BR112020020387A2

BR112020020387A2 - Métodos para o tratamento de dermatite atópica por administração de um inibidor de il-4r

Info

Publication number: BR112020020387A2
Application number: BR112020020387-4A
Authority: BR
Inventors: Ashish Bansal
Original assignee: Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2018-05-13
Filing date: 2019-05-10
Publication date: 2021-01-19
Also published as: JP2021523188A; NZ769607A; CN112153982A; CA3099066A1; KR20210010518A; EP3793597A1; MA52624A; JP2024038234A; US11292847B2; WO2019222055A1; AU2019270940A1; US20220298250A1; US20190345253A1; SG11202009371WA; MX2020012064A

Abstract

a presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de dermatite atópica (ad) moderada à severa. os métodos da presente invenção compreendem a administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de uma ou mais doses de um inibidor do receptor de interleucina-4 (il-4r) tal como um anticorpo anti-il-4r.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE DERMATITE ATÓPICA POR ADMINISTRAÇÃO DE UM INIBIDOR DE IL-4R".

[001] Este pedido está sendo depositado no dia 10 de maio de 2019, como Pedido de Patente Internacional PCT e reivindica o benefício de prioridade para os Pedidos Provisórios US N°s 62/670.824, depositado em 13 de maio de 2018; e 62/840.493, depositado em 30 de abril de 2019, cujas descrições encontram-se aqui incorporadas em sua íntegra a título de referência. Campo da Invenção

[002] A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de dermatite atópica. Mais especificamente, a invenção refere-se à administração de um inibidor do receptor de interleucina-4 (IL-4R) em um indivíduo com necessidade do mesmo. Antecedentes

[003] Dermatite atópica (AD) é uma doença inflamatória crônica/recidivante da pele caracterizada por prurido intenso (i.e., coceira), xerose (secura da pele), e lesões eczematosas cujas características incluem eritema, infiltração/papulação, exsudação com formação de crosta, escoriações, e liquenificação. Ela geralmente está associada a outros distúrbios atópicos, tais como rinite alérgica e asma. A doença severa pode ser extremamente incapacitante devido a diversos fatores: problemas fisiológicos importantes, perda significativa do sono, e qualidade de vida prejudicada (QOL) que resultam em um alto custo socioeconômico. Estima-se que 2% a 10% dos adultos são afetados pela AD (Bieber 2008, N. Engl. J. Med. 358:1483-94).

[004] A patofisiologia da AD sofre a influência de uma interação complexa entre inflamação, fatores ambientais, genética e disfunção da barreira cutânea.

[005] AD é a doença inflamatória da pele mais comum na infância

(Illi et al. 2004, J. Allergy Clin. Immunol. 113: 925-31). A doença normalmente se apresenta durante a primeira infância e a infância, mas pode persistir ou começar na vida adulta (Kay et al. 1994, J. Am. Acad. Dermatol. 30: 35-9). A doença afeta 15 a 30% das crianças e 2 a 10% dos adultos nos países industrializados (Bieber 2008, N. Engl. J. Med. 358: 1483-94). A Fase 1 do Estudo Internacional da Asma e Alergias na Infância mostrou uma taxa de prevalência no período de 1 ano tão alta quanto 20% na Austrália, Inglaterra, e Escandinávia (Williams et al. 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 103: 125-38). Frequentemente a AD constitui a primeira etapa da marcha atópica (progressão de uma doença atópica para outra). Aproximadamente até 60% dos pacientes com AD têm asma concomitante ou rinite alérgica ou alergia alimentar (Hong et al. 2012, Envt. Health Toxicol. 27: e2012006).

[006] O padrão clínico de AD varia com a idade. Os bebês tipicamente apresentam pápulas eritematosas e vesículas nas bochechas, na testa, ou no couro cabeludo, as quais são exudativas e de prurido intenso. A fase da infância tipicamente ocorre entre os 2 anos de idade até a puberdade. As crianças são menos propensas a ter as lesões exsudativas da puerilidade, e em vez disso apresentam mais pápulas e placas liquenificadas representam a doença mais crônica que envolve as mãos, os pés, os punhos, os tornozelos, e as regiões antecubital e popliteal. A fase adulta da AD começa na puberdade e frequentemente continua pela vida adulta. Áreas predominantes de envolvimento incluem as dobras flexurais, o rosto e o pescoço, os braços e as costas, e o dorso das mãos, pés, dedos e dedos dos pés. A erupção caracteriza-se por pápulas e placas eritematosas descamativas e secas, e pela formação de grandes placas liquenificadas decorrentes da cronicidade da lesão.

[007] Já foi demonstrado que a doença tem um impacto acentuado na qualidade de vida (QOL) dos pacientes, maior que aquele observado em outras doenças de pele comuns como psoríase e acne (Lewis-Jones et al. 1995, Brit. J. Dermatol. 132: 942-9). Prurido severo e frequente é um achado universal em AD e geralmente resulta em interrupção do sono, irritabilidade, e estresse generalizado tanto para os pacientes afetados como para os familiares (Kim et al. 2012, J. Kor. Med. Sci. 27: 1327-32). Além de causar desconforto, perda do sono, e desafios psicossociais, a AD pode impor encargos financeiros significativos às famílias para cuidados médicos diretos, adaptações domésticas, e falta ao trabalho (Su et al. 1997, Arch. Dis. Child. 76: 159-62; Verboom et al. 2002, Brit. J. Dermatol. 147: 716-24; Williams 2005, New Engl. J. Med. 352: 2314-24).

[008] As atuais opções de tratamento para pacientes adolescentes tais como cremes esteroides tópicos podem machucar e rachar a pele. O controle não farmacológico da AD, que inclui medidas de controle do ambiente (por exemplo, evitar antígenos e produtos que irritam a pele) e medidas de cuidado da pele (por exemplo, manter a hidratação da pele por meio do uso de emolientes) tem um papel suportivo, especialmente em crianças com a doença moderada à severa. O controle farmacológico da AD em crianças limita-se principalmente à terapia tópica com corticosteroides tópicos (TCS) e inibidores tópicos da calcineurina (TCIs). Os corticosteroides tópicos reduzem a inflamação e o prurido, e são úteis no controle de arroubos agudos. No entanto, o uso prolongado de TCS em crianças não é recomendado devido ao risco de atrofia irreversível da pele, despigmentação, erupções acneiformes, e riscos associados à absorção sistêmica (por exemplo, atraso no crescimento, efeitos no eixo hipotalâmico da hipófise, etc.). Inibidores tópicos da calcineurina, tais como tacrolimus e pimecrolimus, também são usados em AD muitas vezes com uma alternativa ou em combinação com TCS. Entretanto, o uso de TCI frequentemente é associado à irritação da pele. Além disso, já foi observado um possível maior risco de malignidade (linfoma e câncer de pele) para TCIs (consulte as informações de prescrição de produtos nos EUA).

[009] Até o momento, os únicos agentes sistêmicos aprovados para o tratamento de AD em crianças são corticosteroides sistêmicos. Outros agentes sistêmicos são usados de modo "off label" (ciclosporina, metotrexato, azatioprina, e micofenolato mofetil) e faltam evidências robustas para fundamentação do uso. Os esteroides orais e imunossupressores não esteroides podem comprometer a saúde do paciente no futuro. Todos esses agentes sistêmicos têm efeitos colaterais significativos, incluindo crescimento atrofiado, diabetes, hipertensão, osteoporose (corticosteroides), mielossupressão e hepatotoxicidade (metotrexato), nefrotoxicidade e hipertensão (ciclosporina), e distúrbios gastrointestinais e leucopenia (azatioprina). Além disso, uma grande proporção de pacientes nos quais a doença é inicialmente controlada por agentes sistêmicos apresentam recaída logo depois que a terapia é descontinuada (Granlund et al. 1995, Br. J. Dermatol. 132: 106-112; Schmitt et al. 2009, Br. J. Dermatol. 162: 661- 8).

[0010] De acordo, ainda há atualmente uma grande necessidade médica de uma terapia segura e eficaz para AD em crianças. Breve Resumo da Invenção

[0011] De acordo com certos aspectos da presente invenção, são apresentados métodos para tratar, prevenir e/ou reduzir a severidade de um sintoma de dermatite atópica (AD), incluindo AD moderada à severa ou AD severa em um paciente de ≥12 e <18 anos de idade, em que o paciente tem uma doença que não pode ser controlada de forma adequada por medicamentos tópicos ou para o qual tratamento tópico não é aconselhável (por exemplo, devido à intolerância, efeitos colaterais adversos ou riscos de segurança). Em uma modalidade, o paciente tem AD moderada à severa e um histórico de resposta inadequada, intolerância ou contraindicação a uma terapia sistêmica (por exemplo, ciclosporina A, metotrexato, azatiosporina, um corticosteroide oral). Em algumas modalidades, a presente invenção inclui métodos para tratamento de um paciente de ≥12 e <18 anos de idade com AD severa que não está controlada apesar de tratamento com um agente terapêutico sistêmico. Em algumas modalidades, a presente invenção inclui métodos para tratamento de um paciente de ≥12 e <18 anos de idade com AD severa para o qual o tratamento com um agente terapêutico sistêmico (por exemplo, um imunossupressor sistêmico) não é clinicamente aconselhável. Os métodos da presente invenção compreendem administrar a um indivíduo ou a um paciente como necessidade da mesma uma ou mais doses de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor do receptor de interleucina-4 (IL-4R). Em certas modalidades, o inibidor de IL-4R é administrado como monoterapia. Em outras modalidades, o inibidor de IL-4R é administrado em combinação com uma terapia tópica (tal como um corticosteroide tópico ou um inibidor tópico da calcineurina). Em uma modalidade, o inibidor de IL-4R é um anticorpo ou um fragmento de ligação a antígenos do mesmo que se liga especificamente ao IL-4R. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma dose inicial compreendendo 400 mg do inibidor de IL-4R seguida por uma ou mais doses compreendendo 200 mg do inibidor de IL-4R, quando o paciente pesa <60 kg. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma dose inicial compreendendo 600 mg do inibidor de IL-4R seguida por uma ou mais doses compreendendo 300 mg do inibidor de IL-4R, quando o paciente pesa ≥60 kg.

[0012] De acordo com certos aspectos da presente invenção, são apresentados métodos para tratar, prevenir e/ou reduzir a severidade de um sintoma de dermatite atópica (AD), incluindo AD moderada à severa ou AD severa em um paciente de ≥6 e <12 anos de idade, em que o paciente tem uma doença que não pode ser controlada de forma adequada por medicamentos tópicos ou para o qual tratamento tópico não é aconselhável (por exemplo, devido à intolerância, efeitos colaterais adversos ou riscos de segurança). Em uma modalidade, o paciente tem AD moderada à severa e um histórico de resposta inadequada, intolerância ou contraindicação a uma terapia sistêmica (por exemplo, ciclosporina A, metotrexato, azatiosporina, etc.). Em algumas modalidades, a presente invenção inclui métodos para tratamento de um paciente de ≥6 e <12 anos de idade com AD severa que não está controlada apesar de tratamento com um agente terapêutico sistêmico. Em algumas modalidades, a presente invenção inclui métodos para tratamento de um paciente de ≥6 e <12 anos de idade com AD severa para o qual tratamento com um agente terapêutico sistêmico (por exemplo, um imunossupressor sistêmico) não é clinicamente aconselhável. Os métodos da presente invenção compreendem administrar a um indivíduo ou a um paciente como necessidade da mesma uma ou mais doses de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor do receptor de interleucina-4 (IL-4R). Em certas modalidades, o inibidor de IL-4R é administrado como monoterapia. Em outras modalidades, o inibidor de IL-4R é administrado em combinação com uma terapia tópica (tal como um corticosteroide tópico ou um inibidor tópico da calcineurina). Em uma modalidade, o inibidor de IL-4R é um anticorpo ou um fragmento de ligação a antígenos do mesmo que se liga especificamente ao IL-4R.

[0013] Em certas modalidades, a presente invenção inclui métodos para tratar AD moderada à severa ou para melhorar pelo menos um parâmetro associada à AD em um paciente de 6 à 18 anos de idade, sendo que os métodos compreendem administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo que liga o IL-4R, e determinar uma melhora em um parâmetro associado à AD. Em uma modalidade, o paciente tem AD moderada à severa e um histórico de resposta inadequada, intolerância ou contraindicação a uma terapia sistêmica (por exemplo, ciclosporina A, metotrexato, azatiosporina, etc.). Em certas modalidades, a administração do inibidor de IL-4R resulta em uma melhora em um ou mais parâmetros associados à AD selecionados do grupo que consiste em Avaliação Global dos Investigadores (IGA); Envolvimento da Área da Superfície do Corpo com Dermatite Atópica (BSA); Índice de Severidade da Área de Eczema (EASI); Dermatite Atópica SCORing (SCORAD); Escala de Pruridos 5-D; e Escala de Classificação Numérica do Prurido (NRS), descritos em alguma parte deste relatório. Em certas modalidades, a administração do inibidor de IL-4R resulta em uma melhora em pelo menos um resultado relacionado com o paciente selecionado do grupo que consiste em Escore de Sinais Individuais Globais (GISS), Medida do Eczema Orientada pelo Paciente (POEM), Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão avaliada pelo Paciente (HADS) e Índice de Qualidade de Vida em Determatologia relatado pelo Paciente (DLQI), descritos em alguma parte deste relatório.

[0014] De acordo com certos aspectos, a presente invenção apresenta métodos para o tratamento de a paciente com AD moderada à severa, para reduzir o prurido, ou para melhorar pelo menos um parâmetro associado à AD em um paciente com AD moderada à severa em que o paciente tem uma doença que não pode ser controlada de forma adequada por medicamentos tópicos ou para o qual tratamento tópico não é aconselhável (por exemplo, devido à intolerância, efeitos colaterais adversos ou riscos de segurança). Em uma modalidade, o paciente tem AD moderada à severa e um histórico de resposta inadequada, intolerância ou contraindicação a uma terapia sistêmica (por exemplo, ciclosporina A, metotrexato, azatiosporina, um corticosteroide oral). Em uma modalidade, o paciente tem um atributo ou é selecionado com base em um atributo selecionado do grupo que consiste em: (i) o paciente apresenta um escore IGA basal = 4; (ii) o paciente apresenta um escore IGA basal ≥ 3; (iii) o paciente tem ≥12 e <18 anos de idade; (iv) o paciente pesa <60 kg; (v) o paciente pesa ≥60 kg; (vi) o paciente é candidato à terapia sistêmica; (vii) o paciente tem uma doença que não é controlada por terapia tópica para AD; (viii) o paciente tem um histórico documentado de resposta inadequada à terapia tópica para AD ou para o qual a terapia tópica não é aconselhável devido a efeitos colaterais adversos ou riscos de segurança; (ix) o paciente tem AD moderada à severa e um histórico de resposta inadequada, intolerância ou contraindicação a uma terapia sistêmica; (x) o paciente fora anteriormente tratado com uma medicação ou procedimento selecionado do grupo que consiste em um corticosteroide tópico, um inibidor tópico da calcineurina, um anti- histamínico, um emoliente, um terápico dermatológico, um glicocorticoide sistêmico, um imunossupressor sistêmico não-esteroide, ciclosporina A, azatioprina, metotrexato, micofenolato, terapia com luz UV, e fototerapia; e (xi) o paciente tem uma doença ou distúrbio concomitante selecionado do grupo que consiste em alergia alimentar, asma, alergia sazonal, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, rinossinusite crônica, pólipos nasais, alergia à poeira, urticária, e esofagite eosinofílica.

Os métodos, de acordo com este aspecto, compreendem administrar uma ou mais doses de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IL-4R a um paciente com necessidade do mesmo.

Em certas modalidades, a administração resulta em um ou mais dos seguintes efeitos: (a) mais de 60% de redução a partir da linha basal no escore

EASI; (b) mais de 35% de redução a partir da linha basal na NRS de prurido na semana 4 depois da administração da primeira dose; (c) uma redução de ≥ 4 pontos a partir da linha basal na NRS de prurido logo semana 3 depois da administração da primeira dose; (d) o paciente atinge uma IGA de 0 ou 1 ("limpo" ou "quase limpo") com uma redução de ≥2 pontos a partir da linha basal em uma escala IGA de 0 to 4; (e) uma melhora na qualidade de vida do paciente. Em certas modalidades, o inibidor de IL-4R é administrado como monoterapia. Em outras modalidades, o inibidor de IL-4R é administrado em combinação com uma terapia tópica (tal como um corticosteroide tópico ou um inibidor tópico da calcineurina). Em uma modalidade, o método compreende administrar uma dose inicial compreendendo 400 mg do inibidor de IL- 4R seguida por uma ou mais doses compreendendo 200 mg do inibidor de IL-4R, quando o paciente pesa <60 kg. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma dose inicial compreendendo 600 mg do inibidor de IL-4R seguida por uma ou mais doses compreendendo 300 mg do inibidor de IL-4R, quando o paciente pesa ≥60 kg.

[0015] Em certas modalidades, a presente invenção inclui métodos para reduzir a dependência de corticosteroides tópicos (TCS) em um paciente com AD moderada à severa, em que o paciente tem de 6 à 18 anos de idade e em que o paciente tem uma doença que não pode ser controlada de forma adequada por medicamentos tópicos ou para o qual tratamento tópico não é aconselhável (por exemplo, devido à intolerância, efeitos colaterais adversos ou riscos de segurança), ou o paciente tem AD moderada à severa e um histórico de resposta inadequada, intolerância ou contraindicação a uma terapia sistêmica (por exemplo, ciclosporina A, metotrexato, azatiosporina, etc.), sendo que os métodos compreendem administrar uma ou mais doses de um inibidor de IL-4R ao indivíduo com necessidade do mesmo. Em algumas outras modalidades, um TCS de potência média ou de potência alta é administrado concomitantemente com o inibidor de IL-4R. Em uma outra modalidade, a quantidade de TCS é gradualmente reduzida em pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40% ou pelo menos 50% depois da administração da primeira dose do inibidor de IL-4R. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma dose inicial compreendendo 400 mg do inibidor de IL-4R seguida por uma ou mais doses compreendendo 200 mg do inibidor de IL-4R, quando o paciente pesa <60 kg. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma dose inicial compreendendo 600 mg do inibidor de IL-4R seguida por uma ou mais doses compreendendo 300 mg do inibidor de IL-4R, quando o paciente pesa ≥60 kg.

[0016] De acordo com certos aspectos, a presente invenção inclui métodos para reduzir os arroubos ou as exacerbações da AD, sendo que os métodos compreendem selecionar um paciente com AD moderada à severa ou AD severa em que o paciente tem de 6 à 18 anos de idade e em que o paciente tem uma doença que não pode ser controlada de forma adequada por medicamentos tópicos ou para o qual tratamento tópico não é aconselhável (por exemplo, devido à intolerância, efeitos colaterais adversos ou riscos de segurança), ou o paciente tem AD moderada à severa e um histórico de resposta inadequada, intolerância ou contraindicação a uma terapia sistêmica (por exemplo, ciclosporina A, metotrexato, azatiosporina, etc.); e administrar uma ou mais doses de um inibidor de IL-4R a um paciente com necessidade do mesmo. Em certas modalidades, o paciente tem AD refratária ou teve uma recaída depois de terapia com um agente terapêutico sistêmico (por exemplo, um imunossupressor sistêmico).

[0017] De acordo com certos aspectos, a presente invenção inclui métodos para tratar AD ou para reduzir o prurido ou para melhorar um parâmetro associado à AD, sendo que os métodos compreendem selecionar um paciente com AD moderada à severa ou AD severa em que o paciente tem de 6 à 18 anos de idade, e fora anteriormente tratado mais de 5 semanas antes, mais de 8 semanas antes, mais de 13 semanas antes, ou mais de 20 semanas antes com um inibidor de IL-4R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-4R tal como dupilumab) e retratar o paciente com necessidade do mesmo com uma ou mais doses de um inibidor de IL-4R em que o retratamento resulta em mais de 70% de redução a partir da linha basal no escore EASI, mais de 50% de redução a partir da linha basal na NRS de prurido, uma redução de ≥ 4 pontos a partir da linha basal na NRS de prurido, e/ou uma redução de ≥2 pontos a partir da linha basal em uma escala IGA de 0 a 4. Em certas modalidades, cada dose do inibidor de IL-4R compreende cerca de 50 – 600 mg e é administrada 1, 2, 3 ou 4 semanas depois da dose imediatamente anterior.

[0018] De acordo com certas modalidades, os métodos da presente invenção compreendem administrar uma ou mais doses de um inibidor de IL-4R a um indivíduo com necessidade do mesmo. Em certas modalidades, os métodos da presente invenção compreendem administrar cerca de 10 mg à cerca de 600 mg de um inibidor de IL-4R como uma dose inicial seguida por uma ou mais doses secundárias, cada dose secundária compreendendo 25 a 400 mg de um inibidor de IL-4R. Em certas modalidades, a dose inicial e a uma ou mais doses secundárias compreendem, cada uma, cerca de 10 mg a cerca de 600 mg do inibidor de IL-4R. Em certas modalidades, o inibidor de IL-4R é administrado a uma dose inicial de 600 mg seguida por uma ou mais doses secundárias em que cada dose secundária compreende 300 mg. De acordo com este aspecto da invenção, o inibidor de IL-4R pode ser administrado ao indivíduo a uma frequência de dosagem de, por exemplo, uma vez por semana, uma vez em 2 semanas, uma vez em 3 semanas ou uma vez em 4 semanas. Em uma modalidade, cada dose secundária é administrada 1 semana depois da dose imediata precedente. Em uma modalidade, cada dose secundária é administrada 2 semanas depois da dose imediata precedente. Em uma modalidade, cada dose secundária é administrada 4 semanas depois da dose imediata precedente. Em certas modalidades, os métodos da presente invenção compreendem administrar um inibidor de IL-4R a um indivíduo com necessidade do mesmo em que o inibidor de IL-4R compreende cerca de 1 – 10 mg/kg do peso corporal do indivíduo. Em certas modalidades, o indivíduo com necessidade do mesmo recebe uma ou mais doses do inibidor de IL-4R em que cada dose compreende 1, 2, 4, 5 ou 10 mg/kg do peso corporal do indivíduo e em que cada dose é administrada 1 – 4 semanas depois da dose imediata precedente.

[0019] Em certas modalidades, a invenção inclui métodos para tratar dermatite atópica (AD) moderada à severa ou para melhorar um parâmetro associado à AD, sendo que os métodos compreendem: (a) selecionar um paciente com AD moderada à severa em que o paciente tem uma doença que não pode ser controlada de forma adequada com medicamentos tópicos para AD ou para o qual o tratamento tópico não é clinicamente aconselhável, e em que o paciente tem ≥12 e <18 anos de idade, e/ou o paciente tem AD moderada à severa e um histórico de resposta inadequada, intolerância ou contraindicação a uma terapia sistêmica (por exemplo, ciclosporina A, metotrexato, azatiosporina, etc.); e (b) administrar uma dose inicial seguida por uma ou mais doses secundárias de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor do receptor de interleucina-4 (IL-4R) a um paciente com necessidade do mesmo; em que a dose inicial compreende 400 mg e cada dose secundária compreende 200 mg do inibidor de IL-4R se o paciente pesar <60 kg.

[0020] Em certas modalidades, a invenção inclui métodos para tratar dermatite atópica (AD) moderada à severa ou para melhorar um parâmetro associado à AD, sendo que os métodos compreendem: (a)

selecionar um paciente com AD moderada à severa em que o paciente tem uma doença que não pode ser controlada de forma adequada com medicamentos tópicos para AD ou para o qual o tratamento tópico não é clinicamente aconselhável, e em que o paciente tem ≥12 e <18 anos de idade e/ou o paciente tem AD moderada à severa e um histórico de resposta inadequada, intolerância ou contraindicação a uma terapia sistêmica; e (b) administrar uma dose inicial seguida por uma ou mais doses secundárias de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor do receptor de interleucina-4 (IL-4R) a um paciente com necessidade do mesmo; em que a dose inicial compreende 600 mg e cada dose secundária compreende 300 mg do inibidor de IL-4R se o paciente pesar ≥60 kg.

[0021] Inibidores de IL-4R exemplificativos que podem ser usados no contexto dos métodos da presente invenção incluem, por exemplo, inibidores químicos de moléculas pequenas de IL-4R ou seus ligantes (IL-4 e/ou IL-13), ou agentes biológicos que visam o IL-4R ou seus ligantes. De acordo com certas modalidades, o inibidor de IL-4R é uma proteína de ligação a antígenos (por exemplo, anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo) que se liga à cadeia IL-4Rα e bloqueia a sinalização por IL-4, IL-13, ou por IL-4 e IL-13. Em uma modalidade, o anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo que liga especificamente o IL-4R compreende regiões determinantes de complementaridade (CDRs) em um par de sequências da região variável da cadeia pesada (HCVR) / região variável da cadeia leve (LCVR) de SEQ ID NOs: 1/2. Em certas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo compreende uma cadeia pesada CDR (HCDR1) tendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, a HCDR2 tendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, a HCDR3 tendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, uma cadeia leve CDR (LCDR1) tendo a sequência de aminoácidos de SEQ

ID NO: 6, a LCDR2 tendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7, e a LCDR3 tendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8. Uma proteína de ligação a antígenos deste tipo que pode ser usada no contexto dos métodos da presente invenção é um anticorpo anti-IL-4Rα tal como dupilumab.

[0022] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-4R é administrado por via subcutânea, intravenosa ou intraperitoneal ao indivíduo. Em uma modalidade, o inibidor de IL-4R está contido em um recipiente selecionado do grupo que consiste em um frasco de vidro, uma seringa, uma seringa preenchida, um autoinjetor e um microinfusor. Em uma modalidade, o inibidor de IL-4R está contido em uma seringa preenchida. Em uma modalidade, a seringa preenchida é uma seringa preenchida de dose única. Em uma modalidade, o inibidor de IL-4R está contido em um autoinjetor. Em uma modalidade, o autoinjetor compreende uma seringa preenchida. Em uma modalidade, o inibidor de IL-4R está contido em um volume de 1,15mL. Em uma modalidade, o inibidor de IL-4R está contido em um volume de 2,25mL.

[0023] Em certas modalidades, a presente invenção apresenta o uso de um inibidor de IL-4R da invenção na produção de um medicamento para tratar AD severa à moderada ou AD severa ou para reduzir o prurido em um paciente de 6 à 18 anos de idade, em que o paciente tem uma doença que não pode ser controlada por terapia tópica ou para o qual o tratamento tópico não é clinicamente aconselhável (por exemplo, devido à intolerância, outros efeitos colaterais importantes ou riscos de segurança). Em certas modalidades, o paciente é resistente ou intolerante à terapia sistêmica ou para ele terapia sistêmica não é aconselhável devido à problemas de segurança e riscos para a saúde acoplados à eficácia sub-ideal. Em certas modalidades, a presente invenção apresenta o uso de um inibidor de IL- 4R da invenção na produção de um medicamento para reduzir a dependência de corticosteroides tópicos em um paciente com AD moderada à severa. Em certas modalidades, a presente invenção apresenta o uso de um inibidor de IL-4R em um método para tratar AD moderada à severa ou para reduzir o prurido em um paciente com AD moderada à severa, em que o inibidor de IL-4R é administrado a um indivíduo com necessidade do mesmo e em que o paciente tem uma doença que não pode ser controlada por terapia tópica ou para o qual o tratamento tópico não é clinicamente aconselhável (por exemplo, devido à intolerância, outros efeitos colaterais importantes ou riscos de segurança) e/ou o paciente tem AD moderada à severa e um histórico de resposta inadequada, intolerância ou contraindicação a uma terapia sistêmica (por exemplo, ciclosporina A, metotrexato, azatiosporina, etc.). Em certas modalidades, a presente invenção apresenta o uso de um inibidor de IL-4R em um método para reduzir a dependência de corticosteroides tópicos em um indivíduo com AD moderada à severa, em que o inibidor de IL-4R é administrado ao indivíduo com necessidade do mesmo. Em uma modalidade, o paciente tem ≥12 à <18 anos de idade e pesa <60 kg. Em uma modalidade, o paciente tem ≥12 à <18 anos de idade e pesa ≥60 kg. Em uma modalidade, uma ou mais doses do inibidor de IL-4R são administradas ao paciente em que cada dose compreende 50 – 600 mg do inibidor de IL-4R. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma dose inicial de 400 mg do inibidor de IL-4R seguida por uma ou mais doses compreendendo 200 mg do inibidor de IL-4R a um paciente de ≥12 à <18 anos de idade e pesado <60 kg. Em uma modalidade, o inibidor de IL-4R é um anticorpo ou um fragmento de ligação a antígenos do mesmo que se liga ao IL-4R. Em uma modalidade, o anticorpo anti-IL-4R compreende uma HCVR/LCVR de SEQ ID NOs: 1/2.

[0024] Outras modalidades da presente invenção ficarão evidentes a partir de uma revisão da descrição detalhada que se segue.

Descrição Detalhada

[0025] Antes de descrevermos a presente invenção, deve ficar entendido que esta invenção não é limitada aos métodos e condições experimentais particulares descritos, já que tais métodos e condições podem variar. Também deve ficar entendido que a terminologia usada aqui tem apenas o propósito de descrever modalidades particulares, e não se destina a ser limitativo, visto que o escopo da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas.

[0026] A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado que aquele comumente conhecido pelo versado na técnica à qual a invenção pertence. Conforme usado aqui, o termo "cerca de", quando usado em relação ao valor numérico particularmente mencionado, significa que o valor pode variar em não mais que 1% do valor mencionado. Por exemplo, conforme usado aqui, a expressão "cerca de 100" inclui 99 e 101 e todos os valores entre estes (por exemplo, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, etc.). Conforme usado aqui, os termos "tratar", "tratando", ou similar, significam aliviar sintomas, eliminar a causa dos sintomas seja temporária ou permanentemente, ou prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas do distúrbio ou condição indicada.

[0027] Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui possam ser usados na realização da presente invenção, os métodos e materiais preferidos estão descritos a seguir. Todas as publicações mencionadas neste relatório encontram- se aqui incorporadas em sua íntegra a título de referência. Métodos para o tratamento de dermatite atópica moderada à severa em adolescentes e crianças

[0028] A presente invenção inclui métodos que compreendem administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma composição terapêutica compreendendo um inibidor de IL-4R.

Conforme usado aqui, a expressão "um indivíduo com necessidade do mesmo" significa um ser humano ou animal não humano que apresenta um ou mais sintomas ou indícios de dermatite atópica, e/ou que fora diagnosticado com dermatite atópica.

[0029] "Dermatite atópica" (AD), conforme usado aqui, significa uma doença inflamatória da pele caracterizada por prurido intenso (por exemplo, coceira severa) e por lesões eczematosas escamosa e secas. O termo "dermatite atópica" inclui, porém sem limitação, AD causada ou associada à disfunção da barreira epidérmica, alergia (por exemplo, alergia a determinados alimentos, pólen, mofo, ácaros de poeira, animais, etc.), exposição à radiação, e/ou asma. A presente invenção engloba métodos para tratar pacientes com AD moderada à severa ou AD severa. Conforme usado aqui , "AD moderada à severa" caracteriza- se por lesões cutâneas generalizadas e intensamente pruriginosas que frequentemente são complicadas por infecções bacterianas, virais ou fúngicas persistentes. AD moderada à severa também inclui AD crônica nos pacientes. Em muitos casos, as lesões crônicas incluem placas de pele espessada, liquenificação e pápulas fibrosas. Os pacientes afetados por AD moderada à severa em geral também têm mais de 20% da pele do corpo afetada, ou 10% da área da pele além de envolvimento dos olhos, mãos e dobras do corpo. Também se considera que AD moderada à severa está presente em pacientes que requerem tratamento frequente com corticosteroides tópicos. Também se pode dizer que um paciente tem AD moderada à severa quando o paciente é resistente ou refratário a tratamento com um corticosteroide tópico ou com um inibnidor de calcineurina.

[0030] Em certas modalidades preferidas, o termo "um indivíduo com necessidade do mesmo" refere-se a pacientes com AD moderada à severa, em que o paciente tem ≥12 e <18 anos de idade (adolescentes). Em outras modalidades preferidas, o termo "um indivíduo com necessidade do mesmo" refere-se a pacientes com AD moderada à severa, em que o paciente tem ≥6 e <12 anos de idade (crianças). Conforme usado aqui, "AD moderada à severa" refere-se a AD recidivante crônica que é refratária a tratamento com TCS de potência média e de potência alta e/ou com terapia imunossupressora.

A AD moderada à severa também se caracteriza por lesões crônicas intensamente pruriginosas que afetam mais de 20% da área da superfície do corpo.

Em certas modalidades, o termo refere-se à AD crônica segundo os critérios de Eichenfield (Eichenfield et al. 2014, J.

Am.

Acad.

Dermatol. 70: 338-351) para a qual é indicado tratamento com corticosteroides tópicos potentes (TCS). Em certas modalidades, o termo inclui pacientes com AD crônica que frequentemente são tratados com corticosteroides tópicos, e/ou que receberam tratamento anterior com um agente terapêutico sistêmico e/ou que podem ser resistentes a tratamento com corticosteroides sistêmicos e/ou imunossupressores não esteroides.

Um paciente com AD moderada à severa também pode apresentar exacerbações ou arroubos frequentes da doença.

Em certas modalidades, o termo "AD moderada à severa" refere-se a pacientes com escore de Avaliação Global dos Investigadores (IGA) de ≥3. Em certas modalidades, o termo "indivíduo com necessidade do mesmo" inclui pacientes de 6 à 18 anos de idade que não apresentam melhora em um ou mais parâmetros associados à AD depois de tratamento com uma terapia tópica incluindo um corticosteroide tópico ou um inibidor tópico da calcineurina.

Exemplos de parâmetros associados à AD estão descritas em alguma parte aqui deste relatório.

Por exemplo, tratamento com uma terapia tópica pode não resultar em redução no escore prurido ou Índice de Severidade da Área de Eczema (EASI) ou no escore Área da superfície do corpo (BSA). Em algumas modalidades, o termo refere- se a pacientes com AD moderada à severa que foram tratados com uma terapia tópica e/ou com um agente terapêutico sistêmico, mas que desde então já tiveram recaídas e/ou apresentaram maiores exacerbações ou arroubos de AD. Em certas modalidades, o termo refere-se a pacientes de 6 à 18 anos de idade com AD moderada à severa ou AD severa para os quais terapia tópica não é aconselhável devido a problemas de segurança e riscos para a saúde do paciente acoplados à eficácia sub-ideal. Em algumas modalidades, a presente invenção inclui métodos para tratar AD moderada à severa ou AD severa em pacientes que foram anteriormente tratados com um agente terapêutico sistêmico por ≥ 1 mês e não apresentam uma redução em um ou mais parâmetros associados à AD. Por exemplo, os presentes métodos também podem ser usados para tratar um paciente com AD recidivante crônica que foram tratados com um agente terapêutico sistêmico e tem um escore Área da superfície do corpo (BSA) de ≥ 10% ou um escore Avaliação Global dos Investigadores (IGA) ≥ 3.

[0031] Conforme usado aqui, "arroubo", também chamado de "exacerbação" refere-se a um aumento nos sinais e/ou sintomas que leva a um escalonamento da terapia, que pode ser um aumento na dose de uma terapia imunossupressora (por exemplo, ciclosporina A), uma mudança para uma classe mais potente de TCS, ou o início de uma outra droga imunossupressora. Em certas modalidades, a presente invenção inclui métodos para reduzir o número de arroubos ou exacerbações em um paciente com AD severa, sendo que os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IL-4R a um paciente com necessidade do mesmo.

[0032] Em certas modalidades, o termo "indivíduo com necessidade do mesmo" inclui pacientes com AD moderada à severa ou AD severa que têm de 6 à 18 anos de idade e que receberam tratamento anterior com terapia sistêmica. Conforme usado aqui, o termo "terapia sistêmica" refere-se a agentes terapêuticos administrados sistemicamente (por exemplo, corticosteroides administrados por via oral). O termo inclui imunossupressores ou agentes imunomoduladores sistêmicos. No contexto da presente invenção, o termo "imunossupressor sistêmico" inclui, porém sem limitação, ciclosporina A, metotrexato, micofenolato mofetil, azatioprina, corticosteroides sistêmicos ou orais, e interferon- gama. Em certas modalidades, o termo também inclui imunobiológicos tais como inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNFα) (por exemplo, um anticorpo anti-TNFα tal como infliximab), inibidores de CD11a (por exemplo, um anticorpo anti-CD11a tal como efalizumab), inibidores de IgE (por exemplo, omalizumab), inibidores de CD20 (por exemplo, rituximab). A terapia sistêmica incluindo imunossupressores sistêmicos pode ser usada para o tratamento de curto prazo de arroubos ou como uma medida temporária para controlar a doença, mas seu uso é limitado por efeitos colaterais significativos, por exemplo, retardo do crescimento em crianças, síndrome de Cushing, hipertensão, intolerância à glicose, mioparia, osteonecrose, glaucoma e catarata. O uso de imunossupressores sistêmicos também comporta o risco do fenômeno de ricochete, em que os sintomas da doença podem piorar significativamente depois da interrupção do tratamento. Em certas modalidades, os termos "terapia sistêmica", "agente terapêutico sistêmico" e "imunossupressor sistêmico" foram usados intercambiavelmente em todo este relatório descritivo.

[0033] Em certas modalidades, o termo "indivíduo com necessidade do mesmo" inclui pacientes (adolescentes ou crianças) com AD moderada à severa ou AD severa que receberam um ou mais TCS por mais de 6 meses, mais de 1 ano, mais de 2 anos, mais de cerca de 5 anos, mais de cerca de 7 anos, ou mais de cerca de 10 anos, opcionalmente além de tratamento periódico com um imunossupressor. Em certas modalidades, o termo "indivíduo com necessidade do mesmo" inclui pacientes com AD moderada à severa ou AD severa que foram previamente tratados com um terápico selecionado do grupo que consiste em ciclosporina A, um inibidor de IgE, um inibidor de TNFalfa, um inibidor de CD11a, um inibidor de CD20, um inibidor de IL-4R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-4R tal como dupilumab), um antibiótico, um imunossupressor sistêmico, um corticosteroide tópico, um corticosteroide oral, um inibidor da calcineurina e fototerapia. Os pacientes podem querer minimizar ou evitar os efeitos colaterais adversos do TCS e/ou do imunossupressor. A presente invenção inclui métodos para tratar AD moderada à severa ou AD severa em um paciente, sendo que os métodos compreendem administrar um inibidor de IL-4R concomitantemente com um TCS em que a dosagem é ajustada para minimizar ou prevenir os efeitos colaterais adversos do TCS. Em certas modalidades, a presente invenção inclui métodos para reduzir a dependência de TCS em um paciente com AD moderada à severa ou AD severa; sendo que os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IL-4R concomitantemente com um TCS potente em que a quantidade de TCS usada pelo paciente é reduzida em cerca de 50% em relação a um paciente que não recebera o inibidor de IL-4R. Em certas modalidades, a presente invenção inclui métodos para reduzir a dependência de TCS em um paciente com AD moderada à severa ou AD severa, sendo que os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IL-4R concomitantemente com um TCS potente em que a quantidade de TCS usada pelo paciente é reduzida em pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40% ou pelo menos 50% em relação à quantidade usada pelo paciente antes do tratamento com o inibidor de IL-4R. Em certas modalidades, a administração de um inibidor de IL-4R e um TCS resulta em atividade aditiva ou sinergística no tratamento de AD comparado à monoterapia.

[0034] O termo "TCS", conforme usado aqui inclui corticosteroides tópicos do grupo I, grupo II, grupo III e grupo IV. De acordo com o

Sistema de Classificação Anatômica Terapêutica da Organização Mundial de Saúde, os corticosteroides são classificados como fracos (grupo I), moderadamente potentes (Grupo II) e potentes (Grupo III) e muito potentes (Grupo IV), baseado em sua atividade comparada à hidrocortisona. TCS Grupo IV (muito potente) são até 600 vezes mais potentes que a hidrocortisona e incluem propionato de clobetasol e halcinonida. TCS Grupo III (potente) são 50 a 100 vezes mais potentes que a hidrocortisona, porém sem limitação, valerato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de diflucortolona, hidrocortisona-17-butirato, furoato de mometasona, e aceponato de metilprednisolona. TCS Grupo II (moderadamente potente) são 2 a 25 vezes mais potentes que a hidrocortisona, porém sem limitação, butirato de clobetasona, e triancinolona acetonida. TCS Grupo I (leve) inclui hidrocortisona.

[0035] Pacientes com AD moderada à severa ou AD severa geralmente são prescritos com TCS de potência média ou potência alta para tratamento de AD. Tal tratamento pode ser, por exemplo, por mais de 2 meses, por mais de 3 meses, mais de 4 meses, mais de 5 meses, ou mais de 6 meses. Sabe-se pela técnica antecedente que o tratamento com TCS leva a efeitos colaterais adversos. Em certos aspectos, a presente invenção inclui métodos para reduzir o uso de TCS ou a dependência de TCS e/ou para reduzir os efeitos colaterais adversos do TCS em um paciente com AD severa, sendo que os métodos compreendem administrar uma ou mais doses de um inibidor de IL-4R a um paciente com necessidade do mesmo. Em certas modalidades, o inibidor de IL-4R é administrado em combinação com um TCS de potência média ou potência alta, em que a quantidade de TCS administrada é reduzida gradualmente para que a AD severa do paciente seja tratada e/ou um ou mais parâmetros associados à AD sejam significativamente melhorados e também para que os efeitos colaterais e a toxicidade devidos ao TCS sejam minimizados ou prevenidos. Em certas modalidades, a presente invenção inclui métodos para reduzir ou eliminar o risco de ricochete depois da redução ou descontinuação do TCS ou imunossupressor, sendo que os métodos compreendem selecionar um paciente com AD severa que não é controlada por uma terapia de fundo e administrar uma ou mais doses de um inibidor de IL-4R a um paciente com necessidade do mesmo. Em outras certas modalidades, o paciente recebe inicialmente uma ou mais doses de um inibidor de IL-4R em combinação com uma terapia de fundo administrada concomitantemente; seguida pela redução gradual da terapia de fundo. Em certas modalidades, a terapia de fundo compreende um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em TCS, inibidores da calcineurina, um imunossupressor sistêmico, e emolientes. Em uma modalidade, o paciente com AD severa é previamente tratado com um imunossupressor sistêmico em que o imunossupressor sistêmico é ciclosporina A. Em certas modalidades, a quantidade da terapia de fundo é reduzida em pelo menos 20%, pelo menos 30%, em 40% ou pelo menos 50% comparado a um paciente que não recebe um inibidor de IL-4R.

[0036] A presente invenção inclui métodos para tratar AD moderada à severa melhorando um ou mais parâmetros associados à dermatite atópica (AD) em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que os métodos compreendem selecionar um paciente com AD moderada à severa, em que o paciente tem de 6 à 18 anos de idade e em que o paciente tem uma doença que não pode ser controlada de forma adequada com terapia tópica ou para o qual tratamento tópico não é aconselhável; e administrar uma ou mais doses de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IL-4R ao indivíduo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreendendo um inibidor de IL-4R é administrada em combinação com um TCS potente.

[0037] Exemplos de "parâmetros associados à AD" incluem: (a) Avaliação Global dos Investigadores (IGA); (b) Envolvimento da Área da Superfície do Corpo com Dermatite Atópica (BSA); (c) Índice de Severidade da Área de Eczema (EASI); (d) SCORAD; (e) escala de Pruridos 5-D; e (f) Escala de Classificação Numérica do Prurido (NRS). Uma "melhora em um parâmetro associado à AD" significa uma redução a partir da linha basal de um ou mais de IGA, BSA, EASI, SCORAD, escala de Prurido 5-D, ou NRS. Conforme usado aqui, o termo "linha basal", em relação a um parâmetro associado à AD, significa o valor numérico do parâmetro associado à AD para um indivíduo antes ou no momento da administração de uma composição farmacêutica da presente invenção.

[0038] Para determinar se um parâmetro associado à AD "melhorou", o parâmetro é quantificado na linha basal e em um ou mais instantes depois da administração da composição farmacêutica da presente invenção. Por exemplo, um parâmetro associado à AD pode ser medido no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4, dia 5, dia 6, dia 7, dia 8, dia 9, dia 10, dia 11, dia 12, dia 14, dia 15, dia 22, dia 25, dia 29, dia 36, dia 43, dia 50, dia 57, dia 64, dia 71, dia 85; ou ao final da semana 1, semana 2, semana 3, semana 4, semana 5, semana 6, semana 7, semana 8, semana 9, semana 10, semana 11, semana 12, semana 13, semana 14, semana 15, semana 16, semana 17, semana 18, semana 19, semana 20, semana 21, semana 22, semana 23, semana 24, ou mais, depois do tratamento inicial com uma composição farmacêutica da presente invenção. A diferença entre o valor do parâmetro em um instante particular depois do início do tratamento e o valor do parâmetro na linha basal é usada para estabelecer se houve uma "melhora" (por exemplo, uma redução no parâmetro associado a AD. Parâmetros associados à AD estão descritos na Publicação de Patente US N°

US20140072583, cuja íntegra encontra-se aqui incorporada a título de referência. No contexto da presente invenção, "um indivíduo com necessidade do mesmo" pode incluir, por exemplo, indivíduos que, antes do tratamento, apresentam (ou apresentaram) um ou mais parâmetros associados à AD tais como, por exemplo, escores IGA, BSA, EASI, SCORAD, prurido 5D, e/ou NRS elevados. Por exemplo, os métodos da presente invenção compreendem administrar um inibidor de IL-4R a pacientes com IGA≥3 ou ≥4; ou BSA mais de 10%.

[0039] De acordo com um aspecto, a presente invenção apresenta métodos para tratar AD moderada à severa ou AD severa ou reduzir o prurido ou melhorar um parâmetro associado à AD, sendo que os métodos compreendem: (1) selecionar um paciente com AD moderada à severa ou AD severa em que o paciente tem um atributo selecionado do grupo que consiste em: (a) o paciente tem um histórico documentado de resposta inadequada ou intolerância à terapia tópica incluindo um corticosteroide tópico ou um inibidor tópico da calcineurina; (b) o paciente tem um NRS de prurido máximo basal ≥ 4; (c) o paciente tem um escore IGA basal ≥ 3; (d) o paciente tem um escore IGA basal = 4; e (e) o paciente tem uma doença ou distúrbio concorrente selecionado do grupo que consiste em asma, rinite alérgica, alergia alimentar, conjuntivite alérgica, urticária, alergia a alérgenos ambientais; e (2) administrar uma ou mais doses de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IL-4R a um paciente com necessidade do mesmo. Em certas modalidades, a administração do inibidor de IL-4R leva a um efeito selecionado do grupo que consiste em: (i) uma redução a partir da linha basal de mais de 60% no EASI; (ii) uma redução a partir da linha basal de cerca de 75% no EASI na semana 2 depois da administração da primeira dose do inibidor de IL-4R; (iii) uma redução a partir da linha basal de mais de 45% na NRS de prurido na semana 16 depois da administração da primeira dose do inibidor de IL-4R; (iv) uma melhora ≥ 4 pontos no NRS de prurido máximo na semana 2 depois da administração da primeira dose do inibidor de IL-4R; (v) uma melhora 2 pontos no escore IGA na semana 16 depois da administração da primeira dose do inibidor de IL-4R; (vi) uma redução a partir da linha basal em IGA para atingir um escore IGA de 0 ou 1 na semana 16 depois da administração da primeira dose do inibidor de IL-4R; (vii) uma redução no número de arrubos ou exacerbações; e (viii) uma redução na incidência de infecções cutâneas; e (vii) melhora da qualidade de vida segundo determinado, por exemplo, pelo Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) ou qualquer outro resultado relatado pelo paciente apresentado aqui.

Em certas modalidades, o inibidor de IL-4R é um anticorpo anti-IL-4R ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo (tal como dupilumab). Em certas modalidades, o inibidor de IL- 4R é administrado em combinação com um segundo agente terapêutico.

Em certas modalidades, o segundo agente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em corticosteroides tópicos e inibidores tópicos da calcineurina.

Em certas modalidades, cada dose do inibidor de IL-4R compreende 50 – 600 mg e cada dose é administrada uma semana ou 2 semanas depois da dose imediatamente anterior.

Em uma modalidade, cada dose do anticorpo anti-IL-4R compreende 300 mg e em que cada dose é administrada uma vez por semana ou uma vez em 2 semanas.

Em certas modalidades específicas, a uma ou mais doses compreendem uma primeira dose compreendendo 600 mg seguida por uma ou mais doses secundárias em que cada dose secundária compreende 300 mg e em que cada dose secundária é administrada 1 semana ou 2 semanas depois da dose imediata precedente.

Em certas modalidades específicas, uma ou mais doses compreendem uma primeira dose compreendendo 400 mg seguida por uma ou mais doses secundárias em que cada dose secundária compreende 200 mg e em que cada dose secundária é administrada 1 semana ou 2 semanas depois da dose imediata precedente. Em certas modalidades específicas, a uma ou mais doses compreendem uma primeira dose compreendendo 600 mg seguida por uma ou mais doses secundárias em que cada dose secundária compreende 300 mg e em que cada dose secundária é administrada 4 semanas depois da dose imediata precedente.

[0040] De acordo com um aspecto, a presente invenção inclui métodos para tratar AD ou para reduzir o prurido ou para melhorar um parâmetro associado à AD em um paciente com AD severa à moderada ou severa em que o paciente fora anteriormente tratado com um inibidor de IL-4R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-4R tal como dupilumab). Em certas modalidades, o paciente fora anteriormente tratado mais de 4 semanas antes, mais de 8 semanas antes, mais de 12 semanas antes ou mais de 20 semanas antes com dupilumab. Em certas modalidades, a presente invenção inclui métodos para tratar AD moderada à severa ou AD severa em pacientes cujo tratamento anterior com um inibidor de IL-4R fora interrompido mais de 4 semanas antes, mais de 8 semanas antes ou mais de 12 semanas antes. Os métodos, de acordo com este aspecto, compreendem retratar o paciente com necessidade do mesmo com um inibidor de IL-4R em que o retratamento compreende administrar uma ou mais doses do inibidor de IL-4R para que a doença do paciente seja tratada ou pelo menos um parâmetro associado a AD seja melhorado. Em certas modalidades, o retratamento do paciente leva a mais de 70% de redução a partir da linha basal no escore EASI e/ou mais de 50% de redução a partir da linha basal no escore NRS de prurido depois da administração do inibidor de IL-4R.

[0041] Em certas modalidades, os métodos da presente invenção podem ser usados para tratar pacientes que apresentam níveis elevados de um ou mais biomarcadores associados à AD (por exemplo, IgE). Biomarcadores associados à AD estão descritos na Publicação de

Patente US N° US20140072583, cuja íntegra encontra-se aqui incorporada a título de referência. Por exemplo, os métodos da presente invenção compreendem administrar um inibidor de IL-4R a pacientes com níveis elevados de IgE ou TARC ou periostina. No contexto da presente invenção, "um paciente com necessidade do mesmo" pode incluir, por exemplo, indivíduos que, antes do tratamento, apresentam (ou apresentavam) um nível elevado de um ou mais biomarcadores associados à AD tal como, por exemplo, IgE e/ou TARC. Em certas modalidades, "um indivíduo com necessidade do mesmo" pode incluir um subgrupo de população que seja mais suscetível à AD ou que pode apresentar um nível elevado de um biomarcador associado a AD.

[0042] De acordo com certos aspectos, a presente invenção inclui métodos para tratar dermatite atópica (AD) moderada à severa ou severa ou para melhorar um parâmetro associado à AD, o método compreendendo: (a) selecionar um paciente com AD moderada à severa ou AD severa em que o paciente tem um atributo selecionado do grupo que consiste em: (i) o paciente apresenta um escore IGA basal = 4; (ii) o paciente apresenta um escore IGA basal ≥ 3; (iii) o paciente tem entre 6 à 18 anos de idade; (iv) o paciente tem doença que não é controlada por terapia tópica para AD; (v) o paciente tem um histórico documentado de resposta inadequada à terapia tópica para AD ou para o qual a terapia tópica não é aconselhável devido a efeitos colaterais adversos ou riscos de segurança; (vi) o paciente fora anteriormente tratado com uma medicação ou procedimento selecionado do grupo que consiste em um corticosteroide tópico, um inibidor tópico da calcineurina, um anti-histamínico, um emoliente, um terápico dermatológico, um glicocorticoide sistêmico, um imunossupressor sistêmico não esteroide, ciclosporina A, azatioprina, terapia com luz UV (ultravioleta), e fototerapia; e (vii) o paciente tem uma doença ou distúrbio concomitante selecionado do grupo que consiste em alergia alimentar, asma, alergia sazonal, rinite alérgica, alergia à poeira, e conjuntivite alérgica; e (b) administrar uma ou mais doses de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IL-4R a um paciente com necessidade do mesmo. Em uma modalidade, o paciente tem AD moderada à severa e um histórico de resposta inadequada, intolerância ou contraindicação a uma terapia sistêmica (por exemplo, ciclosporina A, metotrexato, azatiosporina, etc.). Em certas modalidades, a administração do inibidor de IL-4R leva a um efeito terapêutico selecionado do grupo que consiste em: (i) mais de 30% de redução a partir da linha basal no escore EASI na semana 2 depois da administração da primeira dose do inibidor de IL-4R; (ii) mais de 50% de redução a partir da linha basal na NRS de prurido; e (iii) uma redução a partir da linha basal no escore IGA para atingir um escore IGA 0 ou 1 na semana 12 depois da administração da primeira dose do inibidor de IL- 4R. Em certas modalidades, o inibidor de IL-4R é administrado em combinação com um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em um corticosteroide tópico, um inibidor tópico da calcineurina, um anti-histamínico, um emoliente, um terápico antibacteriano, e um agente terapêutico para doença obstrutiva das vias aéreas, um distúrbio pulmonar e/ou uma reação alérgica. Inibidores do receptor da interleucina-4

[0043] Os métodos da presente invenção compreendem administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma composição terapêutica compreendendo um inibidor do receptor de interleucina-4 (IL-4R). Conforme usado aqui, um "inibidor de IL-4R" (também denominado aqui "inibidor de IL-4R", "antagonista de IL-4Rα", "bloqueador de IL-4R", "bloqueador de IL-4Rα", etc.) é qualquer agente que se liga ou interage com IL-4Rα ou um ligante de IL-4R, e inibe ou atenua a função de sinalização biológica normal de um receptor de IL-4 tipo 1 e/ou tipo 2. O IL-4Rα humano tem a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. Um receptor de IL-4 tipo 1 é um receptor dimérico compreendendo uma cadeia IL-4Rα e uma cadeia γc. Um receptor de IL-4 tipo 2 é um receptor dimérico compreendendo uma cadeia IL-4Rα e uma cadeia IL-13Rα1. Os receptores de IL-4 tipo 1 interagem e são estimulados pela IL-4, enquanto que os receptores de IL-4 tipo 2 IL-4 interagem e são estimulados tanto pela IL-4 quanto pela IL-13. Assim sendo, os inibidores de IL-4R que podem ser usados nos métodos da presente invenção podem funcionar bloqueando a sinalização mediada pela IL-4, a sinalização mediada pela IL-13, ou a sinalização mediada pela IL-4- e a sinalização mediada pela IL-13. O inibidor de IL-4Rs da presente invenção pode, portanto, prevenir a interação da IL-4 e/ou da IL-13 com um receptor tipo 1 ou tipo 2.

[0044] Exemplos não limitativos de categorias de inibidores da IL-4R incluem muteínas de IL-4 (por exemplo, pitraquinra), inibidores de IL-4R de moléculas pequenas, aptâmeros anti-IL-4R, inibidores de IL-4R à base de peptídios (por exemplo, moléculas de "pepticorpo"), "receptor- corpos" (por exemplo, moléculas projetadas compreendendo o domínio de ligação a ligantes de um componente da IL-4R), e anticorpos ou fragmentos de ligação a antígenos de anticorpos que ligam especificamente o IL-4Rα humano. Conforme usado aqui, inibidores de IL-4R também incluem proteínas de ligação a antígenos que ligam especificamente a IL-4 e/ou a IL-13.

[0045] Outros exemplos não limitativos de inibidores de IL-4R adequados que podem ser usados no contexto da presente invenção incluem, por exemplo, pitraquinra (AER-001; BAY-16-9996), aeroderm (AER-003), e os anticorpos indicados e conhecidos na literatura como dupilumab, AMG-317, CBP-201, MEDI9314, e MEDI2045. Anticorpos anti-IL-4Rα e fragmentos de ligação a antígenos do mesmo

[0046] De acordo com certas modalidades exemplificativas da presente invenção, o inibidor de IL-4R é um anticorpo anti-IL-4Rα ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo. O termo "anticorpo", conforme usado aqui, inclui moléculas de imunoglobulina compreendendo quatro cadeias polipeptídicas, duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L) interconectadas por ligações dissulfeto, assim como multímeros das mesmas (por exemplo, IgM). Em um anticorpo típico, cada cadeia pesada compreende uma região variável da cadeia pesada (aqui abreviado por HCVR ou VH) e uma região constante da cadeia pesada. A região constante da cadeia pesada compreende três domínios, CH1, CH2 e CH3. Cada cadeia leve compreende uma região variável da cadeia leve (aqui abreviado por LCVR ou VL) e uma região constante da cadeia leve. A região constante da cadeia leve compreende um domínio (CL1). As regiões VH e VL podem ser ainda subdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadas regiões determinantes de complementaridade (CDRs), intercaladas com regiões que são mais conservadas, denominadas regiões de esqueleto (FR). Cada VH e VL é composta de três CDRs e quatro FRs, dispostas do terminal amino para o terminal carbóxi na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Em diferentes modalidades da invenção, as FRs do anticorpo anti-IL-4R (ou porção de ligação a antígenos do mesmo) podem ser idênticas às sequências de linhagem germinativa humanas, ou pode ser naturalmente ou artificialmente modificadas. A sequência de aminoácidos de consenso pode ser definida com base em uma análise lado a lado de duas ou mais CDRs.

[0047] O termo "anticorpo", conforme usado aqui, também inclui fragmentos de ligação a antígenos ou moléculas de anticorpo inteiras. Os termos "porção de ligação a antígenos" de um anticorpo, "fragmento de ligação a antígenos" de um anticorpo, e similares, conforme usado aqui, incluem qualquer polipeptídio ou glicoproteína de ocorrência natural, obtenível enzimaticamente, sintético, ou geneticamente manipulado que ligue especificamente um antígeno para formar um complexo. Os fragmentos de ligação a antígenos de um anticorpo podem ser derivados, por exemplo, a partir de moléculas de anticorpo inteiras usando por meio de qualquer técnica tradicional adequada tais como digestão proteolítica ou técnicas de engenharia genética recombinante envolvendo a manipulação e a expressão de DNA codificando domínios variáveis e opcionalmente constantes de anticorpos. Tal DNA é conhecido e/ou encontra-se facilmente disponível, por exemplo, em fontes comerciais, bibliotecas de DNA (incluindo, por exemplo, bibliotecas de fagos-anticorpos), ou pode ser sintetizado. O DNA pode ser sequenciado e manipulado quimicamente ou por meio de técnicas de biologia molecular, por exemplo, para dispor um ou mais domínios variáveis e/ou constantes em uma configuração adequada, ou para introduzir códons, criar resíduos cisteína, modificar, adicionar ou deletar aminoácidos, etc.

[0048] Exemplos não limitativos de fragmentos de ligação a antígenos incluem: (i) fragmentos Fab; (ii) fragmentos F(ab')2; (iii) fragmentos Fd; (iv) fragmentos Fv; (v) moléculas Fv de cadeia única (scFv); (vi) fragmentos dAb; e (vii) unidades de reconhecimento mínimo consistindo nos resíduos aminoacídicos que mimetizam a região hipervariável de um anticorpo (por exemplo, uma região determinante de complementaridade isolada (CDR) tal como um peptídio CDR3), ou um peptídio FR3-CDR3-FR4 constritos. Outras moléculas projetadas, tais como anticorpos domínio-específicos, anticorpos de domínio único, anticorpos com domínios deletados, anticorpos quiméricos, anticorpos com CDR enxertada, diacorpos, triacorpos, tetracorpos, minicorpos, nanocorpos (por exemplo, nanocorpos monovalentes, nanocorpos bivalentes, etc.), imunofármacos modulados pequenos (SMIPs), e domínios IgNAR variáveis de tubarão, também estão abrangidos pela expressão "fragmento de ligação a antígenos", conforme usado aqui.

[0049] Qualquer fragmento de ligação a antígenos de um anticorpo compreenderá tipicamente pelo menos um domínio variável. O domínio variável pode ser de qualquer tamanho ou composição de aminoácidos e geralmente compreenderá pelo menos uma CDR que é adjacente ou "in frame" com uma ou mais sequências de esqueleto. Nos fragmentos de ligação a antígenos que possuem um domínio VH associado a um domínio VL, os domínios VH e VL podem estar situados um em relação ao outro em qualquer arranjo adequado. Por exemplo, a região variável pode ser dimérica e conter dímeros VH-VH, VH-VL ou VL-VL. Alternativamente, o fragmento de ligação a antígenos de um anticorpo pode conter um domínio VH ou VL monomérico.

[0050] Em certas modalidades, um fragmento de ligação a antígenos de um anticorpo pode conter pelo menos um domínio variável ligado covalentemente a pelo menos um domínio constante. Configurações exemplificaticas e não limitativas de domínios variáveis e constantes que podem ser encontrados em um fragmento de ligação a antígenos de um anticorpo da presente invenção incluem: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH- CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1- CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; e (xiv) VL-CL. Em qualquer configuração de domínios variáveis e constantes, incluindo qualquer uma das configurações exemplificadas listadas acima, os domínios variáveis e constantes podem estar diretamente ligados um ao outro ou podem estar ligados por uma região de dobradiça ou de ligador inteira ou parcial. Uma região de dobradiça pode consistir em pelo menos 2 (por exemplo, 5, 10, 15, 20, 40, 60 ou mais) aminoácidos que resultem em uma ligação flexível ou semi-flexível entre domínios variáveis e/ou constantes adjacentes em uma única molécula de polipeptídio. Além disso, um fragmento de ligação a antígenos de um anticorpo da presente invenção pode compreender um homodímero ou um heterodímero (ou outro multímero) de qualquer uma das configurações de domínios variáveis e constantes listadas acima em associação não covalente um com o outro e/ou com um ou mais domínios VH ou VL monoméricos (por exemplo, por ligações dissulveto).

[0051] O termo "anticorpo", conforme usado aqui, também inclui anticorpos multiespecíficos (por exemplo, biespecíficos). Um anticorpo multiespecífico ou fragmento de ligação a antígenos de um anticorpo tipicamente compreenderá pelo menos dois domínios variáveis diferentes, em que cada domínio variável é capaz de se ligar especificamente a um antígeno separado ou a um epítopo diferente no mesmo antígeno. Qualquer formato de anticorpo multiespecífico pode ser adaptado para uso no contexto de um anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos de um anticorpo da presente invenção usando técnicas rotineiras disponíveis na literatura. Por exemplo, a presente invenção inclui métodos compreendendo o uso de anticorpos biespecíficos em que um braço de uma imunoglobulina é específico para IL-4Rα ou um fragmento do mesmo, e o outro braço da imunoglobulina é específico para um segundo alvo terapêutico ou é conjugado a uma porção terapêutica. Formatos biespecíficos exemplificativos que podem ser usados no contexto da presente invenção incluem, sem limitação, por exemplo, formatos biespecíficos baseados em scFv ou formatos biespecíficos de diacorpo, fusões IgG- scFv, domínio variável duplo (DVD)-Ig, Quadroma, "knobs-into-holes", cadeia leve comum (por exemplo, cadeia leve comum com "knobs-into- holes", etc.), CrossMab, CrossFab, corpo (SEED), zíper de leucina, Duobody, IgG1/IgG2, Fab de dupla ação (DAF)-IgG, e formatos biespecíficos Mab2 (vide, por exemplo, Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1- 11, e referências ali citadas, para recapitulação dos formatos anteriores). Anticorpos biespecíficos também podem ser construídos por conjugação de peptídio/ácido nucleico, por exemplo, em que aminoácidos sintéticos com reatividade química ortogonal são usados para gerar conjugados anticorpo-oligonucleotídeo sítio-específicos que então se agrupam formando complexos multiméricos com composição, valência e geometria definidas. (Vide, por exemplo, Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]).

[0052] Os anticorpos usados nos métodos da presente invenção podem ser anticorpos humanos. O termo "anticorpo humano", conforme usado aqui, destina-se a incluir anticorpos tendo regiões variáveis e constantes derivados de sequências de imunoglobulina de linhagem germinativa humana. Os anticorpos humanos da invenção podem, todavia, incluir resíduos aminoacídicos não codificados por sequências de imunoglobulina de linhagem germinativa humana (por exemplo, mutações introduzidas por mutagênese aleatório ou sítio-específica in vitro ou por mutação somática in vivo), por exemplo, nas CDRs e em particular na CDR3. Entretanto, o termo "anticorpo humano", conforme usado aqui, não se destina a incluir anticorpos nos quais sequências de CDR derivadas da linhagem germinativa de outra espécie de mamífero, tal como camundongo, tenham sido enxertadas nas sequências de esqueleto humanas.

[0053] Os anticorpos usados nos métodos da presente invenção podem ser anticorpos humanos recombinantes. O termo "anticorpo humano recombinante", conforme usado aqui, destina-se a incluir todos os anticorpos humanos que são preparados, expressos, criados ou isolados por meios recombinantes, tal como anticorpos expressos usando um vetor de expressão recombinante transfectado em uma célula hospedeira (descritos mais adiante), anticorpos isolados de uma biblioteca combinatorial de anticorpos humanos recombinantes (descritos mais adiante), anticorpos isolados de um animal (por exemplo, um camundongo) que é transgênico para genes da imunoglobulina humana (vide, por exemplo, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) ou anticorpos preparados, expressos, criados ou isolados por outro meio que envolva emenda de sequências de genes de imunoglobulina humana a outras sequências de DNA. Tais anticorpos humanos recombinantes possuem regiões variáveis e constantes de sequências genes de imunoglobulina de linhagem germinativa humana. Em certas modalidades, no entanto, tais anticorpos humanos recombinantes são submetidos à mutagênese in vitro (ou, quando se usa um animal transgênico para sequências de Ig humana, mutagênese somática in vivo) e, por conseguinte, as sequências de aminoácidos das regiões VH e VL dos anticorpos recombinantes são sequências que, embora derivadas de sequências de VH e VL de linhagem germinativa humana, podem não existir de forma natural no repertório de linhagem germinativa de anticorpos humanos in vivo.

[0054] De acordo com certas modalidades, os anticorpos usados nos métodos da presente invenção ligam especificamente o IL-4Rα. O termo "liga especificamente", ou similar, significa que um anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo forma um complexo com um antígeno que é relativamente estável em condições fisiológicas. Métodos para determinar se um anticorpo se liga especificamente a um antígeno são bastante conhecidos na literatura e incluem, por exemplo, diálise de equilíbrio, ressonância de plasmon de superfície, entre outros. Por exemplo, um anticorpo que "liga especificamente" o IL-4Rα, conforme usado no contexto da presente invenção, inclui anticorpos que ligam o IL-4Rα ou uma porção do mesmo com uma KD inferior a cerca de 1000 nM, inferior a cerca de 500 nM, inferior a cerca de 300 nM, inferior a cerca de 200 nM, inferior a cerca de 100 nM, inferior a cerca de 90 nM, inferior a cerca de 80 nM, inferior a cerca de 70 nM, inferior a cerca de 60 nM, inferior a cerca de 50 nM, inferior a cerca de 40 nM, inferior a cerca de 30 nM, inferior a cerca de 20 nM, inferior a cerca de 10 nM, inferior a cerca de 5 nM, inferior a cerca de 1 nM, inferior a cerca de 0,5 nM, inferior a cerca de 0,25 nM, inferior a cerca de 0,1 nM ou inferior a cerca de 0,05 nM, segundo medido em um ensaio de ressonância de plasmon de superfície. Um anticorpo isolado que liga especificamente o IL-4Rα humano pode, entretanto, ter reatividade cruzada com outros antígenos, tais como moléculas de IL-4Rα de outras espécies (não humanas).

[0055] De acordo com certas modalidades exemplificativas da presente invenção, o inibidor de IL-4R é um anticorpo anti-IL-4Rα, ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo, compreendendo uma região variável da cadeia pesada (HCVR), uma região variável da cadeia leve (LCVR), e/ou regiões determinantes de complementaridade (CDRs) compreendendo qualquer uma das sequências de aminoácidos dos anticorpos anti-IL-4R descritas na Publicação de Patente US N°

7.608.693. Em certas modalidades exemplificativas, o anticorpo anti-IL- 4Rα ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo que pode ser usado no contexto dos métodos da presente invenção compreende as regiões determinantes de complementaridade da cadeia pesada (HCDRs) de uma região variável da cadeia pesada (HCVR) compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e as regiões determinantes de complementaridade da cadeia leve (LCDRs) de uma região variável da cadeia leve (LCVR) compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. De acordo com certas modalidades, o anticorpo anti-IL- 4Rα ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo compreende três HCDRs (HCDR1, HCDR2 and HCDR3) e três LCDRs (LCDR1, LCDR2 e LCDR3), em que a HCDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; a HCDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; a HCDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; a LCDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; a LCDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; e a LCDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-IL-4R ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo compreende uma HCVR compreendendo SEQ ID NO: 1 e uma LCVR compreendendo SEQ ID NO: 2. De acordo com certas modalidades exemplificativas, os métodos da presente invenção compreendem o uso do anticorpo anti-IL-4R compreendendo sequências de aminoácidos HCDR1-HCDR2-HCDR3- LCDR1-LCDR2-LCDR3 de SEQ ID NOs: 3-4-5-6-7-8, ou um bioequivalente das mesmas.

Em certas modalidades, os métodos da presente invenção compreendem o uso de um anticorpo anti-IL-4R, em que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-IL-4R compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10. Um anticorpo exemplificativo compreendendo uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10 é o anticorpo anti-IL-4R totalmente humano indicado e conhecido na literatura como "dupilumab". De acordo com certas modalidades exemplificativas, os métodos da presente invenção compreendem o uso de dupilumab, ou um bioequivalente do mesmo.

O termo "bioequivalente", conforme usado aqui, refere-se a anticorpos anti-IL-4R ou proteínas de ligação ao IL-4R ou fragmentos das mesmas que são equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas cuja taxa e/ou extensão de absorção não mostram uma diferença significativa em relação àquelas do dupilumab quando administrados na mesma dose molar em condições experimentais similares, seja em dose única ou em múltiplas doses.

No contexto da invenção, o termo refere-se a proteínas de ligação a antígenos que se ligam ao IL-4R que não apresentam diferenças clinicamente significativas em relação ao dupilumab em termos de segurança, pureza e/ou potência.

[0056] Outros anticorpos anti-IL-4Rα que podem ser usados no contexto dos métodos da presente invenção incluem, por exemplo, o anticorpo indicado e conhecido na literatura como AMG317 (Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796), MEDI 9314, CBP-201, ou qualquer um dos anticorpos anti-IL-4Rα apresentados na Publicação de Patente US N° 7.186.809, Publicação de Patente US N°

7.605.237, Publicação de Patente US N° 7.638.606, Publicação de Patente US N° 8.092.804, Publicação de Patente US N° 8.679.487, Publicação de Patente US N° 8.877.189, ou WO2017/211319.

[0057] Os anticorpos anti-IL-4Rα usados no contexto dos métodos da presente invenção podem ter características de ligação dependentes do pH. Por exemplo, um anticorpo anti-IL-4Rα para uso nos métodos da presente invenção pode apresentar ligação reduzida ao IL-4Rα em pH ácido em relação ao pH neutro. Alternativamente,um anticorpo anti-IL- 4Rα da invenção pode apresentar ligação aumentada ao seu antígeno em pH ácido em relação ao pH neutro. A expressão "pH ácido" inclui valores de pH inferiores a cerca de 6,2, por exemplo, cerca de 6,0, 5,95, 5,9, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1, 5,05, 5,0, ou menos. Conforme usado aqui, a expressão "pH neutro" significa um pH de cerca de 7,0 a cerca de 7,4. A expressão "pH neutro" inclui valores de pH de cerca de 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35, e 7,4.

[0058] Em certos casos, a "ligação reduzida ao IL-4Rα em pH ácido em relação ao pH neutro" é expressa em termos de uma relação do valor KD da ligação do anticorpo ao IL-4Rα em pH ácido para o valor KD da ligação do anticorpo ao IL-4Rα em pH neutro (ou vice-versa). Por exemplo, um anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo pode ser considerado como apresentando "ligação reduzida ao IL-4Rα em pH ácido em relação ao pH neutro" para efeitos da presente invenção se o anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo apresentar uma razão KD ácido/neutro de cerca de 3,0 ou mais. Em certas modalidades exemplificativas, a razão KD ácido/neutro para um anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo da presente invenção pode ser de cerca de 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 20,0, 25,0, 30,0, 40,0, 50,0, 60,0, 70,0, 100,0, ou mais.

[0059] Anticorpos com características de ligação dependentes do pH podem ser obtidos, por exemplo, por triagem de uma população de anticorpos para ligação reduzida (ou aumentada) a um antígeno particular em pH ácido em relação ao pH neutro. Adicionalmente, modificações do domínio de ligação a antígenos no nível de aminoácidos pode resultar em anticorpos com características dependentes do pH. Por exemplo, substituindo um ou mais aminoácidos de um domínio de ligação a antígenos (por exemplo, em uma CDR) por um resíduo histidina, é possível obter um anticorpo com ligação a antígenos reduzida em pH ácido em relação ao pH neutro. Conforme usado aqui, a expressão "pH ácido" significa um pH de 6,0 ou menos. Composições farmacêuticas e administração

[0060] A presente invenção inclui métodos que compreendem administrar um inibidor de IL-4R para o paciente, em que o inibidor de IL-4R está contido em uma composição farmacêutica. As composições farmacêuticas da invenção são formuladas com veículos, excipientes, e outros agentes adequados que proporcionam transferência, distribuição e tolerância adequadas, entre outros. Um grande número de formulações apropriadas pode ser encontrado no formulário conhecido por todos químicos farmacêuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulações incluem, por exemplo, pós, pastas, pomadas, geléias, ceras, óleos, lipídios, vesículas contendo lipídios (catiônicos ou aniônicos) (tal como LIPOFECTIN™), conjugados de DNA, pastas de absorção anidras, emulsões de óleo em água e emulsões de água em óleo, emulsões carbowax (polietileno glicóis de vários pesos moleculares), géis semissólidos, e misturas semissólidas contendo carbowax. Vide também Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.

[0061] A dose de anticorpo administrada a um paciente de acordo com os métodos da presente invenção pode variar dependendo da idade e do tamanho do paciente, dos sintomas, das condições, da via de administração, entre outros fatores. A dose é tipicamente calculada de acordo com o peso corporal ou com a área da superfície do corpo. Dependendo da severidade da condição, a frequência e a duração do tratamento podem ser ajustadas. Dosagens e esquemas efetivos para administração de composições farmacêuticas compreendendo anticorpos anti-IL-4R podem ser determinados empiricamente; por exemplo, o progresso do paciente pode ser monitorado por avaliação periódica, e o dose ajustada de acordo. Além disso, o escalonamento da dosagem inter-espécies pode ser feito por métodos bastante conhecidos na literatura (por exemplo, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351). Doses exemplificativas específicas de anticorpos anti-IL4R e os regimes de administração envolvendo as mesmas que podem ser usados no contexto da presente invenção estão descritos em outra parte deste relatório.

[0062] Vários sistemas de distribuição são conhecidos e podem ser usados para administração da composição farmacêutica compreendendo um inibidor de IL-4R, por exemplo, seringa, seringa preenchida, autoinjetor, microinfusor, frasco de vidro, encampsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capazes de expressar os vírus mutantes, endocitose mediada por receptores (vide, por exemplo, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429- 4432). Métodos de administração incluem, porém sem limitação, as vias intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, e oral. A composição pode ser administrada por qualquer via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção de bolo, por absorção pelos revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, mucosa retal e intestinal, etc.) e pode ser administrada junto com outros agentes biologicamente ativos.

[0063] Uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser distribuída por via subcutânea ou intravenosa por meio de uma agulha e seringa convencionais. Em uma modalidade, a seringa é uma seringa preenchida. Tal seringa preenchida pode ser de dose única. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser distribuída por via subcutânea ou intravenosa por meio de um autoinjetor, em que o autoinjetor pode compreender uma seringa preenchida.. Além disso, quanto à distribuição subcutânea, um dispositivo de distribuição do tipo caneta tem aplicações na distribuição de uma composição farmacêutica da presente invenção. Tal dispositivo de distribuição do tipo caneta pode ser reutilizável ou descartável. Um dispositivo de distribuição do tipo caneta reutilizável geralmente utiliza um cartucho substituível que contém a composição farmacêutica. Depois que toda a composição farmacêutica no interior do cartucho é administrada e o cartucho fica vazio, o cartucho vazio pode ser facilmente descartado e substituído por um novo cartucho que contém a composição farmacêutica. O dispositivo de distribuição do tipo caneta pode ser então reutilizado. Um dispositivo de distribuição do tipo caneta descartável não tem cartucho substituível. Ao contrário, o dispositivo de distribuição do tipo caneta descartável vem preenchido com a composição farmacêutica contida em um reservatório dentro do dispositivo. Depois que a composição farmacêutica é extraída do reservatório, o dispositivo inteiro é descartado.

[0064] Diversos dispositivos reutilizáveis do tipo seringa, caneta e autoinjetor têm aplicações na distribuição subcutânea de uma composição farmacêutica da presente invenção. Exemplos incluem, porém sem limitação, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), caneta DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Suíça), caneta HUMALOG MIX 75/25™, caneta HUMALOG™, caneta HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II e III (Novo Nordisk, Copenhagen, Dinamarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Dinamaca), caneta BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, e OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Alemanha), para citar apenas alguns. Exemplos de dispositivos de distribuição do tipo caneta descartáveis tendo aplicações na distribuição subcutânea de uma composição farmacêutica da presente invenção incluem, porém sem limitação, a caneta SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), a FLEXPEN™ (Novo Nordisk), a KWIKPEN™ (Eli Lilly), a SURECLICKTM Autoinjector (Amgen, Thousand Oaks, CA), a PENLETTM (Haselmeier, Stuttgart, Alemanha), a EPIPEN (Dey, L.P.), e a caneta HUMIRATM (Abbott Labs, Abbott Park IL), para citar apenas alguns.

[0065] Em certas situações, a composição farmacêutica pode ser distribuída em um sistema de liberação controlada. Em uma modalidade, pode ser usada uma bomba (vide Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). Em uma outra modalidade, podem ser usados materiais poliméricos; vide Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. Em ainda uma outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser controlado próximo ao alvo da composição, requerendo assim apenas uma fração da dose sistêmica (vide, por exemplo, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). Outros sistemas de liberação controlada estão discutidos na revisão de Langer, 1990, Science 249:1527-1533.

[0066] As preparações injetáveis podem incluir formas de dosagem para administração intravenosa, subcutânea, intracutânea e intramuscular, infusões para gotejamento, etc. Estas preparações injetáveis podem ser preparadas por métodos conhecidos. Por exemplo, as preparações injetáveis podem ser preparadas, por exemplo, por dissolução, suspensão ou emulsificação do anticorpo ou seu sal descrito acima em um meio aquoso estéril ou em um meio oleoso convencionalmente usado para injeções. Como o meio aquoso para injeções, usa-se , por exemplo, uma solução salina fisiológica, uma solução isotônica contendo glicose e outros agentes auxiliares, etc., que podem ser usados em combinação com um agente solubilizante apropriado tal como um álcool (por exemplo, etanol), um poliálcool (por exemplo, propileno glicol, polietileno glicol), um tensoativo não iônico [por exemplo, polissorbato 80, HCO-50 (polioxietileno (50 mol) aduto de óleo de rícino hidrogenado)], etc. Como o meio oleoso, usa-se , por exemplo, óleo de gergelim, óleo de soja, etc., que podem ser usados em combinação com um agente solutilizante tal como benzoato de benzila, álcool benzílico, etc. A injeção preparada desta maneira pode ser introduzida em uma ampola apropriada.

[0067] Vantajosamente, as composições farmacêuticas para uso oral ou parenteral descritas acima são preparadas como formas de dosagem em uma dose unitária para caber uma dose dos princípios ativos. Tais formas de dosagem em uma dose unitária incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, injeções (ampolas), supositórios, etc.

[0068] Composições farmacêuticas exemplificativas compreendendo um anticorpo anti-IL-4R que podem ser usadas no contexto da presente invenção estão descritas, por exemplo, na Publicação de Patente US 8.945.559. Regimes de Administração

[0069] A presente invenção inclui métodos compreendendo administrar a um indivíduo um inibidor de IL-4R a uma frequência de dosagem de cerca de quatro vezes por semana, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada oito semanas, uma vez a cada doze semanas, ou com menos frequência desde que seja obtida uma resposta terapêutica. Em certas modalidades envolvendo a administração de um anticorpo anti-IL-4R, usa-se uma dosagem de uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 25 mg, 50 mg, 150 mg, 200 mg, ou 300 mg. Em certas modalidades envolvendo a administração de um anticorpo anti-IL-4R, usa-se uma dosagem de uma vez a cada 2 semanas em uma quantidade de cerca de 25 mg, 50 mg, 150 mg, 200 mg, ou 300 mg. Em certas modalidades, uma dose de ataque é administrada antes da dosagem semanal ou quinzenal, em que a dose de ataque compreende duas vezes (2x) a quantidade de anticorpo administrada nas doses subsequentes.

[0070] De acordo com certas modalidades da presente invenção, as múltiplas doses de um inibidor de IL-4R podem ser administradas a um indivíduo ao longo de um período de tempo definido. Os métodos de acordo com este aspecto da invenção compreendem a administração sequencial a um indivíduo de múltiplas doses de um inibidor de IL-4R. Conforme usado aqui, "administração sequencial" significa que cada dose de inibidor IL-4R inhibitor é administrada ao indivíduo em um instante diferente, por exemplo, em dias diferentes separados por um intervalo predeterminado (por exemplo, horas, dias, semanas ou meses). A presente invenção inclui métodos que compreendem a administração sequencial ao paciente de uma única dose inicial de um inibidor de IL-4R, seguida por uma ou mais doses secundárias do inibidor de IL-4R, e opcionalmente seguidas por uma ou mais doses terciárias do inibidor de IL-4R.

[0071] Os termos "dose inicial", "doses secundárias", e "doses terciárias" referem-se à sequência temporal de administração do inibidor de IL-4R. Assim sendo a "dose inicial" é a dose que é administrada no início do regime de tratamento (também denominada "dose basal"); as "doses secundárias" são as doses que são administradas depois da dose inicial; e as "doses terciárias" são as doses que são administradas depois das doses secundárias. As doses inicial, secundárias e terciárias podem, todas, conter a mesma quantidade de inibidor de IL-4R, mas geralmente devem diferir uma da outra em termos de frequência de administração. Em certas modalidades, no entanto, a quantidade de inibidor de IL-4R contida nas doses inicial, secundárias e/ou terciárias varia de uma para outra (por exemplo, ajustada para mais ou para menos, conforme apropriado) durante o curso de tratamento. Em certas modalidades, a dose inicial compreende uma primeira quantidade do anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo e a uma ou mais doses secundárias compreendem, cada uma, uma segunda quantidade do anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo. Em algumas modalidades, a primeira quantidade de anticorpo ou fragmento do mesmo é 1,5x, 2x, 2,5x, 3x, 3,5x, 4x, ou 5x a segunda quantidade do anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo. Em certas modalidades, uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, ou 5) doses são administradas no início do regime de tratamento como "doses de ataque" seguidas por doses subsequentes que são administradas com uma frequência menor (por exemplo, "doses de manutenção"). Por exemplo, um inibidor de IL-4R pode ser administrado a um paciente com necessidade do mesmo em uma dose de ataque de cerca de 400 mg ou cerca de 600 mg seguida por uma ou mais doses de manutenção de cerca de 25mg a cerca de 400 mg. Em uma modalidade, a dose inicial e a uma ou mais doses secundárias incluem, cada uma, 10 mg a 600 mg do inibidor de IL-4R, por exemplo, 100 mg a 400 mg do inibidor de IL-4R, por exemplo, 10 mg, 25 mg, 50mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg ou 500 mg do inibidor de IL-4R.

[0072] Em uma modalidade exemplificativa da presente invenção, cada dose secundária e/ou terciária é administrada 1 a 14 (por exemplo, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, ou mais) semanas depois da dose imediatamente anterior. A expressão "a dose imediatamente anterior", conforme usada aqui, significa, em uma sequência de múltiplas administrações, a dose de IL-4R inhibitor que é administrada a um paciente antes da administração da dose seguinte na sequência sem doses intermediárias.

[0073] Os métodos de acordo com este aspecto da invenção podem compreender administrar a um paciente qualquer número de doses secundárias e/ou terciárias de um inibidor de IL-4R. Por exemplo, em certas modalidades, apenas uma única dose secundária é administrada ao paciente. Em outras modalidades, duas ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou mais) doses secundárias são administradas ao paciente. Da mesma forma, em certas modalidades, apenas uma única dose terciária é administrada ao paciente. Em outras modalidades, duas ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou mais) doses terciárias são administradas ao paciente.

[0074] Em modalidades que envolvem múltiplas doses secundárias,

cada dose secundária pode ser administrada na mesma frequência que as outras doses secundárias. Por exemplo, cada dose secundária pode ser administrada ao paciente 1 a 6 semanas depois da dose imediatamente anterior. Similarmente, em modalidades que envolvem múltiplas doses terciárias, cada dose terciária pode ser administrada na mesma frequência que as outras doses terciárias. Por exemplo, cada dose terciária pode ser administrada ao paciente 2 a 4 semanas depois da dose imediatamente anterior. Alternativamente, a frequência com que as doses secundárias e/ou terciárias são administradas a um paciente pode variar no decorrer do regime.

[0075] Os métodos da presente invenção, de acordo com certas modalidades, compreendem administrar ao indivíduo um corticosteroide tópico (TCS) em combinação com um inibidor de IL-4R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-4R). Conforme usado aqui, a expressão "em combinação com" significa que o TCS é administrado antes, depois, ou junto com o inibidor de IL-4R. O termo "em combinação com" também inclui administração sequencial ou concomitante de inibidor de IL-4R e TCS.

[0076] Por exemplo, quando administrado "antes" do inibidor de IL- 4R, o TCS pode ser administrado mais de 72 horas, cerca de 72 horas, cerca de 60 horas, cerca de 48 horas, cerca de 36 horas, cerca de 24 horas, cerca de 12 horas, cerca de 10 horas, cerca de 8 horas, cerca de 6 horas, cerca de 4 horas, cerca de 2 horas, cerca de 1 hora, cerca de 30 minutos, cerca de 15 minutos ou cerca de 10 minutos antes da administração do inibidor de IL-4R. Quando administrado "depois" do inibidor de IL-4R, o TCS pode ser administrado cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 10 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 36 horas, cerca de 48 horas, cerca de 60 horas, cerca de 72 horas, ou mais de 72 horas depois da administração do inibidor de IL-4R. Administração "simultânea" com o inibidor de IL-4R significa que o TCS é administrado ao indivíduo em uma forma de dosagem separado dentro de menos de 5 minutos (antes, depois, ou ao mesmo tempo) depois da administração do inibidor de IL-4R, ou é administrado ao indivíduo como uma única formulação de dosagens combinadas compreendendo o TCS e o inibidor de IL-4R. Dosagem

[0077] A quantidade de inibidor de IL-4R (por exemplo, anticorpo anti-IL-4R) administrada a um indivíduo de acordo com os métodos da presente invenção geralmente é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Conforme usado aqui, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de inibidor de IL-4R que resulta em um ou mais dos seguintes: (a) uma melhora em um ou mais parâmetros associados à AD (mencionados em outra parte deste pedido); e/ou (b) uma melhora detectável em um ou mais sintomas ou indícios de dermatite atópica. No contexto da invenção, Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" inclui uma quantidade de inibidor de IL-4R que em um ou mais de: (a) redução de pelo menos 60% a partir da linha basal em EASI; (b) redução no prurido em pelo menos 30%; (c) uma redução a partir da linha basal de ≥2 pontos em IGA; (d) uma redução a partir da linha basal de ≥4 pontos em NRS; (e) uma redução na colonização da pele por Staphylococcus aureus; (f) uma redução no nível de biomarcador associado à AD tal como IgE ou TARC; (g) redução no uso de TCS em pelo menos 20%; e/ou (h) uma redução no número de arroubos ou exacerbações de AD.

[0078] No caso de um anticorpo anti-IL-4R, uma quantidade imunologicamente eficaz pode variar de cerca de 0,05 mg a cerca de 600 mg, por exemplo, cerca de 0,05 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg,

cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, cerca de 350 mg, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg, cerca de 400 mg, cerca de 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, cerca de 500 mg, cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca de 530 mg, cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, ou cerca de 600 mg, do anticorpo anti-IL-4R. Em certas modalidades, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg, ou 300 mg de um anticorpo anti-IL-4R são administrados a um indivíduo.

[0079] A quantidade de inibidor de IL-4R contida nas doses individuais pode ser expressa em termos de miligramas de anticorpo por quilo de peso do indivíduo (i.e., mg/kg). Por exemplo, o inibidor de IL- 4R pode ser administrado a um indivíduo em uma dose de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg/kg de peso do indivíduo.

EXEMPLOS

[0080] Os seguintes exemplos são apresentados para oferecer aos versados na técnica uma narrativa e descrição completas de como fazer e usar os métodos e as composições da invenção, e não se destinam a limitar o escopo daquilo que os inventores consideram sua invenção. Foram feitos todos os esforços para garantir a exatidão no que diz respeito aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios experimentais devem ser levados em consideração. A menos que indicado em contrário, as partes são partes em peso, o peso molecular é peso molecular médio, e a temperatura está em graus centígrados, e a pressão é a pressão atmosférica ou perto desta. Exemplo 1: Farmacocinética, Segurança e Eficácia do Dupilumab em uma População Pediátrica com AD Moderada à Severa ou AD severa: Resultados de um Ensaio Clínico Fase 2a

[0081] Este exemplo descreve um estudo multicêntrico, aberto, de coorte sequencial e dose crescente, fase 2a, (NCT02407756) que incluiu adolescentes (12–17 anos) com AD moderada à severa e crianças (6–11 anos) com AD severa, não controlada por medicamentos tópicos. Os pacientes receberam dupilumab subcutâneo em dose única de 2mg/kg ou 4mg/kg com 8 semanas de acompanhamento, seguido por 4 doses semanais de 2mg/kg ou 4mg/kg. Objetivos do Estudo

[0082] O principal objetivo do estudo era caracterizar a segurança e a farmacocinética do dupilumab em pacientes pediátricos com AD moderada à severa (para adolescentes ≥12 à <18 anos de idade) ou AD severa (para crianças ≥6 à <12 anos de idade). O objetivo secundário do estudo era explorar a imunogenicidade e a eficácia do dupilumab em pacientes pediátricos com AD moderada à severa (para adolescentes ≥12 à <18 anos de idade) ou AD severa (para crianças ≥6 à <12 anos de idade). Desenho do Estudo

[0083] Este estudo foi conduzido como um estudo multicêntrico, aberto, de coorte sequencial e dose crescente, fase 2a, investigando a segurança, a tolerabilidade, a farmacocinética (PK), a imunogenicidade, e eficácia de uma dose única e doses repetidas de dupilumab administrado por via subcutânea (SC) em pacientes pediátricos com AD moderada à severa (para adolescentes ≥12 à <18 anos de idade) ou AD severa (para crianças ≥6 à <12 anos de idade) que não foi controlada de forma adequada com tratamentos tópicos.

[0084] Foram programados dois coortes de doses SC crescentes sequenciais: coorte de dose 1 (2 mg/kg) e coorte de dose 2 (4 mg/kg) até uma dose máxima de 300 mg. Dentro de cada coorte de dose, foi programado o arrolamento de aproximadamente 36 à 40 pacientes em 2 subgrupos de idade: subgrupo A (adolescentes ≥12 à <18 anos de idade) e subgrupo B (crianças ≥6 à <12 anos de idade). O arrolamento e a dosagem de estudo começaram com o coorte 1A (2 mg/kg, subgrupo de adolescentes) e continuou na sequência com o coorte 1B (2 mg/kg, subgrupo de crianças ≥6 à <12 anos de idade), coorte 2A (4 mg/kg, subgrupo de adolescentes), e coorte 2B (4 mg/kg, subgrupo de crianças ≥6 à <12 anos de idade); uma revisão segura dos dados dos coortes anteriores era feita antes de prosseguir para o coorte seguinte.

[0085] O estudo consistiu em um período de triagem (dia -35 ao dia -1), uma visita de linha basal, Parte A (incluindo um tratamento com uma única dose seguido por período de amostragem PK semi-densa de 8 semanas), e Parte B (incluindo um período de tratamento de 4 semanas com doses repetidas [4 doses semanais] seguido por um período de acompanhamento de 8 semanas).

[0086] Os pacientes receberam medicações concomitantes (exceto os medicamentos proibidos) conforme necessário, enquanto continuavam com o tratamento de estudo. A frequência de uso e o tipo de tratamento foram documentados. Se clinicamente necessário, tratamentos de resgate eram oferecidos aos pacientes do estudo. Os tratamentos de resgate incluíam tratamento tópico mais intenso (medicamentos e/ou procedimentos) antes do escalonamento das medicações de resgate para medicações sistêmicas, se clinicamente apropriado. Os pacientes que receberam resgate com corticosteroides sistêmicos ou drogas imunossupressoras não esteroides sistêmicas

(por exemplo, ciclosporina, metotrexato, micofenolato-mofetil, azatioprina, etc.) durante Parte A (tratamento com dose única e período de amostragem PK semi-densa de 8 semanas) precisavam ter o tratamento de resgate decontinuado pelo menos 2 semanas antes do início da Parte B (i.e., antes do início da administração de doses repetidas do tratamento de estudo); os pacientes que receberam qualquer um desses tratamentos de resgate durante o período de tratamento com repetidas doses foram descontinuados da droga de estudo.

[0087] Escalamento da dose: A dosagem começou com o coorte 1A. Prosseguimento para o coorte seguinte (1B) ocorreu depois que todos os 8 pacientes iniciais arrolados no coorte 1A tinham sido observados por pelo menos 2 semanas, tinham completa as avaliações de segurança da semana 2 (dia 15), e os dados de segurança tinham sido revisados. A dosagem foi escalonada para o coorte 2A depois que todos os 20 pacientes iniciais arrolados nos coortes 1A e/ou 1B tinham sido observados por pelo menos 2 semanas, tinham completa as avaliações de segurança da semana 2 (dia 15), e os dados de segurança tinham sido revisados. Prosseguimento para o coorte seguinte (2B) ocorreu depois que todos os 8 pacientes iniciais arrolados no coorte 2A tinham sido observados por pelo menos 2 semanas, tinham completa as avaliações de segurança da semana 2 (dia 15), e os dados de segurança tinham sido revisados. População de Estudo

[0088] A população de estudo incluiu pacientes pediátricos com AD moderada à severa (para adolescentes com idade ≥12 à <18 anos no momento da linha basal) ou AD severa (para crianças com idade ≥6 à <12 anos no momento da linha basal) que não foram adequadamente controlados com medicamentos tópicos.

[0089] Critérios de Inclusão: O paciente tinha que satisfazer os seguintes critérios para ser elegível para inclusão no estudo: (1) Sexo masculino ou feminino ≥6 à <18 anos de idade no momento da linha basal; (2) Diagnóstico de AD segundo os critérios da Academia Americana de Dermatologia (Eichenfield et al. 2014, J.

Am.

Acad.

Dermatol. 70: 338-51) estabelecido pelo menos 1 ano antes da triagem; (3)Pacientes com histórico recente documentado (dentro de 6 meses antes da visita de triagem) de resposta inadequada a um tempo suficiente de tratamento ambulatorial com medicamentos tópicos para AD, ou para o qual as terapias tópicas de AD não eram aconselháveis (por exemplo, devido a efeitos colaterais ou riscos de segurança). NOTA: Para efeitos desta divulgação , resposta inadequada representa não atingir e manter a remissão ou uma baixa atividade da doença (comparável à Avaliação Global do Investigador [IGA] 0 = limpo a 2 = leve) apesar de tratamento por pelo menos 28 dias com um regime de TCS de potência média à alta (± TCI conforme apropriado). Efeitos colaterais ou riscos de segurança que poderiam exceder os possíveis benefícios do tratamento incluíam intolerância ao tratamento, reações de hipersensibilidade, atrofia cutânea significativa, e efeitos colaterais relacionados com a absorção sistêmica.

A documentação aceitável incluía anotações gráficas contemporâneas que relatavam a TCS com ou sem prescrição de TCI e o resultado do tratamento, ou documentação do investigador baseado na comunicação com o médico assistente do paciente.

Se a documentação não fosse adequada, possíveis pacientes precisariam passar por nova triagem depois de comprovarem que não obtiveram sucesso com TCS (± TCI) de potência média à alta no tempo prescrito para o tratamento acima. (4) IGA na linha basal: a.

IGA = 3 ou 4 em adolescentes ≥12 à <18 anos de idade; b.

IGA = 4 em crianças ≥6 à <12 anos de idade; (5) Pelo menos 10% área da superfície do corpo (BSA) afetados por lesões de AD na linha basal.

Nota: Este critério de inclusão foi modificado em relação ao critério original para esclarecer que a BSA afetada por AD deve basear- se na avaliação feita na linha basal. (6) Disposto e apto a comparecer às visitas clínicas e passar por procedimentos relacionados com o estudo; (7) Com pai ou mãe/cuidador ou tutor legal capazes de entender as exigências do estudo (8) O pai/mãe ou tutor legal precisam ter apresentado consentimento informado assinado. Os pacientes ≥7 anos de idade (ou acima de uma idade determinada pelo IRB/IEC e de acordo com com normas e exigências locais) também precisam ter apresentado assentimento informado para se arrolarem no estudo, e precisam ter assinado e datado um IAF separado ou o ICF; e (9) O pai/mãe ou tutor legal/paciente, conforme apropriado, precisa ser capaz de entender e preencher questionários relacionados ao estudo.

[0090] Critérios de Exclusão: Um paciente que satisfizesse qualquer um dos seguintes critérios era excluído do estudo: (1) Tratamento com uma droga investigacional dentro de 8 semanas ou dentro de 5 meias- vidas (se conhecida), o que fosse mais longo, antes da visita de linha basal; (2) Os seguintes tratamentos dentro de 2 semanas antes da visita de linha basal a. Corticosteroides sistêmicos b. Drogas imunossupressoras/imunomoduladoras (por exemplo, ciclosporina, micofenolato mofetil, interferon-gama, inibidores da quinase Janus, azatioprina ou metotrexato) c. Fototerapia para AD; (3) Tratamento com os seguintes biológicos: a. Quaisquer agentes depletores de células incluindo, porém sem limitação, rituximab dentro de 6 meses antes da visita de linha basal ou até a contagem de linfócitos voltar ao normal, o que fosse mais longo b. Outros biológicos dentro de 5 meias-vidas (se conhecida) ou 4 meses antes da visita de linha basal, o que fosse mais longo; (4) Uso programado ou antecipado de quaisquer medicamentos e procedimentos proibidos durante o tratamento em estudo; (5) Tratamento com uma vacina viva (atenuada) dentro de 3 meses antes da visita de linha basal; (6) Infecção crônica ou aguda ativa que requeira tratamento com antibióticos, antivirais, antiprotozoários, ou antifúngicos sistêmicos dentro de 4 semanas antes da visita de linha basal, ou infecções cutâneas superficiais dentro de 1 semana antes da visita de linha basal; (7) Imunodeficiência conhecida ou suspeita, incluindo histórico de infecções oportunistas invasivas (por exemplo, tuberculose, histoplasmose, listeriose, coccidioidomicose, pneumocistose, aspergilose) apesar da resolução da infecção, ou outras infecções recorrentes de frequência anormal ou duração prolongada sugerindo uma condição imunocomprometida; (8) Histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana; (9) Infecção ativa com hepatites B ou C na triagem, ou histórico anterior de infecção ativa com hepatite B ou C, segundo relatado na época da triagem; (10) Transaminases (alanina aminotransferase [ALT] e/ou aspartato aminotransferase [AST]) elevadas persistentes (confirmado por repetidos testes a intervalos de ≥2 semanas) mais de 3 vezes o limite superior do intervalo normal (ULN) durante o período de triagem durante o período de triagem; (11) Na linha basal, presença de quaisquer condições listadas como critérios para descontinuação do tratamento em estudo; (12) Presença de comorbidades cutâneas que possam ter interferido nas avaliação do estudo; (13) Histórico de malignidade dentro de 5 anos antes da visita de linha basal, exceto carcinoma de cérvice in situ completamente tratado e carcinoma de pele células escamosas ou basais não metastático resolvido; (14) Histórico de endoparasitose clínica (i.e., infecção por helmintos) dentro de 12 meses antes da visita de linha basal, ou alto risco de infecção por helmintos, tal como residência ou viagem recente (dentro de 12 meses antes da visita de linha basal) para áreas endêmicas para endoparasitoses, onde as circunstâncias eram consistentes com exposição a parasitas (por exemplo, estadia prolongada, áreas rurais ou pobres, falta de água corrente, consumo de alimentos crus, pouco cozidos, ou potencialmente contaminados,

contato próximo com veículos e vetores, etc.), exceto de subsequentes avaliações médicas (por exemplo, exame de fezes, exames de sangue, etc.) descartarem a possibilidade de infecção/infestação parasitária; (15) Histórico de uso abusivo de álcool ou drogas dentro de 2 anos antes da visita de triagem; (16) Doenças concomitantes severas que afetariam adversamente a participação do paciente no estudo.

Exemplos incluem, porém sem limitação, pacientes com expectativa de vida curta, pacientes com diabetes descontrolado (hemoglobina A1c ≥9%), pacientes com condições cardiovasculares (por exemplo, insuficiência cardíaca Classe III ou IV segundo a classificação da Associação Nova- iorquina do Coração), condições renais severas (por exemplo, pacientes em diálise), condições hepatobiliares (por exemplo, Child-Pugh classe B ou C), condições neurológicas (por exemplo, doenças desmielinizantes), doenças autoimunes maiores ativas (por exemplo, lúpus, doenças inflamatórias do intestino, artrite reumatoide, etc.), e outras doenças endócrinas, gastrointestinais, metabólicas, pulmonares, ou linfáticas severas; (17) Qualquer outra condição médica ou fisiológica incluindo anormalidades laboratoriais relevantes na triagem que sugerissem uma doença nova e/ou não bastante compreendida, possa apresentar um risco excessivo para o paciente em estudo em consequência de sua participação neste ensaio clínico, que deixe em dúvida a participação do paciente, ou que possa interferir nas avaliações do estudo; (18) Procedimento cirúrgico importante programado durante a participação do paciente no estudo (19) Paciente que seja membro da equipe de investigação ou parente imediato; e (20) Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas, amentando, ou pretendendo engravidar ou amamentar durante o estudo, ou pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, que não estão dispostas a fazer uso de métodos de contracepção adequados durante todo o tempo do estudo ou por 120 dias depois da última dose da droga de estudo.

Tratamentos de Estudo

[0091] O produto medicamentoso dupilumab estéril 150 mg/mL foi apresentado em um veículo aquoso tamponado, pH 5,0. Ele foi apresentado em um frasco de 5 mL contendo 2,5 mL (150 mg/mL) com um volume extraível de 2,0 mL ou 300 mg de dupilumab. A droga de estudo foi administrada SC pelo investigador ou outro profissional qualificado na seguinte dose e programas de dosagem:  Para o coorte de dose 1: 2 mg/kg no dia 1 como dose única na Parte A, e então uma vez por semana no dia 1 até a semana 3 na Parte B como doses repetidas  Para o coorte de dose 2: 4 mg/kg no dia 1 como dose única na Parte A, e então uma vez por semana no dia 1 até a semana 3 na Parte B como doses repetidas

[0092] Os sítios da injeção subcutânea da droga de estudo deveriam ser alternados entre os diferentes quadrantes do abdômen (evitando as áreas do umbigo e da cintura), coxas, e braços de forma que a injeção não fosse aplicada no mesmo sítio 2 semanas seguidas. Para possibilitar uma avaliação da adequada de possíveis reações no sítio de injeção, a droga de estudo deveria ser administrada somente em áreas da pele com aspecto normal. Objetivos Finais Principais e Secundários

[0093] O objetivo principal era caracterizar os perfis PK do dupilumab em pacientes pediátricos com AD com idade ≥6 à <18 anos. Os objetivos finais secundários eram:  Incidência de TEAEs  Variação percentual a partir da linha basal em Índice de Severidade da Área de Eczema (EASI)  Variação percentual a partir da linha basal no escore Dermatite Atópica SCORing (SCORAD)  Variação percentual a partir da linha basal na Escala de

Classificação Numérica do prurido (NRS)  Percentagem de pacientes com um escore IGA de 0 ou 1  Variação a partir da linha basal em % BSA afetada por AD Variáveis e Procedimentos do Estudo

[0094] A segurança e a tolerabilidade foram avaliadas pelos sinais vitais, exames físicos, exames laboratoriais clínicos, e avaliações clínicas. Os pacientes foram orientados a monitorar todos os eventos adversos (AEs) experimentados deste o consentimento/assentimento informado até sua última visita do estudo. Amostras de soro foram coletadas para análise dos níveis de dupilumab, e os parâmetros PK foram calculados a partir dos dados de concentração de dupilumab. Amostras de soro foram coletadas para o ensaio de ADA, e análises exploratórias. A eficácia foi avaliada durante o estudo em visitas clínicas especificadas por meio da NRS de prurido, SCORAD, e EASI que medem a extensão e a severidade de AD, e a IGA que classifica a severidade geral de AD. Resultados (A) Características da doença na linha basal

[0095] Este estudo registrou pacientes adolescentes com idade ≥12 à <18 anos com AD moderada à severa (escore IGA basal de 3 ou 4) e crianças com idade ≥6 à <12 anos com AD severa (escore IGA basal de 4; vide critérios de inclusão para cada grupo de idade). Portanto, as características da doença na linha basal diferiam entre os dois grupos de idade.

[0096] Pacientes adolescentes com idade ≥12 à <18 anos: A proporção de pacientes adolescentes diagnosticados com AD nas faixas etárias especificadas foi em geral semelhante entre os coortes de dose, com a maioria dos pacientes em cada coorte de dose tendo sido diagnosticada antes dos 5 anos de idade (Tabela 1). A duração média da AD também foi semelhante entre os coortes de dose. Conforme esperado, os pacientes nos subgrupos de idade de mais alta em cada coorte de dose apresentavam uma duração maior da AD do que os pacientes mais jovens.

Os valores basais médios para todas as avaliações de AD foram consistentes com AD moderada à severa.

As diferenças no escore EASI médio na linha basal, no escore NRS de prurido médio, na BSA média e no escore SCORAD médio foram mínimas e consistentes com aquelas esperadas nos grupos não randomizados (Tabela 5). Em termos gerais, as características da doença na linha basal foram equiparáveis entre as 2 coortes de dose.

Tabela 5: Sumário das Características da Doença na Linha Basal para Pacientes Adolescentes com Idade ≥12 à <18 anos 2 mg/kg SC 4 mg/kg SC Total (N=20) (N=20) (N=40) Idade do diagnóstico de AD crônica: Antes de 5 anos de idade 16 (80%) 18 (90%) 34 (85%) Entre 5 e 9 anos de idade 3 (15%) 2 (10%) 5 (12,5%) Entre 10 e 17 anos de idade 1 (5%) 0 1 (2,5%) Duração da AD (anos) Média 11,8 (4,21) 12,5 (2,28) 12,2 (3,36) (SD) Escore EASI Média (SD) 34,8 (17,00) 28,6 (14,70) 31,7 (16,00) Número n (%) de pacientes com 8 (40%) 11 (55%) 19 (47,5%) escore IGA 3 Número n (%) de pacientes com 12 (60%) 9 (45%) 21 (52,5%) escore IGA 4 NRS de prurido Média (SD) 6,1 (2,47) 6,9 (2,21) 6,5 (2,34) Número n (%) de pacientes com 18 (90%) 19 (95%) 37 (92,5%) NRS de prurido ≥ 3 Número n (%) de pacientes com 15 (75%) 18 (90%) 33 (82,5%) NRS de prurido ≥ 4 BSA Média (SD) 52,2 (24,78) 45,9 (25,34) 49 (24,94) SCORAD Média (SD) 68,0 (13,19) 63,0 (14,43) 65,5 (13,88) BSA, área da superfície do corpo; EASI, Índice de Severidade da Área de Eczema; IGA, Avaliação Global do Investigador; NRS, escala de classificação numérica; SAF, conjunto de análises de segurança; SC, subcutâneo; SCORAD, Classificação da dermatite atópica; SD, desvio padrão

[0097] Pacientes com idade ≥6 à <12 anos: A proporção de pacientes com idade ≥6 à <12 anos diagnosticados com AD nas faixas etárias especificadas foi em geral semelhante entre os coortes de dose, com a maioria dos pacientes em cada coorte de dose tendo sido diagnosticada antes dos 5 anos de idade (Tabela 2). A duração média da AD também foi semelhante entre os coortes de dose. Conforme esperado, os pacientes nos subgrupos de idade de mais alta em cada coorte de dose apresentavam uma duração maior da AD do que os pacientes mais jovens. Os valores basais médios para todas as avaliações de AD foram consistentes com AD severa/moderada. As diferenças no escore EASI médio na linha basal, no escore NRS de prurido médio, na BSA média e no escore SCORAD médio foram mínimas e consistentes com aquelas esperadas nos grupos não randomizados (Tabela 6). Em termos gerais, as características da doença na linha basal foram equiparáveis entre as 2 coortes de dose. Tabela 6: Sumário das Características da Doença na Linha Basal - Crianças >=6 à <12 anos de idade 2 mg/kg SC 4 mg/kg SC Total (N=18) (N=19) (N=37) Idade do diagnóstico de AD crônica Antes 5 anos de idade 16 (88,9%) 19 (100%) 35 (94,6%) Entre 5 e 9 anos de idade 2 (11,1%) 0 2 (5,4%) Duração da AD (anos) Média 6,8 (2,46) 7,4 (2,24) 7,1 (2,33) (SD) EASI Média (SD) 32,9 (15,53) 38,8 (18,64) 35,9 (17,22) Número n (%) de pacientes com 1 (5,6%) 0 1 (2,7%) escore IGA 3 Número n (%) de pacientes com 17 (94,4%) 19 (100%) 36 (97,3%) escore IGA 4 NRS de prurido Média (SD) 6,4 (2,23) 6,7 (2,35) 6,6 (2,27)

Número n (%) de pacientes com 18 (100%) 18 (94,7%) 36 (97,3%) NRS de prurido ≥ 3 Número n (%) de pacientes com 18 (100%) 17 (89,5%) 35 (94,6%) NRS de prurido ≥ 4 BSA Média (SD) 59,0 (22,49) 62,3 (30,34) 60,7 (26,49) SCORAD Média (SD) 66,4 (13,06) 72,7 (12,96) 69,7 (13,22) BSA, área da superfície do corpo; EASI, Índice de Severidade da Área de Eczema; IGA, Avaliação Global do Investigador; NRS, escala de classificação numérica; SAF, conjunto de análises de segurança; SC, subcutâneo; SCORAD, Classificação da dermatite atópica; SD, desvio padrão (B) Histórico médico

[0098] O histórico médico foi avaliado através de um questionário geral, e o histórico médico de doenças atópicas específicas foi obtido através de um questionário direcionado que elucidou um extenso histórico de doenças atópicas.

[0099] Pacientes adolescentes com idade ≥12 à <18 anos: Todos os pacientes adolescentes (100%) tinham pelo menos 1 achado de histórico médico no questionário geral. As MedDRA PTs não AD mais comuns relatadas por ≥30% de todos os pacientes foram alergia alimentar (45,0%), asma (45,0%), alergia à poeira (35,0%), alergia sazonal (35,0%), rinite alérgica (35,0%), e alergia a animais (30,0%). Um histórico de conjuntivite alérgica estava presente em 11 (27,5%) pacientes.

[00100] Com base no questionário específico de doenças atópicas, a proporção de pacientes com histórico familiar de condições atópicas/alérgicas foi similar entre os dois coortes de dose. A condição atópica/alérgica mais comum no histórico familiar do paciente foi AD (37,5% no total). A condição atópica/alérgica mais comum no histórico familiar do paciente no coorte da dose de 2 mg/kg foi AD (50,0%) ao passo que no coorte da dose de 4 mg/kg foi outras alergias (30,0%). A condição atópica/alérgica atual mais comum além de AD foi outras alergias (60,0% no total; 55,0% no coorte da dose de 2 mg/kg e 65,0% no coorte da dose de 4 mg/kg). No total, 30,0% de todos os pacientes indicaram um histórico atual de conjuntivite alérgica e 37,5% tinham um histórico atual de asma, ambos relatados em proporções mais altas de pacientes no coorte da dose de 4 mg/kg. Cinco por cento de todos os pacientes tinham uma condição atópica/alérgica já resolvida. A condição atópica/alérgica já resolvida mais comum foi asma, que foi relatada com uma frequência similar em ambos os coortes de dose.

[00101] Pacientes ≥6 à <12 anos de idade: Todos os pacientes ≥6 à <12 anos (100%) apresentaram pelo menos 1 achado de histórico médico no questionário geral. As MedDRA PTs não AD mais comuns relatadas por ≥30% de todos os pacientes foram alergia alimentar (67,6%), rinite alérgica (51,4%), alergia à poeira (48,6%), asma (43,2%), e alergia sazonal (35,1%). Histórico de conjuntivite alérgica estava presente em 9 (24,3%) pacientes. Em termos gerais, o histórico médico era semelhante entre os coortes de dose. As diferenças entre os coortes de dose incluíam maior incidência de alergia alimentar (73,7%, 61,1%), alergia a leite (15,8%, 5,6%), e conjuntivite alérgica (31,6%, 16,7%) no coorte da dose de 4 mg/kg do que no coorte da dose de 2 mg/kg, respectivamente. A incidência de alergia a animais (38,9%, 5,3%), alergia micótica (16,7%, 5,3%), e rinite alérgica (61,1%, 42,1%) foi mais alta no coorte da dose de 2 mg/kg do que no coorte da dose de 4 mg/kg, respectivamente.

[00102] Com base no questionário de doenças atópicas específicas, a proporção de pacientes com histórico familiar de condições atópicas/alérgicas for mais alta no coorte da dose de 4 mg/kg do que no coorte da dose de 2 mg/kg. A condição atópica/alérgica mais comum no histórico familiar do paciente foi AD (32,4% no total). A condição atópica/alérgica mais comum no histórico familiar do paciente no coorte da dose de 2 mg/kg foi rinite alérgica (33,3%) ao passo que no coorte da dose de 4 mg/kg foi AD (36,8%). As condições atópicas/alérgicas atuais diferentes de AD foram outras alergias e alergia alimentar (64,9% de cada, no total). A incidência de alergia alimentar atual foi maior no coorte da dose de 4 mg/kg (73,7%) do que no coorte da dose de 2 mg/kg (55,6%). No total, 21,6% de todos os pacientes indicaram um histórico atual de conjuntivite alérgica e 43,2% tinham histórico atual de asma, ambos relatados em proporções mais altas de pacientes no coorte da dose de 4 mg/kg. (C) Medicamentos/Procedimentos Anteriores

[00103] Medicamentos/procedimentos anteriores foram definidos como medicamentos tomados ou procedimentos realizados antes da primeira administração da droga de estudo.

[00104] Pacientes adolescentes com idade ≥12 à <18 anos: Todos os pacientes adolescentes receberam pelo menos 1 medicamento anterior. Os medicamentos anteriores mais comumente usados (≥50% de todos os pacientes) por classe terapêutica foram preparações dermatológicas de corticosteroides (97,5%), anti-histaminas para uso sistêmico (67,5%), e outras preparações dermatológicas (67,5%). O uso de medicamento anterior foi de modo geral semelhante entre as 2 coortes de dose. As preparações dermatológicas de corticosteroides incluíam potente (Grupo III; 87,5% pacientes no total), fraco (Grupo I; 35,0% pacientes no total), moderadamente potente (Grupo II; 27,5% pacientes no total), e muito potente (Grupo IV; 12,5%). Um total de 7 (17,5%) pacientes adolescentes tinham histórico de uso de glicocorticoide sistêmico. Treze pacientes relataram uso anterior de um imunossupressor sistêmico não esteroide, que incluía ciclosporina e azatioprina. Nove (22,5%) pacientes adolescentes relataram pelo menos 1 procedimento anterior. Os procedimentos anteriores relatados por >1 paciente foram terapia com luz ultravioleta (UV) (7,5% de todos os pacientes) e fototerapia (5,0% de todos os pacientes).

[00105] Pacientes ≥6 à <12 anos de idade: Todos os pacientes com idade ≥6 à <12 anos receberam pelo menos 1 medicamento anterior. Os medicamentos anteriores mais comumente usados (≥50% de todos os pacientes) por classe terapêutica foram preparações dermatológicas de corticosteroides (97,3%), anti-histaminas para uso sistêmico (91,9%), emolientes e preventivos (70,3%), e outras preparações dermatológicas (70,3%). O uso de medicamento anterior foi de modo geral semelhante entre as 2 coortes de dose. As preparações dermatológicas de corticosteroides incluíam potente (Grupo III; 83,8% pacientes no total), moderadamente potente (Grupo II; 43,2% pacientes no total), fraco (Grupo I; 29,7% pacientes no total), e muito potente (Grupo IV; 10,8%). Uso anterior de glicocorticoide sistêmico foi relatado por 11 (29,7%) pacientes. Dez pacientes relataram uso anterior de um imunossupressor sistêmico não-esteroide, incluindo ciclosporina e azatioprina. Sete (18,9%) pacientes relataram pelo menos 1 procedimento anterior. Os procedimentos anteriroes relatados por >1 paciente no total incluíam terapia com luz UV (10,8% de todos os pacientes) e fototerapia (5,4% de todos os pacientes). (D) Medicamentos e Procedimentos Concomitantes

[00106] Pacientes Adolescentes com idade ≥12 à <18 anos: A maioria dos pacientes adolescente (97,5%) recebeu pelo menos 1 medicamento concomitante durante todo o estudo. Os medicamentos concomitantes mais comumente usados (≥25% de todos os pacientes) por classe terapêutica durante todo o estudo foram preparações dermatológicas de corticosteroides (75,0%), anti-histaminas para uso sistêmico (67,5%), emolientes e preventivos (45,0%), outras preparações dermatológicas (42,5%), e fármacos para doenças obstrutivas das vias aéreas (27,5%). Ao todo, 77,5% dos pacientes usaram tratamento concomitantes para AD durante o estudo, incluindo

85,0% dos pacientes no coorte da dose de 2 mg/kg e 70,0% dos pacientes no coorte da dose de 4 mg/kg. O uso de qualquer TCS foi maior no coorte da dose de 2 mg/kg do que no coorte da dose de 4 mg/kg. O TCS mais comumente usados em ambos os coortes de dose foi TCS potente (Grupo III). O uso de TCI também foi maior no coorte da dose de 2 mg/kg do que no coorte da dose de 4 mg/kg. O Tacrolimus foi o TCI mais comumente usado em ambos os coortes de dose. O número de pacientes adolescentes que usaram qualquer medicação concomitante para AD foi maior durante o período da Parte A (31 [77,5%]) do que durante o período da Parte B (11 [27,5%]). O uso de TCS e TCI nos adolescentes foi maior para ambos os coortes de dose durante o período da Parte A em relação ao período da Parte B. O uso sistêmico de corticosteroides foi baixo e equiparável entre a Parte A e a Parte B.

[00107] Pacientes ≥6 à <12 anos de idade: A maioria dos pacientes com idade ≥6 à <12 anos (97,3%) recebeu pelo menos 1 medicamento concomitante durante todo o estudo. Os medicamentos concomitantes mais comumente usados (≥25% de todos os pacientes) por classe terapêutica durante todo o estudo foram anti-histaminas para uso sistêmico (89,2%), preparações dermatológicas de corticosteroides (89,2%), emolientes e preventivos (75,7%), outras preparações dermatológicas (48,6%), fármacos para doenças obstrutivas das vias aéreas (40,5%) que podem representar uma sobreposição com asma como comorbididade, e antibacterianos para uso sistêmico (27,0%). Ao todo, 91,9% dos pacientes com idade ≥6 à <12 anos usaram tratamento concomitantes para AD durante o estudo, incluindo 88,9% dos pacientes no coorte da dose de 2 mg/kg e 94,7% dos pacientes no coorte da dose de 4 mg/kg. O uso de qualquer TCS foi semelhante entre os coortes de dose, e o TCS mais comumente usado em ambos os coortes de dose foi TCS potente (Grupo III). O uso de TCI foi maior no coorte da dose de

2 mg/kg do que no coorte da dose de 4 mg/kg. O Tacrolimus foi o TCI mais comumente usado em ambos os coortes de dose. O número de pacientes ≥6 à <12 anos de idade que precisaram usar qualquer medicação concomitante para AD foi maior durante o período da Parte A (33 [89,2%]) do que durante o período da Parte B (10 [27%]). O uso de TCS e TCI também foi maior durante o período da Parte A do que durante o período da Parte B para ambos os coortes de dose. Não foi necessário o uso de nenhum imunossupressor sistêmico durante a Parte A ou durante a Parte B no grupo de idade ≥6 à <12 anos. (E) Eficácia

[00108] 40 adolescentes/38 crianças (Índice de Severidade da Área de Eczema [EASI] médio±SD=31,7±16,00/35,9±17,22) foram registrados; 22,5% adolescentes/16,2% crianças não responderam a ≥1 tratamento sistêmico anterior. O perfil farmacocinético do dupilumab foi semelhante para adultos (distribuição da droga mediada pelo alvo). Não foram detectados novos sinais de segurança comparado com adultos.

[00109] No grupo de pacientes adolescentes, o dupilumab administrado como dose única de 2 mg/kg ou 4 mg/kg induziu uma redução rápida e significativa da atividade da doença nos pacientes na semana 2 (redução de 34% e 51% no escore EASI a partir da linha basal para as doses de 2 mg/kg e 4 mg/kg, respectivamente). Doses repetidas semanalmente de dupilumab levaram a uma melhora adicional na severidade da doença nos pacientes em ambos os coortes de dose. Na semana 12, nos adolescentes nos coortes de 2mg/4mg, o EASI basal melhorou significativamente em 66,4%/69,7%, e a Escala de Classificação Numérica De Prurido Máximo (NRS) em 30,8%/37,6%; 10%/35% atingiram uma Avaliação Global do Investigador (IGA) 0–1.

[00110] O dupilumab administrado como dose única de 2 mg/kg ou 4 mg/kg induziu uma redução rápida e significativa da atividade da doença nos pacientes na semana 2 (redução de 37% e 33% no escore EASI a partir da linha basal para as doses de 2 mg/kg e 4 mg/kg, respectivamente). Na semana 12 nas crianças nos coortes de 2mg/4mg, o EASI basal melhorou significativamente em 76,2%/63,4% e a NRS de prurido máximo em 41,6%/39,6%; 16,7%/21,1% atingiu IGA 0–1.

[00111] No geral, ambos os regimes de dose estudos apresentaram benefícios clínicos significativos nos dois grupos de idade pediátrica. As doses únicas de 2 mg/kg e 4 mg/kg dupilumab resultaram em uma redução rápida nos sinais e sintomas de AD nos dois grupos de idade. Doses repetidas semanalmente proporcionaram uma resposta melhor e mais continuada que uma dose única em ambos os grupos de idade. Esta resposta clínica foi observada em pacientes com alta atividade da doença na linha basal e que não tinham obtido sucesso com todas as terapias aprovadas disponíveis para a doença. Conclusões

[00112] Dupilumab administrado como dose única e como doses repetidas semanalmente de 2 mg/kg e 4 mg/kg por 4 semanas foi em termos gerais seguro e bem tolerado nos grupos de idade pediátrica incluídos neste estudo. Nos pacientes pediátricos com AD, o perfil farmacocinético do dupilumab foi consistente com o dos adultos; dupilumab proporcionou benefícios clínicos (incluindo melhora da coceira) mais rápido do que as taxas observadas nos ensaios clínicos com adultos com um perfil de segurança semelhante. Exemplo 2: Estudo clínico para investigar e a segurança e a eficácia da monoterapia com dupilumab em pacientes ≥12 anos à <18 anos de idade com dermatite atópica (AD) moderada à severa Objetivos do Estudo

[00113] O principal objetivo do estudo era demonstrar a eficácia do dupilumab como monoterapia em pacientes ≥12 anos à <18 anos de idade com dermatite atópica (AD) moderada à severa. O objetivo secundário do estudo era avaliar a segurança do dupilumab como monoterapia em pacientes ≥12 anos à <18 anos de idade com AD moderada à severa. Desenho do Estudo

[00114] Este foi um estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, de grupos paralelos para investigar a eficácia e a segurança da monoterapia com dupilumab em pacientes pediátricos com AD moderada à severa. A população de estudo incluiu pacientes ≥12 anos à <18 anos de idade com AD moderada à severa cuja doença não era controlada de forma adequada com medicamentos tópicos ou para os quais tratamento tópico não era clinicamente aconselhável (por exemplo, intolerância, outros efeitos colaterais importantes ou riscos de segurança). Os pacientes foram randomizados para um dos seguintes grupos de tratamento:  Grupo de tratamento com dupilumab a cada 2 semanas (Q2W): 200 mg Q2W (pacientes <60 kg) ou 300 mg Q2W (pacientes ≥60 kg)  Grupo de tratamento com dupilumab a cada 4 semanas (Q4W): 300 mg Q4W, independente do peso  Grupo placebo

[00115] O estudo consistiu nos 3 períodos que se seguem: triagem de até 5 semanas, período de tratamento de 16 semanas, e acompanhamento de 12 semanas.

[00116] Depois que os pais ou tutores legais/pacientes apresentaram consentimento informado e assentimento informado (conforme apropriado), os pacientes foram avaliados quanto à elegibilidade para o estudo na visita de triagem. Durante o período de triagem, os tratamentos sistêmicos e tópicos para AD foram descontinuados, onde apropriado, de acordo com as exigências de elegibilidade. Os pacientes passavam por mais uma triagem se reprovados na avaliação de triagem por motivos relacionados com condições transitórias incidentais, a menos que o motivo da reprovação na triagem estivesse relacionado com não enquadramento nos critérios de inclusão de severidade da doença. Os tiveram que aplicar hidratantes duas vezes ao dia por pelo menos 7 dias antes da randomização e continuar a usar os mesmos durante todo o estudo.

[00117] Os pacientes que atenderam os critérios de elegibilidade na linha basal passaram por avaliações no dia 1/linha basal e foram randomizados a uma relação 1:1:1 estratificada pelo grupo peso basal (<60 kg e ≥60 kg) e severidade da doença basal (moderada [Avaliação Global do Investigador (IGA=3)] vs. severa [IGA=4] AD) da seguinte forma: Grupo de tratamento com dupilumab Q2W: Pacientes com peso basal <60 kg receberam Q2W injeções subcutâneas (SC) de 200 mg de dupilumab depois de uma dose de ataque de 400 mg no dia 1. Pacientes com peso basal ≥60 kg receberam Q2W injeções SC de 300 mg de dupilumab depois de uma dose de ataque de 600 mg no dia 1. Grupo de tratamento com dupilumab Q4W: Pacientes receberam Q4W injeções SC de 300 mg de dupilumab depois de uma dose de ataque de 600 mg no dia 1. Grupo de tratamento com placebo: Pacientes receberam placebo correspondente a dupilumab Q2W (incluindo o dobro da quantidade de placebo no dia 1 para corresponder à dose de ataque). Para manter o caráter cego do estudo, pacientes na faixa de peso <60 kg receberam, em uma relação 1:1, placebo correspondente a 200 mg dupilumab (incluindo o dobro da quantidade de placebo no dia 1 para corresponder à dose de ataque) ou placebo correspondente a 300 mg de dupilumab (incluindo o dobro da quantidade de placebo no dia 1 para corresponder à dose de ataque). Na faixa de peso ≥60 kg, os pacientes randomizados para o grupo placebo receberam placebo correspondente a 300 mg dupilumab (incluindo o dobro da quantidade de placebo no dia 1 para corresponder à dose de ataque).

[00118] Para manter o caráter cego, todos os pacientes receberam uma injeção de Q2W a partir do dia 1 até a semana 14. Os pacientes receberam uma injeção de placebo nas semanas em que o dupilumab não foi administrado.

[00119] A duração do estudo para cada paciente foi de aproximadamente 28 semanas, excluído o período de triagem. Durante o período de tratamento, os pacientes visitaram semanalmente a clínica até a semana 4, e depois disso as visitas foram feitas a cada 4 semanas até a semana 16, com visitas telefônicas semanais entre as visitas à clínica. Os pacientes e/ou pais/cuidadores (conforma apropriado, com base na idade do paciente) foram treinados a injetar a droga de estudo durante a visita 2 à clínica (dia 1) até a visita 6 (semana 4). Durante as semanas em que não havia visita à clínica agendada, os pacientes autoinjetavam a droga de estudo ou o pai/cuidador administrava a droga de estudo ao paciente. No caso de os pacientes não quererem autoinjetar e o pai/cuidado não querer administrar a droga de estudo ao paciente, os pacientes pediam à equipe médica que administrassem todas as injeções da droga de estudo na clínica. As avaliações de segurança, laboratoriais, e clínicas foram realizadas em visitas especificadas à clínica. A última visita do período de tratamento ocorreu na semana 16, duas semanas depois da última dose da droga de estudo. Os co-objetivos finais principais foram avaliados nesta visita. População de Estudo

[00120] A população de estudo incluiu pacientes pediátricos (com idade de ≥12 à <18 anos no momento da linha basal) que tinham AD moderada à severa que não foi controlada de forma adequada com medicamentos tópicos para AD ou para os quais tratamento tópico não era clinicamente aconselhável (por exemplo, intolerância, outros efeitos colaterais importantes ou riscos de segurança).

[00121] Critérios de Inclusão: O paciente tinha que satisfazer os seguintes critérios para serem elegíveis para inclusão no estudo: 1) Sexo masculino ou feminino ≥12 à <18 anos de idade quando da visita de triagem 2) Diagnóstico de AD segundo os critérios de consenso da Academia Americana de Dermatologia (Eichenfield et al. 2014, J.

Am.

Acad.

Dermatol. 70: 338-51) na visita de triagem 3) Diagnóstico de AD crônica pelo menos 1 ano antes da visita de triagem 4) IGA ≥3 na visita de triagem e na visita de linha basal 5) EASI ≥16 na visita de triagem e na visita de linha basal. 6) Escore médio na Escala de Classificação Numérica (NRS) do Prurido na Linha Basal para intensidade máxima de coceira ≥4 NOTA: O escore médio NRS do Prurido na Linha Basal para intensidade máxima de coceira é determinado com base na média dos escores NRS diários para intensidade máxima de coceira (o escore diário varia de 0 a 10) durante os 7 dias imediatamente anteriores à randomização.

É necessário um mínimo de 4 escores diários dos 7 dias para calcular o escore médio basal.

Para os pacientes que não apresentam pelo menos 4 escores diários relatados durante os 7 dias imediatamente anteriores à data de randomização programada, à randomização deve ser adiada até que esta exigência seja satisfeita, porém sem ultrapassar a duração máxima de 35 dias para triagem. 7) ≥10% da área da superfície do corpo (BSA) de envolvimento da AD na visita de triagem e na visita de linha basal. 8) Com histórico recente documentado (até 6 meses antes da visita de triagem) de resposta inadequada a medicamentos tópicos para AD ou de que tratamentos tópicos não são clinicamente aconselháveis (por exemplo, intolerância, devido a efeitos colaterais importantes ou riscos de segurança). NOTA:  Resposta inadequada é definida como fracasso em atingir e manter remissão ou um baixo estado de atividade da doença

(comparável à IGA 0 = limpo a 2 = leve) apesar de tratamento com um regime diário de TCS de potência média à alta (±TCI conforme apropriado), aplicado por pelo menos 28 dias ou pela duração máxima recomendada pelas informações de prescrição do produto (por exemplo, 14 dias par TCS superpotente), dependendo do que for mais curto.  Pacientes com tratamento sistêmico documentado (drogas imunossupressoras sistêmicas como ciclosporina, metotrexato, corticosteroides etc.) para AD nos últimos 6 meses também são considerados respondentes inadequados para tratamentos tópicos e são potencialmente elegíveis para tratamento com dupilumab depois de um período de limpeza apropriao.  Efeitos colaterais importantes ou riscos de segurança são aqueles que excedem os potenciais benefícios do tratamento e incluem intolerância ao tratamento, reações de hipersensibilidade, atrofia cutânea significativa, e efeitos sistêmicos, segundo avaliado pelo investigador ou pelo médico assistente do paciente.  Documentação aceitável inclui anotações contemporâneas que registram a prescrição de medicação tópica e o resultado do tratamento, ou documentação preparada pelo investigador baseada na comunicação com o médico assistente do paciente.

Se a documentação for inadequada, pode ser oferecido aos possíveis pacientes um programa de tratamento com um regime diário de TCS de potência média ou mais alta (±TCI conforme apropriado) aplicado por pelo menos 28 dias durante o período de triagem, ou pela duração máxima recomendada pelas informações de prescrição do produto, dependendo do que for mais curto.

Os pacientes que apresentam resposta inadequada nesse período, segundo definido acima, serão elegíveis para inclusão no estudo depois de um período de limpeza apropriado. 9) Tiver aplicado uma dose estável de emoliente (hidratante) tópico duas vezes ao dia por pelo menos 7 dias consecutivos imediatamente antes da visita de linha basal. 10) Disposto e capaz de comparecer a todas as visitas à clínica e procedimentos relacionados com o estudo. 11) Capaz de compreender e responder a todos os questionários relacionados com o estudo. 12) O pai responsável ou tutor legal deve apresentar um consentimento informado assinado. Os pacientes também devem apresentar um assentimento informado separado para se arrolarem no estudo, e assinar e datar um formulário de assentimento informado separado (IAF) ou um formulário de consentimento informado (ICF) assinado pelo pai responsável/tutor legal (conforme apropriado, segundo os regulamentos e exigências locais).

[00122] Critérios de Exclusão: Os pacientes que atenderam qualquer um dos seguintes critérios foram excluídos do estudo: 1. Participação em estudo clínico anterior com dupilumab 2. Tratamento com uma droga investigacional sistêmica antes da visita de linha basal 3. Tratamento com um agente investigacional tópico dentro de 4 semanas ou dentro de 5 meias-vidas (se conhecida), o que for longo, antes da visita de linha basal 4. Tratamento com TCS ou TCI dentro de 2 semanas antes da visita de linha basal (os pacientes podem passar por nova triagem) 5. Tiver usado qualquer um dos seguintes tratamentos dentro de 4 semanas antes da visita de linha basal, ou qualquer condição que, na opinião do investigador, que provavelmente será necessário durante as 4 primeiras semanas do tratamento em estudo: a. Drogas imunossupressoras/imunomoduladoras (por exemplo, corticosteroides sistêmicos, ciclosporina, micofenolato-mofetil, interferon gama, inibidores da quinase Janus, azatioprina, metotrexato, etc.) b. Fototerapia para AD 6. Tratamento com biológicos, como se segue: a. Quaisquer agentes depletores de células incluindo, porém sem limitação, rituximab: dentro de 6 meses antes da visita de linha basal, ou até a contagem de linfócitos e de linfócitos CD 19+ voltar ao normal, o que for mais longo b.

Outros biológicos: dentro de 5 meias-vidas (se conhecida) ou 16 semanas antes da visita de linha basal, o que for mais longo 7. Tratamento com uma vacina viva (atenuada) dentro de 4 semanas antes da visita de linha basal NOTA: Para os pacientes que planejaram vacinarem-se com vacinas atenuadas vivas durante o curso do estudo (com base na agenda de vacinação nacional/orientações locais), será avaliado, depois de consulta com um pediatra, se a administração da vacina pode ser adiada para depois do término do estudo, ou antecipada para antes do início do estudo, sem comprometer a saúde do paciente:  Pacientes para os quais a administração de vacina viva (atenuada) pode ser adiada com segurança seriam elegíveis para arrolamento no estudo.  Pacientes que tiverem sua vacinação antecipada só podem ser arrolados no estudo depois de um intervalo de 4 semanas subsequente à administração da vacina. 8. Uso programado ou antecipado de quaisquer medicamentos e procedimentos proibidos durante o tratamento em estudo 9. Tratamento com crisaborole dentro de 2 semanas antes da visita de linha basal. 10. Peso <30 kg na linha basal 11. Início de tratamento de AD com hidratantes de venda controlada ou hidratantes contendo aditivos tais como ceramida, ácido hialurônico, ureia, ou produtos da degradação de filagrina durante o período de triagem (os pacientes podem continuar usando doses estáveis desses hidratantes se iniciado antes da visita de triagem) 12. Uso regular (mais de 2 visitas por semana) de uma cabine/sala de bronzeamento dentro de 4 semanas da visita de linha basal 13. Infecção crônica ou aguda ativa que requeira tratamento com antibióticos, antivirais, antiprotozoários, ou antifúngicos sistêmicos dentro de 2 semanas antes da visita de linha basal NOTA: os pacientes podem passar por nova triagem depois de resolvida a infecção 14.

Imunodeficiência conhecida ou suspeita, incluindo histórico de infecções oportunistas invasivas (por exemplo, tuberculose, histoplasmose, listeriose, coccidioidomicose, pneumocistose, aspergilose) apesar da resolução da infecção, ou outras infecções recorrentes de frequência anormal ou duração prolongada sugerindo uma condição imunocomprometida, segundo critério do investigador 15. Histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou soropositividade para HIV na visita de triagem 16. Com diagnóstico estabelecido de infecção pelo vírus da hepatite B na época da triagem ou positivo para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) na época da triagem NOTA: Pacientes que adquiriram imunidade para infecção pelo vírus da hepatite B depois de vacinação (pacientes que são negativos para HBsAg, positivos para o anticorpo de superfície contra hepatite B [HBsAb], e negativos para HBcAb) são elegíveis para o estudo.

Estes pacientes terão permissão para se arrolarem no estudo, mas serão acompanhados com exames clínicos e exames da função hepática de rotina. 17. Com diagnóstico estabelecido de infecção pelo vírus da hepatite C na época da triagem ou positivo para o antígeno de superfície da hepatite C na visita de triagem 18. Ora em tratamento para doença hepática incluindo, porém sem limitação, hepatite aguda ou crônica, cirrose, ou insuficiência hepática, ou com evidências de doença hepática indicada por transaminases (alanina aminotransferase [ALT] e/ou aspartato aminotransferase [AST]) elevadas persistentes (confirmado por repetidos testes a intervalos de ≥2 semanas) mais de 3 vezes o limite superior do intervalo normal (ULN) durante o período de triagem 19. Presença de qualquer 1 ou mais das seguintes anormalidades nos resultados dos exames laboratoriais na triagem: ● Plaquetas ≤100× 103/μL ● Neutrófilos <1,5× 103/μL ● Creatina fosfoquinase (CPK) >5× ULN ● Creatinina sérica >1,5× ULN NOTA: Se for detectado um valor anormal na triagem, um novo exame deve ser realizado para confirmar a anormalidade.

Somente se o exame repetido confirmar a anormalidade, o paciente seria classificado como reprovado na triagem. 20. Presença de comorbidades cutâneas que possam interferir nas avaliações do estudo 21. Histórico de malignidade antes da visita de linha basal 22. Diagnosticado com infecções endoparasitárias ativas; com suspeita ou alto risco de infecção endoparasitária, exceto se exame clínico e exame laboratorial (se necessário) tiverem descartado uma infecção ativa antes da randomização 23. Histórico de uso abusivo de álcool ou drogas dentro de 2 anos antes da visita de triagem, ou evidência de uso abusivo segundo documentado por um resultado positivo em um exame laboratorial para uma lista de bebidas alcoólicas e drogas realizado na visita de triagem Nota: Se um paciente apresentar um exame positivo para drogas para uma droga de venda controlada sendo usado por razões médicas, o paciente ainda seria elegível para arrolamento.

Em tais casos, o laboratório precisaria confirmar com o médico assistente a razão médica para tal uso. 24. Doenças concomitantes severas que, segundo o investigador, afetariam adversamente a participação do paciente no estudo.

Exemplos incluem, porém sem limitação, pacientes com expectativa de vida curta, pacientes com diabetes descontrolado (hemoglobina A1c ≥9%), pacientes com condições cardiovasculares (por exemplo, insuficiência cardíaca Classe III ou IV segundo a classificação da Associação Nova-iorquina do Coração), condições renais severas (por exemplo, pacientes em diálise), condições hepatobiliares (por exemplo, Child-Pugh classe B ou C), condições neurológicas (por exemplo, doenças desmielinizantes), doenças autoimunes maiores ativas (por exemplo, lúpus, doenças inflamatórias do intestino, artrite reumatoide, etc.), e outras doenças endócrinas, gastrointestinais, metabólicas, pulmonares, ou linfáticas severas.

A justificativa específica para pacientes excluídos segundo este critério será anotada nos documentos do estudo (anotações em gráficos, formulários de relato do caso [CRF], etc.). 25. Qualquer outra condição médica ou fisiológica incluindo anormalidades laboratoriais relevantes na triagem que, na opinião do investigador, sugerissem uma doença nova e/ou não bastante compreendida, possa apresentar um risco excessivo para o paciente em estudo em consequência de sua participação neste ensaio clínico, que deixe em dúvida a participação do paciente, ou que possa interferir nas avaliações do estudo. A justificativa específica para pacientes excluídos segundo este critério será anotada nos documentos do estudo (anotações em gráficos, CRF, etc.). 26. Pacientes envolvidos com alguma instituição em função de uma ordem exarada pelas autoridades judiciais ou administrativas serão excluídos deste estudo. 27. Procedimento cirúrgico importante programado durante a participação do paciente no estudo 28. Paciente ou parente imediato que seja membro da equipe de investigação do dupilumab 29. Paciente do sexo feminino que esteja grávida, amentando, ou pretendendo engravidar ou amamentar durante o estudo

30. Paciente do sexo feminino com potencial para engravidar* e sexualmente ativa, que não queira fazer uso de métodos adequados de contracepção** durante o período do estudo ou por 120 dias depois da última dose da droga de estudo. Tratamentos do Estudo

[00123] Droga de Estudo: Dupilumab foi administrado a cada duas semanas ou a cada 4 semanas:  Tratamento com Dupilumab Q2W:  Injeções SC de dupilumab, 400 mg dose de ataque no dia 1, e em seguida 200 mg Q2W a partir da semana 2 até a semana 14, ou  Injeções SC de dupilumab, 600 mg dose de ataque no dia

1, e em seguida 300 mg Q2W a partir da semana 2 até a semana 14  Tratamento com Dupilumab Q4W: injeções SC de dupilumab, 600 mg dose de ataque no dia 1, e em seguida 300 mg Q4W a partir da semana 4 até a semana 12; para manter o caráter cego, foi administrada uma injeção SC de placebo entre as doses de dupilumab durante o período de medicação da semana 2 até a semana 14 de forma que a frequência de injeção coincidisse com os outros 2 grupos.

[00124] Placebo: Placebo Correspondente

[00125] Injeções SC de placebo correspondentes ao dupilumab Q2W (incluindo o dobro da quantidade de placebo no dia 1 para corresponder à dose de ataque). Para manter o caráter cego do estudo, os pacientes na faixa de peso <60 kg que foram randomizados para o grupo placebo receberam, em uma relação 1:1, placebo correspondendo a 200 mg de dupilumab (incluindo o dobro da quantidade de placebo no dia 1 para corresponder à dose de ataque) ou placebo correspondendo a 300 mg de dupilumab (incluindo o dobro da quantidade de placebo no dia 1 para corresponder à dose de ataque).

[00126] Tratamento de Fundo: Todos os pacientes tiveram que aplicar hidratantes (emolientes) pelo menos duas vezes ao dia por pelo menos 7 dias consecutivos imediatamente antes da randomização. Depois da randomização, os pacientes tiveram que continuar a aplicar hidratantes durante todo o estudo (todas as 28 semanas, onde apropriado). No entanto, para possibilitar uma avaliação adequada da secura da pele, não era permitido que os hidratantes fossem aplicados nas áreas da pele sem lesões designadas para estas avaliações por pelo menos 8 horas antes de cada visita clínica. Todos os tipos de hidratantes eram permitidos, mas os pacientes não poderiam iniciar tratamento com hidratantes de venda controlada nem com hidratantes contendo aditivos durante o período de triagem ou o durante o estudo. Os pacientes podiam continuar usando doses estáveis de tais hidratantes se o uso tivesse sido iniciado antes da visita de triagem.

[00127] Tratamento de Resgate: Se clinicamente necessário (i.e., para controlar sintomas intoleráveis de AD), tratamento de resgate para AD era apresentado aos pacientes do estudo. Se possível, os investigadores eram encorajados a considerar resgate inicialmente com tratamento tópico (por exemplo, TCS de potência média/alta) e escalonar para medicamentos sistêmicos somente se os pacientes não respondessem adequadamente depois de pelo menos 7 dias de tratamento tópico. Inibidores de calcineurina tópicos poderiam ser usados para resgate, isolados ou em combinação com TCS, mas o uso de TCIs devia ser reservado apenas para áreas problemáticas (por exemplo, rosto, pescoço, áreas intertriginosas e genitais, etc.). Os investigadores também poderiam considerar resgate com crisaborole. O tratamento de resgate para essas terapias tópicas deveria ser usado da forma contida nas informações de prescrição e orientações locais. Os pacientes podiam continuar o tratamento de estudo se o resgate consistisse em medicações tópicas. Pacientes que receberam corticosteroides sistêmicos ou drogas imunossupressoras não esteroides sistêmicos (por exemplo, ciclosporina, metotrexato, micofenolato-mofetil, azatioprina, etc.) como medicamento de resgate durante o estudo tiveram a droga de estudo descontinuada de forma permanente. Objetivos finais do estudo

[00128] O objetivo final primário era a proporção de pacientes com IGA 0 a 1 (em uma escala de 5 pontos) na semana 16. Os co-objetivos finais principais eram a proporção de pacientes com melhora na Severidade da Área de Eczema (EASI)-75 (≥75% a partir da linha basal) na semana 16, e a proporção de pacientes com IGA 0 a 1 (em uma escala de 5 pontos) na semana 16.

[00129] Principais objetivos finais secundários incluídos: ● Variação percentual no escore EASI a partir da linha basal até a semana 16 ● Variação percentual a partir da linha basal até a semana 16 na média semanal de NRS de prurido máximo diário ● Proporção de pacientes com melhora (redução) da média semanal de NRS de prurido máximo diário ≥3 a partir da linha basal até a semana 16 ● Proporção de pacientes com melhora (redução) da média semanal de NRS de prurido máximo diário ≥4 a partir da linha basal até a semana 16

[00130] Outros objetivos finais secundários incluídos: ● Proporção de pacientes com EASI-50 na semana 16 ● Proporção de pacientes com EASI-90 na semana 16 ● Tempo para início do efeito no prurido durante o período de tratamento de 16 semanas (≥3 pontos de redução da média semanal de NRS de Prurido Máximo a partir da linha basal) ● Tempo para início do efeito no prurido durante o período de tratamento de 16 semanas (≥4 pontos de redução da média semanal de NRS de Prurido Máximo a partir da linha basal) ● Variação a partir da linha basal até a semana 16 na percentagem de área da superfície corporal (BSA) afetada pela AD ● Variação percentual a partir da linha basal até a semana 16 na Variação de Dermatite Atópica SCORing (SCORAD) a partir da linha basal até a semana 16 no Índice de Qualidade de Vida para Dermatologia em Crianças (CDLQI) ● Variação a partir da linha basal até a semana 16 na Medida do Eczema Orientada pelo Paciente (POEM) ● Variação a partir da linha basal até a semana 16 na média semanal de NRS de prurido máximo diário ● Variação percentual a partir da linha basal até a semana 4 na média semanal de NRS de prurido máximo diário ● Variação a partir da linha basal até a semana 16 na Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) ● Proporção de pacientes com melhora (redução) da média semanal de NRS de prurido máximo diário ≥4 a partir da linha basal até a semana 4 Incidência de eventos adversos decorrentes do tratamento de infecções cutâneas (TEAEs) (exclusive infecções herpéticas) até semana 16 ● Incidência de TEAEs sérios até a semana 16. Procedimentos e Avaliações

[00131] A eficácia foi avaliada durante o estudo em visitas à clínica determinadas por meio de avaliações relatadas ao investigador (incluindo IGA que classifica a severidade geral de AD, EASI que mede a extensão e a severidade de AD, SCORAD, BSA afetada pela AD, e GISS). Além disso, as avaliações relatadas pelos pacientes (incluindo NRS de Prurido, PCS de Prurido, avaliação global da doença pelo paciente, avaliação global do tratamento pelo paciente, CDLQI, POEM, HADS, versão com perguntas do Questionário de Controle da Asma [ACQ-5], Escore Total de Sintomas Nasais [TNSS], avaliação do paciente sobre a dor da injeção usando a Escala Analógica Visual [VAS], e avaliação do paciente sobre os dias de aula perdidos [para os pacientes que estão matriculados na escola]) foram usadas para avaliar seus objetivos finais relacionados. A segurança foi avaliada pelos sinais vitais, exames físicos, exames de análises clínicas, eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs), e avaliações clínicas. Foi pedido aos pacientes que monitorassem todos os eventos adversos (AEs) experimentados desde o momento do consentimento/assentimento informado até sua última visita do estudo.

[00132] Avaliação do paciente sobre o prurido usando a Escala de Classificação Numérica: A NRS de Prurido é uma ferramenta de avaliação simples usada pelos pacientes para relatar a intensidade do seu prurido (coceira) duante um período de lembrança de 24 horas. A seguinte pergunta foi feita aos pacientes: Para intensidade máxima de coceira: "Em uma escala de 0 a 10, com 0 sendo ‘sem coceira’ e 10 sendo a ‘pior coceira imaginável’; como você classifica a coceira no pior momento durante as 24 horas anteriores?" Os pacientes foram instruídos a usar o diário do paciente para anotar o escore NRS de Prurido nas visitas de triagem e de linha basal. Os pacientes preencheram diariamente a escala de classificação durante todo o estudo (período de triagem, período de tratamento, e período de acompanhamento).

[00133] Avaliação do paciente sobre o prurido usando a Escala de Categórica de Prurido: A escala categórica de prurido é uma escala de 4 pontos usada para avaliar sintomas que já fora usada em estudos clínicos anteriores de AD, e a tendência de os pacientes apresentarem uma resposta "média" é menor que aquela poderia ocorrer com uma escala de 5 pontos (Kaufmann et al. 2006, Allergy 61: 375-81). A escala é classificada da seguinte maneira: 0 = ausência de prurido; 1 = prurido leve (coceira/comichão leve e ocasional); 2 = prurido moderado (coceira/comichão constante ou intermitente que não atrapalha o sono); e 3 = prurido severo (coceira/comichão incômoda que atrapalha o sono). Os pacientes foram instruídos a usar o diário do paciente para anotar o escore na escala categórica de prurido nas visitas de triagem e de linha basal. Os pacientes preencheram diariamente a escala de classificação durante todo o estudo (período de triagem, período de tratamento, e período de acompanhamento).

[00134] Avaliação Global da Doença pelo Paciente: Os pacientes classificaram a doença com base na escala de 5 níveis da seguinte forma: Em linhas gerais, como você classificaria os sintomas de eczema neste momento? ● Sem sintomas ● Sintomas leves ● Sintomas moderados ● Sintomas severos ● Sintomas muito severos. Os pacientes passaram por esta avaliação na triagem, na linha basal e nos dias 15, 29, 57, 85, 113, 141, 169 e 197 (fim do estudo) ou término prematuro.

[00135] Avaliação Global do Tratamento pelo Paciente: Os pacientes responderam à seguinte pergunta com base na escala de 5 níveis da seguinte forma: Em relação a antes do início do estudo, como você classificaria os sintomas de eczema neste momento? ● Muito melhor ● Um pouco melhor ● Nenhuma diferença ● Um pouco pior ● Muito pior. Os pacientes passaram por esta avaliação nos dias 15, 29, 57, 85, 113, 141, 169, e 197 ou término prematuro.

[00136] Índice de Qualidade de Vida para Dermatologia em Crianças: O CDLQI é um questionário validado desenhado para medir o impacto de doenças de pele na QOL em crianças (Lewis-Jones et al. 1995, Brit. J. Dermatol. 132: 942-9). O objetivo do questionário era medir quanto um problema de pele no paciente afetara o paciente durante o período de lembrança da semana anterior. Para preencher o questionário, os pacientes precisavam apresentar respostas para 10 perguntas (as perguntas concentram-se em domínios tais como sintomas, sentimentos associados à doença, o impacto da doença no lazer, na escola ou nas férias, relações pessoais, sono, e efeitos colaterais do tratamento para a doença de pele). O instrumento tem um período de lembrança de 7 dias. Nove das 10 perguntas são classificadas da seguinte forma: ● Demais = 3 ● Bastante = 2 ● Só um pouco = 1 ● De forma alguma = 0 ● Pergunta não respondida = 0 A pergunta 7 tem mais uma resposta (impediu a ida à escola), à qual foi atribuído um escore de

3. A CDLQI para um paciente é a soma do escore de cada pergunta com um máximo de 30 e um mínimo de 0. Quanto mais alto o escore, maior é o impacto na QOL. A CDLQI também pode expressa como uma percentagem do escore máximo possível de 30. Os pacientes passaram por esta avaliação na triagem, na linha basal, e nos dias 15, 29, 57, 85, 113, 141, 69, e 197 ou término prematuro.

[00137] Medida do Eczema Orientada pelo Paciente: A POEM é um questionário validado com 7 itens, usado em clínica médica e em ensaios clínicos para avaliar sintomas da doença em crianças e adultos (Charman et al. 2004, Arch. Dermatol. 140: 1513-9). O formato é uma resposta a 7 itens (secura, coceira, descamação, rachadura, perda de sono, sangramento e exsudação) baseada na frequência destes sintomas da doença durante a semana anterior (i.e., 0 = nenhum dia, 1 = 1 a 2 dias, 2 = 3 a 4 dias, 3 = 5 a 6 dias, e 4 = todos os dias) com um sistema de classificação de 0 a 28; o escore total reflete a morbidade relacionada com doença. O questionário foi aplicado na triagem, na linha basal e nos dias 15, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 ou término prematuro.

[00138] Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão avaliada pelo Paciente: A HADS é um instrumento para avaliação da ansiedade e da população em populações não psiquiátricas; sua repetida aplicação também fornece informações acerca de alterações no estado emocional de um paciente (Zigmond and Snaith 1983, Acta Psychiatr. Scand 67: 361-70; Herrmann 1997, J. Psychosom. Res. 42: 17-41). A HADS consiste em 14 itens, sendo 7 para sintomas de ansiedade e 7 para sintomas de depressão; os escores possíveis variam de 0 a 21 para cada sub-escala. Os seguintes escores de corte são recomendados para ambos os sub-escalas: 7 a 8 para possível presença, 10 a 11 para provável presença, e 14 a 15 para ansiedade ou depressão severa. O questionário foi aplicado somente ao subgrupo de pacientes que falavam fluentemente o idioma no qual o questionário foi apresentado (baseado na disponibilidade de traduções validadas nos países participantes), na triagem, na linha basal e nos dias 15, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 ou término prematuro.

[00139] Questionário-5 de Controle da Asma de Juniper: A versão com 5 perguntas do Questionário de Controle da Asma de Juniper (ACQ) é um questionário validado para avaliar o controle da asma. O questionário foi aplicado somente no subgrupo de pacientes com crise de asma e que falavam fluentemente o idioma no qual o questionário foi apresentado (baseado na disponibilidade de traduções validadas nos países participantes), na triagem, na linha basal e nos dias 113 e 197 ou término prematuro.

[00140] Escore Total de Sintomas Nasais: O Escore Total de Sintomas Nasais (TNSS) é usado para avaliar o efeito da droga de estudo nos sintomas da rinite alérgica. O escore soma inclui os 5 sintomas a seguir: rinorreia, congestão nasal, coceira no nariz, espirro, e dificuldade de dormir, cada um deles classificado em uma escala de severidade de 0 a 3. Este instrumento já foi extensamente usado em ensaios anteriores realizados em pacientes com rinite alérgica (Berger et al. 2015, Am. J. Rhinol. Allergy 29: 273-82; Benninger et al. 2010, Ann. Allergy Asma Immunol. 104: 13-29). O questionário foi aplicado somente no subgrupo de pacientes com histórico médico de rinite alérgica que falavam fluentemente o idioma no qual o questionário foi apresentado (baseado na disponibilidade de traduções validadas nos países participantes). Os pacientes foram instruídos a usar o diário do paciente para anotar o TNSS durante todo o período de triagem (pelo menos 7 dias antes da linha basal/dia 1) e por apenas 7 dias antes da visita 6, da visita 18, e da visita 21.

[00141] Escala Visual Analógica de Dor no Sítio de Injeção: Foi solicitado aos que apresentassem uma avaliação da dor experimentada durante a injeção da droga de estudo usando uma Escala Visual Analógica (VAS). Esta avaliação foi feita depois da injeção da droga de estudo em determinadas visitas à clínica nos dias 15, 29, 57, e 85.

[00142] Avaliação Global do Investigador: A IGA é um instrumento de avaliação usado em estudos clínicos para classificar a severidade de AD globalmente, com base em uma de 5 pontos variando de 0 (limpa) a 4 (severa). O escore IGA foi avaliado na triagem, na linha basal e nos dias 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 (fim do estudo) ou término prematuro.

[00143] Índice de Severidade da Área de Eczema: O EASI é uma medida validada usada em clínica médica e em ensaios clínicos para avaliar a severidade e a extensão de AD (Hanifin et al. 2001, Exp. Dermatol. 10: 11-18). O EASI é um índice composto com escores variando de 0 a 72. Quatro características da AD (eritema, espessamento [induração, papulação, edema], comichão [escoriação], e liquenificação) serão avaliadas quanto à severidade pelo investigador ou pessoa designada em uma escala de "0" (ausente) a "3" (severo). Além disso, a área de envolvimento da AD é avaliada como uma percentagem por área do corpo como cabeça, tronco, membros superiores, e membros inferiores, e convertida em um escore de 0 a 6. Em cada região do corpo, a área é expressa como 0, 1 (1% a 9%), 2 (10% a 29%), 3 (30% a 49%), 4 (50% a 69%), 5 (70% a 89%), ou 6 (90% a 100%). O EASI foi medido na triagem, na linha basal e nos dias 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 (fim do estudo) ou término prematuro.

[00144] Escore de sinais individuais globais: Os componentes individuais das lesões de AD (eritema, infiltração/papulação, escoriações e liquenificação) são classificados globalmente (i.e., cada um deles é avaliado para o corpo inteiro, e não por região anatômica) em uma escala de 4 pontos (de 0 = nenhum a 3 = severo) usando os critérios de classificação de severidade EASI. O Escore de Sinais Individuais Globais (GISS) foi avaliado na triagem, na linha basal e nos dias 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 (fim do estudo) ou término prematuro.

[00145] Dermatite Atópica SCORing: A Dermatite Atópica SCORing (SCORAD) é uma ferramenta validada na pesquisa clínica e na prática clínica que foi desenvolvida para padronizar a avaliação da extensão e da severidade da AD (European Task Force on Atopic Dermatitis 1993, Dermatol. 186: 23-31). São 3 os componentes para a avaliação: A = extensão ou BSA afetada, B = severidade, e C = sintomas subjetivos. A extensão da AD é avaliada como uma percentagem de cada área definida do corpo e reportada como a soma de todas as áreas, com um escore máximo de 100% (designado "A" no cálculo de SCORAD global). A severidade de 6 sintomas específicos de AD (vermelhidão, inchaço, exsudação/formação de crosta, escoriação, espessamento da pele/liquenificação, e secura) é avaliada usando-se a seguinte escala: nenhum (0), leve (1), moderado (2), ou severo (3) (para um máximo de 18 pontos no total, designada "B" no cálculo de SCORAD global). A avaliação subjetiva de coceira e insônia é registrada para cada sintoma pelo paciente ou em relação a uma Escala Analógica Visual, onde 0 significa sem coceira (ou insônia) e 10 significa a pior coceira (ou insônia) imaginável, com um escore máximo possível de 20. Este parâmetro é designado "C" no cálculo de SCORAD global. O SCORAD é calculado como: A/5 + 7B/2 + C onde o máximo é 103. Os pacientes passaram por esta avaliação na triagem, na linha basal e nos dias 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 (fim do estudo) ou término prematuro.

[00146] Envolvimento da área da superfície do corpo com dermatite atópica: A área da superfície do corpo afetada pela AD é avaliada para cada seção do corpo por meio da regra dos noves (o escore mais alto possível para cada região é: cabeça e pescoço [9%], tronco anterior [18%], costas [18%], membros superiores [18%], membros inferiores [36%], e genitálias [1%]) e é apresentado como uma percentagem de todas as seções principais do corpo combinadas. Os pacientes passaram por esta avaliação na triagem, na linha basal e nos dias 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 (fim do estudo) ou término prematuro.

[00147] Avaliação dos perdidos na escola: Foi pedido aos pacientes matriculados na escola que relatassem o número de dias perdidos na escola desde a última avaliação do estudo. Os pacientes passaram por esta avaliação na linha basal e nos dias 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 (fim do estudo) ou término prematuro. Avaliação da segurança

[00148] A segurança foi avaliada durante todo o estudo através do monitoramento de Eventos Adversos e Eventos Adversos Sérios.

[00149] Um Evento Adverso (AE) é qualquer ocorrência médica negativa em um indivíduo ou em um indivíduo em investigação clínica que recebera um produto farmacêutico. Um AE pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e imprevisto (inclusive achados laboratoriais anormais), sintoma, ou doença temporariamente associada ao uso de um produto medicinal, considerado ou não relacionado com o produto medicinal (investigacional). AEs também incluem: qualquer piora (i.e., qualquer variação clinicamente significativa na frequência e/ou intensidade) de uma condição preexistente que seja temporamente associada ao uso da droga de estudo; achados laboratoriais anormais que o Investigador considere clinicamente significativos; e qualquer ocorrência médica negativa.

[00150] Um Evento Adverso Sério (SAE) é qualquer ocorrência médica negativa que em qualquer dose resulte em morte; ameace a vida; requeira hospitalização do paciente ou extensão da hospitalização existente; resulte em invalidez/incapacidade persistente ou significativa; seja uma anomalia congênita/defeito de nascença; ou seja, um evento clínico importante. Resultados Características basais

[00151] Os dados demográficos basais e as características basais da doença estão resumidos na Tabela 7. Tabela 7: Dados Demográficos Basais e Características da Doença Dupilumab Dupilumab Dados gerais Placebo dos 300 mg q4w 200/300 mg q2w adolescentes N (FAS) 85 84 82 251 Idade (anos), Média (SD) 14,5 (1,8) 14,4 (1,6) 14,5 (1,7) 14,5 (1,70) Grupo de idade (anos), n (%) >=12-<15 41 (48,2%) 45 (53,6%) 43 (52,4%) 129 (51,4%)

>=15-<18 44 (51,8%) 39 (46,4%) 39 (47,6%) 122 (48,6%) Sexo (masculino), n (%) 53 (62,4%) 52 (61,9%) 43 (52,4%) 148 (59,0%) Raça, n (%) Branca 48 (56,5%) 55 (65,5%) 54 (65,9%) 157 (62,5%) Negra ou afro-americana 15 (17,6%) 8 (9,5%) 7 (8,5%) 30 (12,0%) Asiática 13 (15,3%) 13 (15,5%) 12 (14,6%) 38 (15,1%) Peso (kg), Média (SD) 64,4 (21,5) 65,8 (20,1) 65,6 (24,5) 65,2 (22,0) Grupo de peso n (%) <60 kg 43 (50,6%) 42 (50,0%) 43 (52,4%) 128 (51,0%) >=60 kg 42 (49,4%) 42 (50,0%) 39 (47,6%) 123 (49,0%) BMI (kg/m^2), Média (SD) 23,9 (6,0) 24,1 (5,9) 24,9 (7,9) 24,3 (6,6) Duração da AD (ano), Média 12,3 (3,4) 11,9 (3,2) 12,5 (3,0) 12,2 (3,2) (SD) EASI (0-72), Média (SD) 35,5 (14,0) 35,8 (14,8) 35,3 (13,8) 35,5 (14,2) IGA (0-4), n (%) 3 39 (45,9%) 38 (45,2%) 39 (47,6%) 116 (46,2%) 4 46 (54,1%) 46 (54,8%) 43 (52,4%) 135 (53,8%) NRS de Prurido Máximo [0- 7,7 (1,6) 7,5 (1,8) 7,5 (1,5) 7,6 (1,7) 10] , média (SD) Envolvimento de BSA (%), 56,4 (24,1) 56,9 (23,5) 56,0 (21,4) 56,5 (23,0) Média (SD) SCORAD (0-103), Média (SD) 70,4 (13,2) 69,8 (14,1) 70,6 (13,9) 70,3 (13,7)

[00152] Os dados demográficos basais foram equiparáveis nos três grupos de tratamento. A severidade basal foi ligeiramente maior nos adolescentes em comparação com os adultos de estudos clínicos anteriores. Tabela 8: Carga da doença na Triagem Placebo Dupilumab Dupilumab Total (n=85) 300 mg 200/300 mg (N=251) q4w q2w (n=84) (n=82) BSA afetada pela AD, %, 51,4 50,9 (23,1) 52,7 (21,9) 50,6 (21,5) média (SD) (22,1) 113 Pacientes com IGA 4, n (%) 38 (44,7) 41 (48,8) 34 (41,5) (45,0) 31,9 Escore EASI, média (SD) 31,4 (11,9) 32,5 (13,5) 31,8 (12,9) (12,8) Escore NRS máximo do 7,3 (1,9) 7,0 (2,0) 7,4 (1,4) 7,2 (1,8) prurido, média (SD)

Escore SCORAD total, 65,9 66,4 (12,2) 65,2 (13,6) 66,1 (13,4) média (SD)a (13,0) Escore da perda do sono 4,9 (2,9) 5,1 (3,2) 4,7 (3,1) 4,9 (3,1) SCORAD VAS, média (SD)b POEM, média (SD) 20,3 (5,7) 20,7 (5,3) 21,2 (5,3) 20,7 (5,4) Categorias de severidade POEM, n (%) Doença moderada, escore 12 (14,1) 19 (22,6) 15 (18,3) 46 (18,3) 8–16 Doença severa, escore 17– 53 (62,4) 39 (46,4) 39 (47,6) 131 24 (52,2) Doença muito severa escore 18 21,2) 26 (31,0) 27 (32,9) 71 (28,3) 25–28 PGADS, n (%) Sintomas moderados 29 (34,1) 27 (32,1) 25 (30,5) 81 (32,3) Sintomas severos 35 (41,2) 37 (44,0) 34 (41,5) 106 (42,2) Sintomas muito severos 11 (12,9) 12 (14,3) 15 (18,3) 38 (15,1) Escore CDLQI total, média 13,0 (6,6) 14,4 (7,3) 12,4 (6,1) 13,3 (SD)c (6,7) Resposta CDLQI de "bastante’ ou ‘muito’ nas subescalas, n (%)c Quanto coça, aflige, dói, 77 (90,6) 73 (86,9) 71 (86,6) 221 incomoda (88,0) Quanto atrapalha, 42 (49,5) 44 (52,4) 41 (50,0) 127 conscientemente (50,6) Amizades afetadas 7 (8,3) 11 (13,1) 6 (7,4) 24 (9,6) Influência nas roupas que 35 (41,2) 38 (45,2) 29 (35,4) 102 usa (40,6) 36 (42,4) 41 (48,8) 25 (30,5) 102 Atividades de lazer afetadas (40,6) Dificuldade com esportes 30 (35,3) 35 (41,7) 28 (34,2) 93 (37,1) Problemas na escola ou nas 31 (36,4) 39 (46,4) 31 (37,9) 101 férias (40,2) Problemas com outras 12 (14,2) 12 (14,3) 9 (11,0) 33 (13,2) pessoas 52 (61,2) 50 (59,5) 48 (58,6) 150 Sono afetado (59,8) Até onde o tratamento é um 34 (40,0) 42 (50,0) 26 (31,7) 102 problema (40,6) HADS, escore total, média 11,4 (6,0) 12,7 (7,4) 12,1 (7,2) 12,1 (SD)d (6,9) Ansiedade, média (SD)d 7,2 (3,5) 8,0 (4,5) 8,1 (4,4) 7,8 (4,2)

42 (49,4) 44 (52,4) 41 (50,0) 127 HADS-A ≥8, n (%) (50,6) HADS-A ≥11, n (%) 15 (17,6) 24 (28,6) 25 (30,5) 64 (25,5) d Depressão, média (SD) 4,2 (3,5) 4,7 (4,0) 3,9 (3,5) 4,3 (3,6) HADS-D ≥8, n (%) 15 (17,6) 18 (21,4) 11 (13,4) 44 (17,5) HADS-D ≥11, n (%) 4 (4,7) 10 (11,9) 4 (4,9) 18 (7,2)

[00153] Os pacientes neste estudo tinham uma idade média de 14,5 anos e uma longa duração da doença (média de 12,2 anos). A maioria (92%) tinha pelo menos uma comorbidade alérgica, e 42,4% usaram medicamentos sistêmicos anteriores. A BSA média afetada pela AD era de 22,1%; 45% tinham IGA 4 (doença severa), ao passo que os escores EASI e SCORAD médios foram de 31,9 e 65,9, respectivamente. Os escores médios NRS máximo de prurido e SCORAD VAS de perda do sono foram de 7,2/10 e 4,9/10, respectivamente. O escore médio POEM foi de 20,7/28; 18,3%, 52,2%, e 28,3% dos pacientes relataram sintomas moderados, severos, e muito severos, respectivamente, com base nas faixas de classificação POEM. Com base na classificação PGADS, 32,3%, 42,2%, e 15,1% dos pacientes experimentaram sintomas ‘moderados’, ‘severos’, e ‘muito severos’, respectivamente. Em média, os pacientes relataram um efeito muito grande na qualidade de vida (CDLQI média, 13,3/30). Sintomas de ansiedade e depressão foram relatados por 50,6% e 17,5% dos pacientes, segundo definido por escores HADS-A/HADS-D de ≥8, respectivamente (Tabela 8). Eficácia

[00154] As Tabelas 9 – 11 resumem as melhoras em vários parâmetros associados à AD nos pacientes tratados com dupilumab. Tabela 9: Resultados da eficácia para objetivos finais principais e secundários fundamentais Dupilumab Dupilumab Placebo 200/300 mg 300 mg q4w q2w N 85 84 82

IGA 0-1 (%) na semana 16 2,4% 17,9% 24,4% EASI-75 (%) na semana 16 8,2% 38,1% 41,5% Variação % média do escore EASI a -23,6% -64,8% -65,9% partir da linha basal até a semana 16 Variação % média da NRS de Prurido Máximo a partir da linha basal até a -19% -45,5% -47,9% semana 16 Melhora da NRS de Prurido Máximo ≥ 3 9,4% 38,6% 48,8% na semana 16 da NRS de Prurido Máximo ≥ 4 na 4,8% 26,5% 36,6% semana 16

Tabela 10: Resultados da eficácia de outros objetivos finais secundários Dupilumab Dupilumab Placebo 200/300 mg 300 mg q4w q2w N 85 84 82 Proporção de pacientes com EASI-50 12,9% 54,8% 61% Proporção de pacientes com EASI-90 2,4% 19% 23,2% Tempo médio para início de efeito no prurido durante o período de tratamento de 16 semanas (≥3 pontos de redução 6 5,4 da média semanal de NRS de Prurido Máximo a partir da linha basal) (semanas) Tempo médio para início de efeito no prurido durante o período de tratamento de 16 semanas (≥4 pontos de redução 11 11 da média semanal de NRS de Prurido Máximo a partir da linha basal) (semanas) Variação a partir da linha basal na -11,7% -33,4% -30,1% percentagem de BSA afetada pela AD Variação percentual a partir da linha -17,6% -47,5% -51,6% basal em SCORAD

Variação a partir da linha basal em -5,1 -8,8 -8,5

CDLQI Variação a partir da linha basal em -3,8 -9,5 -10,1

POEM Variação a partir da linha basal na média semanal de NRS de Prurido Máximo -1,5 -3,4 -3,7 diário variação de porcentagem a partir da linha basal até a semana 4 na média -12,5% -33,1% -34,7% semanal de Prurido Máximo diário Variação a partir da linha basal até a -2,5 -5,2 -3,8 semana 16 na HADS Proporção de pacientes com melhora (redução) da média semanal de NRS de 4,8% 20,5% 22% Prurido Máximo diário >=4 a partir da linha basal até a semana 4 Incidência de TEAEs de infecções cutâneas (exceto infecções herpéticas) 18,8% 9,5% 9,8% durante o período de tratamento de 16- semana(s) Incidência de TEAEs graves durante o 1,2% No SAE No SAE período de tratamento de 16semana(s) Tabela 11: Proporção de pacientes que precisaram de medicação de resgate 300 mg de Dupilumab Placebo dupilumab 200/300 mg Total q4w q2w N (SAF) 85 83 82 250 N (% pacientes resgatados na semana 49 (57,6%) 27 (32,5%) 17 (20,7%) 93 (37,2%) 16)

[00155] Os valores médios (desvio padrão) para a média semanal de

NRS de Prurido Máximo diário na linha basal para os grupos dupilumab q2w/dupilumab q4w/placebo foram de 7,5 (1,52)/7,5 (1,84)/7,7 (1,62), respectivamente, consistente com prurido severo. Uma melhora significativa no prurido com dupilumab vs. placebo foi vista logo no Dia 5 para o regime dupilumab q2w e no Dia 6 para o regime dupilumab q4w. No Dia 5, a variação percentual média dos mínimos quadrados a partir da linha basal (desvio padrão) no escore NRS de Prurido Máximo diário para dupilumab q2w/q4w vs. placebo foi de −12,5 (2,43)/−8,8 (2,41) vs. −4,9 (2,39); P<0,05/não significativo. Os valores no Dia 6 foram: −13,0 (2,28)/−12,9 (2,27) vs. 4,5 (2,24); P<0,01 para ambos. A melhora nos escores de coceira continuou até o Dia 15: −25,3 (2,68)/−21,8 (2,69) vs. −5,7 (2,64); P<0,0001 para ambos. Uma proporção mais alta de pacientes no grupo dupilumab q2w apresentou resposta clinicamente expressiva (melhora de ≥3 pontos) no escore NRS de Prurido Máximo diário vs. o grupo placebo logo no Dia 13 (P<0,05). No Dia 15, proporções significativamente mais altas de pacientes nos dois grupos dupilumab obtiveram melhora clinicamente expressiva a partir da linha basal: 25,6%/25,3% vs. 9,4% para dupilumab q2w/dupilumab q4w vs. placebo, respectivamente; P<0,01 para ambos.

[00156] A resposta ajustada ao placebo geralmente foi equiparável àquela observada em pacientes adultos. O objetivo final primário (0,1) da IGA e o co-objetivo final primário do EASI-75 na semana 16 foram satisfeitos para ambos os regimes de dose Q2W e Q4W. Todos os principais objetivos finais de eficácia pré-especificados foram satisfeitos para ambos as doses. Ambos os grupos de tratamento com dupilumab apresentam uma redução percentual no EASI logo na semana 1 comparado ao placebo. Para IGA, o efeito do dupilumab foi visto longo na semana 4 para ambos os regimes de dose comparado ao placebo. Os grupos de tratamento Q2W e Q4W apresentaram eficácia similar em objetivos finais contínuos. No entanto. O grupo de dosagem Q2W apresentou um efeito numericamente superior em IGA (0,1), NRS>4 e EASI-50. Ambos os grupos de tratamento apresentaram efeito equiparável até a semana 8 de tratamento (devido ao efeito da dose de ataque), entretanto, Q2W apresentou um efeito numericamente superior nos objetivos finais subsequentes. O braço Q2W apresentou uma resposta melhor em comparação ao Q4W nos pacientes com doença severa (IGA basal = 4); os dois grupos de tratamento superaram o placebo.

[00157] Nos dois subgrupos por peso, os grupos de tratamento com dupilumab superaram o placebo. Nos pacientes com <60 kg, 200 mg de dupilumab Q2W foi numericamente superior ao 300 mg de dupilumab Q4W. Nos pacientes com ≥60 kg, 300 mg de dupilumab Q2W foi equiparável ao 300 mg de dupilumab Q4W.

[00158] 69 de 84, 62 de 82, e 83 de 85 pacientes não atingiram a IGA 0/1 na semana 16 nos grupos q4w/q2w/placebo, respectivamente. Dentre esses pacientes, uma melhora significativamente maior a partir da linha basal (variação % média dos mínimos quadrados [LS]) foi observada nos grupos q4w/q2w vs. placebo nos escores de Índice de Severidade da Área de Eczema (EASI) (−58,4%/−55,0% vs. −20,7%, respectivamente; P<0,0001 nas duas comparações), Escala de Classificação Numérica do prurido (NRS; −41,2%/−44,2% vs. −17,4%; P<0,0001 nas duas comparações), Medida de Eczema Orientada para o Paciente (POEM; −8,4%/−8,5% vs. −3,5%; P<0,0001 nas duas comparações), e Índice de Qualidade de Vida para Dermatologia em Crianças (variação média dos LS, −8,46/−8,44 vs. −5,61; P=0,002 nas duas comparações). Mais pacientes tratados com dupilumab vs. placebo atingiram ≥50% de melhora a partir da linha basal no escore de EASI (44,9%/48,4% vs. 10,8%; P<0,0001 nas duas comparações), uma melhora de ≥3 pontos no escore de NRS de prurido (30,4%/43,5% vs.

7,2%; P=0,0001/P<0,0001), uma redução de ≥6 pontos no escore de POEM (39,1%/53,2% vs. 8,5%; P<0,0001 nas duas comparações), e uma melhora na área da superfície do corpo afetada por AD (variação média dos LS, −31,32/−24,53 vs. −10,78; P<0,0001/P=0,0002).

[00159] Uma proporção mais alta de pacientes no braço Q4W precisou fazer uso de medicações de resgate comparado ao braço Q2W (Tabela 11). Entretanto, o efeito do dupilumab é robusto e superior em relação ao placebo durante o curso de tratamento independente do uso de medicação de resgate. O uso de medicação de resgate teve efeito mínimo nas taxas de resposta crescentes. No geral, uma proporção mais de pacientes adolescentes precisou de medicação de resgate em relação aos pacientes adultos, acentuando a severidade da doença em adolescentes. Para uma primeira análise, os pacientes fazendo uso de medicações de resgate foram considerados não responsivos e os dados foram censurados.

[00160] Os pacientes adolescentes apresentaram alta incidência de condições alérgicas comórbidas (Tabela 12). Tabela 12: Condições alérgicas comórbidas na população de pacientes Dupilumab Dupilumab Placebo 200/300 mg Geral 300 mg q4w q2w Número de pacientes com pelo menos uma 78 (91,8%) 73 (88%) 79 (96,3%) 230 (92%) condição alérgica comórbida RINITE ALÉRGICA 57 (67,1%) 48 (57,8%) 59 (72,0%) 164 (65,6%) ASMA 46 (54,1%) 42 (50,6%) 46 (56,1%) 134 (53,6%) ALERGIA ALIMENTAR 48 (56,5%) 52 (62,7%) 52 (63,4%) 152 (60,8%)

CONJUNTIVITE 16 (18,8%) 21 (25,3%) 20 (24,4%) 57 (22,8%)

ALÉRGICA

URTICÁRIA 22 (25,9%) 28 (33,7%) 22 (26,8%) 72 (28,8%)

RINOSSINUSITE 7 (8,2%) 6 (7,2%) 6 (7,3%) 19 (7,6%)

CRÔNICA PÓLIPOS NASAIS 2 (2,4%) 1 (1,2%) 2 (2,4%) 5 (2,0%)

ESOFAGITE 0 0 1 (1,2%) 1 (0,4%)

EOSINOFÍLICA OUTRAS ALERGIAS 62 (72,9%) 53 (63,9%) 58 (70,7%) 173(69,2%)

[00161] A Tabela 13 mostra os medicamentos sistêmicos anteriores usados pelos pacientes. Tabela 13: Proporção de pacientes tratados com medicamentos sistêmicos anteriores Dupilumab Dupilumab Placebo 200/300 mg Overall 300 mg q4w q2w N (SAF) 85 83 82 250 Pacientes que receberam medicamentos 33 (38,8%) 38 (45,8%) 35 (42,7%) 106 (42,4%) sistêmicos anteriores para AD, n (%) Pacientes que receberam corticosteroides 21 (24,7%) 27 (32,5%) 21 (25,6%) 69 (27,6%) sistêmicos anteriores, n (%) Pacientes que receberam imunossupressores não 17 (20,0%) 15 (18,1%) 20 (24,4%) 52 (20,8%) esteroides sistêmicos anteriores Azatioprina 1 (1,2%) 1 (1,2%) 0 2 (0,8%) Ciclosporina 12 (14,1%) 6 (7,2%) 14 (17,1%) 32 (12,8%) Metotrexato 6 (7,1%) 10 (12,0%) 10 (12,2%) 26 (10,4%) Micofenolato 0 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3 (1,2%)

[00162] Uma proporção mais alta de pacientes fez uso de medicamentos sistêmicos anteriores. Os medicamentos sistêmicos foram prescritos de modo "off-label" com base em evidências de eficácia limitadas e que eram sabidamente associados a toxicidades significativas. O uso anterior de medicamentos sistêmicos e a falta de eficácia resultante foram confirmados pela severidade basal da doença no estudo. Tabela 14: Variação nas medidas do sono Dupilumab Variação média dos LS (SE) a Placebo 200/300 mg Dupilumab q2w 300 mg q4w partir da linha basal (n=85) (n=84) (n=82) Escore SCORAD VAS da −1,72 (0,26) −1,13 (0,26) perda do sono (Semana 1) −0,52 (0,25) 0,0009 0,0902 valor P vs. placebo Escore SCORAD VAS da −3,62 (0,32) −3,04 (0,32) perda do sono (Semana 16) −1,12 (0,36) <0,0001 0,0001 valor P vs. placebo Escore CDLQI do sono afetado −0,66 (0,09) −0,74 (0,09) (Semana 2)a −0,23 (0,10) 0,0013 0,0001 valor P vs. placebo Escore CDLQI do sono afetado −1,18 (0,10) −1,13 (0,11) (Semana 16) −0,52 (0,13) <0,0001 0,0005 P value vs. placebo Escore POEM do sono −0,87 (0,13) −0,88 (0,13) perturbado (Semana 2)a −0,34 (0,13) 0,0030 0,0028 valor P vs. placebo Escore POEM do sono −1,62 (0,14) −1,55 (0,16) perturbado (Semana 16) −0,43 (0,18) <0,0001 <0,0001 valor P vs. placebo a Semana 2 foi o primeiro instante de avaliação pós-linha basal. CDLQI, Índice de Qualidade de Vida para Dermatologia em Crianças; LS, mínimos quadrados; POEM, Medida de Eczema Orientada para o Paciente; SCORAD, Classificação da Dermatite Atópica SCORing; SE, desvio padrão; VAS, escala visual analógica.

[00163] O tratamento com dupilumab demonstrou melhora significativa no sono vs. placebo longo na Semana 1 que se manteve até a Semana 16 (Tabela 14). Segurança

[00164] Não foi observado qualquer efeito colateral novo ou inesperado no ensaio em relação àqueles vistos nos ensaios com pacientes adultos. Para o período de tratamento de 16 semanas, a taxa total de eventos adversos foi equiparável entre os grupos com dupilumab e placebo (72% para dupilumab a cada duas semanas, 64% para dupilumab a cada quatro semanas e 69% para placebo). Não houve eventos adversos graves nem eventos que levassem à descontinuação do tratamento em nenhum dos grupos com dupilumab. Como visto nos ensaios com pacientes adultos, as infecções de pele (inclusive infecções herpéticas) também foram numericamente mais altas no grupo placebo (11% para dupilumab a cada duas semanas, 13,3% para dupilumab a cada quatro semanas em comparação com 20% para placebo). Os eventos adversos que foram observados com uma taxa mais alta com dupilumab incluíam reações no sítio de injeção HLT (8,5% para dupilumab a cada duas semanas, 6% para dupilumab a cada quatro semanas em comparação com 3,5% para placebo) e conjuntivite CMQ (9,8% para dupilumab a cada duas semanas, 10,8% para dupilumab a cada quatro semanas em comparação com 4,7% para placebo). Farmacologia Clínica

[00165] A exposição foi ligeiramente menor nos adolescentes em comparada à exposição prevista a partir dos estudos farmacocinéticos em adultos. As exposições segundo medidas pelas concentrações séricas mínimas entre 200 mg Q2W (<60 kg) e 300 mg Q2W (>60 kg) foram equiparáveis. A exposição para 300 mg Q4W foi significativamente mais baixa nos dois grupos por peso. Uma exposição maior foi associada a uma taxa de resposta numericamente mais alta em %EASI. Não foram observados títulos elevados de anticorpos anti- drogas (ADA). Taxas baixas e persistentes de ADA foram observadas em todos os braços de tratamento e placebo similares aos adultos.

[00166] Na linha basal, os grupos de tratamento tinham características clínicas e laboratoriais similares. As contagens médias de eosinófilos (x109/L) ficaram dentro da faixa normal. Aumentos transitórios a partir da linha basal foram observados nos dois grupos com dupilumab, com aumentos médios mais altos na semana 8 (q4w 0,177; q2w 0,189; placebo −0,086). Estes aumentos não tiveram consequências clínica, voltando para a linha basal na Semana 16. Variações médias a partir da linha basal até a Semana 16 em outros parâmetros hematológicos, embora não significativamente diferentes entre os grupos, foram: leucócitos (x109/L, q4w 7,61; q2w 8,01; placebo 7,55); hemoglobina (g/L, q4w −0,8; q2w −1,2; placebo −0,8); plaquetas (x109/L, q4w −15,4; q2w −17,6; placebo −8,1). Variações médias nos parâmetros eletrólito e função renal também foram similares entre os grupos, incluindo potássio (mmol/L, q4w <0,1; q2w −0,01; placebo 0,04) e creatinina (µmol/L, q4w <0,1; q2w −1,3; placebo −1,1). Nenhuma diferença significativa foi encontrada para fosfatase alcalina (U/L, q4w 5,3; q2w 12,4; placebo −5,7) e bilirubina (µmol/L, q4w −0,149; q2w 0,432; placebo 0,212). Conclusão

[00167] Pacientes adolescentes com AD moderada à severa têm uma carga de doença multidimensional substancial segundo avaliada pelos sinais de AD, sintomas relatados pelos pacientes, e impacto na qualidade de vida.

[00168] O dupilumab mostrou uma melhora clinicamente expressiva e estatisticamente significativa em diferentes domínios de AD em adolescentes incluindo sinais, sintomas e qualidade de vida. Os regimes Q2W e Q4W foram comparáveis para a maioria dos objetivos finais; o regime Q2W foi numericamente superior ao Q4W em determinados objetivos finais categóricos (por exemplo, NRS>4, IGA (0,1), EASI-50). O tratamento com dupilumab vs. placebo demonstrou uma melhora rápida na coceira nos adolescentos com AD moderada à severa logo no

Dia 5 e melhora clinicamente expressiva no Dia 13. A proporção de pacientes que precisaram de medicação de resgate foi mais alta no braço Q4W. O dupilumab foi no geral seguro e bem tolerado nos adolescentes com AD. O perfil de eventos adversos foi semelhante àquele visto nos adultos. Nenhum sinal de segurança novo específico para os adolescentes foi observado no estudo. A incidência de SAEs e AEs que levasse à descontinuação permanente do tratamento e ADRs comumente observados foi ligeiramente mais baixa nos adolescentes comparada aos adultos. Ambos os regimes foram igualamente bem tolerados. Além de reações no sítio de injeção, não se observou qualquer toxicidade dose-dependente. A exposição PK foi mais baixa no regime Q4W comparado ao regime Q2W. Não se observou nenhum impacto clinicamente expressivo de ADA na eficácia nem na segurança. Não ocorreram variações clinicamente significativas nos parâmetros laboratoriais devido ao tratamento com dupilumab nos adolescentes com AD moderada à severa.

[00169] Nos pacientes adolescentes que não atingiram IGA 0/1 na Semana 16, o dupilumab resultou em melhoras estatisticamente significativas e clinicamente expressivas em outros sinais, sintomas e QoL de AD comparado com placebo.

[00170] Em suma, o tratamento com dupilumab como monoterapia melhorou significativamente as medidas de gravidade geral da doença, clareamento da pele, coceira e qualidade de vida. Exemplo 3: Dupilumab em Pacientes Adolescentes com Dermatite Atópica Moderada à Severa, e Histórico de Resposta Inadequada, Intolerância ou Contraindicação para Ciclosporina A: Resultados de um Ensaio de 16 Semanas

[00171] Este Exemplo descreve os resultados em um subconjunto de adolescentes com resposta inadequada, intolerância ou contraindicação para ciclosporina A (CsA) em um ensaio fase 3 de dupilumab (DPL)

(NCT03054428).

[00172] Os pacientes (≥12–17 anos) foram randomizados para dupilumab subcutâneo a cada 2 semanas (q2w; peso basal [BL] <60 kg: 200 mg; peso BL ≥60 kg: 300 mg); a cada 4 semanas (q4w; 300 mg) ou placebo (PBO) q2w, por 16 semanas (Wks). Esta análise compara a eficácia de DPL vs. PBO na Wk16 em pacientes com resposta inadequada, intolerância ou contraindicação para CsA.

[00173] 41/251 pacientes (PBO n=14; DPL q4w n=13; DPL q2w n=14) satisfizeram os critérios de inclusão para a análise. DPL levou a proporções numericamente mais altas de pacientes com escores de Avaliação Global do Investigador 0/1 (q2w/q4w vs. PBO 14,3%/7,7% vs. 0%; P=0,1761/0,3173) e pacientes com ≥75% de redução nos escores de Severidade da Área de Eczema (EASI) (28,6%/30,8% vs. 7,1%; P=0,1800/0,1495). O DPL apresentou melhora numérica nos escores de EASI (% de variação: –51,5/–58,2 vs. –12,7; P=0,0769/0,0521), e Escala de Classificação Numérica De Prurido Máximo vs. PBO ([PP- NRS]; –4,03/–3,83 vs. –2,67; P=0,6437/0,5086). Mais pacientes DPL vs. PBO atingiram uma melhora de ≥3- e ≥4 pontos em PP-NRS (57,1%/33,3% vs. 7,1%; P=0,0036/0,1214 e 42,9%/16,7% vs. 0%; P=0,0088/0,1343). O DPL melhorou os escores da Escala Analógica Visual (VAS) de perda do sono SCORing AD (SCORAD) em pacientes com VAS de perda do sono SCORAD ≥2 na BL (q2w/q4w vs. PBO: – 5,01/–6,37 vs. –3,91; P=0,3525/0,0417); a Medida de Eczema Orientada para o Paciente (POEM) pergunta #2 que avalia a frequência de perturbação do sono (q2w/q4w vs. PBO: –1,26/–2,57 vs. –0,74; P=0,4022/0,0032); e o Índice de Qualidade de Vida para Dermatologia em Crianças (CDLQI) pergunta #9 que avalia o impacto no sono (q2w/q4w vs. PBO: –1,59/–2,08 vs. –1,12; P=0,2100/0,0114).O DPL melhorou os escores de POEM vs. PBO (q2w/q4w vs. PBO: –7,17/– 11,51 vs. –2,12; P=0,1579/0,0128). Uma melhora numérica foi vista cm

DPL vs. PBO em CDLQI (q2w/q4w vs. PBO: –9,34/–12,25 vs. –7,87; P=0,4559/0,0590). Mais pacientes com DPL vs. PBO apresentaram uma variação expressiva na pessoa (melhora ≥6 pontos) no POEM e CDLQI (50,0%/46,2% vs. 14,3%; P=0,0296/P=0,1037; e 64,3%/45,5% vs. 15,4%; P=0,0221/0,1246). O DPL foi no geral bem tolerado pela população total.

[00174] A imunoterapia com dupilumab melhorou as lesões cutâneas, os sintomas e a qualidade de vida neste pequeno subgrupo de adolescentes com AD moderada à severa e com histórico de resposta inadequada, intolerância, ou contraindicação para CsA.

[00175] A presente invenção não tem seu escopo limitado pelas modalidades específicas descritas neste relatório. Na verdade, várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, ficarão evidentes para os especialistas na técnica a partir da descrição precedente e das figuras em anexo. Tais modificações estão enquadradas no escopo das reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar dermatite atópica (AD) moderada à severa ou para melhorar um parâmetro associado à AD, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) selecionar um paciente com AD moderada à severa que não pode ser controlada de forma adequada com medicamentos tópicos para AD ou para o qual o tratamento tópico não é clinicamente aconselhável, em que o paciente tem ≥12 e <18 anos de idade; e (b) administrar uma ou mais doses de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor do receptor de interleucina-4 (IL-4R) a um paciente com necessidade do mesmo.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente é selecionado com base em um atributo selecionado do grupo que consiste em: (i) o paciente apresenta um escore IGA basal = 4; (ii) o paciente apresenta um escore IGA basal ≥ 3; (iii) o paciente pesa <60 kg; (iv) o paciente pesa ≥60 kg; (v) o paciente tem um histórico documentado de resposta inadequada à terapia tópica para AD ou para o qual a terapia tópica não é aconselhável devido a efeitos colaterais adversos ou riscos de segurança; (vi) o paciente tem um histórico de resposta inadequada, intolerância ou contraindicação a uma terapia sistêmica; (vii) o paciente fora anteriormente tratado com uma medicação ou procedimento selecionado do grupo que consiste em um corticosteroide tópico, um inibidor tópico da calcineurina, um anti- histamínico, um emoliente, um terápico dermatológico, um glicocorticoide sistêmico, um imunossupressor sistêmico não esteroide,

ciclosporina A, azatioprina, metotrexato, micofenolato, terapia com luz UV, e fototerapia; e (viii) o paciente tem uma doença ou distúrbio concomitante selecionado do grupo que consiste em alergia alimentar, asma, alergia sazonal, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, rinossinusite crônica, pólipos nasais, alergia à poeira, urticária, e esofagite eosinofílica.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o paciente pesa <60 kg.

4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o paciente pesa ≥60 kg.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IL-4R é um anticorpo ou um fragmento de ligação a antígenos do mesmo que liga especificamente o IL-4R.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada dose compreende 20 – 600 mg do inibidor de IL-4R.

7. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IL-4R é administrado a uma dose inicial seguida por uma ou mais doses secundárias, em que cada dose secundária é administrada 1 a 4 semanas depois da dose imediatamente anterior.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dose inicial compreende 50 – 600 mg do inibidor de IL-4R.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que cada dose secundária compreende 25 – 400 mg do inibidor de IL-4R.

10. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dose inicial compreende 400 mg do inibidor de IL-4R e cada dose secundária compreende 200 mg do inibidor de IL-4R.

11. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dose inicial compreende 600 mg do inibidor de IL-4R e cada dose secundária compreende 300 mg do inibidor de IL-4R.

12. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que cada dose secundária é administrada uma semana depois da dose imediatamente anterior.

13. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que cada dose secundária é administrada 2 semanas depois da dose imediatamente anterior.

14. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que cada dose secundária é administrada 4 semanas depois da dose imediatamente anterior.

15. Método para tratar dermatite atópica (AD) moderada à severa ou para melhorar um parâmetro associado à AD, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) selecionar um paciente com AD moderada à severa em que o paciente tem uma doença que não pode ser controlada de forma adequada com medicamentos tópicos para AD ou para o qual o tratamento tópico não é clinicamente aconselhável, em que o paciente tem ≥12 e <18 anos de idade, e em que o paciente pesa <60 kg; e (b) administrar uma dose inicial seguida por uma ou mais doses secundárias de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor do receptor de interleucina-4 (IL-4R) a um paciente com necessidade do mesmo; em que a dose inicial compreende 400 mg and cada dose secundária compreende 200 mg do inibidor de IL-4R.

16. Método para tratar dermatite atópica (AD) moderada à severa ou para melhorar um parâmetro associado à AD, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) selecionar um paciente com AD moderada à severa em que o paciente tem uma doença que não pode ser controlada de forma adequada com medicamentos tópicos para AD ou para o qual o tratamento tópico não é clinicamente aconselhável, em que o paciente tem ≥12 e <18 anos de idade, e em que o paciente pesa ≥60 kg; e (b) administrar uma dose inicial seguida por uma ou mais doses secundárias de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor do receptor de interleucina-4 (IL-4R) a um paciente com necessidade do mesmo; em que a dose inicial compreende 600 mg e cada dose secundária compreende 300 mg do inibidor de IL-4R.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que o paciente é selecionado com base em um atributo selecionado do grupo que consiste em: (i) o paciente apresenta um escore IGA basal = 4; (ii) o paciente apresenta um escore IGA basal ≥ 3; (iii) o paciente pesa <60 kg; (iv) o paciente pesa ≥60 kg; (v) o paciente tem um histórico documentado de resposta inadequada à terapia tópica para AD ou para o qual a terapia tópica não é aconselhável devido a efeitos colaterais adversos ou riscos de segurança; (vi) o paciente tem um histórico de resposta inadequada, intolerância ou contraindicação a uma terapia sistêmica; (vii) o paciente fora anteriormente tratado com uma medicação ou procedimento selecionado do grupo que consiste em um corticosteroide tópico, um inibidor tópico da calcineurina, um anti- histamínico, um emoliente, um terápico dermatológico, um glicocorticoide sistêmico, um imunossupressor sistêmico não-esteroide, ciclosporina A, azatioprina, metotrexato, micofenolato, terapia com luz UV, e fototerapia; e (viii) o paciente tem uma doença ou distúrbio concomitante selecionado do grupo que consiste em alergia alimentar, asma, alergia sazonal, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, rinossinusite crônica, pólipos nasais, alergia à poeira, urticária, e esofagite eosinofílica.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IL-4R é um anticorpo ou um fragmento de ligação a antígenos do mesmo que liga especificamente o IL-4R.

19. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 18, caracterizado pelo fato de que cada dose secundária é administrada 1 a 4 semanas depois da dose imediatamente anterior.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada dose secundária é administrada uma semana depois da dose imediatamente anterior.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada dose secundária é administrada 2 semanas depois da dose imediatamente anterior.

22. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada dose secundária é administrada 4 semanas depois da dose imediatamente anterior.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que a administração do inibidor de IL- 4R leva a um efeito selecionado do grupo que consiste em: (i) mais de 30% de redução a partir da linha basal no escore EASI na semana 2 depois da administração da primeira dose do inibidor de IL-4R; (ii) mais de 45% de redução a partir da linha basal na NRS de prurido; e (iii) uma redução a partir da linha basal no escore IGA para atingir um escore IGA 0 ou 1 na semana 16 depois da administração da primeira dose do inibidor de IL-4R.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IL-4R é administrado em combinação com um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em um corticosteroide tópico, um inibidor tópico da calcineurina, um anti-histamínico, um emoliente, um terápico antibacteriano, e um agente terapêutico para doença obstrutiva das vias aéreas.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IL-4R é um anticorpo ou um fragmento de ligação a antígenos do mesmo que liga o IL-4Rα e previne a interação de IL-4 e/ou IL-13 com um receptor de IL-4 tipo 1 ou tipo 2.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo previne a interação de IL-4 com o receptor de IL-4 tanto do tipo 1 quanto do tipo 2.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo compreende as regiões determinantes de complementaridade da cadeia pesada (HCDRs) de uma região variável da cadeia pesada (HCVR) compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e as regiões determinantes de complementaridade da cadeia leve (LCDRs) de uma região variável da cadeia leve (LCVR) compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

28. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo compreende três HCDRs (HCDR1, HCDR2 e HCDR3) e três LCDRs (LCDR1, LCDR2 and LCDR3), em que a HCDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; a HCDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; a HCDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; a LCDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; a LCDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; e a LCDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a HCVR compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e a LCVR compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de ligação a antígenos do mesmo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IL-4R é dupilumab ou um bioequivalente do mesmo.

32. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IL-4R is AMG317 ou MEDI9314.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IL-4R é administrado por via subcutânea.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IL-4R está contido em um recipiente selecionado do grupo que consiste em um frasco de vidro, uma seringa, uma seringa preenchida, um autoinjetor e um microinfusor.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IL-4R está contido em uma seringa preenchida.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a seringa preenchida é uma seringa preenchida de dose única.

37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IL-4R está contido em um autoinjetor.

38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 37, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IL-4R está contido em um volume de 1,15mL.

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 37, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IL-4R está contido em um volume de 2,25mL.

40. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o autoinjetor compreende uma seringa preenchida.