JP2022543612A - Il-4rアンタゴニストを投与することによるアトピー性皮膚炎の治療方法 - Google Patents
Il-4rアンタゴニストを投与することによるアトピー性皮膚炎の治療方法 Download PDFInfo
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Abstract
小児対象の中等度~重度または重度アトピー性皮膚炎を治療するための方法が提供される。一態様では、本方法は、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片などのインターロイキン-4受容体(IL-4R)アンタゴニストの1つまたはそれ以上の用量を対象に投与する工程を含む。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、PCT国際特許出願として2020年8月5日に出願されており、2019年8月5日に出願された米国特許仮出願第62/882,946号;2019年11月25日に出願された米国特許仮出願第62/940,108号;2020年3月5日に出願された米国特許仮出願第62/985,715号;2020年5月13日に出願された米国特許仮出願第63/024,467号;および2020年5月29日に出願された米国特許仮出願第63/032,408号の優先権を主張するものである。これら文献の各々の内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
本出願は、PCT国際特許出願として2020年8月5日に出願されており、2019年8月5日に出願された米国特許仮出願第62/882,946号;2019年11月25日に出願された米国特許仮出願第62/940,108号;2020年3月5日に出願された米国特許仮出願第62/985,715号;2020年5月13日に出願された米国特許仮出願第63/024,467号;および2020年5月29日に出願された米国特許仮出願第63/032,408号の優先権を主張するものである。これら文献の各々の内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
配列に関する宣言
本出願は、ASCII形式で電子的に提出されており、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる配列表を含む。このASCIIコピーは、2020年8月4日に作成され、40848-0098USU1-SEQLIST.TXTという名称であり、サイズは11キロバイトである。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出されており、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる配列表を含む。このASCIIコピーは、2020年8月4日に作成され、40848-0098USU1-SEQLIST.TXTという名称であり、サイズは11キロバイトである。
本開示は、アトピー性皮膚炎を治療するための、インターロイキン-4受容体(IL-4R)アンタゴニストの使用に関する。
アトピー性皮膚炎(AD)は、激しい掻痒(つまり、かゆみ)、乾皮症(皮膚乾燥)、ならびに湿疹性病変(その特徴として紅斑、浸潤/丘疹形成、痂皮形成を伴う滲出、表皮剥離、および苔癬化が挙げられる)により特徴付けられる慢性/再発性炎症性皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎は、アレルギー性鼻炎および喘息等の他のアトピー性障害に関連することが多い。重度疾患は、幾つかの要因:多大な心理的問題、著しい睡眠不足、および高い社会経済的コストに結び付く生活の質(QOL)の悪化により、極めて障害性であり得る。推定で成人の2%~10%がADの罹患している(非特許文献1)。
ADは、小児期において最も一般的な炎症性皮膚疾患である(非特許文献2)。この疾患は、通常は、初期乳児期および小児期中に顕在化するが、成人期まで継続する場合もあり、または成人期に始まる場合もある(非特許文献3)。この疾患は、工業国の小児の15~30%および成人の2~10%に影響を及ぼしている(非特許文献1)。小児期の喘息およびアレルギーに関する国際研究の第1相では、オーストラリア、イングランド、およびスカンジナビアでは、1年間有病率が20%と高いことが示された(非特許文献4)。多くの場合、ADは、アトピーマーチ(atopic march)(1つのアトピー性疾患から別のアトピー性疾患への進行)の最初の段階である。AD患者の最大でおよそ60%は、喘息またはアレルギー性鼻炎または食物アレルギーを併発している(非特許文献5)。
ADの臨床パターンは、年齢により様々である。乳児は、典型的には、頬、額、または頭皮に、滲出性であり非常に掻痒性である紅斑性の丘疹および水疱を呈する。小児期局面は、典型的には、2歳から春機発動期まで生じる。小児は、乳児の滲出性病変を有することはより少なく、代わりに、手、足、手首、足首、ならびに前腕前部および膝窩領域が関わるより慢性の疾患であることを表すより苔癬化した丘疹および斑を呈する。ADの成人局面は春機発動期に始まり、しばしば成人期まで続く。主要な関与領域としては、屈曲性ひだ(flexural fold)、顔面および頚部、上腕および背部、ならびに手、足、手指、および足指の背部が挙げられる。発疹は、乾燥した鱗状の紅斑性丘疹および斑、ならびに病変慢性化による大きな苔癬化斑の形成により特徴付けられる。
この疾患は、乾癬およびにきびのような他の一般的な皮膚障害に見られるよりも大きく、患者の生活の質(QOL)に著しい影響を及ぼすことが示されている(非特許文献6)。重度であることが多い掻痒は、ADの普遍的な所見であり、罹患患者ならびに家族メンバーの両方に睡眠障害、過敏性、および全般性ストレスをもたらすことが多い(非特許文献7)。ADは、不快感、睡眠不足、および心理社会的問題を引き起こすことに加えて、直接的医療、家庭受け入れ、および仕事喪失など、家族に大きな経済的負担をかける可能性がある(非特許文献8;非特許文献9;非特許文献10)。
小児において特に関心がもたれるのは、アトピー性疾患の臨床兆候が典型的な順序で進行することにより特徴付けられる「アトピーマーチ」現象である。一般に、ADおよび食物アレルギーの臨床兆候は、喘息およびアレルギー性鼻炎の発症に先行し、ADは、その後のアレルギー性疾患の「入り口」であることが示唆される(非特許文献11)。ADの重症度は、喘息およびアレルギー性鼻炎の発症と相関する(非特許文献12)。生後の最初の4年間に湿疹を発症した6歳またはそれよりも年長の小児における喘息の有病率は、約35%であると推定されている(非特許文献13)。乳児期に湿疹を有する小児を追跡した「アトピーマーチ」に関する前向き研究では、10歳までに、患者の47%がアレルギー性鼻結膜炎を有し、29%が喘息を有していた(非特許文献14)。より重度の皮膚疾患は、併存疾患(喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、および精神健康障害)を発症するリスクがより高いことと直接相関し、より重度の併存疾患に関連する(非特許文献15)。また、不安、うつ、注意欠陥多動性障害(ADHD)のような精神健康障害の発生率は、ADを有する小児でより高い(非特許文献16)。就学小児における疾患の経過は、ヘルペス性湿疹のような、生命を脅かす可能性のある合併症により複雑なものになる場合がある(非特許文献17)。
ADの非薬理学的管理は、環境制御措置(例えば、抗原および皮膚刺激物の回避)およびスキンケア措置(例えば、皮膚軟化剤の使用による皮膚の水和の維持)を含み、特に中等度~重度疾患を有する小児において支援的役割を果たす。小児におけるADの薬理学的管理は、主に、局所コルチコステロイド(TCS)および局所カルシニューリン阻害剤(TCI)による局所療法に限定されている。しかしながら、TCSを小児に長期間使用することは、不可逆的な皮膚萎縮、色素沈着異常、ざ瘡様発疹のリスク、および全身性吸収に関連するリスク(例えば、成長遅延、視床下部下垂体軸効果など)のため推奨されない。また、タクロリムスおよびピメクロリムスなどの局所カルシニューリン阻害剤が、TCSの代替として、またはTCSと組み合わせてADに使用される。より効果的なTCI製品(例えば、タクロリムス0.1%)は、6~11歳の小児での使用が承認されていない。さらに、TCIの使用は、しばしば皮膚のかぶれに関連する。さらに、TCIでは、悪性腫瘍(リンパ腫および皮膚がん)のリスクが高まる可能性が指摘されている。
全身性作用剤は、6~11歳の子小児には使用が適応外である(シクロスポリン、全身性ステロイド、メトトレキサート、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチル)。欧州で実施された最近の調査「European TREatment of Severe Atopic Eczema in Children Taskforce(TREAT)」では、応答者のおよそ70%が、重度AD小児用全身療法を開始していたことが判明した(非特許文献18)。こうした全身性作用剤はすべて、小児において、発育不全、糖尿病、皮膚萎縮、高血圧、骨粗鬆症、および中止後のリバウンド増悪(コルチコステロイド)、骨髄抑制および肝毒性(メトトレキサート)、腎毒性および高血圧(シクロスポリン)、悪性腫瘍のリスク増加(シクロスポリン、アザチオプリン)、ならびに胃腸障害および白血球減少(アザチオプリン)を含む重大な副作用を示す。さらに、疾患を全身性作用剤により初期に制御した患者の大半は、療法が中止された後すぐに再発を被っている(非特許文献19)。
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したがって、現在、小児におけるADの安全で効果的な療法に対する大きな満たされていない医学的必要性が存在する。
一態様では、対象のアトピー性皮膚炎(AD)を治療するための、またはAD関連パラメーターを改善するための方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、中等度~重度または重度ADを有する小児対象に、1つまたはそれ以上の用量のインターロイキン-4受容体(IL-4R)アンタゴニストを投与する工程を含み、対象は≧6歳~<12歳である。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片である。
一部の実施形態では、方法は、
(a)重度ADを有する対象を選択する工程であって、対象は≧6歳~<12歳である、工程、および
(b)インターロイキン-4受容体(IL-4R)アンタゴニストの1つまたはそれ以上の用量を対象に投与する工程であって、IL-4Rアンタゴニストは、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片である、工程
を含む。
(a)重度ADを有する対象を選択する工程であって、対象は≧6歳~<12歳である、工程、および
(b)インターロイキン-4受容体(IL-4R)アンタゴニストの1つまたはそれ以上の用量を対象に投与する工程であって、IL-4Rアンタゴニストは、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片である、工程
を含む。
一部の実施形態では、対象は、局所AD薬剤で十分に制御することができないかまたは局所治療が医学的に推奨されない重度ADを有する対象である。一部の実施形態では、対象は、局所コルチコステロイド(TCS)による治療に対して応答が不十分である。一部の実施形態では、対象は、全身療法の候補である重度ADを有する対象である。
一部の実施形態では、対象は、
(i)ベースライン治験責任医師概括評価(IGA、Investigator’s Global Assessment)スコアが≧4であり;
(ii)ベースライン湿疹面積および重症度指数(EASI、Eczema Area and Severity Index)スコアが≧21であり;
(iii)ADに罹患したベースライン体表面積(BSA)が≧15%であり;および/または
(iv)治療開始の少なくとも1年前に診断された慢性ADを有する。
(i)ベースライン治験責任医師概括評価(IGA、Investigator’s Global Assessment)スコアが≧4であり;
(ii)ベースライン湿疹面積および重症度指数(EASI、Eczema Area and Severity Index)スコアが≧21であり;
(iii)ADに罹患したベースライン体表面積(BSA)が≧15%であり;および/または
(iv)治療開始の少なくとも1年前に診断された慢性ADを有する。
一部の実施形態では、対象は、
(i)ベースライン治験責任医師概括評価(IGA)スコア=4であり;
(ii)ベースライン湿疹面積および重症度指数(EASI)スコアが≧21であり;
(iii)ADに罹患したベースライン体表面積(BSA)が≧15%であり;および/または
(iv)治療開始の少なくとも1年前に診断された慢性ADを有する。
(i)ベースライン治験責任医師概括評価(IGA)スコア=4であり;
(ii)ベースライン湿疹面積および重症度指数(EASI)スコアが≧21であり;
(iii)ADに罹患したベースライン体表面積(BSA)が≧15%であり;および/または
(iv)治療開始の少なくとも1年前に診断された慢性ADを有する。
一部の実施形態では、対象は、少なくとも1つの併発アレルギー状態を有する。一部の実施形態では、対象は、アレルギー性鼻炎、喘息、食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、じんましん、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、および好酸球性食道炎からなる群から選択される併発アレルギー状態を有する。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与され、各二次用量は、直前の用量の1~4週間後に投与される。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与され、各二次用量は、直前の用量の1~4週間後に投与され、
(i)体重が<30kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストの初期用量は200mgであり、各二次用量は100mgであるか;または
(ii)体重が≧30kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストの初期用量は400mgであり、各二次用量は200mgであるか;または
(iii)IL-4Rアンタゴニストの初期用量は600mgであり、各二次用量は300mgである。
(i)体重が<30kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストの初期用量は200mgであり、各二次用量は100mgであるか;または
(ii)体重が≧30kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストの初期用量は400mgであり、各二次用量は200mgであるか;または
(iii)IL-4Rアンタゴニストの初期用量は600mgであり、各二次用量は300mgである。
一部の実施形態では、対象は、<30kgの体重を有し、IL-4Rアンタゴニストは、200mgの初期用量で、続いて2週毎に(Q2W)1つまたはそれ以上の100mgの二次用量で投与される。一部の実施形態では、対象は、≧30kgの体重を有し、IL-4Rアンタゴニストは、400mgの初期用量で、続いて2週毎に(Q2W)1つまたはそれ以上の200mgの二次用量で投与される。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、600mgの初期用量で、続いて4週毎に(Q4W)1つまたはそれ以上の300mgの二次用量で投与される。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与され、
(i)体重が<30kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q4Wの二次用量で投与されるか;または
(ii)体重が≧30kg~<60kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは400mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の200mg Q2Wの二次用量で投与されるか;または
(iii)体重が≧60kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q2Wの二次用量で投与される。
(i)体重が<30kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q4Wの二次用量で投与されるか;または
(ii)体重が≧30kg~<60kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは400mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の200mg Q2Wの二次用量で投与されるか;または
(iii)体重が≧60kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q2Wの二次用量で投与される。
一部の実施形態では、対象は、<30kgの体重を有し、IL-4Rアンタゴニストは、600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q4Wの二次用量で投与される。一部の実施形態では、対象は、≧15kg~<30kgの体重を有し、IL-4Rアンタゴニストは、600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q4Wの二次用量で投与される。一部の実施形態では、対象は、≧30kg~<60kgの体重を有し、IL-4Rアンタゴニストは、400mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の200mg Q2Wの二次用量で投与される。一部の実施形態では、対象は、≧60kgの体重を有し、IL-4Rアンタゴニストは、600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q2Wの二次用量で投与される。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、初期用量または負荷用量を用いてまたは用いずに、約50mg~約600mgの用量で皮下投与される。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、初期用量または負荷用量を用いてまたは用いずに、100mg Q2Wの用量で対象(例えば、体重が<30kgの対象または体重が≧15kg~<30kgの対象)に投与される。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、初期用量または負荷用量を用いてまたは用いずに、200mg Q2Wの用量で対象(例えば、体重が≧30kgの対象または体重が≧30kg~<60kgの対象)に投与される。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、初期用量または負荷用量を用いてまたは用いずに、300mg Q4Wの用量で対象(例えば、体重が<30kgの対象または体重が≧15kg~<30kgの対象)に投与される。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、初期用量または負荷用量を用いてまたは用いずに、300mg Q2Wの用量で対象(例えば、体重が≧60kgの対象)に投与される。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、「分割用量」として、例えば2日またはそれ以上の間隔をおいて投与される初期用量または負荷用量を用いて、約50mg~約600mgの用量で皮下投与される。一部の実施形態では、初期用量または負荷用量は、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間の経過にわたって分割用量として投与される。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q4Wの二次用量で対象に投与され、初期用量は、2つまたはそれ以上の用量(例えば、第1の300mg用量および第2の300mg用量)に分割される。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、400mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の200mg Q2Wの二次用量で対象に投与され、初期用量は、2つまたはそれ以上の用量(例えば、第1の200mg用量および第2の200mg用量)に分割される。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q2Wの二次用量で対象に投与され、初期用量は、2つまたはそれ以上の用量(例えば、第1の300mg用量および第2の300mg用量)に分割される。一部の実施形態では、初期用量の一部は、1日目に投与され、次いで初期用量の残りは、1週間後、2週間後、3週間後、または4週間後に投与され、続いて初期用量の残りが投与された後で、1つまたはそれ以上の二次用量が投与される。一部の実施形態では、初期用量の一部は、1日目に投与され、次いで初期用量の残りは、8日目(1週間後)、15日目(2週間後)、または22日目(3週間後)に投与され、続いて初期用量の残りが投与された後で、1つまたはそれ以上の二次用量が投与される。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、対象に、1日目に300mgの初期用量で、次いで15日目(2週目)に300mgで投与され、次いで15日目以降、その後の用量は、300mg Q4Wの用量で投与される。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、体重が<30kgの対象または体重が≧15kg~<30kgの対象に、1日目に300mgの初期用量で、次いで2週間後に300mgで投与され、次いでその後の用量は、300mg Q4Wで投与される。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、体重が<30kgの対象または体重が≧15kg~<30kgの対象に、1日目に300mgの初期用量で、次いで15日目(2週目)に300mgで投与され、次いで15日目以降は、300mg Q4Wの用量で投与される。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、300mg Q4Wの用量で対象に投与され、追加の用量は、2週目(例えば、15日目)に投与される。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、体重が<30kgの対象または体重が≧15kg~<30kgの対象に、300mg Q4Wの用量で投与され、追加の用量は2週目(例えば、15日目)に投与される。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、300mgの初期用量で対象に投与され、次いで初期用量の2週間後から開始して、300mg Q4Wの用量で投与される。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、体重が<30kgの対象または体重が≧15kg~<30kgの対象に、300mgの初期用量で投与され、次いで初期用量の2週間後から開始して、300mg Q4Wの用量で投与される。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片)は、対象(例えば、中等度~重度または重度ADを有する≧6歳~<12歳の、全身療法の候補である対象)に、300mg Q4Wの用量で投与される。一部の実施形態では、約400mgまたは約600mgの初期用量または負荷用量のIL-4Rアンタゴニストが投与される。一部の実施形態では、初期用量または負荷用量は投与されない。一部の実施形態では、分割負荷用量が投与される。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片)は、対象(例えば、中等度~重度または重度ADを有する≧6歳~<12歳の、全身療法の候補である対象)に、対象の体重が≧15kg~<30kgの場合は、300mg Q4Wの用量で、または対象の体重が≧30kg~<60kgの場合は、200mg Q2Wの用量で、または対象の体重が≧60kgの場合は、300mg Q2Wの用量で投与される。一部の実施形態では、約400mgまたは約600mgの初期用量または負荷用量のIL-4Rアンタゴニストが投与される。一部の実施形態では、初期用量または負荷用量は投与されない。一部の実施形態では、分割負荷用量が投与される。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片)は、対象(例えば、中等度~重度または重度ADを有する≧6歳~<12歳の、全身療法の候補である対象)に、対象の体重が≧60kgの場合、200mg QWまたは300mg QWの用量で投与される。
一部の実施形態では、対象には、IL-4Rアンタゴニストが、局所薬剤(例えば、局所コルチコステロイド(TCS)または局所非ステロイド薬剤)と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、対象には、IL-4RアンタゴニストがTCSと組み合わせて投与される。一部の実施形態では、TCSは、中効力TCSである。一部の実施形態では、TCSは、低効力TCSである。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、対象に投与されるTCSの量を、ベースラインと比べて低減させる。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストよる治療は、
(i)IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後の16週目までに、IGAスコアがベースラインから低減されて0または1のIGAスコアを達成すること;および
(ii)IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後の16週目までに、EASIスコアがベースラインから少なくとも75%低減されること(EASI-75)
から選択されるAD関連パラメーターの改善をもたらす。
(i)IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後の16週目までに、IGAスコアがベースラインから低減されて0または1のIGAスコアを達成すること;および
(ii)IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後の16週目までに、EASIスコアがベースラインから少なくとも75%低減されること(EASI-75)
から選択されるAD関連パラメーターの改善をもたらす。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、IL-4Rに特異的に結合する抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む。一部の実施形態では、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRを含み、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRを含む。一部の実施形態では、抗IL-4R抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、デュピルマブまたはその生物学的等価物である。
一部の実施形態では、対象のADを治療するためのまたはAD関連パラメーターを改善するための方法は、中等度~重度または重度ADを有する対象にIL-4Rアンタゴニストを投与する工程を含み、対象は≧6歳~<12歳であり、IL-4Rアンタゴニストは、IL-4Rに特異的に結合し、3つのHCDR(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)および3つのLCDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含む抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片であり、HCDR1は配列番号3のアミノ酸配列を含み、HCDR2は配列番号4のアミノ酸配列を含み、HCDR3は配列番号5のアミノ酸配列を含み、LCDR1は配列番号6のアミノ酸配列を含み、LCDR2は配列番号7のアミノ酸配列を含み、LCDR3は配列番号8のアミノ酸配列を含み;IL-4Rアンタゴニストは、初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与され、
(i)体重が≧15kg~<30kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q4Wの二次用量で投与されるか;または
(ii)体重が≧30kg~<60kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは400mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の200mg Q2Wの二次用量で投与されるか;または
(iii)体重が≧60kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q2Wの二次用量で投与される。
(i)体重が≧15kg~<30kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q4Wの二次用量で投与されるか;または
(ii)体重が≧30kg~<60kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは400mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の200mg Q2Wの二次用量で投与されるか;または
(iii)体重が≧60kgの対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q2Wの二次用量で投与される。
一部の実施形態では、対象には、局所薬剤(例えば、局所コルチコステロイド(TCS)、またはカルシニューリン阻害剤またはクリサボロールなどの局所非ステロイド薬剤)が同時に投与される。一部の実施形態では、対象には、TCSが同時に投与される。一部の実施形態では、TCSは、中効力TCSである。一部の実施形態では、TCSは、低効力TCSである。
一部の実施形態では、対象のADを治療するためのまたはAD関連パラメーターを改善するための方法であって、対象は、≧6歳~<18歳であり、中等度~重度または重度ADを有し、方法は、対象に、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRのHCDRおよび配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRのLCDRを含む抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片を投与する工程を含み;
(i)体重が≧15kg~<30kgの対象の場合、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q4Wの二次用量で投与されるか;または
(ii)体重が≧30kg~<60kgの対象の場合、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は400mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の200mg Q2Wの二次用量で投与されるか;または
(iii)体重が≧60kgの対象の場合、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q2Wの二次用量で投与される、
方法が提供される。
(i)体重が≧15kg~<30kgの対象の場合、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q4Wの二次用量で投与されるか;または
(ii)体重が≧30kg~<60kgの対象の場合、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は400mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の200mg Q2Wの二次用量で投与されるか;または
(iii)体重が≧60kgの対象の場合、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は600mgの初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の300mg Q2Wの二次用量で投与される、
方法が提供される。
一部の実施形態では、対象は、≧6歳~<12歳である。一部の実施形態では、対象は重度ADを有する。一部の実施形態では、対象は、全身療法の候補である。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、本明細書に開示の通りの抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片)は、ガラスバイアル、シリンジ、事前充填シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器に含まれている。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、事前充填シリンジに含まれている。一部の実施形態では、事前充填シリンジは、単一用量事前充填シリンジである。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、オートインジェクターに含まれている。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、ペン型送達デバイス(例えば、事前充填ペン)に含まれている。
別の態様では、IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の治療用剤型が提供される。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストの療法用量は、2mg/kgであり、対象への4週間にわたる剤形の週1回投与は、74(±20)mg/LのIL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度を提供する。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストの療法用量は2mg/kgであり、対象への少なくとも24週間にわたる剤形の週1回投与は、約61mg/L~約77mg/LのIL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度を提供する。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストの療法用量は、4mg/kgであり、対象への4週間にわたる剤形の週1回投与は、161(±60)mg/LのIL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度を提供する。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストの療法用量は4mg/kgであり、対象への少なくとも24週間にわたる剤形の週1回投与は、約143mg/L~約181mg/LのIL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度を提供する。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度は、治療用剤型が週1回投与される場合、少なくとも48週間維持される。
一部の実施形態では、医薬組成物の治療用剤型は、IL-4Rアンタゴニストを含み、対象への16週間にわたる剤形の投与は、80~100mg/LのIL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度を提供する。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストの療法用量は、2週毎に投与される200mgである。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストの療法用量は、4週毎に投与される300mgである。
一部の実施形態では、治療用剤型は、≧6歳~<18歳の対象に投与される。一部の実施形態では、対象は、≧6歳~<12歳である。一部の実施形態では、対象は、≧12歳~<18歳である。
一部の実施形態では、治療用剤型は、配列番号3のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号4のアミノ酸配列を含むHCDR2、配列番号5のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号6のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含むLCDR2、および配列番号8のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片であるIL-4Rアンタゴニストを含む。
他の実施形態は、下記の詳細な説明を検討すれば明らかになるであろう。
本発明を説明する前に、本発明は、記載されている特定の方法および実験条件に限定されないことが理解されるべきである。それは、そのような方法および条件は様々であり得るためである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるため、本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
別様の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
「図」、「図(複数)」、「図面」、および「図面(複数)」という用語は、本明細書では同義的に使用される。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の記載数値に関して使用される場合、その値が記載値から1%を超えない範囲で変化してもよいことを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約100」という表現は、99および101、ならびにその間のすべての値(例えば、99.1、99.2、99.3、99.4など)を含む。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療すること」などの用語は、症状を軽減すること、一時的もしくは恒久的のいずれかで症状の原因を排除すること、または指定された障害もしくは状態の症状の出現を防止もしくは遅らせることを意味する。
「アトピー性皮膚炎」または「AD」は、本明細書で使用される場合、激しい掻痒(例えば、重度のかゆみ)ならびに鱗状および乾燥の湿疹病変により特徴付けられる炎症性皮膚疾患を意味する。「アトピー性皮膚炎」という用語には、これらに限定されないが、表皮バリア機能障害、アレルギー(例えば、ある特定の食品、花粉、カビ、ダニ、動物などに対するアレルギー)、放射線被曝、および/または喘息により引き起こされるかまたはそれらに関連するADが含まれる。本開示は、中等度~重度または重度ADを有する患者を治療するための方法を包含する。本明細書で使用される場合、「中等度~重度AD」は、持続性の細菌感染症、ウイルス感染症、または真菌感染症により複雑なものなることが多い、激しく掻痒性の広範囲にわたる皮膚病変により特徴付けられる。中等度~重度ADには、患者の慢性ADも含まれる。多くの場合、慢性病変としては、皮膚の肥厚斑、苔癬化、および線維性丘疹が挙げられる。また、中等度~重度ADに罹患する患者は、一般に、目、手、身体ひだ部の関与に加えて、身体皮膚の20%よりも多くが、または皮膚領域の10%が罹患する。また、中等度~重度ADは、局所コルチコステロイドによる頻繁な治療を必要とする患者に存在するとみなされる。また、患者が局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる治療に抵抗性または不応性である場合、患者は中等度~重度ADを有すると言われる場合がある。本明細書で使用される場合、「重度AD」は、広範囲にわたる皮膚病変、絶え間ないかゆみ、または患者の生活の質を著しく損なう身体的もしくは感情的障害性疾患の存在により特徴付けられる。一部の場合では、重度ADを有する患者は、表皮剥離、広範な皮膚肥厚、出血、滲出、および/または皮膚のひび割れ、および色素沈着の変化などの1つまたはそれ以上の症状も呈する。一部の実施形態では、重度ADは、局所療法(例えば、局所コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、クリサボロール、または光線療法)による治療に不応性である。
本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という用語は、AD(例えば、中等度~重度ADまたは重度AD)を有するヒトまたは非ヒト動物を指す。一部の実施形態では、「それを必要とする対象」という用語は、中等度~重度または重度ADを有する患者であって、≧12および<18歳(思春期青年)である患者を指す。他の実施形態では、「それを必要とする対象」という用語は、中等度~重度または重度ADを有する患者であって、≧6および<12歳(小児)である患者を指す。「対象」および「患者」という用語は、本明細書では同義的に使用される。
一部の実施形態では、「それを必要とする対象」という用語は、6~18歳であり(例えば、思春期患者≧12および<18歳または小児患者≧6および<12歳)、中等度~重度または重度ADを有し、全身療法の候補である患者を含む。一部の実施形態では、対象の疾患が局所療法で十分に制御されない場合、および/または局所療法が推奨されない場合(例えば、安全性懸念のため)、対象は全身療法の候補である。一部の実施形態では、「それを必要とする対象」という用語は、6~18歳であり(例えば、思春期患者≧12および<18歳または小児患者≧6および<12歳)、中等度~重度または重度ADを有し、全身療法による治療を以前に受けたことがある患者を含む。本明細書で使用される場合、「全身療法」という用語は、全身性に投与される療法剤(例えば、経口投与されるコルチコステロイド)を指す。この用語には、全身性免疫抑制剤または免疫調節剤が含まれる。本開示の状況では、「全身性免疫抑制剤」という用語には、これらに限定されないが、シクロスポリンA、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、全身性または経口コルチコステロイド、およびインターフェロン-ガンマが含まれる。また、ある特定の実施形態では、この用語は、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)阻害剤(例えば、インフリキシマブなどの抗TNFα抗体)、CD11a阻害剤(例えば、エファリズマブなどの抗CD11a抗体)、IgE阻害剤(例えば、オマリズマブ)、CD20阻害剤(例えば、リツキシマブ)を含む。全身性免疫抑制剤を含む全身療法は、発赤の短期治療または疾患を制御するための一時的な措置として使用することができるが、それらの使用は、小児の成長遅延、クッシング症候群、高血圧、グルコース不耐性、ミオパチー、骨壊死、緑内障、および白内障などの重大な副作用により制限される。また、全身性免疫抑制剤の使用には、リバウンド現象のリスクが伴い、治療中止後に疾患の症状が著しく悪化する場合がある。ある特定の実施形態では、「全身療法」、「全身療法剤」、および「全身性免疫抑制剤」という用語は、本開示を通して同義的に使用されている。
「TCS」という用語は、本明細書で使用される場合、グループI、グループII、グループIII、およびグループIVの局所コルチコステロイドを含む。世界保健機関の解剖治療分類法(Anatomical Therapeutic Classification System of World Health Organization)によると、コルチコステロイドは、それらの活性に基づき、ヒドロコルチゾンと比較して弱い(グループI)、中程度に強力(グループII)、強力(グループIII)、および非常に強力(グループIV)に分類される。グループIV TCS(非常に強力)は、ヒドロコルチゾンの最大で600倍強力であり、このグループには、プロピオン酸クロベタゾールおよびハルシノニドが含まれる。グループIII TCS(強力)は、ヒドロコルチゾンの50~100倍強力であり、このグループには、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ヒドロコルチゾン-17-酪酸エステル、フロ酸モメタゾン、およびアセポン酸メチルプレドニゾロンが含まれるが、これらに限定されない。グループII TCS(中程度に強力;本明細書では同義的に「中効力」とも呼ばれる)は、ヒドロコルチゾンの2~25倍強力であり、このグループには、これらに限定されないが、酪酸クロベタゾンおよびトリアムシノロンアセトニドが含まれる。グループI TCS(軽度;本明細書では同義的に「低効力」とも呼ばれる)には、ヒドロコルチゾンが含まれる。
本開示の実施には、本明細書に記載のものと類似するかまたは等価である任意の方法および材料を使用することができるが、典型的な方法および材料をこれから記載する。本明細書で言及されている刊行物はすべて、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
治療法
一態様では、対象のアトピー性皮膚炎(AD)を治療するための、またはAD関連パラメーターを改善するための方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、重度ADを有する対象に、1つまたはそれ以上の用量のインターロイキン-4受容体(IL-4R)アンタゴニストを投与する工程を含み、対象は、≧6歳~<12歳である。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、局所コルチコステロイド(TCS)または局所非ステロイド薬剤(例えば、カルシニューリン阻害剤またはクリサボロール)と同時に投与される。
一態様では、対象のアトピー性皮膚炎(AD)を治療するための、またはAD関連パラメーターを改善するための方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、重度ADを有する対象に、1つまたはそれ以上の用量のインターロイキン-4受容体(IL-4R)アンタゴニストを投与する工程を含み、対象は、≧6歳~<12歳である。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、局所コルチコステロイド(TCS)または局所非ステロイド薬剤(例えば、カルシニューリン阻害剤またはクリサボロール)と同時に投与される。
一部の実施形態では、本明細書に開示の方法に従って治療される対象は、局所療法(例えば、局所カルシニューリン阻害剤(TCI)を伴うかまたは伴わないTCS)に対する応答が不十分である重度ADを有するか、または局所療法が推奨されない(例えば、有害な副作用または安全上のリスクのため)≧6歳~<12歳の対象である。一部の実施形態では、対象は、局所AD薬剤による十分な外来治療の経過に対する応答が不十分であることが記録された履歴を有する。本明細書で使用される場合、「不十分な応答」は、局所療法(例えば、中~高効力TCSのレジメン、必要に応じて±TCI)により少なくとも28日間治療したにもかかわらず、寛解または低疾患活動状態を達成および維持することができないことを指す(治験責任医師概括評価[IGA]0=消失~2=軽度と比較して)。一部の実施形態では、患者がADの全身治療を受けたことが記録されている場合、対象は、「不十分な応答」を有する。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、これらに限定されないが、掻痒(つまり、かゆみ)、乾皮症(皮膚乾燥)、湿疹性病変、紅斑、丘疹形成、浮腫、滲出/痂皮形成、表皮剥離、苔癬化、睡眠障害、不安、およびうつを含む、対象のADの1つまたはそれ以上の症状を改善、軽減、または低減する。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、対象の1つまたはそれ以上のAD関連パラメーターを改善する。「AD関連パラメーター」の例としては、これらに限定されないが、(a)治験責任医師概括評価(IGA)(b)アトピー性皮膚炎の体表面積関与(BSA)、(c)湿疹面積および重症度指数(EASI);(d)SCORAD;(e)5-D掻痒尺度;(f)掻痒数値評価尺度(NRS)が挙げられる。「AD関連パラメーターの改善」とは、IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D掻痒尺度、NRS/最悪かゆみスコア(worst itch score)、患者の全般的な疾患の印象(patient global impression of disease)、患者の全般的な状態変化の印象(patient global impression of change)、小児皮膚の生活の質指標(Children’s Dermatology Life Quality Index)(CDLQI)、患者指向湿疹尺度(Patient Oriented Eczema Measure)(POEM)、皮膚炎家族指標(Dermatitis Family Index)(DFI)スコア、または患者報告アウトカム測定情報システム(Patient-Reported Outcomes Measurement Information System)(PROMIS)不安および/もしくはうつスコアの1つまたはそれ以上のベースラインからの減少を意味する。「ベースライン」という用語は、AD関連パラメーターに関して使用される場合、本明細書に開示の通りの医薬組成物の投与前または投与時の、対象のAD関連パラメーターの数値を意味する。
AD関連パラメーターが「改善された」か否かを決定するために、パラメーターは、ベースラインにおいて、および本開示の医薬組成物の投与後の1つまたはそれ以上の時点において定量化される。例えば、AD関連パラメーターは、本開示の医薬組成物による初期治療後の1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目、8日目、9日目、10日目、11日目、12日目、14日目、15日目、22日目、25日目、29日目、36日目、43日目、50日目、57日目、64日目、71日目、85日目に;または、1週目、2週目、3週目、4週目、5週目、6週目、7週目、8週目、9週目、10週目、11週目、12週目、13週目、14週目、15週目、16週目、17週目、18週目、19週目、20週目、21週目、22週目、23週目、24週目、もしくはそれよりも長期の週の終わりに測定してもよい。治療開始後の特定の時点におけるパラメーターの値と、ベースラインにおけるパラメーターの値との差異を使用して、AD関連パラメーターに「改善」(例えば、減少)があったか否かを確立する。AD関連パラメーターは、その全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2014/0072583号明細書に記載されている。
一部の実施形態では、本開示の方法によるIL-4Rアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比べて対象のIGAスコアの改善をもたらす。対象のIGAスコアを決定するための方法は、下記の実施例セクションに記載されている。一部の実施形態では、治療しようとする対象は、ベースラインIGAスコア≧3(例えば、IGAスコア3またはIGAスコア4)を有する。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後16週目までに、ベースラインから(例えば、ベースラインIGAスコア≧4から)の少なくとも1ポイントのIGAスコアの低減をもたらす。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後16週目までに、ベースラインから(例えば、IGAスコア≧4から)0または1へのIGAスコアの低減をもたらす。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後16週目までに、ベースラインから(例えば、ベースラインIGAスコア≧3から)の少なくとも1ポイントのIGAスコアの低減をもたらす。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後16週目までに、ベースラインから(例えば、IGAスコア≧3から)0または1へのIGAスコアの低減をもたらす。
一部の実施形態では、本開示の方法によるIL-4Rアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比較して、対象のEASIスコアの改善をもたらす。対象のEASIスコアを決定するための方法は、下記の実施例セクションに記載されている。一部の実施形態では、治療しようとする対象は、ベースラインEASIスコア≧21(例えば、EASIスコア≧30)を有する。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後の16週目までに、EASIスコアのベースラインからの少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、または少なくとも90%の低減をもたらす。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後16週目までに、対象がEASI-75応答(つまり、ベースラインから≧75%の改善)を達成することをもたらす。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後16週目までに、対象がEASI-50応答(つまり、ベースラインから≧50%の改善)を達成することをもたらす。
一部の実施形態では、本開示の方法によるIL-4Rアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比較して、対象のBSAスコアの改善をもたらす。対象のBSAスコアを決定するための方法は、下記の実施例セクションに記載されている。一部の実施形態では、治療しようとする対象は、≧15%(例えば、≧20%、≧30%、≧40%、≧50%、≧75%、または≧90%)のベースラインBSAスコアを有する。一部の実施形態では、治療しようとする対象は、≧50%のベースラインBSAスコアを有する。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後の16週目までに、ADに罹患したBSAパーセントのベースラインからの少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれよりも大きな低減をもたらす。
一部の実施形態では、本開示の方法によるIL-4Rアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比べて、本明細書では掻痒数値評価尺度(NRS)スコアとも呼ばれる「最悪かゆみ尺度」スコアなどの、対象の掻痒スコアの改善をもたらす。掻痒スコアを決定するための方法は、下記の実施例セクションに記載されている。一部の実施形態では、治療しようとする対象は、≧4(例えば、≧7)である最大かゆみ強度のベースライン最悪かゆみスコア週平均スコアを有する。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後16週目までに、1日掻痒スコア(例えば、最悪かゆみスコア)の週平均のベースラインからの≧3ポイント(例えば、≧4ポイント)低減をもたらす。
一部の実施形態では、本開示の方法によるIL-4Rアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比較して、対象のSCORADスコアの改善をもたらす。対象のSCORADスコアを決定するための方法は、下記の実施例セクションに記載されている。一部の実施形態では、治療しようとする対象は、≧40(例えば、≧50、≧60、または≧70)のベースラインSCORADスコアを有する。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後の16週目までに、ベースラインから少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、または少なくとも90%のSCORADスコアの低減をもたらす。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、ADの局所療法の効能および/または安全性を増強する。本明細書で使用される場合、以下のアウトカムまたは現象の1つまたはそれ以上が対象において観察または達成される場合、局所療法(例えば、TCS)レジメンは「増強」されている:(1)同時に投与される局所作用剤(例えば、TCS)の量が低減されること;(2)局所作用剤(例えば、TCS)が同時に投与される日数が低減されること;(3)より低効力の局所作用剤が患者に投与されること(例えば、患者は、中効力のTCSから低効力のTCSに切り替えられること);(4)局所作用剤(例えば、TCS)による1つまたはそれ以上の副作用が低減または排除されること;または(5)局所作用剤(例えば、TCS)による毒性が低減されること。一部の実施形態では、対象に同時に投与される局所作用剤(例えば、TCS)の量は、対象のベースライン値と比較してまたはIL-4R阻害剤が投与されていない対象と比較して、少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、またはそれよりも大きく減少する。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストによる治療は、局所作用剤(例えば、TCS)との併用治療の漸減または中止を可能にする。
インターロイキン-4受容体アンタゴニスト
一部の実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象(例えば、重度ADまたは中等度~重度ADを有する小児対象)に、インターロイキン-4受容体(IL-4R)アンタゴニストまたはIL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物を投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「IL-4Rアンタゴニスト」(本明細書では「IL-4R阻害剤」、「IL-4R遮断剤」、または「IL-4Rαアンタゴニスト」とも呼ばれる)は、IL-4RαまたはIL-4Rリガンドと結合または相互作用し、1型および/または2型IL-4受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減衰させる任意の作用剤である。ヒトIL-4Rαは、配列番号11のアミノ酸配列を有する。1型IL-4受容体は、IL-4Rα鎖およびγc鎖を含む二量体受容体である。2型IL-4受容体は、IL-4Rα鎖およびIL-13Rα1鎖を含む二量体受容体である。1型IL-4受容体は、IL-4と相互作用し、IL-4により刺激されるが、2型IL-4受容体は、IL-4およびIL-13の両方と相互作用し、IL-4およびIL-13の両方により刺激される。したがって、本開示の方法で使用することができるIL-4Rアンタゴニストは、IL-4媒介性シグナル伝達、IL-13媒介性シグナル伝達、またはIL-4媒介性シグナル伝達およびIL-13媒介性シグナル伝達の両方を遮断することにより機能することができる。したがって、本開示のIL-4Rアンタゴニストは、IL-4および/またはIL-13と1型または2型受容体との相互作用を防止することができる。
一部の実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象(例えば、重度ADまたは中等度~重度ADを有する小児対象)に、インターロイキン-4受容体(IL-4R)アンタゴニストまたはIL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物を投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「IL-4Rアンタゴニスト」(本明細書では「IL-4R阻害剤」、「IL-4R遮断剤」、または「IL-4Rαアンタゴニスト」とも呼ばれる)は、IL-4RαまたはIL-4Rリガンドと結合または相互作用し、1型および/または2型IL-4受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減衰させる任意の作用剤である。ヒトIL-4Rαは、配列番号11のアミノ酸配列を有する。1型IL-4受容体は、IL-4Rα鎖およびγc鎖を含む二量体受容体である。2型IL-4受容体は、IL-4Rα鎖およびIL-13Rα1鎖を含む二量体受容体である。1型IL-4受容体は、IL-4と相互作用し、IL-4により刺激されるが、2型IL-4受容体は、IL-4およびIL-13の両方と相互作用し、IL-4およびIL-13の両方により刺激される。したがって、本開示の方法で使用することができるIL-4Rアンタゴニストは、IL-4媒介性シグナル伝達、IL-13媒介性シグナル伝達、またはIL-4媒介性シグナル伝達およびIL-13媒介性シグナル伝達の両方を遮断することにより機能することができる。したがって、本開示のIL-4Rアンタゴニストは、IL-4および/またはIL-13と1型または2型受容体との相互作用を防止することができる。
IL-4Rアンタゴニストのカテゴリーの非限定的な例としては、小分子IL-4R阻害剤、抗IL-4Rアプタマー、ペプチドベースのIL-4R阻害剤(例えば、「ペプチボディ(peptibody)」分子)、「受容体-ボディ(receptor-body)」(例えば、IL-4R成分のリガンド結合ドメインを含む遺伝子操作分子)、およびヒトIL-4Rαに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合性断片が挙げられる。本明細書で使用される場合、IL-4Rアンタゴニストとしては、IL-4および/またはIL-13に特異的に結合する抗原結合性タンパク質も挙げられる。
抗IL-4Rα抗体およびそれらの抗原結合性断片
本開示のある特定の例示的な実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、抗IL-4Rα抗体またはその抗原結合性断片である。「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合により相互接続された4つのポリペプチド鎖、2つの重鎖(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体(例えば、IgM)を含む。典型的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではHCVRまたはVHと略される)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2、およびCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではLCVRまたはVLと略される)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL1)を含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と名付けられているより保存されている領域に散在する相補性決定領域(CDR)と名付けられている超可変性の領域にさらに細分化することができる。各VHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4に配置されている、3つのCDRおよび4つのFRで構成される。一部の実施形態では、抗IL-4R抗体(またはその抗原結合性部分)のFRは、ヒト生殖系列配列と同一である。一部の実施形態では、抗IL-4R抗体(またはその抗原結合性部分)の1つまたはそれ以上のFRは、天然にまたは人工的に改変されている。
本開示のある特定の例示的な実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、抗IL-4Rα抗体またはその抗原結合性断片である。「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合により相互接続された4つのポリペプチド鎖、2つの重鎖(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体(例えば、IgM)を含む。典型的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではHCVRまたはVHと略される)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2、およびCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではLCVRまたはVLと略される)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL1)を含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と名付けられているより保存されている領域に散在する相補性決定領域(CDR)と名付けられている超可変性の領域にさらに細分化することができる。各VHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4に配置されている、3つのCDRおよび4つのFRで構成される。一部の実施形態では、抗IL-4R抗体(またはその抗原結合性部分)のFRは、ヒト生殖系列配列と同一である。一部の実施形態では、抗IL-4R抗体(またはその抗原結合性部分)の1つまたはそれ以上のFRは、天然にまたは人工的に改変されている。
また、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、全長抗体分子の抗原結合性断片を含む。抗体の「抗原結合性部分」および抗体の「抗原結合性断片」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成するあらゆる天然に存在する、酵素的に得ることが可能な、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性断片は、例えば、タンパク質分解消化、または抗体可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするDNAの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技法などの任意の好適な標準技法を使用して、全長抗体分子から導出することができる。そのようなDNAは、公知であり、および/または例えば、商業的入手先、DNAライブラリー(例えば、ファージ-抗体ライブラリーを含む)から容易に入手可能であるか、または合成することができる。DNAを配列決定し、化学的にまたは分子生物学技法を使用することにより操作して、例えば、1つもしくはそれ以上の可変および/もしくは定常ドメインを好適な構成に配置してもよく、またはコドンを導入してもよく、システイン残基を作出してもよく、アミノ酸を修飾、追加、もしくは欠失させてもよい。
抗原結合性断片の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる:(i)Fab断片;(ii)F(ab’)2断片;(iii)Fd断片;(iv)Fv断片;(v)単鎖Fv(scFv)分子;(vi)dAb断片;および(vii)抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位(例えば、CDR3ペプチドなどの、単離された相補性決定領域(CDR))、または拘束性FR3-CDR3-FR4ペプチド。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ(例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど)、小型モジュール式免疫医薬品(small modular immunopharmaceuticals)(SMIP)、およびサメ可変IgNARドメインなどの他の遺伝子操作分子も、本明細書で使用される「抗原結合性断片」という用語に包含される。
抗体の抗原結合性断片は、典型的には、少なくとも1つの可変ドメインを含むことになる。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であってもよく、一般に、1つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するかまたはインフレームである少なくとも1つのCDRを含む。VHドメインがVLドメインに会合している抗原結合性断片では、VHおよびVLドメインは、任意の好適な配置で互いに対して相対的に位置していてもよい。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、VH-VH、VH-VL、またはVL-VL二量体を含んでいてもよい。その代わりに、抗体の抗原結合性断片は、単量体VHまたはVLドメインを含んでいてもよい。
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合性断片は、少なくとも1つの定常ドメインに共有結合で連結されている少なくとも1つの可変ドメインを含んでいてもよい。本開示の抗体の抗原結合性断片内に見出すことができる可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的で例示的な構成としては、以下のものが挙げられる:(i)VH-CH1;(ii)VH-CH2;(iii)VH-CH3;(iv)VH-CH1-CH2;(v)VH-CH1-CH2-CH3;(vi)VH-CH2-CH3;(vii)VH-CL;(viii)VL-CH1;(ix)VL-CH2;(x)VL-CH3;(xi)VL-CH1-CH2;(xii)VL-CH1-CH2-CH3;(xiii)VL-CH2-CH3;および(xiv)VL-CL。上記に列挙されている例示的な構成のいずれかを含む、可変ドメインおよび定常ドメインの任意の構成では、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接連結されているかまたは完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域により連結されているかのいずれであってもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子内の隣接する可変ドメインおよび/または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性連結をもたらす少なくとも2つの(例えば、5、10、15、20、40、60個、またはそれよりも多くの)アミノ酸からなっていてもよい。さらに、本開示の抗体の抗原結合性断片は、互いにおよび/または1つもしくはそれ以上の単量体VHもしくはVLドメインと非共有結合で会合している(例えば、ジスルフィド結合により)上記に列挙されている可変および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体(または他の多量体)を含んでいてもよい。
抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害性を媒介する抗体の能力にとって重要である。したがって、一部の実施形態では、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害性を媒介することが望ましいか否かに基づいて選択することができる。
また、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、多重特異性(例えば、二重特異性)抗体を含む。多重特異性抗体または抗体の抗原結合性断片は、典型的には、少なくとも2つの異なる可変ドメインを含むことになり、各可変ドメインは、別々の抗原または同じ抗原の異なるエピトープに特異的に結合することが可能である。任意の多重特異性抗体フォーマットを、当技術分野で利用可能な日常的な技法を使用して、本開示の抗体または抗体の抗原結合性断片の状況で使用するために構成することができる。例えば、一部の実施形態では、本開示の方法は、免疫グロブリンの一方のアームがIL-4Rαまたはその断片に特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームが第2の療法標的に特異的であるかまたは療法部分にコンジュゲートされている二重特異性抗体の使用を含む。本開示の状況で使用することができる例示的な二重特異性フォーマットとしては、限定ではないが、例えば、scFvベースまたはダイアボディ二重特異性フォーマット、IgG-scFv融合物、二重可変ドメイン(DVD)-Ig、クアドローマ、ノブイントゥホール(knobs-into-holes)、共通軽鎖(例えば、ノブイントゥホールなどと共通の軽鎖)、CrossMab、CrossFab、(SEED)ボディ((SEED)body)、ロイシンジッパー、Duobody、IgG1/IgG2、二重作用性Fab(DAF)-IgG、およびMab2二重特異性フォーマットが挙げられる(上述のフォーマットの総説は、例えば、Kleinら、2012年、mAbs 4巻:6号、1~11頁、およびそこに引用されている参考文献を参照されたい)。二重特異性抗体は、ペプチド/核酸コンジュゲーションを使用して構築することもできる。例えば、直交化学反応性を有する非天然アミノ酸を使用して部位特異的抗体-オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成する。このコンジュゲートは、次いで自己集合して、規定の組成、価数、および形状を有する多量体複合体を形成する。(例えば、Kazaneら、J.Am.Chem.Soc.[Epub:2012年12月4日]を参照)。
一部の実施形態では、本開示の方法に使用される抗体は、ヒト抗体である。「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことが意図されている。にもかかわらず、本開示のヒト抗体は、例えば、CDRに、特にCDR3に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされていないアミノ酸残基(例えば、in vitroでのランダム突然変異誘発もしくは部位特異的突然変異誘発またはin vivoでの体細胞突然変異により導入される突然変異)を含んでいてもよい。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図されていない。
本開示の方法で使用される抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクター(下記でさらに記載されている)を使用して発現される抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリー(下記でさらに記載されている)から単離される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子が遺伝子導入されている動物(例えば、マウス)から単離される抗体(例えば、Taylorら、(1992年)Nucl.AcidsRes.20巻:6287~6295頁を参照)、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のDNA配列にスプライシングすることを含む任意の他の手段により調製、発現、作出、または単離される抗体など、組換え手段により調製、発現、作出、または単離されるすべてのヒト抗体を含むことが意図されている。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、in vitro突然変異誘発(または、ヒトIg配列が遺伝子導入されている動物が使用される場合は、in vivo体細胞突然変異誘発)に供されており、したがって、組換え抗体のVH領域およびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VH配列およびVL配列に由来および関係しているが、in vivoでのヒト生殖系列レパートリー内に天然では存在し得ない配列である。
「単離された抗体」は、その自然環境の少なくとも1つの成分から特定、分離、および/または回収されている抗体を指す。例えば、生物の少なくとも1つの成分から、または抗体が天然に存在するかもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離または取り出されている抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体には、組換え細胞内のin situな抗体も含まれる。単離された抗体は、少なくとも1つの精製または単離工程に供されている抗体である。ある特定の実施形態によると、単離された抗体は、他の細胞性物質および/または化学物質を実質的に含んでいなくともよい。
ある特定の実施形態によると、本開示の方法で使用される抗体は、IL-4Rαに特異的に結合する。「特異的に結合する」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体またはその抗原結合性断片が、生理学的条件下で比較的安定である、抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析および表面プラズモン共鳴などが挙げられる。一部の実施形態では、IL-4Rαに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して(例えば、BIAcore(商標)、GE Healthcare社、ピスカタウエイ、ニュージャージー州のBiacore Life Sciences部門)、約1000nM未満、約500nM未満、約300nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約90nM未満、約80nM未満、約70nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約40nM未満、未満約30nM、約20nM未満、約10nM未満、約5nM未満、約1nM未満、約0.5nM未満、約0.25nM未満、約0.1nM未満、または約0.05nM未満の平衡解離定数(KD)でIL-4Rαまたはその部分に結合する。一部の実施形態では、標的抗原(例えば、IL-4Rα)に特異的に結合する抗体は、別の抗原、例えば標的抗原のオルソログに特異的に結合することもできる。例えば、一部の実施形態では、ヒトIL-4Rαに特異的に結合する単離された抗体は、他の(非ヒト)種に由来するIL-4Rα分子などの他の抗原に対して交差反応性を呈する。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、米国特許第7,608,693号明細書に記載の通りの抗IL-4R抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む重鎖可変領域(HCVR)、軽鎖可変領域(LCVR)、および/または相補性決定領域(CDR)を含む抗IL-4Rα抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDRを含む抗IL-4Rα抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、3つのHCDR(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)および3つのLDCR(LCDR1、LDCR2、およびLDCR3)を含む抗IL-4Rα抗体またはその抗原結合性断片であり、HCDR1は、配列番号3のアミノ酸配列を含み;HCDR2は配列番号4のアミノ酸配列を含み;HCDR3は、配列番号5のアミノ酸配列を含み;LCDR1は配列番号6のアミノ酸配列を含み、LCDR2は配列番号7のアミノ酸配列を含み、LCDR3は配列番号8のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ、配列番号3、4、5、6、7、および8のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LDCR1、LDCR2、およびLDCR3を含み、配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも85%配列同一性(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%配列同一性)を有するHCVR、および配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも85%の配列同一性(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%配列同一性)を有するLCVRをさらに含む。一部の実施形態では、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号1を含むHCVRおよび配列番号2を含むLCVRを含む。
一部の実施形態では、抗IL-4R抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗IL-4R抗体は、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的な抗体は、デュピルマブとして知られている完全ヒト抗IL-4R抗体である。ある特定の例示的な実施形態によると、本開示の方法は、デュピルマブまたはその生物学的等価物の使用を含む。「生物学的等価物」という用語は、デュピルマブに関して本明細書で使用される場合、吸収の速度および/または程度が、単一用量または複数用量のいずれかに関わらず、同様の実験条件下で同じモル用量で投与された場合のデュピルマブのものとの有意差を示さない薬学的等価物または薬学的代替物である抗IL-4R抗体またはIL-4R結合性タンパク質またはそれらの断片を指す。一部の実施形態では、この用語は、それらの安全性、純度、および/または効力がデュピルマブと臨床的に意味のある違いを示さない、IL-4Rに結合する抗原結合性タンパク質を指す。
本開示の方法の状況で使用することができる他の抗IL-4Rα抗体としては、例えば、当技術分野においてAMG317(Correnら、2010年、Am J Respir Crit Care Med.、181巻(8号):788~796頁)もしくはMEDI9314と呼ばれており公知である抗体、または米国特許第7,186,809号明細書、米国特許第7,605,237号明細書、米国特許第7,638,606号明細書、米国特許第8,092,804号明細書、米国特許第8,679,487号明細書、もしくは米国特許第8,877,189号明細書に示されている抗IL-4Rα抗体のいずれかが挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の方法で使用される抗IL-4Rα抗体は、pH依存的結合特徴を有してもよい。例えば、本明細書で開示の通りに使用するための抗IL-4Rα抗体は、中性pHと比較して酸性pHにおいてIL-4Rαに対する結合の低減を呈してもよい。その代わりに、本明細書で開示の通りに使用するための抗IL-4Rα抗体は、中性pHと比較して酸性pHにおいてその抗原に対する結合の増強を呈してもよい。「酸性pH」という表現は、約6.2未満の、例えば、約6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0、またはそれよりも低いpH値を含む。本明細書で使用される場合、「中性pH」という表現は、約7.0~約7.4のpHを意味する。「中性pH」という表現は、約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、および7.4のpH値を含む。
ある特定の場合では、「中性pHと比較して酸性pHにおいてIL-4Rαに対する結合が低減される」は、酸性pHでIL-4Rαに結合する抗体のKD値の、中性pHでIL-4Rαに結合する抗体のKD値に対する比(またはその逆)で表される。例えば、抗体またはその抗原結合性断片が、約3.0またはそれよりも大きな酸性/中性KD比を呈する場合、抗体またはその抗原結合性断片は、「中性pHと比較して酸性pHにおいてIL-4Rαに対する結合の低減」を呈するとみなすことができる。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の抗体または抗原結合性断片の酸性/中性KD比は、約3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0、またはそれよりも大きくてもよい。
pH依存的結合特徴を有する抗体は、例えば、中性pHと比較して酸性pHにおいて特定の抗原に対する結合が低減(または増強)されることについて、抗体の集団をスクリーニングすることにより得ることができる。加えて、アミノ酸レベルで抗原結合性ドメインを修飾することにより、pH依存的特徴を有する抗体を産出することができる。例えば、抗原結合性ドメイン(例えば、CDR内)の1つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することにより、中性pHと比較して酸性pHにおいて抗原結合性が低減される抗体を得ることができる。
ヒト抗体の調製
ヒト抗体をトランスジェニックマウスで生成するための方法は、当技術分野で公知である。本開示の状況では、そのような公知の方法を使用して、ヒトIL-4Rに特異的に結合するヒト抗体を製作することができる。
ヒト抗体をトランスジェニックマウスで生成するための方法は、当技術分野で公知である。本開示の状況では、そのような公知の方法を使用して、ヒトIL-4Rに特異的に結合するヒト抗体を製作することができる。
VELOCIMMUNE(商標)技術(例えば、米国特許第6,596,541号明細書、Regeneron Pharmaceuticals社を参照)またはモノクローナル抗体を生成するための任意の他の公知の方法を使用して、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、IL-4Rに対する高親和性キメラ抗体をまず単離する。VELOCIMMUNE(登録商標)技術は、マウスが、抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するように、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結した、ヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスを生成することを含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするDNAを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするDNAに作動可能に連結する。次いで、完全ヒト抗体を発現可能な細胞でDNAを発現させる。
一般に、VELOCIMMUNE(登録商標)マウスを目的の抗原で負荷し、抗体を発現するマウスからリンパ細胞(B細胞など)を回収する。リンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を調製し、そのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングおよび選択して、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を特定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするDNAを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結してもよい。このような抗体タンパク質は、CHO細胞などの細胞で産生することができる。その代わりに、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするDNAを、抗原特異的リンパ球から直接単離してもよい。
まず、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。当業者に公知の標準的手順を使用して、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特徴について抗体を特徴付け選択する。マウス定常領域を、所望のヒト定常領域と置き換えて、本開示の完全ヒト抗体、例えば、野生型または改変型IgG1またはIgG4を生成する。選択される定常領域は特定の使用に応じて様々であってもよいが、高親和性抗原結合特徴および標的特異性特徴は可変領域に存在する。
一般に、本開示の方法で使用することができる抗体は、固相に固定化されているかまたは液相にあるかのいずれかの抗原に対する結合を測定すると、上記に記載の通りの高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域と置き換えて、本開示の完全ヒト抗体を生成する。選択される定常領域は特定の使用に応じて様々であってもよいが、高親和性抗原結合性特徴および標的特異性特徴は可変領域に存在する。
一実施形態では、IL-4Rに特異的に結合し、本明細書に開示の方法で使用することができるヒト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)内に含まれる3つの重鎖CDR(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)、および配列番号2のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)内に含まれる3つの軽鎖CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)を含む。HCVRおよびLCVRアミノ酸配列内のCDRを特定するための方法および技法は、当技術分野で周知であり、本明細書に開示の指定のHCVRおよび/またはLCVRアミノ酸配列内のCDRを特定するために使用することができる。CDRの境界を特定するために使用することができる例示的な慣例としては、例えば、カバット定義、Chothia定義、およびAbM定義が挙げられる。一般に、カバット定義は、配列変動性に基づき、Chothia定義は構造ループ領域の位置に基づき、AbM定義は、カバット手法およびChothia手法の折衷である。例えば、Kabat、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」、National Institutes of Health、ベセスダ、メリーランド州(1991年);Al-Lazikaniら、J.Mol.Biol.273巻:927~948頁(1997年);およびMartinら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86巻:9268~9272頁(1989年)を参照されたい。抗体内のCDR配列を特定するための公開データベースも利用可能である。
医薬組成物
一態様では、本開示は、IL-4Rアンタゴニストを対象に投与する工程を含む方法であって、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)は、1つまたはそれ以上の薬学的に許容されるビヒクル、担体、および/または賦形剤を含む医薬組成物内に含まれる、方法を提供する。種々の薬学的に許容される担体および賦形剤が当技術分野で周知である。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、イーストン、ペンシルバニア州を参照されたい。一部の実施形態では、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、局所、または皮下投与に好適である。
一態様では、本開示は、IL-4Rアンタゴニストを対象に投与する工程を含む方法であって、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)は、1つまたはそれ以上の薬学的に許容されるビヒクル、担体、および/または賦形剤を含む医薬組成物内に含まれる、方法を提供する。種々の薬学的に許容される担体および賦形剤が当技術分野で周知である。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、イーストン、ペンシルバニア州を参照されたい。一部の実施形態では、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、局所、または皮下投与に好適である。
投与方法としては、これらに限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられる。組成物は、任意の便利な経路により、例えば、輸注またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚内層(例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など)を介した吸収により投与することができ、他の生物学的活性作用剤と共に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示の通りの医薬組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示の通りの医薬組成物は、皮下投与される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、静脈内、皮下、皮内、および筋肉内注射、点滴輸注用などの剤形などの注射可能な調製物を含む。こうした注射可能な調製物は、公知の方法により調製することができる。例えば、注射可能な調製物は、例えば、注射に従来使用される無菌の水性媒体または油性媒体に、上記に記載の抗体またはその塩を溶解、懸濁、または乳化することにより調製することができる。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の助剤を含む等張溶液などがあり、これらは、アルコール(例えば、エタノール)、ポリアルコール(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤[例えば、ポリソルベート80、HCO-50(水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン(50mol)付加物)]などの適切な可溶化剤と組み合わせて使用することができる。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが使用され、これらは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用することができる。このように調製された注射剤は、適切なアンプルに充填することができる。
本開示の方法に従って対象に投与される抗体の用量は、対象の年齢およびサイズ、症状、状態、および投与経路などに応じて様々であってもよい。用量は、典型的には、体重または体表面積に応じて計算される。状態の重症度に応じて、治療の頻度および期間を調整することができる。抗IL-4R抗体を含む医薬組成物を投与するための効果的な投薬量およびスケジュールは、経験的に決定することができる。例えば、対象進行を、定期的な評価によりモニターすることができ、それに応じて用量を調整することができる。さらに、投薬量の種間スケーリングを、当技術分野で周知の方法を使用して実施することができる(例えば、Mordentiら、1991年、Pharmaceut.Res.8巻:1351頁)。本開示の状況で使用することができる、抗IL-4R抗体の特定の例示的な用量およびそれを含む投与レジメンは、本明細書の他所に開示されている。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、容器内に含まれている。したがって、別の態様では、本明細書に開示の通りの医薬組成物(例えば、本明細書に開示の通りの抗IL-4R抗体などのIL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物)を含む容器が提供される。例えば、一部の実施形態では、医薬組成物は、ガラスバイアル、シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器内に含まれる。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、例えば、標準的な針およびシリンジを用いて皮下または静脈内に送達される。一部の実施形態では、シリンジは、事前充填シリンジである。一部の実施形態では、ペン型送達デバイスまたはオートインジェクターを使用して(例えば、皮下送達の場合)、本開示の医薬組成物を送達する。ペン型送達デバイスは、再利用可能であってもよくまたは使い捨てであってもよい。典型的には、再利用可能なペン型送達デバイスには、医薬組成物を含む交換可能なカートリッジが使用される。カートリッジ内の医薬組成物が投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジを容易に廃棄して、医薬組成物を含む新しいカートリッジと交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを再利用することができます。使い捨てペン型送達デバイスには、交換可能なカートリッジは存在しない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバーに保持されている医薬組成物で事前に充填された状態で提供される。医薬組成物のリザーバーが空になると、デバイス全体が廃棄される。
好適なペン型送達デバイスおよびオートインジェクター送達デバイスの例としては、これらに限定されないが、AUTOPEN(商標)(Owen Mumford,Inc.社、ウッドストック、英国)、DISETRONIC(商標)ペン(Disetronic Medical Systems社、バーグドーフ、スイス)、HUMALOG MIX 75/25(商標)ペン、HUMALOG(商標)ペン、HUMALIN 70/30(商標)ペン(Eli Lilly and Co.社、インディアナポリス、インディアナ州)、NOVOPEN(商標)I、II、およびIII(Novo Nordisk社、コペンハーゲン、デンマーク)、NOVOPEN JUNIOR(商標)(Novo Nordisk社、コペンハーゲン、デンマーク)、BD(商標)ペン(Becton Dickinson社、フランクリンレイクス、ニュージャージー州)、OPTIPEN(商標)、OPTIPEN PRO(商標)、OPTIPEN STARLET(商標)、およびOPTICLIK(商標)(Sanofi-Aventis社、フランクフルト、ドイツ)が挙げられる。本開示の医薬組成物の皮下送達に応用を有する使い捨てペン型送達デバイスの例としては、これらに限定されないが、SOLOSTAR(商標)ペン(Sanofi-Aventis社)、FLEXPEN(商標)(Novo Nordisk社)、およびKWIKPEN(商標)(Eli Lilly社)、SURECLICK(商標)オートインジェクター(Amgen社、サウザンドオークス、カリフォルニア州)、PENLET(商標)(Haselmeier社、シュトゥットガルト、ドイツ)、EPIPEN(Dey,L.P.社)、およびHUMIRA(商標)ペン(Abbott Labs社、アボットパーク、イリノイ州)が挙げられる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、制御放出系を使用して送達される。一実施形態では、ポンプを使用してもよい(Langer、前出;Sefton、1987年、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14巻:201頁を参照)。別の実施形態では、高分子材料を使用してもよい:Medical Applications of Controlled Release、LangerおよびWise(編)、1974年、CRC Pres、ボカラトン、フロリダ州を参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出系は、組成物の標的近傍に配置することができ、したがって、全身用量のほんの一部しか必要としない(例えば、Goodson、1984年、Medical Applications of Controlled Release、前出、2巻、115~138頁を参照)。他の制御放出系は、Langer、1990年、Science 249巻:1527~1533頁による総説で考察されている。他の送達系、例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセルへの封入、突然変異ウイルスを発現可能な組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスが公知であり、医薬組成物を送達するために使用することができる(例えば、Wuら、1987年、J.Biol.Chem.262巻:4429~4432頁を参照)。
一部の実施形態では、本明細書に記載の通りに使用するための医薬組成物は、活性成分の用量への適合に好適な単位用量の剤形に調製される。単位用量のそのような剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤(アンプル剤)、坐剤などが挙げられる。
本開示の状況で使用することができる抗IL-4R抗体を含む例示的な医薬組成物は、例えば、米国特許第8,945,559号明細書に開示されている。
投薬量および投与
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)は、治療有効量で本開示の方法に従って対象に投与される。IL-4Rアンタゴニストに関して本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、(a)1つまたはそれ以上のAD関連パラメーターの改善(本明細書の他所で言及されている通り);および/または(b)アトピー性皮膚炎の1つまたはそれ以上の症状または徴候の検出可能な改善の1つまたはそれ以上をもたらすIL-4Rアンタゴニストの量を意味する。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)は、治療有効量で本開示の方法に従って対象に投与される。IL-4Rアンタゴニストに関して本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、(a)1つまたはそれ以上のAD関連パラメーターの改善(本明細書の他所で言及されている通り);および/または(b)アトピー性皮膚炎の1つまたはそれ以上の症状または徴候の検出可能な改善の1つまたはそれ以上をもたらすIL-4Rアンタゴニストの量を意味する。
抗IL-4R抗体の場合、治療有効量は、約0.05mg~約600mgの、例えば、約0.05mg、約0.1mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg、または約600mgの抗IL-4R抗体であってもよい。一部の実施形態では、治療有効量は、約75mg~約600mg、または約100mg~約600mg、または約200mg~約600mgである。ある特定の実施形態では、75mg、100mg、150mg、200mg、または300mgの抗IL-4R抗体が対象に投与される。
個々の用量内に含まれるIL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の量は、対象体重1キログラム当たりの抗体のミリグラム(つまり、mg/kg)換算で表すことができる。例えば、IL-4Rアンタゴニストは、対象体重の約0.0001~約10mg/kgの用量で、例えば、約1mg/kg~約10mg/kgの用量で、約2mg/kg~約9mg/kgの用量で、または約3mg/kg~約8mg/kgの用量で対象に投与することができる。一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、または10mg/kgの用量で対象に投与することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示の方法は、IL-4Rアンタゴニストを、週に約4回、週2回、週1回、2週毎に1回、3週毎に1回、4週毎に1回、5週毎に1回、6週毎に1回、8週毎に1回、12週毎に1回の投薬頻度で、または療法応答が達成される限りより少ない頻度で、対象に投与する工程を含む。
一部の実施形態では、複数用量のIL-4Rアンタゴニストが、規定の時間経過にわたって対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の方法は、複数用量のIL-4Rアンタゴニストを対象に順次投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「順次投与」は、IL-4Rアンタゴニストの各用量が、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週、または月)で隔てられた異なる日に、対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、本開示の方法は、IL-4Rアンタゴニストの単一初期用量、続いてIL-4Rアンタゴニストの1つまたはそれ以上の二次用量、および場合により続いてIL-4Rアンタゴニストの1つまたはそれ以上の三次用量を患者に順次投与する工程を含む。
「初期用量」、「二次用量」、および「三次用量」という用語は、IL-4Rアンタゴニストの投与の時間的順序を指す。したがって、「初期用量」は、治療レジメンの始めに投与される用量(「負荷用量」とも呼ばれる)であり;「二次用量」は、初期用量の後に投与される用量であり;「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初期、二次、および三次用量はすべて、同量のIL-4Rアンタゴニストを含んでいてもよいが、一般に投与頻度の点で互いに異なっていてもよい。しかしながら、ある特定の実施形態では、初期、二次、および/または三次用量に含まれるIL-4Rアンタゴニストの量は、治療の経過で互いに異なる(例えば、必要に応じて上方または下方に調整される)。ある特定の実施形態では、1つまたはそれ以上(例えば、1、2、3、4、または5つ)の用量が、「負荷用量」として治療レジメンの始めに投与され、続いてその後の用量(例えば、「維持用量」)はより少ない頻度で投与される。
一部の実施形態では、負荷用量は、別々の日に投与される2つまたはそれ以上の用量(例えば、2、3、4、または5つの用量)として投与される「分割用量」である。一部の実施形態では、負荷用量は、2つまたはそれ以上の用量が少なくとも約1週間の間隔で投与される分割用量として投与される。一部の実施形態では、負荷用量は、2つまたはそれ以上の用量が、約1週間、2週間、3週間、または4週間の間隔で投与される分割用量として投与される。一部の実施形態では、負荷用量は、2つまたはそれ以上の用量に均等に分割される(例えば、負荷用量の半分が第1の部分として投与され、負荷用量の半分が第2の部分として投与される)。一部の実施形態では、負荷用量は、2つまたはそれ以上の用量に不均等に分割される(例えば、負荷用量の半分よりも多くが第1の部分として投与され、負荷用量の半分未満が第2の部分として投与される)。一部の実施形態では、負荷用量は、負荷用量の第1の部分(例えば、最初の半分)が1日目に投与され、負荷用量の第2の部分(例えば、後の半分)が、1週間後(例えば、8日目)、2週間後(例えば、15日目)、3週間後(例えば、22日目)、または4週間後(例えば、29日目)に投与される分割用量として投与され、続いて1つまたはそれ以上の二次または維持用量が投与される。
例えば、IL-4Rアンタゴニストは、約200mg、400mg、または約600mgの負荷用量で、続いて約75mg~約300mgの1つまたはそれ以上の維持用量で対象に投与してもよい。一実施形態では、初期用量および1つまたはそれ以上の二次用量は各々、50mg~600mgのIL-4Rアンタゴニスト、例えば、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、または600mgのIL-4Rアンタゴニストを含む。一部の実施形態では、初期用量および1つまたはそれ以上の二次用量は各々、同量のIL-4Rアンタゴニストを含む。他の実施形態では、初期用量は、第1の量のIL-4Rアンタゴニストを含み、1つまたはそれ以上の二次用量は各々、第2の量のIL-4Rアンタゴニストを含む。例えば、IL-4Rアンタゴニストの第1の量は、IL-4Rアンタゴニストの第2の量よりも、1.5×、2×、2.5×、3×、3.5×、4×、または5×、またはそれよりも多くてもよい。1つの例示的な実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、約400mgまたは約600mgの負荷用量で、続いて約200mgまたは300mgの1つまたはそれ以上の維持用量で対象に投与される。別の例示的な実施形態では、体重が<30kg(例えば、≧15kg~<30kg)である対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは、約200mgの負荷用量で、続いて約100mgの1つまたはそれ以上の維持用量で、または約600mgの負荷用量で、続いて約300mgの1つまたはそれ以上の維持用量で、対象に投与される。別の例示的な実施形態では、体重が≧30kg(例えば、≧30kg~<60kg)である対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは、約400mgの負荷用量で、続いて約200mgの1つまたはそれ以上の維持用量で、または約600mgの負荷用量で、続いて約300mgの1つまたはそれ以上の維持用量で、対象に投与してもよい。さらに別の例示的な実施形態では、体重が≧60kgである対象の場合、IL-4Rアンタゴニストは、約600mgの負荷用量で、続いて約300mgの1つまたはそれ以上の維持用量で、対象に投与してもよい。一部の実施形態では、対象には、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、約50mg~約600mgの、例えば、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、または約600mg)の1つまたはそれ以上の用量)が初期用量なしで投与される。
一部の実施形態では、各二次および/または三次用量は、直前用量の1~14(例えば、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、またはそれよりも長期の)週間後に投与される。「直前用量」という語句は、本明細書で使用される場合、複数投与の順序において、順序がすぐ次の用量の投与前に介在用量なしで患者に投与されるIL-4Rアンタゴニストの用量を意味する。
本開示の方法は、IL-4Rアンタゴニストの任意の数の二次および/または三次用量を患者に投与する工程を含んでいてもよい。例えば、ある特定の実施形態では、単一の二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、2つまたはそれ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれよりも多く)の二次用量が患者に投与される。同様に、ある特定の実施形態では、単一の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、2つまたはそれ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれよりも多く)の三次用量が患者に投与される。
複数の二次用量を含む一部の実施形態では、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各二次用量は、直前用量の1~2週間後に患者に投与してもよい。同様に、複数の三次用量を含む一部の実施形態では、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各三次用量は、直前用量の2~4週間後に患者に投与してもよい。その代わりに、二次および/または三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの経過にわたって変化させることができる。また、投与の頻度は、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師による治療の経過中に調整してもよい。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、初期(負荷)用量、続いて1つまたはそれ以上の二次(維持)用量を含み、対象の体重が<30kgの場合、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の初期用量は200mgを含み、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の各二次用量は、2週毎に(Q2W)投与される100mgを含む。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、初期(負荷)用量、続いて1つまたはそれ以上の二次(維持)用量を含み、対象の体重が≧30kgである場合、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の初期用量は、400mgを含み、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の各二次用量は、2週毎に(Q2W)投与される200mgを含む。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、初期(負荷)用量、続いて1つまたはそれ以上の二次(維持)用量を含み、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の初期用量は、600mgを含み、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の各二次用量は、4週毎に(Q4W)投与される300mgを含む。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象の、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、初期(負荷)用量、続いて1つまたはそれ以上の二次(維持)用量を含み、対象の体重が<30kgである場合、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の初期用量は、600mgを含み、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の各二次用量は、4週毎に(Q4W)投与される300mgを含む。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、初期(負荷)用量、続いて1つまたはそれ以上の二次(維持)用量を含み、対象の体重が≧15kg~<30Kgである場合、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の初期用量は、600mgを含み、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R)の各二次用量は、4週毎に(Q4W)投与される300mgを含む。一部の実施形態では、初期用量は、300mgが1日目に投与され、300mgが2週間後に投与される分割用量として投与される。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、初期(負荷)用量、続いて1つまたはそれ以上の二次(維持)用量を含み、対象の体重が≧30kg~<60Kgである場合、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の初期用量は、400mgを含み、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の各二次用量は、2週毎に(Q2W)投与される200mgを含む。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、初期(負荷)用量、続いて1つまたはそれ以上の二次(維持)用量を含み、対象の体重が≧60kgの場合、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の初期用量は600mgを含み、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の各二次用量は、2週毎に(Q2W)投与される300mgを含む。
一部の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、初期用量または負荷用量なしで投与される。例えば、一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、対象の体重が<30kgの場合、2週毎に(Q2W)投与される100mgを含むIL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の用量を含む。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、対象の体重が≧30kgの場合、2週毎に(Q2W)投与される200mgを含むIL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の用量を含む。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、4週毎に(Q4W)投与される300mgを含むIL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の用量を含む。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、対象の体重が<30kgの場合、4週毎に(Q4W)投与される300mgを含むIL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の用量を含む。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、対象の体重が≧15Kg~<30kgの場合、4週毎に(Q4W)投与される300mgを含むIL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の用量を含む。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、対象の体重が≧30kg~<60Kgの場合、2週毎に(Q2W)投与される200mgを含むIL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の用量を含む。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、対象の体重が≧60kgの場合、2週毎に(Q2W)投与される300mgを含むIL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の用量を含む。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、対象の体重が≧60kgの場合、毎週投与される(QW)200mgを含むIL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の用量を含む。
一部の実施形態では、≧6歳~<12歳の重度ADを有する対象について、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の治療有効量は、対象の体重が≧60kgの場合、毎週投与される(QW)300mgを含むIL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体)の用量を含む。
治療用剤型
別の態様では、本開示は、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片)の治療用剤型を提供し、対象への一定期間の(例えば、4週間、8週間、12週間、16週間、またはそれよりも長期間の)剤形の投与は、IL-4Rアンタゴニストの血清濃度の持続をもたらす。
別の態様では、本開示は、IL-4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片)の治療用剤型を提供し、対象への一定期間の(例えば、4週間、8週間、12週間、16週間、またはそれよりも長期間の)剤形の投与は、IL-4Rアンタゴニストの血清濃度の持続をもたらす。
さらに別の態様では、本開示は、IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の治療用剤型を提供し、療法用量は2mg/kgであり、対象への4週間にわたる剤形の週1回投与は、74(±20)mg/Lの平均血清濃度を提供する。本開示による治療用剤型の一実施形態では、治療用剤型が毎週投与される場合、IL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度は少なくとも48週間維持される。
さらに別の態様では、本開示は、IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の治療用剤型を提供し、療法用量は4mg/kgであり、対象への4週間にわたる剤形の週1回投与は、161(±60)mg/Lの平均血清濃度を提供する。本開示による治療用剤型の一実施形態では、治療用剤型が毎週投与される場合、IL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度は少なくとも48週間維持される。
さらに別の態様では、本開示は、IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の治療用剤型を提供し、対象への16週間にわたる剤形の投与は、80~100mg/Lの平均血清濃度を提供する。本開示による治療用剤型の一実施形態では、療法用量は、2週毎に投与される200mgである。本開示による治療用剤型の別の実施形態では、療法用量は、4週毎に投与される300mgである。
本開示による治療用剤型の特定の実施形態では、対象は、≧6歳~<18歳である。本開示による治療用剤型の追加の実施形態では、IL-4Rアンタゴニストは、配列番号3のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号4のアミノ酸配列を含むHCDR2、配列番号5のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号6のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含むLCDR2、および配列番号8のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片である。
用量増量
別の態様では、本開示は、≧6~<18歳の対象のAD(例えば、中等度~重度ADまたは重度AD)を治療するための方法であって、対象が初期投薬レジメンに十分に応答しない場合、IL-4Rアンタゴニストの用量が増量される、方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
(a)本明細書に開示の通りのIL-4Rアンタゴニスト(例えば、IL-4R抗体)の第1の投薬レジメンを、中等度~重度ADまたは重度ADを有する対象に投与する工程であって、対象は≧6歳~<18歳である、工程;
(b)対象が第1の投薬レジメンに対して不十分な臨床応答を示すか否かを決定する工程;および
(c)対象が不十分な臨床応答を示す場合、IL-4Rアンタゴニストの第2の投薬レジメンを対象に投与する工程であって、第2の投薬レジメンは、IL-4Rアンタゴニストを、(i)対象の体重が<60kgである場合は200mg Q2Wの用量で、または(ii)対象の体重が≧60kgの場合は300mg Q2Wの用量で投与することを含む、工程
を含む。
別の態様では、本開示は、≧6~<18歳の対象のAD(例えば、中等度~重度ADまたは重度AD)を治療するための方法であって、対象が初期投薬レジメンに十分に応答しない場合、IL-4Rアンタゴニストの用量が増量される、方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
(a)本明細書に開示の通りのIL-4Rアンタゴニスト(例えば、IL-4R抗体)の第1の投薬レジメンを、中等度~重度ADまたは重度ADを有する対象に投与する工程であって、対象は≧6歳~<18歳である、工程;
(b)対象が第1の投薬レジメンに対して不十分な臨床応答を示すか否かを決定する工程;および
(c)対象が不十分な臨床応答を示す場合、IL-4Rアンタゴニストの第2の投薬レジメンを対象に投与する工程であって、第2の投薬レジメンは、IL-4Rアンタゴニストを、(i)対象の体重が<60kgである場合は200mg Q2Wの用量で、または(ii)対象の体重が≧60kgの場合は300mg Q2Wの用量で投与することを含む、工程
を含む。
一部の実施形態では、対象は、重度ADを有する小児対象(≧6~<12歳)である。一部の実施形態では、小児対象の初期投薬レジメンは、IL-4Rアンタゴニストを、600mgの初期用量で、続いて4週毎に(Q4W)300mgの1つまたはそれ以上の二次用量で投与することを含む。一部の実施形態では、初期投薬レジメンは、少なくとも16週間の期間を有する。
一部の実施形態では、対象は、中等度~重度ADを有する思春期対象(≧12~<18歳)である。一部の実施形態では、思春期対象の初期投薬レジメンは、IL-4Rアンタゴニストを、600mgの初期用量で、続いて4週毎に(Q4W)300mgの1つまたはそれ以上の二次用量で投与することを含む。一部の実施形態では、初期投薬レジメンは、少なくとも16週間の期間を有する。
一部の実施形態では、「不十分な臨床応答」は、本明細書で開示の通りの1つまたはそれ以上のAD関連パラメーター(例えば、IGAまたはEASIスコア)を評価することにより決定される。一部の実施形態では、対象が、第1の投薬レジメンによる少なくとも16週間の治療後にIGAスコア≧2を有する場合、対象は「不十分な臨床応答」を有する。一部の実施形態では、対象が、第1の投薬レジメンによる少なくとも16週間の治療後にベースラインから少なくとも50%(例えば、少なくとも75%)低減されないEASIスコアを有する場合、対象は「不十分な臨床応答」を有する。第1の投薬レジメンに対して不十分な臨床応答を示すことが特定されている対象の場合、本方法は、IL-4Rアンタゴニストの用量を、体重に基づき以下のレジメンの1つに増量する工程を含む:体重が<60kgの患者の場合、IL-4Rアンタゴニストの用量は200mg Q2Wの投薬量に増量される;≧60kgの患者の場合、IL-4Rアンタゴニストの用量は300mg Q2Wの投薬量に増量される。
併用療法
一部の実施形態では、本開示の方法は、1つまたはそれ以上の追加の療法剤と組み合わせてIL-4Rアンタゴニストを対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、追加の療法剤は、局所療法剤、例えば、TCSまたはTCIもしくはまたはクリサボロール等の局所非ステロイド薬剤である。本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、局所療法(例えば、TCS)が、IL-4R阻害剤の前、後、または同時に投与されることを意味する。また、「と組み合わせて」という用語は、IL-4R阻害剤および局所療法(例えば、TCS)の順次または同時投与を含む。
一部の実施形態では、本開示の方法は、1つまたはそれ以上の追加の療法剤と組み合わせてIL-4Rアンタゴニストを対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、追加の療法剤は、局所療法剤、例えば、TCSまたはTCIもしくはまたはクリサボロール等の局所非ステロイド薬剤である。本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、局所療法(例えば、TCS)が、IL-4R阻害剤の前、後、または同時に投与されることを意味する。また、「と組み合わせて」という用語は、IL-4R阻害剤および局所療法(例えば、TCS)の順次または同時投与を含む。
例えば、IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与される場合、追加の療法剤は、IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物を投与する約72時間、約60時間、約48時間、約36時間、約24時間、約12時間、約10時間、約8時間、約6時間、約4時間、約2時間、約1時間、約30分、約15分、または約10分前に投与してもよい。IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の「後に」投与される場合、追加の療法剤は、IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物を投与した約10分、約15分、約30分、約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約24時間、約36時間、約48時間、約60時間、または約72時間後に投与してもよい。IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」または一緒の投与は、追加の療法剤が、IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の5分未満以内に(前、後、または同時に)別の剤形で投与されるか、または追加の療法剤およびIL-4Rアンタゴニストの両方を含む単一の併用投薬製剤として対象に投与されることを意味する。
一部の実施形態では、追加の療法剤はTCSである。一部の実施形態では、TCSは、中効力TCSである。一部の実施形態では、TCSは、低効力TCSである。一部の実施形態では、追加の療法剤はTCIである。一部の実施形態では、追加の療法剤はクリサボロールである。
以下の実施例は、本開示の方法および組成物を製作および使用するための方法に関する完全な開示および説明を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが自らの発明であるとみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値(例えば、量、温度など)に関して正確さを保証するための努力がなされているが、一部の実験誤差および偏差を考慮に入れるべきである。別様に示されていない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはその付近である。
重度アトピー性皮膚炎を有する小児患者におけるデュピルマブの効能を調査する臨床治験
研究設計および目的
これは、重度ADを有する小児患者において、局所コルチコステロイド(TCS)と同時に投与したデュピルマブの効能および安全性を調査するための第3相多施設無作為化二重盲検並行群間研究だった。研究集団には、疾患が局所薬剤では十分に制御することができない重度ADを有する≧6歳~<12歳の患者が含まれていた。デュピルマブは、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖;配列番号1/2を含むHCVR/LCVRアミノ酸配列対;ならびに配列番号3~8を含む重鎖および軽鎖CDR配列を含む完全ヒト抗IL-4R抗体である。
研究設計および目的
これは、重度ADを有する小児患者において、局所コルチコステロイド(TCS)と同時に投与したデュピルマブの効能および安全性を調査するための第3相多施設無作為化二重盲検並行群間研究だった。研究集団には、疾患が局所薬剤では十分に制御することができない重度ADを有する≧6歳~<12歳の患者が含まれていた。デュピルマブは、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖;配列番号1/2を含むHCVR/LCVRアミノ酸配列対;ならびに配列番号3~8を含む重鎖および軽鎖CDR配列を含む完全ヒト抗IL-4R抗体である。
スクリーニング手順を無事完了した適格患者を、以下の治療群の1つに無作為化した:
(1)2週毎(Q2W)のデュピルマブ治療群:<30kgの患者の場合は100mgまたは≧30kgの患者の場合は200mg
(2)4週毎(Q4W)のデュピルマブ治療群:300mg
(3)プラセボ。
(1)2週毎(Q2W)のデュピルマブ治療群:<30kgの患者の場合は100mgまたは≧30kgの患者の場合は200mg
(2)4週毎(Q4W)のデュピルマブ治療群:300mg
(3)プラセボ。
小児集団における身体サイズ差を考慮し、デュピルマブでは大きな治療指数が観察されることを考慮に入れて、段階的固定投薬レジメンを選択した。この手法は、重量ベース投薬で生じる可能性のある投薬誤差のリスクを低減し、ならびに事前充填シリンジ/デバイスを使用して投与を単純化することにより投薬利便性を可能にする。デュピルマブを以下の通りに投与した:デュピルマブQ2W治療群の場合、ベースライン体重が<30kgの患者は、1日目の200mg負荷容量後、2週目から14週目まで、100mgデュピルマブ(0.7mLの150mg/mL溶液)のQ2W SC注射を受ける。ベースライン体重が≧30kgの患者は、1日目の400mg負荷容量後、2週目から14週目まで、200mgデュピルマブ(1.14mLの175mg/mL溶液)のQ2W SC注射を受ける。デュピルマブQ4W治療群の場合、体重に関わらずすべての患者は、1日目の600mg負荷用量後、4週目から12週目まで、300mgデュピルマブ(2mLの150mg/mL溶液)のQ4W SC注射を受ける。プラセボ治療群の場合、患者は、一致するプラセボを受ける(1日目のプラセボの量を2倍にして、負荷用量と一致させることを含む)。
この研究は、以下の期間で構成されていた:(1)最大で9週間のスクリーニング期間;(2)2週間のTCS標準化期間;(3)16週間の治療期間;(4)12週間の追跡観察(OLEに参加しない患者の場合)。スクリーニング期間中、必要に応じてADの全身治療をウォッシュアウトした。-14日目までのスクリーニング期間中、治験責任医師の裁量でTCS(±TCI)の使用を許可した。-14日目から始めて、すべての患者が標準化TCS治療レジメンを開始した。
治療期間中、患者は、4週目まで毎週来院し、次いで16週目までQ4Wで来院し、来院間では毎週電話診察した。親/介護者は、来院3回目(1日目)、来院5回目(2週目)、および来院7回目(4週目)に、治験薬を注射する訓練を受けた(研究中にQ2W治療を受けた患者の場合)。来院が予定されていない週は、親/介護者が患者に治験薬を投与した。患者に治験薬を投与することを望まない親/介護者には、すべての治験薬注射を病院で病院スタッフに投与してもらうという選択肢が与えられた。安全性、検査、および臨床評価は、指定の来院時に実施した。治療期間来院終了は、16週目に、Q2W治療群またはプラセボQ2W群に無作為化された患者の治験薬の最終用量の2週間後に、およびQ4W治療群またはプラセボQ4W群に無作為化された患者の治験薬の最終用量の4週間後に生じた。共主要エンドポイントは、この来院時に評価した。
研究に参加した患者には、治療期間終了時(16週目)に、OLE研究に参加するためのスクリーニングの機会が提供された。OLE研究への登録を拒否した患者、またはOLE研究の適格基準に合格しなかった患者には、12週間追跡観察期間を行った。こうした患者には、16週目以降、20週目から28週目まで4週毎に追跡観察来院が行われた。追跡観察期間中、患者は、安全性および耐容性がモニターされ、検査および臨床評価を受けた。
研究集団
この研究には、局所AD薬剤では十分に制御することができない重度ADを有する小児患者(スクリーニング時に≧6~<12歳)が登録された。
この研究には、局所AD薬剤では十分に制御することができない重度ADを有する小児患者(スクリーニング時に≧6~<12歳)が登録された。
選択基準:患者は、研究参加に適格であるためには、以下の基準を満たさなければならなかった:(1)スクリーニング来院時に≧6歳~12歳の男性または女性であること;(2)スクリーニング来院時に、米国皮膚科学会のコンセンサス基準(Eichenfield 2003)に従ってADと診断されること;(3)スクリーニング来院の少なくとも1年前に慢性ADであると診断されていること;(4)スクリーニングおよびベースライン来院時にIGA=4であること;(5)スクリーニングおよびベースライン来院時にEASI≧21であること;(6)スクリーニングおよびベースライン来院時にBSA≧15%であること;(7)最大かゆみ強度のベースライン最悪かゆみスコア週平均スコア≧4であること(注:最大かゆみ強度のベースライン最悪かゆみ平均スコアは、無作為化直前の7日間の、最大かゆみ強度の1日最悪かゆみスコア(1日スコアは0から10までの範囲である)の平均に基づいて決定される。ベースライン平均スコアを計算するには、7日間のうち最低4つの1日スコアが必要とされる。完全な1日スコアは、「今日の最悪かゆみは何点でしたか?」および「昨夜の最悪かゆみは何点でしたか?」という質問の両方に答えることで構成されている。無作為化予定日直前の7日間に少なくとも4つの1日スコアが報告されていない患者の場合、この要件が満たされるまで無作為化を延期すべきであるが、スクリーニング+TCS標準化は最大77日間の期間を超えるべきではない。)(8)局所AD薬剤に対する不十分な応答の履歴が最近記録されていること(ベースライン来院前の6か月以内)(注:不十分な応答は、少なくとも28日間適用した、中~高効力TCSの1日1回レジメン(必要に応じて±TCI)で治療したにも関わらず、寛解または低疾患活動状態(IGA0=消失~2=軽度と同等の)を達成および維持することができないことであると規定される。過去6か月間にADの全身治療が記録されている患者も、局所治療に対する不十分な応答者であるとみなし、適切なウォッシュアウト後にデュピルマブによる治療に適格になる可能性がある);(9)ベースライン来院直前の連続7日間に1日2回の安定用量の局所皮膚軟化剤(保湿剤)を少なくとも11回(合計14回)塗布したこと;(10)すべての来院および研究関連手順を遵守する意志および能力があること;(11)患者は、単独でまたは必要に応じて親/法定後見人の助けを借りてのいずれかで、研究関連質問票を理解および記入することができなければならないこと;(12)親または法定後見人は、署名されたインフォームドコンセントを提供しなければならないこと。また、患者は、研究に登録されるためには別のインフォームドアセントを提供し、別のインフォームドアセント用紙(IAF)または親/法定後見人が署名したインフォームドコンセント用紙(ICF)のいずれかに(地域の規制および要件に基づき適切に)署名して日付を記入しなければならない。
除外基準:本研究の除外基準は以下の通りだった:(1)以前にデュピルマブ臨床研究に参加したこと;(2)ベースライン来院前に全身性研究薬物による治療を受けたこと(注:全身性研究薬物による治療とは、まだ市販されていない薬物を用いた臨床研究で受けた治療を指す。);;(3)ベースライン来院前2週間以内に局所性研究薬物による治療を受けたこと;(4)ベースライン来院前2週間以内にクリサボロールによる治療を受けたこと;(5)治験責任医師または患者を治療する医師が評価して、中効力の局所コルチコステロイドの重要な副作用の履歴(例えば、治療に対する不耐容、過敏反応、著しい皮膚萎縮、全身作用)があること;(6)ベースライン来院前2週間以内にTCIによる治療を受けたこと;(7)ベースライン来院前4週間以内に以下の治療のいずれかを使用したことがあること、または治験責任医師の見解で研究治療の最初の4週間にそのような治療を必要とする可能性が高い任意の状態であること:(a)免疫抑制/免疫調節薬(例えば、全身性コルチコステロイド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロンガンマ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキサートなど);(b)ADの光線療法;(8)以下の通りのバイオ医薬品による治療を受けたこと:(a)リツキシマブを含むがそれに限定されない任意の細胞枯渇剤:ベースライン来院前6か月以内またはリンパ球およびCD19+リンパ球数が正常に戻るまでのいずれか長い方;(b)他のバイオ医薬品:5半減期以内(既知の場合)またはベースライン来院前16週間以内のいずれか長い方;(9)ベースライン来院前4週間以内の生(弱毒化)ワクチンによる治療を受けたこと(注:研究の経過中に計画されている弱毒生ワクチンのワクチン接種を受ける(国のワクチン接種スケジュール/地域ガイドラインに基づき)患者は、小児科医と相談のうえ、患者の健康を損なうことなく、研究の終了後までワクチン投与を延期することができるか否かまたは研究の開始前に前倒しすることができるか否かを決定することになる。生(弱毒化)ワクチンの投与を安全に延期することができる患者は、研究登録に適格とされることになる。ワクチン接種を前倒した患者は、ワクチン投与後4週間の間隔をおいた後でのみ研究に参加することができる。);(10)研究治療中に任意の禁止薬剤および手順の使用が計画または予想されること;(11)ベースライン時の体重が<15kgであること;(12)スクリーニング期間中に、処方保湿剤、またはセラミド、ヒアルロン酸、尿素、もしくはフィラグリン分解産物などの添加剤を含む保湿剤によるAD治療を開始したこと(スクリーニング来院前に開始した場合は、患者は、そのような保湿剤の安定用量を使用し続けることができる);(13)ベースライン来院の8週間以内に日焼けブース/パーラーを定期的に使用したこと(1週当たり2回よりも多くの訪問);(14)ベースライン来院前2週間以内に全身性抗生物質、抗ウイルス薬、抗原虫薬、または抗真菌薬による治療を必要とする活動性慢性または急性感染症を有すること(注:感染が解消した後、患者を再スクリーニングしてもよい);(15)原発性免疫不全障害(例えば、重症複合免疫不全症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ディジョージ症候群、X連鎖無ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症)、または続発性免疫不全症と確定診断されたこと;(16)過去または現在の結核または他のマイコバクテリア感染症の病歴があること;(17)スクリーニング来院時にヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症またはHIV血清陽性の既知病歴があること;(18)スクリーニング時にB型肝炎ウイルス感染症の確定診断がされること、またはスクリーニング時にB型肝炎表面抗原(HBsAg)またはB型肝炎コア抗体(HBcAb)が陽性であること(注:ワクチン接種後にB型肝炎ウイルス感染に対する免疫を得た患者(HBsAg陰性、B型肝炎表面抗体[HBsAb]陽性、およびHBcAb陰性の患者)は研究に適格である);(19)スクリーニング時にC型肝炎ウイルス感染の確定診断がされること、またはスクリーニング来院時にC型肝炎抗体が陽性であること;(20)これらに限定されないが、急性もしくは慢性肝炎、肝硬変、または肝不全を含む肝疾患の治療を現在受けていること、またはスクリーニング期間に、正常上限(ULN)の3倍よりも高い、持続性の(≧2週間間隔の反復試験により確認される)トランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST])上昇により示される肝疾患の証拠が示されること;(21)スクリーニング時の臨床検査結果に以下の異常のいずれか1つまたはそれ以上が存在すること:(i)血小板≦100×103/μL;(ii)好中球<1.5×103/μL;(iii)クレアチンホスホキナーゼ(CPK)>5×ULN;(iv)血清クレアチニン>1.5×ULN(注:スクリーニングで異常値が検出された場合は、反復試験を実施して異常を確認するべきである);(22)これらに限定されないが、疥癬、脂漏性皮膚炎、皮膚T細胞リンパ腫、乾癬などのような状態を含む、研究評価を妨げる可能性のある皮膚併存症が存在すること;(23)ベースライン来院前に悪性腫瘍の病歴があること;(24)活動性内部寄生虫感染症が診断されること;臨床的評価および(必要に応じて)検査評価により無作為化前に活動性感染症が否定されない限り、内部寄生虫感染症の疑いがあるかまたは高いリスクがあること;(25)治験責任医師の判断において研究への患者参加に悪影響を及ぼすと考えられる重度併発疾病を有すること;例としては、これらに限定されないが、余命が短い患者、制御されていない糖尿病を有する患者(ヘモグロビンA1c≧9%)、心血管疾患(例えば、ニューヨーク心臓協会の分類によるクラスIIIまたはIVの心不全)、重度腎状態(例えば、糖尿病患者)、肝胆道疾患(例えば、チャイルド・ピュー クラスBまたはC)、神経状態(例えば、脱髄性疾患)、活動性主要自己免疫疾患(例えば、狼瘡、炎症性腸疾患、関節リウマチなど)、他の重度内分泌性、胃腸、代謝、肺、またはリンパ系疾患を有する患者が挙げられ;この基準に基づき除外された患者の具体的な正当性は、研究文書(カルテ備考、症例報告書[CRF]など)に記載されることになる;(26)治験責任医師の見解で、新しいおよび/または十分に理解されていない疾患を示唆するか、患者が本治験に参加する結果として研究患者に不当なリスクを示す可能性があるか、患者参加を信頼できないものにする可能性があるか、または研究評価を妨害する可能性がある、スクリーニング時の関連検査異常を含む任意の他の医学的または心理的状態があること;(27)本研究への患者参加中に主要な外科的処置が計画されていること;(28)患者またはその近親家族がデュピルマブ治験チームのメンバーであること;(29)患者が、妊娠中、授乳中、または研究中に妊娠することまたは授乳することを計画している女性であること;(30)司法当局または行政当局のいずれかにより発出された命令により施設に収容されている患者;(31)患者は、出産の可能性があり*、性的に活動的であり、初期用量前、試験中、および治験薬の最終用量後少なくとも12週間は非常に効果的な避妊法を使用することを望まない女性;非常に効果的な避妊手段としては、スクリーニングの2回またはそれ以上の月経周期前に開始された、排卵の阻害に関連する混合(エストロゲンおよびプロゲストゲン含有)ホルモン避妊薬(経口、膣、経皮)またはプロゲストゲンのみのホルモン避妊薬(経口、注射可能、埋め込み可能)の安定使用;子宮内避妊器具(IUD);子宮内ホルモン放出系(IUS);両側卵管結紮術;精管切除パートナー;および/または性的禁欲**が挙げられる[*本研究の目的では、最初の月経(初潮)があり、性的に活動的なあらゆる女性は、出産の可能性があるとみなされることになる。研究開始時では出産の可能性はないが、研究の過程で初潮が始まり、性的に活動的である女性患者も、研究への参加を継続するために適切な避妊方法に従わなければならないことになる。**性的禁欲は、研究治療に関連するリスク期間全体にわたって異性との性交を控えることであると規定される場合にのみ、非常に効果的な方法とみなされる。性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間および対象の好ましい通常のライフスタイルとの関連で評価する必要がある。]
研究治療
治験および参照治療:
デュピルマブ175mg/mL:スナップオフ蓋付きの使い捨て事前充填1.14mLガラスシリンジは各々、200mgの治験薬(1.14mLの175mg/mL溶液)を送達する。
デュピルマブ150mg/mL:スナップオフ蓋付きの使い捨て事前充填2.25mLガラスシリンジは各々、300mgの治験薬(2.0mLの150mg/mL溶液)を送達する。
デュピルマブ150mg/mL:スナップオフ蓋付きの使い捨て事前充填0.7mLガラスシリンジは各々、100mgの治験薬(0.7mLの150mg/mL溶液)を送達する。
デュピルマブと一致するプラセボは、タンパク質(つまり、活性物質、抗IL-4Rαモノクローナル抗体)を添加せずに同じ処方で調製した。3つの一致プラセボ製剤を使用した(300mgデュピルマブ製剤と一致する2mLプラセボ、200mgのデュピルマブ製剤と一致する1.14mLプラセボ、および100mgデュピルマブ製剤と一致する0.7mLプラセボ)。
治験および参照治療:
デュピルマブ175mg/mL:スナップオフ蓋付きの使い捨て事前充填1.14mLガラスシリンジは各々、200mgの治験薬(1.14mLの175mg/mL溶液)を送達する。
デュピルマブ150mg/mL:スナップオフ蓋付きの使い捨て事前充填2.25mLガラスシリンジは各々、300mgの治験薬(2.0mLの150mg/mL溶液)を送達する。
デュピルマブ150mg/mL:スナップオフ蓋付きの使い捨て事前充填0.7mLガラスシリンジは各々、100mgの治験薬(0.7mLの150mg/mL溶液)を送達する。
デュピルマブと一致するプラセボは、タンパク質(つまり、活性物質、抗IL-4Rαモノクローナル抗体)を添加せずに同じ処方で調製した。3つの一致プラセボ製剤を使用した(300mgデュピルマブ製剤と一致する2mLプラセボ、200mgのデュピルマブ製剤と一致する1.14mLプラセボ、および100mgデュピルマブ製剤と一致する0.7mLプラセボ)。
治験薬の皮下注射部位は、同じ部位が2回の連続投与で注射されないように、腹部の異なる四分円部位(へそ領域および腰部領域を回避する)、大腿上部、および上腕の間で交互に変更した。考え得る注射部位反応を適切に評価可能なように、治験薬は、正常に見える皮膚の領域にのみ投与した(BSA関与が100%である患者の場合、患者には、できるだけ正常に近いように見える皮膚に注射を投与するように指示した)。
背景治療:患者には、無作為化の直前に少なくとも7日間連続して少なくとも1日2回、保湿剤(皮膚軟化剤)を塗布するように指示した。無作為化後、患者には、研究全体を通して保湿剤を塗布し続けることを求めた(該当する場合は28週間すべて)。しかしながら、皮膚乾燥の適切な評価を可能にするために、各来院前に少なくとも8時間は保湿剤を塗布してはならない。すべてのタイプの保湿剤が許可されたが、患者は、スクリーニング期間中または研究中、処方保湿剤(例えば、EpiCeram(登録商標)のようなセラミド含有製品)または添加剤(セラミド、ヒアルロン酸、尿素、フィラグリン分解産物)を含む保湿剤による治療を開始しないこととした。スクリーニング来院前に開始されていた場合、患者は、そのような保湿剤の安定用量を使用し続けることができた。
-14日目から始めて、すべての患者には、以下のガイドラインによる標準化レジメンを使用してTCSによる治療を開始することを求めた。
・活動性病変を有する領域に中効力TCSを1日1回塗布する。治験責任医師の裁量に基づき、皮膚の薄い領域(顔、首、間擦、および生殖器の領域、皮膚萎縮の領域など)には、または中効力TCSによる継続的な治療が安全でないと考えられる領域には、低効力TCSを1日1回使用することができる。
・患者が2またはそれよりも低いIGAスコアを達成したら、中効力TCSの使用頻度を週に3回に減少させ、病変が消失したら中止する(IGA0)。患者には、活動性病変にのみTCSを使用し、来院間に病変が完全に消失した場合はTCSの使用を中止するように指示されるべきである。
・病変が再発した場合、病変解消時の上記に記載の同じステップダウン手法を用いて中効力TCSによる治療を再開する。
・中効力ステロイドによる局所的(例えば、切迫皮膚萎縮)または全身性TCS毒性の兆候がある場合、患者は、低効力ステロイドに切り替えるべきである。
・中効力TCSによる1日1回の治療で持続または悪化する病変の場合、より高効力のTCSが安全でないとみなれない限り(強力なTCSは、通常は、デリケートでない皮膚部位[顔、屈曲部、鼠径部を除く]での使用に制限されるべきであり、皮膚萎縮および副腎軸抑制の発生を予防するために長期間使用されるべきではない)、患者をより高効力のTCSで治療(レスキュー)してもよい(レスキューのためであっても超強力な/非常に高効力のステロイドは許可されない)。こうした発赤中のデリケートな皮膚部位(顔、屈曲部、鼠径部)には、通常は、低効力ステロイドが使用されるべきである。
・活動性病変を有する領域に中効力TCSを1日1回塗布する。治験責任医師の裁量に基づき、皮膚の薄い領域(顔、首、間擦、および生殖器の領域、皮膚萎縮の領域など)には、または中効力TCSによる継続的な治療が安全でないと考えられる領域には、低効力TCSを1日1回使用することができる。
・患者が2またはそれよりも低いIGAスコアを達成したら、中効力TCSの使用頻度を週に3回に減少させ、病変が消失したら中止する(IGA0)。患者には、活動性病変にのみTCSを使用し、来院間に病変が完全に消失した場合はTCSの使用を中止するように指示されるべきである。
・病変が再発した場合、病変解消時の上記に記載の同じステップダウン手法を用いて中効力TCSによる治療を再開する。
・中効力ステロイドによる局所的(例えば、切迫皮膚萎縮)または全身性TCS毒性の兆候がある場合、患者は、低効力ステロイドに切り替えるべきである。
・中効力TCSによる1日1回の治療で持続または悪化する病変の場合、より高効力のTCSが安全でないとみなれない限り(強力なTCSは、通常は、デリケートでない皮膚部位[顔、屈曲部、鼠径部を除く]での使用に制限されるべきであり、皮膚萎縮および副腎軸抑制の発生を予防するために長期間使用されるべきではない)、患者をより高効力のTCSで治療(レスキュー)してもよい(レスキューのためであっても超強力な/非常に高効力のステロイドは許可されない)。こうした発赤中のデリケートな皮膚部位(顔、屈曲部、鼠径部)には、通常は、低効力ステロイドが使用されるべきである。
許容されるステロイドのリストを治験責任医師に提供した。患者には、中効力の場合は、トリアムシノロンアセトニド0.1%クリーム剤、フルオシノロンアセトニド0.025%クリーム剤、または酪酸クロベタゾン0.05%、低効力の場合は、酢酸ヒドロコルチゾン1%クリーム剤の使用を推奨した。TCSによるレスキューが必要な場合、患者には、高効力ステロイドとしてフロ酸モメタゾン0.1%軟膏剤の使用を推奨した。こうしたステロイドのいずれかに耐容性問題を有する患者、またはステロイドが市販されていなかった場合、研究リファレンスマニュアルに提供されているリストにある同効力の製品を代用することができた。非常に高効力のまたは超強力なTCSの使用は、12歳未満の患者には推奨されないため、研究中は禁止した。
レスキュー治療:患者には、研究中に以下のガイドラインによるADのレスキュー治療が利用可能だった:治験責任医師は、レスキュー治療を始める前にIGA評価を実施し、IGAスコア=4を有するかまたは耐え難い症状を有するかのいずれかである患者でのみレスキュー治療を開始することが求められるだろう。可能であれば、治験責任医師は、最初は局所治療(例えば、高効力TCS)によるレスキューを検討し、少なくとも7日間の局所治療後でも十分に応答しない患者に対してのみ全身性薬剤へと移行することが奨励される。レスキューが局所薬剤からなる場合、患者は研究治療を継続することができる。非常に高効力なまたは超強力なTCSの使用は禁止されている。非常に高効力な局所コルチコステロイドとしては、以下のものが挙げられる:
ジプロピオン酸ベタメタゾン強化0.05%軟膏剤
プロピオン酸クロベタゾール0.05%溶液、泡剤、クリーム剤、または軟膏剤
二酢酸ジフロラゾン0.05%軟膏剤
プロピオン酸ハロベタソール0.05%クリーム剤または軟膏剤。
ジプロピオン酸ベタメタゾン強化0.05%軟膏剤
プロピオン酸クロベタゾール0.05%溶液、泡剤、クリーム剤、または軟膏剤
二酢酸ジフロラゾン0.05%軟膏剤
プロピオン酸ハロベタソール0.05%クリーム剤または軟膏剤。
研究中に全身性コルチコステロイドまたは全身性非ステロイド性免疫抑制薬(例えば、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリンなど)をレスキュー薬剤として受けた患者は、治験薬を恒久的に中止した。
手順および評価
デュピルマブ療法の効能および安全性を評価するために、研究中に様々なパラメーターを収集した。効能パラメーターには、最悪かゆみスコア、患者の全般的な疾患の印象、患者の全般的な状態変化の印象、CDLQI、POEM、DFI、患者報告アウトカム測定情報システム(PROMIS)不安およびうつスコア、顔面疼痛尺度(Faces pain scale)を含む患者報告評価、および治験責任医師報告評価(ADに罹患したBSA、SCORAD、全般的個別徴候スコア(Global Individual Signs Score)[GISS]、およびADの範囲および重症度が測定されるEASI、およびADの全体的重症度が評価されるIGAを含む)が含まれていた。安全性パラメーターには、バイタルサイン、身体検査、臨床検査、12誘導心電図(ECG)、および臨床評価が含まれていた。患者には、インフォームドコンセント/アセントの時から最後の研究来院までに経験したすべての有害事象(AE)をモニターするように求めた。
デュピルマブ療法の効能および安全性を評価するために、研究中に様々なパラメーターを収集した。効能パラメーターには、最悪かゆみスコア、患者の全般的な疾患の印象、患者の全般的な状態変化の印象、CDLQI、POEM、DFI、患者報告アウトカム測定情報システム(PROMIS)不安およびうつスコア、顔面疼痛尺度(Faces pain scale)を含む患者報告評価、および治験責任医師報告評価(ADに罹患したBSA、SCORAD、全般的個別徴候スコア(Global Individual Signs Score)[GISS]、およびADの範囲および重症度が測定されるEASI、およびADの全体的重症度が評価されるIGAを含む)が含まれていた。安全性パラメーターには、バイタルサイン、身体検査、臨床検査、12誘導心電図(ECG)、および臨床評価が含まれていた。患者には、インフォームドコンセント/アセントの時から最後の研究来院までに経験したすべての有害事象(AE)をモニターするように求めた。
効能評価
最悪かゆみ尺度を使用した掻痒の患者評価:最悪かゆみ尺度は、患者が掻痒(かゆみ)の強度を報告するために使用する単純な評価ツールである。これは11ポイント尺度(0~10)であり、0はかゆみがないことを示し、10は、考え得る最悪のかゆみを示す。患者には、以下の2つの質問をした:
「今日の最悪のかゆみは何点でしたか?」
「昨夜の最悪のかゆみは何点でしたか?」
最悪かゆみ尺度を使用した掻痒の患者評価:最悪かゆみ尺度は、患者が掻痒(かゆみ)の強度を報告するために使用する単純な評価ツールである。これは11ポイント尺度(0~10)であり、0はかゆみがないことを示し、10は、考え得る最悪のかゆみを示す。患者には、以下の2つの質問をした:
「今日の最悪のかゆみは何点でしたか?」
「昨夜の最悪のかゆみは何点でしたか?」
患者には、研究全体を通して、こうした2つの質問に対する回答を毎日提供するように求めた。両質問に対する回答は夕方に行われ、1日最悪かゆみスコアは、2つの質問のスコアの悪い方として計算した。
患者の全般的な疾患の印象:患者は、5段階尺度に基づいて自身の疾患を以下の通り評価した:「全体的に、過去7日間のかゆみはどのくらいでしたか?」・かゆみはまったくない・少しかゆみがある・中程度のかゆみがある・かなりのかゆみがある・非常にかゆみがある。患者は、スクリーニング時、ベースライン時、および15、29、57、85、および113日目(研究終了時)、または早期中止時にこの評価を行った。
患者の全般的な状態変化の印象:患者は、5段階尺度に基づき自身の疾患を以下のように評価した:「治験薬剤を開始してから、かゆみはどのように変化しましたか?」・非常に良くなった・少し良くなった・同じである・少し悪化した・非常に悪化した。患者は、スクリーニング時、および15、29、57、85、および113日目(研究終了時)、または早期中止時にこの評価を行った。
小児皮膚の生活の質指標:CDLQIは、小児のQOLに対する皮膚疾患の影響を測定するために設計された検証済みの質問票である(Lewis-Jonesら、1995年、Brit.J.Dermatol.132巻:942~9頁)。質問票の目的は、患者の皮膚問題が、過去1週間の回想期間中に患者にどの程度影響を与えたかを測定することだった。質問票に記入するには、患者は、10個の質問に対する応答を提供する必要がある(質問は、症状、疾患に関連する感情、余暇、学校、または休日に対する疾患の影響、個人的関係性、睡眠、および皮膚疾患の治療の副作用などの領域に焦点を当てている)。この手法の回想期間は7日間である。10個の質問のうち9つは、以下の通りにスコア化される:・非常に=3・かなり=2・少しだけ=1・まったくない=0・未回答=0。質問7には、追加の考え得る応答(学校に行けなかった)があり、これには3のスコアを割り当てた。患者のCDLQIは、各質問のスコアの合計が、最高で30点であり、最低で0点である。スコアが高いほど、QOLに対する影響が大きくなる。また、CDLQIは、考え得る最大スコアである30のパーセンテージとして表すこともできる。患者は、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに15、29、57、85、および113日目に(研究終了に)、または早期中止時にこの評価を行った。
患者指向湿疹尺度:POEMは、小児および成人の疾患症状を評価するために臨床診療および臨床治験で使用される7項目の検証済み質問票である(Charmanら、2004年、Arch.Dermatol.140巻:1513~9頁)。この形式は、過去1週間のこうした疾患症状の頻度(つまり、0=0日、1=1~2日、2=3~4日、3=5~6日、および4=すべての日)に基づく7項目(乾燥、かゆみ、剥奪、ひび割れ、睡眠不足、出血、および滲出)への応答であり、0~28のスコアリング方式であり、合計スコアは、疾患関連罹患状態を反映する。質問票は、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに15、29、57、85、および113日目(研究終了時)、または早期中止時に記入された。
皮膚炎家族指数:DFIでは、ADを有する小児を有することが家族QOLに及ぼす影響が評価される(Lawson 1998年)。民族誌的面接およびフォーカスグループによりADの影響を受けた家族QOLの領域を明らかにした後、10項目の疾患特異的質問票を作成した。この自己記入式質問票は、皮膚炎に罹患している小児の成人家族メンバーにより記入される。項目が尋ねるのは、家事、食事の準備、睡眠、家族余暇活動、買い物、支出、倦怠感、精神的苦痛、人間関係、および治療支援が主介護者の生活に及ぼす影響についてである。DFI質問は、0~3の範囲の4ポイントのリッカート尺度でスコア化されるため、合計DFIスコアは、0~30の範囲である。参照の時間枠は、過去1週間である。DFIスコアが高いほど、ADの影響を受けた家族QOLがより大きく損なわれていることを示す。質問票は、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに15、29、57、85、および113日目(研究終了時)、または早期中止時に記入された。
顔面疼痛尺度-改訂版:顔面疼痛尺度-改訂版(FPS-R)は、小児向けに開発された疼痛強度の自己報告尺度である(Hicks 2001年)。これは、顔面疼痛尺度を改変して、広く受け入れられている0~10の測定基準で疼痛の感覚をスコア化することができるようにしたものである。この尺度は、4~16歳の年齢範囲の視覚的アナログ疼痛尺度と密接な線形関係性を示す。記入が簡単であり、コピーした顔面図以外の用具を必要としない。この手法は、十分に確立された心理測定特性を有し、就学小児で検証されている。質問票は、ベースライン時に、ならびに15、29、57、85、および85日目に、または早期中止時に記入された。
PROMIS不安およびうつ尺度:PROMIS不安手法では、自己報告による恐怖(恐怖感、パニック)、不安苦悩(心配、恐れ)、過覚醒(緊張、神経質、落ち着きのなさ)、および覚醒に関連する身体症状(心臓の鼓動、めまい)が測定される。PROMISうつ手法では、自己報告による否定的な気分(悲しみ、罪悪感)、自己観(自己批判、無価値観)、および社会的認知(孤独、対人的疎外)、ならびに肯定的な情緒および関与の減少(興味、意味、および目的の喪失)が評価される。質問票は、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに15、29、57、85、および113日目(研究終了時)、または早期中止時に記入された。
治験責任医師概括評価:IGAは、0(消失)~4(重度)の範囲の5段階尺度に基づき、ADの重症度を全般的に評価するために臨床研究で使用される評価手法である。IGAスコアは、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに8、15、22、29、57、85、および113日目(研究終了時)、または早期中止時に評価した。
湿疹面積および重症度指数:EASIは、ADの重症度および範囲を評価するために臨床診療および臨床治験で使用される検証済みの指標である(Hanifinら、2001年、Exp.Dermatol.10巻:11~18頁)。EASIは、スコアが0~72の範囲である複合指標である。4つのAD疾患特徴(紅斑、肥厚[硬結、丘疹形成、浮腫]、引っかき傷[表皮剥離]、および苔癬化)が各々、治験責任医師または被指名人により「0」(非存在)~「3」(重度)の尺度で重症度が評価される。加えて、AD関与面積が、頭部、躯幹、上肢、および下肢の体面積によるパーセンテージとして評価され、0~6のスコアに変換される。各身体領域において、面積は、0、1(1%~9%)、2(10%~29%)、3(30%~49%)、4(50%~69%)、5(70%~89%)、または6(90%~100%)として表される。EASIスコアは、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに8、15、22、29、57、85、および113日目(研究終了時)、または早期中止時に収集した。
全般的個別徴候スコア:AD病変の個別の要素(紅斑、浸潤/丘疹形成、表皮剥離、および苔癬化)は、EASI重症度評価基準を使用して、4ポイント尺度(0=無しから3=重度まで)で全般的に評価される(つまり、各々が、解剖学的領域によってではなく全身的に評価される)。全般的個別徴候スコア(GISS)は、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに8、15、22、29、57、85、および113日目(研究終了時)、または早期中止時に評価した。
スコアリングアトピー性皮膚炎:スコアリングアトピー性皮膚炎(SCORAD)は、ADの範囲および重症度の評価を標準化するために開発された、臨床研究および臨床診療で使用される検証済みツールである(European Task Force on Atopic Dermatitis 1993年、Dermatol.186巻:23~31頁)。評価には3つの要素:A=範囲または罹患BSA、B=重症度、C=自覚症状がある。ADの範囲は、各確定身体面積のパーセンテージとして評価され、すべての面積の合計として報告され、最大スコアは100%である(総SCORAD計算では「A」が割り当てられる)。ADの6つの特異的な症状(発赤、膨潤、滲出/痂皮形成、表皮剥離、皮膚肥厚/苔癬化、および乾燥)の重症度は、以下の尺度:無し(0)、軽度(1)、中等度(2)、または重度(3)を使用して評価される(最大で合計18ポイント、総SCORAD計算では「B」が割り当てられる)。かゆみおよび不眠の主観的評価は、患者または親族が視覚的アナログ尺度で各症状毎に記録する。この場合、0はかゆみ(または不眠)無しであり、10は想像し得る最悪のかゆみ(または不眠)であり、考え得る最大スコアは20である。このパラメーターには、総SCORAD計算では「C」が割り当てられる。SCORADは、A/5+7B/2+Cとして計算され、最大値は103である。患者には、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに8、15、22、29、57、85、および113日目(研究終了時)、または早期中止時にこの評価を行った。
アトピー性皮膚炎の体表面積関与:ADに罹患した体表面積は、9つの規則を使用して、身体の区画毎に評価され(各領域での考え得る最高スコアは、頭頸部[9%]、前躯幹[18%]、背中[18%]、上肢[18%]、下肢[36%]、および生殖器[1%])であり、主要な身体区画面積をすべて一緒にしたパーセンテージとして報告される。患者には、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに8、15、22、29、57、85、および113日目(研究終了時)、または早期中止時にこの評価を行った。
学校欠席日数の評価:学校に在籍している患者には、最終研究評価以降の学校欠席日数を報告するよう求めた。患者には、ベースライン時、ならびに29、57、85、および113日目(研究終了時)、または早期中止時にこの評価を行った。
介護者欠勤の評価:この質問票では、介護者は、ADの小児を有することが就業日数に及ぼす影響を報告するように求められる。雇用されていた介護者に、最終研究評価以降の病欠日数を報告するよう求めた。介護者は、ベースライン時、ならびに29、57、85、および113日目(研究終了時)、または早期中止時にこの評価を行った。
局所コルチコステロイド説明責任:TCS標準化来院後のすべての来院では、使用したTCSのタイプ、量、頻度、および効力が現場担当者により記録された。使用したTCSの量は、研究終了までの各来院時にチューブの重さを量ることにより決定した。
安全性評価
安全性は、バイタルサイン、身体検査、臨床検査、12誘導心電図(ECG)、臨床評価をモニターすることにより、および有害事象(AE)および重篤有害事象をモニターすることにより評価した。
安全性は、バイタルサイン、身体検査、臨床検査、12誘導心電図(ECG)、臨床評価をモニターすることにより、および有害事象(AE)および重篤有害事象をモニターすることにより評価した。
有害事象(AE)は、医薬品を投与した対象または臨床調査対象におけるあらゆる有害な医学的出来事である。したがって、AEは、薬用(治験)製品に関連するとみなされるか否かに関わらず、薬用製品の使用と時間的に関連するあらゆる好ましくなく意図しない兆候(異常な検査所見を含む)、症状、または疾患であり得る。また、AEには以下のものが含まれる:治験薬の使用と時間的に関連する、既存状態のあらゆる悪化(つまり、頻度および/または強度の臨床的に有意なあらゆる変化);治験責任医師が臨床的に重要であるとみなした異常な検査所見;およびあらゆる有害な医学的出来事。
重篤有害事象(SAE)は、任意の用量において死をもたらすあらゆる有害な医学的出来事であるか;生命を脅かすものであるか、患者の入院もしくは既存入院の延長が必要であり、持続的もしくは重大な身体障害/不能状態をもたらすか;先天性異常/先天性欠損であるか;または重要な医学的事象である。
統計分析
主要効能分析では、無作為化層(ベースライン体重群および領域)により調整されたコクラン-マンテル-ヘンツェル検定を使用して、16週目にIGAが0または1である患者のパーセンテージ、または16週目にEASI-75を示す患者のパーセンテージを分析した。マンテル-フライス(MF)基準を検討し、満たされていなかった場合は、各層化因子を含む感度分析をCMH検定で個別に実施した。
主要効能分析では、無作為化層(ベースライン体重群および領域)により調整されたコクラン-マンテル-ヘンツェル検定を使用して、16週目にIGAが0または1である患者のパーセンテージ、または16週目にEASI-75を示す患者のパーセンテージを分析した。マンテル-フライス(MF)基準を検討し、満たされていなかった場合は、各層化因子を含む感度分析をCMH検定で個別に実施した。
レスキュー治療が使用された場合は、効能効果に対するレスキュー治療の影響を考慮するため:主要効能エンドポイント(バイナリー効能エンドポイント)に関して、患者は、レスキューが使用された時点から非応答者であると分類した。患者が研究から離脱した場合、この患者は、離脱後にエンドポイントの非応答者としてカウントした。
16週目の患者状態を決定するために最終観察繰り越し(last observation carried forward)(LOCF)手法を使用した感度分析を実施して、欠落データの取り扱いに関して主要効能分析のロバスト性を評価した。効能データは、レスキュー治療が使用された後は欠落と設定されていたため、LOCF法を使用して16週目の患者状態を決定した。加えて、レスキュー治療が使用されたか否かに関わりなく、すべての観察データに対して、無作為化層により調整されたコクラン-マンテル-ヘンツェル法を実施した。データが欠落している患者は、非応答者としてカウントした。
結果
ベースライン特徴
ベースライン人口統計および疾患特徴は、表1A~1B、2、および3A~Bに要約されている。
ベースライン特徴
ベースライン人口統計および疾患特徴は、表1A~1B、2、および3A~Bに要約されている。
ベースライン人口統計は、3つの治療群間で同等だった。この研究の患者の平均年齢は8.5歳であり、ADの期間は長かった(平均7.3年)。アトピー性併存疾患の高い発生率がすべての治療群で観察された。全体として、患者の91.7%が少なくとも1つの併発アレルギー状態を有していた。ADに罹患した平均BSAは57.6%だった。ほぼすべて(99.7%)の患者が、IGA4(重度疾患)を有していた。平均EASIスコアは37.9だった。平均ピーク掻痒NRSスコアは7.8だった。平均POEMスコアは20.9/30だった。平均して、患者は、生活の質に非常に大きな影響があったと報告した(平均CDLQIスコア15.1/30)。平均SCORADスコアは73.6/103だった。
無作為化および治療した患者については、すべての治療群で高い患者維持率が観察された(表4)。
効能
デュピルマブ+TCSレジメン(体重別の100/200mg Q2W+TCSおよび非体重別の300mg Q4W+TCS)は両方とも、プラセボ+TCSと比べて、すべての所定の効能エンドポイントを有意に改善した。表5A~5Bおよび6A~6Bには、デュピルマブで治療した患者の種々のAD関連パラメーターの改善が要約されている。
デュピルマブ+TCSレジメン(体重別の100/200mg Q2W+TCSおよび非体重別の300mg Q4W+TCS)は両方とも、プラセボ+TCSと比べて、すべての所定の効能エンドポイントを有意に改善した。表5A~5Bおよび6A~6Bには、デュピルマブで治療した患者の種々のAD関連パラメーターの改善が要約されている。
両デュピルマブ治療集団とも、16週目に主要エンドポイント(IGA0/1)および共主要エンドポイント(EASI-75)で統計的有意差が達成された(300mg Q4Wおよび100/200mg Q2W)(IGA(0/1)応答者率:プラセボ:11.4;300mg Q4W 32.8%;100/200mg Q2W:29.5%;EASI-75応答者率:プラセボ:26.8%;300mg Q4W 69.7%;100/200mg Q2W:67.2%)。表5Aならびに図1Aおよび1Dを参照されたい。両デュピルマブ治療集団とも、重要な副次的効能エンドポイントで統計的有意差が達成された(EASIの平均変化%:プラセボ:-48.6%;300mg Q4W:-82.1%;100/200mg Q2W:-78.4%;掻痒NRSの平均変化%:プラセボ:-25.9%;300mg Q4W:-54.6%;100/200mg Q2W:-57.0%)。表5Aおよび図1Gを参照されたい。両デュピルマブ治療集団の階層内の残りのすべてのエンドポイント(表5A)および追加のエンドポイント(表6A)についても統計的有意性が達成された。図2Aおよび2Dも参照されたい。
この試験での効能結果は、TCS(CHRONOS)を併用した成人第3相研究の重度AD部分群と同等だった:主要エンドポイントIGA0/1の場合、重度AD部分群の成人の28.3%と比較して、300mg Q4Wの32.8%および100/200mgの29.5%が応答者だった。EASI-75%応答者率は、300mg Q4Wで69.7%、100/200mg Q2Wで67.2%、および重度AD部分群の成人で67.9%だった。結果は、副次的エンドポイントEASI変化%、掻痒NRS変化%、PNRSの≧4ポイント低減、PNRSの≧3ポイント低減、EASI-50、EASI-90、POEMの変化、およびSCORADの変化%についても同等だった。
用量および体重群別の全体的効能の結果は、表5Bおよび6Bに示されており、表7にも要約されている。<30kg部分群の患者では、300mg Q4W治療群の方が、100mg Q2W治療群と比較してIGA0/1のエンドポイントを達成する患者のパーセンテージが高かった(29.5%対20.6%)。300mg Q4W治療群の患者の方が、100mg q2w治療群と比較してEASI-75共主要エンドポイントを達成するパーセンテージがより高かった(75.4%対60.3%)。幾つかの副次的エンドポイントの場合、300mg Q4W治療群は、100mg Q2W治療群と比較して数値的により大きかった:300mg Q4W治療群では、より高いEASI変化パーセンテージが観察された(-84.3%対-76.7%);300mg Q4W治療群では、より多くの患者がEASI-50を達成した(95.1%対79.4%);および300mgQ4W治療群では、より多くの患者がEASI-90を達成した(45.9%対25.4%)。図1B、1E、および1Hを参照されたい。しかしながら、掻痒NRSの変化パーセンテージ、≧4ポイントNRS低減、≧3ポイントNRS低減、POEMスコアの変化、およびCDLQIスコアの変化などの、他の副次的エンドポイントについては、300mg Q4W治療群および100mg Q2W治療群で同等の効能が示された。図2Bおよび2Eを参照されたい。
≧30kg部分群の患者の結果は、カテゴリー別のかゆみエンドポイントについては、200mg Q2W治療群の方が300mg Q4W治療群と比較して数値的に大きかった:300mg Q4W治療群では47.5%の患者だったのに比較して、200mg Q2W治療群では、61.4%の患者が≧4ポイントNRS低減を呈した;300mg q4w治療群では58.3%の患者だったのに比較して、200mg Q2W治療群では、66.7%の患者が≧3ポイントNRS低減を呈した。図2Cおよび2Fを参照されたい。共主要エンドポイントであるEASI-75については、200mg Q2W治療群の患者の方が、300mg Q4W治療群と比較して応答者のパーセンテージがより高かった(74.6%対63.9%)。図1Fを参照されたい。他の主要および副次的エンドポイントは、概して、300mg Q4W治療群および200mg Q2W治療群間で同等だった(表7ならびに図1Cおよび1I)。
16週目の主要エンドポイントIGA0/1については、300mg Q4W治療群および100/200mg Q2W治療群間で同等の効能が観察された。16週目には、プラセボ+TCS群の患者のわずか11.4%と比較して、300mg Q4W治療群の患者の32.8%および100/200mg Q2W治療群の患者の29.5%が、0または1のIGAを達成した。0または1のIGAを達成した患者の割合の増加は、300mg Q4W治療群の場合、早くも治療の2週目から明らかであり(患者の5.7%が応答者だったのに対して、プラセボ群では患者の1.6%が応答者だった)、8週目までに、300mg Q4W治療群の患者の24.6%が0または1のIGAを達成していた(それに対してプラセボでは7.3%)。100/200mg Q2W治療群では、6週目には患者の6.6%が0または1のIGAを達成し(それに対してプラセボの場合は3.3%)、8週目までに100/200mg Q2W治療群の患者の23%が0または1のIGAを達成していた(それに対してプラセボでは7.3%)。
16週目の共主要エンドポイントであるEASI-75については、300mg Q4W治療群および100/200mg Q2W治療群間で同等の効能が観察された。16週目には、プラセボ+TCS群の患者のわずか26.8%%と比較して、300mg Q4W治療群の患者の69.7%および100/200mg Q2W治療群の患者の67.2%が、EASI-75を達成した。Q4W治療群およびQ2W治療群では、EASI-50/75/90応答閾値の各々について同等の効能が観察されたが(表5)、Q2W治療群では12~16週目から応答者の割合のわずかな減少が観察された(EASI-50の場合、12週目の86.1%から16週目の82.8%へと減少し、EASI-90の場合、12週目の31.1%から16週目の30.3%へと減少した)。ベースラインから16週目までのEASI変化パーセントの効能は、デュピルマブ治療群間で同等であることが観察された(300mg Q4W治療群では-82.1%、100/200mg Q2W治療群では-78.4%、それに対してプラセボ+TCS群では-48.6%)。両デュピルマブ治療集団では、EASI-75奏効率およびEASI変化パーセントにおける効能は、重度AD部分群の成人についてTCSを併用したデュピルマブで観察された効能と同等だった。
掻痒NRS奏効率は、カテゴリー別のかゆみエンドポイントでは、100/200mg Q2Wの方が数値的に大きかった。16週目のエンドポイントNRS≧3応答については、100/200mg Q2W治療群の患者の67.5%が応答者であり、300mg Q4W治療群の患者の60.3%が応答者だった。両方治療群は、プラセボ(21.1%)よりも有意に大きかった。16週目のエンドポイントNRS≧4応答については、100/200mg Q2W治療群の患者の58.3%が応答者であり、300mg Q4W治療群の患者の50.8%が応答者だった。両方治療群は、プラセボ(12.3%)よりも有意に大きかった。2週目には両デュピルマブ治療集団でかゆみに対する効果が明らかだった:2週目には、プラセボ群の患者のわずか6.5%とは対照的に、300mg Q4W治療群の患者の17.4%および100/200mg Q2W治療群の患者の12.5%が、NRS≧3を達成した。両デュピルマブ治療群は、ベースラインからの掻痒NRS変化パーセントにおける効能が同等であることを呈した(300mg Q4W治療群では-54.6%、100/200mg Q2W治療群では-57%、それに対してプラセボでは-25.9%)。
中等度~重度ADの小児では、皮膚病変は大きな体表面積(BSA)を伴うことが多く、掻痒および睡眠欠乏をもたらし、若年患者の生活の質およびそれらの介護者の生活の質に大きな影響を及ぼす。Scoring AD(SCORAD)は、欧州ADガイドラインで推奨されているAD特異的測定ツールであり、治験責任医師評価罹患BSAおよび徴候の重症度、ならびに患者報告掻痒および睡眠不足症状が評価される。SCORADおよびその要素に対する標準化局所治療と組み合わせたデュピルマブの効果は、総SCORAD(スコア範囲0~103)およびその要素、つまりADに罹患したBSA(0~100%);客観的SCORAD(o-SCORAD、0~83);SCORAD掻痒視覚的アナログ尺度(VAS、0~10);および睡眠不足VAS(0~10)の最小二乗(LS)平均(標準誤差[SE])スコアを使用して評価した。レスキュー治療使用後の打ち切りでは多重代入法を使用した。
ベースライン人口統計および疾患特徴は下記の表8に示されている。デュピルマブ+TCSによる治療は、Q4W+TCSでは1週目およびQ2W+TCSでは2週目までに、総SCORADスコアの有意な改善をもたらし、16週目の治療終了までさらなる改善が見られた(図3、表8)。2週目までに、両デュピルマブ治療レジメンにより罹患BSAに有意な低減が見られ、16週目までさらなる低減が観察された。o-SCORADは、プラセボ+TCSと比較して、早くもデュピルマブQ4W+TCSでは1週目までにおよびデュピルマブQ2W+TCSでは2週目までに両方とも有意に改善し、こうした結果は16週目まで改善し続けた。SCORAD掻痒VASと睡眠不足VASで測定したところ、プラセボ+TCSと比べて、両デュピルマブ治療レジメンで掻痒および睡眠不足の症状が2週目までに有意に改善し、両方とも16週目の治療終了まで改善し続けた(表8)。
したがって、重度ADを有する≧6~<12歳の小児では、デュピルマブおよび併用中効力TCSによる治療は、ADに罹患したBSAの急速で有意な低減をもたらし、総SCORADおよびSCORAD要素で評価して、AD徴候、掻痒、および睡眠不足の改善をもたらした。
16週目の表8のデータに基づき、総SCORADおよびSCORAD要素パラメーターの改善パーセンテージを計算した。プラセボおよびTCSを受けた対象の総SCORADスコアの場合、16週目のスコア51.3は、初期(ベースライン)総SCORADスコア72.9の約70%に相当した。言い換えれば、プラセボおよびTCSを受けた対象の総SCORADスコアは、ベースラインから約30%の減少(100%-70%)を呈したに過ぎなかった。比較して、デュピルマブ300mg Q4WおよびTCSを受けた対象の総SCORADスコアでは、16週目のスコア27.4は、初期(ベースライン)総SCORADスコア75.6の約36%に相当した。言い換えれば、デュピルマブ300mg Q4WおよびTCSを受けた対象の総SCORADスコアは、ベースラインから約64%の減少(100%-36%)を呈した。また、デュピルマブ100/200mg Q2WおよびTCSを受けた対象の総SCORADスコアの場合、16週目のスコア29.5は、初期(ベースライン)総SCORADスコア72.3の約40%に相当した。言い換えれば、デュピルマブ100/200mg Q2WおよびTCSを受けた対象の総SCORADスコアは、ベースラインから約60%の減少(100%-40%)を呈した。
300mg Q4W治療群および100/200mg Q2W治療群間では同等のレスキュー治療率が観察された;デュピルマブ治療群のレスキュー治療率はプラセボ群よりも有意により低かった(プラセボの場合、患者の19.5%が16週目までにレスキュー治療を必要としたが、300mg Q4Wの患者の2.5%および100/200 Q2W治療群の患者の4.1%がレスキュー治療を必要とした)。こうした小児デュピルマブ治療患者のレスキュー率は、重度ADの思春期青年および成人のレスキュー率よりも全体的により低かった(表9)。
安全性
成人患者または思春期患者の治験で見られたものと比較して、本治験では新たなまたは予期しない副作用は観察されなかった。下記の表10を参照されたい。16週間の治療期間では、全体的な有害事象率は、プラセボと比較してデュピルマブ群の方がより低かった(デュピルマブ300mg Q4Wで65%、デュピルマブ100/200mg Q2Wで67.2%、プラセボで73.3%)。重篤有害事象はすべて治験薬とは無関係だった。AEによる治療中止はまれだった(プラセボ+TCS、n=2;100/200mg Q2W+TCS、n=2)。研究中に、過敏症またはアナフィラキシーの死亡事象または治療関連事象は生じなかった。新しい安全性懸念は観察されなかった。デュピルマブでより高い割合で観察された有害事象には、結膜炎(狭域CMQ)(狭域結膜炎は、プラセボでの4.2%と比較して、4週毎のデュピルマブで6.7%、およびそれに対して2週毎のデュピルマブでは14.8%);結膜炎(広域CMQ)(プラセボでの7.5%と比較して、4週毎のデュピルマブでは8.3%および2週毎のデュピルマブでは18.9%);ならびに注射部位反応(プラセボでの5.8%と比較して、4週毎のデュピルマブでは10%および2週毎のデュピルマブでは10.7%)が含まれていた。ほとんどの結膜炎事象は、治験薬治療中に標準的な眼科治療で回復したかまたは回復しつつあった。結膜炎の最も高い発症率(24%)は、曝露が最も少ない治療群(100mg Q2W+TCS)で生じた。これは、デュピルマブ治療に関連する結膜炎が眼球区画内での相対的過少治療に起因する可能性があることを示唆する以前の分析と一致する(Akinladeら、Br J Dermatol、2019年、181巻(3号):459~473頁)。結膜炎の発症率は、Q2W治療群と比較してQ4W治療群の方がより低いことが観察された。成人患者および思春期患者の治験で見られたように、およびデュピルマブ治療の長期経験と一致して、確定皮膚感染症およびヘルペスウイルス感染症は、プラセボ群と比較してデュピルマブ治療群においてより低率だったことが観察された(確定皮膚感染症:プラセボで13.3%、4週毎のデュピルマブで5.8%、および2週毎のデュピルマブで8.2%;ヘルペスウイルス感染症:プラセボで5%、4週毎のデュピルマブで1.7%、および2週毎のデュピルマブで3.3%)。
成人患者または思春期患者の治験で見られたものと比較して、本治験では新たなまたは予期しない副作用は観察されなかった。下記の表10を参照されたい。16週間の治療期間では、全体的な有害事象率は、プラセボと比較してデュピルマブ群の方がより低かった(デュピルマブ300mg Q4Wで65%、デュピルマブ100/200mg Q2Wで67.2%、プラセボで73.3%)。重篤有害事象はすべて治験薬とは無関係だった。AEによる治療中止はまれだった(プラセボ+TCS、n=2;100/200mg Q2W+TCS、n=2)。研究中に、過敏症またはアナフィラキシーの死亡事象または治療関連事象は生じなかった。新しい安全性懸念は観察されなかった。デュピルマブでより高い割合で観察された有害事象には、結膜炎(狭域CMQ)(狭域結膜炎は、プラセボでの4.2%と比較して、4週毎のデュピルマブで6.7%、およびそれに対して2週毎のデュピルマブでは14.8%);結膜炎(広域CMQ)(プラセボでの7.5%と比較して、4週毎のデュピルマブでは8.3%および2週毎のデュピルマブでは18.9%);ならびに注射部位反応(プラセボでの5.8%と比較して、4週毎のデュピルマブでは10%および2週毎のデュピルマブでは10.7%)が含まれていた。ほとんどの結膜炎事象は、治験薬治療中に標準的な眼科治療で回復したかまたは回復しつつあった。結膜炎の最も高い発症率(24%)は、曝露が最も少ない治療群(100mg Q2W+TCS)で生じた。これは、デュピルマブ治療に関連する結膜炎が眼球区画内での相対的過少治療に起因する可能性があることを示唆する以前の分析と一致する(Akinladeら、Br J Dermatol、2019年、181巻(3号):459~473頁)。結膜炎の発症率は、Q2W治療群と比較してQ4W治療群の方がより低いことが観察された。成人患者および思春期患者の治験で見られたように、およびデュピルマブ治療の長期経験と一致して、確定皮膚感染症およびヘルペスウイルス感染症は、プラセボ群と比較してデュピルマブ治療群においてより低率だったことが観察された(確定皮膚感染症:プラセボで13.3%、4週毎のデュピルマブで5.8%、および2週毎のデュピルマブで8.2%;ヘルペスウイルス感染症:プラセボで5%、4週毎のデュピルマブで1.7%、および2週毎のデュピルマブで3.3%)。
併存2型炎症性疾患の負担が高いこの患者集団では、こうした状態に対するデュピルマブの効能が実証されていること考慮すると予想通りであるが、2型炎症性AEの発生率は、デュピルマブ曝露が高いほど低かった。<30kgの患者では、AD増悪、喘息、およびアレルギー性鼻炎のAEは、300mg Q4W+TCS群では、100mg Q2W+TCSよりも一般的ではなかった(表10)。同様の傾向が、≧30kgの患者で認められ、200mg Q2W+TCSでの発生率は、300mg Q4W+TCSよりも低かった。
上記に記載の16週間臨床治験の小児対象における、デュピルマブおよびTCSによる治療の長期的安全性を、非盲検延長試験で評価した。この研究に参加した患者のうち、110人(30%)は、非盲検延長試験への登録時に中等度であり、72人(20%)は重度アトピー性皮膚炎を有していた。非盲検延長の52週目まで追跡した対象におけるデュピルマブ+TCSの安全性プロファイルは、16週間治験の16週目に観察された安全性プロファイルと同様だった。小児患者で観察されたデュピルマブ+TCSの長期安全性プロファイルは、アトピー性皮膚炎の成人および思春期青年で見られたものと一致していた。
臨床薬理学および薬物動態
300mg Q4Wレジメンおよび200mg Q2Wレジメンは、より低いトラフ濃度(50mg/L)を達成した100mg Q2Wレジメンと比較して、同様の定常状態(16週目)トラフ濃度(80mg/L)を達成した。体重カテゴリーおよび治療群別の16週目の機能的デュピルマブのトラフ濃度は、100mg Q2W<30kg群および300mg Q4W≧30kg群でより低い濃度を示した。効能分析と一致して、300mg Q4W+TCSレジメンは、<30kg層では100mg Q2W+TCSよりも実質的により高いトラフ血中レベルを維持した(16週目の平均Cトラフ99mg/L対63mg/L)。≧30kg群では、200mg Q2W+TCSレジメンは、300mg Q4W+TCSよりもかなりより高いトラフ血中レベルを維持した(86mg/L対54mg/L)。EASIのベースラインからの変化パーセントおよびIGA0/1を達成した患者のパーセンテージの四分位曝露分析により評価した経時的な曝露/応答の関係性、およびバイナリーエンドポイント(EASI-50、EASI-75、EASI-90、およびIGA0/1)のロジスティック回帰は、Cトラフの増加に伴って薬物効果が増加する傾向を示した(データ非表示)。
300mg Q4Wレジメンおよび200mg Q2Wレジメンは、より低いトラフ濃度(50mg/L)を達成した100mg Q2Wレジメンと比較して、同様の定常状態(16週目)トラフ濃度(80mg/L)を達成した。体重カテゴリーおよび治療群別の16週目の機能的デュピルマブのトラフ濃度は、100mg Q2W<30kg群および300mg Q4W≧30kg群でより低い濃度を示した。効能分析と一致して、300mg Q4W+TCSレジメンは、<30kg層では100mg Q2W+TCSよりも実質的により高いトラフ血中レベルを維持した(16週目の平均Cトラフ99mg/L対63mg/L)。≧30kg群では、200mg Q2W+TCSレジメンは、300mg Q4W+TCSよりもかなりより高いトラフ血中レベルを維持した(86mg/L対54mg/L)。EASIのベースラインからの変化パーセントおよびIGA0/1を達成した患者のパーセンテージの四分位曝露分析により評価した経時的な曝露/応答の関係性、およびバイナリーエンドポイント(EASI-50、EASI-75、EASI-90、およびIGA0/1)のロジスティック回帰は、Cトラフの増加に伴って薬物効果が増加する傾向を示した(データ非表示)。
結論
局所薬剤で十分に制御されていない重度ADを有する6~11歳の小児患者では、デュピルマブによる16週間の治療は、かゆみ、不安、およびうつ、ならびに睡眠およびQoLを含むAD関連パラメーターに、臨床的に意味があり統計的に有意である急速な改善をもたらした。ほとんどの効能測定値は、16週目の時点で改善を示し続けていたため、より長期治療ではさらなる利益が得られると考えられる。
局所薬剤で十分に制御されていない重度ADを有する6~11歳の小児患者では、デュピルマブによる16週間の治療は、かゆみ、不安、およびうつ、ならびに睡眠およびQoLを含むAD関連パラメーターに、臨床的に意味があり統計的に有意である急速な改善をもたらした。ほとんどの効能測定値は、16週目の時点で改善を示し続けていたため、より長期治療ではさらなる利益が得られると考えられる。
月1回(300mg Q4W)および体重ベース(<30kgの患者では100mg Q2W、≧30kgの患者では200mg Q2W)投薬レジメンは、ほとんどのエンドポイントで同等だった。体重が<30kgの患者の部分群の場合、一部のエンドポイント(16週間の終わりのIGA0/1;16週間の終わりのEASI-50/75/90;EASIの変化パーセンテージ)について、Q4Wレジメンは、Q2Wレジメンよりも数値的に優れていた。しかしながら、他の特定のエンドポイント(掻痒NRS、≧4ポイントNRS低減、≧3ポイントNRS低減、POEMスコアの変化、およびCDLQIスコアの変化)については、Q4WレジメンおよびQ2Wレジメンの効能は同等だった。体重が≧30kgの患者の部分群の場合、一部のエンドポイント(≧4ポイントNRS低減、≧3ポイントNRS低減、およびEASI-75)について、Q2Wレジメンは、Q4Wレジメンよりも数値的に優れていたが、Q2WレジメンおよびQ4Wレジメンは、他の主要および副次的エンドポイントについて同等の効能を呈した。
新しい安全性懸念は観察されなかった。ADにおけるデュピルマブの以前の研究と同様に、注射部位反応および結膜炎のみが、プラセボと比べてデュピルマブで顕著に増加し;ほとんどの症例は、軽度~中等度であり、治験の経過で解消した。TEAEの全体的な発生率は、デュピルマブ治療の方がより低かった。この観察結果は、併存2型炎症状態ならびに皮膚感染症に対するデュピルマブの効果に関係していると考えられる。特に、重度ADを有するこの小児研究集団は、併存2型またはアレルギー状態の非常に高い負担を被っており;こうした小児のほぼ半数が喘息を罹患しており;約60%がアレルギー性鼻炎を有しており;約65%が食物アレルギーを報告している。加えて、重度ADを有する小児は、皮膚感染症のリスクが著しく高い。重度ADに罹患している患者は、デュピルマブにより対処することできる、Th-2分極(Th-2 polarization)に起因する免疫軸の全身性混乱を有するという概念と一致して、デュピルマブ治療は、こうした患者のADのすべての測定値を改善しただけでなく、2型AEの減少をもたらした。加えて、こうした患者における感染症は、皮膚完全性の崩壊に起因し、デュピルマブ治療は、皮膚完全性を回復させることができるため、皮膚感染症およびヘルペスウイルス感染症の発生率の低下と関連していた。2型併存疾患および感染症のデュピルマブ関連減少は、薬物動態学的曝露と相関していた。感染症に関するデュピルマブの利益は、極めて免疫抑制性である傾向があるほとんどの他の免疫調節療法、例えば、ヤヌスキナーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子阻害剤、インターロイキン-23阻害剤、コルチコステロイド、シクロスポリン、FK506阻害剤などによる経験とは対照的なものである。免疫抑制を回避しつつ、関連する併存アトピー状態に対処することもできるAD治療は、この小児集団では有益であることは明らかである。要約すると、この研究は、重度ADを有する≧6歳~<12歳の小児患者における、TCSと同時投与されたデュピルマブの効能および安全性を実証する。
制御されていない中等度~重度アトピー性皮膚炎の小児および思春期患者におけるデュピルマブの薬物動態分析
中等度~重度ADを有する小児(≧6~<12歳)および思春期青年(≧12~<18歳)におけるデュピルマブの薬物動態プロファイルを特徴付けるために、その全体が本明細書に組み入れられる第2a相研究NCT02407756に登録された37人の小児および40人の思春期青年、ならびにその全体が本明細書に組み入れられる第3相OLE研究NCT02612454に登録された33人の小児および36人の思春期青年を追跡した。第2a相および第3相OLE研究に登録するために選択された患者には、局所薬剤では十分に制御されていなかったか、または局所療法が推奨されなかったADを有する小児患者(≧6~<18歳)が含まれていた。適格な患者は、米国皮膚病学会基準に基づき、スクリーニング前>1年にわたってADを有しており;ベースラインIGAのスコアが3または4であり、ADに罹患したBSAが≧10%であるものだった。
中等度~重度ADを有する小児(≧6~<12歳)および思春期青年(≧12~<18歳)におけるデュピルマブの薬物動態プロファイルを特徴付けるために、その全体が本明細書に組み入れられる第2a相研究NCT02407756に登録された37人の小児および40人の思春期青年、ならびにその全体が本明細書に組み入れられる第3相OLE研究NCT02612454に登録された33人の小児および36人の思春期青年を追跡した。第2a相および第3相OLE研究に登録するために選択された患者には、局所薬剤では十分に制御されていなかったか、または局所療法が推奨されなかったADを有する小児患者(≧6~<18歳)が含まれていた。適格な患者は、米国皮膚病学会基準に基づき、スクリーニング前>1年にわたってADを有しており;ベースラインIGAのスコアが3または4であり、ADに罹患したBSAが≧10%であるものだった。
第2a相研究は、最大35日間のスクリーニング期間、ベースライン来院、および2回の治療相で構成されていた。パートAでは、患者はデュピルマブの単一用量(2mg/kgまたは4mg/kg)を受け、その後8週間の全身薬物濃度のサンプリング期間が続いた。パートBでは、患者は毎週同じ用量を4週間にわたって受け、その後8週間の安全性追跡観察期間が続いた。第2a相研究では、主要なアウトカムは、デュピルマブの薬物動態を特徴付けることだった。
第3相OLE研究には、以前のデュピルマブAD治験(ここで説明されている第2a相研究および他の研究)に参加した小児患者が登録された。OLE研究に登録された患者は、毎週2mg/kgまたは4mg/kgのデュピルマブを受け続けた;この研究は、スクリーニング期間(-28日目~-1日目)、その地理的地域においてその製品が患者の年齢群に関して規制当局の承認を受けている期間まで続く治療期間、および12週間の追跡観察期間で構成されていた。OLE研究のベースライン来院から52週間までのデータが本明細書に報告されている。
アウトカム
第2a相研究の主要エンドポイントは、機能的デュピルマブの経時的な血清中濃度および他のPKパラメーターだった;主な副次的アウトカムには、治療中に発生した有害事象(TEAE)の発生率と、湿疹面積および重症度指数(EASI)、スコアリングアトピー性皮膚炎(SCORAD)、ならびにピーク掻痒数値評価尺度(NRS)のベースラインからの変化パーセンテージとが含まれていた。第3相OLE主要エンドポイントは、TEAEの発生およびその率(事象/患者年齢[PY])だった。主な副次的エンドポイントには、重篤なTEAEおよび特別に注目されるTEAEの発生およびその率(事象/PY);IGAスコア0/1を有する患者の割合;親研究のベースラインからEASIが≧75%低減した患者の割合(EASI75);EASIスコアの親研究ベースラインからの変化パーセンテージ;SCORADスコアの親研究ベースラインからの変化パーセンテージ;および小児皮膚の生活の質指標(CDQLI)のOLEベースラインからの変化が含まれていた。
第2a相研究の主要エンドポイントは、機能的デュピルマブの経時的な血清中濃度および他のPKパラメーターだった;主な副次的アウトカムには、治療中に発生した有害事象(TEAE)の発生率と、湿疹面積および重症度指数(EASI)、スコアリングアトピー性皮膚炎(SCORAD)、ならびにピーク掻痒数値評価尺度(NRS)のベースラインからの変化パーセンテージとが含まれていた。第3相OLE主要エンドポイントは、TEAEの発生およびその率(事象/患者年齢[PY])だった。主な副次的エンドポイントには、重篤なTEAEおよび特別に注目されるTEAEの発生およびその率(事象/PY);IGAスコア0/1を有する患者の割合;親研究のベースラインからEASIが≧75%低減した患者の割合(EASI75);EASIスコアの親研究ベースラインからの変化パーセンテージ;SCORADスコアの親研究ベースラインからの変化パーセンテージ;および小児皮膚の生活の質指標(CDQLI)のOLEベースラインからの変化が含まれていた。
薬物動態
PKサンプルは、第2a相研究のパートAでは半高密度様式で収集され、第2a相研究およびOLE研究のパートBでは疎密度時点で収集した。この小児集団の血液採取を限定するために、患者を、時点候補のサブセットを含むサンプリングスケジュールに無作為化した。平均濃度-時間プロファイルを、収集したすべてのサンプルのプールから生成し、最大平均濃度(tmax)までの時間、および時点ゼロからパートAの最後の測定可能な濃度の時点までの濃度-時間曲線下の面積(AUClast)を決定するために使用した。血清中の最大デュピルマブ濃度(Cmax)を、tmax時点で収集されたPKサンプルの患者について計算した。OLEでは、定常状態のCトラフサンプルを、24~48週間にわたって評価した。デュピルマブの血清サンプルは、検証済みの酵素結合免疫吸着測定法を使用して分析し、定量下限は0.078mg/Lだった。PK分析セットには、治験薬の初回用量後に≧1個の非欠落機能的デュピルマブ結果を有する患者が含まれていた。
PKサンプルは、第2a相研究のパートAでは半高密度様式で収集され、第2a相研究およびOLE研究のパートBでは疎密度時点で収集した。この小児集団の血液採取を限定するために、患者を、時点候補のサブセットを含むサンプリングスケジュールに無作為化した。平均濃度-時間プロファイルを、収集したすべてのサンプルのプールから生成し、最大平均濃度(tmax)までの時間、および時点ゼロからパートAの最後の測定可能な濃度の時点までの濃度-時間曲線下の面積(AUClast)を決定するために使用した。血清中の最大デュピルマブ濃度(Cmax)を、tmax時点で収集されたPKサンプルの患者について計算した。OLEでは、定常状態のCトラフサンプルを、24~48週間にわたって評価した。デュピルマブの血清サンプルは、検証済みの酵素結合免疫吸着測定法を使用して分析し、定量下限は0.078mg/Lだった。PK分析セットには、治験薬の初回用量後に≧1個の非欠落機能的デュピルマブ結果を有する患者が含まれていた。
統計分析
正式なサンプルサイズまたは検出力の計算は実施しなかった。PK変数、安全性変数、および効能変数は記述的に要約した。統計分析計画では、治療集団間の比較を可能にするための推論統計検定は事前に指定されていなかった。PK変数、安全性変数、効能変数の記述的要約で観察されたあらゆる差異は、数値比較に基づいていた。両研究のすべての統計分析の安全性および効能分析セットには、任意の治験薬を受けたすべての患者が含まれていた。第2a相研究のパートB中のレスキュー治療使用後のデータは欠落するように設定した。継続的エンドポイントの場合、パートBの4週間反復用量治療期間中の欠落値は、最終観察繰り越し法により補完した。パートBの治療終了後は、欠落データを補完しなかった。カテゴリー変数の場合、値が欠落している患者は非応答者とみなした。研究から離脱した患者は、離脱後に非応答者としてカウントした。パートB中にレスキュー治療を受けた患者は、レスキュー使用の時点から非応答者とみなした。第3相OLEの場合、レスキュー治療の使用に関わりなく、またはデータが治療からの離脱後に収集されたか否かに関わりなく(欠落値は補完しなかった)、全観察法(all-observed method)を採用した。すべての分析には、統計分析ソフトウェア(SAS)バージョン9.2(SAS Institute,Inc社)を使用した。
正式なサンプルサイズまたは検出力の計算は実施しなかった。PK変数、安全性変数、および効能変数は記述的に要約した。統計分析計画では、治療集団間の比較を可能にするための推論統計検定は事前に指定されていなかった。PK変数、安全性変数、効能変数の記述的要約で観察されたあらゆる差異は、数値比較に基づいていた。両研究のすべての統計分析の安全性および効能分析セットには、任意の治験薬を受けたすべての患者が含まれていた。第2a相研究のパートB中のレスキュー治療使用後のデータは欠落するように設定した。継続的エンドポイントの場合、パートBの4週間反復用量治療期間中の欠落値は、最終観察繰り越し法により補完した。パートBの治療終了後は、欠落データを補完しなかった。カテゴリー変数の場合、値が欠落している患者は非応答者とみなした。研究から離脱した患者は、離脱後に非応答者としてカウントした。パートB中にレスキュー治療を受けた患者は、レスキュー使用の時点から非応答者とみなした。第3相OLEの場合、レスキュー治療の使用に関わりなく、またはデータが治療からの離脱後に収集されたか否かに関わりなく(欠落値は補完しなかった)、全観察法(all-observed method)を採用した。すべての分析には、統計分析ソフトウェア(SAS)バージョン9.2(SAS Institute,Inc社)を使用した。
結果-思春期青年(≧12~<18歳)
中等度~重度ADを有する思春期青年では、デュピルマブ薬物動態プロファイルは成人で観察されたものと同様だった。デュピルマブは、非線形標的媒介性薬物動態を示した。単一用量後、Cmax(±SD)は、2mg/kg用量群および4mg/kg用量群でそれぞれ10(±2)mg/Lおよび23(±9)mg/Lだった;tmaxは4~8日だった(図4A)。OLEでは、デュピルマブ濃度は、2mg/kgレジメンと4mg/kgレジメンとの間で、ベースラインから用量比例よりもわずかに高い様式で48週目まで増加し、それぞれ74(±19)mg/Lおよび161(±60)mg/Lの平均血清トラフデュピルマブ濃度(±SD)を達成した(図4B)。
中等度~重度ADを有する思春期青年では、デュピルマブ薬物動態プロファイルは成人で観察されたものと同様だった。デュピルマブは、非線形標的媒介性薬物動態を示した。単一用量後、Cmax(±SD)は、2mg/kg用量群および4mg/kg用量群でそれぞれ10(±2)mg/Lおよび23(±9)mg/Lだった;tmaxは4~8日だった(図4A)。OLEでは、デュピルマブ濃度は、2mg/kgレジメンと4mg/kgレジメンとの間で、ベースラインから用量比例よりもわずかに高い様式で48週目まで増加し、それぞれ74(±19)mg/Lおよび161(±60)mg/Lの平均血清トラフデュピルマブ濃度(±SD)を達成した(図4B)。
結果-小児(≧6~<12歳)
38人の小児(≧6~<12歳)を第2相研究に登録した。4mg/kg用量群の1人の患者(3%)が、パートA中に研究から離脱した(研究注射が怖いため同意を撤回した)。37人の小児(97%)がパートAおよびパートBを完了した。37人の患者全員が小児OLEを継続した;4人は登録時に12歳になったため、この分析には含まれていない。第2a相研究の最後の用量からOLEの最初の用量までの平均期間は、2mg/kg用量群および4mg/kg用量群でそれぞれ118日間および97日間だった。
38人の小児(≧6~<12歳)を第2相研究に登録した。4mg/kg用量群の1人の患者(3%)が、パートA中に研究から離脱した(研究注射が怖いため同意を撤回した)。37人の小児(97%)がパートAおよびパートBを完了した。37人の患者全員が小児OLEを継続した;4人は登録時に12歳になったため、この分析には含まれていない。第2a相研究の最後の用量からOLEの最初の用量までの平均期間は、2mg/kg用量群および4mg/kg用量群でそれぞれ118日間および97日間だった。
ベースライン人口統計および疾患特徴は表11に示されている。両用量群の平均(±標準偏差[SD])年齢は8(2)歳であり、ADの平均期間は7(2)年だった。表11に示されているように、第2a相研究ベースラインでの疾患特徴は重度ADと一致していた。平均(SD)EASIスコアは、2mg/kg群および4mg/k群でそれぞれ33(16)および39(19)だった;ピーク掻痒NRSスコアは6(2)および7(2)であり、罹患BSAのパーセンテージは59%(22)および62%(30)だった。ベースライン疾患重症度は、第2a相研究およびOLE研究の両方で、2mg/kg群と比べて4mg/kg群の方が数値的に高かった。3人の患者(17%、2mg/kg)および7人の患者(37%、4mg/kg)は、第2a相研究のベースライン前に非ステロイド性免疫抑制剤を受けており、そのうちそれぞれ1人(6%)および5人(%)は、この治療に応答しなかった。ほとんどの患者(78%、2mg/kgおよび90%、4mg/kg)は、喘息、アレルギー性鼻炎、および食物アレルギーを含む、他の併発アトピー性/アレルギー性疾患を有していた。
第2a相研究1日目のデュピルマブの単一皮下用量後、血清中の平均濃度-時間プロファイルから計算したAUClastは、2mg/kg対4mg/kgでそれぞれ160日*mg/Lおよび330日*mg/Lだった。2mg/kg群では、投薬2日後にtmaxが観察され、Cmax(±SD)は14.3mg/L(5.9)だった。4mg/kg群では、投薬4日後にtmaxが観察され、Cmax(±SD)は32.4mg/L(7.0)だった。(図5A)。OLEでは、24~48週目の定常状態デュピルマブトラフ平均(±SD)濃度は、毎週2mg/kg群では61.3mg/L(35.0)~76.8mg/L(35.8)の範囲であり、毎週4mg/kg群では143mg/L(40.3)~181mg/L(65.9)の範囲だった(図5B)。
表12に示されているように、第2a相で報告されたTEAEの大部分は、重症度が軽度または中等度だった(14%の患者が重度TEAEを報告した)。重篤なTEAEの全体的発生率は低く、研究のパートAの4mg/kg用量群の両方で、2人の患者(11%)が重篤なTEAEを経験した。重篤なTEAEには、細菌性関節炎、感染性皮膚炎、およびAD増悪が含まれていたが、これらは治療とは関係がないとみなされた。いずれの事象も恒久的な治療中止に結び付かなかった。最も高頻度のTEAEは、鼻咽頭炎およびAD増悪だった。TEAEを有する患者の割合は、2mg/kg用量コホートよりも4mg/kg用量コホートの方が数値的により高かった。これは、皮膚感染症(高位用語)、咳(優先使用用語[PT])、および感染性皮膚炎(PT)の発生率がより高かったためである。皮膚感染症およびAD増悪は、TEAE発生時(パートAまたはBの追跡観察期間)にデュピルマブ治療を受けていない患者で最も多く生じた。注射部位反応は軽度であり、4mg/kg用量群でのみ生じた。3人の患者が結膜炎事象を報告した。これらは、すべて4mg/kg用量群であり(パートAおよびBの両方)、重度でも、重篤でも、治療中止に至るものでもなかった;2人の患者の結膜炎は解消された。各用量群の1人の患者が、研究のパートAで非ヘルペスウイルス感染症を報告した。
OLEでは、ほぼすべての小児が≧1つのTEAEを報告した(表12)。しかしながら、重篤なTEAEはまれであり、2mg/kg用量群および4mg/kg用量群においてそれぞれ2人(12%)および3人(19%)の患者が、≧1つの重篤なTEAEを経験し、それらは、治療に関連するものでも、治験薬の中止に結び付くものでもなかった。OLEでは、最も高頻度のTEAEは、鼻咽頭炎およびAD増悪だった。皮膚感染症を含むTEAEを有する患者の割合は、4mg/kg用量群と2mg/kg用量群との間で同等だった。しかしながら、暴露調整後の発生率(nP/100PY)を見ると、TEAEは、2mg/kg群と比べて4mg/kg群の方が数値的により高くなる傾向があった。2人(12%)および4人(25%)の患者が、ヘルペスウイルス感染症を報告した。注射部位反応は軽度であり、両用量群全体で3人の患者で生じた。7人の患者:2mg/kg用量群および4mg/kg用量群でそれぞれ2人(12%)および5人(31%)が結膜炎事象を報告し、そのうち4mg/kg群の1人の患者(6.3%)で結膜炎が治療に関連すると報告された。結膜炎はすべての患者で解消された。重度または重篤だった事象も、治療中止に結び付いた事象もなかった。
第2a相研究および第3相OLE研究の効能アウトカムは表13に示されている。第2a相研究の2週目までに、EASIは、デュピルマブの2mg/kgおよび4mg/kgの単一用量後に減少し、ベースラインからの平均(±SD)変化パーセンテージはそれぞれ-37(34)および-33(28)だった;EASIの改善は、OLEの52週目まで維持された(2mg/kg群および4mg/kg群でそれぞれ-92[14]および-84[17])。第2a相研究の12週目にEASI-75またはIGA0もしくは1を達成した患者の割合は、OLEの52週目までさらに増加した。第2a相研究の12週目までに、それぞれ2mg/kgおよび4mg/kgのデュピルマブを受けた患者の56%および47%は、EASI-75を達成し、割合はOLEの52週目にそれぞれ94%および75%へと増加した。同様に、第2a相の12週目までに、17%および21%は、それぞれIGA0または1を達成し、割合は、OLEの52週目に76%および25%へとさらに増加した。ピーク掻痒NRSスコアは、デュピルマブの2mg/kgおよび4mg/kgの単一用量後、第2a相研究の2週目にそれぞれ-17%(46)および-20%(47)の平均(±SD)変化パーセンテージだけベースラインから減少した;改善は、OLEの52週目まで維持された(2mg/kgおよび4mg/kgでそれぞれ-70%[32]および-58%[33])。他の掻痒アウトカムのさらなる改善(ピーク掻痒NRSがベースラインから≧3ポイントまたは≧4ポイント低減された患者)が、OLEの52週目まで見られた。持続的な改善は、第2a相研究および52週目までのOLE研究で、EASI-50、EASI-90、SCORAD、およびADに罹患したBSAパーセンテージでも見られた。POEMおよびCDLQIにより評価したAD症状およびQoLも、OLEの48週目までベースラインから改善された。
全体として、第2a相研究の2mg/kgデュピルマブ群および4mg/kgデュピルマブ群の患者のそれぞれ89%および95%は、併用薬剤として局所治療を使用した。両治療集団で最も広く使用された局所治療は、強力なTCS(グループIII)だった。OLEでは、82%(2mg/kg)および94%(4mg/kg)の小児が併用局所薬剤を使用し、大部分(65%および69%)が強力な(グループIII)TCSを使用した。
考察
重度ADを有する≧6~<12歳の小児では、52週目までのデュピルマブは、十分に耐容性であり、安全性プロファイルは好ましいものであり、新たな安全性の懸念はなく、中等度~重度ADを有する思春期青年および成人での研究と一致した。治療中止に結び付く有害事象はなく、報告された重篤なTEAEはいずれもデュピルマブに関連するとはみなされなかった。
重度ADを有する≧6~<12歳の小児では、52週目までのデュピルマブは、十分に耐容性であり、安全性プロファイルは好ましいものであり、新たな安全性の懸念はなく、中等度~重度ADを有する思春期青年および成人での研究と一致した。治療中止に結び付く有害事象はなく、報告された重篤なTEAEはいずれもデュピルマブに関連するとはみなされなかった。
TEAE発生率は、第2a相研究では2mg/kg用量群と比べて4mg/kg用量群の方がより高かったが、OLEではTEAE発生率は同等だった。2つの用量レジメン間で、治療中止に結び付くSAEまたはTEAEに実質的な違いは観察されなかった。さらに、この連続コホート研究の患者は用量レジメンに無作為化されておらず、OLEベースライン疾患重症度に差異がもたらされ、各用量レジメンの患者数が少なかったため、用量レジメン間の厳密な比較は可能ではなかった。第2a相研究では、2mg/kgの用量と比べて4mg/kgの方で皮膚感染症のより高い発生率が見られたが、OLEでの発生率は同様だった。皮膚感染症は、ほとんどがTEAE発症時にデュピルマブで治療されていない患者で生じた(患者は、パートAまたはBの追跡観察期間中だった)。多くのAD患者は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)による皮膚定着を有しており、AD患者は皮膚感染症を発症する傾向がある。デュピルマブは、ADを治療することにより、皮膚感染症の低減に結び付くはずである。ADを有する成人および思春期青年の第3相試験では、プラセボと比べて、デュピルマブで治療された患者で皮膚感染症の発生率が数値的により低いことが示されていた。Simpsonら、JAMA Dermatol 2020年、156巻:44~56頁を参照されたい。
掻痒を含むADの徴候および症状は、第2a相研究では、2mg/kg用量および4mg/kg用量の両方で、単一用量のデュピルマブによる急速な改善を示した。臨床スコア(EASI、SCORAD)およびピーク掻痒NRSの改善は、早くも2週目に観察され、OLEでは52週目までの継続治療でさらに改善した。QoLも長期治療で改善された。重度ADを有する小児のPKプロファイルは、中等度~重度ADの成人および思春期青年のものと類似し、非線形標的媒介性動態により特徴付けられた。こうした安全性および効能の結果は、重度ADを有する≧6~<12歳の小児に対する継続的な長期治療としてのデュピルマブの使用を支持するものである。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態により範囲が限定されるべきではない。実際、当業者であれば、上述の説明および添付の図面から、本明細書に記載のものに加えて本発明には種々の改変があることが明らかになるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。
Claims (53)
- 対象のアトピー性皮膚炎(AD)を治療するための、またはAD関連パラメーターを改善するための方法であって、
(a)中等度~重度または重度ADを有する対象を選択する工程であって、該対象は≧6歳~<12歳である、前記工程;および
(b)インターロイキン-4受容体(IL-4R)アンタゴニストの1つまたはそれ以上の用量を対象に投与する工程であって、該IL-4Rアンタゴニストは、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片である、前記工程
を含む前記方法。 - 対象は、局所AD薬剤で十分に制御することができないか、または局所治療が医学的に推奨されない重度ADを有する対象である、請求項1に記載の方法。
- 対象は、局所コルチコステロイド(TCS)による治療に対して応答が不十分である、請求項2に記載の方法。
- 対象は、全身療法の候補である重度ADを有する対象である、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、
(i)ベースライン治験責任医師概括評価(IGA)スコア=4を有し;
(ii)ベースライン湿疹面積および重症度指数(EASI)スコア≧21を有し;
(iii)ADに罹患したベースライン体表面積(BSA)≧15%を有し;および/または
(iv)治療開始の少なくとも1年前に診断された慢性ADを有する、
請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。 - IL-4Rアンタゴニストは、初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与され、各二次用量は、直前の用量の1~4週間後に投与され、
(i)体重が<30kgの対象の場合、該IL-4Rアンタゴニストの該初期用量は200mgであり、該各二次用量は100mgであるか;または
(ii)体重が≧30kgの対象の場合、該IL-4Rアンタゴニストの該初期用量は400mgであり、該各二次用量は200mgであるか;または
(iii)該IL-4Rアンタゴニストの該初期用量は600mgであり、該各二次用量は300mgである、
請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。 - 対象は、<30kgの体重を有し、IL-4Rアンタゴニストは、200mgの初期用量で、続いて2週毎に(Q2W)100mgの1つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項6に記載の方法。
- 対象は、≧30kgの体重を有し、IL-4Rアンタゴニストは、400mgの初期用量で、続いて2週毎に(Q2W)200mgの1つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項6に記載の方法。
- IL-4Rアンタゴニストは、600mgの初期用量で、続いて4週毎に(Q4W)300mgの1つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項6に記載の方法。
- IL-4Rアンタゴニストは、初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与され、
(i)体重が<30kgの対象の場合、該IL-4Rアンタゴニストは600mgの初期用量で、続いて300mg Q4Wの1つまたはそれ以上の二次用量で投与されるか;または
(ii)体重が≧30kg~<60kgの対象の場合、該IL-4Rアンタゴニストは400mgの初期用量で、続いて200mg Q2Wの1つまたはそれ以上の二次用量で投与されるか;または
(iii)体重が≧60kgの対象の場合、該IL-4Rアンタゴニストは600mgの初期用量で、続いて300mg Q2Wの1つまたはそれ以上の二次用量で投与される、
請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。 - 対象は、<30kgの体重を有し、IL-4Rアンタゴニストは、600mgの初期用量で、続いて300mg Q4Wの1つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項10に記載の方法。
- 対象は、≧15kg~<30kgの体重を有する、請求項11に記載の方法。
- 対象は、≧30kg~<60kgの体重を有し、IL-4Rアンタゴニストは、400mgの初期用量で、続いて200mg Q2Wの1つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項10に記載の方法。
- 対象は、≧60kgの体重を有し、IL-4Rアンタゴニストは、600mgの初期用量で、続いて300mg Q2Wの1つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項10に記載の方法。
- 対象は、アレルギー性鼻炎、喘息、食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、じんましん、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、および好酸球性食道炎からなる群から選択される併発アレルギー状態を有する、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。
- IL-4Rアンタゴニストは、TCSと組み合わせて投与される、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
- TCSは、中効力TCSである、請求項16に記載の方法。
- TCSは、低効力TCSである、請求項16に記載の方法。
- IL-4Rアンタゴニストによる治療は、対象に投与されるTCSの量を、ベースラインと比べて低減させる、請求項16~18のいずれか1項に記載の方法。
- IL-4Rアンタゴニストによる治療は、
(i)IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後の16週目までに、IGAスコアがベースラインから低減されて、0または1のIGAスコアを達成すること;および
(ii)IL-4Rアンタゴニストの初回用量投与後の16週目までに、EASIスコアがベースラインから少なくとも75%低減されること(EASI-75)
から選択されるAD関連パラメーターの改善をもたらす、請求項1~19のいずれか1項に記載の方法。 - 対象のアトピー性皮膚炎(AD)を治療するための、またはAD関連パラメーターを改善するための方法であって
(a)IL-4Rアンタゴニストの第1の投薬レジメンを、中等度~重度ADまたは重度ADを有する対象に投与する工程であって、該対象は≧6歳~<18歳である、前記工程;
(b)該対象が該第1の投薬レジメンに対して不十分な臨床応答を示すか否かを決定する工程;および
(c)不十分な臨床応答を示す対象の場合、該IL-4Rアンタゴニストの第2の投薬レジメンを該対象に投与する工程であって、該第2の投薬レジメンは、(i)該対象が<60kgの体重を有する場合、200mg Q2Wの用量の、または(ii)該対象が≧60kgの体重を有する場合、300mg Q2Wの用量の該IL-4Rアンタゴニストを投与することを含み;該IL-4Rアンタゴニストは、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片である、前記工程
を含む前記方法。 - 決定ステップ(b)は、第1の投薬レジメンによる治療の少なくとも16週間後に、対象がIGAスコア≧2を有するか否かを決定することを含む、請求項21に記載の方法。
- 第1の投薬レジメンは、IL-4Rアンタゴニストを、600mgの初期用量で、続いて4週毎に(Q4W)300mgの1つまたはそれ以上の二次用量で投与することを含む、請求項21または22に記載の方法。
- IL-4Rアンタゴニストは、初期用量で、続いて1つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与され、各二次用量は、直前の用量の1~4週間後に投与され、
(i)体重が<30kgの対象の場合、該IL-4Rアンタゴニストの該初期用量は200mgであり、該各二次用量は100mgであるか;または
(ii)体重が≧30kgの対象の場合、該IL-4Rアンタゴニストの該初期用量は400mgであり、該各二次用量は200mgであるか;または
(iii)該IL-4Rアンタゴニストの該初期用量は600mgであり、該各二次用量は300mgであり、
該対象には、少なくとも1つの局所コルチコステロイド(TCS)が同時に投与される、
請求項1に記載の方法。 - 対象は、<30kgの体重を有し、IL-4Rアンタゴニストは、200mgの初期用量で、続いて2週毎に(Q2W)100mgの1つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項24に記載の方法。
- 対象は、≧30kgの体重を有し、IL-4Rアンタゴニストは、400mgの初期用量で、続いて2週毎に(Q2W)200mgの1つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項24に記載の方法。
- IL-4Rアンタゴニストは、600mgの初期用量で、続いて4週毎に(Q4W)300mgの1つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項24に記載の方法。
- 少なくとも1つのTCSは、中効力TCSまたは低効力TCSである、請求項24~27のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、16週目に、
(a)総SCORADスコアがベースラインから少なくとも約60%減少すること;
(b)ADに罹患したBSAのパーセンテージがベースラインから少なくとも約67%減少すること;
(c)客観的SCORADスコアがベースラインから少なくとも約57%減少すること;
(d)SCORAD掻痒VASスコアがベースラインから少なくとも約67%減少すること;および
(e)SCORAD睡眠不足VASスコアがベースラインから少なくとも約70%減少すること
からなる群から選択されるパラメーター改善の少なくとも1つを呈する、請求項24~28のいずれか1項に記載の方法。 - 対象のADを治療するためのまたはAD関連パラメーターを改善するための方法であって、該対象は、≧6歳~<18歳であり、中等度~重度または重度ADを有し、該方法は、該対象に、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRのHCDRおよび配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRのLCDRを含む抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片を皮下投与する工程を含み、
(i)体重が≧15kg~<30kgの対象の場合、該抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は、600mgの初期用量で、続いて300mg Q4Wの1つまたはそれ以上の二次用量で投与されるか;または
(ii)体重が≧30kg~<60kgの対象の場合、該抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は、400mgの初期用量で、続いて200mg Q2Wの1つまたはそれ以上の二次用量で投与されるか;または
(iii)体重が≧60kgの対象の場合、該抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は、600mgの初期用量で、続いて300mg Q2Wの1つまたはそれ以上の二次用量で投与される、
前記方法。 - 対象は、≧6歳~<12歳である、請求項30に記載の方法。
- 対象は、全身療法の候補である、請求項30または31に記載の方法。
- 抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は、3つのHCDR(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)および3つのLCDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含み、該HCDR1は、配列番号3のアミノ酸配列を含み;該HCDR2は配列番号4のアミノ酸配列を含み;該HCDR3は、配列番号5のアミノ酸配列を含み;該LCDR1は配列番号6のアミノ酸配列を含み;該LCDR2は配列番号7のアミノ酸配列を含み;該LCDR3は配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項1~32のいずれか1項に記載の方法。
- 抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRを含み、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRを含む、請求項1~33のいずれか1項に記載の方法。
- 抗IL-4R抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- IL-4Rアンタゴニストは、デュピルマブまたはその生物学的等価物である、請求項1~35のいずれか1項に記載の方法。
- IL-4Rアンタゴニストは、ガラスバイアル、シリンジ、事前充填シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器に含まれている、請求項1~36のいずれか1項に記載の方法。
- IL-4Rアンタゴニストは、事前充填シリンジに含まれている、請求項37に記載の方法。
- 事前充填シリンジは、単一用量事前充填シリンジである、請求項38に記載の方法。
- IL-4Rアンタゴニストは、オートインジェクターに含まれている、請求項37に記載の方法。
- IL-4Rアンタゴニストは、ペン型送達デバイスに含まれている、請求項37に記載の方法。
- IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の治療用剤型であって、該IL-4Rアンタゴニストの療法用量は2mg/kgであり、対象への4週間にわたる該剤形の週1回投与は、74(±20)mg/Lの該IL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度を提供する、前記治療用剤型。
- IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の治療用剤型であって、該IL-4Rアンタゴニストの療法用量は2mg/kgであり、対象への少なくとも24週間にわたる該剤形の週1回投与は、約61mg/L~約77mg/Lの該IL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度を提供する、前記治療用剤型。
- 治療用剤型が毎週投与される場合、IL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度は少なくとも48週間維持される、請求項42または43に記載に治療用剤型。
- IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の治療用剤型であって、該IL-4Rアンタゴニストの療法用量は4mg/kgであり、対象への4週間にわたる該剤形の週1回投与は、161(±60)mg/Lの該IL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度を提供する、前記治療用剤型。
- IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の治療用剤型であって、該IL-4Rアンタゴニストの療法用量は4mg/kgであり、対象への少なくとも24週間にわたる該剤形の週1回投与は、約143mg/L~約181mg/Lの該IL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度を提供する、前記治療用剤型。
- 治療用剤型が毎週投与される場合、IL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度は少なくとも48週間維持される、請求項45または46に記載に治療用剤型。
- IL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の治療用剤型であって、対象への16週間にわたる該剤形の投与は、80~100mg/Lの該IL-4Rアンタゴニストの平均血清濃度を提供する、前記治療用剤型。
- IL-4Rアンタゴニストの療法用量は、2週毎に投与される200mgである、請求項48に記載の治療用剤型。
- IL-4Rアンタゴニストの療法用量は、4週毎に投与される300mgである、請求項48に記載の治療用剤型。
- 対象は、≧6歳~<18歳である、請求項42~50のいずれか1項に記載の治療用剤型。
- IL-4Rアンタゴニストは、配列番号3のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号4のアミノ酸配列を含むHCDR2、配列番号5のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号6のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号7のアミノ酸配列を含むLCDR2、および配列番号8のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片である、請求項42~51のいずれか1項に記載の治療用剤型。
- 抗IL-4R抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRを含み、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRを含む、請求項52に記載の治療用剤型。
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