2009-03-31 | 2012-02-08 | Altair Therapeutics, Inc. | Methods of modulating an immune response to a viral infection |
US8497528B2 (en) | 2010-05-06 | 2013-07-30 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Method for fabricating a strained structure |
CN102596237A (zh) | 2009-09-07 | 2012-07-18 | Dbv技术公司 | 治疗嗜酸细胞性食管炎的方法 |
US8993347B2 (en) | 2009-12-17 | 2015-03-31 | Cornell University | Methods for detecting antibodies in mucosal samples and device for sampling mucosal material |
US20120164080A1 (en) | 2010-06-24 | 2012-06-28 | Meritage Pharma, Inc. | Methods of treatment for esophageal inflammation |
CN106267189B (zh) | 2010-10-06 | 2021-02-26 | 瑞泽恩制药公司 | 含有抗白介素-4受体(il-4r)的抗体的稳定制剂 |
RU2453303C1 (ru) | 2010-12-23 | 2012-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") | Фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита |
WO2012094643A2 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Children's Hospital Medical Center | Esophageal cytokine expression profiles in eosinophilic esophagitis |
US20130052190A1 (en) | 2011-02-22 | 2013-02-28 | Oxagen Limited | CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions |
US9928344B2 (en) | 2011-06-21 | 2018-03-27 | Children's Hospital Medical Center | Diagnostic methods of eosinophilic esophagitis |
WO2013051928A1 (en) | 2011-10-06 | 2013-04-11 | N.V. Nutricia | Treatment of eosinophilic esophagitis |
WO2013088109A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Oxagen Limited | Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis |
AR091305A1 (es) | 2012-01-31 | 2015-01-28 | Genentech Inc | ANTICUERPOS ANTI-IgE Y SUS METODOS DE USO |
WO2013155010A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-17 | Children's Hospital Medical Center | Non-invasive biomarkers for eosinophilic esophagitis |
AR092177A1 (es) | 2012-08-21 | 2015-03-25 | Sanofi Sa | Metodos para tratar o prevenir asma administrando un antagonista de il-4r |
NZ630178A (en) | 2012-09-07 | 2017-06-30 | Regeneron Pharma | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
US10132809B2 (en) | 2012-10-10 | 2018-11-20 | Rhote Island Hospital | Differential expression of protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis |
WO2014122144A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-14 | Engmab Ag | BISPECIFIC ANTIBODIES AGAINST CD3ε AND BCMA |
TWI633891B (zh) | 2013-06-04 | 2018-09-01 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
KR20230066127A (ko) | 2013-06-21 | 2023-05-12 | 사노피 바이오테크놀로지 | Il-4r 길항제를 투여함에 의한 비용종증의 치료 방법 |
TWI634900B (zh) | 2013-07-11 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
MX2016010854A (es) | 2014-02-21 | 2017-01-05 | Sanofi Biotechnology | Metodos para el tratamiento o la prevencion del asma mediante la administracion de un antagonista de il-4r. |
KR20160120735A (ko) | 2014-02-28 | 2016-10-18 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제의 투여에 의한 피부 감염의 치료 방법 |
KR20170081262A (ko) | 2014-11-14 | 2017-07-11 | 사노피 바이오테크놀로지 | Il-4r 길항제의 투여에 의한, 비용종을 동반한 만성 부비동염의 치료 방법 |
US10314904B2 (en) | 2016-02-19 | 2019-06-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for enhancing efficacy of a vaccine by administering an IL-4R antagonist |
CN107474134B (zh) | 2016-06-08 | 2021-07-27 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 用于结合白细胞介素4受体的抗体 |
TWI777515B (zh) | 2016-08-18 | 2022-09-11 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
WO2018045130A1 (en) | 2016-09-01 | 2018-03-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist |
AU2018222749B2 (en) | 2017-02-17 | 2024-04-18 | Fred Hutchinson Cancer Center | Combination therapies for treatment of BCMA-related cancers and autoimmune disorders |
EP3615068A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
WO2019028367A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES |
PT3515465T (pt) | 2017-08-18 | 2024-03-04 | Regeneron Pharma | Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r |
KR20200081429A (ko) | 2017-10-30 | 2020-07-07 | 사노피 바이오테크놀로지, 소시에떼 빠르 악씨옹 셍쁠리피에 | Il-4r 길항제를 투여하여 천식을 치료 또는 예방하는 방법 |
CA3132587A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of il-4/il-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy |
MX2022001247A (es) | 2019-08-05 | 2022-04-25 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar dermatitis atopica mediante la administracion de un antagonista il-4r. |
CA3147068A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating allergy and enhancing allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist |
WO2021237110A1 (en) | 2020-05-22 | 2021-11-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor |
-
2019
- 2019-05-10 US US16/409,164 patent/US11292847B2/en active Active
- 2019-05-10 KR KR1020207035859A patent/KR20210010518A/ko unknown
- 2019-05-10 WO PCT/US2019/031801 patent/WO2019222055A1/en unknown
- 2019-05-10 MX MX2020012064A patent/MX2020012064A/es unknown
- 2019-05-10 CA CA3099066A patent/CA3099066A1/en active Pending
- 2019-05-10 SG SG11202009371WA patent/SG11202009371WA/en unknown
- 2019-05-10 EP EP19726273.6A patent/EP3793597A1/en active Pending
- 2019-05-10 JP JP2020563960A patent/JP2021523188A/ja active Pending
- 2019-05-10 BR BR112020020387-4A patent/BR112020020387A2/pt unknown
- 2019-05-10 AU AU2019270940A patent/AU2019270940A1/en active Pending
- 2019-05-10 MA MA052624A patent/MA52624A/fr unknown
- 2019-05-10 CN CN201980032103.7A patent/CN112153982A/zh active Pending
-
2022
- 2022-03-04 US US17/687,051 patent/US20220298250A1/en active Pending
-
2024
- 2024-01-04 JP JP2024000024A patent/JP2024038234A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2021523188A (ja) | 2021-09-02 |
BR112020020387A2 (pt) | 2021-01-19 |
KR20210010518A (ko) | 2021-01-27 |
CN112153982A (zh) | 2020-12-29 |
MX2020012064A (es) | 2021-04-13 |
US11292847B2 (en) | 2022-04-05 |
CA3099066A1 (en) | 2019-11-21 |
NZ769607A (en) | 2023-11-24 |
MA52624A (fr) | 2021-03-24 |
US20190345253A1 (en) | 2019-11-14 |
AU2019270940A1 (en) | 2020-11-26 |
US20220298250A1 (en) | 2022-09-22 |
SG11202009371WA (en) | 2020-10-29 |
EP3793597A1 (en) | 2021-03-24 |
WO2019222055A1 (en) | 2019-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11167004B2 (en) | Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor | |
JP2024038234A (ja) | Il-4r阻害剤を投与することによって重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法 | |
US20210040222A1 (en) | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist | |
JP7164530B2 (ja) | Il-4r阻害剤を投与することによって重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法 | |
AU2021244266A1 (en) | Methods for treating atopic dermatitis by administering an IL-4R antagonist | |
RU2801204C2 (ru) | Способ лечения атопического дерматита посредством введения ингибитора ил-4r | |
US20230167171A1 (en) | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240130 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240130 |