RU2759630C2 - Способы лечения тяжелого атопического дерматита путем введения ингибитора il-4r - Google Patents
Способы лечения тяжелого атопического дерматита путем введения ингибитора il-4r Download PDFInfo
- Publication number
- RU2759630C2 RU2759630C2 RU2019111921A RU2019111921A RU2759630C2 RU 2759630 C2 RU2759630 C2 RU 2759630C2 RU 2019111921 A RU2019111921 A RU 2019111921A RU 2019111921 A RU2019111921 A RU 2019111921A RU 2759630 C2 RU2759630 C2 RU 2759630C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- inhibitor
- patient
- dose
- amino acid
- acid sequence
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 224
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 188
- 208000037851 severe atopic dermatitis Diseases 0.000 title description 12
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 293
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 293
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 233
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 233
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 197
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims abstract description 94
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 90
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims abstract description 89
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims abstract description 79
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 67
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 67
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 66
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 66
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 66
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 54
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 52
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 42
- 229940125379 topical corticosteroid Drugs 0.000 claims description 160
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 claims description 159
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 114
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 113
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 112
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 104
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 56
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 50
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 48
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 43
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 42
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 41
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 35
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 34
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 29
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 28
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 25
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 22
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 21
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 20
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 20
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 19
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 18
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 17
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 15
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 14
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 claims description 14
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 claims description 14
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 12
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 12
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 claims description 12
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 11
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims description 10
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 10
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 10
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 9
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 7
- 208000035533 House dust allergy Diseases 0.000 claims description 7
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 6
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 6
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 claims description 3
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 claims 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 claims 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract description 2
- 108040006852 interleukin-4 receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 51
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 51
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 44
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 42
- 230000008859 change Effects 0.000 description 26
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 21
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 16
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 16
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 14
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 14
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 14
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 14
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 14
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 14
- 238000011160 research Methods 0.000 description 14
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 13
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 12
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 12
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 12
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 12
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 9
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 8
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- -1 oral corticosteroid Proteins 0.000 description 6
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 6
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 6
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 5
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 5
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 5
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 5
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 5
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 5
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 4
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 4
- 206010024438 Lichenification Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 4
- 229960004520 antihistamines for systemic use Drugs 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940021231 clearskin Drugs 0.000 description 4
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 3
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 3
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 3
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJVWKTKQMONHTI-HNNXBMFYSA-N (S)-warfarin Chemical compound C1([C@H](CC(=O)C)C=2C(OC3=CC=CC=C3C=2O)=O)=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 206010001742 Allergy to animal Diseases 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 2
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 2
- 102000008144 Cytochrome P-450 CYP1A2 Human genes 0.000 description 2
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 2
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 2
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 206010020864 Hypertrichosis Diseases 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 206010024641 Listeriosis Diseases 0.000 description 2
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 2
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 2
- 230000010093 eczematous lesion Effects 0.000 description 2
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 2
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010001382 Adrenal suppression Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001076 Cutan Polymers 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100028314 Filaggrin Human genes 0.000 description 1
- 101710088660 Filaggrin Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009693 Gingival Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102100020791 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710112663 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 1
- 206010028034 Mouth ulceration Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 208000026344 Nasal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000006595 Necrotizing Ulcerative Gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018920 Paranasal Sinus disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037765 Periostin Human genes 0.000 description 1
- 101710199268 Periostin Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010053459 Secretion discharge Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000020312 Thickened skin Diseases 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 102100040421 Treacle protein Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N [17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)C1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 229940126573 antibacterial therapeutic Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960003970 diflucortolone valerate Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940015979 epipen Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002037 methylprednisolone aceponate Drugs 0.000 description 1
- DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N methylprednisolone aceponate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N pyraclofos Chemical compound C1=C(OP(=O)(OCC)SCCC)C=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000000032 total current spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 201000008587 ulcerative stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
- C07K16/247—IL-4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к иммунологии и дерматологии, и предназначена для уменьшения зуда и лечения атопического дерматита (АтД). Способ уменьшения зуда, или лечения атопического дерматита (АтД), или улучшения по меньшей мере одного АтД-ассоциированного показателя включает (a) отбор пациента, имеющего умеренный/тяжелый АтД и являющегося кандидатом на системную терапию, где пациент имеет в анамнезе случай ненадлежащего ответа или непереносимости системного иммунодепрессанта и/или где терапия системным иммунодепрессантом не рекомендована; и (b) введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей ингибитор рецептора интерлейкина-4 (IL-4R). Ингибитор IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связывают IL-4R. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают три HCDR-области (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR-области (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 и LCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8. В другом воплощении обеспечивается применение указанного ингибитора IL-4R при уменьшении зуда, или лечении атопического дерматита (АтД), или улучшении по меньшей мере одного АтД-ассоциированного показателя у пациента с умеренным/тяжелым АтД и являющегося кандидатом на системную терапию. В другом воплощении представлено применение ингибитора IL-4R при изготовлении лекарственного средства для уменьшения зуда, или лечения атопического дерматита (АтД), или улучшения по меньшей мере одного АтД-ассоциированного показателя у пациента с умеренным/тяжелым АтД и являющегося кандидатом на системную терапию. Также представлено применение фармацевтической композиции для уменьшения зуда, или лечения атопического дерматита (АтД), или улучшения по меньшей мере одного АтД-ассоциированного показателя у пациента с умеренным/тяжелым АтД и являющегося кандидатом на системную терапию, где пациент имеет случай ненадлежащего ответа или непереносимости системного иммунодепрессанта и/или где терапия системным иммунодепрессантом не рекомендована, где композиция включает терапевтически эффективное количество указанного ингибитора IL-4R. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения атопического дерматита. 4 н. и 31 з.п. ф-лы, 10 табл., 8 пр.
Description
ЗАЯВЛЕНИЕ В ОТНОШЕНИИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
[001] Изобретение содержит Список последовательностей, который был представлен в электронном виде в формате ASCII и настоящим полностью включен посредством отсылки. Указанная ASCII копия, созданная 11 сентября 2017 года, названа SequenceList_29.TXT и имеет размер 10,9 килобайтов.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[002] Настоящее изобретение относится к способам лечения атопического дерматита. В частности, изобретение относится к введению ингибитора рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) нуждающемуся в этом субъекту.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[003] Атопический дерматит (АтД) - хроническое/рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, характеризуемое интенсивным пруритом (т.е. зудом), ксерозом (сухостью кожи) и экзематозными поражениями, проявления которых включают эритему, инфильтрацию/образование папул, серозные выделения с образование корок, экскориации и лихенификацию. Это часто связано с другими атопическими нарушениями, такими как аллергический ринит и астма. Тяжелое заболевание может часто приводить к потере трудоспособности из-за нескольких факторов: большие психологические проблемы, серьезное нарушение сна и ухудшение качества жизни (QOL), которые приводят к высокой социально-экономической нагрузке. По некоторым оценкам от 2 до 10% взрослых страдают АтД (Bieber 2008, N. Engl. J. Med. 358:1483-94).
[004] На патофизиологию АтД влияет комплексное взаимодействие воспаления, факторов внешней среды, генетики и нарушения барьерной функции кожи.
[005] АтД является наиболее распространенным воспалительным заболеванием кожи в детском возрасте (Illi et al 2004, J. Allergy Clin. Immunol. 113: 925-31). Болезнь обычно проявляется у младенцев и детей, но может сохраняться или начинаться в зрелом возрасте (Kay et al 1994, J. Am. Acad. Dermatol. 30: 35-9). Болезнь поражает 15-30% детей и 2-10% взрослых в развитых странах (Bieber 2008, N. Engl. J. Med. 358: 1483-94). Международное исследование I Фазы астмы и аллергий у детей выявило показатель заболеваемости в течение 1-летнего периода до 20% в Австралии, Англии и Скандинавии (Williams et al 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 103: 125-38). Часто АтД является первой стадией атопического марша (прогрессии от одного атопического заболевания в другое). Приблизительно у 60% больных АтД присутствует сопутствующая астма или аллергический ринит или пищевая аллергия (Hong et al 2012, Envt. Health Toxicol. 27: e2012006).
[006] Топические кортикостероиды (ТКС) являются в подавляющем большинстве случаев наиболее часто назначаемым классом препаратов у больных АтД. Однако длительное применение ТКС не рекомендуется из-за риска атрофии кожи, диспигментации, угревидной сыпи, а также риска, связанного с системной абсорбцией (например, воздействие на гипоталамо-гипофизарную ось, болезнь Кушинга и т.д.). Топические ингибиторы кальциневрина (ТИК) в целом эффективны и безопасны при кратковременном лечении, однако риск возникновения злокачественных новообразований кожи и повышенный риск возникновения лимфом побудили регулирующие органы требовать предоставления предупреждений относительно долговременной безопасности наружного применения такролимуса и пимекролимуса в их инструкции по применению. Многократное применение какой-либо наружной терапии в течение длительного периода времени или на больших площадях тела также приводит к снижению соблюдения пациентом схемы лечения. Антигистаминные средства первого поколения широко назначают для неотложного симптоматического лечения зуда, хотя их эффективность ограничена и в основном связана с их седативным действием. Пероральные иммунодепрессанты (Schmitt et al 2007, JEADV 21: 606-619) и глюкокортикоиды эффективны, но иногда связаны с тяжелой токсичностью и побочным действием, что ограничивает их применение короткими курсами и/или периодической терапией. Ни одно средство для системного применения не одобрено в лечении АтД у детей. Все системные средства используются не по утвержденным показаниям (циклоспорин, метотрексат, имуран, микофенолата мофетил, системные кортикостероиды) и не имеют достаточной доказательной базы применения. Все эти средства обладают широким иммунодепрессивным действием, что может послужить причиной возникновения у пациентов серьезных инфекций и повышенного риска злокачественных новообразований в случае длительного применения. Другие значимые побочные действия, зарегистрированные у этих средств, включают гастрит, замедление роста, диабет, увеличение веса, артериальную гипертензию, остеопороз и угнетение функции надпочечников (кортикостероиды), нефротоксичность, гипертензию, тремор, гипертрихоз, головную боль, гиперплазию десен (циклоспорин), желудочно-кишечные расстройства, язвенный стоматит, миелосупрессию, гепатотоксичность и легочный фиброз (метотрексат), реакции гиперчувствительности, повышение уровня ферментов печени и лейкопению (азатиоприн).
[007] Циклоспорин A (ЦсА), применяемое в настоящее время средство для терапии тяжелого АтД в некоторых регионах, является мощным иммунодепрессантом, воздействующим на гуморальные и клеточные иммунные ответы. Это приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям и ослаблению иммунного надзора за раковыми опухолями. Другие часто наблюдаемые токсические явления включают артериальную гипертензию и нарушение функции почек и печени. Кроме того, ЦсА взаимодействует с другими часто применяемыми лекарственными средствами, потенциально влияя на их метаболизм и действие. Болезнь у пациентов часто возобновляется при прекращении лечения, особенно после применения системных глюкокортикоидов (Schmitt et al 2009, Brit J Dermatol journal compilation:1-8, Schram 2012, Allergy 67:99-106, Akhavan 2008, Semin Cutan Med Surg 2008; 27:151-155). Биологические средства, включающие ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНО) (например, инфликсимаб, этанерцепт), ингибиторы IgE (например, омализумаб), ингибиторы IL-5 (например, меполизумаб) и ингибиторы CD11a (например, эфализумаб) обычно были неэффективными в клинических исследованиях. Поэтому в медицине существует значимая неудовлетворенная потребность в альтернативном лечении АтД, в особенности тяжелого АтД, у больных, которые являются кандидатами для применения системной терапии.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[008] В соответствии с некоторыми аспектами настоящего изобретения предложены способы лечения, профилактики и/или уменьшения тяжести симптома атопического дерматита (АтД), включая умеренный/тяжелый АтД и тяжелый АтД. Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к способам лечения пациентов с тяжелым АтД, который устойчив к лечению или не поддается достаточному контролю с применением системной терапии (включающей системный иммунодепрессант). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способы лечения пациентов с тяжелым АтД, который не поддается контролю, несмотря на лечение системным терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способы лечения пациентов с тяжелой формой АтД, у которых лечение системным терапевтическим средством (например, системным иммунодепрессантом) не рекомендовано по медицинским показаниям. Способы согласно настоящему изобретению включают введение субъекту или пациенту, нуждающемуся в этом, одной или более доз фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора рецептора интерлейкина-4 (IL-4R). В некоторых вариантах осуществления ингибитор IL-4R вводят в виде монотерапии. В других вариантах осуществления ингибитор IL-4R вводят в комбинации с топической терапией (такой как топический кортикостероид или топический ингибитор кальциневрина).
[009] В некоторых вариантах осуществления системное терапевтическое средство является иммунодепрессантом, выбранным из группы, состоящей из циклоспорина A, метотрексата, микофенолата мофетила, имурана, перорального кортикостероида и интерферона-гамма.
[010] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способы лечения тяжелого АтД или улучшения по меньшей мере одного АтД-ассоциированного показателя у пациента, включающие введение фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который связывает IL-4R, и определение улучшения АтД-ассоциированного показателя. В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора IL-4R приводит к улучшению одного или более АтД-ассоциированных показателей, выбранных из группы, состоящей из Общей оценки исследователем (IGA); Площади поверхности тела, пораженной атопическим дерматитом (BSA); Индекса площади поражения и тяжести экземы (EASI); Оценки атопического дерматита (SCORAD); 5-D шкалы оценки зуда; и Числовой оценочной шкалы зуда (NRS). В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора IL-4R приводит к улучшению по меньшей мере одного оцениваемого пациентом результата лечения, выбранного из группы, состоящей из Общей оценки симптомов пациентом (GISS), Пациент-ориентированной оценки экземы (POEM), оцениваемой пациентами Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) и заполняемого пациентами опросника Дерматологического индекса качества жизни (DLQI).
[011] Согласно некоторым аспектам в настоящем изобретении предложены способы лечения пациента с тяжелым АтД или улучшения по меньшей мере одного АтД-ассоциированного показателя у пациента с АтД, где пациент имеет признак или выбран на основе признака, выбранного из группы, состоящей из следующего: (i) пациент имеет исходную оценку IGA=4; (ii) пациент имеет исходную оценку IGA≥3; (iii) пациент является кандидатом на системную терапию; (iv) пациент имеет заболевание, которое не поддается контролю с применением топической терапии АтД; (v) пациент имеет задокументированный случай ненадлежащего ответа на топическую терапию АтД, или ему не показана топическая терапия из-за нежелательных побочных эффектов или риска для безопасности; (vi) пациент ранее подвергался лечению или процедуре, выбранным из группы, состоящей из топического кортикостероида, топического ингибитора кальциневрина, антигистаминного средства, эмолиента, дерматологического терапевтического средства, системного глюкокортикоида, нестероидного системного иммунодепрессанта, циклоспорина A, имурана, ультрафиолетовой (УФ) терапии и фототерапии; и (vii) пациент имеет сопутствующее заболевание или нарушение, выбранное из группы, состоящей из пищевой аллергии, астмы, сезонной аллергии, аллергического ринита, аллергии на домашнюю пыль и аллергического конъюнктивита. Способы согласно данному аспекту включают введение фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество ингибитора IL-4R, нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления введение приводит к одному или более следующим эффектам: (a) более чем 70% снижение относительно исходного значения оценки EASI; (b) более чем 50% снижение относительно исходного значения NRS зуда с недели 2 после введения первой дозы; (c) снижение≥4 балла относительно исходного значения NRS зуда с недели 2 после введения первой дозы; (d) пациент достигает IGA 0 или 1 ("чистая кожа" или "почти чистая кожа") со снижением≥2 балла относительно исходного значения по шкале IGA от 0 до 4; (e) улучшение качества жизни пациента. В некоторых вариантах осуществления ингибитор IL-4R вводят в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления ингибитор IL-4R вводят в комбинации с топической терапией (такой как топический кортикостероид или топический ингибитор кальциневрина).
[012] Согласно некоторым аспектам в настоящем изобретении предложены способы лечения или уменьшения зуда у пациента с тяжелым АтД, где пациент является кандидатом на системную терапию. Способы согласно данным аспектам включают отбор пациента, у которого диагностирован тяжелый АтД, где пациент устойчив, ненадлежащим образом отвечает или не переносит системный иммунодепрессант; и введение нуждающемуся в этом пациенту одной или более доз ингибитора IL-4R. В некоторых вариантах осуществления ингибитор IL-4R вводят в качестве монотерапии. В других вариантах осуществления ингибитор IL-4R вводят в комбинации с топической терапией (такой как топический кортикостероид или топический ингибитор кальциневрина). В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора IL-4R приводит более чем к 70% снижению относительно исходного значения оценки EASI, более чем к 50% снижению относительно исходного значения NRS зуда, снижению≥4 балла относительно исходного значения NRS зуда и/или снижению≥2 балла относительно исходного значения по шкале IGA от 0 до 4.
[013] Согласно некоторым аспектам настоящее изобретение включает способы лечения пациента с тяжелым АтД. Способы согласно данным аспектам включают отбор пациента с тяжелым АтД, где пациент ранее проходил лечение терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из циклоспорина A, ингибитора IgE, ингибитора ФНО-альфа, ингибитора CD11a, ингибитора CD20, антибиотика, ингибитора IL-4R (например, антитела против IL-4R, такого как дупилумаб), системного иммунодепрессанта, топического кортикостероида, перорального кортикостероида, ингибитора кальциневрина и фототерапии; и введение одной или более доз ингибитора IL-4R нуждающемуся в этом пациенту.
[014] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способы снижения зависимости от топических кортикостероидов (ТКС) у пациента с тяжелым АтД, включающие введение одной или более доз ингибитора IL-4R нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых других вариантах осуществления ТКС средней активности или высокой активности параллельно вводят с ингибитором IL-4R. В одном другом варианте осуществления количество ТКС постепенно уменьшают по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40% или по меньшей мере на 50% при введении первой дозы ингибитора IL-4R.
[015] Согласно некоторым аспектам настоящее изобретение включает способы уменьшения рецидивов или обострений АтД, включающие отбор пациента с тяжелым АтД и введение одной или более доз ингибитора IL-4R нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет рефрактерный АтД или рецидив после терапии системным терапевтическим средством (например, системным иммунодепрессантом).
[016] Согласно некоторым аспектам настоящее изобретение включает способы лечения АтД или уменьшения зуда, или улучшения АтД-ассоциированного показателя, где способы включают отбор пациента с умеренным/тяжелым или тяжелым АтД, где пациент ранее проходил лечение больше 5 недель назад, больше 8 недель назад, больше 13 недель назад или больше 20 недель назад ингибитором IL-4R (например, антителом против IL-4R, таким как дупилумаб), и повторное лечение нуждающегося в этом пациента одной или более дозами ингибитора IL-4R, где повторное лечение приводит больше чем к 70% снижению относительно исходного значения оценки EASI, больше чем к 50% снижению относительно исходного значения NRS зуда, снижению≥4 балла относительно исходного значения NRS зуда и/или снижению≥2 балла относительно исходного значения по шкале IGA от 0 до 4. В некоторых вариантах осуществления каждая доза ингибитора IL-4R включает приблизительно 50-600 мг, и ее вводят через 1, 2, 3 или 4 недели после непосредственно предшествующей дозы.
[017] Согласно некоторым аспектам настоящее изобретение включает способы лечения АтД или улучшения по меньшей мере одного АтД-ассоциированного показателя у пациента с АтД, где способы включают: (a) отбор пациента с АтД, где пациент имеет признак, выбранный из группы, состоящей из следующего: (i) пациент имеет исходную оценку IGA=4; (ii) пациент имеет исходную оценку IGA≥3; (iii) возраст пациента составляет от 6 до 18 лет; (iv) пациент имеет заболевание, которое не поддается контролю топической терапией АтД; (v) пациент имеет задокументированный случай ненадлежащего ответа на топическую терапию АтД или топическая терапия ему не показана из-за нежелательных побочных эффектов или риска для безопасности; (vi) пациент ранее проходил лечение с применением терапии или процедуры, выбранных из группы, состоящей из топического кортикостероида, топического ингибитора кальциневрина, антигистаминного средства, эмолиента, дерматологического терапевтического средства, системного глюкокортикоида, нестероидного системного иммунодепрессанта, циклоспорина A, имурана, УФ-терапии и фототерапии; и (vii) пациент имеет сопутствующее заболевание или нарушение, выбранное из группы, состоящей из пищевой аллергии, астмы, сезонной аллергии, аллергического ринита, аллергии на домашнюю пыль и аллергического конъюнктивита; и (b) введение одной или более доз терапевтически эффективного количества ингибитора IL-4R нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления каждая доза ингибитора IL-4R включает 1, 2, 3, 4 или 5 мг/кг массы тела пациента, при этом каждую дозу вводят через 1-4 недели после непосредственно предшествующей дозы.
[018] Согласно некоторым вариантам осуществления способы настоящего изобретения включают введение одной или более доз ингибитора IL-4R нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых вариантах осуществления способы настоящего изобретения включают введение от приблизительно 10 мг до приблизительно 600 мг ингибитора IL-4R в качестве начальной дозы, с последующим введением одной или более вторичных доз, при этом каждая вторичная доза включает 25-400 мг ингибитора IL-4R. В некоторых вариантах осуществления начальная доза и каждая из одной или более вторичных доз включает от приблизительно 10 мг до приблизительно 600 мг ингибитора IL-4R. В некоторых вариантах осуществления ингибитор IL-4R вводят в начальной дозе 600 мг, с последующим введением одной или более вторичных доз, где каждая вторичная доза включает 300 мг. Согласно данному аспекту изобретения ингибитор IL-4R могут вводить субъекту с частотой введения, например, один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели. В одном варианте осуществления каждую вторичную дозу вводят через 1 неделю после непосредственно предшествующей дозы. В одном варианте осуществления каждую вторичную дозу вводят через 2 недели после непосредственно предшествующей дозы. В некоторых вариантах осуществления способы настоящего изобретения включают введение ингибитора IL-4R нуждающемуся в этом субъекту, где ингибитор IL-4R включает приблизительно 1-10 мг/кг массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления нуждающемуся в этом субъекту вводят одну или более доз ингибитора IL-4R, где каждая доза включает 1, 2, 4, 5 или 10 мг/кг массы тела субъекта, и где каждую дозу вводят через 1-4 недели после непосредственно предшествующей дозы.
[019] Примеры ингибиторов IL-4R, которые могут применяться в рамках способов настоящего изобретения, включают, например, низкомолекулярные химические ингибиторы IL-4R или его лиганды (IL-4 и/или IL-13), или биологические средства, которые направленно взаимодействуют с IL-4R или его лигандами. Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитором IL-4R является антигенсвязывающий белок (например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент), который связывает IL-4Rα цепь и блокирует сигнализацию IL-4, IL-13 или IL-4 и IL-13. В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают IL-4R, включают определяющие комплементарность области (CDR-области) в паре последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR)/вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO: 1/2. В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают CDR тяжелой цепи (HCDR1), имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, CDR легкой цепи (LCDR1), имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, LCDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и LCDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8. Один такой тип антигенсвязывающего белка, который может применяться в рамках способов настоящего изобретения, является антителом против IL-4Rα, таким как дупилумаб.
[020] В некоторых вариантах осуществления ингибитор IL-4R вводят субъекту подкожно, внутривенно или внутрибрюшинно.
[021] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено применение ингибитора IL-4R изобретения при производстве лекарственного средства для лечения умеренного/тяжелого или тяжелого АтД или уменьшения зуда у пациента, где пациент является кандидатом на системную терапию (например, системным иммунодепрессантом). В некоторых вариантах осуществления пациент устойчив или не переносит системную терапию, или системная терапия ему не показана из-за рисков для безопасности и здоровья в сочетании с недостаточной эффективностью. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено применение ингибитора IL-4R согласно изобретению при производстве лекарственного средства для снижения зависимости от топических кортикостероидов у пациента с тяжелым АтД. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено применение ингибитора IL-4R в способе лечения тяжелого АтД или уменьшения зуда у пациента с тяжелым АтД, где ингибитор IL-4R вводят нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено применение ингибитора IL-4R в способе снижения зависимости от топических кортикостероидов у субъекта с тяжелым АтД, где ингибитор IL-4R вводят нуждающемуся в этом субъекту.
[022] Другие варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными из обзора следующего подробного описания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[023] Прежде чем будет описано настоящее изобретение, следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретными описанными способами и условиями эксперимента, поскольку такие способы и условия могут изменяться. Также следует понимать, что используемая в настоящем документе терминология предназначена исключительно для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
[024] Если не определено иначе, все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, имеют такое же значение, которое обычно известно специалистам в области техники, к которой относится данное изобретение. Используемый в настоящем документе термин "приблизительно" при использовании в отношении конкретного приведенного числового значения означает, что значение может отличаться от приведенного значения не более чем на 1%. Например, при использовании в настоящем документе выражение "приблизительно 100" включает в себя 99 и 101 и все значения между ними (например, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 и т.д.). Используемые в настоящем документе термины "лечить", "лечение" и тому подобные означают облегчать симптомы, устранять первопричину симптомов временно или на постоянной основе, либо предотвращать или замедлять возникновение симптомов указанного нарушения или состояния.
[025] Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем документе, могут использоваться при практическом осуществлении настоящего изобретения, далее описаны предпочтительные способы и материалы. Все публикации, указанные в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ посредством отсылки.
Способы лечения тяжелого атопического дерматита
[026] Настоящее изобретение включает способы, которые включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтической композиции, включающей ингибитор IL-4R. При использовании в настоящем документе выражение "нуждающийся в этом субъект" означает человека или не относящееся к человеку животное, которые демонстрируют наличие одного или более симптомов или признаков атопического дерматита, и/или у которых был диагностирован атопический дерматит.
[027] "Атопический дерматит" (АтД) при использовании в настоящем документе означает воспалительное заболевание кожи, характеризуемое интенсивным зудом (например, тяжелым зудом) и шелушащимися и сухими экзематозными поражениями. Термин "атопический дерматит" включает, без ограничения перечисленным, АтД, вызванный или связанный с дисфункцией эпидермального барьера, аллергией (например, аллергией на некоторые продукты питания, пыльцу, плесень, пылевого клеща, животных и т.д.), радиоактивным облучением и/или астмой. Настоящее изобретение охватывает способы лечения пациентов с умеренным/тяжелым или тяжелым АтД. При использовании в настоящем документе "умеренный/тяжелый АтД" характеризуется сильно зудящими, широко распространенными поражениями кожи, которые часто осложняются персистирующими бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями. Умеренный/тяжелый АтД также включает хронический АтД у пациентов. Во многих случаях хронические поражения включают утолщенные бляшки на коже, лихенификацию и фиброзные папулы. У пациентов, пораженных умеренным/тяжелым АтД, также, как правило, поражено больше 20% кожи тела, или 10% площади кожи в дополнение к поражению глаз, рук и складок тела. Также считают, что умеренный/тяжелый АтД присутствует у больных, которым требуется частое лечение топическими кортикостероидами. Также можно говорить, что пациент имеет умеренный/тяжелый АтД, если пациент резистентен или не поддается лечению топическим кортикостероидом или ингибитором кальциневрина.
[028] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления термин "субъект, нуждающийся в этом" относится к больным тяжелой формой АтД. При использовании в настоящем документе термин "тяжелый АтД" относится к хроническому рецидивирующему АтД, который не поддается лечению ТКС средней активности и высокой активности и/или иммунодепрессантной терапией. Тяжелая форма АтД также характеризуется хроническими интенсивно зудящими поражениями, затрагивающими более 20% площади поверхности тела. В некоторых вариантах осуществления данный термин относится к хроническому АтД в соответствии с критериями Эйхенфилда (Eichenfield et al 2014, J. Am. Acad. Dermatol. 70: 338-351), при котором показано лечение сильнодействующими топическими кортикостероидами (ТКС). В некоторых вариантах осуществления термин включает больных хроническим АтД, которые резистентны к лечению системными кортикостероидами и/или нестероидными иммунодепрессантами. У больного тяжелой формой АтД также могут наблюдаться частые обострения или рецидивы заболевания. В некоторых вариантах осуществления термин "тяжелый АтД" относится к пациентам с Общей оценкой исследователем (IGA) 4.
[029] При использовании в настоящем документе "рецидив", также называемый "обострением", относится к увеличению признаков и/или симптомов, приводящих к повышению интенсивности терапии, которое может быть увеличением дозы иммунодепрессантной терапии (например, циклоспорина A), переходом на более сильнодействующий класс ТКС или началом применения другого перорального иммунодепрессанта. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способы уменьшения числа рецидивов или обострений у пациента с тяжелым АтД, включающие введение терапевтически эффективного количества ингибитора IL-4R нуждающемуся в этом пациенту.
[030] В некоторых вариантах осуществления термин "нуждающийся в этом субъект" включает субъектов, резистентных, неотвечающих или ненадлежащим образом отвечающих на лечение системным иммунодепрессантом. Настоящее изобретение включает способы лечения АтД у субъектов или пациентов, резистентных, неотвечающих или ненадлежащим образом отвечающих на лечение системным иммунодепрессантом. Термин "резистентный, неотвечающий или ненадлежащим образом отвечающий на системный иммунодепрессант" при использовании в настоящем документе относится к субъектам или пациентам с АтД, которые проходили лечение системным иммунодепрессантом, и у которых иммунодепрессант не оказал терапевтического действия. В некоторых вариантах осуществления термин относится к ненадлежащему соблюдению пациентом схемы лечения и/или к токсическим и побочным действиям и/или неэффективности применяемого иммунодепрессанта при снижении, облегчении или уменьшении симптомов АтД. В некоторых вариантах осуществления термин относится к пациентам, страдающим умеренным/тяжелым АтД или тяжелым АтД, которые не поддаются лечению системным иммунодепрессантом. В некоторых вариантах осуществления термин относится к больным АтД, у которых заболевание не поддается контролю, несмотря на лечение иммунодепрессантом. В некоторых вариантах осуществления пациенты, которые "резистентны, не отвечают или ненадлежащим образом отвечают на системный иммунодепрессант", могут не показать улучшения одного или более показателей, АтД-ассоциированных. Примеры АтД-ассоциированных показателей описаны в других частях настоящего документа. Например, лечение системным иммунодепрессантом может не привести к уменьшению зуда или оценок Индекса площади поражения и тяжести экземы (EASI) или Площади поверхности тела (BSA). В некоторых вариантах осуществления термин относится к пациентам с тяжелым АтД, которые проходили лечение системным иммунодепрессантом, но у которых после этого наблюдали рецидив и/или более интенсивные обострения АтД. В некоторых вариантах осуществления термин относится к пациентам с тяжелым АтД, которым иммунодепрессантная терапия не показана из-за рисков для безопасности и здоровья пациента в сочетании с недостаточной эффективностью. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способы лечения умеренного/тяжелого АтД или тяжелого АтД у пациентов, которые ранее проходили лечение системным иммунодепрессантом в течение≥1 месца и не показали уменьшение одного или более АтД-ассоциированных показателей. Например, настоящие способы могут применяться для лечения пациента с хроническим рецидивирующим АтД, который проходил лечение системным иммунодепрессантом и имеет оценку Площади поверхности тела (BSA) ≥10% или Общую оценку исследователем (IGA) ≥3.
[031] В некоторых вариантах осуществления термин "нуждающийся в этом субъект" включает пациентов с тяжелым АтД, у которых заболевание не удается в достаточной степени контролировать с помощью ТКС, которые не поддаются надлежащему контролю или не переносят пероральный иммунодепрессант, или когда врач считает лечение иммунодепрессантом в текущей ситуации нежелательным, согласно следующему:
(A) Не подвергался ранее воздействию иммунодепрессанта (в настоящее время не является кандидатом на такое лечение) по причине наличия следующего:
• Медицинских противопоказаний;
• Аллергии на действующее вещество или вспомогательные вещества в иммунодепрессанте;
• Использования сопутствующих лекарственных препаратов, запрещенных к применению с иммунодепрессантом; или
• Повышенной чувствительности к вызванноу иммунодепрессантом повреждению почек, повышенного риска тяжелых инфекций и т.д.
Или
(B) Ранее подвергался воздействию иммунодепрессанта, и у которого применение иммунодепрессанта не следует продолжать или возобновлять по причине наличия следующего:
• Предыдущая непереносимость и/или неприемлемая токсичность
• Ненадлежащий ответ - определенный как рецидив АтД на иммунодепрессанте при снижении дозы с высокой дозы максимум в течение 6 недель (5 мг/кг/день) до поддерживающей дозы (2-3 мг/кг/день) или рецидив после поддерживающей дозы минимум в течение 3 месяцев. Рецидив определяют как увеличение признаков и/или симптомов, приводящих к повышению интенсивности терапии, которое может быть увеличением дозы иммунодепрессанта, переходом на ТКС более сильнодействующего класса или началом применения другого перорального иммунодепрессанта; или
• Необходимость применения иммунодепрессанта в дозах или в течение периодов, превышающих указанные в инструкции по применению.
[032] В некоторых вариантах осуществления термин "нуждающийся в этом субъект" включает пациентов с умеренным/тяжелым или тяжелым АтД, которые являются кандидатами на системную терапию. При использовании в настоящем документе термин "системная терапия" относится к системно вводимым терапевтическим средствам (например, перорально вводимым кортикостероидам) и другим иммунодепрессантным или иммуномодулирующим средствам. В рамках настоящего изобретения термин "системный иммунодепрессант" включает, без ограничения перечисленными, циклоспорин A, метотрексат, микофенолата мофетил, имуран, системные или пероральные кортикостероиды и интерферон-гамма. В некоторых вариантах осуществления термин также включает иммунобиологические средства, такие как ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (TNFα) (например, антитело против TNFα, такое как инфликсимаб), ингибиторы CD11a (например, антитело против CD11a, такие как эфализумаб), ингибиторы IgE (например, омализумаб), ингибиторы CD20 (например, ритуксимаб). Системная терапия, включающая системные иммунодепрессанты, может применяться для кратковременного лечения рецидивов или как временная мера для контроля заболевания, однако их применение ограничено значимыми побочными эффектами, например, замедлением роста у детей, синдромом Кушинга, артериальной гипертензией, нарушенной толерантностью к глюкозе, миопатией, остеонекрозом, глаукомой и катарактой. Применение системных иммунодепрессантов также несет риск симптома отдачи, когда симптомы болезни могут значительно ухудшаться после прекращения лечения. В некоторых вариантах осуществления термины "системная терапия", "системное терапевтическое средство" и "системный иммунодепрессант" используются попеременно по всему тексту настоящего описания.
[033] В некоторых вариантах осуществления термин "субъект, нуждающийся в этом" включает пациентов с умеренным/тяжелым или тяжелым АтД, которым вводили один или более ТКС в течение более 6 месяцев, более 1 года, более 2 лет, более чем приблизительно 5 лет, более чем приблизительно 7 лет или более чем приблизительно 10 лет, в дополнение к периодическому лечению иммунодепрессантом. В некоторых вариантах осуществления термин "субъект, нуждающийся в этом" включает пациентов с умеренным/тяжелым или тяжелым АтД, которые ранее проходили лечение терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из циклоспорина A, ингибитора IgE, ингибитора ФНО-альфа, ингибитора CD11a, ингибитора CD20, ингибитора IL-4R (например, антитела против IL-4R, такого как дупилумаб), антибиотика, системного иммунодепрессанта, топического кортикостероида, перорального кортикостероида, ингибитора кальциневрина и фототерапии. Пациентам может потребоваться свести к минимуму или исключить нежелательные побочные эффекты ТКС и/или иммунодепрессанта. Настоящее изобретение включает способы лечения умеренного/тяжелого или тяжелого АтД, включающие введение ингибитора IL-4R одновременно с ТКС, где дозу регулируют для минимизации или предотвращения побочных эффектов ТКС. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способы уменьшения зависимости от ТКС у пациента с умеренным/тяжелым или тяжелым АтД, где способы включают введение терапевтически эффективного количества ингибитора IL-4R одновременно с сильнодействующим ТКС, где количество ТКС, применяемое пациентом, уменьшено приблизительно на 50% по сравнению с пациентом, которому не вводили ингибитор IL-4R. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способы уменьшения зависимости от ТКС у пациента с умеренным/тяжелым или тяжелым АтД, где способы включают введение терапевтически эффективного количества ингибитора IL-4R одновременно с сильнодействующим ТКС, где количество ТКС, применямое пациентом, уменьшено по меньшей мере на 20%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере на 40% или по меньшей мере на 50% по сравнению с количеством, применямым пациентом до лечения ингибитором IL-4R. В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора IL-4R и ТКС приводит к аддитивной или синергической активности при лечении АтД по сравнению с монотерапией.
[034] Термин "ТКС" при использовании в настоящем документе включает топические кортикостероиды I группы, II группы, III группы и IV группы. Согласно Анатомо-терапевтической системе классификации Всемирной организации здравоохранения, кортикостероиды подразделяют на слабоактивные (группа I), умеренно активные (Группа II) и активные (Группа III) и высокоактивные (Группа IV) в зависимости от их активности по сравнению с гидрокортизоном. ТКС IV группы (высокоактивные) до 600 раз более активные, чем гидрокортизон, и включают клобетазола пропионат и галцинонид. ТКС III группы (активные) в 50-100 раз более активные, чем гидрокортизон, и включают, без ограничения перечисленными, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, дифлукортолона валерат, гидрокортизон-17-бутират, мометазона фуроат и метилпреднизолона ацепонат. ТКС II группы (умеренно активные) в 2-25 раз более активные, чем гидрокортизон, и включают, без ограничения перечисленными, клобетазона бутират и триамцинолона ацетонид. ТКС I группы (слабоактивные) включают гидрокортизон.
[035] Пациентам с тяжелым АтД для лечения АтД часто назначают ТКС средней активности или высокой активности. Такое лечение может длиться, например, в течение больше 2 месяцев, больше 3 месяцев, больше 4 месяцев, больше 5 месяцев или больше 6 месяцев. Из предшествующего уровня техники известно, что лечение ТКС приводит к нежелательным побочным эффектам. В некоторых аспектах настоящее изобретение включает способы уменьшения применения ТКС или зависимости от ТКС и/или уменьшения нежелательных побочных эффектов ТКС у пациента с тяжелым АтД, где способы включают введение одной или более доз ингибитора IL-4R нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления ингибитор IL-4R вводят в комбинации с ТКС средней активности или высокой активности, где вводимое количество ТКС постепенно уменьшают таким образом, что осуществляют лечение тяжелого АтД у пациента, и/или один или более АтД-ассоциированных показателей значимо улучшаются, а также сведены к минимуму или устранены побочные эффекты и токсичность, связанные с применением ТКС. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способы уменьшения или устранения риска отдачи при уменьшении дозы или прекращении приема иммунодепрессанта или ТКС, где способы включают отбор пациента с тяжелым АтД, заболевание которого не поддается контролю с применением базовой терапии и введением одной или более доз ингибитора IL-4R нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых других вариантах осуществления пациенту первоначально вводят одну или более доз ингибитора IL-4R в комбинации с параллельно вводимой базовой терапией; с последующим постепенным снижением базовой терапии. В некоторых вариантах осуществления базовая терапия включает терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из ТКС, ингибиторов кальциневрина, системного иммунодепрессанта и эмолиентов. В одном варианте осуществления пациент с тяжелым АтД ранее проходил лечение системным иммунодепрессантом, где системным иммунодепрессантом является циклоспорин A. В некоторых вариантах осуществления количество базовой терапии уменьшено по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, на 40% или по меньшей мере на 50% по сравнению с пациентом, которому не вводят ингибитор IL-4R.
[036] Настоящее изобретение включает способы лечения тяжелого АтД путем улучшения одного или более связанных с атопическим дерматитом (АтД) показателей у нуждающегося в этом субъекта, где способы включают отбор пациента с тяжелым АтД, где пациент резистентен, ненадлежащим образом отвечает или не переносит терапию системным иммунодепрессантом, и введение субъекту фармацевтической композиции, включающей ингибитор IL-4R. В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию, включающую ингибитор IL-4R, вводят в комбинации с активным ТКС.
[037] Примеры "АтД-ассоциированных показателей" включают: (a) Общую оценку исследователем (IGA); (b) Площадь поверхности тела, пораженной атопическим дерматитом (BSA); (c) Индекс площади поражения и тяжести экземы (EASI); (d) SCORAD; (e) 5-D шкалу оценки зуда; и (f) Числовую оценочную шкалу зуда (NRS). "Улучшение АтД-ассоциированного показателя" означает уменьшение относительно исходного значения одного или более из IGA, BSA, EASI, SCORAD, 5-D шкалы оценки зуда или NRS. При использовании в настоящем документе термин "исходного значения" в отношении АтД-ассоциированного показателя означает числовое значение АтД-ассоциированного показателя у субъекта до или во время введения фармацевтической композиции настоящего изобретения.
[038] Для определения, "улучшился" ли АтД-ассоциированный показатель, показатель определяют количественно до начала лечения и в одном или более моментах времени после введения фармацевтической композиции настоящего изобретения. Например, АтД-ассоциированный показатель может быть измерен в день 1, день 2, день 3, день 4, день 5, день 6, день 7, день 8, день 9, день 10, день 11, день 12, день 14, день 15, день 22, день 25, день 29, день 36, день 43, день 50, день 57, день 64, день 71, день 85; или в конце недели 1, недели 2, недели 3, недели 4, недели 5, недели 6, недели 7, недели 8, недели 9, недели 10, недели 11, недели 12, недели 13, недели 14, недели 15, недели 16, недели 17, недели 18, недели 19, недели 20, недели 21, недели 22, недели 23, недели 24 или больше, после первоначального лечения фармацевтической композицией настоящего изобретения. Различие между значением показателя в определенный момент времени после начала лечения и значением показателя до лечения используют для определения, было ли "улучшение" (например, снижение) АтД-ассоциированного показателя. АтД-ассоциированные показатели описаны в патентной публикации США US20140072583, полностью включенной в настоящий документ. В рамках настоящего изобретения "нуждающийся в этом субъект" может включать, например, субъектов, которые до лечения демонстрируют (или демонстрировали) один или более АтД-ассоциированных показателей, такие как, например, повышенную оценку IGA, BSA, EASI, SCORAD, по 5D шкале зуда и/или NRS. Например, способы настоящего изобретения включают введение ингибитора IL-4R пациентам с IGA≥3 или≥4; или BSA больше 10%.
[039] Согласно одному аспекту в настоящем изобретении предложены способы лечения умеренного/тяжелого или тяжелого АтД или уменьшения зуда или улучшения АтД-ассоциированного показателя, где способы включают: (1) отбор пациента с умеренным/тяжелым или тяжелым АтД, где пациент имеет признак, выбранный из группы, состоящей из следующего: (a) пациент имеет задокументированный случай ненадлежащего ответа или непереносимость циклоспорина A (ЦсА); (b) пациент имеет исходную пиковую оценку зуда по шкале NRS≥4; (c) пациент имеет исходную оценку IGA≥3; (d) пациент имеет исходную оценку IGA=4; и (e) пациент имеет сопутствующее заболевание или нарушение, выбранное из группы, состоящей из астмы, аллергического ринита, пищевой аллергии, аллергического конъюнктивита, крапивницы, аллергии и аллергены, связанные с экологическими факторами; и (2) введение одной или более доз терапевтически эффективного количества ингибитора IL-4R нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора IL-4R приводит к эффекту, выбранному из группы, состоящей из следующего: (i) уменьшение относительно исходного значения больше чем на 70% оценки EASI; (ii) уменьшение относительно исходного значения приблизительно на 75% оценки EASI к Неделе 2 после введения первой дозы ингибитора IL-4R; (iii) уменьшение относительно исходного значения больше чем на 50% оценки по шкале зуда NRS к неделе 16 после введения первой дозы ингибитора IL-4R; (iv) улучшение≥4 балла пиковой оценки по шкале зуда NRS к неделе 2 после введения первой дозы ингибитора IL-4R; (v) улучшение на 2 балла оценки IGA к неделе 16 после введения первой дозы ингибитора IL-4R; (vi) уменьшение относительно исходного значения оценки IGA с достижением оценки IGA 0 или 1 к неделе 16 после введения первой дозы ингибитора IL-4R; (vii) уменьшение числа рецидивов или обострений; и (viii) снижение процента пациентов с инфекциями кожи; и (vii) улучшение качества жизни, определенное, например, по опроснику Дерматологического индекса качества жизни (DLQI) или любому другому сообщаемому пациентами результату лечения, раскрытому в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления ингибитор IL-4R является антителом против IL-4R или его антигенсвязывающим фрагментом (таким как дупилумаб). В некоторых вариантах осуществления ингибитор IL-4R вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из топических кортикостероидов и топических ингибиторов кальциневрина. В некоторых вариантах осуществления каждая доза ингибитора IL-4R включает 50-600 мг, и каждую дозу вводят через одну неделю или 2 недели после непосредственно предшествующей дозы. В одном варианте осуществления каждая доза против IL-4R антитела включает 300 мг, и каждую дозу вводят один раз в неделю или один раз в 2 недели. В некоторых определенных вариантах осуществления одна или более доз включают первую дозу, включающую 600 мг, с последующим введением одной или более вторичных доз, где каждая вторичная доза включает 300 мг, и где каждую вторичную дозу вводят через 1 неделю или 2 недели после непосредственно предшествующей дозы.
[040] Согласно одному аспекту настоящее изобретение включает способы лечения АтД или уменьшения зуда, или улучшения АтД-ассоциированного показателя у пациента с умеренным/тяжелым или тяжелым АтД, где пациент ранее проходил лечение ингибитором IL-4R (например, антителом против IL-4R, таким как дупилумаб). В некоторых вариантах осуществления пациент ранее проходил лечение дупилумабом больше 4 недель назад, больше 8 недель назад, больше 12 недель назад или больше 20 недель назад. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способы лечения умеренного/тяжелого или тяжелого АтД у пациентов, у которых предыдущее лечение ингибитором IL-4R было прервано больше 4 недель назад, больше 8 недель назад или больше 12 недель назад. Способы согласно данному аспекту включают повторное лечение нуждающегося в этом пациента ингибитором IL-4R, где повторное лечение включает введение одной или более доз ингибитора IL-4R, таким образом, что осуществляется лечения заболевания у пациента, или улучшается по меньшей мере один АтД-ассоциированный показатель. В некоторых вариантах осуществления повторное лечение пациента приводит к больше чем 70% снижению относительно исходного значения оценки EASI и/или больше чем 50% снижению относительно исходного значения оценки по шкале зуда NRS при введении ингибитора IL-4R.
[041] В некоторых вариантах осуществления способы согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения пациентов, у которых наблюдаются повышенные уровни одного или более АтД-ассоциированных биомаркеров (например, IgE). АтД-ассоциированные биомаркеры описаны в патентной публикации США US 20140072583, полностью включенной в настоящий документ. Например, способы согласно настоящему изобретению включают введение ингибитора IL-4R пациентам с повышенными уровнями IgE или TARC, или периостина. В рамках настоящего изобретения "пациент, нуждающийся в этом" может включать, например, субъектов, которые до лечения демонстрируют (или демонстрировали) повышенный уровень одного или более АтД-ассоциированных биомаркеров, таких как, например, IgE и/или TARC. В некоторых вариантах осуществления "субъект, нуждающийся в этом" может включать подгруппу в совокупности субъектов, которая в большей степени подвержена АтД или может демонстрировать повышенный уровень АтД-ассоциированного биомаркера.
[042] В некоторых вариантах осуществления способы в настоящем документе могут применяться для лечения тяжелого АтД у детей возрастом ≤1 год. Например, настоящие способы могут применяться для лечения младенцев возрастом меньше 1 месяца, возрастом 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев или меньше 12 месяцев. В других вариантах осуществления настоящее изобретение включает способы лечения детей и/или подростков возрастом≤18 лет. Например, настоящие способы могут применяться для лечения детей или подростков возрастом меньше 17 лет, 16 лет, 15 лет, 14 лет, 13 лет, 12 лет, 11 лет, 10 лет, 9 лет, 8 лет, 7 лет, 6 лет, 5 лет, 4 лет, 3 лет или меньше 2 лет.
[043] Согласно некоторым аспектам настоящее изобретение включает способы лечения умеренного/тяжелого или тяжелого атопического дерматита (АтД) или улучшения АтД-ассоциированного показателя, где способ включает: (a) отбор пациента с умеренным/тяжелым или тяжелым АтД, где пациент имеет признак, выбранный из группы, состоящей из следующего: (i) пациент имеет исходную оценку IGA=4; (ii) пациент имеет исходную оценку IGA≥3; (iii) возраст пациента составляет от 6 до 18 лет; (iv) пациент имеет заболевание, которое не поддается контролю топической терапией АтД; (v) пациент имеет задокументированный случай ненадлежащего ответа на топическую терапию АтД, или топическая терапия ему не показана из-за нежелательных побочных эффектов или риска для безопасности; (vi) пациент ранее проходил лечение с применением терапии или процедуры, выбранной из группы, состоящей из топического кортикостероида, топического ингибитора кальциневрина, антигистаминного средства, эмолиента, дерматологического терапевтического средства, системного глюкокортикоида, нестероидного системного иммунодепрессанта, циклоспорина A, имурана, УФ-терапии и фототерапии; и (vii) пациент имеет сопутствующее заболевание или нарушение, выбранное из группы, состоящей из пищевой аллергии, астмы, сезонной аллергии, аллергического ринита, аллергии на домашнюю пыль и аллергического конъюнктивита; и (b) введение одной или более доз терапевтически эффективного количества ингибитора IL-4R нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора IL-4R приводит к терапевтическому эффекту, выбранному из группы, состоящей из: (i) больше чем 30% снижения относительно исходного значения оценки EASI к неделе 2 после введения первой дозы ингибитора IL-4R; (ii) больше чем 50% снижения относительно исходного значения оценки по шкале NRS зуда; и (iii) снижения относительно исходного значения оценки IGA с достижением оценки IGA 0 или 1 к неделе 12 после введения первой дозы ингибитора IL-4R. В некоторых вариантах осуществления ингибитор IL-4R вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из топического кортикостероида, топического ингибитора кальциневрина, антигистамина, эмолиента, антибактериального терапевтического средства и терапевтического средства для лечения обструктивной болезни дыхательных путей, заболевания легких и/или аллергической реакции.
Ингибиторы рецептора интерлейкина-4
[044] Способы согласно настоящему изобретению включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтической композиции, включающей ингибитор рецептора интерлейкина-4 (IL-4R). При использовании в настоящем документе "ингибитор IL-4R" (также именуемый в настоящем документе как "ингибитор IL-4R", "антагонист IL-4Rα", "блокатор IL-4R", "блокатор IL-4Rα" и т.д.) является любым средством, которое связывается или взаимодействует с IL-4Rα или лигандом IL-4R и ингибирует или ослабляет нормальную биологическую сигнальную функцию рецептора IL-4 1-го типа и/или 2-го типа. Человеческий IL-4Rα имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11. Рецептор IL-4 1-го типа представляет собой димерный рецептор, включающий IL-4Rα-цепь и γc-цепь. Рецептор IL-4 2-го типа представляет собой димерный рецептор, включающий IL-4Rα-цепь и IL-13Rα1-цепь. Рецепторы IL-4 1-го типа взаимодействуют с IL-4 и стимулируются им, тогда как рецепторы IL-4 2-го типа взаимодействуют с IL-4 и IL-13 и стимулируются ими. Таким образом, ингибиторы IL-4R, которые могут применяться в способах согласно настоящему изобретению, могут функционировать, блокируя IL-4-опосредованную сигнализацию, IL-13-опосредованную сигнализацию или одновременно и IL-4-опосредованную, и IL-13-опосредованную сигнализацию. Ингибиторы IL-4R согласно настоящему изобретению, таким образом, могут препятствовать взаимодействию IL-4 и/или IL-13 с рецептором 1-го типа или 2-го типа.
[045] Неограничивающие примеры классов ингибиторов IL-4R включают низкомолекулярные ингибиторы IL-4R, аптамеры против IL-4R, ингибиторы IL-4R на основе пептидов (например, молекулы "пептител"), "рецептор-тела" (например, сконструированные молекулы, включающие в качестве своего компонента лигандсвязывающий домен IL-4R) и антитела или антигенсвязывающие фрагменты антител, которые специфично связывают человеческий IL-4Rα. При использовании в настоящем документе ингибиторы IL-4R также включают антигенсвязывающие белки, которые специфично связывают IL-4 и/или IL-13.
Антитела против IL-4Rα и их антигенсвязывающие фрагменты
[046] Согласно некоторым примерам осуществления настоящего изобретения ингибитор IL-4R является антителом против IL-4Rα или его антигенсвязывающим фрагментом. Термин "антитело" при использовании в настоящем документе включает молекулы иммуноглобулина, включающие четыре полипептидных цепи - две тяжелых (H) цепи и две легких (L) цепи, связанные дисульфидными связями, а также их мультимеры (например, IgM). В типичном антителе каждая тяжелая цепь включает вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно именуемую в настоящем документе как HCVR или VH) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи включает три домена: CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь включает вариабельную область легкой цепи (сокращенно именуемую в настоящем документе как LCVR или VL) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи включает один домен (CL1). VH и VL области могут быть дополнительно подразделены на гипервариабельные области, называемые определяющими комплементарность областями (CDR-области), чередующиеся с областями, которые являются более консервативными, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL состоит из трех CDR-областей и четырех FR-областей, расположенных от N-конца к C-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. В различных вариантах осуществления изобретения FR-области антитела против IL-4R (или его антигенсвязывающей части) могут быть идентичны человеческим последовательностям зародышевой линии или могут быть изменены естественным путем или искусственно. Консенсусная аминокислотная последовательность может быть определена с помощью анализа двух или более выровненных CDR-областей.
[047] Термин "антитело" при использовании в настоящем документе также включает антигенсвязывающие фрагменты полноразмерных молекул антител. Термины "антигенсвязывающая часть" антитела, "антигенсвязывающий фрагмент" антитела и т.п. при использовании в настоящем документе включают любой природный, полученный путем ферментативной обработки, синтетический или рекомбинантный полипептид или гликопротеин, который специфично связывает антиген с образованием комплекса. Антигенсвязывающие фрагменты антитела могут быть получены, например, из полноразмерных молекул антител при использовании любых подходящих стандартных методов, таких как протеолитическое расщепление или рекомбинантные технологии генной инженерии, включающие манипуляцию и экспрессию ДНК, кодирующей вариабельные и, необязательно, константные домены антител. Такая ДНК известна и/или может быть легко получена, например, из коммерческих источников, библиотек ДНК (включающих, например, фаговые библиотеки антител), или может быть синтезирована. ДНК можно секвенировать и обрабатывать химически или с помощью методов молекулярной биологии, например, для расположения одного или более вариабельных и/или константных доменов в нужной конфигурации, или с целью введения кодонов, создания цистеиновых остатков, модификации, добавления или удаления аминокислот и т.д.
[048] Неограничивающие примеры антигенсвязывающих фрагментов включают: (i) Fab-фрагменты; (ii) F(ab')2-фрагменты; (iii) Fd-фрагменты; (iv) Fv-фрагменты; (v) одноцепочечные Fv молекулы (scFv); (vi) dAb-фрагменты; и (vii) минимальные распознающие единицы, состоящие из аминокислотных остатков, которые имитируют гипервариабельную область антитела (например, выделенная определяющая комплементарность область (CDR), такая как пептид CDR3), или ограниченный пептид FR3-CDR3-FR4. Другие сконструированные молекулы, такие как доменспецифичные антитела, однодоменные антитела, антитела с удаленными доменами, химерные антитела, CDR-перевитые антитела, диатела, триатела, тетратела, минитела, нанотела (например, моновалентные нанотела, бивалентные нанотела и т.д.), малые модульные иммунофармацевтические средства (SMIP) и вариабельные IgNAR домены акулы, также охвачены выражением "антигенсвязывающий фрагмент", используемым в настоящем документе.
[049] Антигенсвязывающий фрагмент антитела, как правило, включает по меньшей мере один вариабельный домен. Вариабельный домен может иметь любой размер или аминокислотный состав и обычно включает по меньшей мере одну CDR, которая примыкает или находится в рамке считывания с одной или более каркасными последовательностями. В антигенсвязывающих фрагментах, в которых VH домен соединен с VL доменом, VH и VL домены могут быть расположены друг относительно друга в любой подходящей конфигурации. Например, вариабельная область может быть димерной и содержать VH-VH, VH-VL или VL-VL димеры. В альтернативе антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать мономерный VH или VL домен.
[050] В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать по меньшей мере один вариабельный домен, ковалентно связанный по меньшей мере с одним константным доменом. Неограничивающие примеры конфигурации вариабельных и константных доменов, которые могут присутствовать в антигенсвязывающем фрагменте антитела согласно настоящему изобретению, включают: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; и (xiv) VL-CL. В любой конфигурации вариабельных и константных доменов, включая любую из представленных выше примерных конфигураций, вариабельные и константные домены могут быть либо напрямую связаны друг с другом, либо могут быть связаны через полноразмерную шарнирную область или ее часть, или через линкерную область. Шарнирная область может состоять из по меньшей мере 2 (например, 5, 10, 15, 20, 40, 60 или больше) аминокислот, что приводит к гибкому или полугибкому соединению смежных вариабельных и/или константных доменов в одной полипептидной молекуле. Кроме того, антигенсвязывающий фрагмент антитела согласно настоящему изобретению может включить гомодимер или гетеродимер (или другой мультимер) любой из конфигураций вариабельных и константных доменов, указанных выше, в нековалентной ассоциации друг с другом и/или с одним или более мономерными VH или VL доменами (например, через дисульфидную связь(и)).
[051] Термин "антитело" при использовании в настоящем документе также включает мультиспецифичные (например, биспецифичные) антитела. Мультиспецифичное антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, как правило, включают по меньшей мере два разных вариабельных домена, где каждый вариабельный домен способен специфично связываться с отдельным антигеном или с определенных эпитопом на одном антигене. Любой формат мультиспецифичного антитела может быть адаптирован к применению в контексте антитела или антигенсвязывающего фрагмента антитела согласно настоящему изобретению при использовании стандартных методик, доступных из уровня техники. Например, настоящее изобретение включает способы, включающие применение биспецифичных антител, в которых одно плечо иммуноглобулина специфично к IL-4Rα или его фрагменту, а другое плечо иммуноглобулина специфично ко второй терапевтической мишени или конъюгировано с терапевтической молекулой. Примеры биспецифичных форматов, которые могут применяться в рамках настоящего изобретения, включают, без ограничения перечисленными, например, биспецифичные форматы на основе scFv или диател, слитые IgG-scFv конструкции, двойной вариабельный домен (DVD)-Ig, Квадрому, выступы-во-впадины, обычную легкую цепь (например, обычную легкую цепь с выступами-во-впадины и т.д.), CrossMab, CrossFab, (SEED)тело, лейциновую молнию, DuoBody, IgG1/IgG2, Fab двойного действия (DAF)-IgG и Mab2 биспецифичные форматы (см., например, публикацию Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11, а также приведенные в ней ссылки по поводу обзора предыдущих форматов). Биспецифичные антитела также могут быть сконструированы при использовании конъюгирования пептида/нуклеиновой кислоты, например, в которых неприродные аминокислоты с ортогональной химической реакционной способностью используются для получения сайт-специфических конъюгатов антител-олигонуклеотидов, которые затем самостоятельно собираются в мультимерные комплексы с определенным составом, валентностью и геометрией (см., например, Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]).
[052] Антитела, применяемые в способах настоящего изобретения, могут быть человеческими антителами. Термин "человеческое антитело" при использовании в настоящем документе включает антитела, вариабельные и константные области которых получены из человеческих иммуноглобулиновых последовательностей зародышевой линии. Человеческие антитела согласно изобретению могут при этом включать аминокислотные остатки, не кодируемые человеческими иммуноглобулиновыми последовательностями зародышевой линии (например, мутации, введенные при случайном или сайт-специфическом мутагенезе in vitro или в результате соматической мутации in vivo), например, в CDR-областях и, в особенности, CDR3. Впрочем, термин "человеческое антитело" при использовании в настоящем документе не должен включать антитела, в которых последовательности CDR, полученные из зародышевой линии млекопитающего другого вида, такого как мышь, были перевиты на человеческие каркасные последовательности.
[053] Антитела, применяемые в способах согласно настоящему изобретению, могут быть рекомбинантными человеческими антителами. Термин "рекомбинантное человеческое антитело" при использовании в настоящем документе включает все человеческие антитела, которые получены, экспрессированы, созданы или выделены при использовании рекомбинантных способов, такие как антитела, экспрессируемые с применением рекомбинантного вектора экспрессии, трансфицированного в клетку-хозяина (более подробно описано ниже), антитела, выделенные из рекомбинантной, комбинаторной библиотеки человеческих антител (дополнительно описанной ниже), антитела, выделенные у животного (например, мыши), которое является трансгенным по генам иммуноглобулинов человека (см., например, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295), или антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любым другим способом, который включает сплайсинг последовательностей генов иммуноглобулина человека с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные человеческие антитела имеют вариабельные и константные области, полученные из иммуноглобулиновых последовательностей зародышевой линии человека. Однако в некоторых вариантах осуществления такие рекомбинантные человеческие антитела подвергнуты мутагенезу in vitro (или, в случае использования животного, трансгенного по последовательностям Ig человека, соматическому мутагенезу in vivo), и, таким образом, аминокислотные последовательностям областей VH и VL рекомбинантного антитела являются последовательностями, которые, хотя и были получены из последовательностей VH и VL зародышевой линии человека и подобны им, могут не существовать в репертуаре антител зародышевой линии человека in vivo.
[054] Согласно некоторым вариантам осуществления антитела, применяемые в способах согласно настоящему изобретению, специфично связывают IL-4Rα. Термин "специфично связывает" и т.п. означает, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент образуют комплекс с антигеном, который является относительно стабильным при физиологических условиях. Способы определения, связывается ли антитело специфично с антигеном, известны в уровне техники и включают, например, равновесный диализ, поверхностный плазмонный резонанс и т.п. Например, антитело, которое "специфично связывает" IL-4Rα, при использованиии в рамках настоящего изобретения, включает антитела, которые связывают IL-4Rα или его часть с KD меньше чем приблизительно 1000 нМ, меньше чем приблизительно 500 нМ, меньше чем приблизительно 300 нМ, меньше чем приблизительно 200 нМ, меньше чем приблизительно 100 нМ, меньше чем приблизительно 90 нМ, меньше чем приблизительно 80 нМ, меньше чем приблизительно 70 нМ, меньше чем приблизительно 60 нМ, меньше чем приблизительно 50 нМ, меньше чем приблизительно 40 нМ, меньше чем приблизительно 30 нМ, меньше чем приблизительно 20 нМ, меньше чем приблизительно 10 нМ, меньше чем приблизительно 5 нМ, меньше чем приблизительно 1 нМ, меньше чем приблизительно 0,5 нМ, меньше чем приблизительно 0,25 нМ, меньше чем приблизительно 0,1 нМ или меньше чем приблизительно 0,05 нМ, при измерении в анализе методом поверхностного плазмонного резонанса. Выделенное антитело, которое специфично связывает человеческий IL-4Rα, может при этом обладать перекрестной реактивностью с другими антигенами, такими как молекулы IL-4Rα из других (не относящихся к человеку) биологических видов.
[055] Согласно некоторым примерам осуществления настоящего изобретения ингибитор IL-4R является антителом против IL-4Rα или его антигенсвязывающим фрагментом, включающим вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), вариабельную область легкой цепи (LCVR) и/или определяющие комплементарность области (CDR-области), включающие любую из аминокислотных последовательностей антител против IL-4R, как указано в патенте США 7,608,693. В некоторых примерах осуществления антитело против IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент, которые могут применяться в рамках способов настоящего изобретения, включает определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR-области) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR-области) вариабельной области легкой цепи (LCVR), включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2. Согласно некоторым вариантам осуществления антитело против IL-4Rα или его антигенсвязывающий фрагмент включают три HCDR-области (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR-области (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8. в некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент включают HCVR, включающую SEQ ID NO: 1, и LCVR, включающую SEQ ID NO: 2. Согласно некоторым примерам осуществления способы настоящего изобретения включают применение антитела против IL-4R, включающего аминокислотные последовательности HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 SEQ ID NO: 3-4-5-6-7-8, или их биоэквивалент. В некоторых вариантах осуществления способы настоящего изобретения включают применение антитела против IL-4R, где антитело включает тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-4R включает легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10. Примерное антитело, включающее тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, является полностью человеческим антителом против IL-4R, именуемым и известным в уровне техники как "дупилумаб". Согласно некоторым примерам осуществления способы настоящего изобретения включают применение дупилумаба или его биоэквивалента. Термин "биоэквивалент" при использовании в настоящем документе относится к антителам против IL-4R или IL-4R-связывающим белкам или их фрагментам, которые являются фармацевтическими эквивалентами или фармацевтическими альтернативами, скорость и/или степень абсорбции которых не демонстрируют значимого отличия от дупилумаба при введении в такой же молярной дозе при подобных условиях эксперимента, в однократной дозе или многократной дозе. В рамках изобретения термин относится к антигенсвязывающим белкам, которые связываются с IL-4R, которые не имеют клинически значимых отличий от дупилумаба по своей безопасности, чистоте и/или активности.
[056] Другие антитела против IL-4Rα, которые могут применяться в рамках способов настоящего изобретения, включают, например, антитело, именуемое и известное в уровне техники как AMG317 (Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796) или MEDI 9314, или любое из антител против IL-4Rα, как указано в патенте США 7,186,809, патенте США 7,605,237, патенте США 7,638,606, патенте США 8,092,804, патенте США 8,679,487 или патенте США 8,877,189.
[057] Антитела против IL-4Rα, применяемые в рамках способов настоящего изобретения, могут обладать pH-зависимыми связывающими свойствами. Например, антитело против IL-4Rα для применения в способах настоящего изобретения может демонстрировать пониженное связывание с IL-4Rα при кислотном pH по сравнению с нейтральным pH. В альтернативе антитело против IL-4Rα согласно изобретению может демонстрировать повышенное связывание со своим антигеном при кислотном pH по сравнению с нейтральным pH. Выражение "кислотный pH" включает значения pH меньше чем приблизительно 6,2, например, приблизительно 6,0, 5,95, 5,9, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1, 5,05, 5,0 или меньше. При использовании в настоящем документе выражение "нейтральный pH" означает pH от приблизительно 7,0 до приблизительно 7,4. Выражение "нейтральный pH" включает значения pH приблизительно 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35 и 7,4.
[058] В некоторых случаях "пониженное связывание с IL-4Rα при кислотном pH по сравнению с нейтральным pH" выражают через отношение значения KD связывания антитела с IL-4Rα при кислотном pH к значению KD связывания антитела с IL-4Rα при нейтральном pH (или наоборот). Например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут рассматривать как демонстрирующие "пониженное связывание с IL-4Rα при кислотном pH по сравнению с нейтральным pH" в рамках настоящего изобретения, если антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрируют отношение кислотной/нейтральной KD приблизительно 3,0 или больше. В некоторых примерах осуществления отношение кислотной/нейтральной KD для антитела или антигенсвязывающего фрагмента настоящего изобретения может составлять приблизительно 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 20,0, 25,0, 30,0, 40,0, 50,0, 60,0, 70,0, 100,0 или больше.
[059] Антитела с pH-зависимыми связывающими свойствами могут быть получены, например, при скрининге популяции антител на пониженное (или повышенное) связывание с конкретным антигеном при кислотном pH по сравнению с нейтральным pH. Кроме того, модификации антигенсвязывающего домена на уровне аминокислот могут давать антитела с pH-зависимыми свойствами. Например, при замене одной или более аминокислот антигенсвязывающего домена (например, в CDR) остатком гистидина может быть получено антитело с пониженным связыванием антигена при кислотном pH по сравнению с нейтральным pH,. При использовании в настоящем документе выражение "кислотный pH" означает pH 6,0 или меньше.
Фармацевтические композиции
[060] Настоящее изобретение включает способы, которые включают введение ингибитора IL-4R пациенту, где ингибитор IL-4R содержится в фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции согласно изобретению изготавливают с подходящими носителями, вспомогательными веществами и другими средствами, которые обеспечивают надлежащий перенос, доставку, переносимость и т.п. Множество подходящих лекарственных форм можно найти в справочнике, известном всем химикам-фармацевтам: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Эти лекарственные формы включают, например, порошки, пасты, мази, гели, воска, масла, липиды, содержащие липиды (катионные или анионные) везикулы (такие как LIPOFECTINTM), ДНК-конъюгаты, безводные абсорбирующие пасты, эмульсии типа масло в воде и вода в масле, эмульсии Carbowax (полиэтиленгликоли с разными молекулярными массами), полутвердые гели и полутвердые смеси, содержащие Carbowax. См. также Powell et al., "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
[061] Доза антитела, вводимого пациенту согласно способам настоящего изобретения, может изменяться в зависимости от возраста и размера пациента, симптомов, состояний, пути введения и т.п. Дозу, как правило, вычисляют в соответствии с массой тела или площадью поверхности тела. В зависимости от тяжести состояния могут регулировать частоту и длительность лечения. Эффективные дозы и схемы применения фармацевтических композиций, включающих антитела против IL-4R, могут определять эмпирически; например, мониторинг хода лечения пациента можно вести путем периодической оценки и соответствующим образом корректировать дозу. Кроме того, межвидовой перерасчет доз можно выполнять при использовании известных в уровне техники способов (например, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351). Конкретные примеры доз антител против IL4R и включающих их схем применения, которые могут применяться в рамках настоящего изобретения, раскрыты в других частях настоящего документа.
[062] Различные системы доставки известны и могут применяться для введения фармацевтической композиции, включающей ингибитор IL-4R, например, инкапсулирование в липосомах, микрочастицах, микрокапсулах, рекомбинантных клетках, способных экспрессировать мутантные вирусы, рецептор-опосредованный эндоцитоз (см., например, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Способы введения включают, без ограничения перечисленными, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный и пероральный пути. Композицию могут вводить любым удобным путем, например, инфузией или болюсной инъекцией, путем абсорбции через эпителиальные или кожно-слизистые покровы (например, слизистую оболочку полости рта, ректальную и кишечную слизистую оболочку, и т.д.), и могут вводить вместе с другими биологически активными средствами.
[063] Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению могут доставлять подкожно или внутривенно с помощью стандартной иглы и шприца. Кроме того, в отношении подкожной доставки, шприц-ручка может с легкостью применяться при доставке фармацевтической композиции настоящего изобретения. Такая шприц-ручка может быть многоразового или одноразового применения. В шприц-ручке многоразового применения обычно используется заменяемый картридж, который содержит фармацевтическую композицию. После введения всей фармацевтической композиции, содержащейся в картридже, и опорожнения картриджа, пустой картридж можно легко удалить и заменить новым картриджем, который содержит фармацевтическую композицию. Затем шприц-ручку можно использовать повторно. В одноразовой шприц-ручке нет сменного картриджа. Напротив, одноразовая шприц-ручка поставляется предварительно заполненной фармацевтической композицией, содержащейся в резервуаре внутри устройства. После израсходования фармацевтической композиции в резервуаре, все устройство утилизируют.
[064] Многочисленные многоразовые шприц-ручки и автоинъекторы находят применение в подкожной доставке фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Примеры включают, без ограничения перечисленными, AUTOPENTM (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), ручку DISETRONICTM (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), ручку HUMALOG MIX 75/25TM, ручку HUMALOGTM, ручку HUMALIN 70/30TM (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPENTM I, II и III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIORTM (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), ручку BDTM (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPENTM, OPTIPEN PROTM, OPTIPEN STARLETTM и OPTICLIKTM (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany) и многие другие. Примеры одноразовых шприц-ручек, находящих применение в подкожной доставке фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленными, ручку SOLOSTARTM (Sanofi-Aventis), FLEXPENTM (Novo Nordisk) и KWIKPENTM (Eli Lilly), автоинъектор SURECLICKTM (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLETTM (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.) и ручку HUMIRATM (Abbott Labs, Abbott Park IL) и многие другие.
[065] В некоторых случаях фармацевтическую композицию могут доставлять в системе с контролируемым высвобождением. В одном варианте осуществления может использоваться насос (см. Langer, выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). В другом варианте осуществления могут использоваться полимерные материалы; см. Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. В еще одном варианте осуществления система с контролируемым высвобождением может быть помещена в непосредственной близости от мишени композиции, что требует введения только части системной дозы (см., например, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, выше, vol. 2, pp. 115-138). Другие системы с контролируемым высвобождением обсуждаются в обзоре Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
[066] Препараты для инъекций могут включать лекарственные формы для внутривенных, подкожных, внутрикожных и внутримышечных инъекций, капельных инфузий и т.д. Такие препараты для инъекций могут быть изготовлены известными способами. Например, препараты для инъекций могут быть изготовлены, например, при растворении, суспендировании или эмульгировании антитела или его соли, описанных выше, в стерильной водной среде или масляной среде, стандартно используемых для инъекций. В качестве водной среды для инъекций используют, например, физиологический солевой раствор, изотонический раствор, содержащий глюкозу и другие вспомогательные вещества, и т.д., который может использоваться в комбинации с подходящим солюбилизирующим веществом, таким как спирт (например, этанол), многоатомный спирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионогенное поверхностно-активное вещество [например, полисорбат 80, HCO-50 (аддукт полиоксиэтилена (50 моль) с гидрогенизированным касторовым маслом)] и т.д. В качестве масляной среды используют, например, кунжутное масло, соевое масло и т.д., которые могут использоваться в комбинации с солюбилизирующим веществом, таким как бензилбензоат, бензиловый спирт и т.д. Инъекционной формой, изготовленной таким образом, могут заполнять подходящую ампулу.
[067] Предпочтительно фармацевтические композиции для перорального или парентерального применения, описанные выше, изготовлены в лекарственных формах единичной дозы, подходящих для коррекции дозы активных ингредиентов. Такие лекарственные формы единичной дозы включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, инъекционные формы (ампулы), суппозитории и т.д.
[068] Примеры фармацевтических композиций, включающих антитело против IL-4R, которые могут применяться в рамках настоящего изобретения, раскрыты, например, в патенте США 8,945,559.
Схемы введения
[069] Настоящее изобретение включает способы, включающие введение субъекту ингибитора IL-4R с частотой введения приблизительно четыре раза в неделю, два раза в неделю, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель, один раз в шесть недель, один раз в восемь недель, один раз в двенадцать недель или реже, пока не будет достигнут терапевтический ответ. В некоторых вариантах осуществления, включающих введение антитела против IL-4R, используют введение один раз в неделю в количестве приблизительно 25 мг, 50 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг. В некоторых вариантах осуществления, включающих введение антитела против IL-4R, используют введение один раз в 2 недели в количестве приблизительно 25 мг, 50 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг.
[070] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, многократные дозы ингибитора IL-4R могут вводить субъекту в течение определенного периода времени. Способы согласно данному аспекту изобретения включают последовательное введение субъекту многократных доз ингибитора IL-4R. При использовании в настоящем документе "последовательное введение" означает, что каждую дозу ингибитора IL-4R вводят субъекту в разное время, например, в разные дни, разделенные установленным интервалом (например, часами, днями, неделями или месяцами). Настоящее изобретение включает способы, которые включают последовательное введение пациенту однократной начальной дозы ингибитора IL-4R с последующим введением одной или более вторичных доз ингибитора IL-4R и, необязательно, с последующим введением одной или более третичных доз ингибитора IL-4R.
[071] Термины "начальная доза", "вторичные дозы" и "третичные дозы" относятся к временной последовательности введения ингибитора IL-4R. Таким образом, "начальная доза" является дозой, которую вводят в начале схемы лечения (также называемой "исходной дозой"); "вторичные дозы" являются дозами, которые вводят после начальной дозы; и "третичные дозы" являются дозами, которые вводят после вторичных доз. Начальные, вторичные и третичные дозы могут содержать одинаковое количество ингибитора IL-4R, но обычно они могут отличаться друг от друга по частоте введения. В некоторых вариантах осуществления, тем не менее, количество ингибитора IL-4R, содержащегося в начальных, вторичных и/или третичных дозах, отличается (например, его увеличивают или уменьшают в зависимости от ситуации) в течение периода лечения. В некоторых вариантах осуществления начальная доза включает первое количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а каждая из одной или более вторичных доз включает второе количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления первое количество антитела или его фрагмента в 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 или 5 раз больше второго количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) доз вводят в начале схемы лечения в качестве "насыщающих доз", с дальнейшим введением последующих доз, которые вводят реже (например, "поддерживающие дозы"). Например, ингибитор IL-4R могут вводить нуждающемуся в этом пациенту в насыщающей дозе приблизительно 300 мг или приблизительно 600 мг, с последующим введением одной или более поддерживающих доз от приблизительно 25 мг до приблизительно 400 мг. В одном варианте осуществления начальная доза и каждая из одной или более вторичных доз включает от 10 мг до 600 мг ингибитора IL-4R, например, от 100 мг до 400 мг ингибитора IL-4R, например, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг или 500 мг ингибитора IL-4R.
[072] В одном примере осуществления настоящего изобретения каждую вторичную и/или третичную дозу вводят через 1-14 (например, 1, 11/2, 2, 21/2, 3, 31/2, 4, 41/2, 5, 51/2, 6, 61/2, 7, 71/2, 8, 81/2, 9, 91/2, 10, 101/2, 11, 111/2, 12, 121/2, 13, 131/2, 14, 141/2 или больше) недель после непосредственно предшествующей дозы. Фраза "непосредственно предшествующая доза" при использовании в настоящем документе означает, в последовательности многократных введений, дозу ингибитора IL-4R, которую вводят пациенту перед введением следующей дозы в последовательности без промежуточных доз.
[073] Способы согласно данному аспекту изобретения могут включать введение пациенту любого количества вторичных и/или третичных доз ингибитора IL-4R. Например, в некоторых вариантах осуществления пациенту вводят только одну вторичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или больше (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) вторичных доз. Аналогичным образом, в некоторых вариантах осуществления пациенту вводят только одну третичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или больше (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) третичных доз.
[074] В вариантах осуществления, включающих многократные вторичные дозы, каждую вторичную дозу могут вводить с такой же частотой, как и другие вторичные дозы. Например, каждую вторичную дозу могут вводить пациенту через 1-6 недель после непосредственно предшествующей дозы. Аналогичным образом, в вариантах осуществления, включающих многократные третичные дозы, каждую третичную дозу могут вводить с такой же частотой, как и другие третичные дозы. Например, каждую третичную дозу могут вводить пациенту через 2-4 недели после непосредственно предшествующей дозы. В альтернативе частота, с которой пациенту вводят вторичные и/или третичные дозы, может изменяться в течение курса лечения.
[075] Способы настоящего изобретения согласно некоторым вариантам осуществления включают введение субъекту топического кортикостероида (ТКС) в комбинации с ингибитором IL-4R (например, антителом против IL-4R). При использовании в настоящем документе выражение "в комбинации с" означает, что ТКС вводят до, после или одновременно с ингибитором IL-4R. Термин "в комбинации с" также включает последовательное или параллельное введение ингибитора IL-4R и ТКС.
[076] Например, при введении "до" ингибитора IL-4R, ТКС могут вводить больше чем за 72 часа, за приблизительно 72 часа, приблизительно 60 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часа, приблизительно 2 часа, приблизительно 1 час, приблизительно 30 минут, приблизительно 15 минут или за приблизительно 10 минут до введения ингибитора IL-4R. При введении "после" ингибитора IL-4R, ТКС могут вводить через приблизительно 10 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 1 час, приблизительно 2 часа, приблизительно 4 часа, приблизительно 6 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 36 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 60 часов, приблизительно 72 часа или больше чем через 72 часа после введения ингибитора IL-4R. Введение "одновременно" с ингибитором IL-4R означает, что ТКС вводят субъекту в отдельной лекарственной форме в течение меньше чем 5 минут (до, после или в одно время) от введения ингибитора IL-4R или вводят субъекту в одной комбинированной лекарственной форме, включающей и ТКС, и ингибитор IL-4R.
Доза
[077] Количество ингибитора IL-4R (например, антитела против IL-4R), вводимого субъекту в соответствии со способами настоящего изобретения, обычно является терапевтически эффективным количеством. При использовании в настоящем документе фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество ингибитора IL-4R, которое приводит к одному или более следующего: (а) улучшению одного или более АтД-ассоциированных показателей (как указано в других частях настоящего документа); и/или (b) заметному улучшению одного или более симптомов или признаков атопического дерматита. В рамках изобретения "терапевтически эффективное количество" включает количество ингибитора IL-4R, которое приводит к одному или более следующего: (а) снижению оценки EASI по меньшей мере на 70% относительно исходного значения; (б) уменьшение зуда по меньшей мере на 30%; (c) уменьшению относительно исходного значения оценки IGA≥2 балла; (d) снижению относительно исходного значения оценки NRS≥4 балла; (д) уменьшению колонизации кожи Staphylococcus aureus; (f) снижению уровня АтД-ассоциированного биомаркера, такого как IgE или TARC; (g) снижению применения ТКС по меньшей мере на 20%; и/или (h) уменьшению количества рецидивов или обострений АтД.
[078] В случае антитела против IL-4R иммунологически эффективное количество может составлять от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 600 мг, например, приблизительно 0,05 мг, приблизительно 0,1 мг, приблизительно 1,0 мг, приблизительно 1,5 мг, приблизительно 2,0 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 110 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 130 мг, приблизительно 140 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 170 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 190 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 210 мг, приблизительно 220 мг, приблизительно 230 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 260 мг, приблизительно 270 мг, приблизительно 280 мг, приблизительно 290 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 310 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 330 мг, приблизительно 340 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 370 мг, приблизительно 380 мг, приблизительно 390 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 410 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 430 мг, приблизительно 440 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 460 мг, приблизительно 470 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 490 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 510 мг, приблизительно 520 мг, приблизительно 530 мг, приблизительно 540 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 560 мг, приблизительно 570 мг, приблизительно 580 мг, приблизительно 590 мг или приблизительно 600 мг антитела против IL-4R. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 150 мг или 300 мг антитела против IL-4R.
[079] Количество ингибитора IL-4R, содержавшего в отдельных дозах, может быть выражено в миллиграммах антитела на килограмм массы тела субъекта (т.е. мг/кг). Например, ингибитор IL-4R могут вводить субъекту в дозе от приблизительно 0,0001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела субъекта.
Выбранные варианты осуществления
[080] В Варианте осуществления 1 настоящее изобретение включает способ лечения тяжелого атопического дерматита (АтД), включающий: (a) отбор пациента с тяжелым АтД, где пациент резистентен, ненадлежащим образом отвечает или не переносит терапию системным иммунодепрессантом, и/или когда указанная терапия не показана; и (b) введение одной или более доз ингибитора рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) нуждающемуся в этом пациенту.
[081] В Варианте осуществления 2 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 1, где терапия не показана из-за рисков для безопасности и здоровья пациента в сочетании с недостаточной эффективностью.
[082] В Варианте осуществления 3 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 1 или 2, где системный иммунодепрессант выбран из группы, состоящей из циклоспорина A, метотрексата, микофенолата мофетила, имурана, системных кортикостероидов и интерферона-гамма.
[083] В Варианте осуществления 4 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 3, где системным иммунодепрессантом является циклоспорин (ЦсА).
[084] В Варианте осуществления 5 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 4, где пациент ранее не подвергался лечению ЦсА, при этом терапия ЦсА не показана из-за состояния, выбранного из группы, состоящей из медицинских противопоказаний, гиперчувствительности к ЦсА или вспомогательным веществам, применения сопутствующего лечения, несовместимого с ЦсА, повышенной предрасположенности к вызванному ЦсА нарушению функции почек, повышенной предрасположенности к вызванному ЦсА нарушению функции печени и повышенного риска серьезных инфекций.
[085] В Варианте осуществления 6 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 4, где пациент ранее подвергался лечению ЦсА, при этом терапия ЦсА не показана из-за состояния, выбранного из группы, состоящей из непереносимости, неприемлемой токсичности, ненадлежащего ответа, необходимости применять ЦсА в дозе >5 мг/кг/день массы тела пациента и необходимости вводить ЦсА в течение >1 года.
[086] В Варианте осуществления 7 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где пациент ранее проходил лечение терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из циклоспорина A, ингибитора IgE, ингибитора ФНО-альфа, ингибитора CD11a, ингибитора CD20, антибиотика, топического кортикостероида, перорального кортикостероида, ингибитора кальциневрина и фототерапии.
[087] В Варианте осуществления 8 настоящее изобретение включает способ лечения или уменьшения зуда, включающий: (a) отбор пациента с тяжелым АтД, где пациент резистентен, ненадлежащим образом отвечает или не переносит терапию системным иммунодепрессантом; и (b) введение одной или более доз ингибитора IL-4R нуждающемуся в этом пациенту.
[088] В Варианте осуществления 9 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 8, где системный иммунодепрессант выбран из группы, состоящей из циклоспорина A, метотрексата, микофенолата мофетила, имурана, системных кортикостероидов и интерферона-гамма.
[089] В Варианте осуществления 10 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 8 или 9, где системным иммунодепрессантом является циклоспорин (ЦсА).
[090] В Варианте осуществления 11 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 8-10, где пациент имеет тяжелый АтД.
[091] В Варианте осуществления 12 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 8-11, где введение ингибитора IL-4R приводит к уменьшению зуда у пациента по меньшей мере на 30% относительно исходного значения.
[092] В Варианте осуществления 13 настоящее изобретение включает способ лечения тяжелого АтД, включающий: (a) отбор пациента с тяжелым АтД, где пациент ранее проходил лечение терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из циклоспорина A, ингибитора IgE, ингибитора ФНО-альфа, ингибитора CD11a, ингибитора CD20, антибиотика, ингибитора IL-4R, дупилумаба, системного иммунодепрессанта, топического кортикостероида, перорального кортикостероида, ингибитора кальциневрина и фототерапии; и (b) введение одной или более доз ингибитора IL-4R нуждающемуся в этом пациенту.
[093] В Варианте осуществления 14 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 13, где пациент резистентен, ненадлежащим образом отвечает или не переносит терапевтическое средство.
[094] В Варианте осуществления 15 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 13 или 14, где терапия не показана из-за рисков для безопасности и здоровья пациента в сочетании с недостаточной эффективностью.
[095] В Варианте осуществления 16 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 1-15, где одна или более доз включают 50-600 мг ингибитора IL-4R.
[096] В Варианте осуществления 17 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 1-15, где одна или более доз включают 300 мг ингибитора IL-4R.
[097] В Варианте осуществления 18 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 16 или 17, где одну или более доз ингибитора IL-4R вводят один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели.
[098] В Варианте осуществления 19 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 1-15, где ингибитор IL-4R вводят в начальной дозе с последующим введением одной или более вторичных доз.
[099] В Варианте осуществления 20 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 19, где начальная доза включает 50-600 мг ингибитора IL-4R, а каждая вторичная доз включает 25-400 мг ингибитора IL-4R.
[0100] В Варианте осуществления 21 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 20, где начальная доза включает 600 мг ингибитора IL-4R, а каждая вторичная доза включает 300 мг ингибитора IL-4R.
[0101] В Варианте осуществления 22 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 19 или 20, где каждую вторичную дозу вводят через одну неделю после непосредственно предшествующей дозы.
[0102] В Варианте осуществления 23 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 19 или 20, где каждую вторичную дозу вводят через 2 недели после непосредственно предшествующей дозы.
[0103] В Варианте осуществления 24 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 1-23, где введение ингибитора IL-4R приводит к улучшению по меньшей мере одного АтД-ассоциированного показателя, выбранного из группы, состоящей из следующего: (a) уменьшение оценки Индекса площади поражения и тяжести экземы (EASI) по меньшей мере на 75% относительно исходного значения; (b) уменьшение оценки по Числовой оценочной шкале зуда (NRS) по меньшей мере на 30% относительно исходного значения; (c) уменьшение Площади поверхности тела, пораженной атопическим дерматитом (BSA), по меньшей мере на 25% относительно исходного значения; (d) уменьшение Общей оценки исследователем (IGA) ≥2 балла относительно исходного значения; и (e) уменьшение оценки NRS≥3 балла относительно исходного значения.
[0104] В Варианте осуществления 25 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 1-24, где введение ингибитора IL-4R приводит к улучшению по меньшей мере одного оцениваемого пациентом результата лечения, выбранного из группы, состоящей из Общей оценки симптомов пациентом (GISS), Пациент-ориентированной оценки экземы (POEM), оцениваемой пациентами Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) и заполняемого пациентами опросника Дерматологического индекса качества жизни (DLQI).
[0105] В Варианте осуществления 26 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 1-25, где введение ингибитора IL-4R приводит к уменьшению количества рецидивов или обострений у пациента.
[0106] В Варианте осуществления 27 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 1-26, где ингибитор IL-4R вводят подкожно.
[0107] В Варианте осуществления 28 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 1-27, где ингибитор IL-4R вводят одновременно со вторым терапевтическим средством.
[0108] В Варианте осуществления 29 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 28, где второе терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из топических кортикостероидов, ингибиторов кальциневрина и эмолиентов.
[0109] В Варианте осуществления 30 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 29, где топический кортикостероид выбран из группы, состоящей из ТКС низкой активности, ТКС средней активности и ТКС высокой активности.
[0110] В Варианте осуществления 31 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 30, где количество топических кортикостероидов, применяемых пациентом, постепенно уменьшают после введения первой дозы ингибитора IL-4R.
[0111] В Варианте осуществления 32 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 31, где количество топических кортикостероидов, применяемых пациентом, уменьшают по меньшей мере на приблизительно 20% в течение 4 недель после введения первой дозы ингибитора IL-4R.
[0112] В Варианте осуществления 33 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 31 или 32, где количество топических кортикостероидов, применяемых пациентом, уменьшают на приблизительно 50% в течение 4 недель после введения первой дозы ингибитора IL-4R.
[0113] В Варианте осуществления 34 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 1-33, где ингибитором IL-4R является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связывают IL-4Rα и препятствуют взаимодействию IL-4 и/или IL-13 с рецептором IL-4 1-го типа или 2-го типа.
[0114] В Варианте осуществления 35 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 34, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент препятствуют взаимодействию IL-4 и IL-13 с рецепторами IL-4 как 1-го типа, так и 2-го типа.
[0115] В Варианте осуществления 36 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 34 или 35, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR-области) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR-области) вариабельной области легкой цепи (LCVR), включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
[0116] В Варианте осуществления 37 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 34 или 35, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают три HCDR-области (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR-области (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
[0117] В Варианте осуществления 38 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 37, где HCVR включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и LCVR включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
[0118] В Варианте осуществления 39 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 36 или 37, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
[0119] В Варианте осуществления 40 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 1-38, где ингибитором IL-4R является дупилумаб или его биоэквивалент.
[0120] В Варианте осуществления 41 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 34, где антителом или его антигенсвязывающим фрагментом является MEDI9314 или AMG317.
[0121] В Варианте осуществления 42 настоящее изобретение включает способ лечения умеренного/тяжелого или тяжелого атопического дерматита (АтД) или улучшения АтД-ассоциированного показателя, включающий: (a) отбор пациента с умеренным/тяжелым или тяжелым АтД, где пациент имеет признак, выбранный из группы, состоящей из следующего: (i) пациент имеет исходную оценку IGA=4; (ii) пациент имеет исходную оценку IGA≥3; (iii) возраст пациента составляет от 6 и 18 лет; (iv) пациент имеет заболевание, которое не поддается контролю топической терапией АтД; (v) пациент имеет задокументированный случай ненадлежащего ответа на топическую терапию АтД, или топическая терапия ему не показана из-за нежелательных побочных эффектов или риска для безопасности; (vi) пациент ранее проходил лечение с применением лекарственного средства или процедуры, выбранных из группы, состоящей из топического кортикостероида, топического ингибитора кальциневрина, антигистаминного средства, эмолиента, дерматологического терапевтического средства, системного глюкокортикоида, нестероидного системного иммунодепрессанта, циклоспорина A, имурана, УФ-терапии и фототерапии; и (vii) пациент имеет сопутствующее заболевание или нарушение, выбранное из группы, состоящей из пищевой аллергии, астмы, сезонной аллергии, аллергического ринита, аллергии на домашнюю пыль и аллергического конъюнктивита; и (b) введение одной или более доз терапевтически эффективного количества ингибитора IL-4R нуждающемуся в этом пациенту.
[0122] В Варианте осуществления 43 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 42, где пациент имеет тяжелый АтД, возраст от 6 до 11 лет, имеет исходную оценку IGA=4 и имеет заболевание, которое не поддается контролю топической терапией.
[0123] В Варианте осуществления 44 настоящее изобретение включает способ варианта осуществления 42 или 43, где ингибитором IL-4R является антитело против IL-4R согласно любому из вариантов осуществления 34-41.
[0124] В Варианте осуществления 45 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 42-44, где каждая доза ингибитора IL-4R включает 1, 2, 3, 4 или 5 мг/кг массы тела пациента, и где каждую дозу вводят через 1-4 недели после непосредственно предшествующей дозы.
[0125] В Варианте осуществления 46 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 42-44, где каждая доза включает 20-600 мг ингибитора IL-4R, и где каждую дозу вводят через 1-4 недели после непосредственно предшествующей дозы.
[0126] В Варианте осуществления 47 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 42-46, где введение ингибитора IL-4R приводит к эффекту, выбранному из группы, состоящей из следующего: (i) больше чем 30% снижению относительно исходного значения оценки EASI к неделе 2 после введения первой дозы ингибитора IL-4R; (ii) больше чем 50% снижению относительно исходного значения оценки по шкале зуда NRS; и (iii) снижению относительно исходного значения оценки IGA с достижением оценки IGA 0 или 1 к неделе 12 после введения первой дозы ингибитора IL-4R.
[0127] В Варианте осуществления 48 настоящее изобретение включает способ согласно любому из вариантов осуществления 42-47, где ингибитор IL-4R вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из топического кортикостероида, топического ингибитора кальциневрина, антигистаминного средства, эмолиента, терапевтического антибактериального средства и терапевтического средства для лечения обструктивной болезни дыхательных путей.
ПРИМЕРЫ
[0128] Следующие примеры приведены для предоставления средним специалистам в данной области полного раскрытия и описания получения и применения способов и композиций согласно изобретению, и не должны ограничивать объем того, что авторы изобретения считают своим изобретением. Были предприняты попытки обеспечить точность в отношении используемых числовых значений (например, количеств, температур и т.д.), однако следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, части представляют собой части по весу, молекулярная масса представляет собой среднюю молекулярную массу, температура приведена в градусах Цельсия, а давление равно или почти равно атмосферному.
Пример 1: Клиническое исследование антитела против IL-4R у взрослых пациентов с тяжелым атопическим дерматитом (АтД), не поддающихся надлежащему контролю или не переносящих циклоспорин A, или когда такое лечение не рекомендовано по медицинским показаниям
[0129] Это исследование является 32-недельным двойным слепым, рандомизированным, с контролем плацебо, исследованием в параллельных группах для подтверждения эффективности, безопасности и переносимости дупилумаба, вводимого взрослым с тяжелым АтД, у которых циклоспорин A (ЦсА) не продемонстрировал надлежащую эффективность, имел неприемлемые побочные эффекты, или у которых применение ЦсА не рекомендовано по медицинским показаниям.
[0130] Дупилумаб представляет собой полностью человеческое антитело против IL-4R, включающее тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, включающую SEQ ID NO: 1/2; и CDR последовательности тяжелой и легкой цепей, включающие SEQ ID NO: 3-8.
[0131] Исследование включает 2-недельный период скрининга, 2-недельный период стандартизации на ТКС средней активности, 16-недельный период лечения и 12-недельный период последующего наблюдения для оценки безопасности. Данное исследование проводили с целью оценки лечения дупилумабом у этих пациентов, которые ранее также продемонстрировали ненадлежащий ответ на ТКС. Все пациенты параллельно получали ТКС средней активности в качестве базовой сопутствующей терапии для отражения стандарта лечения в этой группе пациентов с тяжелым заболеванием.
Цели исследования
[0132] Главная цель исследования состоит в оценке эффективности схем с 2 дозами дупилумаба в сравнении с плацебо, вводимым параллельно с топическими кортикостероидами (ТКС) у взрослых пациентов с тяжелым АтД, которые не поддаются надлежащему контролю или не переносят пероральный ЦсА, или когда такое лечение на текущий момент не рекомендовано по медицинским показаниям.
[0133] Второстепенная цель исследования состоит в оценке безопасности и переносимости схем с 2 дозами дупилумаба в сравнении с плацебо, вводимым параллельно с ТКС у взрослых пациентов с тяжелым АтД, которые не поддаются надлежащему контролю или не переносят пероральный ЦсА, или когда такое лечение на текущий момент не рекомендовано по медицинским показаниям.
Схема исследования
[0134] Исследование включает 2-недельный период скрининга, 2-недельный период стандартизации на ТКС средней активности, 16-недельный период лечения и 12-недельный период последующего наблюдения для оценки безопасности. Это исследование проводили для оценки лечения дупилумабом у этих пациентов с тяжелым АтД, кто ранее также продемонстрировали ненадлежащий ответ на ТКС. Все пациенты параллельно получают ТКС средней активности в качестве базовой сопутствующей терапии для отражения стандарта лечения в этой группе пациентов с тяжелым заболеванием.
[0135] После получения информированного согласия, пациентов оценивали на соответствие критериям включения в исследование при скрининговом посещении. Пациенты проходят скриннинг между днем-28 и днем 15 до рандомизации. В этот 2-недельный период скрининга лечение ТКС оставляли на усмотрение исследователя.
[0136] Со дня 14 все пациенты начинали стандартизированную схему лечения ТКС и продолжали стандартизированную схему средней активности до конца периода лечения (неделя 16). В 12-недельный период последующего наблюдения они могли продолжать прием ТКС на усмотрение исследователя при неприемлемой активности АтД.
[0137] Пациентам также указывали применять увлажняющие средства по меньшей мере два раза в день, в течение по меньшей мере 7 последовательных дней, непосредственно перед рандомизацией (до начала исследования/день 1), и продолжать их применение по меньшей мере два раза в день в течение всего исследования.
[0138] Пациенты, которые продолжают соответствовать критериям включения на начало исследования (день 1), проходят обследование и рандомизацию в соотношении 1:1:1 для получения раз в неделю (QW) или раз в 2 недели (q2w) подкожных (п/к) инъекций 300 мг дупилумаба (после насыщающей п/к дозы 600 мг в день 1), или соответствующего инъекционного препарата плацебо, включая плацебо для насыщающей дозы. В течение недель, в которые дупилумаб не вводят (в схеме q2w), пациенты получают инъекции плацебо. Для сохранения маскирования, все пациенты получают инъекцию (активную или плацебо) каждую неделю со дня 1 до недели 16 (период лечения).
[0139] Пациенты стратифицируют по: 1) Исходной оценке тяжести заболевания (Общей оценке исследователем [IGA] 3 или 4) и 2) задокументированного случая отсутствия предыдущего применения ЦсА и отсутствию на настоящий момент статуса кандидата на лечение ЦсА, или предыдущему применению ЦсА, которое не должно быть продолжено или возобновлено.
[0140] Пациентов наблюдают после лечения в течение еще 12 недель для оценки безопасности после завершения периода лечения.
Совокупность пациентов, участвующих в исследовании
[0141] Взрослые пациенты мужского и женского пола с тяжелым АтД, заболевание которых нельзя надлежащим образом контролировать ТКС, которые не поддаются надлежащему контролю или не переносят пероральный ЦсА, или когда лечение ЦсА в текущий момент врач считает нерекомендованным по медицинским показаниям, согласно следующему:
(A) Отсутствие предыдущего применения ЦсА (которые в настоящее время не являются кандидатами на лечение ЦсА) вследствие:
• Медицинских противопоказаний;
• Гиперчувствительности к действующему веществу ЦсА или вспомогательным веществам;
• Применения сопутствующих лекарственных препаратов, неразрешенных к применению с ЦсА; или
• Повышенного риска вызванного ЦсА нарушения функции почек, повышенного риска серьезных инфекций и т.д.
Или
(B) Предыдущее применение ЦсА, и которые не должны продолжать или возобновлять применение ЦсА вследствие:
• Предыдущей непереносимости и/или неприемлемой токсичности
• Ненадлежащего ответа, определенного как рецидив АтД при снижении дозы ЦсА после максимум 6 недель на высокой дозе (5 мг/кг/день) до поддерживающей дозы (2-3 мг/кг/день) или рецидив после минимум 3 месяцев на поддерживающей дозе. Рецидив определяют как увеличение признаков и/или симптомов, приводящих к повышению интенсивности терапии, которые может быть увеличением дозы ЦсА, переходом на класс ТКС с более высокой активностью или началом применения другого перорального иммунодепрессанта; или
• Необходимость применения ЦсА в дозах или в течение периода времени, превышающих указанные в инструкции по применению.
[0142] Критерии включения : пациент должен соответствовать следующим критериям, чтобы иметь право на включение в исследование:
(1) Мужчина или женщина, возрастом 18 лет и старше, с тяжелым хроническим АтД (согласно единым критериям Американской академии дерматологии [Eichenfield et al 2014, J. Am. Acad. Dermatol. 70: 338-351]), которым показано лечение сильнодействующим ТКС;
(2) Оценка Индекса площади поражения и тяжести экземы (EASI) ≥20 при скрининговом посещении и посещении для оценки исходного состояния (Leshem et al 2015, doi:10.1111/bjd.13662 [электронная публикация до выхода в печать]). В течение 48 часов после начального скрининга допускается одна повторная оценка EASI, если оценка EASI при начальном скрининговом посещении составляет 18 или 19;
(3) Оценка IGA≥3 (по шкале IGA от 0 до 4) при скрининговом посещении и посещении для оценки исходного состояния;
(4) Площадь пораженной АтД поверхности тела (BSA) ≥10% при скрининговом посещении и посещении для оценки исходного состояния;
(5) Задокументированный врачом случай:
(A) Отсутствия предыдущего применения ЦсА и отсутствия на текущий момент статуса кандидата на лечение ЦсА вследствие:
• наличия медицинских противопоказаний (например, неконтролируемой артериальной гипертензии при применении лекарственного средства), или
• применения неразрешенных сопутствующих лекарственных средств (например, статинов, дигоксин, макролидные антибиотики, барбитураты, противосудорожные средства, нестероидные противовоспалительные средства, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, препараты зверобоя и т.д.), или
• повышенного риска вызванного ЦсА нарушения функции почек (повышенный креатинин) и нарушения функции печени (повышенные показатели в анализах функции печени), или
• повышенного риска серьезных инфекций, или
• гиперчувствительности к действующему веществу ЦсА или вспомогательным веществам, или
(B) Предыдущего применения ЦсА, при этом лечение ЦсА не должно быть продолжено или возобновлено вследствие:
• непереносимости и/или неприемлемой токсичности (например, повышенного креатинина, повышенных показателей в анализах функции печени, неконтролируемая артериальная гипертензия, парестезия, головная боль, тошнота, гипертрихоз и т.д.), или
• ненадлежащего ответа на ЦсА (определенного как рецидив АтД при снижении дозы ЦсА максимум после 6 недель на высокой дозе [5 мг/кг/день] до поддерживающей дозы [2-3 мг/кг/день] или рецидив после минимум 3 месяцев на поддерживающей дозе). Рецидив определяют как увеличение признаков и/или симптомов, приводящих к повышению интенсивности терапии, которое может быть увеличением дозы, переходом на класс ТКС с более высокой активностью или началом применения другого системного нестероидного иммунодепрессанта; или
• необходимости применения ЦсА в дозах >5 мг/кг/день или в течение периода времени, превышающих указанные в инструкции по применению (>1 года);
(6) Недавно задокументированный случай (в течение 6 месяцев до скринингового посещения) ненадлежащего ответа на лечение ТКС.
ПРИМЕЧАНИЕ: Ненадлежащий ответ определяют как отсутствие достижения и сохранения ремиссии или низкой активности заболевания (сопоставимой с IGA 0=чистая кожа до 2=умеренные поражения), несмотря на лечение с ежедневным приемом ТКС средней или более высокой активности (±ТИК в соответствующих случаях), применяемого в течение по меньшей мере 28 дней или максимального периода, рекомендуемого в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства (например, 14 дней для сильнодействующего ТКС), в зависимости от того, что короче;
(7) Применение стабильной дозы эмолиента (увлажняющего крем) наружно, два раза в день, в течение по меньшей мере 7 последовательных дней, непосредственно перед посещением для оценки исходного состояния;
(8) Желание и способность соблюдать график посещений клиники и выполнять связанные с исследованием процедуры;
(9) Предоставление подписанного информированного согласия; и
(10) Способность понимать и заполнять связанные с исследованием опросники.
[0143] Критерии исключения : Пациента, который соответствует любому из следующих критериев, исключают из исследования: (1) Участие в предыдущем клиническом исследовании дупилумаба; (2) Лечение исследуемым лекарственным препаратом в течение 8 недель или в течение 5 периодов полувыведения (если таковое известно), в зависимости от того, что имеет большую продолжительность, до скрининга; (3) Гиперчувствительность и/или непереносимость кортикостероидов или любых других компонентов, содержащихся в препарате ТКС, используемом в исследовании; (4) Системный ЦсА, системные кортикостероиды или фототерапия в течение 4 недель до скрининга, а также имуран (AZA), метотрексат (MTX), микофенолата мофетил (MMF) или ингибиторы Янус-киназ (JAK) в течение 8 недель до скрининга; (5) Лечение с применением ТИК в течение 1 недели до скринингового посещения; (6) Лечение следующим биопрепаратами: (a) Любые средства, элиминирующие клетки, в том числе, без ограничения перечисленными, ритуксимаб: в течение 6 месяцев до скринингового посещения, или пока количество лимфоцитов не вернется к нормальному уровню, в зависимости от того, что дольше; (b) Другие биопрепараты: в пределах 5 периодов полувыведения (если таковое известно) или 16 недель до скринингового посещения, в зависимости от того, что дольше; (7) При посещении для оценки исходного состояния, ≥30% общей площади поврежденной поверхности тела расположено в областях с тонкой кожей, которые нельзя безопасно лечить с применением ТКС средней активности (например, лицо, шея, интертригинозные области, области наружных половых органов, области атрофии кожи); (8) Начало лечения АтД назначенными увлажняющими средствами или увлажняющими средствами, содержащими такие добавки, как керамид, гиалуроновую кислоту, мочевину или продукты расщепления филаггрина, в течение периода скрининга (пациенты могут продолжать применять стабильные дозы таких увлажняющих средств, если их применение было начато до скринингового посещения); (9) Регулярное (больше 2 посещений в неделю) посещение солярия в течение 4 недель после скринингового посещения; (10) Запланированное или ожидаемое применение любых запрещенных лекарственных препаратов и процедур при лечении в исследовании; (11) Лечение живой (аттенуированной) вакциной в течение 12 недель до скринингового посещения; (12) Активная хроническая или острая инфекция, требующая лечения системными антибиотиками, противовирусными средствами, противопаразитарными средствами, противопротозойными или противогрибковыми средствами в течение 2 недель до скринингового посещения или поверхностных инфекций кожи в течение 1 недели до скринингового посещения. ПРИМЕЧАНИЕ: Пациенты могут проходить повторное обследование не раньше 2 недель после устранения инфекции и по разрешению монитора клинического исследования со стороны спонсора; (13) Известные или предполагаемые случаи иммуносупрессии, включая случаи инвазивных оппортунистических инфекций (например, туберкулеза [ТБ], гистоплазмоза, листериоза, кокцидиоидомикоза, пневмоцистоза, аспергиллеза), независимо от устранения инфекции; или необычно частые, рецидивирующие или длительные инфекции, по решению исследователя; (14) Наличие любого 1 из следующих критериев ТБ: (a) положительная туберкулиновая кожная проба при скрининговом посещении; (b) Положительный анализ крови QuantiFERON®-TB или T-Spot при скрининговом посещении; или (c) рентгенография органов грудной клетки (заднепередняя и боковая проекции) при скрининге или в течение 3 месяцев до скринингового посещения (должно быть доступно рентгенологическое заключение) с результатами, согласующимися с предшествующей туберкулезной инфекцией (в том числе, без ограничения перечисленными, апикальным рубцеванием, апикальным фиброзом или множественной кальцифицированной гранулемой). Это не включает неказеозные гранулемы. ПРИМЕЧАНИЕ. Любой из этих трех тестов на ТБ будут проводить в каждой отдельной стране в соответствии с национальными методическими рекомендациями, только если этого требуют регулирующие органы или советами по этике; (15) Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе или положительный серологический ВИЧ-статус при скрининге; (16) Положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg), антитела к кор-антигену вируса гепатита B (HBcAb) или антитела к вирусу гепатита C (HCV Ab) при скрининговом посещении; (17) На начало исследования, присутствие каких-либо состояний, перечисленных в качестве критериев для прекращения применения лекарственного средства в исследовании; (18) Наличие особенностей кожи, которые могут помешать оценкам в исследовании; (19) Злокачественное новообразование в анамнезе в течение 5 лет до скринингового посещения, за исключением полностью вылеченной карциномы шейки матки in situ, полностью вылеченной и устраненной неметастатической плоскоклеточной или базально-клеточной карциномы кожи; (20) Диагностированные активные эндопаразитные инфекции; подозрение или высокий риск эндопаразитной инфекции, за исключение ситуации, когда клиническое и (при необходимости) лабораторное исследование исключает активную инфекцию до рандомизации; (21) Сведения о злоупотреблении алкоголем или наркотическими веществами в течение 2 лет до скринингового посещения; (22) Тяжелое сопутствующее заболевание(я), которое, по мнению исследователя, может отрицательно сказаться на участии пациента в исследовании. Примеры включают, без ограничения перечисленными, пациентов с короткой прогнозируемой продолжительностью жизни, пациентов с неконтролируемым диабетом (гемоглобин A1c [HbA1c] ≥9%), пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью III или IV стадии в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации кардиологов), тяжелые нарушения функции почек (например, пациенты на диализе), гепатобилиарные состояния (например, класс B или C по Чайлду-Пью), неврологические состояния (например, демиелинизирующие заболевания), активные основные аутоиммунные заболевания (например, волчанка, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит и т.д.), нейровоспалительное заболевание, другие тяжелые эндокринологические, желудочно-кишечные, метаболические, легочные или лимфатические заболевания. Конкретное обоснование для исключения пациентов по данному критерию будет отмечено в документации исследования (записях в карте, индивидуальных регистрационных картах [CRF] и т.д.); (23) Любое другое медицинское или психологическое состояние (включая соответствующие отклонения результатов лабораторных исследований при скрининге), которые, по мнению исследователя, могут предполагать наличие нового и/или недостаточно определенного заболевания, могут представлять необоснованный риск для пациента, участвующего в исследовании, в результате его/ее участия в данном клиническом исследовании, могут сделать участие пациента ненадежным или могут помешать оценкам в исследовании. Конкретное обоснование исключения пациентов по данному критерию будет отмечено в документации исследования (записях в карте, CRF и т.д.); (24) Запланированные или ожидаемые основные хирургические процедуры во время участия пациента в данном исследовании; (25) Пациент является членом исследовательской группы или его/ее ближайшим родственником; (26) Беременные или кормящие женщины или женщины, планирующие забеременеть или кормить грудью во время исследования; и (27) Женщины, не желающие использовать средства адекватной контрацепции, если они способны к деторождению и ведут активную половую жизнь.
Лечение в исследовании
[0144] Лекарственное средство в исследовании: Пациенты получают либо п/к инъекции QW 300 мг дупилумаба (после насыщающей дозы 600 мг в день 1) или п/к инъекции q2w 300 мг дупилумаба (после насыщающей дозы 600 мг в день 1) во время 16-недельного периода лечения. В течение недель, в которые дупилумаб не вводят (в схеме q2w), пациенты получают инъекцию плацебо.
[0145] Плацебо: Пациенты получают еженедельные инъекции соответствующего препарата плацебо (после "насыщающей дозы" плацебо в день 1) во время 16-недельного периода лечения.
Базовое лечение
[0146] Топические кортикостероиды: Начиная со дня -14, все пациенты должны проходить лечение ТКС с использованием стандартизированной схемы согласно следующим рекомендациям:
• Наносите ТКС средней активности один раз в день на участки с активными поражениями
ТКС низкой активности следует применять один раз в день на участках с тонкой кожей (лицо, шея, интертригинозные области и области наружных половых органов, участки атрофии кожи и т.д.) или на участках, где длительное лечение ТКС средней активности считают небезопасным
• Наблюдайте пациента на наличие признаков топической или системной токсичности ТКС и прекращайте лечение при необходимости
[0147] Рекомендуется, чтобы пациенты применяли 0,1% крем триамцинолона ацетонида или 0,025% мазь флуоцинолона ацетонида со средней активностью и крем 1% гидрокортизона с низкой активностью. Если пациенты имеют проблемы с переносимостью какого-либо из указанных стероидов, или если они не доступны в продаже в некоторых странах, их можно заменить препаратами с такой же активностью из списка, предоставленного в справочном руководстве по проведению исследования. На участках, обработанных ТКС, увлажняющие средства следует наносить один раз в день только тогда, когда ТКС не применяют (т.е. не использовать увлажняющие средства и ТКС на одних и тех же участках одновременно в течение дня). Например, если ТКС наносят вечером, увлажняющие средства не следует применять вечером на участках, обработанных ТКС, а наносить на эти участки утром. На участках, которые не обработаны ТКС, увлажняющие средства будут наносить два раза в день - утром и вечером.
[0148] Тип, количество, частоту и активность топических препаратов, используемых во время исследования, пациенты регистрируют дома в дневнике применения препаратов. Пациенты возвращают тубы с ТКС при каждом посещении клиники до недели 16, и персонал исследовательского центра взвешивает эти тубы, чтобы определить фактическое количество использованного ТКС. В течение 12-недельного периода последующего наблюдения для оценки безопасности взвешивать тубы уже не требуется.
[0149] Во время 16-недельного периода лечения плацебо-контролируемого исследования частоту применения ТКС средней активности будут корректировать в зависимости от симптомов (оценка IGA) каждые 4 недели согласно следующему, предусмотренному протоколом алгоритму снижения дозы:
[0150] В день 29 (неделя 4): * Если пациент при ежедневном введении дозы (qd) достигнет IGA 0, то его переведут на введение дозы раз в два дня (qod) до дня 57 (неделя 8); * Если пациент при введении дозы qd не достигнет IGA 0, то он продолжит схему с введением дозы qd до дня 57 (неделя 8)
[0151] В день 57 (неделя 8): * Если пациент при введении дозы qd достигает IGA 0, его переводят на введение дозы qod до дня 85 (неделя 12); * Если пациент при введении дозы qd не достигает IGA 0, он продолжает схему с введением дозы qd до дня 85 (неделя 12); * Если у пациента при введении дозы qod сохраняется IGA 0, его переводят на введении дозы два раза в неделю до дня 85 (неделя 12); * Если у пациента при введении дозы qod не сохраняется IGA 0, его переводят на введение дозы qd до дня 85 (неделя 12)
[0152] В день 85 (неделя 12): * Если пациент при введении дозы qd не достигает IGA 0, он продолжает схему с введением дозы qd до дня 113 (неделя 16); * Если пациент при введении дозы qd достигает IGA 0, его переводят на введение дозы qod до дня 113 (неделя 16); * Если у пациента при введении дозы qod сохраняется IGA 0, его переводят на введение дозы два раза в неделю до дня 113 (неделя 16); * Если у пациента при введении дозы два раза в неделю сохраняется IGA 0, он продолжает схему с введением дозы два раза в неделю до дня 113 (неделя 16); * Если у пациента при введении дозы два раза в неделю не сохраняется IGA 0, его переводят на введение дозы qod до дня 113 (неделя 16)
[0153] Эмолиенты: Всех пациентов обязывают применять увлажняющие средства (эмолиенты) по меньшей мере два раза в день, в течение по меньшей мере 7 последовательных дней, непосредственно перед рандомизацией (начало исследования/день 1) и продолжать их применением в течение всего исследования (все 32 недели). Однако для надлежащей оценки сухости кожи, увлажняющие средства не следует наносить на участок(ки) неповрежденной кожи, предназначенный для таких оценок, в течение по меньшей мере 8 часов перед каждым посещением клиники. Разрешены все типы увлажняющих средств, однако пациенты не могут начинать лечение назначенными увлажняющими средствами или увлажняющими средствами, содержащими добавки, в течение периода скрининг или во время исследования. Пациенты могут продолжать применять стабильные дозы назначенных увлажняющих средств или увлажняющих средств, содержащих добавки, если они начали их применять до скринингового посещения.
Экстренное резервное лечение
[0154] При наличии медицинских показаний (т.е. для устранения непереносимых симптомов АтД) пациентам, участвующим в исследовании, может быть предоставлено резервное лечение АтД, которое начинают с применения ТКС высокой активности, и, при необходимости, более интенсивное лечение системными препаратами назначают пациентам, которые не отвечают надлежащим образом, по меньшей мере после 7 дней топического лечения.
Конечные показатели исследования
[0155] Основным конечным показателем, оцениваемым в исследовании, является: процент пациентов с Индексом площади поражения и тяжести экземы (EASI) 75 (≥75% улучшение относительно исходного значения) в неделю 16.
[0156] Вторичными конечными показателями являются:
[0157] Эффективность: • Процент пациентов с EASI 75 (≥75% улучшение относительно исходного значения) в неделю 16 для пациентов с предыдущим применением ЦсА; • Процент пациентов с IGA 0 или 1 (по 5-балльной шкале) и снижение относительно исходного значения≥2 балла в неделю 16; • Процентное изменение относительно исходного значения до недели 16 по числовой оценочной шкале зуда (NRS); • Процент пациентов с улучшением (снижением) оценки по шкале NRS зуда≥3 в неделю 16; • Процентное изменение оценки EASI относительно исходного значения до недели 16; • Изменение процента площади поверхности тела, пораженной АтД (BSA), относительно исходного значения до недели 16; • Процентное изменение Оценки атопического дерматита (SCORAD) относительно исходного значения до недели 16; • Процент пациентов с оценкой SCORAD 50 (≥50% улучшение относительно исходного значения) в неделю 16; • Процентное изменение относительно исходного значения до недели 16 Общей оценки симптомов пациентом (GISS) (эритема, инфильтрация/образование папул, экскориация, лихенификация); • Изменение относительно исходного значения до недели 16 Дерматологического индекса качества жизни (DLQI); • Изменение относительно исходного значения до недели 16 Пациент-ориентированной оценки экземы (POEM); • Изменение относительно исходного значения до недели 16 оценки по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS); • Процентное изменение относительно исходного значения до недели 2 оценки по шкале NRS зуда; • Средняя еженедельная доза ТКС до недели 16
[0158] Безопасность и переносимость: • Процент пациентов с инфекциями кожи в качестве нежелательных явлений, возникших после начала лечения (TEAE), требующими системного лечения, от начала исследования и в течение всего периода лечения; • Процент пациентов с серьезными нежелательными явлениями, возникшими после начала лечения (TESAE), от начала исследования и в течение всего периода лечения; • Процент пациентов с TEAE, которые привели к прекращению лечения, от начала исследования и в течение всего периода лечения; • Общий процент пациентов с TEAE от начала исследования и в течение всего периода лечения
Процедуры и оценки
[0159] Общую безопасность оценивают при мониторировании/оценке TEAE, основных физиологических показателей, объективных физикальных обследованиях, с помощью электрокардиограмм (ЭКГ) и лабораторных исследований клинической безопасности.
[0160] Другие процедуры включают фармакокинетические (ФК) исследования, потенциальное появление противолекарственных антител (ADA) к дупилумабу и научные исследования.
Процедуры оценки эффективности
[0161] В ходе исследования для оценки эффективности дупилумаба регистрируют множество показателей, в том числе показатели тяжести АтД, применение сопутствующего лечения АтД и сообщаемые пациентами показатели симптомов АтД и QOL. Эффективность оценивают при использовании шкалы оценки зуда NRS, категориальной шкалы оценки зуда, POEM, HADS, DLQI, опросника оценки качества жизни EuroQoL по 5 аспектам (EQ-5D), Общей оценки заболевания пациентом, Общей оценки лечения пациентом, Опросника оценки контроля астмы (ACQ-5), Теста оценки результатов лечения заболеваний носа и околоносовых пазух (SNOT-22), оценку количества пропущенных по болезни дней посещения школы, IGA, EASI, BSA поражения АтД, GISS и SCORAD.
[0162] Шкала оценки зуда NRS, категориальная шкала оценки зуда, POEM, HADS, DLQI, опросник оценки качества жизни EuroQoL по 5 аспектам (EQ-5D), Общая оценка заболевания пациентом, Общая оценка лечения пациентом, IGA, EASI, BSA поражения АтД, GISS и SCORAD были описаны в публикации заявки на патент США 20140072583, полностью включенной в настоящий документ.
[0163] Опросник оценки контроля астмы Элизабет Джунипер (Juniper E.F.): Версия с 5 вопросами Juniper ACQ является утвержденным опросником для оценки контроля астмы. Опросник применяют только к подгруппе пациентов со сведениями о перенесенной астме, и которые свободно говорят на языке, на котором представлен опросник (в зависимости от доступности утвержденных переводов в странах-участницах).
[0164] Теста оценки результатов лечения заболеваний носа и околоносовых пазух: SNOT-22 является утвержденным опросником для оценки влияния хронического риносинусита на QOL. Опросник применяют только к подгруппе пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями слизистой оболочки носа и/или околоносовых пазух (например, хроническим ринитом/риносинуситом, полипами носа, аллергическим ринитом), которые свободно говорят на языке, на котором представлен опросник.
[0165] Оценка количества пропущенных по болезни дней школьных занятий: Пациентов, которые посещают или зарегистрированы в школе, просят сообщить количество пропущенных по болезни дней посещения школы, начиная с последней оценки в исследовании.
[0166] Общая оценка отдельных признаков: Отдельные компоненты поражений АтД (эритему, инфильтрацию/образование папул, экскориацию и лихенификацию) оценивают в общем (т.е. оценивают воздействие каждого компонента на весь организм, а не на анатомическую область) по шкале из 4 пунктов (от 0=нет до 3=тяжелый) при использовании критериев оценки тяжести EASI.
Исследования по оценке эксплораторных биомаркеров
[0167] Биомаркерами, анализируемыми в данном исследовании, являются TARC и общий IgE сыворотки. Эти показатели являются эксплораторными оценками для более полного изучения АтД-ассоциированных биомаркеров и ответа на лечение дупилумабом. Регулируемый тимусом и активацией хемокин и общий IgE являются маркерами активности Th2 и нижестоящей сигнализации IL-4/13. Эти аналиты оценивают как показатели активности Th2 и фармакодинамического эффекта лекарственного средства. Эти результаты также могут использоваться для моделирования активности дупилумаба в зависимости от уровней лекарственного средства. Уровни регулируемого тимусом и активацией хемокина также были тесно связаны с активностью заболевания и тяжестью АтД, и будет подвергнуты оценке как эксплораторный маркер эффективности. Эти маркеры также могут оценивать на их потенциальную ценность в прогнозе ответа на лечение.
Оценка безопасности
[0168] Безопасность оценивают в ходе всего исследования, осуществляя мониторирование Нежелательных явлений и Серьезных нежелательных явлений.
[0169] Нежелательное явление (AE) является любым нежелательным медицинским проявлением у субъекта или субъекта клинического исследования после введения лекарственного препарата. Таким образом, AE может быть любым нежелательным и непредусмотренным признаком (в том числе отклоняющимся от нормы результатом лабораторного исследования), симптомом или заболеванием, временно связанным с применением лекарственного препарата, независимо от того, считают ли их связанными с лекарственным (исследуемым) препаратом. AE также включают: любое ухудшение (т.е. любое клинически значимое изменение частоты и/или интенсивности) существовавшего ранее состояния, которое временно связано с применением исследуемого лекарственного средства; отклоняющиеся от нормы результаты лабораторных исследований, которые исследователь считает клинически значимыми; и любое нежелательное медицинское явление.
[0170] Серьезное нежелательное явление (SAE) является любым нежелательным медицинским явлением, которое при любой дозе приводит к смерти; представляет угрозу для жизни; требует госпитализации или продления текущей госпитализации; приводит к стойкой или значимой потере/ограничению трудоспособности; врожденной аномалией/дефектом; или важным медицинским явлением.
Результаты
[0171] Ожидается, что в конце периода исследования, введение дупилумаба будет лечить АтД, в том числе тяжелый и/или рефрактерный АтД, у пациентов с тяжелым АтД, которые не поддаются надлежащему контролю или не переносят пероральный циклоспорин A, или когда такое лечение на текущий момент не рекомендовано по медицинским показаниям. Пациенты, получавшие дупилумаб, демонстрируют значительное улучшение по меньшей мере одного АтД-ассоциированного показателя по сравнению с плацебо. Пациенты, получавшие дупилумаб, использовали до 50% меньше ТКС, чем получавшие плацебо.
[0172] Исходные демографические показатели и исходные показатели заболевания были подобными в группах лечения (Таблица 1).
Таблица 1: Исходные демографические показатели и исходные показатели заболевания в группах лечения
Плацебо+ТКС (N=108) | 300 мг дупилумаба q2w+ТКС (N=107) | 300 мг дупилумаба qw+ТКС (N=110) | |
Возраст, среднее ± SD, лет | 38,9 (13,35) | 37,5 (12,89) | 38,7 (13,21) |
Мужчины, n (%) | 68 (63,0) | 65 (60,7) | 66 (60,0) |
Длительность АтД (лет), среднее (SD) | 29,2 (14,72) | 29,6 (15,61) | 32,3 (14,00) |
Оценка EASI, среднее ±SD | 32,9±10,80 | 33,3±9,93 | 33,1±11,02 |
Пациенты с IGA=4a, n (%) | 52 (48,1) | 50 (46,7) | 52 (47,3%) |
Пиковая еженедельная средняя оценка по шкале зуда NRS, среднее ±SD | 6,4±2,23 | 6,6±2,10 | 6,2±2,01 |
BSA, среднее ±SD | 55,0±20,51 | 56,1±17,83 | 56,0±19,26 |
Оценка SCORAD, среднее (SD) | 67,0 (12,20) | 68,6 (11,91) | 66,0 (12,70) |
Оценка POEM, среднее ± SD | 19,1±5,99 | 19,3±6,21 | 18,6 (6,97) |
Оценка DLQI, среднее (SD) | 13,2 (7,60) | 14,5 (7,63) | 13,8 (8,03) |
[0173] По сравнению с плацебо, обе схемы введения доз дупилумаба (300 мг раз в неделю+ТКС; 300 мг раз в две недели+ТКС), продемонстрировали надежную эффективность по множеству клинических результатов, отражающих улучшения объективных признаков АтД, зуда, качества жизни и психического здоровья. Основной конечный показатель в неделю 16 был достигнут для обоих схем введения доз дупилумаба. По сравнению с плацебо+ТКС, дупилумаб q2w+ТКС значительно улучшал сообщаемые пациентами показатели зуда, сна, кожных симптомов, качества жизни (QoL) и состояния здоровья, измеряемые по Числовой оценочной шкале зуда; Визуальной аналоговой оценочной шкале атопического дерматита в отношении бессонницы; Пациент-ориентированной оценке экземы; и Дерматологическому индексу качества жизни. В Таблице 2 представлены основные и вторичные конечные показатели оценки эффективности для конечных показателей в структуре конечных показателей, определенной в SAP.
Таблица 2: Влияние дупилумаба на клинические показатели в группах лечения
Конечный показатель | Схема введения доз | Плацебо+ТКС | Дупилумаб+ТКС |
% пациентов с EASI-75 | 300 мг qw | 29,6% | 59,1% |
300 мг q2w | 62,6% | ||
% изменение оценки EASI с начала исследования до недели 16 | 300 мг qw | -46,6 | -78,2 |
300 мг q2w | -79,8 | ||
% изменение еженедельной пиковой оценки NRS зуда относительно исходного значения | 300 мг qw | -25,4 | -51,7 |
300 мг q2w | -53,9 | ||
% изменение оценки SCORAD относительно исходного значения | 300 мг qw | -29,5 | -62,4 |
300 мг q2w | -58,3 | ||
% пациентов со снижением еженедельной пиковой оценки NRS зуда ≥4 относительно исходного значения | 300 мг qw | 14,3% (N=91) | 40,4% (N=94) |
300 мг q2w | 45,7% (N=94) | ||
Изменение % BSA относительно исходного значения | 300 мг qw | -19,6 | -37,5 |
300 мг q2w | -39,2 | ||
% пациентов с IGA 0 или 1 и снижением относительно исходного значения ≥2 баллов | 300 мг qw | 13,9% | 39,1% |
300 мг q2w | 40,2% | ||
Изменение DLQI относительно исходного значения | 300 мг qw | -4,5 | -8,9 |
300 мг q2w | -9,6 | ||
Изменение POEM относительно исходного значения | 300 мг qw | -4,3 | -11,4 |
300 мг q2w | -11,9 | ||
% пациентов с EASI-75 среди пациентов с предыдущим применением ЦсА | 300 мг qw | 26,4% (N=72) | 56,5% (N=69) |
300 мг q2w | 58,0% (N=69) | ||
Средняя еженедельная доза ТКС, применяемого в течение периода лечения | 300 мг qw | 25,1 | 17,5 (0,0003) |
300 мг q2w | 15,0 | ||
Изменение HADS относительно исходного значения | 300 мг qw | -2,3 | -5,2 |
300 мг q2w | -6,1 |
P-значение, если не приведено, для конечных показателей оценки эффективности в структуре тестирования составляло <0,0001
[0174] Порядок конечных показателей соответствовал предварительно указанной структуре порядка тестирования в SAP. Все вторичные конечные показатели кроме связанных с AE конечных показателей были статистически значимыми при уровне значимости 5%.
[0175] В Таблице 3 приведены некоторые сообщаемые пациентами конечные показатели и улучшения по сравнению с исходными значениями
Таблица 3: Влияние дупилумаба на отдельные сообщаемые пациентами конечные показатели
Плацебо+ТКС (N=108) | 300 мг дупилумаба q2w +ТКС (N=107) | |||
Исходное значение | ||||
SCORAD VAS бессонница, среднее ±SD | 4,3±3,29 | 4,6±3,27 | ||
POEM score, среднее ±SD | 19,1±5,99 | 19,3±6,21 | ||
NRS зуда | ||||
Процент пациентов с улучшением ≥4 балла на Неделе 16, n/N1 b (%) | 13/91 (14,3) | 43/94 (45,7)*** | ||
Процент пациентов с улучшением ≥3 балла на Неделе 16, n/N1 c (%) | 19/98 (19,4) | 56/99 (56,6)*** | ||
SCORAD VAS | ||||
Среднеквадратическое изменение относительно исходного значения к Неделе 16 (±SE) | ||||
Бессонница d | -0,7 (0,25) | -3,0 (0,25)*** | ||
Среднеквадратическое процентное изменение относительно исходного значения к Неделе 16 (±SE) | ||||
Бессонница e | 85,8 (34,3) | -61,2 (34,38)* | ||
Оценка POEM | ||||
Среднее изменение относительно исходного значения к Неделе 16 (±SE) | -3,5 (0,65) | -11,7 (0,68)*** | ||
Процент пациентов с улучшением ≥4 балла на Неделе 16, n (%) | 45 (41,7) | 89 (83,2)*** | ||
Процент пациентов, указавших 'ни одного дня' или '1-2 дня', n (%) | Исходное значение | Неделя 16 | Исходное значение | Неделя 16 |
Число дней на последней неделе, в которые ощущался кожный зуд | 3 (2,8) | 19 (17,6) | 3 (2,8) | 49 (45,8)*** |
Число ночей на последней неделе, в которые нарушался сон | 47 (43,5) | 59 (54,6) | 41 (38,3) | 89 (83,2)*** |
Число дней на последней неделе, в которые кожа кровоточила | 44 (40,7) | 52 (48,1) | 37 (34,6) | 90 (84,1)*** |
Число дней на последней неделе, в которые присутствовали выделения/мокнутие | 54 (50,0) | 56 (51,9) | 45 (42,1) | 94 (87,9)*** |
Число дней на последней неделе, в которые кожа трескалась | 20 (18,5) | 36 (33,3) | 25 (23,4) | 81 (75,7)*** |
Число дней на последней неделе, в которые кожа отслаивалась | 15 (13,9) | 28 (25,9) | 17 (15,9) | 70 (65,4)*** |
Число дней на последней неделе, в которые ощущалась сухость или шершавость кожи | 8 (7,4) | 21 (19,4) | 9 (8,4) | 64 (59,8)*** |
Оценка DLQI | ||||
Процент пациентов с DLQI 0 или 1 на Неделе 16, n (%) | 12 (11,1) | 32 (29,9)** | ||
Среднее изменение относительно исходного значения к Неделе 16 (±SE) | -3,1 (0,58) | -9,7 (0,64)*** | ||
Процент пациентов с улучшением ≥4 балла к Неделе 16, n (%) | 42 (38,9) | 85 (79,4)*** | ||
Процент пациентов, указавших "отсутствие влияния" или "слабое влияние", n (%) | Исходное значение | Неделя 16 | Исходное значение | Неделя 16 |
Уровень зуда, раздражения, боли, покалывания | 24 (22,2) | 46 (42,6) | 17 (15,9) | 89 (83,2)*** |
Уровень смущения, неловкости | 53 (49,1) | 68 (63,0) | 51 (47,7) | 93 (86,9)*** |
Препятствия при совершении покупок, домашней деятельности, работе во дворе | 68 (63,0) | 80 (74,1) | 65 (60,7) | 100 (93,5)*** |
Влияние на выбор одежды | 47 (43,5) | 66 (61,1) | 47 (43,9) | 90 (84,1)*** |
Влияние на общественную деятельность, досуг | 60 (55,6) | 69 (63,9) | 56 (52,3) | 98 (91,6)*** |
Влияние на сложность при занятии спортом | 69 (63,9) | 72 (66,7) | 60 (56,1) | 97 (90,7)*** |
Препятствия/сложности при работе или обучении | 62 (57,4) | 77 (71,3) | 59 (55,1) | 98 (91,6)*** |
Проблемы при общении с партнером, друзьями, родственниками | 72 (66,7) | 76 (70,4) | 68 (63,6) | 102 (95,3)*** |
Возникшие нарушения половой жизни | 84 (77,8) | 80 (74,1) | 68 (63,6)‡ | 100 (93,5)*** |
Насколько сложным является лечение | 64 (59,3) | 72 (66,7) | 64 (59,8) | 96 (89,7)*** |
‡ P<0,05; * P<0,01; ** P<0,001; *** P≤0,0001. a Означает тяжелое заболевание; b Анализ проводили у пациентов с исходной пиковой оценкой NRS зуда ≥4. N1 означает количество пациентов с исходной оценкой NRS ≥4; c Анализ проводили у пациентов с исходной пиковой оценкой NRS зуда ≥3. N1 означает количество пациентов с исходной оценкой NRS ≥3; d Плацебо+ТКС: n=107, 300 мг дупилумаба q2w +ТКС: n=106; e Плацебо+ТКС: n=99, 300 мг дупилумаба q2w +ТКС: n=98; f MedDRA Предпочтительные термины. BSA, площадь пораженной поверхности тела; DLQI, Дерматологический индекс качества жизни; EQ-5D, Опросник EuroQol по пяти аспектам качества жизни; MedDRA, Медицинский словарь терминов нормативной деятельности; NRS, числовая оценочная шкала; PGATE, Общая оценка эффекта лечения пациентом; POEM, Пациент-ориентированная оценка экземы; q2w, раз в 2 недели; SCORAD, Оценка атопического дерматита; SE, стандартная ошибка; ТКС, топический кортикостероид. |
[0176] Безопасность: Лечение дупилумабом плюс сопутствующий ТКС хорошо переносилось и продемонстрировало приемлемый профиль безопасности в течение 16-недельного периода лечения. В Таблице 4 представлены отдельные AE в течение 16-недельного периода лечения.
Таблица 4: Выборочный список AE
Плацебо+ТКС (N=108) | 300 мг дупилумаба q2w +ТКС (N=107) | |
Количество пациентов с TEAE, n (%) | 75 (69,4) | 77 (72,0) |
Назофарингит f | 18 (16,7) | 22 (20,6) |
Аллергический конъюнктивит f | 7 (6,5) | 16 (15,0) |
Конъюнктивит f | 3 (2,8) | 12 (11,2) |
Головная боль f | 9 (8,3) | 10 (9,3) |
Атопический дерматит f | 16 (14,8) | 8 (7,5) |
Аллергический ринит f | 1 (0,9) | 7 (6,5) |
fMedDRA Предпочтительный термин |
[0177] Во время исследования случаев смерти не регистрировали. Процент пациентов с возникшими при начале лечения нежелательными явлениями (TEAE) был одинаковым во всех группах лечения. Серьезные нежелательные явления были равномерно распределены между группами лечения (по 2 явления в каждой группе). В группах комбинированного лечения дупилумабом наблюдали менее тяжелые TEAE по сравнению с группой плацебо. Лечение дупилумабом не увеличивало частоту инфекций, нежелательные явления в отношении Инфекций и инвазий наблюдали на сопоставимом уровне во всех группах лечения. В группах комбинированного лечения дупилумабом также наблюдали меньше инфекций кожи по сравнению с группой плацебо. В группах лечения дупилумабом наблюдали более высокое число пациентов с конъюнктивитом, причем большее число случаев присутствовало в группе 300 мг Q2W, чем в группе 300 мг QW. Только одно явление было тяжелым по интенсивности, при этом ни один пациент не прекратил лечение из-за AE конъюнктивита. Реакции на участке инъекции (ISR) были более распространенными в группах дупилумаба, с более высокой частотой в группе 300 мг qw, чем в группе 300 мг q2w; не регистрировали никаких серьезных ISR.
Выводы
[0178] В этом 16-недельном исследовании дупилумаб+ТКС в сравнении с плацебо+ТКС, основной конечный показатель эффективности, EASI-75 на неделе 16, был достигнут для обеих схем введения доз дупилумаба. Процент респондеров с EASI-75 в неделю 16 составил 29,6% в группе плацебо+ТКС и 62,6% и 59,1% в группах 300 мг дупилумаба q2w +ТКС и на 300 мг дупилумаб qw +ТКС, соответственно. Все установленные ключевые вторичные и другие вторичные конечные показатели оценки эффективности были достигнуты до конечного показателя процента пациентов с инфекцией кожи для группы 300 мг дупилумаба qw +ТКС.
[0179] Дупилумаб с сопутствующим применением ТКС обычно хорошо переносили с приемлемым профилем безопасности.
[0180] У пациентов с зарегистрированным случаем непереносимости или ненадлежащего ответа на ЦсА, или у которых лечение ЦсА в ином отношении не рекомендовано по медицинским показаниям, дупилумаб и сопутствующий ТКС по сравнению с одним ТКС значительно улучшали сообщаемые пациентами показатели зуда, сна, кожных симптомов и QoL, с приемлемым профилем безопасности.
Пример 2: Фармакокинетика, безопасность и эффективность дупилумаба в группе пациентов педиатрического профиля с умеренным/тяжелым или тяжелым АтД: Результаты клинического исследования фазы 2a
[0181] В данном Примере описана фаза 2a, многоцентрового, открытого, с возрастающими дозами, когортно-последовательного исследования (NCT02407756), которое включало подростков (12-17 лет) с умеренным/тяжелым АтД и детей (6-11 лет) с тяжелым АтД, не поддающимся контролю на топических препаратах. Пациенты получали подкожно однократную дозу 2 мг/кг или 4 мг/кг дупилумаба с последующим наблюдением в течение 8 недель, а затем 4 еженедельных дозы 2 мг/кг или 4 мг/кг.
Цели исследования
[0182] Основная цель исследования состояла в определении безопасности и ФК дупилумаба у пациентов детского и подросткового возраста с умеренным/тяжелым АтД (у подростков возрастом от≥12 до <18 лет) или тяжелым АтД (у детей возрастом от≥6 до <12 лет). Вторичная цель исследования состояла в изучении иммуногенности и эффективности дупилумаба у пациентов детского и подросткового возраста с умеренным/тяжелым АтД (у подростков возрастом от≥12 до <18 лет) или тяжелым АтД (у детей возрастом от≥6 до <12 лет).
Схема исследования
[0183] Данное исследование проводили как многоцентровое, открытое, с возрастающими дозами, когортно-последовательное исследование фазы 2a, в котором исследовали безопасность, переносимость, фармакокинетику (ФК), иммуногенность и эффективность однократной дозы и повторных доз вводимого подкожно (п/к) дупилумаба у пациентов педиатрического возраста с умеренным/тяжелым АтД (у подростков возрастом от≥12 до <18 лет) или тяжелым АтД (у детей возрастом от≥6 до <12 лет), которые не поддавались надлежащему контролю при топическом лечении.
[0184] Были запланированы две когорты с последовательно возрастающими п/к дозами: когорта дозы 1 (2 мг/кг) и когорта дозы 2 (4 мг/кг) до максимальной дозы 300 мг. В каждой когорте дозы было запланировано включение приблизительно 36-40 пациентов, которых должны были включить в 2 возрастных подгруппы: подгруппа A (подростки возрастом от≥12 до <18 лет) и подгруппа B (дети возрастом от≥6 до <12 лет). Регистрацию в исследовании и введение доз начинали с когорты 1A (2 мг/кг, подгруппы подросткового возраста) и последовательно продолжали в когорте 1B (2 мг/кг, подгруппе детей возрастом от≥6 до <12 лет), когорте 2A (4 мг/кг, подгруппе подросткового возраста) и когорте 2B (4 мг/кг, подгруппе детей возрастом от≥6 до <12 лет); анализ безопасности данных из предыдущей когорты (когорт) проводили перед переходом к следующей когорте.
[0185] Исследование состояло из периода скрининга (со дня -35 до дня -1), посещения для оценки исходного состояния, Части A (включающей лечение однократной дозой, сопровождаемое 8-недельным периодом полуплотного анализа ФК) и Части B (включающей 4-недельный период лечения с повторным введением доз [4 еженедельных доз], сопровождаемый 8-недельным периодом последующего наблюдения).
[0186] Пациенты получали сопутствующие препараты (за исключением запрещенных препаратов) при необходимости, продолжая лечение в исследовании. Частоту применения и тип препаратов регистрировали. При наличии медицинских показаний, участвующие в исследовании пациенты получали резервное лечение. Резервное лечение включало более интенсивное топическое лечение (препараты и/или процедуры) перед вынужденным переходом на системные препараты при наличии медицинских показаний. Пациенты, которые получали вынужденное лечение системными кортикостероидами или системными нестероидными иммунодепрессантами (например, циклоспорином, метотрексатом, микофенолата мофетилом, имураном и т.д.) во время Части A (лечения однократной дозой и 8-недельного периода полуплотного анализа ФК), которым была необходима такая резервная терапия, приостанавливали участие в исследовании по меньшей мере на 2 недели до начала Части B (т.е. до начала введения повторных доз лечения в исследовании); пациенты, которые получали какую-либо из этих резервных терапий во время периода лечения с повторным введением доз, прекращали применение исследуемого лекарственного средства.
[0187] Повышение дозы: Введение доз начинали с когорты 1А. Переход к следующей когорте (1B) осуществляли после того как все первые 8 пациентов, зарегистрированных в когорте 1А, прошли наблюдение в течение по меньшей мере 2 недель, завершили оценку безопасности на неделе 2 (день 15), и были изучены полученные данные. Вводимые дозы повышали в когорте 2А после того как все первые 20 пациентов, зарегистрированных в когортах 1А и/или 1B, прошли наблюдение в течение по меньшей мере 2 недель, завершили оценки безопасности на неделе 2 (день 15), и были изучены полученные данные. Переход к следующей когорте (2B) осуществляли после того как все первые 8 пациентов, зарегистрированных в когорте 2А, прошли наблюдение в течение по меньшей мере 2 недель, завершили оценки безопасности на неделе 2 (день 15), и были изучены полученные данные.
Совокупность пациентов, участвующих в исследовании
[0188] Совокупность участвующих в исследовании пациентов включала пациентов педиатрического профиля с умеренным/тяжелым АтД (для подростков в возрасте от≥12 до <18 лет на момент начала исследования) или тяжелым АтД (для детей в возрасте от≥6 до <12 лет на момент начала исследования), которые не поддавались надлежащему контролю топическими препаратами.
[0189] Критерии включения: Пациент должен был соответствовать следующим критериям, чтобы иметь право на включение в исследование: (1) Пациенты мужского или женского пола, возрастом от≥6 до <18 лет на момент начала исследования; (2) Диагноз АтД в соответствии с критериями Американской академии дерматологии (Eichenfield et al., 2014, J. Acad. Dermatol. 70: 338-51), установленный по меньшей мере за 1 год до скрининга; (3) Пациенты с недавно задокументированным случаем (в течение 6 месяцев до скринингового посещения) ненадлежащего ответа на достаточный курс амбулаторного лечения топическим препаратом(ами) для лечения АтД, или у которых топическая терапия АтД была в иных отношениях не рекомендована (например, из-за побочных эффектов или риска для безопасности). ПРИМЕЧАНИЕ: В рамках настоящего описания ненадлежащий ответ определяют как отсутствие достижения и сохранения ремиссии или низкой активности заболевания (сопоставимой с общей оценкой исследователем [IGA] от 0=чистая кожа до 2=умеренные поражения), несмотря на лечение в течение по меньшей мере 28 дней со схемой применения ТКС средней или высокой активности (±ТИК в соответствующих случаях). Побочные эффекты или риск для безопасности, которые могут перевесить потенциальную пользу лечения, включали непереносимость лечения, реакции гиперчувствительности, значительную атрофию кожи и побочные эффекты, связанные с системной абсорбцией. Приемлемая документация включала одновременные записи в карте, которые регистрировали ТКС с или без назначения ТИК и результат лечения, или документацию исследователя, основанную на коммуникации с лечащим врачом пациента. Если документация не соответствовала требованиям, потенциальные пациенты могли проходить повторный скрининг после того, как была показана неэффективность лечения пациентов ТКС средней/высокой активности (±ТИК) в течение предписанной длительности вышеуказанного лечения. (4) IGA на начало исследования: a. IGA=3 или 4 у подростков возрастом от≥12 до <18 лет; b. IGA=4 у детей возрастом от≥6 до <12 лет; (5) По меньшей мере 10% площадь поверхности тела (BSA), пораженной АтД, на начало исследования. Примечание: Данный критерий включения был получен при модификации исходных критериев для уточния, что BSA поражения АтД должна быть основана на оценке, проводимой в начале исследования. (6) Желание и способность соблюдать график посещений клиники и выполнять связанные с исследованием процедуры; (7) С родителем/сопровождающим лицом или законным опекуном, который способен понять требования в исследовании; (8) Родитель или законный опекун должен предоставить подписанное информированное согласие. Пациенты возрастом≥7 лет (или более старшего возраста, установленного IRB/IEC, и в соответствии с национальными нормативно-правовыми актами и требованиями) должны также предоставить информированное согласие на участие в исследовании, и должны подписать либо отдельную форму IAF, либо ICF; и (9) Родитель или законный опекун/пациент, при необходимости, должен быть способен понять и заполнить связанные с исследованием опросники.
[0190] Критерии исключения: пациента, который соответствовал любому из следующих критериев, исключали из исследования: (1) лечение исследуемым лекарственным средством в течение 8 недель или в течение 5 периодов полувыведения (если это известно), в зависимости от того, что дольше, до посещения для оценки исходного состояния; (2) Следующее лечение в течение 2 недель до посещения для оценки исходного состояния: a. Системные кортикостероиды, b. Иммунодепрессанты/иммуномодуляторы (например, циклоспорин, микофенолата мофетил, интерферон-гамма, ингибиторы Янус-киназ, азатиоприн или метотрексат), c. Фототерапия для лечения АтД; (3) Лечение следующими биопрепаратами: a. Любые средства, элиминирующие клетки, включающие, без ограничения, ритуксимаб в течение 6 месяцев до посещения для оценки исходного состояния, или пока лимфоциты не вернутся к нормальному уровню, в зависимости от того, что дольше. b. Другие биопрепараты в течение 5 периодов полувыведения (если это известно) или 4 месяцев до посещения для оценки исходного состояния, в зависимости от того, что дольше; (4) Запланированное или ожидаемое применение любых запрещенных лекарственных препаратов и процедур во время лечения в исследовании; (5) лечение живой (аттенуированной) вакциной в течение 3 месяцев до посещения для оценки исходного состояния; (6) активная хроническая или острая инфекция, требующая лечения системными антибиотиками, противовирусными средствами, противопротозойными средствами или противогрибковыми средствами в течение 4 недель до посещения для оценки исходного состояния, или поверхностные инфекции кожи в течение 1 недели до посещения для оценки исходного состояния; (7) Известный или предполагаемый иммунодефицит, включая сведения о перенесенных инвазивных оппортунистических инфекциях (например, туберкулезе, гистоплазмозе, листериозе, кокцидиоидомикозе, пневмоцистозе, аспергиллезе), несмотря на устранение инфекции, или другие рецидивирующие инфекции с аномальной частотой или длительной продолжительностью, предполагающие наличие иммунодефицитного статуса; (8) Известный случай инфицирования вирусом иммунодефицита человека; (9) Активная инфекция вируса гепатита B или C при скрининге или сведения о перенесенной активной инфекции вируса гепатита B или C, сообщаемые во время скрининга; (10) Стойкое (подтвержденное в повторных анализах с интервалом≥2 недели) повышение трансаминаз (аланинаминотрансферазы [АЛТ] и/или аспартатаминотрансферазы [АСТ]) больше чем с 3-кратным превышением верхней границы нормы (ВГН) в течение периода скрининга; (11) На начало исследование, наличие любых состояний, перечисленных в качестве критериев прекращения лечения в исследовании; (12) Наличие сопутствующих заболеваний кожи, которые могут повлиять на результаты исследований; (13) Сведения о злокачественном новообразовании в течение 5 лет до посещения для оценки исходного состояния, за исключением полностью вылеченной карциномы шейки матки in situ и полностью вылеченной и устраненной неметастатической плоскоклеточной или базально-клеточной карциномы кожи; (14) Случай клинического эндопаразитоза (т.е. гельминтной инвазии) в течение 12 месяцев до посещения для оценки исходного состояния, или высокий риск гельминтной инвазии, такой как проживание или недавняя поездка (в течение 12 месяцев до посещения для оценки исходного состояния) в районы, эндемичных для эндопаразитозов, если обстоятельства благоприятствовали контакту с паразитом (например, длительное пребывание, сельские районы или трущобы, отсутствие водопровода, употребление сырой, недоваренной или иным образом потенциально загрязненной пищи, тесный контакт с носителями и переносчиками и т.д.), за исключением последующего медицинского обследования (например, исследования кала, анализов крови и т.д.), исключившего возможность паразитного заражения/инвазии; (15) Сведения о злоупотреблении алкоголем или наркотическими веществами в течение 2 лет до скринингового посещения; (16) Тяжелое сопутствующее заболевание(я), которое может отрицательно сказатся на участии пациента в исследовании. Примеры включают, без ограничения перечисленным, пациентов с короткой предполагаемой продолжительностью жизни, пациентов с неконтролируемым диабетом (гемоглобин A1c≥9%), пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью III или IV стадии в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации кардиологов), тяжелые нарушения функции почек (например, пациенты на диализе), гепатобилиарные состояния (например, класса B или C по Чайлду-Пью), неврологические состояния (например, демиелинизирующие заболевания), активные значимые аутоиммунные заболевания (например, волчанку, воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит и т.д.) и другие тяжелые эндокринологические, желудочно-кишечные, метаболические, легочные или лимфатические заболевания; (17) Любое другое медицинское или психологическое состояние, в том числе значимые отклоняющие от нормы результаты лабораторных исследований при скрининге, которые указывают на возможное присутствие нового и/или недостаточно известного заболевания, могут представлять необоснованный риск для исследуемого пациента в результате его/ее участия в данном клиническом исследовании, могут сделать участие пациента недостоверным или могут повлиять на оценки в исследовании; (18) Запланированная значимая хирургическая процедура во время участия пациента в данном исследовании; (19) Пациент был членом исследовательской группы или его/ее близким родственником; и (20) Пациенты женского пола, которые были беременными, кормили грудью или планируют забеременеть или кормить грудью во время исследования, или пациенты женского пола с потенциалом деторождения, которые не желали использовать адекватные методы контрацепции в течение всего периода исследования и в течение 120 дней после введения последней дозы исследуемого препарата.
Лечение в исследовании
[0191] Стерильный препарат дупилумаба 150 мг/мл был предоставлен в водной буферной среде, pH 5,0. Его поставляли во флаконе объемом 5 мл, содержащем 2,5 мл (150 мг/мл), с отбираемым объемом 2,0 мл или 300 мг дупилумаба. Лекарственный препарат для исследования п/к вводил исследователь или другой компетентный персонал исследовательского центра в следующей дозе и согласно следующим схемам применения:
• Для когорты дозы 1: 2 мг/кг в день 1 в виде однократной дозы в Части A, затем еженедельно, в день 1 до недели 3, в Части B, в виде повторных доз
• Для когорты дозы 2: 4 мг/кг в день 1 в виде однократной дозы в Части A, затем еженедельно, в день 1 до недели 3, в Части B, в виде повторных доз
[0192] Участки подкожной инъекции исследуемого лекарственного средства должны были чередовать в различные квадранты живота (избегая околопупочной и боковых областей), верхние части бедра и плечи, чтобы исключить введение в один и тот же участок в течение 2 недель подряд. Чтобы обеспечить соответствующую оценку возможных реакций на участке инъекции, лекарственный препарат для исследования нужно было вводить только на участках нормально выглядящей кожи.
Основные и вторичные конечные показатели
[0193] Основная цель состояла в определении ФК профилей дупилумаба у пациентов АтД в возрасте от≥6 до <18 лет. Вторичными конечными показателями были следующие:
• Уровень TEAE
• Процентное изменение относительно исходного значения Индекса площади поражения и тяжести экземы (EASI)
• Процентное изменение относительно исходного значения Оценки атопического дерматита (SCORAD)
• Процентное изменение относительно исходного значения оценки по Числовой оценочной шкале зуда (NRS)
• Процент пациентов с оценкой IGA 0 или 1
• Изменение относительно исходного значения % BSA, пораженного АтД
Переменные и процедуры в исследовании
[0194] Безопасность и переносимость оценивали по основным физиологическим показателям, результатам физикального обследования, клинических лабораторных исследований и клинических оценок. Пациентов просили отслеживать возникновение любых нежелательных явлений (AE) с момента предоставления информированного согласия совершеннолетним/несовершеннолетним пациентом до их последнего посещения, предусмотренного в исследовании. Образцы сыворотки собирали для анализа уровней дупилумаба, и ФК параметры вычисляли при использовании данных о концентрации дупилумаба. Образцы сыворотки собирали для анализа ADA и эксплораторных исследований. Эффективность оценивали во время исследования в указанные посещения клиники при использовании NRS зуда, SCORAD и EASI, которые измеряют степень и тяжесть АтД, а также IGA, которая оценивает общую тяжесть АтД.
Результаты
(A) Показатели заболевания на начало исследования
[0195] В данном исследовании регистрировали пациентов подросткового возраста от≥12 до <18 лет с умеренным/тяжелым АтД (исходная оценка IGA 3 или 4) и детей возрастом от≥6 до <12 лет с тяжелым АтД (исходная оценка IGA 4; см. критерии включения для каждой возрастной группы). Поэтому показатели заболевания на начало исследования в этих двух возрастных группах отличались.
[0196] Пациенты подросткового возраста от≥12 до <18 лет: Процент пациентов подросткового возраста с диагнозом АтД в указанных возрастных диапазонах в общем был аналогичен в когортах дозы, при этом у большинства пациентов в каждой когорте дозы диагноз был поставлен до наступления 5-летнего возраста (Таблица 1). Средняя длительность АтД также была аналогичной в разных когортах дозы. Как и ожидали, пациенты в подгруппах старшего возраста в каждой когорте дозы имели большую длительность АтД, чем пациенты младшего возраста. Средние исходные значения для всех оценок АтД соответствовали умеренному/тяжелому АтД. Различия в средней оценке EASI на начало исследования, средней оценке NRS зуда, средней BSA и оценке SCORAD были незначительными и соответствовали ожидаемым значениям в нерандомизированных группах (Таблица 5). В целом, исходные показатели заболевания в 2 когортах дозы были сопоставимыми.
Таблица 5: Перечень исходных показателей заболевания пациентов подросткового возраста от≥12 до <18 лет
2 мг/кг п/к (N=20) | 4 мг/кг п/к (N=20) | Всего (N=40) | |
Возраст пациента с диагнозом хронического АтД: | |||
До 5 лет | 16 (80%) | 18 (90%) | 34 (85%) |
От 5 до 9 лет | 3 (15%) | 2 (10%) | 5 (12,5%) |
От 10 до 17 лет | 1 (5%) | 0 | 1 (2,5%) |
Длительность АтД (лет) Среднее (SD) | 11,8 (4,21) | 12,5 (2,28) | 12,2 (3,36) |
Оценка EASI Среднее (SD) | 34,8 (17,00) | 28,6 (14,70) | 31,7 (16,00) |
Число n (%) пациентов с оценкой IGA 3 | 8 (40%) | 11 (55%) | 19 (47,5%) |
Число n (%) пациентов с оценкой IGA 4 | 12 (60%) | 9 (45%) | 21 (52,5%) |
Оценка NRS зуда Среднее (SD) | 6,1 (2,47) | 6,9 (2,21) | 6,5 (2,34) |
Число n (%) пациентов с оценкой NRS зуда ≥3 | 18 (90%) | 19 (95%) | 37 (92,5%) |
Число n (%)пациентов с оценкой NRS зуда ≥4 | 15 (75%) | 18 (90%) | 33 (82,5%) |
BSA Среднее (SD) | 52,2 (24,78) | 45,9 (25,34) | 49 (24,94) |
SCORAD Среднее (SD) | 68,0 (13,19) | 63,0 (14,43) | 65,5 (13,88) |
BSA, площадь поверхности тела; EASI, Индекс площади поражения и тяжести экземы; IGA, Общая оценка исследователем; NRS, Числовая оценочная шкала; SAF, совокупность анализа безопасности; п/к, подкожный; SCORAD, Оценка атопического дерматита; SD, стандартное отклонение |
[0197] Пациенты возрастом от≥6 до <12 лет: Процент пациентов возрастом от≥6 до <12 лет с диагнозом АтД в указанных возрастных диапазонах в общем был аналогичен в когортах дозы, при этом у большинства пациентов в каждой когорте дозы диагноз был поставлен до наступления 5-летнего возраста (Таблица 2). Средняя длительность АтД в когортах дозы также была аналогичной. Как и ожидали, пациенты в подгруппах старшего возраста в каждой когорте дозы имели большую длительность АтД, чем пациенты младшего возраста. Средние исходные значения для всех оценок АтД соответствовали тяжелому/умеренному АтД. Различия в средней оценке EASI на начало исследования, средней оценке NRS зуда, средней BSA и оценке SCORAD были незначительными и соответствовали ожидаемым значениям в нерандомизированных группах (Таблица 6). В целом, исходные показатели заболевания в 2 когортах дозы были сопоставимыми.
Таблица 6: Перечень исходных показателей заболевания - дети возрастом от≥6 до <12 лет
2 мг/кг п/к (N=18) | 4 мг/кг п/к (N=19) | Всего (N=37) | |
Возраст пациента с диагнозом хронического АтД: | |||
До 5 лет | 16 (88,9%) | 19 (100%) | 35 (94,6%) |
От 5 до 9 лет | 2 (11,1%) | 0 | 2 (5,4%) |
Длительность АтД (лет) Среднее (SD) | 6,8 (2,46) | 7,4 (2,24) | 7,1 (2,33) |
EASI Среднее (SD) | 32,9 (15,53) | 38,8 (18,64) | 35,9 (17,22) |
Число n (%) пациентов с оценкой IGA 3 | 1 (5,6%) | 0 | 1 (2,7%) |
Число n (%) пациентов с оценкой IGA 4 | 17 (94,4%) | 19 (100%) | 36 (97,3%) |
NRS зуда Среднее (SD) | 6,4 (2,23) | 6,7 (2,35) | 6,6 (2,27) |
Число n (%) пациентов с NRS зуда ≥3 | 18 (100%) | 18 (94,7%) | 36 (97,3%) |
Число n (%)пациентов с NRS зуда ≥4 | 18 (100%) | 17 (89,5%) | 35 (94,6%) |
BSA Среднее (SD) | 59,0 (22,49) | 62,3 (30,34) | 60,7 (26,49) |
SCORAD Среднее (SD) | 66,4 (13,06) | 72,7 (12,96) | 69,7 (13,22) |
BSA, площадь поверхности тела; EASI, Индекс площади поражения и тяжести экземы; IGA, Общая оценка исследователем; NRS, Числовая оценочная шкала; SAF, совокупность анализа безопасности; п/к, подкожный; SCORAD, Оценка атопического дерматита; SD, стандартное отклонение |
(B) Сведения о перенесенных заболеваниях
[0198] Сведения о перенесенных заболеваниях оценивали при использовании общего опросника, а специфические сведения об атопических заболеваниях собирали при использовании специализированного опросника, который позволял выявить обширную информацию об атопических заболеваниях.
[0199] Пациенты подросткового возраста от≥12 до <18 лет: Все пациенты подросткового возраста (100%) имели по меньшей мере 1 патологию в анамнезе, обнаруженную при использовании общего опросника. Наиболее часто сообщаемыми патологиями, не связанными с АтД, согласно предпочтительным терминам MedDRA, у≥30% пациентов в целом являлись: пищевая аллергия (45,0%), астма (45,0%), аллергия на домашнюю пыль (35,0%), сезонная аллергия (35,0%), аллергический ринит (35,0%) и аллергия на животное (30,0%). Аллергический конъюнктивит в анамнезе присутствовал у 11 пациентов (27,5%).
[0200] На основе специализированного опросника по атопическим заболеваниям, процент пациентов с семейным анамнезом атопических/аллергических заболеваний был аналогичным в двух когортах дозы. Наиболее частым атопическим/аллергическим заболеванием в семейном анамнезе пациентов был АтД (37,5% в общем). Наиболее частым атопическим/аллергическим заболеванием в семейном анамнезе пациентов в когорте дозы 2 мг/кг был АтД (50,0%), тогда как в когорте дозы 4 мг/кг это были Другие аллергии (30,0%). Наиболее распространенным текущим атопическим/аллергическим заболеванием кроме АтД были Другие аллергии (60,0% в общем; 55,0% в когорте дозы 2 мг/кг и 65,0% в когорте дозы 4 мг/кг). В общем, 30,0% всех пациентов указали на текущее присутствие аллергического конъюнктивита, и у 37,5% присутствовала текущая астма, о которых более часто сообщали пациенты в когорте дозы 4 мг/кг. Пять процентов пациентов перенесли атопическое/аллергическое заболевание. Наиболее распространенным перенесенным атопическим/аллергическим заболеванием была астма, о которой сообщали с аналогичной частотой в обеих когортах дозы.
[0201] Пациенты возрастом от≥6 до <12 лет: Все пациенты возрастом от≥6 до <12 лет (100%) имели по меньшей мере 1 патологию в анамнезе, обнаруженную при использовании общего опросника. Наиболее часто сообщаемыми патологиями, не связанными с АтД, согласно предпочтительным терминам MedDRA, у≥30% пациентов в целом являлись: пищевая аллергия (67,6%), аллергический ринит (51,4%), аллергия на домашнюю пыль (48,6%), астма (43,2%) и сезонная аллергия (35,1%). Аллергический конъюнктивит в анамнезе присутствовал у 9 пациентов (24,3%). В целом сведения о перенесенных заболеваниях были аналогичными в когортах дозы. Различия между когортами дозы включали более высокий процент пациентов с пищевой аллергией (73,7%, 61,1%), аллергией на молоко (15,8%, 5,6%) и аллергическим конъюнктивитом (31,6%, 16,7%) в когорте дозы 4 мг/кг, чем в когорте дозы 2 мг/кг, соответственно. Процент пациентов с аллергией на животное (38,9%, 5,3%), грибковой аллергией (16,7%, 5,3%) и аллергическим ринитом (61,1%, 42,1%) был выше в когорте дозы 2 мг/кг, чем в когорте дозы 4 мг/кг, соответственно.
[0202] На основе специализированного опросника по атопическим заболеваниям, процент пациентов с семейным анамнезом атопических/аллергических заболеваний был выше в когорте дозы4 мг/кг, чем в когорте дозы 2 мг/кг. Наиболее частым атопическим/аллергическим заболеванием в семейном анамнезе пациентов был АтД (32,4% в общем). Наиболее частым атопическим/аллергическим заболеванием в семейном анамнезе пациентов в когорте дозы 2 мг/кг был аллергический ринит (33,3%), тогда как в когорте дозы 4 мг/кг это был АтД (36,8%). Наиболее распространенным текущим атопическим/аллергическим заболеванием кроме АтД были другие аллергии и пищевая аллергия (64,9% в общем каждая). Процент пациентов с текущей пищевой аллергией был выше в когорте дозы 4 мг/кг (73,7%), чем в когорте дозы 2 мг/кг (55,6%). В общем, 21,6% всех пациентов указали на текущее присутствие аллергического конъюнктивита, и у 43,2% присутствовала текущая астма, о которых более часто сообщали пациенты в когорте дозы 4 мг/кг.
(C) Предыдущие лекарственные терапии/процедуры
[0203] Предшествующие лекарственная терапии/процедуры определяют как прием лекарственных средств или выполненные процедуры до первого введения лекарственного средства в исследовании.
[0204] Пациенты подросткового возраста от≥12 до <18 лет: Все пациенты подросткового возраста ранее проходили по меньшей мере 1 лекарственное лечение. Наиболее часто используемым (≥50% всех пациентов) ранее классом терапевтических средств были дерматологические препараты кортикостероидов (97,5%), антигистаминные средства для системного применения (67,5%) и другие дерматологические препараты (67,5%). Предыдущее применение лекарстсвенных средств было в общем аналогичным в 2 когортах дозы. Дерматологические препараты кортикостероидов включали активные (Группа III; 87,5% пациентов в общем), слабоактивные (Группа I; 35,0% пациентов в общем), умеренно активные (Группа II; 27,5% пациенты в общем) и высокоактивные (Группа IV; 12,5%). В общей сложности 7 пациентов подросткового возраста (17,5%) имели случай применения системного глюкокортикоида. Тринадцать пациентов сообщали о предыдущем использовании нестероидного системного иммунодепрессанта, который включал циклоспорин и имуран. Девять пациентов подросткового возраста (22,5%) сообщили по меньшей мере об 1 предыдущей процедуре. Предыдущими процедурами, о которых сообщили >1 пациента, являлись ультрафиолетовая (УФ) терапия (7,5% пациентов в общем) и фототерапия (5,0% пациентов в общем).
[0205] Пациенты возрастом от≥6 до <12 лет: Все пациенты возрастом от≥6 до <12 лет ранее проходили по меньшей мере 1 лекарственное лечение. Наиболее часто используемым (≥50% всех пациентов) ранее классом терапевтических средств были дерматологические препараты кортикостероидов (97,3%), антигистаминные средства для системного применения (91,9%), эмолиенты и защитные средства (70,3%) и другие дерматологические препараты (70,3%). Предыдущее применение лекарстсвенных средств было в общем аналогичным в 2 когортах дозы. Дерматологические препараты кортикостероидов включали активные (Группа III; 83,8% пациентов в общем), умеренно активные (Группа II; 43,2% пациентов в общем), слабоактивные (Группа I; 29,7% пациентов в общем) и высокоактивные (Группа IV; 10,8%). О предыдущем применении системного глюкокортикоида сообщали 11 пациентов (29,7%). Десять пациентов сообщали о предыдущем применении нестероидного системного иммунодепрессанта, включая циклоспорин и имуран. Семь пациентов (18,9%) сообщали по меньшей мере об 1 предыдущей процедуре. Предыдущие процедуры, о которых сообщали >1 пациента в общем, включали УФ-терапию (10,8% пациентов в общем) и фототерапию (5,4% пациентов в общем).
(D) Сопутствующие лекарственные терапии и процедуры
[0206] Пациенты подросткового возраста от≥12 до <18 лет: Большинство пациентов подросткового возраста (97,5%) получили по меньшей мере 1 сопутствующий препарат в течение всего исследования. Наиболее часто используемым (≥25% всех пациентов) классом сопутствующих терапевтических средств в течение всего исследования были дерматологические препараты кортикостероидов (75,0%), антигистаминные средства для системного применения (67,5%), эмолиенты и защитные средства (45,0%), другие дерматологические препараты (42,5%) и препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей (27,5%). В общей сложности 77,5% пациентов использовали сопутствующие препараты для лечения АтД во время исследования, включая 85,0% пациентов в когорте дозы 2 мг/кг и 70,0% пациентов в когорте дозы 4 мг/кг. Применение любого ТКС было больше в когорте дозы 2 мг/кг, чем в когорте дозы 4 мг/кг. Наиболее часто применяемым ТКС в обеих когортах дозы являлся активный ТКС (Группа III). Применение ТИК также было больше в когорте дозы 2 мг/кг, чем в когорте дозы 4 мг/кг. В обеих когортах дозы наиболее часто применяемым ТИК являлся такролимус. Число пациентов подросткового возраста, которые использовали любое сопутствующее лечение АтД, было выше в течение Части A (31 [77,5%]), чем в течение Части B (11 [27,5%]). Применение ТКС и ТИК у подростков было выше в обеих когортах дозы в течение Части A по сравнению с Частью B. Применение системных кортикостероидов было низким и сопоставимым в Части A и Части B.
[0207] Пациенты возрастом от≥6 до <12 лет: Большинство пациентов возрастом от≥6 до <12 лет (97,3%) получали по меньшей мере 1 сопутствующий препарат во время всего исследования. Наиболее часто используемым (≥25% всех пациентов) классом сопутствующих терапевтических средств в течение всего исследования были антигистаминные средства для системного применения (89,2%), дерматологические препараты кортикостероидов (89,2%), эмолиенты и защитные средства (75,7%), другие дерматологические препараты (48,6%), препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей (40,5%), которые могут совпадать с астмой в качестве сопутствующей патологии, и антибактериальные средства для системного применения (27,0%). В общей сложности 91,9% пациентов возрастом от≥6 до <12 лет использовали сопутствующие препараты для лечения АтД во время исследования, включая 88,9% пациентов в когорте дозы 2 мг/кг и 94,7% пациентов в когорте дозы 4 мг/кг. Применение любого ТКС было аналогичным в когортах дозы, и наиболее часто в обеих когортах дозы применяли активный ТКС (Группа III). Применение ТИК было больше в когорте дозы 2 мг/кг, чем в когорте дозы 4 мг/кг. В обеих когортах дозы наиболее часто применяемым ТИК являлся такролимус. Число пациентов возрастом от≥6 до <12 лет, которые требовали применения любого сопутствующего лечения АтД, было выше в течение Части A (33 [89,2%]), чем в течение Части B (10 [27%]). Применение ТКС и ТИК также было выше в течение Части A, чем в течение Части B в обеих когортах дозы. В возрастной группе от≥6 до <12 лет применение системного иммунодепрессанта не требовалось ни в течение Части A, ни в течение Части B.
(E) Эффективность
[0208] В исследовании были зарегистрированы 40 подростков/38 детей (средний Индекс площади поражения и тяжести экземы [EASI]±SD=31,7±16,00/35,9±17,22); 22,5% подростков/16,2% детей не отвечали≥1 предыдущее системное лечение. Фармакокинетический профиль дупилумаба был аналогичен взрослым (мишень-опосредованное распределение лекарственного средства). Никаких новых показателей, представляющих риск для безопасности, не было обнаружено по сравнению с взрослыми.
[0209] В группе пациентов подросткового возраста дупилумаб, вводимый в виде однократной дозы 2 мг/кг или 4 мг/кг, вызвал значимое и быстрое уменьшение активности заболевания у пациентов в неделю 2 (уменьшение на 34% и 51% оценки EASI относительно исходного значения для доз 4 мг/кг и 2 мг/кг, соответственно). Повторные еженедельные дозы дупилумаба приводили к дополнительному снижению тяжести заболевания у пациентов в обеих когортах дозы. В Неделю 12 у подростков в когортах 2 мг/4 мг исходная оценка EASI значительно улучшилась на 66,4%/69,7%, а пиковая оценка по Числовой оценочной шкале зуда (NRS) - на 30,8%/37,6%; у 10%/35% была достигнута Общая оценка исследователем (IGA) 0-1.
[0210] Дупилумаб, вводимый в виде однократной дозы 2 мг/кг или 4 мг/кг, вызвал значимое и быстрое уменьшение активности заболевания у пациентов в неделю 2 (уменьшение на 37% и 33% оценки EASI относительно исходного значения для доз 4 мг/кг и 2 мг/кг, соответственно). Повторные еженедельные дозы дупилумаба приводили к дополнительному снижению тяжести заболевания у пациентов в обеих когортах дозы. В Неделю 12 у детей в когортах 2 мг/4 мг исходная оценка EASI значительно улучшилась на 76,2%/63,4%, а пиковая оценка по шкале NRS зуда - на 41,6%/39,6%; 16,7%/21,1% достигли IGA 0-1.
[0211] В целом, обе изученные схемы применения показали значимую клиническую эффективность в обеих педиатрических возрастных группах. Однократные дозы дупилумаба 2 мг/кг и 4 мг/кг приводили к быстрому уменьшению признаков и симптомов АтД в обеих возрастных группах. Повторные еженедельные дозы обеспечивали улучшенный и более стойкий ответ, чем однократная доза, в обеих возрастных группах. Этот клинический ответ наблюдали у пациентов с высокой активностью заболевания на начало исследования, у которых одобренные доступные методы лечения их заболевания не были эффективными.
Выводы
[0212] Дупилумаб, вводимый в однократной и повторных еженедельных дозах 2 мг/кг и 4 мг/кг в течение 4 недель, в целом был безопасным и хорошо переносимым в обеих педиатрических возрастных группах, включенных в данное исследование. У пациентов педиатрического профиля с АтД, фармакокинетический профиль дупилумаба соответствовал ФК профилю взрослых; дупилумаб обеспечивал клиническую эффективность (включая уменьшение зуда) с более высокой скоростью, чем наблюдали в клинических исследованиях у взрослых, с аналогичным профилем безопасности.
Пример 3: Прерывание лечения не влияло на эффективность или безопасность дупилумаба при длительном применении: открытое исследование фазы 3
[0213] В клинической практике может произойти прерывание лечения. Цель данного исследования состоит в определении влияния прерывания лечения на безопасность и эффективность дупилумаба при длительном применении.
[0214] В данном Примере представлен промежуточный анализ продолжающегося многоцентрового, открытого исследования (NCT01949311) лечения дупилумаба в течение до 3 лет. Взрослые с умеренным/тяжелым атопическим дерматитом (АтД) были зарегистрированы после участия в предыдущих исследованиях дупилумаба. Оценивали безопасность и эффективность в неделю [Нед] 52 у ранее не получавших дупилумаб (дупилумаб-наивных) и повторно применявших дупилумаб (перерыв >13 Нед между первоначальным и открытым исследованием) пациентов.
[0215] Из 1491 пациента, прошедших лечение, в этот анализ были включены 116 наивных и 290 повторно проходивших лечение пациентов (включая пациентов, которые закончили лечение или досрочно прекратили лечение до Нед52). Наивные и повторно проходившие лечение пациенты имели 432,5 и 371,0 нежелательных явлений/100 пациенто-лет (AE/100 ПЛ), 11,7 и 5,4 серьезных AE/100 ПЛ, и 2,6% и 2,8% досрочно прекратили лечения из-за AE, соответственно; случаев смерти не зарегистрировали. На Нед52 49,1%/50,7% наивных/повторно проходивших лечение пациентов имели Глобальную оценку исследователем 0 или 1, и 73,3%/80,7% достигли EASI-75 (от исходного значения в первоначальном исследовании); пиковые оценки по Числовой оценочной шкале зуда на Нед52 снизились на 64,9% и 60,6% относительно исходного значения в первоначальном исследовании у наивных и повторно проходивших лечение пациентов. В целом, оценка эффективности во все моменты времени до Нед52 показала аналогичные результаты в разных группах.
[0216] В заключение следует отметить, что прерывание лечения дупилумабом более чем на 3 месяца не оказывало влияния на конечные показатели оценки безопасности или эффективности у взрослых с умеренным или тяжелым АтД по сравнению с пациентами, не получавшими лечения.
Пример 4: Эффективность и безопасность дупилумаба у взрослых пациентов с атопическим дерматитом, которые являлись кандидатами на системное лечение циклоспорином: анализ в подгруппах из однолетнего исследования
[0217] Атопический дерматит (АтД) - хроническое воспалительное заболевание кожи, которое может сохраняться в течение десятилетий, требуя системной терапии в течение длительных периодов времени. Циклоспорин (ЦсА) обеспечивает быстрый и широкий иммуносупрессивный эффект, но его длительное применение ограничено из-за рисков для безопасности, включающих артериальную гипертензию и нарушение функции почек и печени. Дупилумаб, полностью человеческое моноклональное антитело против рецептора интерлейкина (IL)-4 альфа, ингибирует цитокины 2-го типа, IL-4 и IL-13. Безопасность и эффективность дупилумаба при длительном применении была исследована в клиническом исследовании фазы 3 (NCT02260986).
[0218] В данном Примере описано 1-летнее, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах у взрослых с умеренным/тяжелым АтД и случаем ненадлежащего ответа на топические кортикостероиды (ТКС). Пациентов рандомизировали 3:1:3 (300 мг дупилумаба раз в неделю [QW], раз в две недели [q2w], или плацебо). Пациенты получали сопутствующий ТКС низкой и/или среднее активности, доза которого могла быть снижена и отменена в зависимости от клинического ответа. Топические ингибиторы кальциневрина могли применять на участках, которые считали нерекомендованными для ТКС.
[0219] В данном примере сравнивается эффективность и безопасность дупилумаба в сравнении с плацебо в двух подгруппах пациентов в совокупности: пациенты, которые имели задокументированный случай ненадлежащего ответа или непереносимость ЦсА, или рассматривались в качестве кандидатов для лечения ЦсА, на основе тяжести АтД, но не проходили лечение ЦсА, поскольку оно было противопоказано или нецелесообразно (ЦсА-несоответствующие, n=126), и оставшаяся подгруппа ЦсА-соответствующих пациентов (n=497).
[0220] ЦсА-несоответствующие пациенты имели, в среднем, более тяжелое заболевание, чем ЦсА-соответствующие пациенты, при оценке по Индексу площади поражения и тяжести экземы (EASI) (средняя исходная оценка EASI±SD 36,9±13,09 в сравнении с 31,5±12,66; номинальное p<0,001 [апостериорный анализ]). На Неделе 52 в обеих подгруппах лечение дупилумабом увеличивало процент пациентов, достигающих 75% улучшения EASI (ЦсА-несоответствующие: 18,6% плацебо, 52,4%/50,0% дупилумаб q2w/qw; ЦсА-соответствующие: 22,4% плацебо, 69,1%/67,0% дупилумаб q2w/qw). Лечение дупилумабом также увеличивало процент пациентов, достигших улучшения≥4 балла пиковой оценки по Числовой оценочной шкале зуда в Неделю 52 (ЦсА-несоответствующие: 12,3% плацебо, 42,9%/35,6% дупилумаб q2w/qw; ЦсА-соответствующие: 13,0% плацебо, 53,8%/39,7% дупилумаб q2w/qw). Группы лечения имели аналогичные проценты нежелательных явлений, возникших при начале лечения (TEAE) (ЦсА-несоответствующие: 88,5%, 91,7%/88,5%; ЦсА-соответствующие: 88,3%, 87,2%/81,7%).
[0221] В другом анализе эффективность и безопасность дупилумаба сравнивали с плацебо (PBO) через 52 недели в двух подгруппах пациентов совокупности: пациенты, которые ранее получали ЦсА, но ненадлежащим образом отвечали или не переносили ЦсА (подгруппа A; n=114), и оставшаяся совокупность исследования (подгруппа B; n=509). В подгруппе A пациенты в среднем имели более тяжелое заболевание, чем в подгруппе B, согласно оценке по Индексу площади поражения и тяжести экземы (EASI) (средняя исходная оценка EASI±SD: 37,0±12,70 в сравнении с 31,6±12,77; номинальное p<0,0001 [апостериорный анализ]). На Неделе 52 в обеих подгруппах лечение дупилумабом увеличивало процент пациентов, достигших 75% улучшения EASI; и процент пациентов, достигших улучшения ≥4 балла пиковой оценки по Числовой оценочной шкале зуда (Таблица 7). Группы лечения имели аналогичные проценты нежелательных явлений, возникших при начале лечения (TEAE) (Подгруппа A: 88,9%, 90,9%/87,0%; Подгруппа B: 83,5%, 87,5%/82,2%).
Таблица 7: Сравнение эффективности дупилумаба у ранее получавших ЦсА пациентов (подгруппа A) и ЦсА-наивных пациентов (подгруппа B)
Подгруппа A (n=114)
Ненадлежащий ответ или неперносимость ЦсА |
Подгруппа B (n=509)
Оставшиеся пациенты в совокупности исследования |
|||||
PBO±ТКС (N=52) | Дупилумаб300 мг Q2W ±ТКС (N=19) | Дупилумаб 300 мг QW ±ТКС (N=43) |
PBO±ТКС (N=212) | Дупилумаб 300 мг Q2W ±ТКС (N=70) | Дупилумаб 300 мг QW ±ТКС (N=227) | |
Пациенты, достигшие EASI-75, n (%) | 10 (19.2) |
10 (52.6) |
21 (48.8) |
47 (22.2) |
48 (68.6) |
152 (67.0) |
Пациенты, достигшие улучшения пиковой оценки NRS зуда ≥4 баллов относительно исходного значения, n/N1 (%)† | 6/51 (11.8) |
9/19 (47.4) |
16/42 (38.1) |
26/198 (13.1) |
35/67 (52.2) |
81/207 (39.1) |
Пациенты по меньшей мере с одним нежелательным явлением, возникшим после начала лечения, n/N (%)‡ | 48/54 (88.9) |
20/22 (90.9) |
40/46 (87.0) |
218/261 (83.5) |
77/88 (87.5) |
221/269 (82.2) |
† Анализ проводили у пациентов с исходной пиковой оценкой NRS зудом ≥4. N1 обозначает число пациентов с исходной оценкой NRS ≥4. EASI-75, 75% улучшение EASI относительно исходного значения; NRS, Числовая оценочная шкала. ‡ N обозначает число пациентов, включенных в совокупность анализа безопасности |
[0222] Наиболее распространенными TEAE являлись инфекции верхних дыхательных путей, ринофарингит, конъюнктивит, обострения АтД и реакции на участке инъекции.
[0223] В заключение следует отметить, что длительное лечение дупилумабом значительно уменьшало признаки и симптомы АтД, независимо от задокументированных случаев ненадлежащего ответа или непереносимости ЦсА, даже несмотря на то, что эти пациенты имели значительно увеличенную активность заболевания в начале исследования. Аналогичным образом, дупилумаб уменьшал признаки и симптомы АтД у пациентов, подходящих для лечения ЦсА.
Пример 5: Эффективность и безопасность дупилумаба у взрослых пациентов с атопическим дерматитом, которые являлись кандидатами на лечение циклоспорином: вторичный анализ в подгруппах с объединенными данными из двух рандомизированных исследований Фазы 3
[0224] Введение: Пациенты с атопическим дерматитом (АтД), рефрактерные к топическому лечению, являются кандидатами на системное лечение. Циклоспорин (ЦсА) одобрен для данного показания, однако его клиническое применение ограничено, прежде всего, из-за рисков для безопасности, включающих артериальную гипертензию и нарушение функции почек и печени. Дупилумаб, полностью человеческое моноклональное антитело против рецептора интерлейкина (IL)-4 альфа, мощно ингибирует сигнализацию IL-4 и IL-13. Дупилумаб, как сообщали, улучшал результаты лечения АтД и имел приемлемый профиль безопасности в 2 испытаниях фазы 3 с идентичным дизайном, у пациентов с умеренным/тяжелым АтД (NCT02277743 и NCT02277769).
[0225] Цель и методы: Для оценки эффективности и безопасности дупилумаб в сравнении с плацебо в двух подгруппах объединенной совокупности, пациенты, которые имели задокументированный случай ненадлежащего ответа или непереносимости ЦсА, или рассматривались в качестве кандидатов для лечения ЦсА, на основе тяжести АтД, но не проходившие лечение ЦсА, поскольку оно было противопоказано или нецелесообразно (ЦсА-несоответствующие, n=288), и подгруппа оставшихся ЦсА-соответствующих (n=1091) пациентов (N=1379) с умеренным/тяжелым АтД, заболевание у которых не поддавалось надлежащему контролю топическими препаратами, или у которых топическое лечение было не рекомендовано по медицинским показаниям, были рандомизированы для получения подкожных инъекций плацебо (PBO) или 300 мг дупилумаба раз в 2 недели (q2w) или раз в неделю (QW) в течение 16 недель.
[0226] Результаты: ЦсА-несоответствующие пациенты имели, в среднем, более тяжелое заболевание, чем ЦсА-соответствующие пациенты при оценке Индекса площади поражения и тяжести экземы (EASI; средняя исходная оценка EASI±SD: 36,1±14,54 в сравнении с 32,1±13,35; номинальное p<0,0001). В обеих подгруппах лечение дупилумабом увеличивало процент пациентов, достигших 75% улучшение EASI; достигших Общей оценки исследователем 0-1; или сообщивших об улучшении≥4 балла пиковой оценки по Числовой оценочной шкале зуда (Таблица 8). Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими после начала лечения, в этих исследованиях являлись ринофарингит, обострения АтД и реакции на участке инъекции. В обеих подгруппах процент пациентов с бактериальным конъюнктивитом (ЦсА-несоответствующие: 1,1%, 3,8%/4,2% - PBO, дупилумаб q2w/qw; ЦсА-соответствующие: 0,3%, 0,6%/1,1%) и конъюнктивитом (ЦсА-несоответствующие: 2,3%, 1,9%/4,2%; ЦсА-соответствующие: 0,3%, 5%/3,3%) был в числовом выражении выше в группах дупилумаба, чем в группах PBO.
Таблица 8: Сравнение эффективности дупилумаба у ЦсА-несоответствующих и ЦсА-соответствующих пациентов
ЦсА-несоответствующая подгруппа | ЦсА-соответствующая подгруппа | |||||
PBO (N=88) | Дупилумаб 300 мг Q2W (N=104) | Дупилумаб 300 мг QW (N=96) | PBO (N=372) | Дупилумаб 300 мг Q2W (N=353) | Дупилумаб 300 мг QW (N=366) | |
Пациенты, достигшие EASI 75, n (%) |
10 (11,4) |
42 (40,4) |
34 (35,4) |
51 (13,7) |
176 (49,9) |
198 (54,1) |
Пациенты, достигшие IGA 0-1, n (%) |
6 (6,8) |
32 (30,8) |
27 (28,1) |
37 (9,9) |
137 (38,8) |
143 (39,1) |
Пациенты, достигшие улучшения ≥4 балла пиковой оценки NRS зуда, n/N1 (%)† | 7/88 (8,0) |
33/98 (33,7) |
33/91 (36,3) |
40/345 (11,6) | 135/340 (39,7) |
137/338 (40,5) |
† Анализ проводили у пациентов с исходной пиковой оценкой NRS зуда ≥4. N1 обозначает число пациентов с исходной оценкой NRS ≥4. EASI-75, 75% улучшение EASI относительно исходного значения; IGA, Общая оценка исследователем; NRS, Числовая оценочная шкала. |
[0227] В другом анализе эффективность и безопасность дупилумаба сравнивали с плацебо в двух подгруппах объединенной совокупности: пациенты, которые имели задокументированный случай ненадлежащего ответа или непереносимости ЦсА (подгруппа A; n=255) и оставшиеся пациенты в совокупности исследования (подгруппа B; n=1124). Пациенты в подгруппе A имели, в среднем, более тяжелое заболевание, чем пациенты в подгруппе B, при оценке по Индексу площади поражения и тяжести экземы (EASI; средняя исходная оценка EASI±SD: 37,2±14,69 в сравнении с 32,0±13,29; номинальное p<0,0001). В обеих подгруппах лечение дупилумабом увеличивало процент пациентов, достигших 75% улучшения EASI (Таблица 5); достигших Общей оценки исследователем 0-1 (Таблица 9); или сообщивших об улучшении≥4 балла пиковой оценки по Числовой оценочной шкале зуда (Таблица 9).
Таблица 9: Сравнение эффективности дупилумаба у пациентов, ранее получавших ЦсА (подгруппа A), и ЦсА-наивных пациентов (подгруппа B)
Подгруппа A
Ненадлежащий ответ или непереносимость ЦсА |
Подгруппа B
Оставшиеся пациенты в совокупности исследования |
|||||
PBO (N=78) | Дупилумаб 300 мг Q2W (N=94) | Дупилумаб 300 мг QW (N=83) | PBO (N=382) | Дупилумаб 300 мг Q2W (N=363) | Дупилумаб 300 мг QW (N=379) | |
Пациенты, достигшие EASI 75, n (%) | 10 (12,8) |
36 (38,3) |
29 (34,9) |
51 (13,4) |
182 (50,1) |
203 (53,6) |
Пациенты, достигшие IGA 0-1, n (%) | 6 (7,7) |
28 (29,8) |
23 (27,7) |
37 (9,7) |
141 (38,8) |
147 (38,8) |
Пациенты, достигшие улучшения ≥4 балла пиковой оценки NRS зуда, n/N1 (%)† | 7/78 (9,0) |
30/89 (33,7) |
28/82 (34,1) |
40/355 (11,3) | 138/349 (39,5) |
142/379 (40,9) |
† Анализ проводили у пациентов с исходной пиковой оценкой NRS зуда ≥4. N1 обозначает число пациентов с исходной оценкой NRS ≥4. EASI-75, 75% улучшение EASI относительно исходного значения; IGA, Общая оценка исследователем; NRS, Числовая оценочная шкала. |
[0228] Выводы: 16-недельная монотерапия дупилумабом значительно уменьшает признаки и симптомы АтД как у пациентов, неподходящих для лечения ЦсА (даже несмотря на то, что эти пациенты имели значительно повышенную активность заболевания в начале исследования), так и у пациентов, подходящих для лечения ЦсА.
Пример 6: Фармакокинетика дупилумаба в долгосрочных исследованиях Фазы 3 у взрослых пациентов с умеренным/тяжелым атопическим дерматитом
[0229] В данном Примере представлены фармакокинетические данные (ФК) из двух долгосрочных исследований фазы 3, проводимых с целью оценки эффективности и безопасности дупилумаба у взрослых с умеренным/тяжелым атопическим дерматитом.
[0230] Методы: Клиническое исследование представляло собой 52-недельное, рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование подкожного введения дупилумаба с сопутствующими топическими кортикостероидами (ТКС) у 740 взрослых пациентов (NCT02260986), рандомизированных 3:1:3 в группы плацебо, 300 мг дупилумаба раз в 2 недели (q2w) и 300 мг дупилумаба раз в неделю (QW); пациенты, рандомизированные в группу дупилумаба, получали насыщающую дозу 600 мг. Открытое продленное исследование 300 мг дупилумаба QW (NCT01949311) продолжается у пациентов, которые участвовали в предыдущих исследованиях, при этом также представлены результаты 1076 пациентов, проходивших лечение в течение максимум 68 недель. В данном Примере описаны функциональные концентрации дупилумаба, измеренные в сыворотке из образцов крови в различные моменты времени и проанализированные при использовании описательной статистики.
[0231] Результаты: В рандомизированном исследовании средние функциональные концентрации дупилумаба в сыворотке повышались с Недели 2 до Недели 16, достигнув 80 мг/л и 185 мг/л в группах лечения q2w и qw, соответственно. Результаты согласуются с опубликованными данными пациентов, не получающих ТКС, что указывает на то, что сопутствующее применение не влияет на ФК дупилумаба. Стационарные концентрации сохранялись в течение всей оставшейся продолжительности лечения. Концентрации в группе qw в 52-недельном исследовании были аналогичны концентрациям в открытом продленном исследовании с Недели 20 до Недели 68.
[0232] Выводы: Средние функциональные концентрации дупилумаба в сыворотке были сходными в обоих исследованиях, что указывает на отсутствие зависимого от времени изменения ФК в течение долгосрочного лечения.
Пример 7: Фармакокинетика дупилумаба в подтверждающих исследованиях Фазы 3 у взрослых пациентов с умеренным/тяжелым атопическим дерматитом
[0233] В данном Примере описаны фармакокинетические данные (ФК) из двух исследований фазы 3, проводимых с целью оценки эффективности и безопасности монотерапии дупилумабом у взрослых с умеренным/тяжелым атопическим дерматитом.
[0234] Методы: Исследования представляли собой многоцентровые, рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования подкожного введения дупилумаба у 1379 взрослых пациентов; каждое исследование имело продолжительность 16 недель (NCT02277743 и NCT02277769). Пациентов рандомизировали 1:1:1 в группы плацебо, 300 мг дупилумаба раз в неделю (qw) и 300 мг дупилумаба раз в 2 недели (q2w); пациенты, рандомизированные в группу дупилумаба, получали насыщающую дозу 600 мг. В данном примере представлены функциональные концентрации дупилумаба, измеренные в сыворотке из образцов крови в различные фармакокинетические моменты и проанализированные при использовании описательной статистики.
[0235] Результаты: Средние функциональные концентрации дупилумаба в сыворотке повышались с Недели 2 до Недели 16, достигнув ~75 мг/л и 180 мг/л в группах лечения 300 дупилумаба q2w и 300 дупилумаба qw, соответственно, с отношением (qw:q2w) 2,4 в Неделю 16. Средние значения Ctrough в Неделю 12 указывали, что значения Ctrough дупилумаба находились в равновесном состоянии в Недели 12-16 при обеих схемах введения. Насыщающая доза 600 мг обеспечивала быстрое приближение к равновесному состоянию в дозе q2w, достигая ~80% Ctrough Недели 12 на Неделе 4. С дозой qw ~67% Ctrough Недели 12 достигалась на Неделе 4.
[0236] Выводы: Фармакокинетический профиль дупилумаба в исследованиях фазы 3 согласуется с клиническими исследованиями ранней фазы, и отношение Ctrough в Неделю 16 было близко к дозе, пропорциональной исследуемым схемам q2w и qw.
Пример 8: Влияние дупилумаба на фармакокинетику субстратов цитохрома P450 у взрослых пациентов с умеренным/тяжелым атопическим дерматитом: открытое исследование Фазы I
[0237] В данном исследовании оценивали влияние дупилумаба на ФК 5 CYP изоформа-специфических субстратов CYP, а также безопасность и эффективность дупилумаба в открытом исследовании фазы 1 (NCT02647086).
[0238] Методы: Взрослые с умеренным/тяжелым АтД получали внутрь смесь, состоящую из мидазолама, омепразола, S-варфарина, кофеина и метопролола (метаболизируемых CYP3A, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2D6, соответственно), в Дни 1 и 36. Подкожно вводили 600 мг дупилумаба в качестве насыщающей дозы в День 8, затем еженедельную дозу 300 мг со Дня 15 до Дня 50. Параметры ФК включали отношение геометрических средних (GMR) AUClast (площади под кривой зависимости концентрации от времени от нулевого момента до момента определения последней измеримой концентрации) и Cmax (максимальной наблюдаемой концентрации в плазме), измеренной в День 1 и День 36, тогда как оценки эффективности включали изменения Индекса площади поражения и тяжести экземы (EASI) (по шкале 0-72).
[0239] Результаты: В общей сложности 14 пациентов были зарегистрированы в исследовании (средняя исходная оценка EASI [SD]=29,2 [14,2]), и 13 прошли исследование. Значения GMR и 90% доверительные интервалы для AUClast и для Cmax (Таблица 10) не указывают ни на какое-либо значимое влияние дупилумаба на ФК мидазолама, омепразола, S-варфарина или кофеина. Из-за небольшого увеличения экспозиции метопролола, блокада сигнализации IL-4/IL-13 дупилумабом может проявляться в малом числовом воздействии на активность CYP2D6, которое считали малым или не имеющим никакой клинической значимости. В общей сложности 3 пациента имели по меньшей мере одно нежелательное явление (AE); наблюдали 1 серьезное AE, ведущее к прекращению лечения (синдром системного воспалительного ответа). Средние оценки EASI (SD) снизились на 59,3% (37,6) и 87,2% (13,4) в Дни 35 и 50, соответственно.
Таблица 10: Фармакокинетические отношения геометрических средних (День 36/День 1) для всех аналитов
Аналит | Фармакокинетический показатель | Отношение геометрических средних | 90% CI |
мидазолам, n=13 | Cmax | 1,13 | 0,93-1,36 |
AUClast | 0,98 | 0,89-1,09 | |
омепразол, n=13 | Cmax | 0,98 | 0,83-1,15 |
AUClast | 1,00 | 0,88-1,12 | |
варфарин, n=13 | Cmax | 0,96 | 0,83-1,11 |
AUClast | 0,90 | 0,83-0,98 | |
кофеин, n=12 | Cmax | 1,05 | 0,95-1,17 |
AUClast | 1,12 | 0,87-1,45 | |
метопролол, n=13 | Cmax | 1,22 | 1,05-1,41 |
AUClast | 1,29 | 1,10-1,51 | |
90% CI, 90% доверительный интервал; AUClast, площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нулвого момента до момента определения последней измеримой концентрации; Cmax, максимальная наблюдаемая концентрация в плазме |
[0240] Выводы: Данное исследование показало, что блокада сигнализации IL-4/IL-13 дупилумабом через IL-4Rα не оказывает значимого влияния на активность CYP3A, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 или CYP2D6 у взрослых пациентов с умеренным/тяжелым АтД. В соответствии с предыдущими исследованиями, дупилумаб имел приемлемый профиль безопасности и обеспечивал существенную клиническую эффективность у пациентов с АтД.
[0241] Объем настоящего изобретения не должен ограничиваться определенными вариантами осуществления, описанными в настоящем документе. Фактически, различные модификации изобретения в дополнение к описанным в настоящем документе будут очевидны специалистам в данной области техники из предыдущего описания и сопровождающих фигур. Предполагается, что такие модификации включены в объем прилагаемой формулы изобретения.
Claims (68)
1. Способ уменьшения зуда, или лечения атопического дерматита (АтД), или улучшения по меньшей мере одного АтД-ассоциированного показателя, включающий:
(a) отбор пациента, имеющего умеренный/тяжелый АтД и являющегося кандидатом на системную терапию, где пациент имеет в анамнезе случай ненадлежащего ответа или непереносимости системного иммунодепрессанта, и/или где терапия системным иммунодепрессантом не рекомендована; и
(b) введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей ингибитор рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), где ингибитором IL-4R является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связывают IL-4R, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают три HCDR-области (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR-области (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
2. Способ по п. 1, где у пациента до или во время введения ингибитора IL-4R присутствует или диагностировано заболевание или нарушение, выбранное из группы, состоящей из пищевой аллергии, астмы, сезонной аллергии, аллергического ринита, аллергии на домашнюю пыль и аллергического конъюнктивита.
3. Способ по п. 1 или 2, где системный иммунодепрессант выбран из группы, состоящей из циклоспорина A (ЦсА), метотрексата, микофенолата мофетила, имурана, системных кортикостероидов и интерферона-гамма.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где системным иммунодепрессантом является циклоспорин A (ЦсА).
5. Способ по п. 4, где пациент ранее не проходил лечения ЦсА, и терапия ЦсА не рекомендована из-за состояния, выбранного из группы, состоящей из медицинских противопоказаний, гиперчувствительности к ЦсА или вспомогательным веществам, применения сопутствующего лекарственного средства, запрещенного к применению с ЦсА, повышенного риска вызванного ЦсА нарушения функции почек, повышенного риска вызванного ЦсА нарушения функции печени и повышенного риска серьезных инфекций.
6. Способ по п. 4, где пациент ранее проходил лечение ЦсА, и терапия ЦсА не рекомендована из-за состояния, выбранного из группы, состоящей из непереносимости, неприемлемой токсичности, ненадлежащего ответа, необходимости применения ЦсА в дозе > 5 мг/кг/день массы тела пациента и необходимости применения ЦсА в течение > 1 года.
7. Способ по любому из пп. 1-3, где пациенту ранее проводили терапию системным иммунодепрессантом, и терапия системным иммунодепрессантом не должна быть продолжена или возобновлена вследствие:
(a) предыдущей непереносимости и/или неприемлемой токсичности; или
(b) ненадлежащего ответа, определенного как рецидив АтД при снижении дозы иммунодепрессанта после максимум 6 недель на высокой дозе (5 мг/кг/день) до поддерживающей дозы (2-3 мг/кг/день) или рецидив после минимум 3 месяцев на поддерживающей дозе; или
(c) необходимости иммунодепрессанта в дозах или в течение периода времени, превышающих указанные в инструкции по применению системного иммунодепрессанта.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где ингибитор IL-4R вводят в дозе от приблизительно 50 до приблизительно 600 мг.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где ингибитор IL-4R вводят в дозе приблизительно 300 мг.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где ингибитор IL-4R вводят в начальной дозе с последующим введением одной или более вторичных доз, где каждую вторичную дозу вводят через 1-4 недели после непосредственно предшествующей дозы.
11. Способ по п. 10, где начальная доза включает от приблизительно 50 до приблизительно 600 мг ингибитора IL-4R.
12. Способ по п. 10 или 11, где каждая вторичная доза включает от приблизительно 25 до приблизительно 400 мг ингибитора IL-4R.
13. Способ по любому из пп. 10-12, где начальная доза включает приблизительно 600 мг ингибитора IL-4R, и каждая вторичная доза включает приблизительно 300 мг ингибитора IL-4R.
14. Способ по любому из пп. 10-13, где
(a) каждую вторичную дозу вводят через одну неделю после непосредственно предшествующей дозы; или
(b) каждую вторичную дозу вводят через две недели после непосредственно предшествующей дозы.
15. Способ по любому из пп. 1-7, где IL-4R вводят в начальной дозе, за которой следует одна или большее количество вторичных доз, где:
(a) начальная доза включает 600 мг ингибитора IL-4R, и каждая вторичная доза включает 300 мг ингибитора IL-4R, где каждую вторичную дозу вводят через 2 недели после непосредственно предшествующей дозы; или
(b) начальная доза включает 400 мг ингибитора IL-4R, и каждая вторичная доза включает 200 мг ингибитора IL-4R, где каждую вторичную дозу вводят через 2 недели после непосредственно предшествующей дозы.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где введение ингибитора IL-4R приводит к улучшению АтД-ассоциированного показателя, выбранного из группы, состоящей из следующего:
(a) уменьшение относительно исходного значения Индекса площади поражения и тяжести экземы (EASI) по меньшей мере на 75%;
(b) уменьшение относительно исходного значения оценки по Числовой оценочной шкале зуда (NRS) по меньшей мере на 45%;
(c) уменьшение относительно исходного значения Оценки атопического дерматита (SCORAD) по меньшей мере на 50%;
(d) уменьшение относительно исходного значения Общей оценки исследователем (IGA) ≥ 2 балла; и
(e) уменьшение относительно исходного значения оценки NRS ≥ 3 балла.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где введение ингибитора IL-4R приводит к улучшению по меньшей мере одного сообщаемого пациентом результата лечения, выбранного из группы, состоящей из Общей оценки симптомов пациентом (GISS), Пациент-ориентированной оценки экземы (POEM), оцениваемой пациентами Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) и сообщаемого пациентами Дерматологического индекса качества жизни (DLQI).
18. Способ по любому из пп. 1-17, где введение ингибитора IL-4R приводит к уменьшению количества рецидивов или обострений у пациента.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где ингибитор IL-4R вводят подкожно.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где ингибитор IL-4R вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством или терапией, где второе терапевтическое средство или терапия выбраны из группы, состоящей из топических кортикостероидов, ингибиторов кальциневрина и эмолиентов.
21. Способ по п. 20, где топический кортикостероид (ТКС) выбран из группы, состоящей из ТКС низкой активности, ТКС средней активности и ТКС высокой активности.
22. Способ по п. 20 или 21, где количество ТКС, вводимое пациенту, постепенно уменьшают после введения первой дозы ингибитора IL-4R.
23. Способ по любому из пп. 20-22, где количество ТКС, вводимое пациенту, уменьшают по меньшей мере на приблизительно 20% через 4 недели после введения первой дозы ингибитора IL-4R.
24. Способ по любому из пп. 20-23, где количество ТКС, вводимое пациенту, уменьшают приблизительно на 50% через 4 недели после введения первой дозы ингибитора IL-4R.
25. Способ по любому из пп. 1-24, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и вариабельную область легкой цепи (LCVR), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
26. Способ по любому из пп. 1-25, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
27. Способ по любому из пп. 1-26, где ингибитором IL-4R является дупилумаб или его биоэквивалент.
28. Применение ингибитора рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) при уменьшении зуда, или лечении атопического дерматита (АтД), или улучшении по меньшей мере одного АтД-ассоциированного показателя у пациента с умеренным/тяжелым АтД и являющегося кандидатом на системную терапию, где пациент имеет в анамнезе случай ненадлежащего ответа или непереносимости системного иммунодепрессанта, и/или где терапия системным иммунодепрессантом не рекомендована, где ингибитором IL-4R является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связывают IL-4R, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают три HCDR-области (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR-области (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
29. Применение ингибитора рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) при изготовлении лекарственного средства для уменьшения зуда, или лечения атопического дерматита (АтД), или улучшения по меньшей мере одного АтД-ассоциированного показателя у пациента с умеренным/тяжелым АтД и являющегося кандидатом на системную терапию, где пациент имеет в анамнезе случай ненадлежащего ответа или непереносимости системного иммунодепрессанта, и/или где терапия системным иммунодепрессантом не рекомендована, где ингибитором IL-4R является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связывают IL-4R, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают три HCDR-области (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR-области (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
30. Применение по п. 28 или 29, где:
(a) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и вариабельную область легкой цепи (LCVR), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2; или
(b) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; или
(c) ингибитором IL-4R является дупилумаб или его биоэквивалент.
31. Применение по любому из пп. 28-30, где:
(a) ингибитор IL-4R вводят подкожно; или
(b) ингибитор IL-4R содержится в шприце; или
(c) ингибитор IL-4R содержится во флаконе; или
(d) ингибитор IL-4R содержится в автоинъекторе; или
(e) ингибитор IL-4R содержится в устройстве доставки, представляющем собой ручку, где, необязательно, устройство доставки, представляющее собой ручку, является предварительно заполненным.
32. Применение фармацевтической композиции для уменьшения зуда, или лечения атопического дерматита (АтД), или улучшения по меньшей мере одного АтД-ассоциированного показателя у пациента с умеренным/тяжелым АтД и являющегося кандидатом на системную терапию, где пациент имеет случай ненадлежащего ответа или непереносимости системного иммунодепрессанта, и/или где терапия системным иммунодепрессантом не рекомендована, где композиция включает терапевтически эффективное количество ингибитора рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), где ингибитором IL-4R является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связывают IL-4R, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают три HCDR-области (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR-области (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; HCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; HCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; LCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; LCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и LCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
33. Применение по п. 32, где:
(a) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и вариабельную область легкой цепи (LCVR), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2; или
(b) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; или
(c) ингибитором IL-4R является дупилумаб или его биоэквивалент.
34. Применение по п. 32 или 33, где:
(a) ингибитор IL-4R предназначен для подкожного введения; или
(b) ингибитор IL-4R содержится в шприце; или
(c) ингибитор IL-4R содержится во флаконе; или
(d) ингибитор IL-4R содержится в автоинъекторе; или
(e) ингибитор IL-4R содержится в устройстве доставки, представляющем собой ручку, где, необязательно, устройство доставки, представляющее собой ручку, является предварительно заполненным.
35. Применение по любому из пп. 32-34, где:
(a) фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 50 мг до приблизительно 600 мг ингибитора IL-4R; или
(b) фармацевтическая композиция содержит приблизительно 300 мг ингибитора IL-4R; или
(c) фармацевтическая композиция содержит приблизительно 200 мг ингибитора IL-4R.
Applications Claiming Priority (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662397988P | 2016-09-22 | 2016-09-22 | |
US62/397,988 | 2016-09-22 | ||
US201762442083P | 2017-01-04 | 2017-01-04 | |
US62/442,083 | 2017-01-04 | ||
US201762443819P | 2017-01-09 | 2017-01-09 | |
US62/443,819 | 2017-01-09 | ||
US201762445774P | 2017-01-13 | 2017-01-13 | |
US62/445,774 | 2017-01-13 | ||
US201762519896P | 2017-06-15 | 2017-06-15 | |
US62/519,896 | 2017-06-15 | ||
EP17306081.5 | 2017-08-18 | ||
EP17306081 | 2017-08-18 | ||
PCT/US2017/052772 WO2018057776A1 (en) | 2016-09-22 | 2017-09-21 | Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019111921A RU2019111921A (ru) | 2020-10-22 |
RU2019111921A3 RU2019111921A3 (ru) | 2020-12-29 |
RU2759630C2 true RU2759630C2 (ru) | 2021-11-16 |
Family
ID=59974890
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019111921A RU2759630C2 (ru) | 2016-09-22 | 2017-09-21 | Способы лечения тяжелого атопического дерматита путем введения ингибитора il-4r |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220110999A1 (ru) |
EP (2) | EP3515465B1 (ru) |
JP (2) | JP7164530B2 (ru) |
KR (2) | KR20230006049A (ru) |
CN (1) | CN109963577B (ru) |
AU (1) | AU2017332732B2 (ru) |
CA (1) | CA3037499A1 (ru) |
IL (2) | IL265516B1 (ru) |
MA (1) | MA46269A (ru) |
MX (1) | MX2019003235A (ru) |
RU (1) | RU2759630C2 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI633891B (zh) | 2013-06-04 | 2018-09-01 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
EP3110848B1 (en) | 2014-02-28 | 2024-02-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating skin infection by administering an il-4r antagonist |
KR20220151021A (ko) | 2016-09-01 | 2022-11-11 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함에 의해 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법 |
CN110746507B (zh) * | 2018-12-25 | 2020-06-26 | 江苏荃信生物医药有限公司 | 抗人白介素4受体α单克隆抗体及其应用 |
MX2021011141A (es) | 2019-03-21 | 2022-01-19 | Regeneron Pharma | Combinacion de inhibidores de la via de il-4/il-13 y ablacion de celulas plasmaticas para el tratamiento de alergia. |
SG11202113312VA (en) | 2019-08-05 | 2021-12-30 | Regeneron Pharma | Methods for treating allergy and enhancing allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015006571A1 (en) * | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001272925A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-11 | Immunex Corporation | Use of interleukin-4 antagonists and compositions thereof |
AU2004290017B2 (en) | 2003-11-07 | 2012-05-03 | Immunex Corporation | Antibodies that bind interleukin-4 receptor |
US7608693B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
HUE054090T2 (hu) | 2006-10-02 | 2021-08-30 | Regeneron Pharma | A humán IL-4 receptorral szemben nagy affinitást mutató humán antitestek |
US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
EA034617B1 (ru) | 2010-10-06 | 2020-02-27 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Дозированная форма жидкой фармацевтической композиции, содержащей антитела к рецептору интерлейкина-4 (il-4r) |
NZ731864A (en) | 2012-09-07 | 2022-07-01 | Regeneron Pharma | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
-
2017
- 2017-09-21 EP EP17777145.8A patent/EP3515465B1/en active Active
- 2017-09-21 MX MX2019003235A patent/MX2019003235A/es unknown
- 2017-09-21 KR KR1020227045686A patent/KR20230006049A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-09-21 KR KR1020197011455A patent/KR20190053250A/ko active Application Filing
- 2017-09-21 CA CA3037499A patent/CA3037499A1/en active Pending
- 2017-09-21 MA MA046269A patent/MA46269A/fr unknown
- 2017-09-21 AU AU2017332732A patent/AU2017332732B2/en active Active
- 2017-09-21 RU RU2019111921A patent/RU2759630C2/ru active
- 2017-09-21 JP JP2019537047A patent/JP7164530B2/ja active Active
- 2017-09-21 CN CN201780071612.1A patent/CN109963577B/zh active Active
- 2017-09-21 IL IL265516A patent/IL265516B1/en unknown
- 2017-09-21 IL IL310371A patent/IL310371A/en unknown
- 2017-09-21 EP EP23216251.1A patent/EP4345110A2/en active Pending
-
2021
- 2021-09-22 US US17/482,273 patent/US20220110999A1/en active Pending
-
2022
- 2022-08-12 JP JP2022128592A patent/JP2022160685A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015006571A1 (en) * | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
BECK LA et al. Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. N Engl J Med., 2014, 371(2), p.130-9. * |
SIMPSON EL et al. Dupilumab therapy provides clinically meaningful improvement in patient-reported outcomes (PROs): A phase IIb, randomized, placebo-controlled, clinical trial in adult patients with moderate to severe atopic dermatitis (AD). J Am Acad Dermatol, 2016 Sep; 75(3), p.506-515, Epub 2016 Jun 4. * |
SIMPSON EL et al. Patient burden of moderate to severe atopic dermatitis (AD): Insights from a phase 2b clinical trial of dupilumab in adults. J Am Acad Dermatol., 2016 Mar, 74(3), p.491-8. * |
SIMPSON EL et al. Patient burden of moderate to severe atopic dermatitis (AD): Insights from a phase 2b clinical trial of dupilumab in adults. J Am Acad Dermatol., 2016 Mar, 74(3), p.491-8. BECK LA et al. Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. N Engl J Med., 2014, 371(2), p.130-9. TSIANAKAS A et al. Dupilumab: a milestone in the treatment of atopic dermatitis. Lancet, 2016 Jan 2, 387(10013), p.4-5. THAСI D et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet, 2016 Jan 2, 387(10013), p.40-52. * |
THAСI D et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet, 2016 Jan 2, 387(10013), p.40-52. * |
TSIANAKAS A et al. Dupilumab: a milestone in the treatment of atopic dermatitis. Lancet, 2016 Jan 2, 387(10013), p.4-5. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2019529560A (ja) | 2019-10-17 |
KR20190053250A (ko) | 2019-05-17 |
AU2017332732B2 (en) | 2024-03-14 |
IL265516A (en) | 2019-05-30 |
JP2022160685A (ja) | 2022-10-19 |
EP4345110A2 (en) | 2024-04-03 |
AU2017332732A1 (en) | 2019-04-11 |
RU2019111921A3 (ru) | 2020-12-29 |
CN109963577A (zh) | 2019-07-02 |
JP7164530B2 (ja) | 2022-11-01 |
KR20230006049A (ko) | 2023-01-10 |
IL310371A (en) | 2024-03-01 |
CN109963577B (zh) | 2024-03-12 |
RU2019111921A (ru) | 2020-10-22 |
MX2019003235A (es) | 2019-07-08 |
EP3515465B1 (en) | 2024-02-07 |
MA46269A (fr) | 2019-07-31 |
CA3037499A1 (en) | 2018-03-29 |
IL265516B1 (en) | 2024-02-01 |
US20220110999A1 (en) | 2022-04-14 |
EP3515465A1 (en) | 2019-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11167004B2 (en) | Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor | |
RU2759630C2 (ru) | Способы лечения тяжелого атопического дерматита путем введения ингибитора il-4r | |
EP3470432B1 (en) | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist | |
US11292847B2 (en) | Methods for treating atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor | |
AU2020326713A1 (en) | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist | |
US20230102151A1 (en) | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist | |
RU2801204C2 (ru) | Способ лечения атопического дерматита посредством введения ингибитора ил-4r | |
US20230167171A1 (en) | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist | |
TW202317184A (zh) | 用於治療異位性皮膚炎和相關障礙之方法 | |
IL271284B (en) | Methods of treating or preventing asthma by administering an antagonist to -il-r4 |