JP2005530490A - インターロイキン−5に対するヒトモノクローナル抗体および方法およびこれを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、インターロイキン−5(IL−5)に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体およびその抗原結合部分および方法およびこのようなモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含む組成物に関する。
好酸球は、喘息の病理において重要な役割を果たす。喘息の重篤度および気道過剰応答の程度の両方は、血液および痰の好酸球の数と相関する。気管支生検研究により、好酸球が、喘息の気道炎症の顕著な成分であり、好酸球顆粒内容物が、喘息の気道内層流体における濃度の増大に存在することが示される。これらの顆粒内容物は、複合的機構(例えば、上皮細胞脱落、毛様体鬱血、酸素ラジカルの生成および気道神経繊維の傷害)を介して気道細胞に対して直接的毒性影響を有する多くのタンパク質からなる。好酸球はまた、肥満細胞のヒスタミン放出を増加し得るメディエーターを生成する。活性のこのスペクトルは、気道壁の腫脹および気道粘膜の生成によって明らかになるような気管支気道の慢性炎症に直接寄与する。損傷した気道上皮を介した風媒因子の浸透を容易にすることによって、この炎症は、増大した神経応答性および平滑筋収縮を直接引き起こし得る(Greenfederら,Respiratory Research 2:71−79,2001)。
本発明は、特異的にIL−5と結合する抗体またはその抗原結合部分を提供する。特定の実施形態において、その抗体または抗原結合部分が単離され、これらは、ポリクローナル抗体であってもモノクローナル抗体であってもよい。好ましい実施形態において、その抗体は、ヒトIL−5と特異的に結合する。特に好ましい実施形態において、その抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。本発明は、ヒト重鎖および/またはヒト軽鎖を含む抗体、ヒト可変領域全体またはその一部(本明細書中で提供される抗体の個々のCDRを含む)を包含する。
(定義および一般的技術)
本明細書中で別段規定されなければ、本発明に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者によって通常理解されている意味を有するものとする。さらに、文脈が別段要求しなければ、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。一般に、本明細書中で記載される、細胞および組織の培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学、ならびにハイブリダイゼーションと関連して使用される名称およびこれらの技術は、周知であり、かつ当該分野で一般的に使用されている。本発明の方法および技術は、一般に、当該分野で周知の、および種々の一般的およびより具体的な参考文献(別段示されなければ、本明細書全体を通して引用および議論される)に記載される従来法に従って行われる。例えば、Sambrookら,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989)およびAusubelら,Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing Associates(1992)、ならびにHarlowおよびLane Antibodies:A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1990)(これらは、本明細書中に参考として援用される)を参照のこと。酵素反応および精製技術は、当該分野で一般的に達成されるかまたは本明細書中で記載されるように、製造業者の仕様書に従って行われる。本明細書中に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学および製薬化学と関連して使用される名称、そしてこれらの実験手順および技術は、当該分野で周知であり、一般的に使用されている。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製物、処方物、および送達、ならびに患者の処置のために使用される。
用語「ポリペプチド」は、ネイティブまたは人工的なタンパク質、タンパク質フラグメントおよびタンパク質配列のポリペプチドアナログを包含する。ポリペプチドは、モノマーまたはポリマーであり得る。本発明に従う好ましいポリペプチドは、ヒト重鎖免疫グロブリン分子およびヒトκ軽鎖免疫グロブリン分子、ならびに重鎖免疫グロブリン分子と軽鎖免疫グロブリン分子(例えば、κ軽鎖免疫グロブリン分子)を含む組み合わせにより形成される抗体分子、ならびにこれらのフラグメントおよびアナログを包含する。
ヒト抗体は、マウスもしくはラットの可変領域および/または定常領域を有する抗体に関連するいくつかの問題を避ける。このようなマウスまたはラット由来タンパク質の存在は、その抗体の急速なクリアランスをもたらし得るか、または患者によるその抗体に対する免疫応答の誘発をもたらし得る。完全ヒト抗IL−5抗体は、その免疫原性およびマウスMabまたはマウス由来のMabに固有のアレルギー応答を最小にすることが予測され、従って投与する抗体の効果および安全性を増大させることが予測される。完全ヒト抗体は、慢性ヒト疾患および再発性ヒト疾患(例えば、炎症および癌であり、これらは、繰り返しの抗体投与を必要とし得る)の処置において、かなりの利点を提供することが予測され得る。
(免疫)
本発明の1つの実施形態において、ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座のいくらかまたは全部を含む非ヒト動物を、IL−5抗原またはその免疫原性フラグメントで免疫することにより、産生される。好ましい実施形態において、非ヒト動物は、XenoMouseTMである。
動物をIL−5抗原で免疫した後、抗体および/または抗体産生細胞が、その動物から得られ得る。1つの実施形態において、抗IL−5抗体含有血清が、その動物を育種し犠牲にすることで、その動物から得られる。この血清は、それが動物から得られたように使用され得るか、免疫グロブリンの画分が、この血清から得られ得るか、または、抗IL−5抗体が、この血清から精製され得る。この様式で得られた血清または免疫グロブリンが、ポリクローナルであることは、当業者にとって周知である。血清から調製したポリクローナル抗体を使用する場合の欠点は、得られ得る抗体量が限られている点、および、ポリクローナル抗体が、不均一な一連の特性を有する点である。
(核酸)
本発明はまた、ヒト抗IL−5抗体をコードする核酸分子を含む。1つの実施形態において、核酸分子は、インタクトなヒト抗IL−5免疫グロブリンの重鎖および/または軽鎖をコードする。好ましい実施形態において、1つの核酸分子は、ヒト抗IL−5免疫グロブリンの重鎖をコードし、もう1つの核酸分子は、ヒト抗IL−5免疫グロブリンの軽鎖をコードする。より好ましい実施形態において、コードされる免疫グロブリンは、ヒトIgGである。コードされる軽鎖は、λ鎖またはκ鎖であり得る。さらにより好ましい実施形態において、コードされる軽鎖は、κ鎖である。
上記のようにして得られた、抗体、本発明の抗体部分、部分または全長の軽鎖および重鎖をコードするDNAを発現するために、これらの遺伝子が、転写制御配列および翻訳制御配列に作動可能に連結されるように、発現ベクターに挿入される。発現ベクターとしては、プラスミド、レトロウイルス、コスミド、YAC、EBV由来エピソームなどが挙げられる。抗体遺伝子は、ベクター中にライゲーションされ、その結果、このベクター中の転写制御配列および翻訳制御配列は、抗体遺伝子の転写および翻訳を調節するというその意図された機能を果たす。発現ベクターおよび発現制御配列は、使用される発現宿主細胞と適合性であるように選択される。抗体軽鎖遺伝子および抗体重鎖遺伝子は、別個のベクターに挿入され得る。好ましい実施形態において、両方の遺伝子が、同じ発現ベクターに挿入される。抗体遺伝子は、標準的な方法(例えば、抗体遺伝子フラグメントおよびベクターへの相補制限部位のライゲーション、または制限部位がない場合には、平滑末端ライゲーション)によって、発現ベクターに挿入される。
抗IL−5抗体およびこの抗体を含むベクターをコードする核酸分子は、適切な哺乳動物宿主細胞の形質転換のために使用され得る。形質転換は、宿主細胞へポリヌクレオチドを導入するための任意の公知の方法によりなされ得る。異種ポリヌクレオチドを哺乳動物細胞に導入するための方法は、当該分野で周知であり、そしてこの方法としては、デキストラン媒介性トランスフェクション、リン酸カルシウム沈降、ポリブレン媒介性トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソーム中へのポリヌクレオチドのカプセル化、および核へのDNAの直接マイクロインジェクションが挙げられる。さらに、核酸分子は、ウイルスベクターによって哺乳動物細胞中に導入され得る。細胞を形質転換する方法は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第4,399,216号、同第4,912,040号、同第4,740,461号および同第4,959,455号(これらの特許は、本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。
本発明の抗体はまた、目的の免疫グロブリンの重鎖配列および軽鎖配列に対してトランスジェニックな哺乳動物または植物の作製、およびその回収可能な形態の抗体の産生によって、トランスジェニック生成され得る。哺乳動物におけるトランスジェニック生成と共に、抗体が、ヤギ、牛または他の哺乳動物の乳汁で産生され、そして回収され得る。例えば、米国特許第5,827,690号、同第5,756,687号、同第5,750,172号および同第5,741,957号を参照のこと。一実施形態において、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含む非ヒトトランスジェニック動物は、IL−5またはその部分で免役される。当業者は、以下に記載される方法を使用してこのようなトランスジェニック動物を作製し得る:米国特許第5,916,771号、同第5,939,598号、同第5,985,615号、同第5,998,209号、同第6,075,181号、同第6,091,001号、同第6,114,598号および同第6,130,364号。以下もまた参照のこと:WO91/10741(1991年7月25日公開)、WO94/02602(1994年2月3日公開)、WO96/34096およびWO96/33735(両方とも、1996年10月31日公開)、WO98/16654(1998年4月23日公開)、WO98/24893(1998年6月11日公開)、WO98/50433(1998年11月12日公開)、WO99/45031(1999年9月10日公開)、WO99/53049(1999年10月21日公開)、WO00/09560(2000年2月24日公開)、およびWO00/037504(2000年6月29日公開)。別の実施形態において、トランスジェニック動物は、ヒト免疫グロブリン遺伝子の「ミニ遺伝子座」を含み得る。上で開示される方法は、特に、米国特許第5,994,619号に記載されるように改変され得る。好ましい実施形態において、非ヒト動物は、ラット、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシまたはウマであり得る。別の実施形態において、トランスジェニック動物は、抗IL−5抗体をコードする核酸分子を含む。好ましい実施形態において、このトランスジェニック動物は、IL−5に特異的な重鎖および軽鎖をコードする核酸分子を含む。別の実施形態において、このトランスジェニック動物は、改変抗体(例えば、単鎖抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体)をコードする核酸分子を含む。抗IL−5抗体は、任意のトランスジェニック動物で作製され得る。好ましい実施形態において、非ヒト動物は、マウス、ラット、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシまたはウマである。
本発明の組換え抗IL−5ヒト抗体は、本明細書中に開示される抗IL−5抗体に加えて、ヒト白血球由来のmRNAから調製されるヒトVL cDNAおよびVH cDNAを使用して調製される組換えコンビナトリアル抗体ライブラリー、好ましくは、scFvファージディスプレーライブラリーをスクリーニングすることによって単離され得る。このようなライブラリーを調製およびスクリーニングする方法は、当該分野で公知である。ファージディスプレーライブラリーを作製するための市販のキット(例えば、Pharmacia Recombinant Phage Antibody System、カタログ番号27−9400−01;およびStratagene SurfZAPTMファージディスプレーキット、カタログ番号240612)がある。抗体ディスプレーライブラリーの作製およびスクリーニングに使用できる他の方法および試薬もある(例えば、Ladnerら、米国特許第5,223,409号:Kangら、PCT公開番号WO92/18619;Dowerら、PCT公開番号WO91/17271;Winterら、PCT公開番号WO92/20791;Marklandら、PCT公開番号WO92/15679;Breitlingら、PCT公開番号WO93/01288;McCaffertyら、PCT公開番号WO92/01047;Garrardら、PCT公開番号WO92/09690;Fuchsら(1991)Bio/Technology 9:1370−1372;Hayら(1992)Hum.Antibod.Hybridomas 3:81−85;Huseら(1989)Science 246:1275−1281;McCaffertyら、Nature(1990)348:552−554;Griffithsら(1993)EMBO J 12:725−734;Hawkinsら(1992)J.Mol.Biol.226:889−896;Clacksonら(1991)Nature 352:624−628;Gramら(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:3576−3580;Garradら(1991)Bio/Technology 9:1373−1377;Hoogenboomら(1991)Nuc Acid Res 19:4133−4137;およびBarbasら(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:7978−7982を参照のこと)。
本発明の別の局面は、あるクラスの抗IL−5抗体が他のクラスとスイッチされ得る機構を提供することである。本発明の1つの局面において、VLまたはVHをコードする核酸分子が、当該分野で周知の方法を使用して単離され、その結果、この核酸分子は、CLをコードする核酸配列もCHをコードする核酸配列も含まない。VLまたはVHをコードする核酸分子は、次いで、異なるクラスの免疫グロブリン分子由来のCLまたはCHをコードする核酸配列に作動可能に連結される。これは、上記のように、CL鎖またはCH鎖を含むベクターまたは核酸分子を使用して達成され得る。例えば、本来IgMであった抗IL−5抗体は、IgGにクラススイッチされ得る。さらに、このクラススイッチは、あるIgGサブクラスを別のサブクラスへ変換(例えば、IgG1からIgG2へ)するために使用され得る。
当業者は、上記の核酸分子を使用して、当業者に公知の技術および方法を使用して、抗体誘導体を作製する。
別の実施形態において、核酸分子、ベクターおよび宿主細胞は、変異抗IL−5抗体を作製するために使用され得る。この抗体は、抗体の結合特性を変更するために、重鎖および/または軽鎖の可変ドメインで変異され得る。例えば、変異をCDR領域の1つ以上で行って、IL−5に対する抗体のKdを増加または減少させ得るか、Koffを増加または減少させ得るか、あるいは抗体の結合特異性を変更し得る。部位特異的変異誘発技術は、当該分野で周知である。例えば、SambrookらおよびAusubelら(前出)を参照のこと。好ましい実施形態において、変異は、抗IL−5抗体の可変領域における生殖細胞系列と比較して変化していることが知られているアミノ酸残基で作製される。より好ましい実施形態において、1つ以上の変異が、本発明の抗IL−5抗体の1つの可変領域中の生殖細胞系列と比較して変化していることが知られているアミノ酸残基で作製される。別の実施形態において、核酸分子が、フレームワーク領域の1つ以上において変異される。変異は、フレームワーク領域または定常ドメインで作製されて、抗IL−5抗体の半減期が延長され得る。例えば、米国特許出願第09/375,924号(1999年8月17日出願、本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。フレームワークまたは定常ドメインにおける変異はまた、抗体の免疫原性を変更するためか、別の分子への共有結合もしくは非共有結合のための部位を提供するためか、または補体結合のような特性を変更するために、作製され得る。変異は、1つの変異抗体中のフレームワーク領域、定常領域および可変領域の各々に作製され得る。あるいは、変異は、1つの変異抗体中のフレームワーク領域、可変領域または定常ドメインの1つのみに作製され得る。
別の実施形態において、別のポリペプチドに連結された抗IL−5抗体の全部または一部を含む融合抗体または免疫吸着物が、作製され得る。好ましい実施形態において、抗IL−5抗体の可変領域のみが、ポリペプチドに連結される。別の好ましい実施形態において、抗IL−5抗体のVHドメインは、第1のポリペプチドに連結され、その一方で、VHドメインおよびVLドメインが、互いに相互作用し、抗体結合部位を形成し得る様式で、抗IL−5抗体のVLドメインは、第1のポリペプチドに会合する第2のポリペプチドに連結される。別の好ましい実施形態において、VHドメインおよびVLドメインが、互いに相互作用し得るように、VHドメインは、リンカーによってVLドメインから隔離される(以下の単鎖抗体を参照のこと)。次いで、VH−リンカー−VL抗体は、目的のポリペプチドに連結される。融合抗体は、ポリペプチドをIL−5発現細胞または組織に指向するのに有用である。ポリペプチドは、毒素、増殖因子または他の調節タンパク質のような治療剤であり得るか、または診断剤(例えば、容易に可視化され得る酵素(例えば、セイヨウワサビペルオキシダーゼ))であり得る。さらに、2つ(以上)の単鎖抗体が互いに連結される融合抗体が、作製され得る。当業者が二価抗体または多価抗体を単一のポリペプチド鎖上に作製することを望む場合、または当業者が二特異的抗体を作製することを望む場合、これは有用である。1つの実施形態において、融合抗体または免疫吸着体は、20.13.3モノクローナル抗体由来の可変領域を使用して調製される。別の実施形態において、融合抗体または免疫吸着体は、抗IL−5抗体由来の(例えば、20.13.3由来の)1つ以上のCDR領域を使用して調製される。
単鎖抗体(scFv)を作製するために、VHコードDNAフラグメントおよびVLコードDNAフラグメントを、可撓性リンカーをコードする別のフラグメント(例えば、アミノ酸配列(Gly4−Ser)3をコードする別のフラグメント)に作動可能に連結され、その結果、VH配列およびVL配列は、連続的単鎖タンパク質(VL領域およびVH領域は、可撓性リンカーによって連結される)として発現され得る(例えば、Birdら(1988)Science 242:423−426;Hustonら(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879−5883;McCaffertyら、Nature(1990)348:552−554を参照のこと)。単鎖抗体は、単一のVHおよびVLのみが使用される場合、一価であり得るか、2つのVHおよびVLが使用される場合、二価であり得るか、または2つを超えるVHおよびVLが使用される場合、多価であり得る。
別の実施形態において、他の改変抗体は、抗IL−5コード核酸分子を使用して調製され得る。例えば、「κ体」(Illら、Protein Eng 10:949−57(1997))、「ミニボディ」(Martinら、EMBO J 13:5303−9(1994))、「二価抗体」(Holligerら、PNAS USA 90:6444−6448(1993))、または「ジャヌシン」(Trauneckerら、EMBO J 10:3655−3659(1991)およびTrauneckerら、「Janusin:new molecular design for bispecific reagents」Int J Cancer Suppl 7:51−52(1992))は、本明細書中の教示に従って標準的な分子生物学的技術を使用して調製され得る。
別の局面において、二特異的抗体が、生成され得る。1つの実施形態において、1つの結合ドメインによってIL−5に特異的に結合するキメラ抗体および第2の結合ドメインによって第2の分子に特異的に結合するキメラ抗体が、生成され得る。キメラ抗体は、組換え分子生物学的技術によって生成され得るか、または物理的に一緒に結合体化され得る。さらに、IL−5および別の分子に特異的に結合する、1つを超えるVHおよびVLを含む単鎖抗体が、生成され得る。このような二特異的抗体は、周知技術(例えば、Fangerら、Immunol Methods 4:72−81(1994)ならびにWrightおよびHarris,(上述))を使用して、ならびに(iii)(例えば、Trauneckerら、Int.J.Cancer(補遺)7:51−52(1992)を参照のこと)と共に使用して、生成され得る。好ましい実施例において、キメラ抗体は、IL−5ならびに好酸球および好塩基球の増殖の促進に関与する別の分子に結合する。好ましい実施形態において、他の分子は、エオタキシン(eotaxin)、IL−3、またはGM−CSFである。
本発明の抗体または抗体部分は、誘導体化され得るか、または別の分子(例えば、別のペプチドまたはタンパク質)に連結され得る。一般に、抗体またはその部分は、IL−5結合が誘導体化、または標識によって有害には影響されないように誘導体化される。従って、本発明の抗体および抗体の部分は、本明細書中に記載されるヒト抗IL−5抗体のインタクト形態および改変形態の両方を含むことが意図される。例えば、本発明の抗体または抗体の部分は、1つ以上の他の分子実体(例えば、別の抗体(例えば、二特異的抗体またはジア体)、検出剤、細胞傷害性剤、薬学的薬剤、および/または抗体もしくは抗体の部分の別の分子との結合を媒介し得るタンパク質もしくはペプチド(例えば、ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグ))に官能基的に(化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合またはその他によって)結合され得る。
(抗IL−5抗体のクラスおよびサブクラス)
抗IL−5抗体のクラスおよびサブクラスは、当該分野において公知の任意の方法によって決定され得る。一般に、抗体のクラスおよびサブクラスは、特定のクラスおよびサブクラスの抗体に特異的な抗体を使用して決定され得る。このような抗体は、市販される。クラスおよびサブクラスは、ELISA、ウエスタンブロットおよび他の技術によって決定され得る。あるいは、クラスおよびサブクラスは、抗体の重鎖および/または軽鎖の定常ドメインの全部または部分を配列決定し、これらのアミノ酸配列を免疫グロブリンの種々のクラスおよびサブクラスの公知のアミノ酸配列と比較し、そして抗体のクラスおよびサブクラスを決定することによって決定され得る。
本発明の別の局面において、抗IL−5抗体は、高い親和性でIL−5に結合する。1つの実施形態において、抗IL−5抗体は、1×10−8M以下のKdでIL−5に結合する。より好ましい実施形態において、抗体は、1×10−9M以下のKdでIL−5に結合する。さらにより好ましい実施形態において、抗体は、0.5×10−9M以下のKd(0.25×10−9M以下のKd)でIL−5に結合する。別の好ましい実施形態において、抗体は、20.13.3モノクローナル抗体と実質的に同じKdでIL−5に結合する。別の好ましい実施形態において、抗体は、20.13.3モノクローナル抗体由来の1つ以上のCDRを含む抗体と実質的に同じKdでIL−5に結合する。
本発明はまた、ヒト抗IL−5抗体と同じ抗原またはエピトープを結合する抗IL−5抗体を提供する。さらに、本発明は、ヒト抗IL−5抗体と交差競合する抗IL−5抗体を提供する。好ましい実施形態において、ヒト抗IL−5抗体は、20.13.3モノクローナル抗体である。別の好ましい実施形態において、ヒト抗IL−5抗体は、20.13.3モノクローナル抗体由来の1つ以上のCDRを含む。好ましい実施形態において、抗IL−5抗体は、別のヒト抗体である。
本発明はまた、ヒトVκ遺伝子およびヒトJκ遺伝子によってコードされる軽鎖可変配列を含む抗IL−5抗体を提供する。20.13.3モノクローナル抗体において、κ軽鎖は、ヒトJκ4遺伝子と結合したヒト08/018Vκ遺伝子を利用する。
(ILレセプターへのIL−5結合の阻害)
別の実施形態において、本発明は、IL−5のIL−5レセプターへの結合を阻害する抗IL−5抗体を提供する。好ましい実施形態において、IL−5レセプターは、ヒトである。別の好ましい実施形態において、抗IL−5抗体は、ヒト抗体である。別の実施形態において、抗体またはその部分は、IL−5とIL−5レセプターとの間の結合を阻害し、わずか50nMのIC50を有する。好ましい実施形態において、IC50は、わずか10nMである。より好ましい実施形態において、IC50は、わずか2.0nM、0.5nM、0.25nM、0.1nMまたは0.05nMである。IC50は、当該分野で公知の任意の方法によって測定され得る。代表的には、IC50は、ELISA、RIAまたはFunctional Antagonismによって測定される。好ましい実施形態において、IC50は、Functional Antagonismによって測定される。
別の好ましい実施形態において、本発明は、IL−5応答性細胞株のIL−5媒介増殖を阻害する抗IL−5抗体を提供する。好ましい実施形態において、この細胞株は、ヒトである。なおさらに好ましい実施形態において、細胞株は、ヒト好酸球細胞株またはヒト赤白血病細胞株、例えば、TF−1である。
別の実施形態において、抗IL−5抗体は、インビボにおける好酸球蓄積を阻害する。好ましい実施形態において、この抗体は、処置されない動物における好酸球の蓄積と比較して、好酸球蓄積を阻害する。より好ましい実施形態において、この抗体は、好酸球蓄積を50%阻害する。さらにより好ましい実施形態において、この抗体は、好酸球蓄積を75%阻害する。
本発明はまた、IL−5に媒介される好酸球産生、成熟、血液中への移動、活性化または哺乳動物中の組織への浸潤によって特徴付けられる障害、特にアレルギー性障害の処置のための薬学的組成物に関する。1つの実施形態において、前記薬学的組成物は、喘息、喘息再燃、喘息悪化エピソード、慢性肺炎、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過好酸球増加症、チャーグ−ストラウス症候群、アトピー性皮膚炎、オンコセルカ皮膚炎、エピソード性血管水腫、好酸球性筋肉痛症候群、セアリック病、好酸球性胃腸炎、蠕虫感染、ホジキン病、鼻ポリープ、レフレル症候群、じんま疹、好酸球性増加気管支炎、結節性動脈炎、静脈洞炎、慢性静脈洞炎、好酸球性食道炎、アレルギー性好酸球性食道炎、およびアレルギー性結膜炎のような、しかしこれらに限定されない、好酸球疾患の処置のためである。
本発明の抗IL−5抗体またはその抗原結合フラグメントを使用して、生物学的サンプル中のIL−5を検出し得る。抗IL−5抗体は、従来の免疫学的検定法(ELISA、RIA、FACS、組織免疫組織化学、ウェスタンブロットまたは免疫沈降が挙げられるが、これらに限定されない)において使用され得る。本発明の抗IL−5抗体は、ヒト由来のIL−5を検出するために使用し得る。別の実施形態において、抗IL−5抗体を使用して、カニクイザルおよびアカゲザルのような旧世界ザル、ならびにチンパンジーおよび類人猿由来のIL−5を検出し得る。本発明は、生物学的サンプル中のIL−5を検出する方法を提供する。この方法は、生物学的サンプルとその本発明の抗IL−5抗体または抗原結合フラグメントとを接触させる工程、およびIL−5に結合された抗体を検出して、生物学的サンプル中のIL−5を検出する工程を包含する。1つの実施形態において、抗IL−5抗体は、検出可能な標識で直接標識される。別の実施形態において、抗IL−5抗体(第1の抗体)は、標識されず、抗IL−5抗体と結合し得る第2の抗体または他の分子は、標識される。当業者に周知であるように、第1の抗体の特定の種およびクラスと特異的に結合し得る第2の抗体が、選択される。例えば、抗IL−5抗体が、ヒトIgGである場合、第2の抗体は、抗ヒトIgGであり得る。抗体に結合し得る他の分子としては、タンパク質A、タンパク質Gが挙げられるが、これらに限定されない。これらの両方が、市販されている(例えば、Pierce Chemical Co.より)。
抗体または第2の抗体について適切な標識が、上に開示されており、これらとしては、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射活性物質が挙げられる。適切な酵素の例としては、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが挙げられる;適切な補欠分子族複合体の例としては、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが挙げられる;適切な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン(umbelliferone)、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシルまたはフィコエリトリンが挙げられる;発光物質の例としては、ルミノールが挙げられる;そして適切な放射活性物質の例としては、125I、131I、35Sまたは3Hが挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、本発明の抗IL−5抗体またはその抗原結合フラグメントを、それを必要とする患者に投与することによって、IL−5活性を阻害するための方法を提供する。本明細書中に記載される抗体の任意の型は、治療学的に使用され得る。好ましい実施形態において、抗IL−5抗体は、ヒト抗体である。別の好ましい実施形態において、IL−5は、ヒトであり、患者は、ヒト患者である。代替的に、抗体またはフラグメントは、抗体が獣医学的目的のためにまたはヒト疾患の動物モデルとして交差反応するIL−5を発現する非ヒト哺乳類(すなわち、霊長類の動物、カニクイザル、アカゲザル)に投与され得る。このような動物モデルは、本発明の抗体の治療的有効性を評価するために有効であり得る。
本発明の核酸分子は、遺伝子治療を介してその必要のある患者に投与され得る。この治療は、インビボまたはエクスビボのいずれかであり得る。好ましい実施形態において、重鎖および軽鎖の両方をコードする核酸分子が、患者に投与される。より好ましい実施形態において、核酸分子が投与され、その結果、これらの核酸分子は、B細胞が抗体を産生するために適応されるために、B細胞の染色体に安定に統合される。好ましい実施形態において、前駆体B細胞が、エクスビボでトランスフェクションされるか、または感染され、そしてそれを必要とする患者に再移植される。別の実施形態において、前駆体B細胞または他の細胞が、目的の細胞型を感染することが既知であるウイルスを用いて、インビボで感染される。遺伝子治療のために用いられる代表的なベクターとしては、リポソーム、プラスミドまたはレトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ関連ウイルスのようなウイルスベクターが挙げられる。インビボまたはエクスビボのいずれかでの感染後に、抗体発現のレベルが、処置された患者からサンプルを採取し、当該分野で公知あり、本明細書中で考察される任意の免疫アッセイを用いることによって、モニタリングされ得る。
本発明の抗体を、以下のように調製し、選択し、そしてアッセイした:
(免疫化およびハイブリドーマ生成)
8〜15週齢のマウスを15〜20匹のグループに分けた全288のIgG2 XenoMiceTMまたはIgG4 XenoMiceTMを、以下の表4に示されるスケジュールに従って免疫化した。
ELISAプレートを、コーティング緩衝液(0.1M 炭酸塩緩衝液,pH 9.6および8.4g/l NaHCO3(MW 84))中2μg/mlの50μl/ウェルIL−5抗原で被膜し、4℃にて一晩または37℃にて2時間インキュベートした。これらのプレートを、洗浄緩衝液(PBS中0.05% Tween 20)で3回洗浄し、200μl/ウェルのブロッキング緩衝液(1×PBS中0.5% BSA、0.1% Tween 20、0.01% チメロサール)で1時間室温にてブロックし、そして3回以上洗浄緩衝液で洗浄した。50μl/ウェルのサンプル(またはコントロール)をウェルに添加し、そして室温にて2時間インキュベートした。洗浄緩衝液で3回洗浄した後、100μl/ウェルの検出抗体ヤギ抗huIgGfc−HRP(Caltag,カタログ番号;H10507)(および二次スクリーニングにおけるGT抗hκ−HRP)を、各ウェルに添加し、そして1時間室温にてインキュベートした。これらのプレートを洗浄し、そして100μlの現像溶液(10ml 基質緩衝液、7.14g/l クエン酸および16.96g/l 第二リン酸ナトリウム)、10mg o−フェニレンジアミン(Sigma,カタログ番号P−7288)および10μl 30% H2O2)を、各ウェルに添加する。約10分後、停止溶液(2M H2SO4)を各ウェルに添加し、そしてプレートをELISAプレートリーダーを使用して、492nmの波長で分析した。ポジティブ培養物を48ウェルプレートに移し、次いで、コンフルエンスに達した後に24ウェルプレートに移した。
アフィニティー精製したハイブリドーマ腹水および上清を、TF1細胞(DNAX)のIl−5誘導増殖の中和についての定量的機能アッセイに使用した。簡単に言えば、組換えヒトIL−5を、1% FBS RPMI−1640培養培地に1.0ng/mlの最終濃度まで希釈し、そしてこのコントロール抗体(39D10(Schering−Plough))を、IL−5培地で1.0ng/mlの最終濃度まで希釈した。IL−5溶液またはIL−5および39D10溶液のいずれかを、96ウェルプレートのウェルに添加した。コントロールウェルは、培地のみまたはIL−5のみを含んだ。
Mab20.13.3を、ヒトIL−5およびマウスIL−5の両方に対してTF−1抗増殖アッセイで試験した(Eganら Drug Res.49:779−790(1999))。簡単に言うと、50μlのアッセイ培地(1% グルタミン、1% ペン/ストレップ(pen/strep)溶液、0.1% メルカプトエタノール、0.05% フンギゾン(fungizone)および1% ウシ胎仔血清を補充したRPMI 1640)を、96ウェルプレートのウェルに添加した。可変濃度のMab20.13.3をウェルに添加し、そして室温にて30分間インキュベートした。20μlのヒトIL−5またはマウスIL−5(12ng/ml)を、各ウェルに添加した(ネガティブコントロールを除いて)。TF−1細胞を、1mlあたり5×105細胞の濃度で調製し、そして30μl細胞懸濁液アリコートを、全てのウェルに添加した。これらのプレートを、44〜48時間37℃にて、5%CO2でインキュベートした。次いで、25μlの5mg/mlMTT溶液を各ウェルに添加し、そしてさらに6時間インキュベートした。100μlの10%SDS溶液を各ウェルに添加し、そしてこれらのプレートを一晩インキュベートした。これらのプレートを、UV MAXTM分光光度計で分析した。結果は、このアッセイにおいて、Mab20.13.3が、ヒトIL−5およびマウスIL−5に対して、それぞれ、250pMおよび380pMのIC50値を示すことを示す。
本発明の抗IL−5抗体を、抗原誘導性肺炎症のマウスモデルにおいて評価した(Kungら 1994)。簡単に言うと、オブアルブミン(OVA)で感作したマウスに、エアロゾル化したOVAで試す2時間前に、生理食塩水、5、1、0.5または0.1mg/kgのMab20.13.3を皮下に、あるいは腹腔内に1mg/kgのポジティブコントロールのマウス抗IL−5mAb(TRFK−5(Schering Plough Research Institute;Mitaら、J.Immunol.Methods 125:233(1987))のいずれかを投薬した。気管支肺胞の洗浄(BAL)液体を、試みの24時間後に回収し、そして細胞性を決定した。TRFK−5は、全てのパラメータの有意な減少を生じた。Mab20.13.3は、5、1および0.5mg/kgでのBALにおける全ての細胞および好酸球を有意に阻害した。
本発明に従って産生された抗体の構造を分析するために、本発明者らは、抗IL−5モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ由来の重鎖フラグメントおよび軽鎖フラグメントをコードする核酸をクローン化し、そして配列決定した。本発明者らは、MacVectorおよびGeneworksソフトウェアプログラムを使用して、「V BASE配列ディレクトリ(Tomlinsonら、MRC Center for Protein Engineering,Cambrige,UK)」に対する整列によって全ての配列を分析した。
表5は、本発明に従う20.13.3ハイブリドーマによる遺伝子利用を示す。
理解されるように、遺伝子利用分析は、限定される他の抗体構造の概要のみを提供する。XenoMouseTM動物においてB細胞が、V−D−J重鎖転写物またはV−Jκ軽鎖転写物を確率的に産生する場合、生じる二次プロセスが多数存在し、これらのプロセスとしては限定されないが、体細胞超突然変異(hypermutation)、対細胞性過剰付加(hyperaddition)およびCDR3伸長が挙げられる。例えば、Mendezら、Nature Genetics 15:146−156(1997)および国際特許出願W098/24893(1998年10月11日に出願された)を参照のこと。従って、抗体構造をさらに試験するために、本発明者らは、クローンから得られたcDNA由来の抗体の予測されたアミノ酸配列を生成した。
ヒトモノクローナル抗体20.13.3の平衡解離定数(Kd)を、KinExA3000TM機器(Sapidyne Instruments Inc.)を使用して決定した。KinExAは、抗体、抗原および抗体−抗原複合体の混合物中の複合化していない抗体の濃度を測定することに基づいた反応速度排除アッセイ法の原理を使用する。遊離の抗体の濃度を、非常に短時間に抗原を固定化した固相に、混合物を曝露することによって測定する。実際には、これは、フローセル中にトラップした抗原コート粒子に液相の抗原−抗体混合物を流すことによって達成される。機器によって生成されたデータを、カスタムソフトウェアを使用して分析する。平衡定数を、以下の仮説に基づいて数学的理論を使用して計算する。
Kon[Ab][Ag]=Koff[Ab Ag];
2. 抗体と抗原は1:1で結合し、そして全抗体は、抗原−抗体複合体+遊離の抗体に等しい;そして
3. 機器のシグナルは、遊離の抗体の濃度に直線的に比例する。
Claims (22)
- IL−5と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該抗体またはフラグメントが、以下:
(a)配列番号2に示されるアミノ酸配列であって、シグナルペプチドを有していても有していなくても良い、アミノ酸配列;
(b)配列番号6に示されるアミノ酸配列;
(c)配列番号2の残基50〜127由来のアミノ酸配列;ならびに
(d)配列番号8、10および12にそれぞれ示されるCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖アミノ酸配列を含む、抗体またはフラグメント。 - 請求項1に記載の抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体またはフラグメントが、以下:
(a)配列番号4に示されるアミノ酸配列であって、シグナルペプチドを有していても有していなくても良い、アミノ酸配列;
(b)配列番号4の残基23〜130由来のアミノ酸配列;
(c)配列番号4の残基46〜119由来のアミノ酸配列;ならびに
(d)配列番号14、16および18にそれぞれ示されるCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖アミノ酸配列をさらに含む、抗体またはフラグメント。 - 核酸分子であって、以下:
(a)配列番号2に示されるアミノ酸配列であって、シグナルペプチドを有していても有していなくても良い、アミノ酸配列;
(b)配列番号6に示されるアミノ酸配列;
(c)配列番号2の残基50〜127由来のアミノ酸配列;ならびに
(d)配列番号8、10および12にそれぞれ示されるCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。 - 核酸分子であって、該核酸分子が、以下:
(a)配列番号1のヌクレオチド1〜709、1102〜1137、1256〜1585、および1683〜2002由来のヌクレオチド配列;
(b)配列番号1のヌクレオチド58〜709、1102〜1137、1256〜1585、および1683〜2002由来のヌクレオチド配列;
(c)配列番号1のヌクレオチド58〜709由来のヌクレオチド配列;
(d)配列番号1のヌクレオチド148〜381由来のヌクレオチド配列;ならびに
(e)配列番号1のヌクレオチド1〜2002由来のヌクレオチド配列
からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、核酸分子。 - アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、該アミノ酸配列が、以下:
(a)配列番号4に示されるアミノ酸配列であって、シグナルペプチドを有していても有していなくても良い、アミノ酸配列;
(b)配列番号4の残基23〜130由来のアミノ酸配列;
(c)配列番号4の残基46〜119由来のアミノ酸配列;ならびに
(d)配列番号14、16および18にそれぞれ示されるCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列
からなる群より選択される、核酸分子。 - 核酸分子であって、以下:
(a)配列番号3に示されるヌクレオチド配列;
(b)配列番号3に示されるヌクレオチド67〜708由来のヌクレオチド配列;
(c)配列番号3に示されるヌクレオチド67〜390由来のヌクレオチド配列;および
(d)配列番号3に示されるヌクレオチド67〜357由来のヌクレオチド配列
からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、核酸分子。 - 請求項3〜6のいずれか1項に記載の核酸分子であって、該核酸分子が、発現制御配列に作動可能に連結した、核酸分子。
- 請求項7に記載の核酸分子を有する形質転換された宿主細胞。
- IL−5と特異的に結合する免疫グロブリンまたはその抗原結合フラグメントを産生する方法であって、該方法が、請求項8に記載の宿主細胞を培養する工程を包含する、方法。
- 請求項3または4に記載の核酸分子および請求項5または6に記載の核酸分子を有する形質転換された宿主細胞。
- IL−5と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを産生する方法であって、該方法が、請求項10に記載の宿主細胞を培養する工程を包含する、方法。
- 請求項1または2に記載の抗体またはそのフラグメントおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、該組成物が、以下:
(a)診断剤;および
(b)治療剤
からなる群より選択される成分をさらに含む、組成物。 - 請求項1または2に記載の抗体またはそのフラグメントを含むキット。
- 所望されないIL−5活性によって特徴付けられる状態または障害を妨げるまたは抑制するための方法であって、該方法が、請求項1または2に記載の抗体またはそのフラグメントの有効量あるいは請求項12または13に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 請求項15に記載の方法であって、前記状態または障害が、以下:喘息、喘息再燃、喘息悪化エピソード、慢性肺炎、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過好酸球増加症、チャーグ−ストラウス症候群、アトピー性皮膚炎、オンコセルカ皮膚炎、エピソード性血管中胚葉、好酸球性筋肉痛症候群、セアリック病、好酸球性胃腸炎、蠕虫感染、ホジキン病、鼻ポリープ、レフレル症候群、じんま疹、好酸球増加性気管支炎、結節性動脈炎、静脈洞炎、慢性静脈洞炎、好酸球性食道炎、アレルギー性好酸球性食道炎、アレルギー性結膜炎からなる群より選択される、方法。
- 請求項15または16に記載の方法であって、該方法が、好酸球の作用された組織への浸潤を減少または抑制する、方法。
- 被験体におけるIL−5媒介されたアレルギー性反応を妨げるまたは抑制するための方法であって、該方法が、請求項1または2に記載の抗体またはそのフラグメントの有効量あるいは請求項12または13に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- IL−5により媒介される事象を妨げるまたは抑制するための方法であって、該事象が、以下:
(a)好酸球増殖、成熟、生存、活性化、血流への移動、内皮への付着、組織への浸潤;
(b)肺水腫;
(c)気管支収縮;
(d)気道過応答性;
(e)肺の好酸球増加症または好中球増加症;
(f)皮膚の好酸球増加症;および
(g)気道上皮損傷
からなる群より選択され、該方法が、請求項1または2に記載の抗体またはそのフラグメントの有効量あるいは請求項12または13に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。 - 請求項17〜19のいずれか1項に記載の方法であって、前記抗IL−5抗体が、別の治療剤の投与と一緒に投与される、方法。
- IL−5レセプターへのIL−5結合を妨げるまたは抑制するための方法であって、該方法が、IL−5レセプターを発現している細胞が存在している環境に請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントあるいは請求項12または13に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- IL−5レセプター媒介チロシンリン酸化反応を妨げるまたは抑制するための方法であって、該方法が、IL−5レセプターを発現している細胞が存在している環境に請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントあるいは請求項12または13に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
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