CN112153982A - 用于通过施用il-4r抑制剂治疗特应性皮炎的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗中度至重度或重度特应性皮炎(AD)的方法。本发明的方法包括向需要其的受试者施用一个或多个剂量的白细胞介素‑4受体(IL‑4R)抑制剂，如抗‑IL‑4R抗体。

Description

用于通过施用IL-4R抑制剂治疗特应性皮炎的方法
本申请于2019年5月10日作为PCT国际专利申请提交，并要求2018年5月13日提交的美国临时申请号62/670,824；2019年4月30日提交的美国临时申请号62/840,493的优先权权益，将其各自的公开内容整体通过援引并入本文中。
技术领域
本发明涉及治疗特应性皮炎的方法。更具体地，本发明涉及在有需要的受试者中施用白介素-4受体(IL-4R)抑制剂。
背景技术
特应性皮炎(AD)是特征为强烈瘙痒(即，发痒)、干燥病(皮肤干燥)和湿疹性病变(其特征包括红斑、浸润/丘疹形成、结壳渗出、表皮脱落和苔藓样变(lichenification))的慢性/复发性炎性皮肤病。它通常与其他特应性病症比如过敏性鼻炎和哮喘相关。严重疾病由于若干因素可以极度致残：重要心理问题、严重失眠和生活质量(QOL)受损，导致高社会经济成本。估计2％至10％的成人受AD影响(Bieber 2008,N.Engl.J.Med.358:1483-94)。
AD的病理生理学受炎症、环境因素、遗传和皮肤屏障功能障碍之间的复杂相互作用影响。
AD是儿童中最常见的炎性皮肤病(Illi et al 2004,J.AllergyClin.Immunol.113:925-31)。该疾病通常在幼儿和儿童期出现，但它可以持续进入成年期或在成年期起始(Kay et al 1994,J.Am.Acad.Dermatol.30:35-9)。该疾病在工业化国家影响15至30％的儿童和2至10％的成人(Bieber 2008,N.Engl.J.Med.358:1483-94)。儿童哮喘和变态反应国际研究第1阶段显示在澳大利亚、英格兰和斯堪的纳维亚的1年期流行率高达20％(Williams et al 1999,J.Allergy Clin.Immunol.103:125-38)。AD常构成特应性进程(从一种特应性疾病进展至另一种)的第一步。约至多60％的AD患者患有伴发的哮喘或过敏性鼻炎或食物变态反应(Hong et al 2012,Envt.Health Toxicol.27:e2012006)。
AD的临床模式随年龄变化。婴儿通常在面颊、前额或头皮上出现红斑丘疹和囊泡，它们是渗出性的并且非常痒。儿童期通常发生在2岁至青春期。儿童不太可能具有婴儿的渗出性病变，而是表现出更多的苔藓化的丘疹和斑块，其是涉及手、脚、腕、踝以及肘前区和腘区的更慢性疾病。AD的成年阶段开始于青春期，并且经常持续至成年期。涉及的主要区域包括挠曲褶皱、面部和颈部、上臂和背部、以及手、脚、手指和脚趾的背部。疹的特征在于干燥、起鳞的(scaling)红斑丘疹和斑块，以及由慢性病变形成大的苔藓样斑块(lichenifiedplaques)。
该疾病已经显示出对患者的生活质量(QOL)具有显著的影响，大于在其它常见皮肤病如牛皮癣和痤疮中所见的影响(Lewis-Jones et al 1995,Brit.J.Dermatol.132:942-9)。通常严重的瘙痒是AD中的普遍发现，并且通常导致受影响患者以及家族成员的睡眠中断、易激惹和全身性应激(Kim et al 2012,J.Kor.Med.Sci.27:1327-32)。除了引起不适、睡眠丧失和心理社会挑战之外，AD可由于直接医疗护理、家庭住宿和失去工作而对家庭施加主要的经济负担(Su et al 1997,Arch.Dis.Child.76:159-62；Verboom et al 2002,Brit.J.Dermatol.147:716-24；Williams 2005,New Engl.J.Med.352:2314-24)。
目前对于青少年患者的治疗选择如局部用类固醇乳膏可引起皮肤擦伤和破裂。AD的非药理学控制，包括环境控制措施(例如避免抗原和皮肤刺激物)和皮肤护理措施(例如，通过使用润肤剂保持皮肤的水合)，尤其在患有中度至重度疾病的儿童中起支持性作用。儿童中AD的药理学控制主要局限于使用局部皮质类固醇(TCS)和局部钙调磷酸酶抑制剂(TCI)的局部治疗。局部皮质类固醇减少炎症和瘙痒，并且可用于控制急性潮红。然而，由于不可逆的皮肤萎缩、色素沉着异常、痤疮样疹的风险，以及与全身吸收有关的风险(例如，生长迟缓、下丘脑垂体轴效应等)，不推荐在儿童中长期使用TCS。局部钙调磷酸酶抑制剂，比如他克莫司和吡美莫司，在许多时候也作为TCS的替代或与TCS组合在AD中使用。然而，TCI的使用经常与皮肤刺激有关。此外，还注意到TCI可能增加恶性肿瘤(淋巴瘤和皮肤癌)的风险(参见产品的美国处方信息)。
迄今为止，唯一被批准用于治疗儿童AD的全身性药物是全身性皮质类固醇。其它全身性药物为超说明书用药(off label)(环孢菌素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和麦考酚酸酯)，并且缺乏有力的使用基础证据。口服类固醇和非类固醇免疫抑制剂可能损害患者在以后的生活中的健康。所有这些全身性药物都具有明显的副作用，包括矮化生长(stuntedgrowth)、糖尿病、高血压、骨质疏松症(皮质类固醇)、骨髓抑制和肝毒性(甲氨蝶呤)、肾毒性和高血压(环孢菌素)以及胃肠紊乱和白细胞减少症(硫唑嘌呤)。此外，在疾病最初得到全身性药物控制的患者中，高比例的患者在治疗停止后不久就会复发(Granlund et al1995,Br.J.Dermatol.132:106-112；Schmitt et al 2009,Br.J.Dermatol.162:661-8)。
因此，目前对儿童中AD的安全和有效疗法存在高度未满足的医学需要。
发明简述
根据本发明的某些方面，提供了用于在≥12岁且＜18岁的患者中治疗、预防特应性皮炎(AD)和/或降低其症状的严重程度的方法，所述特应性皮炎(AD)包括中度至重度AD或重度AD，其中所述患者患有不能通过局部药物充分控制的疾病或对其而言局部治疗不可取(例如，由于不耐受、不良副作用或安全风险)的疾病。在一个实施方案中，患者具有中度至重度AD和对全身疗法(例如，环孢菌素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、口服皮质类固醇)具有应答不充分、不耐受或禁忌症病史。在一些实施方案中，本发明包括治疗患有重度AD的≥12岁且＜18岁的患者的方法，所述重度AD是尽管用全身性治疗剂治疗仍不受控制的。在一些实施方案中，本发明包括治疗患有重度AD的≥12岁且＜18岁的患者的方法，对于所述患者，用全身性治疗剂(例如全身性免疫抑制剂)治疗是医学上不可取的。本发明的方法包括向需要其的受试者或患者施用一个或多个剂量的包含治疗有效量的白介素-4受体(IL-4R)抑制剂的药物组合物。在某些实施方案中，IL-4R抑制剂作为单一疗法施用。在其它实施方案中，IL-4R抑制剂与局部治疗(比如局部皮质类固醇或局部钙调磷酸酶抑制剂)组合施用。在一个实施方案中，IL-4R抑制剂是特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，所述方法包括当患者体重＜60kg时，施用包含400mg IL-4R抑制剂的起始剂量，接着施用一个或多个包含200mg IL-4R抑制剂的剂量。在一个实施方案中，所述方法包括当患者体重≥60kg时，施用包含600mg的IL-4R抑制剂的起始剂量，接着施用一个或多个包含300mg的IL-4R抑制剂的剂量。
根据本发明的某些方面，提供了用于在≥6岁且＜12岁的患者中治疗、预防特应性皮炎(AD)和/或降低其症状的严重程度的方法，所述特应性皮炎(AD)包括中度至重度AD或重度AD，其中所述患者患有不能通过局部药物充分控制的疾病或对其而言局部治疗不可取(例如，由于不耐受、不良副作用或安全风险)的疾病。在一个实施方案中，患者具有中度至重度AD和对全身疗法(例如，环孢菌素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等)具有应答不充分、不耐受或禁忌症的病史。在一些实施方案中，本发明包括治疗≥6岁且＜12岁的重度AD患者的方法，所述重度AD是尽管用全身性治疗剂治疗仍不受控制的。在一些实施方案中，本发明包括治疗≥6岁且＜12岁的重度AD患者的方法，对于所述患者，用全身性治疗剂(例如全身性免疫抑制剂)治疗是医学上不可取的。本发明的方法包括向需要其的受试者或患者施用一个或多个剂量的包含治疗有效量的白介素-4受体(IL-4R)抑制剂的药物组合物。在某些实施方案中，IL-4R抑制剂作为单一疗法施用。在其它实施方案中，IL-4R抑制剂与局部疗法(比如局部皮质类固醇或局部钙调磷酸酶抑制剂)组合施用。在一个实施方案中，IL-4R抑制剂是特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方案中，本发明包括在6至18岁患者中治疗中度至重度AD或改善至少一种AD相关参数的方法，所述方法包括施用包含治疗有效量的结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段的药物组合物，并确定AD相关参数的改善。在一个实施方案中，患者具有中度至重度AD和对全身性治疗(例如环孢菌素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等)应答不充分、不耐受或禁忌症的病史。在某些实施方案中，施用IL-4R抑制剂导致选自以下的一个或多个AD相关参数的改善：研究者总体评估(IGA)；特应性皮炎累及的体表面积(BSA)；湿疹面积和严重度指数(EASI)；特应性皮炎评分(SCORAD)；5-D瘙痒量表；和瘙痒数值评分量表(NRS)，如本文别处所述。在某些实施方案中，施用IL-4R抑制剂导致至少一种患者相关结果的改善，所述结果选自总体单个病征评分(Global Individual Signs Score,GISS)、患者导向湿疹测量(POEM)、患者评估的医院焦虑和抑郁量表(HADS)和患者报告的皮肤生活质量指数(DLQI)，如本文别处所述。
根据某些方面，本发明提供用于治疗患有中度至重度AD的患者、用于减轻瘙痒或用于改善患有中度至重度AD的患者中的至少一种AD相关参数的方法，其中所述患者患有不能通过局部药物充分控制的疾病或对其而言局部治疗不可取(例如，由于不耐受、不良副作用或安全风险)的疾病。在一个实施方案中，患者具有中度至重度AD和对全身疗法(例如环孢菌素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、口服皮质类固醇)的不充分应答、不耐受或禁忌症病史。在一个实施方案中，所述患者具有选自以下的属性或基于选自以下的属性选择：(i)患者具有基线IGA评分＝4；(ii)患者具有基线IGA评分≥3；(iii)患者≥12岁且<18岁；(iv)患者体重＜60kg；(v)患者体重≥60kg；(vi)患者为全身疗法候选者；(vii)患者患有不能通过局部AD治疗控制的疾病；(viii)患者具有对局部AD治疗响应不足的有记录的病史，或局部治疗由于不良副作用或安全风险而对其不可取；(ix)患者具有中度至重度AD和对于全身性治疗应答不足、不耐受或禁忌症病史；(x)患者之前用选自局部皮质类固醇、局部钙调磷酸酶抑制剂、抗组胺、润滑药、皮肤治疗剂、全身糖皮质激素、非甾体全身性免疫抑制剂、环孢菌素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、紫外(UV)线疗法和光线疗法的药物或方法治疗过；和(xi)患者患有选自食物变态反应、哮喘、季节性变态反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻息肉、屋尘变态反应、荨麻疹和嗜酸细胞性食管炎的伴发疾病或障碍。根据该方面的方法包括给需要其的患者施用一个或多个剂量的包含治疗有效量的IL-4R抑制剂的药物组合物。在某些实施方案中，所述施用导致以下效应中的一种或多种：(a)EASI得分从基线降低超过60％；(b)瘙痒NRS从施用第一剂量后到第4周从基线降低超过35％；(c)瘙痒NRS早在施用第一剂量后第3周从基线降低≥4分；(d)患者达到IGA为0或1(“清除”或“几乎清除”)，在0至4的IGA量表上从基线降低≥2分；(e)患者生活质量改善。在某些实施方案中，IL-4R抑制剂作为单一疗法施用。在其它实施方案中，IL-4R抑制剂与局部疗法(比如局部皮质类固醇或局部钙调磷酸酶抑制剂)组合施用。在一个实施方案中，所述方法包括当患者体重＜60kg时，施用包含400mg的IL-4R抑制剂的起始剂量，接着施用一个或多个包含200mg的IL-4R抑制剂的剂量。在一个实施方案中，所述方法包括当患者体重≥60kg时，施用包含600mg的IL-4R抑制剂的起始剂量，接着施用一个或多个包含300mg的IL-4R抑制剂的剂量。
在某些实施方案中，本发明包括在患有中度至重度AD的患者中减少对局部皮质类固醇(TCS)的依赖性的方法，其中所述患者为6至18岁，并且其中所述患者患有不能通过局部药物治疗充分控制的疾病或对其而言局部治疗不可取(例如，由于不耐受、不良副作用或安全风险)的疾病，或所述患者患有中度至重度AD和对全身疗法(例如，环孢菌素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等)应答不充分、不耐受或禁忌症病史，所述方法包括向需要其的受试者施用一个或多个剂量的IL-4R抑制剂。在某些进一步的实施方案中，将中等效力或高效力的TCS与IL-4R抑制剂并行施用。在另一个实施方案中，在施用第一剂量的IL-4R抑制剂之后，TCS的量逐渐减少至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。在一个实施方案中，所述方法包括当患者体重＜60kg时，施用包含400mg的IL-4R抑制剂的起始剂量，接着施用一个或多个包含200mg的IL-4R抑制剂的剂量。在一个实施方案中，所述方法包括当患者体重≥60kg时，施用包含600mg的IL-4R抑制剂的起始剂量，接着施用一个或多个包含300mg的IL-4R抑制剂的剂量。
根据某些方面，本发明包括减少发作或AD恶化的方法，所述方法包括选择患有中度至重度或重度AD的患者，其中所述患者为6至18岁，并且其中所述患者患有不能通过局部药物充分控制的疾病或对其而言局部治疗是不可取的(例如，由于不耐受、不良副作用或安全风险)的疾病，或所述患者患有中度至重度AD和对全身疗法(例如，环孢菌素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等)应答不充分、不耐受或禁忌症病史；和给需要其的患者施用一个或多个剂量的IL-4R抑制剂。在某些实施方案中，患者患有难治性AD或已经在用全身性治疗剂(例如全身性免疫抑制剂)治疗后复发。
根据某些方面，本发明包括治疗AD或减轻瘙痒或改善AD相关参数的方法，所述方法包括：选择患有中度至重度或重度AD的患者，其中所述患者为6至18岁，并且先前已经在超过5周前、超过8周前、超过13周前或超过20周前用IL-4R抑制剂(例如抗IL-4R抗体，如度皮鲁单抗(Dupilumab))治疗；和用一个或多个剂量的IL-4R抑制剂再治疗需要其的该患者，其中所述再治疗导致EASI得分从基线降低超过70％，瘙痒NRS从基线降低超过50％，瘙痒NRS从基线降低≥4分，和/或在0至4的IGA量表上NRS从基线降低≥2分。在某些实施方案中，每个剂量的IL-4R抑制剂包含约50-600mg，并且在紧接的前一个剂量之后1、2、3或4周施用。
根据某些实施方案，本发明的方法包括向需要其的受试者施用一个或多个剂量的IL-4R抑制剂。在某些实施方案中，本发明的方法包括施用作为起始剂量的约10mg至约600mg的IL-4R抑制剂，接着施用一个或多个第二剂量，每个第二剂量包含25至400mg的IL-4R抑制剂。在某些实施方案中，所述起始剂量和所述一个或多个第二剂量各自包含约10mg至约600mg的IL-4R抑制剂。在某些实施方案中，IL-4R抑制剂按600mg的起始剂量施用，接着施用一个或多个第二剂量，其中每个第二剂量包含300mg。根据本发明的这一方面，IL-4R抑制剂可以按照例如每周一次、每2周一次、每3周一次或每4周一次的给药频率施用于受试者。在一个实施方案中，每个第二剂量在紧接的前一个剂量后1周施用。在一个实施方案中，每个第二剂量在前一个剂量后2周施用。在一个实施方案中，每个第二剂量在前一个剂量后4周施用。在某些实施方案中，本发明的方法包括给需要其的受试者施用IL-4R抑制剂，其中所述IL-4R抑制剂包含约1-10mg/kg受试者体重。在某些实施方案中，向需要其的受试者施用一个或多个剂量的IL-4R抑制剂，其中每个剂量包含1、2、4、5或10mg/kg受试者体重，其中每个剂量在紧接的前一个剂量后1-4周施用。
在某些实施方案中，本发明包括用于治疗中度至重度特应性皮炎(AD)或改善AD相关参数的方法，所述方法包括：(a)选择患有中度至重度AD的患者，其中所述患者患有用局部AD药物不能充分控制的疾病或对其而言局部治疗在医学上不可取的疾病，并且其中所述患者≥12岁且＜18岁，和/或所述患者具有中度至重度AD和对全身疗法(例如环孢菌素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等)应答不充分、不耐受或禁忌症病史；和(b)给需要其的患者施用起始剂量，接着施用一个或多个第二剂量的治疗有效量的白介素-4受体(IL-4R)抑制剂；其中如果所述患者的体重＜60kg，则所述起始剂量包含400mg，并且每个第二剂量包含200mg的IL-4R抑制剂。
在某些实施方案中，本发明包括用于治疗中度至重度特应性皮炎(AD)或改善AD相关参数的方法，所述方法包括：(a)选择患有中度至重度AD的患者，其中所述患者患有用局部AD药物不能充分控制的疾病或对其而言局部治疗在医学上不可取的疾病，并且其中所述患者≥12岁且＜18岁，和/或所述患者具有中度至重度AD和对全身疗法应答不充分、不耐受或禁忌症病史；和(b)给需要其的患者施用起始剂量，接着施用一个或多个第二剂量的治疗有效量的白介素-4受体(IL-4R)抑制剂；其中如果所述患者的体重≥60kg，则所述起始剂量包含600mg，并且每个第二剂量包含300mg的IL-4R抑制剂。
可用于本发明方法中的示例性IL-4R抑制剂包括，例如，IL-4R或其配体(IL-4和/或IL-13)的小分子化学抑制剂，或靶向IL-4R或其配体的生物学药剂。根据某些实施方案，IL-4R抑制剂是结合IL-4Rα链并阻断IL-4、IL-13或IL-4和IL-13两者的信号传导的抗原结合蛋白(例如抗体或其抗原结合片段)。在一个实施方案中，特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1/2的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对中的互补决定区(CDR)。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:3的重链CDR(HCDR1)、具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的HCDR2、具有氨基酸序列SEQ IDNO:5的HCDR3、具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的轻链CDR(LCDR1)、具有氨基酸序列SEQ IDNO:7的LCDR2和具有氨基酸序列SEQ ID NO:8的LCDR3。一个这类可用于本发明方法中的抗原结合蛋白是抗IL-4Rα抗体，比如度匹鲁单抗。
在一些实施方案中，IL-4R抑制剂经皮下、静脉内或腹膜内施用给受试者。在一个实施方案中，IL-4R抑制剂包含在选自玻璃小瓶、注射器、预填充注射器、自动注射器和微量输注器(microinfuser)的容器中。在一个实施方案中，IL-4R抑制剂包含在预填充的注射器中。在一个实施方案中，预填充的注射器是单剂量预填充的注射器。在一个实施方案中，IL-4R抑制剂包含在自动注射器中。在一个实施例中，自动注射器包括预填充的注射器。在一个实施方案中，IL-4R抑制剂的体积为1.15mL。在一个实施方案中，IL-4R抑制剂的体积为2.25mL。
在某些实施方案中，本发明提供本发明的IL-4R抑制剂在制备用于治疗6至18岁的患者中的中度至重度或重度AD或减轻瘙痒的药物中的用途，其中所述患者患有不能通过局部疗法控制的疾病或对其而言局部疗法是医学上不可取(例如，由于不耐受、其他重要的副作用或安全风险)的疾病。在某些实施方案中，患者对全身疗法有抗性或不耐受，或对其而言由于与次优(suboptimal)功效偶联的安全和健康风险，全身疗法是不可取的。在某些实施方案中，本发明提供本发明的IL-4R抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于在患有中度至重度AD的患者中减少对局部皮质类固醇的依赖性。在某些实施方案中，本发明提供IL-4R抑制剂在治疗中度至重度AD或在中度至重度AD患者中减轻瘙痒的方法中的用途，其中将IL-4R抑制剂施用于需要其的受试者，并且其中患者患有不能通过局部疗法控制的疾病或对其而言局部疗法是医学上不可取的(例如，由于不耐受、其它重要的副作用或安全风险)的疾病，和/或患者患有中度至重度AD和对全身疗法(例如，环孢菌素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等)应答不充分、不耐受或禁忌症病史。在某些实施方案中，本发明提供IL-4R抑制剂在减轻患有中度至重度AD的受试者对局部皮质类固醇的依赖性的方法中的用途，其中将IL-4R抑制剂施用于需要其的受试者。在一个实施方案中，患者的年龄为≥12岁至＜18岁且体重＜60kg。在一个实施方案中，患者的年龄为≥12至＜18岁且体重≥60kg。在一个实施方案中，向患者施用一个或多个剂量的IL-4R抑制剂，其中每个剂量包含50-600mg的IL-4R抑制剂。在一个实施方案中，所述方法包括向≥12岁至＜18岁且体重＜160kg的患者施用起始剂量400mg的IL-4R抑制剂，接着施用一个或多个包含200mg IL-4R抑制剂的剂量。在一个实施方案中，IL-4R抑制剂是结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，所述抗IL-4R的抗体包含SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR。
通过阅读随后的详细描述，本发明的其它实施方案将变得显而易见。
发明详述
在描述本发明之前，应当理解本发明不限于所描述的具体方法和实验条件，因为这样的方法和条件可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅是为了描述具体实施方案的目的，并非旨在限制，因为本发明的范围仅受限于所附权利要求书。
除非另有定义，否则本文中使用的所用技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。当用于提到具体述及的数值时，如本文使用的术语“约”指该值可以从所述及的值变化不超过1％。例如，如本文使用，表述“约100”包括99和101及其间的所有值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。如本文使用的术语“治疗”等指减轻症状、暂时或永久性消除症状的原因、或预防或减慢所述的病症或病情的症状的出现。
虽然与本文所述的那些相似或等同的任何方法和材料都可以用于实施本发明，但是现在描述优选的方法和材料。将本文提及的所有出版物的全部内容通过引用并入本文。
用于治疗青少年和儿童中的中度至重度特应性皮炎的方法
本发明包括这样的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用包含IL-4R抑制剂的治疗组合物。如本文使用，表述“需要其的受试者”指人或非人动物，其显示特应性皮炎的一种或多种症状或指标(indicia)，和/或已诊断患有特应性皮炎。
如本文使用，“特应性皮炎”(AD)指特征为强烈瘙痒(例如严重瘙痒)和鳞片状和干性湿疹性病变的炎性皮肤病。术语“特应性皮炎”包括但不限于，由表皮屏障功能障碍、变态反应(例如对某些食物、花粉、霉菌、尘螨、动物等的变态反应)、辐射暴露和/或哮喘引起或与之相关的AD。本发明涵盖治疗中度至重度或重度AD患者的方法。如本文使用，“中度至重度AD”的特征为强烈瘙痒的分布广泛的皮肤病变，其通常并发持续性细菌、病毒或真菌感染。中度至严重AD还包括患者中的慢性AD。在许多情况下，慢性病变包括皮肤增厚的斑块、苔藓样变和纤维性丘疹。患有中度至重度AD的患者还通常具有超过20％的身体皮肤受影响，或除累及眼、手和体褶之外还有10％的皮肤面积受影响。认为中度至重度AD也存在于需要用局部皮质类固醇频繁治疗的患者中。当患者对局部皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂治疗具有抗性或难治性时，患者也可以被认为患有中度至重度AD。
在某些优选实施方案中，术语“需要其的受试者”指患有中度至重度AD的患者，其中所述患者≥12岁且＜18岁(青少年)。在其它优选的实施方案中，术语“需要其的受试者”指患有中度至重度AD的患者，其中所述患者≥6岁且＜12岁(儿童)。如本文所用，“中度至重度AD”指，对于中效和高效TCS和/或免疫抑制剂疗法治疗具有顽固性/难治性的慢性复发性AD。中度至重度AD的特征还在于影响超过20％体表面积的慢性强瘙痒性病变。在某些实施方案中，该术语指针对其指示强效局部皮质类固醇(TCS)治疗的根据Eichenfield标准(Eichenfield等2014,J.Am.Acad.Dermatol.70:338-351)的慢性AD。在某些实施方案中，该术语包括，频繁用局部皮质类固醇治疗、和/或已经接受过全身性治疗剂的在先治疗、和/或可能对全身性皮质类固醇和/或非甾体免疫抑制剂治疗有抗性的慢性AD患者。患有中度至重度AD的患者也可表现出疾病的频繁恶化或发作。在某些实施方案中，术语“中度至重度AD”指研究者总体评估(IGA)得分≥3的患者。在某些实施方案中，术语“需要其的受试者”包括这样的6至18岁的患者，其在用包括局部皮质类固醇或局部钙调磷酸酶抑制剂的局部疗法治疗后未显示一个或多个AD相关参数的改善。AD相关参数的实例在本文别处描述。例如，用局部疗法治疗可导致瘙痒或湿疹面积和严重度指数(EASI)得分或体表面积(BSA)得分没有降低。在一些实施方案中，该术语指已经用局部治疗和/或全身治疗剂治疗但已经复发和/或显示增加的AD恶化或发作的中度至重度AD患者。在某些实施方案中，该术语指6至18岁的中度至重度或重度AD患者，其中局部疗法由于对患者的安全和健康风险以及次优疗效，而是不可取的。在一些实施方案中，本发明包括治疗患者中的中度至重度AD或重度AD的方法，所述患者先前已用全身性治疗剂治疗≥1个月且未显示一个或多个AD相关参数的降低。例如，本发明的方法可用于治疗具有慢性复发性AD患者，所述患者已经用全身性治疗剂治疗且体表面积(BSA)得分≥10％或研究者总体评估(IGA)得分≥3。
如本文使用，“发作”(flare)也称为“恶化”，指导致治疗升级的病征和/或症状的增加，该治疗升级可以是免疫抑制剂治疗(例如环孢菌素A)的剂量增加，向更高效力的TCS种类转换，或开始另一种口服免疫抑制药物。在某些实施方案中，本发明包括减少重度AD患者中的发作或恶化的次数的方法，所述方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的IL-4R抑制剂。
在某些实施方案中，术语“需要其的受试者”包括6至18岁并且已经接受过先前的全身性治疗剂治疗的、患有中度至重度或重度AD的患者。本文所用，术语“全身治疗”指全身施用的治疗剂(例如口服给药的皮质类固醇)。该术语包括全身性免疫抑制剂或免疫调节剂。在本发明的上下文中，术语“全身性免疫抑制剂”包括但不限于环孢菌素A、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、全身性或口服皮质类固醇和干扰素-γ。在某些实施方案中，该术语还包括免疫生物制剂，比如肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂(例如抗TNFα抗体，比如英夫利昔单抗)、CD11a抑制剂(例如，抗CD11a抗体，比如efalizumab)、IgE抑制剂(例如，奥马珠单抗)、CD20抑制剂(例如，利妥昔单抗)。包括全身性免疫抑制剂的全身疗法可用于短期治疗发作或作为控制疾病的临时措施，但它们的使用受到显著副作用的限制，例如儿童生长迟缓、库兴氏综合征、高血压、葡萄糖耐受不良、肌病、骨坏死、青光眼和白内障。全身性免疫抑制剂的使用也具有反弹现象的风险，其中在治疗停止之后疾病的症状可能显著恶化。在某些实施方案中，术语“全身性治疗”、“全身性治疗剂”和“全身性免疫抑制剂”在本公开中可互换使用。
在某些实施方案中，术语“需要其的受试者”包括患有中度至重度或重度AD的患者(青少年或儿童)，所述患者已经施用过一种或多种TCS超过6个月、超过1年、超过2年、超过5年、超过7年、或超过约10年，任选地还有定期的免疫抑制剂治疗。在某些实施方案中，术语“需要其的受试者”包括中度至严重或严重AD患者，所述患者之前已经用选自环孢菌素A、IgE抑制剂、TNFα抑制剂、CD11a抑制剂、CD20抑制剂、IL-4R抑制剂(例如抗IL-4R抗体，如度匹鲁单抗)、抗生素、全身性免疫抑制剂、局部皮质类固醇、口服皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂和光线疗法的治疗剂治疗过。患者可能希望最小化或避免TCS和/或免疫抑制剂的不良副作用。本发明包括治疗患者中的中度至重度或重度AD的方法，所述方法包括与TCS并行施用IL-4R抑制剂，其中调整剂量以最小化或防止TCS的不良副作用。在某些实施方案中，本发明包括降低中度至重度或重度AD患者对TCS的依赖性的方法；所述方法包括与强效TCS并行施用治疗有效量的IL-4R抑制剂，其中与不施用IL-4R抑制剂的患者相比，患者使用的TCS的量减少约50％。在某些实施方案中，本发明包括降低中度至严重或严重AD患者对TCS的依赖性的方法；所述方法包括与强效TCS并行施用治疗有效量的IL-4R抑制剂，其中与用IL-4R抑制剂治疗前患者使用的量相比，患者使用的TCS的量减少至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。在某些实施方案中，与单一疗法相比，IL-4R抑制剂和TCS的施用在治疗AD中产生加性或协同活性。
如本文使用，术语“TCS”包括I类、II类、III类和IV类局部皮质类固醇。按照世界卫生类织解剖治疗分类系统，基于其活性与氢化可的松相比较，将皮质类固醇分为弱(I类)、中效(II类)及强效(III类)和极强效(IV类)。IV类TCS(极强效)的效力是氢化可的松的多达600倍，且包括丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)和哈西奈德(halcinonide)。III类TCS(强效)的效力是氢化可的松的50至100倍，且包括但不限于戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸二氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、糠酸莫米松和醋丙甲泼尼龙。II类TCS(中效)的效力是氢化可的松的2至25倍，且包括但不限于丁酸氯倍他松和曲安奈德(Triamcinolone acetonide)。I类TCS(轻微)包括氢化可的松。
中至重度AD或重度AD患者常被处方给与中效或强效TCS用于治疗AD。这样的治疗可以例如持续超过2个月、超过3个月、超过4个月、超过5个月或超过6个月。现有技术中已知，TCS治疗导致不良副作用。在某些方面，本发明包括在重度AD患者中减少TCS的使用或对TCS的依赖性和/或减少TCS的不良副作用的方法，所述方法包括给需要其的患者施用一个或多个剂量的IL-4R抑制剂。在某些实施方案中，IL-4R抑制剂与中效或强效TCS组合施用，其中逐渐减少施用的TCS的量，使得患者的重度AD得到治疗和/或一个或多个AD相关参数显著改善、以及由TCS引起的副作用和毒性得以最小化或防止。在某些实施方案中，本发明包括降低或消除TCS或免疫抑制剂减少或停用时的回弹风险的方法，所述方法包括选择用背景治疗(background therapy)不能控制的重度AD患者，并对需要其的患者施用一个或多个剂量的IL-4R抑制剂。在某些其他实施方案中，患者最初接受与并行施用的背景治疗组合施用的一个或多个剂量的IL-4R抑制剂；接着，逐渐减少背景治疗。在某些实施方案中，背景治疗包括选自TCS、钙调磷酸酶抑制剂、全身性免疫抑制剂和润肤剂的治疗剂。在一个实施方案中，重度AD患者早先用全身性免疫抑制剂治疗过，其中所述全身性免疫抑制剂是环孢菌素A。在某些实施方案中，与未施用IL-4R抑制剂的患者相比，背景治疗的量减少了至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。
本发明包括通过改善需要其的受试者中一个或多个特应性皮炎(AD)相关参数来治疗中度至重度AD的方法，其中所述方法包括选择中度至重度AD患者，其中所述患者为6至18岁，并且其中所述患者患有用局部疗法不能充分控制的疾病或对其而言局部疗法不可取；和向所述受试者施用一个或多个剂量的包含治疗有效量的IL-4R抑制剂的药物组合物。在一个实施方案中，包含IL-4R抑制剂的药物组合物与强效TCS组合施用。
“AD相关参数”的实例包括：(a)研究者总体评估(IGA)；(b)特应性皮炎累及的体表面积(BSA)；(c)湿疹区域和严重度指数(EASI)；(d)SCORAD；(e)5-D瘙痒量表；和(f)瘙痒数值评分量表(NRS)。“AD相关参数的改善”指IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙痒量表或NRS中的一个或多个从基线降低。如本文使用的，关于AD相关参数的术语“基线”指在施用本发明的药物组合物之前或之时受试者的AD相关参数的数值。
为了确定AD相关参数是否已“改善”，在基线时和在施用本发明的药物组合物之后的一个或多个时间点定量该参数。例如，可以在用本发明的药物组合物的起始治疗之后，第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85天；或在第1周、第2周、第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周、或更长时间结束时，测量AD相关参数。使用在起始治疗之后特定时间点的参数值和基线参数值之间的差值来确定AD相关参数是否已“改善”(例如降低)。AD相关参数描述在美国专利公开号US20140072583中，在此将其整体引入。在本发明的上下文中，“需要其的受试者”可以包括例如在治疗之前显示(或已显示)一个或多个AD相关参数，比如提高的IGA、BSA、EASI、SCORAD、5D-瘙痒和/或NRS得分的受试者。例如，本发明的方法包括向具有IGA≥3或≥4；或BSA超过10％的患者施用IL-4R抑制剂。
根据一个方面，本发明提供治疗中度至重度或重度AD或减少瘙痒或改善AD相关参数的方法，所述方法包括：(1)选择中度至重度或重度AD患者，其中患者具有选自以下的属性：(a)患者具有对包括局部皮质类固醇或局部钙调磷酸酶抑制剂的局部治疗应答不充分或不耐受的有记录的病史；(b)患者具有基线峰值瘙痒NRS≥4；(c)患者具有基线IGA得分≥3；(d)患者具有基线IGA得分＝4；和(e)患者患有选自哮喘、过敏性鼻炎、食物变态反应、过敏性结膜炎、荨麻疹、对环境变应原的变应性的伴发疾病或障碍；和(2)给需要其的患者施用一个或多个剂量的治疗有效量的IL-4R抑制剂。在某些实施方案中，IL-4R抑制剂的施用导致选自以下的效应：(i)EASI从基线降低超过60％；(ii)施用第一剂量的IL-4R抑制剂之后到第2周EASI从基线降低约75％；(iii)施用第一剂量的IL-4R抑制剂之后到第16周瘙痒NRS从基线降低超过45％；(iv)施用第一剂量的IL-4R抑制剂之后到第2周峰值瘙痒NRS改善≥4分；(v)施用第一剂量的IL-4R抑制剂之后到第16周IGA的得分改善2分；(vi)施用第一剂量的IL-4R抑制剂之后到第16周IGA从基线降低至达到IGA得分为0或1；(vii)发作或恶化的次数减少；(viii)皮肤感染的发生率降低；和(vii)通过例如皮肤病生活质量指数(DLQI)或本文中公开的任何其他患者报告结果确定的生活质量改善。在某些实施方案中，所述IL-4R抑制剂是抗IL-4R抗体或其抗原结合片段(比如度匹鲁单抗)。在某些实施方案中，所述IL-4R抑制剂与第二治疗剂组合施用。在某些实施方案中，所述第二治疗剂选自局部皮质类固醇和局部钙调磷酸酶抑制剂。在某些实施方案中，每个剂量的IL-4R抑制剂包含50-600mg，且每个剂量在紧接的前一个剂量后一周或2周施用。在一个实施方案中，每个剂量的抗IL-4R抗体包含300mg，其中每个剂量每周一次或每2周一次施用。在某些具体实施方案中，所述一个或多个剂量包含含有600mg的第一剂量，接着是一个或多个第二剂量，其中每个第二剂量包含300mg，且其中每个第二剂量在紧接的前一个剂量之后1周或2周施用。在某些具体实施方案中，所述一个或多个剂量包含含有400mg的第一剂量，接着是一个或多个第二剂量，其中每个第二剂量包含200mg，且其中每个第二剂量在前一个剂量之后1周或2周施用。在某些具体实施方案中，所述一个或多个剂量包含含有600mg的第一剂量，接着是一个或多个第二剂量，其中每个第二剂量包含300mg，且其中每个第二剂量在前一个剂量之后4周施用。
根据一个方面，本发明包括用于在中度至重度或重度AD患者中治疗AD或减少瘙痒或改善AD相关参数的方法，其中所述患者之前已经用IL-4R抑制剂(例如，抗IL-4R抗体，比如度匹鲁单抗)治疗过。在某些实施方案中，在超过4周前、超过8周前、超过12周前或超过20周前，所述患者已经之前用度匹鲁单抗治疗过。在某些实施方案中，本发明包括治疗患者中的中度至重度或重度AD的方法，其中所述患者的IL-4R抑制剂在先治疗已在超过4周前、超过8周前或超过12周前中断。根据该方面的方法包括用IL-4R抑制剂再治疗需要其的患者，其中再治疗包括施用一个或多个剂量的IL-4R抑制剂，使得患者的疾病得到治疗或至少一个AD相关参数得到改善。在某些实施方案中，患者的再治疗导致在施用IL-4R抑制剂后EASI得分从基线降低超过70％和/或瘙痒NRS得分从基线降低超过50％。
在某些实施方案中，本发明的方法可以用于治疗显示一种或多种AD相关生物标志(例如IgE)水平提高的患者。AD相关生物标志描述在美国专利公开号US20140072583中，将其全部内容并入本文。例如，本发明的方法包括对IgE或TARC或骨膜蛋白(periostin)水平提高的患者施用IL-4R抑制剂。在本发明的上下文中，“需要其的患者”可以包括例如在治疗之前显示(或已显示)一种或多种AD相关生物标志(例如IgE和/或TARC)水平提高的受试者。在某些实施方案中，“需要其的患者”可以包括更易感AD或可显示AD相关生物标志水平提高的亚群。
根据某些方面，本发明包括用于治疗中度至重度或重度特应性皮炎(AD)或改善AD相关参数的方法，所述方法包括：(a)选择中度至重度或重度AD患者，其中所述患者具有选自以下的属性：(i)患者具有基线IGA得分＝4；(ii)患者具有基线IGA得分≥3；(iii)患者年龄在6至18岁之间；(iv)患者患有通过局部AD治疗不能控制的疾病；(v)患者具有对局部AD治疗应答不充分的有记录的病史或对其而言局部治疗由于不良副作用或安全风险而不可取；(vi)患者之前已经用选自局部皮质类固醇、局部钙调磷酸酶抑制剂、抗组胺、润滑药、皮肤治疗剂、全身性糖皮质激素、非类固醇全身免疫抑制剂、环孢菌素A、硫唑嘌呤、UV(紫外线)光疗法和光线疗法的药物或方法治疗过；和(vii)患者患有选自食物变态反应、哮喘、季节性变态反应、过敏性鼻炎、屋尘变态反应和过敏性结膜炎的伴发疾病或障碍；和(b)给需要其的患者施用一个或多个剂量的治疗有效量的IL-4R抑制剂。在一个实施方案中，所述患者具有中度至重度AD和对全身疗法(例如，环胞菌素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等)应答不充分、不耐受或禁忌症的病史。在某些实施方案中，IL-4R抑制剂的施用导致选自以下的治疗效果：(i)施用第一剂量的IL-4R抑制剂之后到第2周EASI得分从基线降低超过30％；(ii)瘙痒NRS从基线降低超过50％；和(iii)施用第一剂量的IL-4R抑制剂之后到第12周IGA得分从基线降低至达到IGA得分为0或1。在某些实施方案中，IL-4R抑制剂与选自局部皮质类固醇、局部钙调磷酸酶抑制剂、抗组胺、润滑药、抗细菌治疗剂和用于阻塞性气道疾病、肺病和/或变态反应的治疗剂的第二治疗剂组合施用。
白细胞介素-4受体抑制剂
本发明的方法包括向需要其的受试者施用包含白细胞介素-4受体(IL-4R)抑制剂的治疗组合物。如本文使用，“IL-4R抑制剂”(本文中也称为“IL-4R抑制剂”、“IL-4Rα拮抗剂”、“IL-4R阻断剂”、“IL-4Rα阻断剂”等)是与IL-4Rα或IL-4R配体结合或相互作用并抑制或减弱1型和/或2型IL-4受体的正常生物信号传导功能的任何活性剂。人IL-4Rα具有氨基酸序列SEQID NO:11。1型IL-4受体是包含IL-4Rα链和γc链的二聚体受体。2型IL-4受体是包含IL-4Rα链和IL-13Rα1链的二聚体受体。1型IL-4受体与IL-4相互作用并由IL-4刺激，而2型IL-4受体与IL-4和IL-13二者相互作用并由IL-4和IL-13二者刺激。因此，可以在本发明方法中使用的IL-4R抑制剂可以通过阻断IL-4介导的信号传导、IL-13介导的信号传导或IL-4和IL-13二者介导的信号传导来发挥功能。因此,本发明的IL-4R抑制剂可以阻止IL-4和/或IL-13与1型或2型受体的相互作用。
IL-4R抑制剂种类的非限制性实例包括IL-4突变蛋白(例如，pitrakinra)、小分子IL-4R抑制剂、抗IL-4R适体(aptamer)、基于肽的IL-4R抑制剂(例如“肽体(peptibody)”分子)、“receptor-body”(例如包含IL-4R组分的配体结合性结构域的工程化分子)和特异性结合人IL-4Rα的抗体或抗体的抗原结合片段。如本文使用，IL-4R抑制剂还包括特异性结合IL-4和/或IL-13的抗原结合蛋白。
可用于本公开内容的上下文中的合适的IL-4R抑制剂的其它非限制性实例包括，例如，pitrakinra(AER-001；BAY-16-9996)、Aeroderm(AER-003)、以及本领域已知和称为度匹鲁单抗、AMG-317、CBP-201、MEDI9314和MEDI2045的抗体。
抗IL-4Rα抗体及其抗原结合片段
根据本发明的某些示例性实施方案，IL-4R抑制剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段。如本文使用，术语“抗体”包括包含四条多肽链(通过二硫键相互连接的两条重(H)链和两条轻(L)链)的免疫球蛋白分子及其多聚体(例如IgM)。在典型的抗体中，每条重链包含重链可变区(本文中缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，中间散布更保守的称为构架区(FR)的区域。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，从氨基末端至羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本发明的不同实施方案中，抗IL-4R抗体(或其抗原结合部分)的FR可以与人种系序列相同，或者可以是天然或人工修饰的。可以基于两个或多个CDR的并列分析来确定氨基酸共有序列。
如本文使用，术语“抗体”还包括全抗体分子的抗原结合片段。如本文使用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括特异性结合抗原形成复合物的任何天然存在、可酶促获得、合成或遗传工程化的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以例如使用任意合适的标准技术(比如蛋白水解消化或涉及操作和表达编码抗体可变结构域和任选地恒定结构域的DNA的重组基因工程技术)从全抗体分子衍生。这样的DNA是已知的和/或易于从例如商业来源、DNA文库(包括，例如噬菌体抗体文库)获得，或可以合成。可以对该DNA进行测序和化学操作，或使用分子生物学技术操作例如来将一个或多个可变和/或恒定结构域排列为合适的构型，或引入密码子、产生半胱氨酸残基、修饰、添加或缺失氨基酸等。
抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(CDR)，如CDR3肽)，或受约束的FR3-CDR3-FR4肽。其他工程化分子(比如，结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微型抗体、纳米抗体(例如，单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模块免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域)，也涵盖在如本文使用的表述“抗原结合片段”之内。
抗体的抗原结合片段通常将包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任意大小或氨基酸组成，且通常将包含至少一个与一个或多个框架序列相邻或符合读框的CDR。在具有与VL结构域结合的VH结构域的抗原结合片段中，VH和VL结构域可以相对于彼此以任何合适的排列定位。例如，可变区可以是二聚的，并且包含VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。可替代地，抗体的抗原结合片段可以含有单体VH或VL结构域。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以包含至少一个与至少一个恒定结构域共价连接的可变结构域。可见于本发明抗体的抗原结合片段之内的可变和恒定结构域的示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变和恒定结构域的任何构型(包括上文所列的任何示例性构型)中，可变和恒定结构域可以直接相互连接，或者可以通过整个或部分铰链或接头区连接。铰链区可以包含至少2个(例如5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸，其导致在单个多肽分子中相邻的可变和/或恒定结构域之间产生柔性或半柔性连接。此外，本发明抗体的抗原结合片段可以包含任意上文所列可变和恒定结构域构型的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)，其中所述可变和恒定结构域构型彼此和/或与一个或多个单体VH或VL结构域非共价结合(例如通过二硫键)。
如本文使用，术语“抗体”还包括多特异性(例如，双特异性)抗体。多特异性抗体或抗体的抗原结合片段通常将包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合不同抗原或同一抗原上的不同表位。可以使用本领域可用的常规技术，修饰任何多特异性抗体形式以适用于本发明抗体或抗体的抗原结合片段。例如，本发明包括包含使用双特异性抗体的方法，其中免疫球蛋白的一个臂对IL-4Rα或其片段有特异性，免疫球蛋白的另一个臂对第二治疗靶标有特异性或缀合治疗性部分。可用于本发明上下文中的示例性双特异性形式包括而不限于例如基于scFv或双抗体(diabody)的双特异性形式、IgG-scFv融合物、双可变结构域(DVD)-Ig、Quadroma、knobs-into-holes、共同轻链(例如含knobs-into-holes的共同轻链等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)body、亮氨酸拉链、Duobody、IgG1/IgG2、双重作用Fab(DAF)-IgG、和Mab2双特异性形式(对于前述形式的综述，参见例如Klein等人2012,mAbs 4:6,1-11及其中引用的参考文献)。还可以使用肽/核酸缀合，构建双特异性抗体，例如其中用具有正交化学反应性的非天然氨基酸来产生位点特异性抗体-寡核苷酸缀合物，然后该缀合物自组装为具有确定组成、效价和几何形状的多聚体复合物。(参见例如Kazane et al.,J.Am.Chem.Soc.[Epub:Dec.4,2012])。
在本发明方法中使用的抗体可以是人抗体。如本文使用的术语“人抗体”旨在包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区的抗体。但是，本发明的人抗体可以，例如在CDR中且尤其是在CDR3中，包含并非由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文使用的术语“人抗体”并不旨在包括其中已将源自另一哺乳动物物种比如小鼠种系的CDR序列移植在人框架序列上的抗体。
在本发明方法中使用的抗体可以是重组人抗体。如本文使用的术语“重组人抗体”旨在包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，比如使用转染入宿主细胞的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)、从重组的组合人抗体文库分离的抗体(下文进一步描述)、从人免疫球蛋白基因的转基因动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如Tayloret al.(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)、或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。这样的重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区。但是，在某些实施方案中，对这样的重组人抗体进行了体外诱变(或者，在使用人Ig序列转基因动物时，进行了体内体细胞诱变)，因此，重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列，其虽然来源于人种系VH和VL序列且与人种系VH和VL序列相关，但可以不天然存在于体内的人抗体种系库(antibody germlinerepertoire)之内。
根据某些实施方案，在本发明方法中使用的抗体特异性结合IL-4Rα。术语“特异性结合”等指抗体或其抗原结合片段在生理条件下与抗原形成相对稳定的复合物。用于测定抗体是否特异性结合抗原的方法为本领域公知的，且包括例如平衡透析、表面等离振子共振等。例如，如在本发明上下文中使用的“特异性结合”IL-4Rα的抗体包括具有在表面等离振子共振测定中测量的小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约1nM、小于约0.5nM、小于约0.25nM、小于约0.1nM或小于约0.05nM的KD的结合IL-4Rα或其部分的抗体。然而，分离的特异性结合人IL-4Rα的抗体可以与其他抗原，比如来自其他(非人)物种的IL-4Rα分子具有交叉反应性。
根据本发明的某些示例性实施方案，IL-4R抑制剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，其包含含有如美国专利号7,608,693中列出的任意抗IL-4R抗体的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)。在某些示例性的实施方案中，在本发明方法中可以使用的抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ IDNO:1的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。根据某些实施方案，抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，LCDR3包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包括：包含SEQID NO:1的HCVR和包含SEQ ID NO:2的LCVR。根据某些示例性实施方案，本发明的方法包括使用包含SEQ ID NO:3-4-5-6-7-8的HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3氨基酸序列的抗IL-4R抗体或其生物等同物。在某些实施方案中，本发明的方法包括使用抗IL-4R抗体，其中所述抗体包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的重链。在一些实施方案中，所述抗IL-4R抗体包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:10的轻链。包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:10的轻链的示例性抗体是本领域中已知的称为“度匹鲁单抗”的全人抗IL-4R抗体。根据某些示例性的实施方案，本发明的方法包括使用度匹鲁单抗或其生物等同物。如本文使用的术语“生物等同物”指抗IL-4R抗体或IL-4R结合蛋白或其片段，其是药物等同物或药物替代物，在相似实验条件下按相同摩尔剂量单剂量或多剂量施用时，其吸收速率和/或程度未显示与度匹鲁单抗的吸收速率和/或程度有显著性差异。在本发明的上下文中，所述术语指在其安全性、纯度和/或功效方面与度匹鲁单抗没有临床上有意义差异的结合IL-4R的抗原结合蛋白。
可以在本发明方法的上下文中使用的其他抗IL-4Rα抗体包括例如本领域已知的称为AMG317(Corren等,2010,Am J Respir Crit Care Med.,181(8):788-796)、或MEDI9314、CBP-201的抗体，或如在美国专利号7,186,809、美国专利号7,605,237、美国专利号7,638,606、美国专利号8,092,804、美国专利号8,679,487或美国专利号8,877,189或WO2017/211319中所列出的任何抗IL-4Rα抗体。
在本发明方法的上下文中使用的抗IL-4Rα抗体可以具有pH依赖性结合特征。例如，与中性pH相比，用于本发明方法的抗IL-4Rα抗体可以在酸性pH下显示与IL-4Rα的结合减少。可选地，与中性pH相比，本发明的抗IL-4Rα抗体可以在酸性pH下显示与其抗原的结合增强。表述“酸性pH”包括小于约6.2的pH值，例如约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更小。如本文使用的表述“中性pH”指约7.0至约7.4的pH。表述“中性pH”包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。
在某些情况下，“与中性pH相比在酸性pH下与IL-4Rα的结合减少”可以根据抗体在酸性pH下结合IL-4Rα的KD值与抗体在中性pH下结合IL-4Rα的KD值的比值(或反之亦然)来表述。例如，为了本发明的目的，如果抗体或其抗原结合片段显示约3.0或更大的酸性/中性KD比值，则可以认为抗体或其抗原结合片段显示“与中性pH相比在酸性pH下与IL-4Rα的结合减少”。在某些示例性实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段的酸性/中性KD比值可以是约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。
例如，通过与中性pH相比在酸性pH下与特定抗原的结合减少(或增强)来筛选抗体群体，可以获得具有pH依赖性结合特征的抗体。此外，在氨基酸水平修饰抗原结合结构域可以产生具有pH依赖性特征的抗体。例如，通过用组氨酸残基取代抗原结合结构域(例如，在CDR之内)的一个或多个氨基酸，可以获得相对于中性pH在酸性pH下具有减少的抗原结合的抗体。如本文使用，表述“酸性pH”指6.0或更小的pH。
药物组合物和施用
本发明包括向患者施用IL-4R抑制剂的方法，其中IL-4R抑制剂包含在药物组合物之内。本发明的药物组合物采用合适的载体、赋形剂、和提供合适的转移、递送、耐受性等的其他物质来配制。大量适合的制剂可见于所有药物化学家已知的药典中：Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。这些制剂包括例如粉剂、糊剂、膏剂、凝胶剂、蜡、油、脂质、含脂质(阳离子的或阴离子的)微囊(如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳剂、碳蜡(多种分子量的聚乙二醇)乳剂、半固体凝胶和含有碳蜡的半固体混合物。也参见Powell et al."Compendium ofexcipients for parenteral formulations"PDA(1998)J Pharm Sci Technol52:238-311。
根据本发明的方法对患者施用的抗体的剂量可以根据患者的年龄和体型大小、症状、病症、施用途径等而变化。通常，根据体重或体表面积计算剂量。取决于病症的严重度，可以调整治疗的频率和持续时间。施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的有效剂量和方案可以根据经验确定；例如，可以通过定期评估监测患者进展，并相应地调整剂量。此外，可以使用本领域公知的方法(例如Mordenti等，1991,Pharmaceut.Res.8:1351)进行剂量的物种间缩放。可以在本发明的上下文中使用的抗IL-4R抗体的具体示例性剂量和涉及其的施用方案在本文中其他地方公开。
多种递送系统是已知的，并且可以用于施用包含IL-4R抑制剂的药物组合物，例如注射器、预装注射器、自动注射器、微量输注器、玻璃小瓶、脂质体中包封、微粒、微囊、能够表达突变体病毒的重组细胞、受体介导的胞吞作用(参见例如Wu et al.,1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432)。施用方法包括，但不限于皮内、肌内、腹腔内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或推注，通过上皮或粘膜皮肤衬里(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，且可以与其他生物活性剂一起施用。
本发明的药物组合物可以用标准针头和注射器皮下或静脉内递送。在一个实施方案中，注射器为预装注射器。这样的预装注射器可以是单剂量的。在一个实施方案中，本发明的药物组合物采用自动注射器皮下或静脉内递送，其中所述自动注射器可以包含预装注射器。另外，对于皮下递送，笔递送装置可容易地用于递送本发明的药物组合物。这样的笔递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔递送装置通常利用包含药物组合物的可替换药筒。一旦药筒之内的所有药物组合物都已经施用完且药筒变空，则可以容易地丢弃空药筒并替换含有药物组合物的新药筒。然后，可以再次使用笔递送装置。在一次性笔递送装置中，药筒不可替换。相反，一次性笔递送装置预装容纳在装置之内的储器中的药物组合物。一旦容器中的药物组合物清空，则丢弃整个装置。
许多可重复使用的注射器、笔和自动注射器递送装置可用于皮下递送本发明的药物组合物。实例包括但不限于AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM笔(Disetronic Medical Systems,Bergdorf,Switzerland)、HUMALOG MIX75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN70/30TM笔(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTMI、II和III(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(NovoNordisk,Copenhagen,Denmark)、BDTM笔(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM,OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM和OPTICLIKTM(Sanofi-Aventis,Frankfurt,Germany)，仅举几个例子。可用于皮下递送本发明的药物组合物的一次性笔递送装置的实例包括但不限于SOLOSTARTMpen(Sanofi-Aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自动注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)和HUMIRATM笔(Abbott Labs,Abbott Park IL)，仅举几个例子。
在某些情况下，药物组合物可以在控制释放系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer,supra；Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201)。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料；参见Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在仍然另一个实施方案中，可以将控制释放系统置于靠近组合物的靶标处，因此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如Goodson,1984,Medical Applications of Controlled Release，上文，第2卷，第115-138页)。其它控制释放系统在Langer,1990,Science 249:1527-1533的综述中有讨论。
可注射制剂可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注等的剂型。这些可注射制剂可以通过已知的方法制备。例如，可以制备可注射制剂，例如通过在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中溶解、悬浮或乳化上文所述抗体或其盐。作为用于注射的水性介质，有例如生理盐水、含葡萄糖和其他助剂的等渗溶液等，其可以与合适的增溶剂如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如，聚山梨酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合使用。作为油性介质，可利用例如芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂如苯甲酸苄酯、苄醇等组合使用。如此制备的注射液可以填装在适合的安瓿中。
有利地，可以将上述用于口服或胃肠外使用的药物组合物配制为适于安放一个剂量的活性成分的单位剂量的剂型。这样的单位剂量剂型包括，例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿)、栓剂等。
可以在本发明的上下文中使用的包含抗IL-4R抗体的示例性药物组合物公开在例如美国专利8,945,559中。
施用方案
本发明包括包含按如下给药频率向受试者施用IL-4R抑制剂的方法：约每周四次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次或更低频率，只要达到治疗反应即可。在涉及施用抗IL-4R抗体的某些实施方案中，利用按约25mg、50mg、150mg、200mg或300mg的量每周给药一次。在涉及施用抗IL-4R抗体的某些实施方案中，利用按约25mg、50mg、150mg、200mg或300mg的量每周给药2次。在某些实施方案中，在每周或每两周一次给药之前施用负荷剂量，其中所述负荷剂量包含在随后剂量中施用的抗体的量的两倍(2X)。
根据本发明的某些实施方案，可以在确定时程内向受试者施用多个剂量的IL-4R抑制剂。根据本发明的该方面的方法包括向受试者顺次施用多个剂量的IL-4R抑制剂。如本文使用的“顺次施用”指在不同时间点，例如在相隔预定间隔(例如，数小时、数天、数周或数月)的不同天，向受试者施用IL-4R抑制剂的各剂量。本发明包括包含向患者顺次施用单个起始剂量的IL-4R抑制剂，接着施用一个或多个第二剂量的IL-4R抑制剂，任选地然后施用一个或多个第三剂量的IL-4R抑制剂的方法。
术语“起始剂量”、“第二剂量”和“第三剂量”指施用IL-4R抑制剂的时间顺序。因此，“起始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(也称为“基线剂量”)；“第二剂量”是在起始剂量后施用的剂量；“第三剂量”是在第二剂量后施用的剂量。起始、第二和第三剂量可以全都包含相同量的IL-4R抑制剂，但通常可以在施用频率上彼此不同。然而，在某些实施方案中，起始、第二和/或第三剂量中所包含的IL-4R抑制剂的量在治疗过程中彼此不同(例如，根据需要上调或下调)。在某些实施方案中，起始剂量包含第一量的抗体或其抗原结合片段，一个或多个第二剂量各自包含第二量的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，第一量的抗体或其片段是第二量的抗体或其抗原结合片段的1.5x、2x、2.5x、3x、3.5x、4x或5x。在某些实施方案中，在治疗方案开始时施用一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)剂量作为“负荷剂量”，接着按较低频率施用后续剂量(例如“维持剂量”)。例如，IL-4R抑制剂可以按约400mg或约600mg的负荷剂量给需要其的患者施用，接着施用约25mg至约400mg的一个或多个维持剂量。在一个实施方案中，起始剂量和一个或多个第二剂量各包含10mg至600mg的IL-4R抑制剂，例如100mg至400mg的IL-4R抑制剂，例如10mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的IL-4R抑制剂。
在本发明的一个示例性的实施方案中，每个第二和/或第三剂量在紧接的前一个剂量后1至14(例如1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2或更多)周施用。如本文使用的短语“紧接的前一个剂量”指在多次施用的顺序中，在施用顺序中的紧接下一个剂量施用之前向患者施用的IL-4R抑制剂的剂量，其中没有介于所述两个施用之间的剂量。
根据本发明的该方面的方法可以包括向患者施用任意数量的第二和/或第三剂量的IL-4R抑制剂。例如，在某些实施方案中，仅向患者施用单个第二剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多个)第二剂量。同样，在某些实施方案中，仅向患者施用单个第三剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多个)第三剂量。
在涉及多个第二剂量的实施方案中，每个第二剂量可以按与其他第二剂量相同的频率施用。例如，每个第二剂量可以在紧接前一个剂量之后1至6周向患者施用。类似地，在涉及多个第三剂量的实施方案中，每个第三剂量可以按与其他第三剂量相同的频率施用。例如，每个第三剂量可以在紧接的前一个剂量后2至4周向患者施用。可选地，向患者施用第二和/或第三剂量的频率在方案过程中可以改变。
根据某些实施方案，本发明的方法包括向受试者施用局部皮质类固醇(TCS)与IL-4R抑制剂(例如IL-4R抗体)的组合。如本文使用，表述“与...组合”指在IL-4R抑制剂之前、之后或与之同时施用TCS。术语“与...组合”还包括顺次或并行施用IL-4R抑制剂和TCS。
例如，当在IL-4R抑制剂“之前”施用时，TCS可以在施用IL-4R抑制剂之前超过72小时、约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟或约10分钟施用。当在IL-4R抑制剂“之后”施用时，TCS可以在施用IL-4R抑制剂之后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时、约72小时、或超过72小时施用。与IL-4R抑制剂“同时”施用指TCS在施用IL-4R抑制剂的不到5分钟之内(之前、之后或同时)以分开的剂型向受试者施用，或者作为包含TCS和IL-4R抑制剂二者的单个组合剂量制剂向受试者施用。
剂量
根据本发明的方法向受试者施用的IL-4R抑制剂(例如，抗IL-4R抗体)的量通常是治疗有效量。如本文使用，短语“治疗有效量”指导致以下一项或多项的IL-4R抑制剂的量：(a)一个或多个AD相关参数(如本文中其他地方提及的)的改善；和/或(b)特应性皮炎的一种或多种症状或指标的可检测到的改善。在本发明的上下文中，“治疗有效量”包括导致以下一项或多项的IL-4R抑制剂的量：(a)EASI从基线降低至少60％；(b)瘙痒减少至少30％；(c)IGA从基线减少≥2分；(d)NRS从基线减少≥4分；(e)金黄色葡萄球菌的皮肤定植减少；(f)AD相关生物标志如IgE或TARC的水平降低；(g)TCS的使用减少至少20％；和/或(h)发作或AD恶化的次数减少。
在抗IL-4R抗体的情况下，免疫有效量可以为约0.05mg至约600mg，例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg或约600mg的抗IL-4R抗体。在某些实施方案中，向受试者施用10mg、25mg、50mg、75mg、150mg或300mg的抗IL-4R抗体。
包含在单个剂量之内的IL-4R抑制剂的量可以按照毫克抗体/千克受试者体重(即，mg/kg)表示。例如，IL-4R抑制剂可以按约0.0001至约10mg/kg的受试者体重的剂量向受试者施用。
实施例
提出以下实施例，以便为本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的方法和组合物的完整公开和描述，并且不旨在限制发明人所认为的其发明的范围。已经努力确保对于所使用的数据(例如，量、温度等)的准确性，但是应当考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份数，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。
实施例1：度匹鲁单抗在患有中度至重度或重度AD的儿科群体中的药代动力学、安全性和功效：来自2a期临床试验的结果
本实施例描述了2a期、多中心、开放标签、递增剂量、顺序队列(sequential-cohort)研究(NCT02407756)，其包括患有中度至重度AD的青少年(12-17岁)和患有重度AD的儿童(6-11岁)，其不能通过局部药物控制。患者接受2mg/kg或4mg/kg单剂量皮下度匹鲁单抗，随访8周，接着每周4次接受2mg/kg或4mg/kg剂量。
研究目的
本研究的主要目的是表征度匹鲁单抗在患有中度至重度AD(对于年龄≥12岁至＜18岁的青少年)或重度AD(对于年龄≥6岁至＜12岁的儿童)的儿科患者中的安全性和PK。本研究的次要目的是探索度匹鲁单抗在患有中度至重度AD(对于年龄≥12岁至＜18岁的青少年)或严重AD(对于年龄≥6岁至＜12岁的儿童)的儿科患者中的免疫原性和功效。
研究设计
这作为2a期、多中心、开放标记、递增剂量、顺序队列研究进行，研究单剂量和重复剂量的皮下施用(SC)度匹鲁单抗在患有中度至重度AD(对于年龄≥12岁至＜18岁的青少年)或重度AD(对于年龄≥6岁至＜12岁的儿童)的儿科患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、免疫原性和功效，所述AD未能通过局部治疗充分控制。
设计了两个连续递增SC剂量队列：剂量队列1(2mg/kg)和剂量队列2(4mg/kg)，直至最大剂量300mg。在每个剂量队列之内，约36至40名患者被按计划招募在两个年龄亚组中：亚组A(年龄≥12岁至＜18岁的青少年)和亚组B(年龄≥6岁至＜12岁的儿童)。招募和研究给药从队列1A(2mg/kg，青少年年龄亚组)开始，按顺序进行至队列1B(2mg/kg，年龄≥6岁至＜12岁年龄亚组的儿童)、队列2A(4mg/kg，青少年年龄亚组)和队列2B(4mg/kg，年龄≥6岁至＜12岁龄亚组的儿童)；在进行至下一个队列之前进行来自之前队列的数据的安全性回顾。
研究包括筛选期(第-35天至第-1天)、基线就诊、A部分(包括单剂治疗，接着是8周的半密集PK采样期)和B部分(包括4周反复剂量治疗期[每周4剂]，接着是8周的随访期)。
患者根据需要接受并行药物(禁止的药物除外)，同时继续研究治疗。记录使用频率和治疗类型。如果医学上需要，向研究患者提供挽救治疗。挽救治疗包括更强的局部治疗(药物和/或手术)，然后升级挽救，至全身性药物(如果医学上上适合)。在A部分(单剂治疗和8周半密集PK采样期)期间接受全身皮质类固醇或全身非类固醇免疫抑制药物(例如，环孢菌素、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤等)挽救的患者，需要在B部分开始之前(即，在开始施用反复剂量的研究治疗之前)至少2周终止这样的挽救治疗；在反复剂量治疗期期间接受任何这些挽救治疗的患者停止使用研究药物。
剂量递增：给药从队列1A开始。一旦队列1A中招募的最初8名患者均已经观察了至少2周，完成了第2周(第15天)的安全性评估，并且审查完数据，则进行至下一队列(1B)。一旦队列1A和/或1B中招募的最初20名患者均已经观察了至少2周，完成了第2周(第15天)安全性评估，并审查完数据，则将给药升级到队列2A。一旦队列2A中招募的最初8名患者全都已经观察了至少2周，完成了第2周(第15天)安全性评估，并审查完数据，则进行至下一队列(2B)。
研究群体
研究群体包括患有未能用局部药物充分控制的中度至重度AD(对于基线时年龄≥12岁至<18岁的青少年)或重度AD(对于基线时年龄≥6岁至<12岁的儿童)的儿科患者。
纳入标准：患者必须满足以下标准才有资格纳入该研究：(1)基线时，年龄≥6岁至<18岁的男性或女性；(2)在筛选之前至少1年按照美国皮肤病学会标准(Eichenfield etal 2014,J.Am.Acad.Dermatol.70:338-51)确诊AD的诊断；(3)患者具有如下有记录的近期病史(筛选就诊之前6个月内)：对充分的局部AD药物门诊患者治疗过程应答不充分，或否则局部AD治疗对其不可取(例如，由于副作用或安全风险)。注意：为了本公开的目的，应答不充分表示，尽管用中至强效TCS(根据需要，±TCI)的方案治疗至少28天，也未能达到和维持缓解或低疾病活动状态(与研究者总体评估[IGA]0＝清除至2＝轻度相当)。可能超出潜在治疗益处的副作用或安全风险包括对治疗不耐受、超敏反应、显著皮肤萎缩和与全身吸收相关的副作用。可接受的文件材料包括记录了含或不含TCI的TCS处方和治疗结果的同期图表注释，或基于与患者主治医生沟通的研究者记录。如果文件材料不足，则潜在患者可能会在患者已经显示了上述规定治疗时长的中至强效TCS(±TCI)失败之后被重新筛选。(4)基线IGA：a.年龄≥12岁至<18岁的青少年中IGA＝3或4；b.年龄≥6岁至<12岁的儿童中IGA＝4；(5)基线时AD病变影响至少10％体表面积(BSA)。注意：该纳入标准从原标准修改而来，以阐明受AD影响的BSA应当基于基线时进行的评估。(6)愿意且能够遵守临床就诊和研究相关流程；(7)有父母/护理人员或法定监护人，能够理解研究要求；(8)父母或法定监护人必须提供签名的知情同意书。年龄≥7岁(或高于由IRB/IEC确定且符合当地法规和要求的年龄)必须也提供入选研究的知情同意书，且必须在分开的IAF或ICF上签名并注明日期；和(9)父母或法定监护人/患者(视情况而定)必须能够理解和完成研究相关问卷。
排除标准：从研究排除符合任一个以下标准的患者：(1)基线就诊之前8周内或5个半衰期(如果已知)内(以较长者为准)用研究药物治疗；(2)基线就诊之前2周内的以下治疗：a.全身皮质类固醇，b.免疫抑制/免疫调节药物(例如，环孢菌素、麦考酚酸酯、干扰素-γ、Janus激酶抑制剂、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤)，c.AD的光疗；(3)以下生物制剂治疗：a.基线就诊之前6个月内或直至淋巴细胞回至正常(以较长者为准)，包括但不限于利妥昔单抗的任何细胞耗竭剂(cell-depleting agents)，b.基线就诊之前5个半衰期(如果已知)或4个月之内(以较长者为准)的其他生物制剂；(4)研究治疗期间计划或预期使用任何禁止的药物和手术；(5)基线就诊之前3个月内的活(减毒)疫苗治疗；(6)基线就诊之前4周内需要用全身抗生素、抗病毒剂、抗原生动物剂或抗真菌剂治疗的活动慢性或急性感染，或基线就诊之前1周内的浅表皮肤感染；(7)已知或疑似的免疫缺陷，包括尽管感染消退但有侵入性机会感染史(例如，结核、组织胞浆菌病、利斯特菌病、球孢子菌病、肺囊虫病、曲霉病)，或否则提示免疫受损状态的异常频率或持续时间延长的复发性感染；(8)已知的人免疫缺陷病毒感染史；(9)筛选时乙型或丙型肝炎活动性感染，或筛选时报告的之前乙型或丙型肝炎活动性感染史；(10)筛选期内转氨酶(丙氨酸转氨酶[ALT]和/或天冬氨酸氨基转移酶[AST])超过正常值上限(ULN)3倍的持续(通过相隔≥2周的重复测试确认)提高；(11)基线时，存在作为研究治疗终止标准列出的任何病症；(12)存在可能干扰研究评估的皮肤共病(comorbidities)；(13)基线就诊之前5年内的恶性肿瘤史，完全治疗的原位宫颈癌及完全治疗并消退的非转移性皮肤鳞状或基底细胞癌除外；(14)基线就诊之前12个月内的临床内寄生虫病(endoparasitosis)(即，蠕虫感染)史，或高风险蠕虫感染，如定居在内寄生虫流行区域或近期到内寄生虫流行区域旅行(基线就诊之前12个月内)，其中情况符合寄生虫暴露(例如，长期停留，农村或贫民区，缺乏自来水，进食未烹煮、未煮熟的或可能以其他方式受污染的食物，与携带者和载体亲密接触等)，除非随后的医学评估(例如，粪检、验血等)排除了寄生虫感染/侵袭的可能性；(15)筛选就诊之前2年之内的酒精或药物滥用史；(16)将对患者参与研究有不利影响的严重共存疾病。实例包括但不限于预期寿命短的患者，糖尿病未得到控制的患者(血红蛋白A1c≥9％)，心血管病症(例如，按照纽约心脏协会分类的III或IV期心力衰竭)、严重肾脏病症(例如，透析患者)、肝胆病症(例如，B或C类Child-Pugh)、神经病学病症(例如，脱髓鞘疾病)、活动性主要自身免疫疾病(例如，狼疮、炎性肠病、类风湿性关节炎等)、和其他严重的内分泌、胃肠、代谢、肺或淋巴疾病患者；(17)任何其它医学或心理病症，包括筛选时的相关实验室异常，该异常提示了新的和/或未充分理解的疾病，可能由于研究患者参与该临床试验而对他/她构成不合理的风险、可能使患者的参与不可靠、或可能干扰研究评估；(18)患者参与本研究期间有计划的主要外科手术；(19)患者是研究小组成员或他的/她的直系亲属；和(20)研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕或哺乳的女性患者，或不愿意在整个研究持续期间和最后一个剂量的研究药物之后120天使用适当避孕方法的具有生育潜力的女性患者。
研究治疗
提供在水性缓冲溶媒，pH5.0中的150mg/mL无菌度匹鲁单抗药物产品。它以含有2.5mL(150mg/mL)的5mL小瓶提供，可抽取体积为2.0mL或300mg的度匹鲁单抗。研究药物由研究者或其他合格的研究人员按以下剂量和给药时间表SC施用：
·对于剂量队列1：2mg/kg，在A部分中在第1天作为单剂量施用，然后在B部分中在第1天至第3周作为重复剂量每周施用
·对于剂量队列2：4mg/kg，在A部分中在第1天作为单剂量施用，然后在B部分中在第1天至第3周作为重复剂量每周施用
研究药物的皮下注射部位在腹部不同区域(避开肚脐和腰部区域)、大腿上部和上臂间交替，使得不连续2周注射同一部位。为了允许充分评估可能的注射部位反应，研究药物仅施用进入外观正常的皮肤区域。
主要终点和次要终点
主要目的是表征度匹鲁单抗在年龄≥6岁至＜18岁的儿科AD患者中的PK特征。次要终点是：
·TEAE的发生率；
·湿疹区域和严重度指数(EASI)从基线的百分比变化；
·特应性皮炎(SCORAD)评分从基线的百分比变化；
·瘙痒数值评分量表(NRS)从基线的百分比变化；
·IGA得分为0或1的患者的百分比；
·受AD影响的BSA％从基线的变化。
研究变量和过程
通过生命体征、身体检查、临床实验室试验和临床评价来评估安全性和耐受性。要求患者从知情同意直至其最后一次研究就诊，监测经历的所有不良事件(AE)。采集血清样品用于度匹鲁单抗水平测定，使用度匹鲁单抗浓度数据计算PK参数。采集血清样品用于ADA测定和探索性分析。研究期间，在指定的临床就诊时，使用测量AD的程度和严重度的瘙痒NRS、SCORAD和EASI以及分级AD的总体严重度的IGA，评估功效。
结果
(A)基线疾病特征
本研究入选了年龄≥12岁至＜18岁的患有中度至重度AD的青少年患者(基线IGA得分为3或4)和年龄≥6岁至＜12岁的患有重度AD的儿童患者(基线IGA得分为4；参见各年龄组的纳入标准)。因此，在基线时的疾病特征在两个年龄组之间不同。
年龄≥12岁至＜18岁的青少年患者：规定的年龄范围内诊断患有AD的青少年患者的比例在剂量队列之间总的类似，各剂量队列中的大多数患者在5岁之前诊断(表1)。AD的平均持续时间在剂量队列之间也类似。如所预期的，各剂量队列之内较大年龄亚组患者的AD持续时间比较小年龄患者长。所有AD评估的平均基线值与中度至重度AD一致。基线的平均EASI得分、平均瘙痒NRS得分、平均BSA和SCORAD得分差异微小，与未随机化组中的预期一致(表5)。总之，基线疾病特征在2个剂量队列之间相当。
表5：年龄≥12岁至＜18岁的青少年患者的基线疾病特征概述
Figure BDA0002775427160000321
BSA，体表面积；EASI，湿疹区域严重度指数；IGA，研究者总体评估；NRS，数值评分量表；SAF，安全性分析组；SC，皮下；SCORAD，特应性皮炎评分；SD，标准偏差
年龄≥6岁至＜12岁的患者：规定的年龄范围内诊断患有AD的≥6至＜12岁患者的比例在剂量队列之间总的类似，各剂量队列中的大多数患者在5岁之前诊断(表2)。AD的平均持续时间在剂量队列之间也类似。如所预期的，各剂量队列之内较大年龄亚组患者的AD持续时间比较小年龄患者长。所有AD评估的平均基线值与重度/中度AD一致。基线的平均EASI得分、平均瘙痒NRS得分、平均BSA和SCORAD得分差异微小，与未随机化组中的预期一致(表6)。总之，基线疾病特征在2个剂量队列之间相当。
表6：≥6至<12岁儿童的的基线疾病特征概述
Figure BDA0002775427160000331
BSA，体表面积；EASI，湿疹区域严重度指数；IGA，研究者总体评估；NRS，数值评分量表；SAF，安全性分析组；SC，皮下；SCORAD，特应性皮炎评分；SD，标准偏差
(B)病史
使用一般性问卷评估病史，使用引出广泛特应性病史的目标性问卷收集具体特应性疾病病史。
年龄≥12岁至＜18岁的青少年患者：使用一般性问卷，所有青少年患者(100％)都具有至少1年的病史发现。总体上在≥30％的患者中报告的最常见的非-AD MedDRA PT是食物变态反应(45.0％)、哮喘(45.0％)、屋尘变态反应(35.0％)、季节性变态反应(35.0％)、过敏性鼻炎(35.0％)和对动物的变态反应(30.0％)。11名(27.5％)患者中存在过敏性结膜炎病史。
根据具体特应性疾病问卷，具有特应性/变应性病症家族史的患者比例在两个剂量队列之间类似。患者家族史中最常见的特应性/变应性病症是AD(总体37.5％)。在2mg/kg剂量队列中，患者家族史中最常见的特应性/变应性病症是AD(50.0％)，而在4mg/kg剂量队列中，是其他变态反应(30.0％)。除了AD之外最常见的当前特应性/变应性病症是其他变态反应(总体60.0％；在2mg/kg剂量队列中为55.0％，在4mg/kg剂量队列中为65.0％)。总体上，所有患者中的30.0％显示了当前过敏性结膜炎病史，37.5％具有当前哮喘病史，在4mg/kg剂量队列中二者都以更高的患者比例报告。所有患者中的5％具有当前消退的特应性/变应性病症。最常见的当前消退的特应性/变应性病症是哮喘，其在两个剂量队列中以类似的频率报告。
年龄≥6岁至＜12岁的患者：使用一般性问卷，所有年龄≥6岁至<12岁的患者(100％)都具有至少1年的病史发现。总体上在≥30％患者中报告的最常见的非AD MedDRAPT是食物变态反应(67.6％)、过敏性鼻炎(51.4％)、屋尘变态反应(48.6％)、哮喘(43.2％)和季节性变态反应(35.1％)。9名(24.3％)患者中存在过敏性结膜炎病史。通常，病史在两个剂量队列之间类似。剂量队列之间的差异包括食物变态反应(73.7％,61.1％)、牛奶过敏(15.8％,5.6％)和过敏性结膜炎(31.6％,16.7％)的发生率在4mg/kg剂量队列中分别高于2mg/kg剂量队列中的发生率。对动物的变态反应(38.9％,5.3％)、霉菌性变态反应(16.7％,5.3％)和过敏性鼻炎(61.1％,42.1％)的发生率在2mg/kg剂量队列中分别高于4mg/kg剂量队列中。
基于具体特应性疾病问卷，具有特应性/变应性病症家族史的患者比例在4mg/kg剂量队列中高于2mg/kg剂量队列中。患者家族史中最常见的特应性/变应性病症是AD(总体32.4％)。在2mg/kg剂量队列中，患者家族史中最常见的特应性/变应性病症是过敏性鼻炎(33.3％)，而在4mg/kg剂量队列中，是AD(36.8％)。除了AD之外最常见的当前特应性/变应性病症是其他变态反应和食物变态反应(总体各为64.9％)。当前食物变态反应的发生率在4mg/kg剂量队列(73.7％)中高于2mg/kg剂量队列(55.6％)中。总体上，所有患者中的21.6％显示当前过敏性结膜炎病史，43.2％具有当前哮喘病史，二者都以更高的患者比例报告在4mg/kg剂量队列中。
(C)先前药物/治疗操作
先前药物/治疗操作定义为在第一次施用研究药物之前摄入的药物或进行的治疗操作。
年龄≥12岁至＜18岁的青少年患者：所有青少年患者都接受了至少1种先前药物。按治疗剂种类，最常用(所有患者中的≥50％)的先前药物为皮质类固醇皮肤病制剂(97.5％)、全身使用的抗组胺药(67.5％)和其他皮肤病制剂(67.5％)。在2个剂量队列之间，先前药物使用通常类似。皮质类固醇的皮肤病制剂包括强效(III类；总体87.5％患者)、弱效(I类；总体35.0％患者)、中效(II类；总体27.5％患者)和极强效(IV类；总体12.5％患者)。总计7名(17.5％)青少年患者具有全身糖皮质激素使用史。13名患者报告先前使用过包括环孢菌素和硫唑嘌呤的非甾体全身免疫抑制剂。9名(22.5％)青少年患者报告至少1次先前治疗操作。在＞1名患者中最常报告的先前治疗操作是紫外(UV)线治疗(总体7.5％患者)和光线治疗(总体5.0％患者)。
年龄≥6岁至＜12岁的患者：所有年龄≥6岁至<12岁的患者都接受了至少1种先前药物。最常用(所有患者中的≥50％)的先前药物按治疗剂种类为皮质类固醇皮肤病制剂(97.3％)、全身使用的抗组胺药(91.9％)、润滑药和保护剂(70.3％)及其他皮肤病制剂(70.3％)。先前药物使用在2个剂量队列之间通常类似。皮质类固醇皮肤病制剂包括强效(III类；总体83.8％患者)、中效(II类；总体43.2％患者)、弱效(I类；总体29.7％患者)和极强效(IV类；总体10.8％)。11名(29.7％)患者报告了先前全身糖皮质激素使用。10名患者报告先前使用过包括环孢菌素和硫唑嘌呤的非甾体全身免疫抑制剂。7名(18.9％)患者报告至少1次先前治疗操作。总体上＞1名患者报告的先前治疗操作包括UV光治疗(总体10.8％患者)和光疗(总体5.4％患者)。
(D)并行药物和治疗操作
年龄≥12岁至＜18岁的青少年患者：整个研究期间，大多数青少年患者(97.5％)接受了至少1种并行药物。按治疗剂种类，整个研究期间最常用(总体≥25％患者)的并行药物为皮质类固醇皮肤病制剂(75.0％)、全身使用的抗组胺药(67.5％)、润滑药和保护剂(45.0％)、其他皮肤病制剂(42.5％)及用于阻塞性气道病的药物(27.5％)。总体上，77.5％的患者在研究期间使用了用于AD的并行治疗，包括2mg/kg剂量队列中85.0％的患者和4mg/kg剂量队列中70.0％的患者。任何TCS的使用在2mg/kg剂量队列中都高于4mg/kg剂量队列中。两个剂量队列中最常用的TCS是强效(III类)TCS。TCI的使用也是在2mg/kg剂量队列中高于4mg/kg剂量队列中。在两个剂量队列中，他克莫司都是最常使用的TCI。使用任何并行AD药物的青少年患者数在A部分期间(31[77.5％])高于在B部分期间(11[27.5％])。青少年中TCS和TCI的使用对于两个剂量队列都是在A部分期间高于在B部分期间。全身皮质类固醇使用低，且在A部分和B部分之间相当。
年龄≥6岁至＜12岁的患者：整个研究期间，大多数年龄≥6岁至＜12岁的患者(97.3％)接受了至少1种并行药物。按治疗剂种类，整个研究期间最常用(总体≥25％患者)的并行药物为全身使用的抗组胺药(89.2％)、皮质类固醇皮肤病制剂(89.2％)、润滑药和保护剂(75.7％)、其他皮肤病制剂(48.6％)、用于阻塞性气道病(可与哮喘重叠作为共病)的药物(40.5％)、及全身使用的抗细菌剂(27.0％)。总体上，91.9％的年龄≥6岁至＜12岁的患者在研究期间使用了并行AD治疗，包括2mg/kg剂量队列中88.9％的患者和4mg/kg剂量队列中94.7％的患者。任何TCS的使用在两个剂量队列间类似，两个剂量队列中最常用的TCS是强效(III类)TCS。TCI的使用在2mg/kg剂量队列中高于4mg/kg剂量队列中。在两个剂量队列中，他克莫司都是最常使用的TCI。需要使用任何并行AD药物的年龄≥6岁至＜12岁的患者数在A部分期间(33[89.2％])高于在B部分期间(10[27％])。TCS和TCI的使用对于两个剂量队列都是在A部分期间高于在B部分期间。在≥6岁至＜12岁年龄组中，A部分或B部分期间都不需要全身免疫抑制剂使用。
(E)功效
入选了40名青少年/38名儿童(平均湿疹区域和严重度指数[EASI]±SD＝31.7±16.00/35.9±17.22)；22.5％青少年/16.2％儿童未响应≥1种先前全身治疗。度匹鲁单抗的药代动力学特征与成人相似(靶标介导的药物处置)。与成人相比未检测到新的安全性信号。
在青少年患者组中，作为2mg/kg或4mg/kg单剂施用的度匹鲁单抗在第2周在患者中诱导了显著和快速的疾病活性降低(对于2mg/kg和4mg/kg剂量，EASI得分分别从基线降低34％和51％)。在两个剂量队列中，反复每周剂量的度匹鲁单抗导致了患者中疾病严重度进一步改善。在第12周，在青少年2mg/4mg队列中，基线EASI显著改善66.4％/69.7％，峰值瘙痒数值评分量表(NRS)改善30.8％/37.6％；10％/35％达到研究者总体评估(IGA)为0-1。
作为2mg/kg或4mg/kg单剂施用的度匹鲁单抗在第2周在患者中诱导了显著和快速的疾病活性降低(对于2mg/kg和4mg/kg剂量，EASI得分分别从基线降低37％和33％)。在两个剂量队列中，反复每周剂量的度匹鲁单抗导致了患者中疾病严重度进一步改善。在第12周，在儿童2mg/4mg队列中，基线EASI显著改善了76.2％/63.4％，峰值瘙痒NRS改善41.6％/39.6％；16.7％/21.1％达到IGA为0-1。
总之，所研究的两种剂量方案都在两个儿科年龄组中显示了显著的临床益处。2mg/kg和4mg/kg度匹鲁单抗的单剂给药在两个年龄组中都导致了AD病征和症状的快速降低。反复每周剂量在两个年龄组中都提供了改善且比单剂量更持久的反应。在基线具有高疾病活动性且所有获批可用于其疾病的治疗均已失败的患者中观察到了该临床反应。
结论
在本研究中包括的两个儿科年龄组中，作为2mg/kg和4mg/kg单剂给药和反复每周给药施用4周的度匹鲁单抗一般都是安全和良好耐受的。在患有AD的儿科患者中，度匹鲁单抗药代动力学特征与成人一致；比在成人临床试验中观察到的速率，度匹鲁单抗更快地提供了临床益处(包括瘙痒改善)，且具有相似的安全性特征。
实施例2：研究度匹鲁单抗单一疗法在患有中度至重度特应性皮炎(AD)的≥12岁至＜18岁患者中的安全性和功效的临床研究
研究目的
本研究的主要目的是阐明度匹鲁单抗作为单一疗法在患有中度至重度AD的年龄≥12岁至＜18岁患者中的功效。本研究的次要目的是评价度匹鲁单抗作为单一疗法在患有中度至重度AD的年龄≥12岁至＜18岁患者中的安全性。
研究设计
这是随机化、双盲、安慰剂对照、平行组研究，研究度匹鲁单抗单一疗法在患有中度至重度AD的儿科患者中的功效和安全性。研究群体包括了患有中度至重度AD的≥12岁至＜18岁的患者，其疾病用局部药物不能充分控制或对其而言局部治疗在医学上不可取(例如，不耐受、其它重要的副作用或安全风险)。将患者随机分入下列治疗组之一：
·度匹鲁单抗每2周(Q2W)治疗组：200mg Q2W(患者＜60kg)或300mgQ2W(患者≥60kg)
·度匹鲁单抗每4周(Q4W)处理组：300mg Q4W，与体重无关
·安慰剂组
本研究由以下3期组成：多达5周的筛选，16周的治疗期，和12周的随访。
在父母或法定监护人/患者提供知情同意(informed consent或informedassent)(视情况而定)之后，在筛选就诊时评估患者的研究合格性。在筛选期间，根据合格性要求，根据需要，洗脱AD的全身和局部治疗。如果患者由于与偶然的短暂性病症相关的原因而未能通过筛选评估，则对他们进行一次再筛选，除非筛选失败的原因与不符合疾病严重度纳入标准相关。在随机分组之前，患者需要每天两次施用保湿剂，持续至少7天，并且在整个研究中持续施用。
在基线处满足合格性标准的患者经历第1天/基线评估，并通过基线体重组(＜60kg且≥60kg)和基线疾病严重度(中度[研究者总体评估(IGA＝3)]vs.重度[IGA＝4]AD),按如下以1:1:1的比例进行随机分组：□度匹鲁单抗Q2W治疗组：基线体重＜60kg的患者在第1天400mg负荷剂量之后，接受Q2W皮下(SC)注射200mg的度匹鲁单抗。基线体重≥60kg的患者在第1天600mg负荷剂量之后接受300mg度匹鲁单抗的Q2W SC注射。□度匹鲁单抗Q4W治疗组：患者在第1天600mg负荷剂量之后，接受300mg度匹鲁单抗的Q4W SC注射。□安慰剂治疗组：患者接受与度匹鲁单抗匹配的安慰剂Q2W施用(包括在第1天加倍安慰剂的量以匹配负荷剂量)。为了保持对研究的盲法，＜60kg体重分层中的患者，以1:1的比例，接受匹配200mg度匹鲁单抗的安慰剂(包括在第1天加倍安慰剂的量以匹配所述负荷剂量)或匹配300mg度匹鲁单抗的安慰剂(包括在第1天加倍安慰剂的量以匹配所述负荷剂量)。在≥60kg重量分层中，随机分组到安慰剂组的患者接受匹配300mg度匹鲁单抗的安慰剂(包括在第1天加倍安慰剂的量以匹配所述负荷剂量)。
为了保持盲设，所有患者从第1天至第14周接受注射Q2W。在不给予度匹鲁单抗的周，患者接受安慰剂注射。
对于每名患者，研究的持续时间为约28周，不包括筛选期。在治疗期间，患者每周进行诊所(in-clinic)就诊直至第4周，然后，每4周进行诊所就诊直至第16周，在诊所就诊之间进行每周电话就诊。在第2次诊所就诊(第1天)至第6次就诊(第4周)期间，训练患者和/或父母/护理者(基于患者年龄，酌情进行)注射研究药物。在没有安排诊所就诊的数周期间，患者或者自我注射研究药物或父母/护理者向患者施用研究药物。在患者不想自我注射且父母/护理者不想向患者施用研究药物的情况下，患者让临床工作人员在临床中施用所有研究药物注射。在指定临床就诊时进行安全性、实验室和临床评估。治疗期就诊结束发生在第16周，在研究药物的最后剂量之后两周。在该就诊时评估共同主要终点。
研究群体
研究群体包括儿科患者(基线时年龄≥12岁至＜18岁)，其患有用局部AD药物治疗不能充分控制的中度至重度AD或对其而言局部治疗在医学上不可取(例如，不耐受、其它重要的副作用或安全风险)。
纳入标准：患者必须满足以下标准才适合纳入本研究中：
1)筛选就诊时，年龄≥12岁至<18岁的男性或女性；
2)筛选就诊时，按照美国皮肤病学会共识标准(Eichenfield et al2014,J.Am.Acad.Dermatol.70:338-51)确诊AD；
3)在筛选就诊之前至少1年诊断为慢性AD；
4)在筛选和基线就诊时，IGA≥3
5)在筛选和基线就诊时，EASI≥16
6)最大瘙痒强度的基线瘙痒数值评分量表(NRS)的平均分≥4
注意：最大瘙痒强度的基线瘙痒NRS平均分，基于紧靠在随机分组之前7天期间最大瘙痒强度的每日NRS得分的平均值(每日得分范围为0至10)确定。需要7天中最少4个每日得分计算基线平均分。对于紧靠在计划的随机分组日期之前的7天期间没有报告至少4个每日得分的患者，随机分组应当延迟直到满足该要求，但是不超过35天的最长筛选持续时间。
7)在筛选和基线就诊时AD累及的体表面积(BSA)≥10％
8)有记录的对局部AD药物治疗应答不充分(在筛选就诊之前6个月内)或局部治疗对其在医学上不可取(例如，由于重要的副作用或安全风险而不耐受)的近期病史。
注意：
·应答不充分定义为，尽管用中至更强效力TCS的每日方案(±TCI，视情况而定)治疗，施用至少28天或产品处方信息推荐的最大持续时间(例如，对于超强效TCS为14天)，以较短的为准，但未能获得和保持缓解或低疾病活动状态(相当于IGA 0＝清除至2＝轻度)。
·在过去6个月中有记录的AD全身性治疗(全身性免疫抑制药物，如环孢菌素、甲氨蝶呤、皮质类固醇等)的患者也被认为是对局部治疗的不充分应答者，并且在合适的洗脱之后潜在地合格用度匹鲁单抗治疗。
·重要的副作用或安全风险是超过潜在治疗益处的那些，包括对治疗不耐受、超敏反应、显著的皮肤萎缩和全身效应，如研究者或患者治疗医师所评估的。
·可接受的文件材料包括记录局部用药物处方和治疗结果的同期图表注释，或基于与患者主治医生沟通的研究者记录。如果文件材料不足，可以向潜在患者提供施用中或更高效力TCS的每日方案(±TCI，视情况而定)的治疗疗程，在筛选期间施用至少28天、或施用由产品处方信息推荐的最长持续时间，以较短的为准。如上所定义，在此期间表现出应答不充分的患者将在合适的洗脱之后合格入选本研究。
9)在紧靠基线就诊之前至少连续7天，每天两次施用稳定剂量的局部润滑药(保湿剂)
10)愿意并能遵守所有临床就诊和研究相关的程序
11)能够理解和完成研究相关的问卷
12)父母或法定监护人必须提供签署的知情同意书。患者也必须提供参与该研究的单独的知情同意书，并且在单独的知情同意表(IAF)或由父母/法律监护人签署的知情同意书表(ICF)上签字和注明日期(基于当地的法规和要求而定)。
排除标准：从研究中排除符合任一个以下标准的患者：1.参与之前的度匹鲁单抗临床研究。2.在基准就诊之前，用全身性研究药物治疗。3.在基线就诊之前4周之内或5个半衰期之内(如果已知)，以较长的为准，用局部研究药物治疗。4.在基线就诊之前2周之内，用TCS或TCI治疗(患者可以被再筛选)。5.在基线就诊之前4周之内使用过任何以下治疗，或具有在研究者看来在研究治疗第一个4周期间可能需要这种治疗的任何病症：a.免疫抑制/免疫调节药物(例如，全身皮质类固醇、环孢菌素、麦考酚酸酯、干扰素γ、Janus激酶抑制剂、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等)，b.AD的光线疗法。6.用如下生物制剂治疗：a.任何细胞耗竭剂，包括但不限于利妥昔单抗：在基线就诊之前的6个月之内，或直到淋巴细胞和CD19+淋巴细胞计数恢复正常，以较长的为准；b.其它生物制剂：在基线就诊之前的5个半衰期(如果已知)或16周内，以较长的为准；7.在基线就诊之前的4周之内用活(减毒)疫苗治疗。注意：对于在研究过程中计划用减毒活疫苗接种的患者(基于国家接种计划/当地指南)，在与儿科医师会诊之后，将确定疫苗的施用是否可以推迟至研究结束后，或提前到研究开始前，而不损害患者的健康：□可以安全地推迟施用活(减毒)疫苗的患者将有资格入选研究。□已经提前接种了疫苗的患者，仅在给予疫苗之后间隔4周之后，可以入选该研究。8.在研究治疗期间计划或预期使用任何禁止的药物和程序。9.在基线就诊之前2周内用crisaborole治疗。10.在基线时体重＜30kg。11.在筛选期间，用处方保湿剂或含有添加剂如神经酰胺、透明质酸、尿素或丝聚蛋白降解产物的保湿剂，开始AD治疗(如果在筛选就诊之前开始，则患者可以继续使用稳定剂量的此类保湿剂)。12.在基线就诊的4周之内定期使用(每周多于2次就诊)人工日光浴场/室。13.在基线就诊之前2周内需要用全身抗生素、抗病毒药、抗原生动物药或抗真菌剂治疗的活动性慢性或急性感染。注意：患者在感染消退之后可以被再筛选。14.已知或疑似免疫缺陷，包括：尽管感染消退但侵入性机会感染(例如，结核、组织胞浆菌病、利斯特菌病、球孢子菌病、肺囊虫病、曲霉病)史；或否则，由研究者判断，提示免疫受损状态的异常频率或持续时间延长的复发性感染。15.在筛选时，已知的人免疫缺陷病毒感染或HIV血清阳性史。16.在筛选时确定诊断为乙型肝炎病毒感染，或在筛选时乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性。注意：在疫苗接种之后对乙型肝炎病毒感染获得免疫性的患者(HBsAg阴性、乙肝表面抗体[HBsAb]阳性和HBcAb阴性的患者)具有入选本研究的资格。这些患者将被允许参与该研究，但将使用常规临床和肝功能试验进行跟踪。17.在筛选时确定诊断为丙型肝炎病毒感染，或在筛选就诊时丙型肝炎抗体阳性。18.当前肝病治疗，包括但不限于急性或慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭，或由在筛选期期间转氨酶(丙氨酸转氨酶[ALT]和/或天冬氨酸氨基转移酶[AST])超过正常值上限(ULN)3倍的持续(通过相隔≥2周的测试确认)提高指示的肝病证据。19.在筛选时实验室检验结果中存在以下的任何1种或多种异常：●血小板≤100×103/μL●中性粒细胞<1.5×103/μL●肌酸磷酸激酶(CPK)>5×ULN●血清肌酐＞1.5×ULN。注意：如果在筛选时检测到异常值，则应当进行重复检测以确认异常。只有重复检测证实异常，患者才被归类为筛选失败。20.存在可能干扰研究评估的皮肤共病。21.在基线就诊之前有恶性肿瘤史。22.诊断的活动性内寄生虫感染；疑似的或高风险的内寄生虫感染，除非在随机分组之前临床和(如有必要)实验室评估已经排除了活动性感染。23.在筛选就诊之前2年之内酒精或药物滥用史，或由在筛选就诊时进行的酒精和/或药物组实验室检测中的阳性结果记录的这种滥用迹象。注意：如果患者对出于医学原因使用的处方药具有阳性药物检测，则患者仍然具有入选资格。在这样的情况下，该部位需要确认治疗医师使用的医学原因。24.严重的伴发疾病(concomitant illness)，在研究者的判断中，其将不利地影响患者参与研究。实例包括但不限于,预期寿命短的患者，糖尿病未得到控制的患者(血红蛋白A1c≥9％)，患心血管病症(例如，按照纽约心脏协会分类的III或IV期心力衰竭)、严重肾脏病症(例如，透析患者)、肝胆病症(例如，B或C类Child-Pugh)、神经学病症(例如，脱髓鞘疾病)、活动性主要自身免疫疾病(例如，狼疮、炎性肠病、类风湿性关节炎等)和其他严重的内分泌、胃肠、代谢、肺或淋巴疾病的患者。在该标准下排除的患者的具体理由将注释在研究文件(图表注释、病例报告表格[CRF]等)中。25.筛选时如下的任何其它医学或心理状况，包括相关实验室异常，所述状况在研究者的观点来看，提示了新的和/或未充分理解的疾病、可能由于研究患者参与本临床试验而对他/她是不合理的风险，可能使患者的参与不可靠，或可能干扰研究评估。在该标准下被排除的患者的具体理由将注释在研究文件(图表注释、CRF等)中。26从本研究中排除依照司法或行政机构命令被机构管制的患者。27.患者参与该研究期间计划有主要外科手术。28.患者是度匹鲁单抗研究小组成员或他的/她的直系亲属。29.研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕或哺乳的女性患者。30.患者是不愿意在整个研究持续期间和最后一个剂量的研究药物之后120天使用充分避孕方法**的、具有生育潜力*和性活跃的女性。
研究治疗
研究药物：每隔一周或每4周给予度匹鲁单抗：
·度匹鲁单抗Q2W治疗：
Figure BDA0002775427160000431
SC注射度匹鲁单抗，第1天400mg的负荷剂量，然后从第2周至第14周200mg Q2W，或
Figure BDA0002775427160000432
SC注射度匹鲁单抗，第1天600mg的负荷剂量，然后从第2周至第14周300mg Q2W。
·度匹鲁单抗Q4W治疗：SC注射度匹鲁单抗，第1天600mg的负荷剂量，然后从第4周至第12周300mg Q4W；为了保持盲设，在第2周至第14周给药期期间，在度匹鲁单抗剂量之间SC注射安慰剂，以便注射频率匹配其他2组。
安慰剂：匹配安慰剂
SC注射安慰剂，匹配度匹鲁单抗Q2W(包括在第1天加倍安慰剂的量以匹配负荷剂量)。为了保持对研究的盲设，在<60kg体重分层中随机分到安慰剂组的患者，以1:1的比例，接受匹配200mg的度匹鲁单抗的安慰剂(包括在第1天加倍安慰剂的量以匹配所述负荷剂量)或匹配300mg的度匹鲁单抗的安慰剂(包括在第1天加倍安慰剂的量以匹配所述负荷剂量)。
背景治疗：在紧靠随机分组之前的至少7个连续日，所有患者被要求施用保湿剂(润滑药)每日至少两次。在随机分组之后，患者被要求在整个研究期间(如果适用，所有28周)继续施用保湿剂。然而，为了充分评价皮肤干燥度，在每次临床就诊之前至少8小时不允许将保湿剂施用于指定用于该评价的非损伤皮肤区域。所有类型的保湿剂都是允许的，但是在筛选期间或在研究期间，患者不能用处方保湿剂或含有添加剂的保湿剂开始治疗。如果在筛选就诊之前开始，则患者可以继续使用稳定剂量的此类保湿剂。
挽救治疗：如果医学上需要(即，为了控制无法忍受的AD症状)，则向研究患者提供AD的挽救治疗(rescue treatment)。如果可能，鼓励研究者考虑最初用局部治疗(例如中/高效TCS)开始挽救，并且仅对至少7天的局部治疗之后没有充分响应的患者逐步升级至全身用药。局部钙调磷酸酶抑制剂可以单独或与TCS组合用于挽救，但是TCI的使用仅保留用于问题区域(例如，面部、颈部、擦烂区域和生殖器区域等)。研究者也可以考虑用crisaborole挽救。针对这些局部治疗的挽救治疗按照处方信息和当地指南来使用。如果挽救由局部药物组成，则患者可以继续研究治疗。在研究期间接受全身皮质类固醇或全身非甾体免疫抑制药物(例如，环孢菌素、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤等)作为挽救药物的患者永久停止研究药物。
研究终点
主要终点是在第16周IGA为0至1(在5分量表上)的患者比例。共同主要终点是第16周湿疹区域和严重度(EASI)-75(从基线改善≥75％)患者的比例，和第16周IGA为0至1(在5分量表上)的患者比例。
关键次要终点包括：●从基线至第16周EASI得分的变化百分比●从基线至第16周，每日峰值瘙痒NRS的周平均值的百分比变化●从基线至第16周，每日峰值瘙痒NRS的周平均值改善(降低)≥3的患者的比例●从基线至第16周，每日峰值瘙痒NRS的周平均值改善(降低)≥4的患者的比例
其它次要终点包括：●在第16周EASI-50的患者比例●在第16周EASI-90的患者比例●在16周治疗期间达到开始对瘙痒产生作用的时间(峰值瘙痒NRS的周平均值从基线降低≥3分)●在16周治疗期间达到开始对瘙痒产生作用的时间(峰值瘙痒NRS的周平均值从基线降低≥4分)●从基线至第16周，受AD影响的体表面积(BSA)百分比的变化●从基线至第16周，特应性皮炎评分(SCORAD)的变化百分比，从基线至第16周，儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)的变化●从基线至第16周，患者导向的湿疹测量(POEM)的变化●从基线至第16周，每日峰值瘙痒NRS的周平均值的变化●从基线至第4周，每日峰值瘙痒NRS的周平均值的百分比变化●从基线至第16周，医院焦虑和抑郁量表(HADS)的变化●从基线至第4周，每日峰值瘙痒NRS的周平均值改善(降低)≥4的患者比例。至第16周皮肤-感染治疗-突发不良事件(TEAE)(排除疱疹感染)的发生率。●至第16周严重TEAE的发生率
方法和评价
研究期间，在规定的临床就诊时，使用研究者报告的评估(包括评价AD总体严重度的IGA、测量AD的程度和严重度的EASI、SCORAD、受AD影响的BSA和GISS)评估功效。另外，使用患者报告的评估(包括瘙痒NRS、瘙痒PCS、患者总体疾病评估、患者总体治疗评估、CDLQI、POEM、HADS、哮喘控制问卷的5问题版本(ACQ-5)、总鼻腔症状得分[TNSS]、使用视觉模拟评分[VAS]的患者注射疼痛评估、和患者旷课天数的评估(对于入学的患者))，评价其相关终点。通过生命体征、身体检查、临床实验室检测、12导联心电图(ECG)和临床评价来评估安全性。要求患者监测从知情同意时直到他们最后一次研究就诊时经历的所有不良事件(AE)。
使用数字评分量表的患者瘙痒评估：瘙痒NRS是患者用于报告其在24小时回忆期间瘙痒(发痒)强度的简单评估工具。询问患者以下问题：对于最大瘙痒强度：“按照0至10的量表，其中0为‘无瘙痒’，10为‘可想象的最糟糕瘙痒’，你如何评定在之前的24小时期间在最差时刻你的瘙痒？”，指导患者使用患者日记记录他们在筛选和基线就诊时的瘙痒NRS得分。在整个研究中(筛选期、治疗期和随访期)，患者每天完成评分量表。
使用瘙痒分类量表的患者瘙痒评估：瘙痒分类量表是用于评估症状的4分量表，已被用于之前的AD临床研究中，比起使用5-分量表的患者可能倾向，患者较少倾向于提供“平均”反应(Kaufmann et al 2006,Allergy 61：375-81)。该量表的评分如下：0＝无瘙痒；1＝轻度瘙痒(偶尔轻微发痒/抓搔)；2＝中度瘙痒(持续或间断发痒/抓搔，不妨碍睡眠)；和3＝重度瘙痒(令人烦恼的发痒/抓搔，妨碍睡眠)。指导患者使用患者日记记录其在筛选和基线就诊时的瘙痒分类量表评分。在整个研究中(筛选期、治疗期和随访期)，患者每天完成评分量表。
患者的疾病总体评估：患者基于如下5级量表对他们的疾病评级：总体上，现在你对你的湿疹症状如何评级？●无症状●轻度症状●中度症状●严重症状●非常严重症状。患者在筛选时、在基线时、和在第15、29、57、85、113、141、169和197天(研究结束)或提前中止时，进行该评估。
患者的治疗总体评估：患者基于如下5级量表回答以下问题：与你开始本研究之前相比，现在你对你的湿疹症状如何评级？●好得多●稍好●无差异●稍差●差得多。患者在第15、29、57、85、113、141、169和197天或提前中止时进行该评估。
儿童皮肤病生活质量指数：CDLQI是一个经验证的问卷，设计用于度量皮肤病对儿童QOL的影响(Lewis-Jones et al 1995，Brit J Dermarol.132:942-9)。该问卷的目的是度量在过去一周的回忆期内患者的皮肤问题多大地影响了患者。为了完成该问卷，患者需要提供对10个问题的回答(问题集中在比如症状、与疾病相关的感觉、疾病对休闲、学校或假期的影响、个人关系、睡眠和皮肤病治疗的副作用等方面)。该工具具有7天的回忆期。10个问题中的九个如下评分：●非常多＝3●相当多＝2●仅一点＝1●完全没有＝0●未回答问题＝0。问题7具有另一个可能的回答(逃学)，其赋值得分3。患者的CDLQI是每个问题的得分的总和，最大值为30，最小值为0。得分越高，对QOL的影响越大。CDLQI也可表示为最大可能得分30的百分比。患者在筛选、基线时和在第15、29、57、85、113、141、69和197天或提前中止时进行该评估。
患者导向的湿疹测量：POEM是用于临床实践和临床试验中的7项已验证问卷，用于评估儿童和成人的疾病症状(Charman et al 2004,Arch.Dermatol.140:1513-9)。形式是基于过去一周期间这些疾病症状的频率(即，0＝没有一天，1＝1至2天，2＝3至4天，3＝5至6天，和4＝所有天)的7项回答(干燥，发痒，起鳞，龟裂，睡眠丧失，出血和渗出)，采用0至28的评分系统；总分反映疾病相关的发病率。在筛选、基线时和在第15、29、57、85、113、141、169、197天或提前中止时应用问卷。
患者评估的医院焦虑和抑郁量表：HADS是用于在非精神病群体中筛选焦虑和抑郁的工具；重复施用也可以提供关于患者情绪状态变化的信息(Zigmond and Snaith 1983,Acta Psychiatr.Scand 67:361-70；Herrmann 1997,J.Psychosom.Res.42:17-41)。HADS由14项组成，各7项用于焦虑和抑郁症状；对于每个分量表，可能的得分范围为0到21。对于两个分量表，均推荐以下截断得分：7至8为可能存在，10至11为很可能存在，和14至15为严重焦虑或抑郁。在筛选、基线时和在第15、29、57、85、113、141、169、197天或提前中止时，仅对流利地讲问卷呈现的语言(基于参与国家中经验证翻译的可得性)的患者亚组实施该问卷。
Juniper哮喘控制问卷-5：哮喘控制问卷(ACQ)的5问题版本是评价哮喘控制的已验证问卷。在筛选、基线时和在第113天和第197天或提前中止时，仅对具有正在持续的哮喘并且流利地讲问卷呈现的语言(基于参与国家中经验证翻译的可得性)的患者亚组实施该问卷。
鼻症状总得分：鼻症状总得分(TNSS)用于评价研究药物对过敏性鼻炎症状的影响。总计的得分包括以下5个症状：鼻溢、鼻充血、鼻痒、打喷嚏和睡眠困难，各自按严重度0至3量表分级。该工具已广泛用于以前对过敏性鼻炎患者进行的试验中(Berger et al2015,Am.J.Rhinol.Allergy 29:273-82；Benninger et al 2010,Ann.Allergy AsthmaImmunol.104:13-29)。仅对具有过敏性鼻炎病史并且流利地讲问卷呈现的语言(基于参与国家中经验证翻译的可得性)的患者亚组实施问卷。指导患者使用患者日记，在整个筛选期间(在基线/第1天之前至少7天)和仅针对就诊6、就诊18和就诊21之前的7天，记录他们的TNSS。
注射部位疼痛视觉模拟评分：要求患者使用视觉模拟评分(VAS)提供在注射研究药物期间经历的疼痛的评估。在第15、29、57和85天在某些诊所就诊时在注射研究药物之后，进行了该评估。
研究者总体评估：IGA是用于临床研究的评估工具，基于从0(清除)至4(重度)的5分量表，对AD的严重程度进行总体评分。在筛选、基线和第8、15、22、29、57、85、113、141、169、197天(研究结束)或提前中止时，评估IGA得分。
湿疹面积和严重度指数EASI是用于临床实践和临床试验以评价AD的严重度和程度的已验证手段(Hanifin et al 2001,Exp.Dermatol.10:11-18)。EASI是一个综合指数，其得分范围为0到72。四种AD疾病特征(红斑、厚度[硬结、丘疹形成、水肿]、抓搔[表皮脱落]和苔藓化)分别由研究者或设计者在“0”(不存在)至“3”(重度)的量表上评估严重度。另外，AD累及的面积评价为头部、躯体、上肢和下肢的身体面积的百分比，并且转换为0至6的得分。在每个身体区域中，面积被表示为0、1(1％至9％)、2(10％至29％)、3(30％至49％)、4(50％至69％)、5(70％至89％)或6(90％至100％)。在筛选、基线和第8、15、22、29、57、85、113、141、169、197天(研究结束)或提前中止时收集EASI。
总体单个病征评分：使用EASI严重度分级标准，在4分量表(从0＝无至3＝重度)上，对AD病变的各单个成分(红斑、浸润/丘疹形成、表皮脱落和苔藓化)进行总体评分(即，都针对全身而不是通过解剖学区域进行评价)。在筛选、基线和第8、15、22、29、57、85、113、141、169、197天(研究结束)或提前中止时评估该总体单个病征评分(GISS)。
特应性皮炎评分：特应性皮炎评分(SCORAD)是临床研究和临床实践中使用的已验证工具，其被开发用于标准化对AD的程度和严重度的评价(European Task Force onAtopic Dermatitis 1993,Dermatol.186:23-31)。有3个成分用于评估：A＝受影响的BSA的程度，B＝重度，C＝主观症状。AD的程度被评估为每个定义的身体区域的百分比，并且报告为所有面积的总和，最大得分为100％(在总体SCORAD计算中指定为“A”)。使用以下量表评估AD的6种特定症状(发红、肿胀、渗出/结痂、表皮脱落、皮肤增厚/苔癣化和干燥)的严重度：无(0)、轻度(1)、中度(2)或重度(3)(最大总分为18分，在总体SCORAD计算中指定为“B”)。瘙痒和失眠的主观评价由患者或亲戚以视觉模拟量表针对每种症状加以记录，其中0是没有发痒(或失眠)，10是最差的可想象的瘙痒(或失眠)，最大可能得分为20。在整个SCORAD计算中，该参数被指定为“C”。SCORAD计算为：A/5+7B/2+C，其中最大值为103。患者在筛选、基线和第8、15、22、29、57、85、113、141、169、197天(研究结束)或提前中止时进行该评估。
特应性皮炎累及的体表面积：使用九个规则(每个区域的可能最高分是：头颈[9％]、前躯[18％]、背部[18％]、上肢[18％]、下肢[36％]和生殖器[1％])，对身体的每个部分评价受AD影响的体表面积，并且报告为所有的主要身体部分组合的百分比。患者在筛选、基线和第8、15、22、29、57、85、113、141、169、197天(研究结束)或提前中止时进行该评估。
旷课天数的评估：要求入学的患者报告自上次研究评估以来旷课天数。患者在基线和第29、57、85、113、141、169、197天(研究结束)或提前中止时进行该评估。
安全性评估
在整个研究期间，通过监测不良事件和严重不良事件评估安全性。
不良事件(AE)是施用药物产品的受试者或临床研究受试者中出现的任何不良医学事件。因此，AE可以是任何不利和非预期的征象(包括异常实验室发现)、症状、或与药物产品的使用在时间上相关的疾病，无论是否被认为与药物(研究)产品相关。AE还包括：与研究药物的使用时间上相关的预先存在的病症的任何恶化(即，任何临床上显著的频率和/或强度变化)；研究者认为临床上显著的异常实验室发现；和任何不良医学事件。
严重不良事件(SAE)是可以在任何剂量下导致死亡的任何不良医学事件；威胁生命；需要住院病人住院治疗或延长现有住院治疗；导致持续或显著残疾/失能；是先天性异常/出生缺陷；或是重要医学事件。
结果
基线特征：
基线人口统计学和疾病特征概括在表7中。
表7：基线人口统计学和疾病特征
Figure BDA0002775427160000491
三个治疗组的基线人口统计学相当。与在早期临床研究中的成人相比，青少年中的基线疾病严重度稍高。
表8：筛选时的疾病负担
Figure BDA0002775427160000501
本研究中的患者平均年龄为14.5岁，并且疾病持续时间长(平均12.2年)。大部分(92％)具有至少一种过敏性共病，42.4％使用了先前的全身性药物治疗。受AD影响的平均BSA为22.1％；45％具有IGA 4(严重疾病)，而平均EASI和SCORAD得分分别为31.9和65.9。平均峰值瘙痒NRS和SCORAD VAS睡眠损失得分分别为7.2/10和4.9/10。平均POEM得分为20.7/28；根据POEM评分带(scoring bands)，18.3％、52.2％和28.3％的患者分别报告了中度、重度和非常重度的症状。基于PGADS分类，32.3％、42.2％和15.1％的患者分别经历了“中度”、“重度”和“非常重度”症状。平均而言，患者报告对生活质量有非常大的影响(平均CDLQI，13.3/30)。如由HADS A/HADS-D得分≥8所定义的，50.6％和17.5％的患者分别报告了焦虑和抑郁症状(表8)。
功效
表9-11总结了在度匹鲁单抗治疗患者中各种AD-相关参数的改善。
表9：主要和关键次要终点的功效结果
Figure BDA0002775427160000511
表10：其它次要终点的功效结果
Figure BDA0002775427160000512
Figure BDA0002775427160000521
表11：需要挽救药物的患者比例
Figure BDA0002775427160000522
对于度匹鲁单抗q2w/度匹鲁单抗q4w/安慰剂组，在基线，每日峰值瘙痒NRS的周平均值的平均(标准偏差)值分别是7.5(1.52)/7.5(1.84)/7.7(1.62)，与重度瘙痒一致。度匹鲁单抗Q2w早在第5天和度匹鲁单抗Q4w方案早在第6天，观察到度匹鲁单抗vs安慰剂的瘙痒显著改善。在第5天，度匹鲁单抗q2w/q4w vs安慰剂的每日峰值瘙痒NRS得分从基线的最小二乘方平均百分比变化(标准误差)是：-12.5(2.43)/-8.8(2.41)vs-4.9(2.39)；P＜0.05/不显著。第6天的值为：-13.0(2.28)/-12.9(2.27)vs.4.5(2.24)；两者均P＜0.01。瘙痒得分的改善持续至第15天：-25.3(2.68)/-21.8(2.69)vs-5.7(2.64)；两者均P＜0.0001。在度匹鲁单抗q2w组中，早在第13天时，与安慰剂组相比，更高比例的患者显示出了每日峰值瘙痒NRS得分的临床有意义反应(≥3分改善)(P＜0.05)。到第15天，在两个度匹鲁单抗组中显著更高比例的患者获得了从基线的临床有意义的改善：度匹鲁单抗q2w/度匹鲁单抗q4w与安慰剂相比，分别为25.6％/25.3％vs 9.4％；两者均P＜0.01。
安慰剂调节的反应通常与成年患者中看到的相当。对于Q2W和Q4W剂量方案，在第16周时满足主要终点IGA(0，1)和共同主要终点EASI-75。对于两种剂量，都满足了所有预定的关键功效终点。与安慰剂相比，两个度匹鲁单抗治疗组早在第1周就显示出EASI的百分比降低。对于IGA，与安慰剂相比，对于两种剂量方案，早在第4周就观察到度匹鲁单抗作用。Q2W和Q4W治疗组对连续终点显示了相似的功效。然而，Q2W剂量组对IGA(0，1)、NRS＞4和EASI-50显示出数值上优异的效果。两个治疗组显示相当的作用，直到第8周治疗(由于负荷剂量的作用引起)，然而，Q2W在随后的时间点显示数值上优异的作用。在患有重度疾病的患者中，Q2W组显示比Q4W更高的反应(基线IGA＝4)；两个治疗组都优于安慰剂。
在两个体重亚组中，度匹鲁单抗治疗组优于安慰剂。在＜60kg的患者中，度匹鲁单抗200mg Q2W在数值上优于度匹鲁单抗300mg Q4W。在≥60kg的患者中，度匹鲁单抗300mgQ2W与度匹鲁单抗300mg Q4W相当。
在q4w/q2w/安慰剂组中，在第16周，84名患者中的69名、82名患者中的62名和85名患者中的83名分别没有达到IGA 0/1。在这些患者中，在湿疹面积和严重度指数(EASI)方面，q4w/q2w vs.安慰剂组观察到了从基线显著更大的改善(最小二乘[LS]平均值％变化)(分别为，-58.4％/-55.0％vs-20.7％；对于两个比较，均P<0.0001)，瘙痒数值评分量表(NRS；-41.2％/-44.2％vs-17.4％；对于两者，均P<0.0001)，患者导向的湿疹测量(POEM；-8.4％/-8.5％vs-3.5％；对于两者，均P<0.0001)，和儿童皮肤病生活质量指数得分(LS平均变化，-8.46/-8.44vs-5.61；对于两者，均P＝0.002)。相对于安慰剂，更多度匹鲁单抗治疗的患者实现了EASI从基线≥50％的改善(44.9％/48.4％vs 10.8％；两者均P＜0.0001)，≥3-分的瘙痒NRS改善(30.4％/43.5％vs 7.2％；P＝0.0001/P＜0.0001)，≥6-分的POEM得分降低(39.1％/53.2％vs 8.5％；两者均P＜0.0001)，以及受AD影响的体表面积改善(LS平均变化，-31.32/-24.53vs-10.78；P＜0.0001/P＝0.0002)。
与Q2W组相比，Q4W组中更高比例的患者需要使用挽救药物(表11)。然而，在治疗过程中，与安慰剂相比，度匹鲁单抗的作用是强且优异的，与挽救药物的使用无关。使用挽救药物对提高应答率的影响微小。总体上，与成年患者相比，需要挽救药物的青少年患者的比例更高，说明青少年疾病的严重性。对于主要分析，接受挽救药物治疗的患者被认为是无应答者，并数据被检查过。
青少年患者显示共病过敏性疾病的高发病率(表12)。
表12：患者群体中的共病过敏性病症
Figure BDA0002775427160000541
表13显示患者使用的先前全身性药物.表13：使用先前全身性药物治疗的患者比例
Figure BDA0002775427160000542
Figure BDA0002775427160000551
高比例的患者使用了先前的全身性药物。全身性药物已经基于有限的功效证据进行了超说明书用药，并且已知其与显著的毒性有关。先前使用全身性药物和由此导致的功效缺乏通过本研究中疾病的基线严重度证实。
表14：睡眠量度的变化
Figure BDA0002775427160000552
a第2周是基线后评估的最早时间点。CDLQI，儿童皮肤病生活质量指数；LS，最小二乘法；POEM，患者导向的湿疹测量；SCORAD，特应性皮炎评分；SE，标准误差；VAS，视觉模拟量表。
早在第1周，与安慰剂相比，度匹鲁单抗治疗表现出了显著的睡眠改善，持续至第16周(表14)。
安全性
与成年患者试验中观察到的相比，在本试验中没有观察到新的或出乎意料的副作用。对于16周治疗期，度匹鲁单抗组和安慰剂之间不良事件的总发生率相当(对于度匹鲁单抗每两周为72％，对于度匹鲁单抗每四周为64％，对于安慰剂为69％)。在任何一个度匹鲁单抗治疗组中都没有严重的不良事件或导致治疗中止的事件。如在成年患者的试验中所见，在安慰剂组中，皮肤感染(判定的，包括疱疹感染)在数值上也更高(对于度匹鲁单抗每两周为11％，对于度匹鲁单抗每四周为13.3％，与之相比，安慰剂为20％)。使用度匹鲁单抗以更高比率观察到的不良事件包括注射部位反应HLT(对于度匹鲁单抗每两周为8.5％，对于度匹鲁单抗每四周为6％，与之相比，安慰剂为3.5％)和结膜炎CMQ(对于度匹鲁单抗每两周为9.8％，对于度匹鲁单抗每四周为10.8％，与之相比，安慰剂为4.7％)。
临床药理学
与成年PK研究预测的暴露相比，青少年的暴露稍低。通过血清谷浓度所测量的暴露在200mg Q2W(＜60kg)和300mg Q2W(＞60kg)之间是相当的。在两个体重组中，300mg Q4W的暴露都显著更低。较高的暴露与在％EASI上数值较高的应答率相关。没有观察到高滴度的抗药抗体(ADA)。在所有治疗组和安慰剂中都观察到低的持续ADA率，与成人类似。
在基线时，治疗组具有类似的临床和实验室特征。平均嗜酸性粒细胞计数(x109/L)在正常范围内。在两个度匹鲁单抗组中都观察到从基线的瞬时增加，在第8周具有最高的平均增加(q4w 0.177；q2w 0.189；安慰剂-0.086)。这些增加没有临床后果，到第16周回到基线。其他血液学参数从基线到第16周的平均变化(尽管组间无有意义的不同)分别为：白细胞(x109/L，q4w 7.61；q2w 8.01；安慰剂7.55)；血红蛋白(g/L，q4w-0.8；q2w-1.2；安慰剂-0.8)；血小板(x109/L，q4w-15.4；q2w-17.6；安慰剂-8.1)。两组之间电解质和肾功能参数的平均变化也类似，包括钾(mmol/L，q4w＜0.1；q2w-0.01；安慰剂0.04)和肌酸酐(μmol/L，q4w＜0.1；q2w-1.3；安慰剂-1.1)。对于碱性磷酸酶(U/L，q4w 5.3；q2w 12.4；安慰剂-5.7)和胆红素(μmol/L，q4w-0.149；q2w 0.432；安慰剂0.212)没有发现有意义的差异。
结论
患有中度至重度AD的青少年患者具有相当大的多维疾病负担，如通过AD体征、患者报告的症状和对生活质量的影响所评估的。
在青少年中在AD的不同方面，包括病征、症状和生活质量，度匹鲁单抗都显示出了临床上有意义的和统计学显著的改善。对于大多数终点，Q2W和Q4W方案是相当的；Q2W方案在某些分类终点(例如，NRS＞4、IGA(0,1)、EASI-50)上在数值上优于Q4W。与安慰剂相比，度匹鲁单抗治疗早在第5天就表现出在中度-至-重度AD的青少年中对瘙痒的快速改善，到第13天显示出临床上有意义的改善。在Q4W组中，需要挽救药物治疗的患者的比例更高。在患有AD的青少年中，度匹鲁单抗通常是安全的和良好耐受的。不良事件特征与在成人中所见的类似。在研究中没有看到新的青少年特异的安全信号。与成人相比，在青少年中导致治疗永久性中断的SAE和AE和常见ADR的发生率稍微更低。两种方案耐受性同样良好。除了注射部位反应之外，没有观察到剂量依赖性毒性。与Q2W方案相比，Q4W中PK暴露更低。没有观察到ADA对功效或安全性的临床有意义的影响。在患有中度至重度AD的青少年中，使用度匹鲁单抗治疗没有发生临床上有意义的实验室参数变化。
在第16周没有达到IGA 0/1的青少年患者中，与安慰剂相比，度匹鲁单抗在其它AD病征、症状和QoL方面导致统计学显著的和临床有意义的改善。
总之，用度匹鲁单抗作为单一疗法的治疗显著改善了在总体疾病严重度、皮肤清除(skin clearing)、瘙痒和生活质量上的量度。
实施例3：具有中度至重度特应性皮炎和具有环胞菌素A应答不充分、不耐受或禁忌症史的青少年患者中的度匹鲁单抗：来自16周试验的结果
本实施例描述了来自度匹鲁单抗(DPL)(NCT03054428)3期试验的、在对环孢菌素A(CsA)应答不充分、不耐受或禁忌症的青少年亚组中的结果。
将患者(≥12-17岁)随机分组为：皮下度匹鲁单抗每2周(q2w；基线[BL]体重＜60kg：200mg；BL体重≥60kg：300mg)；每4周(q4w；300mg)，或安慰剂(PBO)q2w，共16周(wks)。该分析比较在对CsA应答不充分、不耐受或禁忌症的患者中DPL vs.PBO的16周功效。
41/251名患者(PBO n＝14；DPL q4w n＝13；DPL q2w n＝14)满足用于分析的纳入标准。DPL导致了数值上更高比例的具有研究者总体评估得分0/1的患者(q2w/q4w vs PBO14.3％/7.7％vs.0％；P＝0.1761/0.3173)和具有湿疹面积和严重度(EASI)得分≥75％降低的患者(28.6％/30.8％vs 7.1％；P＝0.1800/0.1495)。DPL显示了EASI得分(％变化：-51.5/-58.2vs-12.7；P＝0.0769/0.0521)和峰值瘙痒数值评分量表vs PBO([PP-NRS]；4.03/-3.83vs-2.67；P＝0.6437/0.5086)的数值改善。相对于PBO，更多DPL患者在PP-NRS中实现了≥3分和≥4分的改善(57.1％/33.3％vs 7.1％；P＝0.0036/0.1214和42.9％/16.7％vs 0％；P＝0.0088/0.1343)。在如下患者中DPL改善了AD评分(SCORAD)睡眠丧失视觉模拟量表(VAS)得分：所述患者具有在BL时SCORAD睡眠丧失VAS≥2(q2w/q4w vs PBO:-5.01/-6.37vs-3.91；P＝0.3525/0.0417)；患者导向的湿疹测量(POEM)问卷#2评估睡眠扰乱频率(q2w/q4w vs PBO:-1.26/-2.57vs-0.74；P＝0.4022/0.0032)；和儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)问卷#9评估睡眠影响(q2w/q4w vs PBO:-1.59/-2.08vs-1.12；P＝0.2100/0.0114)。相对于PBO，DPL改善了POEM得分(q2w/q4w vs PBO:-7.17/-11.51vs-2.12；P＝0.1579/0.0128)。观察到CDLQI中DPL vs PBO的数值改善(q2w/q4w vs PBO:–9.34/–12.25vs–7.87；P＝0.4559/0.0590)。更多DPL vs PBO患者的POEM和CDLQI具有有意义的个体中的变化(改善≥6分)(50.0％/46.2％vs 14.3％；P＝0.0296/P＝0.1037；和64.3％/45.5％vs 15.4％；P＝0.0221/0.1246)。在总体人群中，DPL通常是良好耐受的。
度匹鲁单抗单一疗法改善了具有中度至重度AD且具有对CsA应答不充分、不耐受或禁忌症史的该小亚组青少年的皮肤病变、症状和生活质量。
本发明范围不受本文描述的具体实施方案的限制。实际上，根据前述说明书和附图，除了本文描述的那些之外，本发明的各种修饰对于本领域技术人员而言将变得显而易见的。这样的修饰旨在落入后附权利要求书的范围之内。
Figure IDA0002775427190000011
Figure IDA0002775427190000021
Figure IDA0002775427190000031
Figure IDA0002775427190000041
Figure IDA0002775427190000051
Figure IDA0002775427190000061

Claims (40)

1.用于治疗中度至重度特应性皮炎(AD)或改善AD-相关参数的方法，所述方法包括：
(a)选择患有用局部AD药物不能充分控制的、或对其而言局部治疗在医学上不可取的中度至重度AD的患者，其中所述患者≥12且＜18岁；和
(b)给需要其的患者施用一个或多个剂量的治疗有效量的白细胞介素-4(IL-4R)抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中所述患者基于选自以下特性进行选择：
(i)患者具有基线IGA得分＝4；
(ii)患者具有基线IGA得分≥3；
(iii)患者的体重＜60kg；
(iv)患者的体重≥60kg；
(v)患者具有对局部AD治疗应答不充分或对其而言局部治疗由于不良副作用或安全风险而不可取的纪录史；
(vi)患者具有对于全身性治疗应答不充分、不耐受或禁忌症史；
(vii)患者之前已经用选自局部皮质类固醇、局部钙调磷酸酶抑制剂、抗组胺药、润滑药、皮肤病治疗剂、全身性糖皮质激素、非甾体全身性免疫抑制剂、环孢菌素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、紫外线疗法和光线疗法的药物或方法治疗过；和
(viii)患者患有选自食物变态反应、哮喘、季节性变态反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻息肉、屋尘变态反应、荨麻疹和嗜酸细胞性食管炎的伴发疾病或病症。
3.权利要求2的方法，其中所述患者的体重＜60kg。
4.权利要求2的方法，其中所述患者的体重≥60kg。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述IL-4R抑制剂为特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中每个剂量包含20-600mg的所述IL-4R抑制剂。
7.权利要求2的方法，其中所述IL-4R抑制剂以起始剂量施用，接着以一个或多个第二剂量施用，其中每个第二剂量在紧前一个剂量后1至4周施用。
8.权利要求7的方法，其中所述起始剂量包含50-600mg的所述IL-4R抑制剂。
9.权利要求8的方法，其中每个第二剂量包含25-400mg的所述IL-4R抑制剂。
10.权利要求7的方法，其中所述起始剂量包含400mg的所述IL-4R抑制剂，并且每个第二剂量包含200mg的所述IL-4R抑制剂。
11.权利要求7的方法，其中所述起始剂量包含600mg的所述IL-4R抑制剂，并且每个第二剂量包含300mg的所述IL-4R抑制剂。
12.权利要求10或11的方法，其中每个第二剂量在紧前一个剂量后一周施用。
13.权利要求10或11的方法，其中每个第二剂量在紧前一个剂量后2周施用。
14.权利要求10或11的方法，其中每个第二剂量在紧前一个剂量后4周施用。
15.用于治疗中度至重度特应性皮炎(AD)或改善AD-相关参数的方法，所述方法包括：
(a)选择患有中度至重度AD的患者，其中所述患者患有用局部AD药物不能充分控制或对其而言局部治疗在医学上不可取的疾病，其中所述患者≥12且＜18岁，并且其中所述患者的体重＜60kg；和
(b)给需要其的患者施用起始剂量、接着一个或多个第二剂量的治疗有效量的白细胞介素-4受体(IL-4R)抑制剂；其中所述起始剂量包含400mg的所述IL-4R抑制剂，并且每个第二剂量包含200mg的所述IL-4R抑制剂。
16.用于治疗中度至重度特应性皮炎(AD)或改善AD-相关参数的方法，所述方法包括：
(a)选择患有中度至重度AD的患者，其中所述患者患有用局部AD药物不能充分控制或对其而言局部治疗在医学上不可取的疾病，其中所述患者≥12且＜18岁，并且其中所述患者的体重≥60kg；和
(b)给需要其的患者施用起始剂量、接着一个或多个第二剂量的治疗有效量的白细胞介素-4受体(IL-4R)抑制剂；其中所述起始剂量包含600mg的所述IL-4R抑制剂，并且每个第二剂量包含300mg的所述IL-4R抑制剂。
17.权利要求15或16的方法，其中所述患者基于选自以下特性进行选择：
(i)患者具有基线IGA得分＝4；
(ii)患者具有基线IGA得分≥3；
(iii)患者的体重＜60kg；
(iv)患者的体重≥60kg；
(v)患者具有对局部AD疗法应答不充分或对其而言局部疗法由于不良副作用或安全风险而不可取的纪录史；
(vi)患者具有对于全身性治疗应答不充分、不耐受或禁忌症史；
(vii)患者之前已经用选自局部皮质类固醇、局部钙调磷酸酶抑制剂、抗组胺药、润滑药、皮肤病治疗剂、全身性糖皮质激素、非甾体全身性免疫抑制剂、环孢菌素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、紫外线疗法和光线疗法的药物或方法治疗过；和
(viii)患者患有选自食物变态反应、哮喘、季节性变态反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻息肉、屋尘变态反应、荨麻疹和嗜酸细胞性食管炎的伴发疾病或病症。
18.权利要求15-17任一项的方法，其中所述IL-4R抑制剂为特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段。
19.权利要求15-18的方法，其中每个第二剂量在紧前一个剂量后1至4周施用。
20.权利要求19的方法，其中每个第二剂量在紧前一个剂量后1周施用。
21.权利要求19的方法，其中每个第二剂量在紧前一个剂量后2周施用。
22.权利要求19的方法，其中每个第二剂量在紧前一个剂量后4周施用。
23.权利要求1-22任一项的方法，其中IL-4R抑制剂的施用导致选自以下的效应：(i)在施用第一剂量的所述IL-4R抑制剂之后到第2周，EASI得分从基线降低超过30％；(ii)瘙痒NRS从基线降低超过45％；和(iii)在施用第一剂量的所述IL-4R抑制剂之后到第16周，IGA得分从基线降低以达到IGA得分0或1。
24.权利要求1-23任一项的方法，其中所述IL-4R抑制剂与选自局部皮质类固醇、局部钙调磷酸酶抑制剂、抗组胺药、润滑药、抗细菌治疗剂、和用于阻塞性气道疾病的治疗剂的第二治疗剂组合施用。
25.权利要求1-24任一项的方法，其中所述IL-4R抑制剂为结合IL-4Rα和阻止IL-4和/或IL-13与1型或2型IL-4受体相互作用的抗体或其抗原结合片段。
26.权利要求25的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段阻止IL-4与1型和2型IL-4受体相互作用。
27.权利要求26的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ IDNO：1的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。
28.权利要求26的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO：3；所述HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO：4；所述HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO：5；所述LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO：6；所述LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO：7；和所述LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO：8。
29.权利要求28的方法，其中所述HCVR包含氨基酸序列SEQ ID NO：1和所述LCVR包含氨基酸序列SEQ ID NO：2。
30.权利要求29的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包括包含氨基酸序列SEQ IDNO：9的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO：10的轻链。
31.权利要求1-29任一项的方法，其中所述IL-4R抑制剂是度匹鲁单抗或其生物等同物。
32.权利要求25的方法，其中所述IL-4R抑制剂是AMG317或MEDI9314。
33.权利要求1-32任一项的方法，其中所述IL-4R抑制剂皮下施用。
34.权利要求1-33任一项的方法，其中所述IL-4R抑制剂包含在选自玻璃小瓶、注射器、预充式注射器、自动注射器和微输注器的容器中。
35.权利要求1-34任一项的方法，其中所述IL-4R抑制剂包含在预充式注射器中。
36.权利要求35的方法，其中所述预充式注射器是单剂量预充式注射器。
37.权利要求1-34任一项的方法，其中所述IL-4R抑制剂包含在自动注射器中。
38.权利要求35-37任一项的方法，其中所述IL-4R抑制剂以1.15mL的体积包含在内。
39.权利要求35-37任一项的方法，其中所述IL-4R抑制剂以2.25mL的体积包含在内。
40.权利要求37的方法，其中所述自动注射器包含预充式注射器。
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SG (1) SG11202009371WA (zh)
WO (1) WO2019222055A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11866491B2 (en) 2016-06-08 2024-01-09 SuZhou Connect Biopharmaceuticals, Inc. Antibody for binding to interleukin 4 receptor

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI697334B (zh) 2013-06-04 2020-07-01 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ-４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
TWI634900B (zh) 2013-07-11 2018-09-11 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
ES2973858T3 (es) 2014-02-28 2024-06-24 Regeneron Pharma Métodos para tratar infecciones cutáneas mediante la administración de un antagonista de IL-4R
MA46098A (fr) 2016-09-01 2019-07-10 Regeneron Pharma Méthodes de prévention ou de traitement de l'allergie par administration d'un antagoniste d'il-4 r
WO2019028367A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES
MA46269B1 (fr) 2017-08-18 2024-05-31 Regeneron Pharma Méthodes de traitement d'une dermatite atopique sévère par administration d'un inhibiteur des il-4r
AU2020240132A1 (en) 2019-03-21 2021-09-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of IL-4/IL-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy
CN114173819A (zh) 2019-08-05 2022-03-11 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗过敏和增强过敏原特异性免疫疗法的方法
JP2022543612A (ja) * 2019-08-05 2022-10-13 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによるアトピー性皮膚炎の治療方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104995212A (zh) * 2012-09-07 2015-10-21 瑞泽恩制药公司 以il-4r拮抗剂治疗特应性皮炎的方法
US20180078603A1 (en) * 2016-09-22 2018-03-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for Treating Severe Atopic Dermatitis by Administering an IL-4R Inhibitor

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8808015D0 (en) 1988-04-06 1988-05-05 Ritter M A Chemical compounds
AU643427B2 (en) 1988-10-31 1993-11-18 Immunex Corporation Interleukin-4 receptors
WO1992019259A1 (en) 1991-05-03 1992-11-12 Seragen, Inc. Interleukin receptor targeted molecules for treatment of inflammatory arthritis
JP3315427B2 (ja) 1992-03-05 2002-08-19 大日本除蟲菊株式会社 皮膚炎治療剤
US5714146A (en) 1992-08-26 1998-02-03 Board Of Regents Of The University Of Washington IL-4 bone therapy
EP0604693A1 (en) 1992-12-29 1994-07-06 Schering-Plough Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same
RU2162711C2 (ru) 1993-09-07 2001-02-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн Рекомбинантные il4-антитела, используемые для лечения нарушений, связанных с действием il4
EP1113818B1 (en) 1998-09-18 2006-05-17 Dynavax Technologies Corporation METHODS OF TREATING IgE-ASSOCIATED DISORDERS AND COMPOSITIONS FOR USE THEREIN
EP2990420B1 (en) 2000-05-26 2016-12-21 Immunex Corporation Use of interleukin-4 receptor antibodies and compositions thereof
US7879328B2 (en) 2000-06-16 2011-02-01 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator
EP1304115B1 (en) 2000-07-26 2007-09-12 Hououdou Co. Ltd. Antipruritic compositions and compositions promoting wound healing
US20030103938A1 (en) 2001-05-09 2003-06-05 Alk-Abello A/S Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio
CA2446108A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Novartis Ag Compositions for use in treating ige-associated disorders
CA2447795A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Duotol Ab Suppression of allergic reactions by transdermal administration of allergens in conjunction with or conjugated to toxin subunits or fragments thereof
DK1461300T3 (da) 2001-11-30 2011-10-24 Biogen Idec Inc Antistoffer mod kemotaktiske monocytproteiner
AU2003220525A1 (en) 2002-03-29 2003-10-20 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to interleukin-5 and methods and compositions comprising same
EP1592777A4 (en) 2003-02-01 2008-06-04 Tanox Inc METHOD OF GENERATING HIGH-ANTIBODY ANTIBODIES
US7923209B2 (en) 2003-03-14 2011-04-12 Anergis, S.A. Allergen peptide fragments and use thereof
CN1886426A (zh) 2003-11-07 2006-12-27 伊姆尼斯公司 结合白细胞介素－4受体的抗体
AU2004309373A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Amgen Inc. Methods for identifying functional antibodies
US7410781B2 (en) 2004-02-27 2008-08-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-4/IL-13 specific polypeptides and therapeutic uses thereof
US20090098142A1 (en) 2004-06-09 2009-04-16 Kasaian Marion T Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
JP5234445B2 (ja) 2004-10-05 2013-07-10 源一郎 杣 薬剤
US8030003B2 (en) 2004-12-07 2011-10-04 Children's Hospital Medical Center Diagnosis of eosinophilic esophagitis based on presence of an elevated level of eotaxin-3
TW200902555A (en) 2005-01-03 2009-01-16 Hoffmann La Roche Antibodies against IL-13 receptor alpha 1 and uses thereof
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
JP4221018B2 (ja) 2006-08-31 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 頭部保護エアバッグ装置
CN101522716B (zh) 2006-10-02 2013-03-20 瑞泽恩制药公司 抗人il-4受体的高亲和力人抗体
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
PL2132230T3 (pl) 2007-03-22 2014-09-30 Genentech Inc Apoptotyczne przeciwciała anty-IgE wiążące IgE związaną z błoną
EP2022507A1 (en) 2007-08-07 2009-02-11 Universität Hamburg Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy
US8637239B2 (en) 2007-11-05 2014-01-28 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
DE202008006598U1 (de) 2008-04-11 2008-10-02 Alk-Abelló A/S Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung
US20090264392A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Meritage Pharma, Inc. Treating eosinophilic esophagitis
US20120004205A1 (en) 2008-12-01 2012-01-05 Cincinnati Children's Hospital Medical Center Il-13 induced gene signature for eosinophilic esophagitis
EP2414520A2 (en) 2009-03-31 2012-02-08 Altair Therapeutics, Inc. Methods of modulating an immune response to a viral infection
US8497528B2 (en) 2010-05-06 2013-07-30 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Method for fabricating a strained structure
CA2773234C (en) 2009-09-07 2017-11-28 Dbv Technologies Method of treating eosinophilic esophagitis
US8993347B2 (en) 2009-12-17 2015-03-31 Cornell University Methods for detecting antibodies in mucosal samples and device for sampling mucosal material
EP3970726A1 (en) 2010-06-24 2022-03-23 ViroPharma Biologics LLC Methods of treatment for esophageal inflammation
MY158130A (en) 2010-10-06 2016-08-30 Regeneron Pharma Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor )il-4r) antibodies
RU2453303C1 (ru) 2010-12-23 2012-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") Фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита
CA2824043A1 (en) 2011-01-06 2012-07-12 Marc E. Rothenberg Esophageal cytokine expression profiles in eosinophilic esophagitis
US20130052190A1 (en) 2011-02-22 2013-02-28 Oxagen Limited CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions
WO2012177945A2 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Children's Hospital Medical Center Diagnostic methods for eosinophilic esophagitis
CN103974706A (zh) 2011-10-06 2014-08-06 N·V·努特里奇亚 嗜酸细胞性食管炎的治疗
US20140328861A1 (en) 2011-12-16 2014-11-06 Atopix Therapeutics Limited Combination of CRTH2 Antagonist and a Proton Pump Inhibitor for the Treatment of Eosinophilic Esophagitis
KR20140119777A (ko) 2012-01-31 2014-10-10 제넨테크, 인크. 항-ig-e m1'' 항체 및 그의 사용 방법
WO2013155010A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Children's Hospital Medical Center Non-invasive biomarkers for eosinophilic esophagitis
EP4324479A3 (en) 2012-08-21 2024-04-24 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
WO2014059178A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Rhode Island Hospital Differential expression of novel protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis
EP2953974B1 (en) 2013-02-05 2017-12-20 EngMab Sàrl Bispecific antibodies against cd3epsilon and bcma
TWI697334B (zh) 2013-06-04 2020-07-01 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ-４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
RS59354B1 (sr) 2013-06-21 2019-10-31 Sanofi Biotechnology Postupci lečenja nosne polipoze davanjem il-4r antagonista
TWI634900B (zh) 2013-07-11 2018-09-11 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
KR20230167770A (ko) 2014-02-21 2023-12-11 사노피 바이오테크놀로지 Ｉｌ-4ｒ 길항제의 투여에 의한 천식의 치료 또는 예방 방법
ES2973858T3 (es) 2014-02-28 2024-06-24 Regeneron Pharma Métodos para tratar infecciones cutáneas mediante la administración de un antagonista de IL-4R
JP6861630B2 (ja) * 2014-11-14 2021-04-21 サノフィ・バイオテクノロジー Ｉｌ−４ｒアンタゴニストの投与により鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎を処置する方法
KR20180110089A (ko) 2016-02-19 2018-10-08 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-4r 길항제를 투여함으로써 백신의 효능을 향상시키는 방법
CN107474134B (zh) 2016-06-08 2021-07-27 苏州康乃德生物医药有限公司 用于结合白细胞介素4受体的抗体
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
MA46098A (fr) 2016-09-01 2019-07-10 Regeneron Pharma Méthodes de prévention ou de traitement de l'allergie par administration d'un antagoniste d'il-4 r
IL268349B1 (en) 2017-02-17 2024-04-01 Hutchinson Fred Cancer Res Combination therapies for the treatment of BCMA-associated cancer and autoimmune disorders
WO2018201051A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
WO2019028367A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES
CN111526920A (zh) 2017-10-30 2020-08-11 赛诺菲生物技术公司 通过施用il-4r拮抗剂来治疗或预防哮喘的方法
AU2020240132A1 (en) 2019-03-21 2021-09-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of IL-4/IL-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy
CN114173819A (zh) 2019-08-05 2022-03-11 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗过敏和增强过敏原特异性免疫疗法的方法
JP2022543612A (ja) 2019-08-05 2022-10-13 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによるアトピー性皮膚炎の治療方法
IL298257A (en) 2020-05-22 2023-01-01 Regeneron Pharma Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104995212A (zh) * 2012-09-07 2015-10-21 瑞泽恩制药公司 以il-4r拮抗剂治疗特应性皮炎的方法
US20180078603A1 (en) * 2016-09-22 2018-03-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for Treating Severe Atopic Dermatitis by Administering an IL-4R Inhibitor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11866491B2 (en) 2016-06-08 2024-01-09 SuZhou Connect Biopharmaceuticals, Inc. Antibody for binding to interleukin 4 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019222055A1 (en) 2019-11-21
JP2024038234A (ja) 2024-03-19
BR112020020387A2 (pt) 2021-01-19
NZ769607A (en) 2023-11-24
US20220298250A1 (en) 2022-09-22
US20190345253A1 (en) 2019-11-14
AU2019270940A1 (en) 2020-11-26
SG11202009371WA (en) 2020-10-29
EP3793597A1 (en) 2021-03-24
CA3099066A1 (en) 2019-11-21
US11292847B2 (en) 2022-04-05
JP2021523188A (ja) 2021-09-02
KR20210010518A (ko) 2021-01-27
MA52624A (fr) 2021-03-24
MX2020012064A (es) 2021-04-13

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US11167004B2 (en) Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor
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