KR20220151021A - Il-4r 길항제를 투여함에 의해 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또한, 이를 필요로 하는 대상체에서 알레르겐에 대한 민감성을 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 아토피성 피부염, 천식, 알레르기 비염, 및 호산구 식도염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 갖는다. 본 발명의 방법은 IL-4R 항체와 같은 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제를 포함하는 치료학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
Description
서열 기재
본 출원은 ASCII 포맷의 전자파일로 제출된 서열 목록을 포함하고 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 상기 ASCII 카피는 2017년 8월 18일자로 작성되었고 이의 파일명은 SequenceList_28PCT.txt이고 크기는 11,043 바이트이다.
본 발명은 알레르기 및 알레르기 병태의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제의 투여에 관한 것이다.
알레르기 및 알레르기 질환은 중증 의학적 병태이고 이의 결과는 시간 경과에 따라 해소되는 생명에 위협이 되지 않는 반응에서부터 아나필락시스와 같은 생명에 위협적인 효과에 이르기까지 다양하다. 알레르기 반응은 특정 식품 항목, 곤충 독, 식물-유래 물질 (예를 들어, 꽃가루), 화학물질, 약물/의약, 및 동물 비듬과 같은 다양한 생성물과의 접촉 또는 이에 대한 노출로부터 비롯될 수 있다. 알레르기 병리 생리학은 면역글로불린 E (IgE)-매개된 감작화, 면역계 및 환경 인자들 간의 복잡한 상호작용에 의해 영향을 받는다. 알레르기에 대한 현재 치료 옵션은 알레르겐-특이적 면역치료요법 (SIT)를 사용한 회피, 약리학적 증상 치료 및 예방을 포함한다. 불행하게도, 이들 현재 치료 전략은 흔히 부적절하고, 고가이며,비실용적이거나 상당한 위험을 수반한다. 예를 들어, 알레르겐의 회피는 항상 가능하지 않고 환자 및 간병인의 생활의 질에 안좋은 영향을 미칠 수 있다. 한편, 면역치료학적 접근법은 민감한 개체에게 알레르겐의 투여를 고려함을 포함하고 따라서 원치 않는 중증 알레르기 반응 또는 아나필락시스에 대한 잠재력을 가져 근본적으로 위험하다. 따라서, 알레르기 또는 알레르기 반응을 예방하거나 치료하고 알레르기 반응의 발병 위험을 감소시키는 신규한 치료학적 접근법에 대한 필요성이 당업계에서 아직 충족되지 않고 있다.
본 발명의 특정 양상에 따라, 대상체에서 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공된다. 또한, 대상체에서 알레르기 반응에 대한 민감성을 감소시키거나 알레르기 감작화를 감소시키는 방법이 포함된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 혈청 알레르겐-특이적 IgE 수준을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 75 - 600 mg의 용량으로 피하 투여된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법을 제공하고, 여기서, 알레르기를 예방하거나 치료하는 것은 알레르겐-특이적 IgE의 수준을 감소시킴을 포함한다. 특정 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 IL-4R 길항제의 투여시 알레르겐-특이적 IgE에서 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 감소를 나타낸다. 특정 구현예에서, 알레르기 반응 또는 알레르기 반응에 대한 대상체의 민감성은 알레르겐 감작화에 의해 유발된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 알레르겐 감작화를 감소시키거나 제거하기 위한 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 대상체는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 공급원 중 하나 이상으로부터 유래된 알레르겐에 감작화시킨다: 알더 그레이 (Alder Grey), 알터나리아 테누이스 (Alternaria Tenuis), 버뮤다 그래스 (Bermuda Grass), 실버 버치 (Silver Birch), 고양이 비듬 (Cat Dander), 클라도스포룸 (Cladosporium), 바퀴벌레 (Cockroach) (독일), 더마토파고이데스 파리나에 (Dermatophagoides farinae) (진드기), 디. 프테로니시누스 (D. pteronyssinus), 개 비듬 (Dog Dander), 엘름 (Elm), 죤슨 그래스 (Johnson Grass), 화이트 오크 (White Oak), 래그위드 쇼트 (Ragweed Short), 무그워트 사게 (Mugwort Sage), 티모시 (Timothy) (플레움(Phleum)), 화이트 애쉬 (White Ash), 캔디다 알비칸스 (Candida albicans), 말라세지아 푸르푸르 (Malasezzia furfur), 피티로스포룸 오비쿨라레 (Pityrosporum orbiculare), 곰팡이 (mold), 스타필로코커스 장독소 A, 또는 스타필로코커스 장독소 B. 특정 구현예에서, 대상체는 유제품, 어류, 조개류, 땅콩, 견과류, 과일 (예를 들어, 멜론), 알 (egg), 밀 및 대두로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 식품 항목으로부터 유래된 항원에 감작화된다.
특정 구현예에 따라, 본 발명은 대상체에서 알레르기를 치료하거나 예방하기 위한, 또는 알레르기 반응에 대한 민감성을 감소시키기 위한 방법을 제공하고, 여기서, 상기 방법은 초기 투여 용량에 이어서 하나 이상의 2차 투여 용량으로서 약 50 mg 내지 약 600 mg의 IL-4F 길항제를 대상체에게 연속으로 투여함을 포함한다. 특정 구현예에서, 초기 용량 및 하나 이상의 2차 용량은 각각 약 75 mg 내지 약 300 mg의 IL-4R 길항제를 포함한다. 특정 구현예에서, IL-4R 길항제는 400 mg 또는 600 mg의 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로 투여되고 여기서, 각각의 2차 용량은 200 mg 또는 300 mg을 포함한다. 본 발명의 상기 양상에 따라, 약제학적 조성물은 예를 들어, 주당 1회, 2주 1회, 3주 1회 또는 4주 1회의 투여 빈도로 대상체에게 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, IL-4R 길항제는 400 mg의 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로 투여되고 여기서, 각각의 2차 용량은 200 mg을 포함하고 매주 투여된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 알레르기를 치료하거나 예방하기 위한, 또는 알레르기 반응에 대한 민감성을 감소시키기 위한 방법을 제공하고, 여기서, 상기 대상체는 아토피성 피부염, 천식, 알레르기 비염, 호산구 식도염 및 식품 알레르기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 갖는다. 하나의 구현예에서, 대상체는 중간 내지 중증의 아토피성 피부염을 갖는다.
본 발명의 방법과 관련하여 사용될 수 있는 예시적 IL-4R 길항제는 예를 들어, IL-4R 또는 이의 리간드(IL-4 및/또는 IL-13)의 소분자 화학적 저해제 또는 IL-4R 또는 이의 리간드를 표적화하는 생물학적 제제를 포함한다. 특정 구현예에 따라, 상기 IL-4R 길항제는 IL-4Rα 쇄에 결합하고 IL-4, IL-13, 또는 IL-4 및 IL-13 둘 다에 의한 신호전달을 차단하는 항원-결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편)이다. 하나의 구현예에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1/2의 중쇄 가변 영역 (HCVR)/경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 쌍에서 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR (HCDR1), 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR (LCDR1), 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다. 본 발명의 방법과 관련하여 사용될 수 있는 항원-결합 단백질의 하나의 상기 유형은 두필루맙과 같은 항-IL-4Rα 항체이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 대상체에 피하 또는 정맥내 투여된다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 제2 치료학적 제제의 전, 후 또는 동시에 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 치료학적 제제는 또 다른 IL-4R 저해제, IgE 저해제, 코르티코스테로이드 (예를 들어, 국소 코르티코스테로이드 또는 전신 코르티코스테로이드), 비-스테로이드 항-염증 약물 (NSAID), 항-히스타민, 전신 면역치료요법 및 IFNγ로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 환자에서 알레르기 또는 알레르겐 감작화를 치료하거나 감소시키거나 예방하기 위한 약물의 제조시 본 발명의 IL-4R 길항제의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 이어지는 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
도 1은 실시예 1에 기재된 연구에서 기준선으로부터 16주까지 습진 영역 중증도 지수 (EASI) 스코어에서의 최소 제곱 (LS) 평균 퍼센트 변화를 보여준다. 위약에 대해 *P <0.0001; qw, 1주 1회, SE, 표준 오차.
도 2는 실시예 1에 기재된 연구에서 기준선으로부터 16주까지 피크 주간 수치적 등급 스케일 (NRS) 스코어에서 LS 평균 퍼센트 변화를 보여준다. 위약에 대해 *P <0.01; LS, 최소 제곱.
도 3은 실시예 2에 기재된 연구에서 기준선으로부터 16주까지 혈청 흉선 및 활성화-조절된 케모킨 (TARC) 수준을 보여준다. 위약에 대해 **P <0.001; DPL, 두필루맙; PBO, 위약; qw, 1주 1회; SE, 표준 오차.
도 4는 실시예 2에 기재된 연구에서 기준선으로부터 16주까지 혈청 폐 및 활성화-조절된 케모킨 (PARC) 수준을 보여준다. 위약에 대해 ***P <0.0001; DPL, 두필루맙; PBO, 위약; qw, 1주 1회; SE, 표준 오차.
도 5는 실시예 2에 기재된 연구에서 기준선으로부터 16주까지 혈청 페리오스틴 수준을 보여준다. 위약에 대해 *P <0.01; DPL, 두필루맙; PBO, 위약; qw, 1주 1회; SE, 표준 오차.
도 6는 실시예 2에 기재된 연구에서 기준선으로부터 16주까지 혈청 총 IgE 수준을 보여준다. 위약에 대해 ***P <0.0001; DPL, 두필루맙; PBO, 위약; qw, 1주 1회; SE, 표준 오차.
도 7은 두필루맙이 실시예 2에 기재된 바와 같은 16주 처리 후 혈청에서 광범위하게 다양한 알레르겐에 특이적인 IgE를 억제함을 보여준다.
도 8은 실시예 2에 기재된 바와 같이, 위약, 4주 마다 두필루맙 100 mg(q4w) 또는 두필루맙 300 mg q4w의 16주 치료 후 혈청에서 광범위하게 다양한 알레르겐에 특이적인 IgE의 억제를 보여준다. 위약에 대해 *P < 0.05, **P < 0.01, §P < 0.001, < 0.0001. 디. 파리나 (D. farinae), 더마토파고이데스 파리나 (Dermatophagoides farinae); 디. 프테로니시누스 (D. pteronyssinus), 더마토파고이데스 프테로니시누스 (Dermatophagoides pteronyssinus); 엠. 푸르푸르 (M. furfur), 말라세지아 푸르푸르 (Malasezzia furfur); 피. 오르비쿨라레 (P. orbiculare); 피티로스포룸 오비쿨라레 (Pityrosporum orbiculare); 에스. 장독소 A/B, 스타필로코커스 장독소 A/B. 사분위수간 범위: Q1, 최저 사분위수; Q3, 상위 사분위수.
도 9는 실시예 2에 기재된 바와 같이, 2주 마다 두필루맙 200 mg(q2w), 매주 300 mg q2w, 또는 주마다 300 mg (qw)의 16주 치료 후 혈청에서 광범위하게 다양한 알레르겐에 특이적인 IgE의 억제를 보여준다. 위약에 대해 *P < 0.05, **P < 0.01, §P < 0.001, < 0.0001. 디. 파리나(D. farinae), 더마토파고이데스 파리나(Dermatophagoides farinae); 디. 프테로니시누스 (D. pteronyssinus), 더마토파고이데스 프테로니시누스 (Dermatophagoides pteronyssinus); 엠. 푸르푸르(M. furfur), 말라세지아 푸르푸르 (Malasezzia furfur); 피. 오르비쿨라레(P. orbiculare); 피티로스포룸 오비쿨라레 (Pityrosporum orbiculare); 에스. 장독소 A/B, 스타필로코커스 장독소 A/B. 사분위간 수 범위: Q1, 최저 사분위수; Q3, 상위 사분위수.
도 10은 실시예 3의 연구에서 아토피성 피부염을 갖는 환자의 병변 피부에서 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 풍부함을 보여준다.
도 11은 실시예 3의 연구에서 아토피성 피부염을 갖는 환자의 비-병변 피부에서 에스. 아우레우스(S. aureus) 풍부함을 보여준다.
도 2는 실시예 1에 기재된 연구에서 기준선으로부터 16주까지 피크 주간 수치적 등급 스케일 (NRS) 스코어에서 LS 평균 퍼센트 변화를 보여준다. 위약에 대해 *P <0.01; LS, 최소 제곱.
도 3은 실시예 2에 기재된 연구에서 기준선으로부터 16주까지 혈청 흉선 및 활성화-조절된 케모킨 (TARC) 수준을 보여준다. 위약에 대해 **P <0.001; DPL, 두필루맙; PBO, 위약; qw, 1주 1회; SE, 표준 오차.
도 4는 실시예 2에 기재된 연구에서 기준선으로부터 16주까지 혈청 폐 및 활성화-조절된 케모킨 (PARC) 수준을 보여준다. 위약에 대해 ***P <0.0001; DPL, 두필루맙; PBO, 위약; qw, 1주 1회; SE, 표준 오차.
도 5는 실시예 2에 기재된 연구에서 기준선으로부터 16주까지 혈청 페리오스틴 수준을 보여준다. 위약에 대해 *P <0.01; DPL, 두필루맙; PBO, 위약; qw, 1주 1회; SE, 표준 오차.
도 6는 실시예 2에 기재된 연구에서 기준선으로부터 16주까지 혈청 총 IgE 수준을 보여준다. 위약에 대해 ***P <0.0001; DPL, 두필루맙; PBO, 위약; qw, 1주 1회; SE, 표준 오차.
도 7은 두필루맙이 실시예 2에 기재된 바와 같은 16주 처리 후 혈청에서 광범위하게 다양한 알레르겐에 특이적인 IgE를 억제함을 보여준다.
도 8은 실시예 2에 기재된 바와 같이, 위약, 4주 마다 두필루맙 100 mg(q4w) 또는 두필루맙 300 mg q4w의 16주 치료 후 혈청에서 광범위하게 다양한 알레르겐에 특이적인 IgE의 억제를 보여준다. 위약에 대해 *P < 0.05, **P < 0.01, §P < 0.001, < 0.0001. 디. 파리나 (D. farinae), 더마토파고이데스 파리나 (Dermatophagoides farinae); 디. 프테로니시누스 (D. pteronyssinus), 더마토파고이데스 프테로니시누스 (Dermatophagoides pteronyssinus); 엠. 푸르푸르 (M. furfur), 말라세지아 푸르푸르 (Malasezzia furfur); 피. 오르비쿨라레 (P. orbiculare); 피티로스포룸 오비쿨라레 (Pityrosporum orbiculare); 에스. 장독소 A/B, 스타필로코커스 장독소 A/B. 사분위수간 범위: Q1, 최저 사분위수; Q3, 상위 사분위수.
도 9는 실시예 2에 기재된 바와 같이, 2주 마다 두필루맙 200 mg(q2w), 매주 300 mg q2w, 또는 주마다 300 mg (qw)의 16주 치료 후 혈청에서 광범위하게 다양한 알레르겐에 특이적인 IgE의 억제를 보여준다. 위약에 대해 *P < 0.05, **P < 0.01, §P < 0.001, < 0.0001. 디. 파리나(D. farinae), 더마토파고이데스 파리나(Dermatophagoides farinae); 디. 프테로니시누스 (D. pteronyssinus), 더마토파고이데스 프테로니시누스 (Dermatophagoides pteronyssinus); 엠. 푸르푸르(M. furfur), 말라세지아 푸르푸르 (Malasezzia furfur); 피. 오르비쿨라레(P. orbiculare); 피티로스포룸 오비쿨라레 (Pityrosporum orbiculare); 에스. 장독소 A/B, 스타필로코커스 장독소 A/B. 사분위간 수 범위: Q1, 최저 사분위수; Q3, 상위 사분위수.
도 10은 실시예 3의 연구에서 아토피성 피부염을 갖는 환자의 병변 피부에서 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 풍부함을 보여준다.
도 11은 실시예 3의 연구에서 아토피성 피부염을 갖는 환자의 비-병변 피부에서 에스. 아우레우스(S. aureus) 풍부함을 보여준다.
본 발명을 기술하기에 앞서, 본 발명은 방법 및 조건이 다양할 수 있으므로 기재된 특정 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야만 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기술할 목적인 것이고 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한하는 것으로 의도지 않는 것으로 이해되어야만 한다.
달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"이 특정 인용된 수치 값을 언급하기 위해 사용되는 경우 상기 값은 언급된 값의 1% 이하에서 다양할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이 표현 "약 100"은 99 및 101, 및 이들 사이의 모든 값 (예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만 바람직한 방법 및 물질이 지금 기재된다. 본원에 언급된 모든 공보는 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
특정 양상에 따라, 본 발명은 대상체에서 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법을 포함하고, 여기서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량의 IL-4R 길항제를 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료한다", "치료하는" 등은 대상체에서 일시적 또는 영구적 기반에서 알레르기 증상을 완화시키거나, 알레르기 증상의 원인을 제거하거나, 알레르기 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "예방한다", "예방하는" 등은 알레르기, 알레르기 반응 또는 알레르기 병태의 발병을 예방하는 것을 언급한다. 본원에 사용된 바와 같은 상기 용어는 또한 알레르겐 감작화를 감소시키거나 제거하여 알레르기 반응을 예방하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 본 발명의 방법에 의해 제공된 바와 같은 IL-4R 길항제의 투여시 기준선과 비교하여 혈청 알레르겐-특이적 IgE의 수준을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%까지 감소시키는 것을 언급한다.
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 IL-4R 길항제를 포함하는 치료학적 조성물을 투여함을 포함하는 방법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "이를 필요로 하는 대상체"는 알레르기 또는 아토피의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내고/내거나 알레르겐에 대한 알레르기로 진단된 사람 또는 비-사람 동물을 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 알레르겐에 대해 알레르기 또는 알레르기 반응을 발병할 증가된 위험에 처한 대상체를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 용어는 하나 이상의 알레르겐에 대한 알레르겐 감작화를 보여주는 대상체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법을 사용하여 총 IgE, 알레르겐-특이적 IgE, 흉선 및 활성화-조절된 케모킨(TARC), 폐 및 활성화-조절된 케모킨(PARC), 락테이트 데하이드로게나제(LDH), 및 페리오스틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 혈청 바이오마커의 상승된 수준을 보여주는 대상체를 치료할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 IL-4R 길항제를 알레르겐-특이적 IgE의 수준이 상승된 환자에게 투여함을 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되었다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알레르기 반응 (allergic response)", "알레르기 반응 (allergic reaction)", "알레르기 증상" 등은 두드러기 (예를 들어, 하이브(hives)), 혈관부종, 비염, 천식, 구토, 재채기, 콧물, 부비동 염증, 눈물 젖은 눈, 천명, 기관지경련, 감소된 최고 날숨 유속 (PEF), 위장 통증, 플러싱, 부은 입술, 부은 혀, 감소된 혈압, 아나필락시스, 및 기관 기능부전/부전증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 징후 또는 증상을 포함한다. "알레르기 반응(allergic response)", "알레르기 반응(allergic reaction)", "알레르기 증상" 등은 또한 예를 들어, 증가된 IgE 생산 및/또는 증가된 알레르겐-특이적 면역글로불린 생산과 같은 면역학적 반응 (response) 및 반응(reaction)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알레르겐"은 민감한 개체에서 알레르기 반응을 자극할 수 있는 임의의 물질, 화학물질, 입자 또는 조성물을 포함한다. 알레르겐은 예를 들어, 유제품 (예를 들어, 우유), 알, 셀러리, 참깨, 밀, 대두, 어류, 조개류, 당 (예를 들어, 알파-갈락토스와 같은 육류에 존재하는 당), 땅콩, 다른 콩과 식물 (예를 들어, 콩, 완두콩, 대두 등) 및 견과류와 같은 식품 항목내에 함유되거나 이로부터 유래할 수 있다. 대안적으로, 알레르겐은 예를 들어, 먼지 (예를 들어, 먼지 진드기를 함유하는), 꽃가루, 곤충 독 (예를 들어, 벌, 말벌, 모기, 파리, 불개미 등의 독), 곰팡이, 동물 털, 동물 비듬, 양모, 라텍스, 금속 (예를 들어, 니켈), 가정용 클리너, 세제, 약, 화장품 (예를 들어, 향수 등), 약물 (예를 들어, 페니실린, 설폰아미드, 살리실레이트 등), 치료학적 모노클로날 항체 (예를 들어, 세툭시맙), 래그위드 (ragweed), 그래스(grass) 및 버치와 같은 비-식품 항목내에 함유되거나 이로부터 유래할 수 있다. 예시적 꽃가루 알레르겐은 예를 들어, 버치 (birch) 꽃가루, 시더 (cedar) 꽃가루, 오크 (oak) 꽃가루, 앨더 (alder) 꽃가루, 호른빔 (hornbeam) 꽃가루, 아에스쿨러스 (aesculus) 꽃가루, 윌로우 (willow) 꽃가루, 포플러 (poplar) 꽃가루, 플란타누스 (plantanus) 꽃가루, 틸리아 (tilia) 꽃가루, 올레아 (olea) 꽃가루, 애쉬 주니퍼 (Ashe juniper) 꽃가루 및 알스토니아 스콜라리스 (Alstonia scholaris) 꽃가루와 같은 나무 꽃가루를 포함한다. 알레르겐의 다른 예는 본원의 다른 곳에서 찾을 수 있다. 용어 "알레르겐" 및 "항원"은 본원의 개시내용 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다.
특정 양상에 따라, 본 발명은 대상체에서 알레르기 반응에 대한 민감성을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 IL-4R 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 특정 구현예에서, 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 알레르기 반응에 민감할 수 있거나 알레르겐에 대해 알레르기 반응을 나타낼 증가된 위험에 처한 대상체를 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체는 상기 알레르겐에 대한 감작화로 인해 알레르겐에 대한 알레르기 또는 알레르기 반응을 나타낼 증가된 위험에 처할 수 있다. 예를 들어, 상기 용어는 하나 이상의 알레르겐에 특이적인 혈청 IgE의 증가된 수준 ("알레르겐 감작화")을 보여주는 대상체를 포함한다. 본 발명과 관련하여, 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 또한 아토피성 피부염, 천식, 알레르기 비염, 호산구 식도염 및 식품 알레르기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 포함한다. 용어 "대상체"는 또한 알레르기 반응을 나타낼 증가된 위험을 가질 수 있는 혈청 전체 및 항원-특이적 IgE 또는 혈청 케모킨 (예를 들어, CCL17 또는 CCL27)의 상승된 수준을 갖는 대상체를 포함한다. 본 발명은 민감한 대상체에서 알레르기 또는 알레르기 반응을 나타낼 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
특정 양상에 따라, 본 발명은 대상체에서 혈청 알레르겐-특이적 IgE의 수준을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 IL-4R 길항제를 투여함을 포함한다. 특정 구현예에서, 혈청 알레르겐-특이적 IgE 수준은 IL-4R 길항제의 투여 후 기준선과 비교하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%까지 감소한다.
알레르겐-특이적 IgE 또는 총 IgE와 같은 혈청 바이오마커를 검출하고/하거나 정량하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있고; 상기 바이오마커를 측정하기 위한 키트는 다양한 시판 공급업체로부터 가용하고; 다양한 상업적 진단 연구소는 또한 상기 바이오마커의 측정을 제공하는 서비스를 제공한다.
예를 들어, PhadiatopTM은 혈청 특이적 또는 항원-특이적 IgE 검정의 시판되는 변형체이고 이는 알레르기 감작화의 스크리닝을 위해 도입되었다(문헌참조: Merrett et al 1987, Allergy 17: 409-416). 상기 시험은 토양의 흡입 알레르기를 유발하는 관련 알레르겐의 혼합물에 대해 혈청 특이적 IgE에 대한 동시 시험을 제공한다. 상기 시험은 수득된 형광성 반응에 의존하여 양성이거나 음성인 정량적 결과를 제공한다. 환자 샘플은 표준물 이상의 형광성 반응을 제공하는 경우, 양성 시험 결과를 지적한다. 보다 낮은 형광성 반응을 갖는 환자 샘플은 음성 시험 결과를 지적한다. 본 발명은 양성 시험 결과를 나타내는 대상체를 선별하고 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 IL-4R 길항제를 투여함을 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 대상체가 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여가 이로운 적합한 대상체인지를 결정하기 위한 방법을 포함한다. 예를 들어, IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여받기 전, 개체가 알레르겐 감작화를 의미하는 혈청 바이오마커 (예를 들어, 항원-특이적 IgE)의 수준을 나타내는 경우, 따라서 상기 개체는 본 발명의 약제학적 조성물 (항-IL-4R 항체를 포함하는 조성물)의 투여가 이로운 적합한 환자로서 동정된다.
본 발명의 특정 양상에 따라, 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법은 다음 단계를 포함한다: (a) 치료 시점 전 또는 치료 시점에 알레르기 감작화를 의미하는 적어도 하나의 알레르겐에 특이적인 IgE 수준을 나타내는 대상체를 선택하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계. 특정 구현예에서, 환자는 알레르겐-특이적 IgE의 수준이 상승되었는지를 결정함에 의해 선택된다. 알레르겐-특이적 IgE의 수준은 당업계에 공지된 바이오마커 검정을 위해 환자로부터 샘플을 획득함에 의해 결정되거나 정량된다. 특정 다른 구현예에서, 환자는 환자로부터 항원-특이적 IgE의 상승된 수준과 관련된 정보를 획득함에 의해 선택된다. 본 발명의 상기 양상의 특정 구현예에서, 상기 대상체는 IgE 또는 TARC 또는 페리오스틴의 상승된 수준을 기반으로 선택된다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 혈청 바이오마커에서 증가 또는 감소는 (i) IL-4R 길항제의 투여 후 한정된 시점에서 대상체내에서 측정된 바이오마커의 수준을 (ii) IL-4R 길항제의 투여 전 환자에서 측정된 바이오마커 수준 (즉, "기준선 측정")과 비교함에 의해 결정될 수 있다. 바이오마커가 측정되는 한정된 시점은 IL-4R 길항제의 투여 후 예를 들어, 약 4시간, 8시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 15일, 20일, 35일, 40일, 50일, 55일, 60일, 65일, 70일, 75일, 80일, 85일, 100일, 150일 이상의 시점일 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에 따라, 대상체는 IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후 하나 이상의 알레르겐에 특이적인 혈청 IgE 수준에서의 감소를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 약 75, 150, 200 또는 300 mg의 항-hIL-4R 항체 (예를 들어, 두필루맙)를 포함하는 하나 이상의 용량의 약제학적 조성물을 투여한 후 약 8일, 15일, 22일, 25일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일, 64일, 71일, 85일, 또는 112일에, 본 발명에 따라 대상체는 기준선으로부터 약 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 이상의 알레르겐-특이적 IgE에서의 감소를 나타낼 수 있다(여기서, "기준선"은 제1 투여 직전 대상체에서 알레르겐-특이적 IgE의 수준으로서 정의된다).
인터류킨-4 수용체 길항제
본 발명의 방법은 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제를 포함하는 치료학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "IL-4R 길항제" (또한 본원에서 "IL-4R 저해제", "IL-4Rα 길항제", "IL-4R 차단제", "IL-4Rα 차단제" 등)는 IL-4Rα 또는 IL-4R 리간드에 결합하거나 이와 상호작용하고 1형 및/또는 2형 IL-4 수용체로의 정상 생물학적 신호전달 기능을 저해하거나 약화시키는 임의의 제제이다. 사람 IL-4Rα는 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는다. 1형 IL-4 수용체는 IL-4Rα 쇄 및 γc 쇄를 포함하는 이량체 수용체이다. 2형 IL-4 수용체는 IL-4Rα 쇄 및 IL-13Rα1 쇄를 포함하는 이량체 수용체이다. 1형 1 IL-4 수용체는 IL-4와 상호작용하고 이에 의해 자극되고, 2형 IL-4 수용체는 IL-4 및 IL-13 둘 다와 상호작용하고 이들 둘 다에 의해 자극된다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 IL-4R 길항제는 IL-4-매개된 신호전달, IL-13-매개된 신호전달, 또는 IL-4- 및 IL-13-매개된 신호 전달 둘 다를 차단함에 의해 기능할 수 있다. 본 발명의 IL-4R 길항제는 따라서 IL-4 및/또는 IL-13과 1형 또는 2형 수용체의 상호작용을 방지할 수 있다.
IL-4R 길항제의 카테고리의 비제한적인 예는 소분자 IL-4R 저해제, 항-IL-4R 압타머, 펩타이드-기반 IL-4R 저해제 (예를 들어, "펩티바디" 분자), "수용체-바디" (예를 들어, IL-4R 성분의 리간드-결합 도메인을 포함하는 가공된 분자), 및 사람 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 IL-4R 길항제는 또한 IL-4 및/또는 IL-13에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질을 포함한다.
항-IL-4Rα 항체 및 이의 항원 결합 단편
본 발명의 특정 예시적 구현예에 따라, 상기 IL-4R 길항제는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄가 디설파이드 결합에 의해 상호 연결된 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다량체 (예를 들어, IgM)를 포함한다. 전형적인 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 추가로 프레임워크 영역 (FR)으로 호칭되는 보다 보존된 영역과 함께 산재되어 있는 상보성 결정 영역 (CDR)으로 호칭되는 초가변 영역으로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기의 순서로 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 정렬된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 발명의 상이한 구현예에서, 항-IL-4R 항체 (또는 이의 항원 결합부)는 사람 생식계열 서열과 동일할 수 있거나 천연적으로 또는 인위적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 2개 이상의 CDR의 병행 (side-by-side) 분석에 기반하여 한정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 항체의 "항원 결합부", 항체의 "항원 결합 단편" 등은 임의의 천연적으로 존재하거나, 효소적으로 수득될 수 있거나, 합성되거나 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 유전학적으로 가공된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은 예를 들어, 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 포함하는 단백질용해 분해 또는 재조합 유전학적 가공과 같은 임의의 적합한 표준 기술을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 상기 DNA는 공지되어 있고/있거나 예를 들어, 상업적 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파아지-항체 라이브러리를 포함하는)로부터 용이하게 가용하거나, 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용함에 의해 서열 분석되고 조작되어, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구성으로 정렬하거나 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성시키거나, 아미노산을 변형시키거나, 첨가하거나 결실시키는 것 등을 할 수 있다.
항원 결합 단편의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인지 유니트 (예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 예를 들어, CDR3 펩타이드), 또는 속박된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드. 다른 가공된 분자, 예를 들어, 도메인-특이적 항체, 단일쇄 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-접목 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디 (예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈러 면역약제(SMIP), 및 샤크 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용된 바와 같은 표현 "항원 결합 단편"내에 포함된다.
항체의 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함한다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접해 있거나 프레임내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함한다. VL 도메인과 연합된 VH 도메인을 갖는 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로 상대적으로 임의의 적합한 정렬로 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유한다. 대안적으로, 항체의 항원 결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적 구성은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 열거된 예시적 임의의 구성을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 완전한 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2 (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60 이상) 아미노산으로 이루어질 수 있고 이는 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 간에 유연하거나 반-유연한 연결체를 생성한다. 더욱이, 본 발명의 항체의 항원 결합 단편은 서로 간에 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과 함께 (예를 들어, 디설파이드 결합(들)에 의해) 비-공유적 연합하에 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 동종-이량체 또는 이종-이량체 (또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 또한 다중특이적 (예를 들어, 이특이적) 항체를 포함한다. 항체의 다중특이적 항체 또는 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함하고, 여기서, 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 특이적으로 결합할 수 있거나 동일한 항원 상에 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당업계에서 가용한 통상적인 기술을 사용하여 본 발명의 항체 또는 항체의 항원-결합 단편과 관련된 사용을 위해 채택될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 이특이적 항체의 사용을 포함하는 방법을 포함하고, 여기서, 면역글로불린의 하나의 아암은 IL-4Rα 또는 이의 단편에 특이적이고 면역글로불린의 다른 아암은 제2 치료학적 제제에 특이적이거나 치료학적 모이어티에 접합된다. 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 예시된 이특이적 포맷은 제한 없이, 예를 들어, scFv-기반 또는 디아바디 이특이적 포맷, IgG-scFv 융합체, 이원 가변 도메인 (DVD)-Ig, 3기능성 항체, 크놉-인투-홀, 공통의 경쇄 (예를 들어, 크놉-인투-홀을 갖는 공통의 경쇄 등), 크로스Mab, 크로스Fab, (씨드) 바디, 류신 지퍼, 두오바디, IgG1/IgG2, 이원 작용 Fab (DAF)-IgG, 및 Mab2 이특이적 포맷을 포함한다(문헌참조: 예를 들어, Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11, 및 이전 포맷의 검토를 위해 본원에 인용된 문헌들). 이특이적 항체는 또한 펩타이드/핵산 접합을 사용하여 작제될 수 있고, 예를 들어, 여기서, 직교 화학적 반응성을 갖는 비천연 아미노산을 사용하여 부위-특이적 항체-올리고뉴클레오타이드 접합체를 생성하고 이는 이어서 한정된 조성, 결합가 및 기하학적 구조를 갖는 다량체성 복합체로 자가 어셈블리한다. (문헌참조, 예를 들어, Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]).
본 발명의 방법에 사용되는 항체는 사람 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사람 항체"는 사람 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 사람 항체는 그럼에도 불구하고 예를 들어, CDR 및 특히 CDR3에 사람 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되어 있지 않은 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사람 항체"는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 사람 프레임워크 서열 상으로 접목된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 방법에 사용되는 항체는 재조합 사람 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 사람 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 모든 사람 항체, 예를 들어, 숙주 세포로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체 (하기에 추가로 기재된), 재조합의 조합 사람 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 (추가로 하기에 기재된), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 유전자전이된 동물 (예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(문헌참조: 예를 들어, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 재조합 사람 항체는 사람 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 특정 구현예에서, 그러나, 상기 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 사람 Ig 서열에 대해 유전자전이된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용되고 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만 천연적으로 생체내 사람 항체 생식계열 레퍼토리내에 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
특정 구현예에 따라, 본 발명의 방법에 사용되는 항체는 IL-4Rα에 특이적으로 결합한다. 용어 "특이적으로 결합한다" 등은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 생리학적 조건하에서 비교적 안정한 항원과 복합체를 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합할지를 결정하기 위한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명, 등을 포함한다. 예를 들어, 본 발명과 관련하여 사용된 바와 같은 IL-4Rα에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라스몬 공명 검정에 의한 측정 시 약 1000, nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 약 0.25 nM 미만, 약 0.1 nM 미만 또는 약 0.05 nM 미만의 KD로 IL-4Rα 또는 이의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 사람 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 그러나 다른 (비-사람) 종 기원의 IL-4Rα 분자와 같은 다른 항원에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다.
본 발명의 특정 예시적 구현예에 따라, IL-4R 길항제는 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및/또는 미국 특허 번호 제7,608,693호 제시된 바와 같은 항-IL-4R 항체의 임의의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역(CDER)을 포함하는 항-IL-4Rα 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 예시적 구현예에서, 본 발명의 방법과 관련하여 사용될 수 있는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함한다. 특정 구현예에 따라, 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, 여기서, 상기 HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR3은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1을 포함하는 HCVR 및 서열번호 2를 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 예시적 구현예에 따라, 본 발명의 방법은 서열번호 3-4-5-6-7-8의 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 (당업계에서 "두필루맙"으로서 언급되고 공지된), 또는 이의 생등가물을 포함하는 항-IL-4R 항체의 용도를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 항-IL-4R 항체의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 예시적 항체는 두필루맙으로서 공지된 완전한 사람 항-IL-4R 항체이다. 특정 예시적 구현예에 따라, 본 발명의 방법은 두필루맙, 또는 이의 생등가물의 용도를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "생등가물"은 이의 흡수율 및/또는 흡수 정도가 유사한 실험적 조건하에 동일한 몰 용량, 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는 경우 두필루맙의 것과 상당한 차이를 보여주지 않는 약제학적 등가물 또는 약제학적 대체물인 항-IL-4R 항체 또는 IL-4R-결합 단백질 또는 이의 단편을 언급한다. 본 발명과 관련하여, 상기 용어는 이들의 안정성, 순도 및/또는 효능에서 두필루맙과 임상적으로 유의적인 차이를 갖지 않는 IL-4R과 결합하는 항원 결합 단백질을 언급한다.
본 발명의 방법과 관련하여 사용될 수 있는 다른 항-IL-4Rα 항체는 예를 들어, AMG317 (문헌참조: Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796), 또는 MEDI 9314로서 당업계에서 언급되고 공지된 항체, 또는 미국 특허 제7,186,809호, 미국 특허 제7,605,237호, 미국 특허 제7,638,606호, 미국 특허 제8,092,804호, 미국 특허 제8,679,487호, 또는 미국 특허 제8,877,189호에 제시된 임의의 항-IL-4Rα 항체를 포함한다.
본 발명의 방법과 관련하여 사용되는 항-IL-4Rα 항체는 pH-의존성 결합 특징을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항-IL-4Rα 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 이의 항원으로의 증진된 결합을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5.9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 또는 그 이하의 pH 값을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
특정 경우에, "중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합"은 중성 pH에서 IL-4Rα로의 항체 결합의 KD 값에 대한 산성 pH에서 IL-4Rα로의 항체 결합의 KD 값의 비율로 나타낸다 (또는 그 역으로). 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 KD 비율을 나타내는 경우, 본 발명의 목적을 위해 "중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합"을 나타내는 것으로서 간주될 수 있다. 특정 예시적 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편의 산성/중성 KD 비율은 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0, 또는 그 이상일 수 있다.
pH-의존성 결합 특징을 갖는 항체는 예를 들어, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 특정 항원으로의 감소된 (또는 증진된) 결합에 대해 항체 집단을 스크리닝함에 의해 수득될 수 있다. 추가로, 아미노산 수준에서 항원 결합 도메인의 변형은 pH-의존성 특징을 갖는 항체를 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 도메인 (예를 들어, CDR 내)의 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함에 의해, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 감소된 항원 결합을 갖는 항체가 수득될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "산성 pH"는 6.0 이하의 pH를 의미한다.
약제학적 조성물
본 발명은 IL-4R 길항제를 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 포함하고, 여기서, 상기 IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)는 약제학적 조성물내에 함유된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 담체, 부형제, 및 적합한 이동, 전달, 관용성 등을 제공하는 다른 제제와 함께 제형화된다. 다수의 적당한 제형은 모든 약제학적 화학에 공지된 처방에서 발견될 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. 이들 제형은 예를 들어, 산제, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질을, 지질 (양이온성 또는 음이온성) 함유 소포 (예를 들어 LIPOFECTIN™), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카보 왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 또한 문헌(Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311)을 참조한다.
본 발명의 방법에 따라 환자에게 투여되는 항체의 용량은 환자의 연령 및 크기, 증상, 병태, 투여 경로 등에 의존하여 다양할 수 있다. 상기 용량은 전형적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 병태의 중증도에 의존하여, 치료 빈도 및 지속기간이 조정될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 유효량 및 스케줄은 경험적으로 결정될 수 있고; 예를 들어, 환자 진행이 주기적 평가에 의해 모니터링될 수 있고 이에 따라 용량이 조정된다. 더욱이, 용량의 종간 스케일링은 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351). 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는, 항-IL4R 항체의 특정 예시적 용량 및 상기 용량을 포함하는 투여 용법은 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
다양한 전달 시스템이 공지되어 있고 이를 사용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 투여할 수 있고, 예를 들어, 리포좀 내 캡슐화, 미세입자, 미세캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 엔도시토시스(문헌참조: 예를 들어, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432). 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 간편한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼러스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽 (예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 니들 및 시린지로 피하 또는 정맥내 전달될 수 있다. 추가로, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는데 적용된다. 그러한 펜 전달 장치는 재사용가능하거나 1회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 대체가능한 카트릿지를 사용한다. 일단 카트릿지 내 모든 약제학적 조성물이 투여되고 카트릿지가 속 빈 상태가 되면, 속 빈 카트릿지는 용이하게 처분될 수 있고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트릿지로 대체될 수 있다. 펜 전달 장치는 이어서 재사용될 수 있다. 1회용 펜 전달 장치에서는 대체가능한 카트릿지가 없다. 차라리, 1회용 펜 전달 장치는 장치내 저장소에 유지되는 약제학적 조성물로 미리 채워진다. 일단 저장소에 약제학적 조성물이 속 빈 상태가 되면 전체 장치를 버린다.
수많은 재사용 가능한 펜 및 자동주사기 전달 장치는 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용된다. 이의 예는 이의 몇개를 거론하자면 AUTOPEN™ (제조원: Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜 (제조원: Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜 (제조원: Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III (제조원: Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (제조원: Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜 (제조원: Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, 및 OPTICLIK™ (제조원: Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용되는 1회용 펜 전달 장치의 예는 몇개를 거론하자면 SOLOSTAR™ 펜(제조원: Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (제조원: Novo Nordisk), 및 KWIKPEN™ (제조원: Eli Lilly), SURECLICKTM 자동주사기 (제조원: Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLETTM (제조원: Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.), 및 HUMIRATM 펜 (제조원: Abbott Labs, Abbott Park IL)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 조절 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 하나의 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌참조: Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). 또 다른 구현예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있고; 문헌(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida)을 참조한다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템은 조성물의 표적에 인접하게 위치할 수 있고 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(문헌참조, 예를 들어, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). 다른 조절 방출 시스템은 문헌(Langer, 1990, Science 249:1527-1533)에 의한 검토에서 논의된다.
주사가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 이들 주사가능한 제제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어, 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 오일 매질 중에 상기된 바와 같은 항체 또는 이의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나, 유화시킴에 의해 제조될 수 있다. 주사를 위한 수성 매질로서 예를 들어, 생리학적 식염수, 글루코스를 함유하는 등장성 용액 및 다른 보조제 등이 있가 있고, 이는 적당한 가용화제, 예를 들어, 알콜 (예를 들어, 에탄올), 폴리알콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 [예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화된 아주까리유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. 오일 매질로서, 예를 들어, 참깨유, 대두유 등이 사용되고, 이것은 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서 제조된 주사액은 적당한 앰푸울에 충전될 수 있다.
유리하게, 상기된 경구 또는 비경구 사용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량에 맞도록 적합화된 단위 용량 중 투여 형태로 제조된다. 단위 용량 중 상기 투여 형태는 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 주사제 (앰푸울제), 좌제 등을 포함한다.
본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 항-IL-4R 항체를 포함하는 예시적 약제학적 조성물은 예를 들어, 미국 특허 제8,945,559호에 기재되어 있다.
투여 용량
본 발명의 방법에 따라 대상체에게 투여되는 IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 양은 일반적으로 치료학적 유효량이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 하기 중 하나 이상을 유도하는 IL-4R 길항제의 양을 의미한다: (a) 알레르기의 예방; (b) 알레르기 반응의 치료 또는 이의 중증도의 감소; (c) 혈청 알레르겐-특이적 IgE의 수준의 감소; (d) 알레르겐 감작화의 감소; 및/또는 (e) 알레르기 반응에 대한 민감성의 감소.
항-IL-4R 항체의 경우에, 치료학적 유효량은 항-IL-4R 항체 약 0.05 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg일 수 있다. 특정 구현예에서, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 또는 300 mg의 항-IL-4R 항체가 대상체에게 투여된다.
개별 용량내 함유된 IL-4R 길항제의 양은 환자 체중의 킬로그램 당 항체의 밀리그램 (즉, mg/kg)으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, IL-4R 길항제는 환자 체중의 약 0.0001 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
조합 치료요법
특정 구현예에 따른 본 발명의 방법은 IL-4R 길항제와 조합된 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 대상체에게 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "조합된"은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 전, 후 또는 이와 동시에 투여된다. 용어 "조합된"은 또한 IL-4R 항체와 제2 치료학적 제제의 후속적 또는 동시 투여를 포함한다.
예를 들어, IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 "전"에 투여되는 경우, 추가의 치료학적 제제는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전 약 72시간, 약 60시간, 약 48시간, 약 36시간, 약 24시간, 약 12시간, 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 30분, 약 15분 또는 약 10분에 투여될 수 있다. IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 "후"에 투여되는 경우, 추가의 치료학적 제제는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 60시간 또는 약 72시간에 투여될 수 있다. "동시" 투여 또는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물과의 투여는 추가의 치료학적 제제가 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 투여의 5분 미만 내 (전, 후 또는 동시)에 별도의 투여 형태로 대상체에게 투여되거나, 추가의 치료학적 제제 및 IL-4R 길항제 둘 다를 포함하는 단일 조합된 투여 제형으로서 투여됨을 의미한다.
추가의 치료학적 제제는 예를 들어, 또 다른 IL-4R 길항제, IL-1 길항제 (예를 들어, US 6,927,044에 제시된 바와 같은 IL-1 길항제를 포함하는), IL-6 길항제, IL-6R 길항제(예를 들어, US 7,582,298에 제시된 바와 같은 항-IL-6R 항체), IL-13 길항제, 종양 괴사 인자 (TNF) 길항제, IL-8 길항제, IL-9 길항제, IL-17 길항제, IL-5 길항제, IgE 길항제, CD48 길항제, IL-31 길항제(예를 들어, US7,531,637에 제시된 것을 포함하는), 흉선 기질 림포포이에틴 (TSLP) 길항제(예를 들어, US 2011/027468에 제시된 것을 포함하는), 인터페론-감마 (IFNγ) 항생제, 국소 코르티코스테로이드, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 크로몰린 나트륨, 프로테이나제 저해제, 전신 코르티코스테로이드, 전신 면역치료요법, 항-히스타민, 또는 이들의 조합일 수 있다. 특정 구현예에서, 항-IL4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물은 자외선 (UV) 광 치료요법과 같은 비-약제학적 치료요법과 연계하여 대상체에게 투여된다.
투여 용법
본 발명은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 주당 약 4회, 주당 2회, 주당 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 12주마다 1회, 또는 치료학적 반응이 성취되는 한, 적은 빈도의 투여 빈도로 대상체에게 투여함을 포함하는 방법을 포함한다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 특정 구현예에서, 약 75 mg, 150 mg, 200 mg, 또는 300 mg의 양으로 주 1회 투여가 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에 따라, IL-4R 길항제의 다중 용량이 한정된 시간 과정에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 상기 양상에 따른 방법은 다중 용량의 IL-4R 길항제를 대상체에게 연속으로 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "연속적으로 투여하는"은 IL-4R 길항제 각각의 용량이 상이한 시점에서, 예를 들어, 미리 결정된 간격 (예를 들어, 시간, 일수, 주 또는 개월)에 의해 분리된 상이한 날짜에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 본 발명은 IL-4R 길항제의 단일 초기 용량에 이어서 IL-4R 길항제의 하나 이상의 2차 용량 및 임의로 IL-4R 길항제의 하나 이상의 3차 용량을 환자에게 연속적으로 투여함을 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "초기 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"은 IL-4R 길항제의 일시적 투여 순서를 언급한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 용법의 개시에 투여되는 용량 (또한 "기준선 용량"으로서 언급됨)이고; "2차 용량"은 초기 용량 후 투여되는 용량이고; "3차 용량"은 2차 용량 후 투여되는 용량이다. 초기, 2차 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 IL-4R 길항제를 함유할 수 있지만 일반적으로 투여 횟수 측면에서 서로 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, 그러나, 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유되는 IL-4R 길항제의 양은 치료 과정 동안에 서로 다양하다(예를 들어, 적당히 상향 또는 하향 조정됨). 특정 구현예에서, 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5)의 용량은 "부하 용량"으로서 치료 용법의 개시에 투여되고 이어서 덜 빈번한 기준 (예를 들어, "유지 용량")으로 투여되는 후속적 용량으로 투여된다. 예를 들어, IL-4R 길항제는 약 400 mg 또는 약 600 mg의 부하 용량에 이어서 약 75 mg 내지 약 300 mg의 하나 이상의 유지 용량으로 AD를 갖는 환자에게 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 초기 용량 및 하나 이상의 2차 용량 각각은 IL-4R 길항제 50 mg 내지 600 mg, 예를 들어, IL-4R 길항제 100 mg 내지 400 mg, 예를 들어, IL-4R 길항제 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg 또는 500 mg을 포함한다. 일부 구현예에서, 초기 용량 및 하나 이상의 2차 용량 각각은 동일한 양의 IL-4R 길항제를 함유한다. 다른 구현예에서, 초기 용량은 IL-4R 길항제의 제1 양을 포함하고, 하나 이상의 2차 용량 각각은 IL-4R 길항제의 제2 양을 포함한다. 예를 들어, IL-4R 길항제의 제1 양은 IL-4R 길항제의 제2 양 보다 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x 또는 5x 이상일 수 있다.
본 발명의 하나의 예시적 구현예에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 바로 이전 용량 투여 후 1 내지 14주(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ 이상)에 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "바로 이전 용량 투여"는 다중 투여 순서에서 어떠한 중간 용량 투여 없이 순서에 있어서 바로 다음 용량의 투여 전 환자에게 투여되는 IL-4R 길항제의 용량을 의미한다.
본 발명의 상기 양상에 따른 방법은 IL-4R 길항제의 임의의 수의 2차 및/또는 3차 용량을 환자에게 투여함을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 또한, 특정 구현예에서, 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.
다중 2차 용량을 포함하는 구현예에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 바로 이전 용량 후 1 내지 2주에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 3차 용량을 포함하는 구현예에서, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 바로 이전 용량 후 2 내지 4주에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 용법의 과정에 따라 다양할 수 있다. 투여 빈도는 또한 임상 조사 후 개별 환자의 요구에 의존하여 담당의에 의해 치료 과정 동안에 조정될 수 있다.
실시예
하기의 실시예는 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 기재 및 기술을 제공하기 위해 제시된 것이고 발명자가 이들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 사용되는 숫자 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 확실히 정확하게 하기 위해 노력하였지만 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야만 한다. 달리 지정되지 않는 경우, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
실시예 1: 중간 내지 중증 AD를 갖는 성인 환자에서 두필루맙의 효능을 조사하는 임상 시험
연구 디자인 및 목적
이것은 32-주 무작위, 맹검, 위약-제어, 병행 그룹 연구로서 중간 내지 중증 AD를 갖는 성인 환자에게 연속 16주 동안 주마다 투여되는 두필루맙의 안전성, 효능, 바이오마커 프로필, 기능적 농도 및 면역원성을 평가한다. 두필루맙은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 서열번호 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍; 및 서열번호 3 내지 8을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 완전한 사람 항-IL-4R 항체이다.
적격의 환자는 1:1의 비율로 무작위화하고 두필루맙 또는 위약을 피하 (SC)로 투여한다. 무작위화는 질환 중증도(중간 대 중증 AD)에 따라 계층화하였다. 사전 동의를 제공한 후, 환자는 스크리닝 방문 시에 연구 적격성에 대해 평가하였다. 적격성 기준을 충족하는 환자는 1일/기준선 평가, 무작위화를 진행하였고 1주 내지 15주에 걸쳐 연구 약물 (200 mg SC)의 연속적으로 매주 주사와 함께 부하 용량 (연구 약물 400 mg SC)을 투여하였다. 상기 시간 동안에, 환자는 대부분 임상 방문을 통해 그러나 일부는 전화 접촉을 통해 매주 평가를 진행하였다. 환자의 선호도 및 능력에 따라, 환자 및/또는 간병인은 연구 현장에서 처음 5회 치료 방문 (방문 2, 3, 4, 5 및 6)에서 연구 약물을 주사하는 것에 대해 트레이닝받았고 이어서 단지 전화 접촉만이 요구되는 방문 7, 9, 11, 13 및 15에서 클리닉 외부에서 연구 약물을 투여받았다. 안전성, 연구 및 임상 효과 평가는 특정 클리닉 방문시 수행하였다. 1차 종점이 평가된 경우, 연구 약물의 마지막 투여 후 16주에 치료 기간 방문을 종료하였다. 후속적으로 18 내지 32주 동안 2주 마다 방문하였다. 연구 방문은 32주에 종료하였다.
AD에 대한 구제 치료 (약물치료 및/또는 광치료요법)는 필요한 경우 환자에게 제공하였다. 구제 치료를 필요로 하는 환자는 연구 치료를 중단하지만 연구 평가의 스케줄에 따라 계속 진행하였다. 효능 측정(예를 들어, IGA, EASI, 등)은 임의의 구제 치료를 수행하기 전에 수득하였다.
임상 화학 및 혈액학, 약물 농도 및 항-약물 항체에 대한 샘플은 연구 동안에 다양한 시점에서 수집하였다. 추가로, DNA 분석을 위한 1개 샘플 및 RNA 분석을 위한 다수의 샘플을 수집하였다.
치료 평가는 무작위로 할당하여 환자를 특정 치료 그룹으로 할당하는데 있어서 성향을 회피하고 결과에 영향을 미칠 수 있는 기준선 변수와 관련된 치료 그룹 간의 시스템적 차이를 최소화하였다. 이중-맹검 디자인은 임상적 평가 및 치료 할당의 연구자 또는 환자의 인지로부터 비롯된 환자에게 보고된 결과에서 임의의 잠재적 편견을 최소화하기 위해 의도되었다. 위약 아암은 연구 치료의 임의의 명백한 효과의 신뢰할 수 있는 표준을 제공하였다. 두필루맙 아암에 할당된 환자에게 1일째 400 mg 부하량 투여 후 매주 1회 (qw) 200 mg을 투여하였다. 연구 치료는 16주동안 수행하여 기능성 두필루맙의 전신 농도를 안정화시켰다. 치료 후, 모든 환자는 16주 (즉, 대략 5의 반감기) 동안 진행하여 두필루맙 제거가 실제로 연구 방문 종료 전에 실질적으로 완전함 (정량 하한치 미만의 혈장 농도)을 확신하였다.
연구의 1차 목적은 중간 내지 중증 AD를 갖는 성인 환자에서 위약과 비교하여 두필루맙의 효능을 평가하는 것이다.
연구의 2차 목적은: (1) 위약과 비교하여 두필루맙의 안전성을 평가하는 것; (2) 두필루맙의 농도를 평가하는 것; 및 (3) 중간 내지 중증 AD를 갖는 성인 환자에서 위약과 비교하여 두필루맙에 대한 잠재적 항-약물 항체 반응을 평가하는 것이다.
탐구 목적은: (1) 상피 과형성증에 대해 두필루맙의 효과를 평가하는 것; (2) 시간 경과에 따른 바이오마커에 대한 두필루맙의 약력학 (PD) 효과를 평가하는 것; 및 (3) EASI 반응에 대한 흉선 및 활성화-조절된 사이토킨 (TARC)의 예측 값을 평가하는 것이다.
표적 집단은 국소 약물치료로 적절히 제어되지 않는 경우 또는 국소 치료가 권고될 수 없는 경우 (예를 들어, 부작용 또는 안전성 위험으로 인해) 중간 내지 중증 AD를 갖는 성인을 포함하였다. 적격의 환자는 1:1의 비율로 무작위화하고 두필루맙 또는 위약을 피하 (SC)로 투여하였다. 무작위화는 질환 중증도(중간 대 중증 AD)에 따라 계층화하였다. 환자에게 1일째에 연구 약물의 부하 용량 (400 mg SC)을 투여하고 이어서 1주 내지 15주 동안 1주 마다 연구 약물 (200 mg SC)을 주사하였다. 환자들은 -7일 내지 8일 동안 하루 2회 국소 연화제를 도포하도록 요구받았다. 안전성, 연구 및 임상 효과 평가는 특정 클리닉 방문시 수행하였다. 임상 화학 및 혈액학, 약물 농도 및 항-약물 항체에 대한 샘플은 연구 전반에 걸쳐 다양한 시점에서 수집하였다. 추가로, DNA 분석을 위한 1개 샘플 및 RNA 분석을 위한 다수의 샘플을 수집하였다. 1차 종점이 평가된 경우, 연구 약물의 마지막 투여 후 1주인, 16주에 치료 기간 방문을 종료하였다. 후속적으로 18 내지 32주 동안 2주 마다 방문하였다. 연구 방문은 32주에 종료하였다.
연구에서 1차 종점은 기준선으로부터 16주까지 EASI 스코어에서 퍼센트 변화이다. 2차 종점은 다음을 포함하였다: (1) 16주에 IGA 0 (소멸) 또는 1 (거의 소멸)을 성취하는 환자의 비율; (2) 16주에 ≥2의 IGA 스코어 감소를 성취하는 환자의 비율; (3) 소양증 스코어(NRS 및 4-포인트 카테고리 스케일)에서 기준선으로부터 절대 및 퍼센트 변화; (4) 기준선으로부터 16주까지 EASI 스코어에서 절대 변화; (5) 기준선으로부터 16주까지 SCORAD 스코어에서 절대 및 퍼센트 변화; (6) 16주에 EASI-50, EASI-75 및 EASI-90 (EASI 스코어에서 기준선으로부터 50, 75 및 90% 감소)를 성취하는 환자의 비율; (7) 16주째에 SCORAD-50, SCORAD-75 및 SCORAD-90 (SCORAD 스코어에서 기준선으로 부터 50, 75 및 90% 감소)을 성취하는 환자의 비율; (8) POEM 스코어에서 기준선으로부터 절대 및 퍼센트 변화; (9) GISS 성분요소들 (홍반, 침윤/집단, 찰과상, 및 태선화)에서 기준선으로부터의 변화; (10) GISS 누적 스코어에서 기준선으로부터의 변화; (11) 32주 동안 기준선으로부터 TEAE의 발생율; 및 (12) 32주 동안 기준선으로부터 시간 경과에 따른 두필루맙 혈청 농도.
탐구 종점은 다음을 포함한다: (1) 병변 피부에서 유의적으로 감소된 상피 과형성증 및 상피 두께에서 기준선으로부터 ≥40% 감소로서 한정되고/되거나 면역조직화학에 의한 K16 발현의 역전으로 이루어진 조직학적 반응을 갖는 환자의 비율; (2) 16주 동안 기준선으로부터 TARC에서의 변화; (3) 16주 동안 기준선으로부터 IgE에서의 변화; (4) 16주 동안 알레르겐-특이적 IgE에서의 변화; 및 (5) EASI 반응에 대한 기준선 TARC 및 IgE의 상호관련성.
환자 선택
표적 집단은 국소 약물치료로 적절히 제어되지 않는 경우 또는 국소 치료가 달리 권고될 수 없는(예를 들어, 부작용 또는 안전성 위험으로 인해), 중간 내지 중증 AD를 갖는 성인을 포함하였다.
포함 기준: 환자는 연구에 포함시키기에 적격인 하기의 기준을 충족해야만 한다: (1) 남성 또는 여성, 18세 이상; (2) 스크리닝 방문 전 적어도 3년 동안 존재하였던 만성 AD; (3) 스크리닝 방문에서 ≥12 EASI 스코어 및 기준선 방문시에 ≥16 EASI 스코어; (4) 스크리닝 및 기준선 방문시에 IGA 스코어 ≥3 (0 내지 4 IGA 스케일 상에서); (5) 스크리닝 및 기준선 방문시에 AD 관여의 BSA ≥10%; (6) 국소 약물치료를 받거나 국소 치료가 달리 권고될 수 없는 경우(예를 들어, 상당한 부작용 또는 안전성 위험 때문에)의 외래 환자 치료에 부적절한 응답에 대해 보고된 최근 병력 (스크리닝 방문 전 6개월 이내)을 갖는 환자[상기 프로토콜의 목적을 위해, 부적절한 반응은 중간 내지 높은 효능의 국소 코르티코스테로이드 (적절히 ± 국소 칼시뉴린 저해제)를 사용한 치료에도 불구하고 차도 또는 낮은 질환 활성 상태 (예를 들어, IGA 0 = 소멸 내지 2 = 약한)를 성취하고/하거나 유지하는데 실패를 나타냈다]. 집중 치료에 대한 반응의 부적당함을 평가하기 위해, 국소 치료를 적어도 28일 동안 또는 상품 처방 정보에 의해 추천되는, 어느 것이든 보다 짧은, 최대 지속 기간 동안 (예를 들어, 초강력 국소 코르티코스테로이드에 대해 14일) 매일 적용하였다. 매일 집중 치료 후, 반응의 부적당함은 덜한 집중 유지 스케줄 (즉, 매주 2일) 상에서 국소 약물치료의 적용에도 불구하고 낮은 질환 활성 상태를 유지하는데 있어서의 실패를 기준으로 결정하였다. 연구자에 의해 또는 환자의 치료 담당의에 의해 평가된 바와 같이 잠재적 치료 이득을 능가하는 상당한 부작용 또는 안전성 위험(예를 들어, 과민성 반응, 유의적 피부 위축증, 전신 효과 등, 또는 이의 절박함). 허용되는 보고 문서는 국소 코르티코스테로이드 및/또는 국소 칼시뉴린 저해제의 처방을 기록하는 동시 차트 노트, 및 치료 결과, 환자의 담당의와 소통을 토대로 하는 연구자 보고 문서, 또는 다른 형태의 보고 문서가 가용하지 않은 경우에 환자에 의해 제공되는 약물 병력(예를 들어, 환자는 과거 6개월 내 AD에 대해 담당의를 만나지 못했다)를 포함하고; (7) 환자에게 기준선 방문 전 적어도 7일 동안 매일 2회 안정한 용량의 국소 연화제 (보습제)가 적용되어야 하고; (8) 모든 임상 방문 및 연구-관련 과정에 기꺼이 준수할 수 있어야 하고; (9) 연구-관련 설문지를 이해하고 완료할 수 있고; (10) 서명된 사전 동의를 제공해야 한다.
배제 기준: 연구의 배제 기준은 다음과 같다: (1) 두필루맙을 사용한 임상 시험에 이전에 참여; (2) 기준선 방문 전에 어느것이 보다 긴 기간 내에, 8주 내 또는 5 반감기 (공지된 경우) 내 연구 약물을 사용한 치료; (3) 기준선 방문 전에 4주 이내 후속 치료, 또는 연구자의 견해로 연구 치료 처음 4주 동안에 상기 치료(들) - 전신 코르티코스테로이드, 면역억제/면역조절 약물 (예를 들어, 사이클로스포린, 마이코페놀레이트-모페틸, IFNγ, 야누스 키나제 (JAK) 저해제, 아자티오프린 또는 메토트렉세이트), 또는 AD에 의한 광치료요법을 요구하는 임의의 병태; (4) 기준선 방문 전 1주 이내에 국소 코르티코스테로이드, 타크롤리무스 및/또는 피메크롤리무스를 사용한 치료; (5) 다음과 같은 생물학적 제제를 사용한 치료: 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 세포-고갈제, 리툭시맙: 기준선 방문 전 6개월 이내, 또는 림프구 및 CD 19+ 림프구 계수가 정상으로 복귀할때 까지 중 더 긴 기간내에; 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 세르톨리주맙 페골, 아바타셉트, 에타너셉트, 아나킨라: 임의의 징후에 대해 기준선 방문 전 16주 이내, 또는 피부 징후에 대한 5년 이내, 다른 생물학적 제제: 기준선 방문 전 5 반감기 (공지된 경우) 또는 16주 이내 중 더 긴 기간 내에; (6) 스크리닝 기간 동안에 처방 보습제 또는 세라미드, 하이알루론산, 우레아, 또는 필라그린과 같은 첨가제를 함유하는 보습제를 사용한 AD의 치료 개시 (환자는 스크리닝 방문 전에 개시된 경우 안정한 용량의 상기 보습제를 계속 사용할 수 있다); (7) 기준선 방문 전 4주 이내 태닝 부쓰(tanning booth)/진찰실의 정기적 사용 (주당 2회 초과의 방문); (8) 연구 치료 동안에 임의의 금지된 약물치료 및 과정의 계획되거나 예상된 사용; (9) 기준선 방문 전 12주 이내 생 (약독화된) 백신을 사용한 치료; (10) 스크리닝 방문 전 4주 이내 전신 항생제, 항바이러스, 항기생충제, 항원충제 또는 항진균제를 사용한 치료를 요구하는 만성 또는 급성 감염, 또는 스크리닝 방문 전 1주 이내 표피 감염; (11) 감염 해소에도 불구하고 공격성 기회주의적 감염 (예를 들어, 결핵, 히스토플라스마증, 리스테리아병, 콕시디오이데스진균증, 뉴모시스티스병, 아스페르길루스증)의 병력을 포함하는 공지되거나 의심된 면역억제, 또는 다르게는 비정상적 빈도의 재발 감염 또는 면역-손상 상태를 시사하는 장기 감염; (12) 스크리닝 방문에서 사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 또는 HIV 혈성 양성의 공지된 병력; (13) 스크리닝 방문시에 양성 또는 불확정 B형 간염 표면 항원 (HBsAg), B형 간염 코어 항체(HBcAb), 또는 C형 간염 항체; (14) 스크리닝 방문시에 정상 상한치의 3배 초과(>3 xULN)의 상승된 트랜스아미나제 (ALT 및/또는 AST); (15) 치료된 질 편모충증 이외의 기준선 방문 전 12개월 내 임상 내장 기생충증 병력; (16) 연구 평가를 방해할 수 있는 피부 동방질병의 존재; (17) 자궁경관의 완전히 치료된 동일계 암종 및 피부의 완전히 치료되고 해소된 비-전이성 편평 또는 기저 세포 암종을 제외한 기준선 방문 전 5년 이내 악성 종양의 이력; (18) 비-전이성 림프구증식성 장애의 병력; (19) 기생충 감염의 고위험, 예를 들어, 내장 기생충증이 만연된 지역으로의 최근 여행 또는 여기에서의 거주 (기준선 방문 전 12개월 내), 이 지역에서 후속적 의학적 평가 (예를들어, 대변 검사, 혈액 시험 등)가 기생충 감염/침입의 가능성 배제하지 않는 다면, 상기 상황이 기생충 노출(예를 들어, 연장된 체류, 도외지 또는 슬럼가, 유수의 부재, 요리되지 않거나 덜 요리되거나 잠재적으로 오염된 식품의 소비, 보균자 및 벡터와의 친밀한 접촉)과 일치하는 경우; (20) 스크리닝 방문 전 2년 내 알콜 또는 약물 남용의 병력; (21) 연구에서 환자의 참여에 악영향을 미칠 수 있는 중증의 수반된 질병(들). 이의 예는 짧은 기대 수명을 갖는 환자, 비제어된 당뇨병(HbA1c ≥9%)을 갖는 환자, 심혈관 병태(예를 들어, 뉴욕 심장 연합 분류(New York Heart Association classification)에 따른 단계 III 또는 IV 심부전증), 중증 신장 병태(예를 들어, 투석중인 환자) 간-담즙 병태(예를 들어, 차일드-퓨 등급 B 또는 C(Child-Pugh class B or C)), 신경학적 병태(예를 들어, 탈수초성 질환), 활성 주요 자가면역 질환(예를 들어, 낭창, 염증 장 질환, 류마티스 관절염 등), 다른 중증 내분비, 위장, 대사, 폐 또는 림프구성 질환을 갖는 환자; (22) 새롭고/새롭거나 불충분하게 이해되는 질환을 시사하는 스크리닝시 관련 비정상을 포함하는 임의의 다른 약물치료 또는 생리학적 병태는 상기 임상 시험에 참여 결과가 환자의 참여를 신뢰할 수 없게 하거나 연구 평가를 방해할 수 있기 때문에 불합리한 위험을 연구 환자에게 제공할 수 있다. 이것은 국소 마취제에 대한 과민성, 출혈 장애, 항응고제를 사용한 치료 또는 생검 과정을 권고할 수 없게 할 수 있는 다른 병태; (23) 상기 연구에서 환자의 참여 동안에 계획된 주요 수술적 과정; (24) 연구 동안에 임신 또는 수유중인 여성 또는 임신 또는 수유를 계획한 여성; 및 (25) 생식 잠재력이 있고 성적으로 활동인 경우, 적절한 출생 제어를 사용할 의지가 없는 여성.
연구 치료
환자에게 1일째에 400 mg의 두필루맙의 피하 부하 용량에 이어서 1주 내지 15주 동안 주당 (qw) 200 mg을 투여한다. 위약 환자에게는 1일째 부하 용량을 투여함에 이어서 1주 내지 15주 동안 위약의 1주 피하 위약 용량을 투여하였다. 환자들은 -7일 내지 8일 동안 하루 2회 국소 연화제를 도포하도록 요구받았다.
과정 및 평가
상기 집단에서 두필루맙의 효능은 AD 질환 중증도 스코어, 생활의 질 (QOL) 설문지, 소양증 평가, 및 환자-보고된 결과에 의해 평가하였다. AD 중증도 스코어는 습진 영역 및 중증도 지수 (EASI), 연구자의 글로벌 평가 (IGA), 소양증 수치적 등급 스케일 (NRS), 체표면적 (BSA), 5-D 소양증, 스코어링 아토피성 피부염 (SCORAD), 환자 배향된 습진 척도(POEM), 및 글로벌 개체 징후 스코어 (GISS)와 같은 AD-관련 임상적 파라미터를 포함하였고, 이는 미국 특허 출원 공개 번호 US2014/0072583에 기재되어 있다(본원에서 이의 전문이 참조로 인용됨). 생활의 질 (QOL) 설문지는 US2014/0072583 (이의 전문이 참조로 인용됨)에 기재된, 질환 상태의 환자 글로벌 평가, 피부학 생활의 질 지수 (DLQI), POEM, EQ-5D, 가려운 QoL, 및 병원 불안증 및 우울증 스케일 (HADS)을 포함하였다. 탐구 미생물군집 분석을 위한 피부 장벽 기능 시험, AD 영역의 사진 및 피부 면봉 샘플을 또한 수집하였다. 상기 집단에서 두필루맙의 안전성은 TEAE, 세부 의학적 병력, 전체 물리적 검사, 생명 징후, 심전도 (ECG), 및 임상 연구 시험을 평가함에 의해 평가하였다. 동시 약물치료 및 과정은 사전 동의 시점부터 연구 종료시까지 수집하였다. 맹검 안전성 데이터는 계속되는 기준 상에서 검토하였다. 혈액 샘플은 소정의 시점에서 약물 농도 및 항-두필루맙 항체 수준에 대해 수집하였다. 연구 샘플 및 탐구 바이오마커 분석을 위한 샘플을 수집하였다. 피부 생검 샘플은 또한 탐구 바이오마커 분석을 위해 수집하였다.
통계학적 분석
1차 및 2차 연속 변수는 치료 및 무작위화 계층 (중간 대 중증)을 사용한 공분산 (ANCOVA) 모델 및 공변량으로서 관련 종점 기준선 값의 분석을 사용하여 분석하였다. 상기 효능 데이터는 구제 약물처리가 사용된 후 또는 환자가 연구로 부터 중단된 후 소실되도록 설정하였다. 이어서 모든 소실 값은 마지막 관찰 수행된 정배향(LOCF: last observation carried forward) 방법을 사용하여 전가하였다. EASI 및 소양증 NRS는 LOCF 접근법으로부터 유래된, 기준선으로부터 16주까지 최소 제곱 (LS) 평균 (표준 오차 [SE]) 퍼센트 변화로서 보고하였다.
결과
환자 성향 및 기준선 특징: 54명의 환자들은 위약 (n=27) 또는 두필루맙 200 mg qw (n=27)로 무작위화하였다. 기준선 통계학 및 임상 특징으로 치료 그룹 간에 균형이 이루어지도록 하였다 (표 1). 75% 초과의 환자들은 항히스타민, 국소 코르티코스테로이드 (효능에 의한 그룹 I, II 및 III 중), 및 폐색성 기도 질환에 대한 약물을 포함하는 사전 약물치료를 사용하였다. 위약을 복용한 보다 높은 비율의 환자들은 두필루맙을 복용한 환자들 보다 코르티코스테로이드를 사용하였다.
효능: 두필루맙 치료는 위약 (SE)과 비교하여 기준선으로부터 16주까지 EASI 스코어를 상당히 개선시켰다(감소시켰다): -75.2% (8.15) 대 -5.8% (8.16); P < 0.0001 (도 1). 피크 주마다 소양증 NRS는 또한 위약 (SE)과 비교하여 두필루맙 치료를 사용하여 기준선으로부터 16주까지 상당히 감소하였다: -51.5% (10.2) 대 -6.3% (10.0); P = 0.0027 (도 2). 두필루맙 그룹 환자의 보다 큰 비율 [14/27 (51.9%)]은 위약 그룹과 비교하여[1/27 (3.7%)] 16주까지 IGA에서 ≥ 2 포인트의 감소를 성취하였다. 37%의 두필루맙 그룹 환자는 위약 그룹내 환자 부재와 비교하여, 주까지 스코어 0 (소멸) 또는 1 (거의 소멸)을 성취하였다. 16주까지 이들의 EASI 스코어에서 감소를 성취한 환자의 비율은 위약 그룹에서 보다 두필루맙 그룹에서 일관되게 보다 컸고, 이는 EASI-50 (21/27 [77.8%] 두필루맙 대 6/27 [22.2%] 위약, p<0.0001), EASI-75 (18/27 [66.7%] 두필루맙 대 4/27 [14.8%] 위약, p=0.0001), 및 EASI-90 (9/27 [33.3%] 두필루맙 대 0/27 [0%] 위약, p=0.0011)과 함께 환자의 비율에 의해 입증된바와 같다. 기준선으로부터 16주까지 SCORAD 스코어에서 퍼센트 변화는 절대 평균 SCORAD (-54.8 ± 5.40% 두필루맙 대 -8.2 ± 5.41%, p<0.0001)에서의 변화와 일치하였다. 16주까지 50% SCORAD 감소 (SCORAD-50)를 성취한 환자의 비율은 위약 그룹에서 보다 두필루맙 그룹에서 보다 큰 것으로 관찰되었다 (15/27[55.6%] 두필루맙 대 2/27 [7.4%] 위약, p=0.0002). 두필루맙 그룹은 기준선으로부터 16주까지 BSA 관여에서 기준선으로부터 -69.0 ± 12.61%의 LS 평균 (± SE) 퍼센트 감소를 보여준 반면, 위약 그룹은 13.6 ± 12.61%의 증가를 보여주었다.
안전성: 두필루맙은 안전하였고 매우 관용성이었으며 허용되는 안전성 프로필을 가졌다. 두필루맙 그룹에서 23/27 (85.2%) 환자 및 위약 그룹에서 24/27 (88.9%) 환자들은 적어도 1 TEAE를 가졌다. 중증의 TEAE는 위약 그룹에서 3/27 (11.1%) 환자에서 보고되었고 두필루맙 그룹에서는 어떠한 것도 보고되지 않았다. 대부분의 TEAE는 약하거나 중간 정도의 중증도를 가졌다. 통상의 TEAE (조절 활성 [MedDRA] 바람직한 기한에 대한 의학적 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA] Preferred Term))은 비인두염 (두필루맙: 환자의 3/27 [11.1%]; 위약: 환자의 5/27 [18.5%]), 상부 호흡기 감염(각각 4/27 [14.8%] 및 4/27 [14.8%]), 바이러스 상부 호흡기 감염 (각각 3/27 [11.1%] 및 2/27 [7.4%]) 및 주사-부위 반응(MedDRA 고수준 기간에 의해; 각각 5/27 [18.5%] 및 1/27 [3.7%])을 포함하였다.
실시예 2 바이오마커 분석
A. 연구 A
연구 "A"에서, 혈청 바이오마커는 중간 내지 중증 아토피성 피부염 (AD)을 갖는 대상체를 포함하는 임상 시험 중에 샘플에서 측정하였다. AD를 갖는 대상체에 두필루맙 (200 mg) 또는 위약 중 어느 하나의 용량을 16주마다 투여하였고, 두필루맙 상의 환자들은 1일째에 400 mg의 부하 용량을 투여받았다. 흉선 및 활성화-조절된 케모킨 (TARC), 폐 및 활성 조절된 케모킨 (PARC), 페리오스틴, 락테이트 데하이드로게나제 (LDH), 에오시노필, 총 IgE, 및 항원-특이적 IgE와 같은 AD-관련 혈청 바이오마커들은 문헌(미국 특허 출원 공개 번호 US2014/0072583 (이의 전문이 본원에 참조로 인용됨)에 기재되어 있다.
혈청 바이오마커는 스크리닝과 32주 사이의 다양한 시점에서 측정하였고 다음을 포함하였다: 혈청 TARC (사람 CCL17/TARC 쿠안티킨(Quantikine) ELISA 키트; R&D Systems, Minneapolis, MN, USA) 및 페리오스틴 (사람 페리오스틴/OSF-2 DuoSet 15 플레이트; R&D Systems). 혈청 중에 총 IgE 및 알레르겐-특이적 IgE는 면역캡 검정(ImmunoCap assay) (ImmunoCAPR Fluorescent Enzyme Immunoassay; Thermo Scientific, Uppsala, Sweden)에 의해 측정하였다. 항원 IgE 패널은 에스. 아우레우스(S. aureus) 장독소 A 및 B IgE와 함께 상기 지역에 대한 통상의 공기 알레르겐에 대해 확립되었다. 알레르겐-특이적 IgE에 대해, 정량의 하한치는 0.10 kU/L이었고; ≥0.35 kU/L 수준은 알레르겐 감작화의 증거로서 고려되었다.
탐구 변수, 혈청 바이오마커 TARC, PARC, 페리오스틴 및 총 IgE는 기준선으로부터 평균 (SE) 퍼센트 변화로서 플롯팅하였고; 항원-특이적 IgE 풍부함은 기준선으로부터 메디안 (사분범위간수 영역[IQR]) 퍼센트 변화)으로서 보고되었다. 데이터는 구제 약물 치료 후 소실되는 것으로 설정되었다. 변수는 다중성에 대해 조정되지 않았고 따라서 공칭 p 값이 제공된다.
표 2는 치료 그룹 둘 다에서 기준선 바이오마커 스코어를 보여준다. 혈청 TARC, PARC 및 페리오스틴에서 신속하고 상당한 감소 (도 3 - 5)는 위약과 비교하여 두필루맙 치료와 함께 관찰되었다. 혈청 총 IgE 수준은 치료 기간 동안에 안정적으로 감소하였고, 이는 위약과 비교하여 두필루맙 그룹에서 16주에 상당한 감소를 입증한다(도 6).
1주부터 연구 종료 (32주)까지 항원-특이적 IgE에서 기준선으로부터의 평균 및 메디안 감소가 시험된 모든 알레르겐 패널에 대해 유발된 IgE에 대해 주지되었고, 이는 다음을 포함하였다: 알더 그레이 (Alder Grey), 알터나리아 테누이스 (Alternaria Tenuis), 버뮤다 그래스 (Bermuda Grass), 실버 버치 (Silver Birch), 고양이 비듬 (Cat Dander), 클라도스포룸 (Cladosporium), 바퀴벌레 (Cockroach) (독일), 더마토파고이데스 파리나에 (Dermatophagoides farinae) (진드기), 개 비듬 (Dog Dander), 엘름 (Elm), 죤슨 그래스 (Johnson Grass), 화이트 오크 (White Oak), 래그위드 쇼트 (Ragweed Short), 무그워트 사게 (Mugwort Sage), 티모시 (Timothy) (플레움(Phleum)), 화이트 애쉬 (White Ash), 스타필로코커스 장독소 A, 및 스타필로코커스 장독소 B. 두필루맙은 위약과 비교하여, 광범위한 혈청 알레르겐-특이적 IgE를 상당히 억제하였다(도 7; 메디안 기준선 (IQR) 및 기준선으로부터 16주까지 메디안 퍼센트 변화 (IQR).
B. 연구 B
"연구 B"에서, 혈청 바이오마커는 중간 내지 중증 AD를 갖는 대상체를 포함하는 임상 시험으로부터의 샘플에서 측정하였다. AD를 갖는 대상체는 1:1:1:1:1:1의 비율로 무작위화하고 매주 피하 위약; 또는 4주마다 (q4w) 두필루맙 100 mg, 300 mg q4w, 2주 마다(q2w) 200 mg, 300 mg q2w, 또는 매주(qw) 300 mg을 사용한 16주 치료를 받았다. 300 mg 용량 그룹에서 환자는 600 mg의 부하 용량을 투여받았고, 200 및 100 mg 용량 그룹에서 환자들은 1일째 400 mg을 투여받았다. 16주 치료 기간을 수행하고 이어서 16주 안전성 추적 관찰을 수행하였다 (총 32주 연구 기간). 흉선 및 활성화-조절된 케모킨 (TARC), 폐 및 활성 조절된 케모킨 (PARC), 페리오스틴, 락테이트 데하이드로게나제, 에오시노필, 총 IgE, 및 항원-특이적 IgE와 같은 AD-관련 혈청 바이오마커들은 문헌(미국 특허 출원 공개 번호 US2014/0072583 (이의 전문이 본원에 참조로 인용됨)에 기재되어 있다.
혈청 바이오마커는 스크리닝과 32주 사이의 다양한 시점에서 측정하였고 다음을 포함하였다: TARC (사람 CCL17/TARC 쿠안티킨 ELISA 키트; R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)의 혈청 수준; 혈청 페리오스틴 (사람 페리오스틴/OSF-2 DuoSet 15 Plate; R&D Systems); LDH (Roche Modular and Cobas Analyzers (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, USA); 차등 세포 계수의 일부로서 결정된 에오시노필 계수; 및 혈청 중 총 IgE 및 항원-특이적 IgE (면역캡 검정에 의해 측정된(면역CAPR 형광성 효소 면역검정; Thermo Scientific, Phadia AB, Uppsala, Sweden).
알레르겐-특이적 IgE에 대해, 정량의 하한치(LLQ)는 0.10 kU/L이고; ≥0.35 kU/L 수준은 알레르겐 감작화의 증거로서 고려되었다.
혈청 바이오마커 TARC, 페리오스틴 및 LDH에서 평균 퍼센트 변화, 및 총 IgE 및 알레르겐-특이적 IgE에서의 메디안 퍼센트 변화는 공변량으로서 기준선 값을 사용하여 공분산의 분석을 사용한 두필루맙 투여 용법 대 위약 각각에 대해 16주에서 비교하였다.
두필루맙 대 위약을 사용한 기준선으로부터 16주까지의 감소는 에스. 아우레우스(S. aureus) 장독소에 특이적인 것들을 포함하는, 혈청 중 다중 항원-특이적 IgE에서 관찰되었다(도 8 및 9).
실시예 3: 스타필로코커스 아우레우스(
Staphylococcus aureus
) 피부 콜로니화
피부 미생물 콜로니화 분석은 두필루맙의 임상 시험에 참여한 대상체로부터 취한 샘플에 대해 수행하였다. 중간 내지 중증 아토피성 피부염(AD)을 갖는 대상체에 두필루맙 (200 mg) 또는 위약 중 어느 하나의 용량을 16주마다 투여하였고, 두필루맙 복용 환자들은 1일째에 400 mg의 부하 용량을 투여받았다. 에스. 아우레우스(S. aureus) 콜로니화 및 감염은 스크리닝과 32주 사이의 AD 병변 및 비-병변 피부 상에서 결정하였다. 피부 면봉(Tris-EDTA 완충액으로 미리 습윤화된)을 미리-측정된 피부 영역(~10cm x 10cm)으로부터 수집하였고 에스. 아우레우스의 존재에 대해 시험하였다. 상기 면봉에 함유된 세균 세포는 용해시키고 총 게놈 DNA를 정제하였다. 총 세균 게놈 DNA로부터의 에스. 아우레우스(S. aureus) 특이적 femA DNA의 풍부함은 정량적 실시간 PCR (qPCR)를 사용하여 결정하였다. 에스. 아우레우스의 상대적 콜로니-형성 단위 (rCFU)는 에스. 아우레우스의 공지된 CFU로부터 게놈 DNA와 함께 작성된 표준 곡선을 사용하여 결정하였다. 에스. 아우레우스 풍부함은 기준선으로부터 메디안 (사분범위간수 범위 [IQR]) 퍼센트 변화로서 보고되었다. 데이터는 구제 약물치료 후 소실되도록 설정되었다. 변수는 다중성에 대해 조정되지 않았고 따라서 공칭 p 값이 제공된다.
두필루맙은 AD 병변 피부에서 에스. 아우레우스 풍부함을 상당히 감소시켰고 (위약과 비교하여 기준선으로부터 16주까지 메디안 % 변화[P = 0.0125; 표 3]), 및 기준선으로부터 전체 감소는 위약과 비교하여 메디안 에스. 아우레우스 풍부함에서 16주에 관찰되었다(도 10).
비-병변 AD 피부에서, 두필루맙 그룹은 위약과 비교하여 에스. 아우레우스에서 수치적으로 큰 감소(기준선으로부터 16주까지 메디안 % 변화[표 3; P = 0.9865]), 및 위약과 비교하여 16주에 기준선으로부터 전체 메디안 감소를 입증하였다(도 11).
실시예 4: 두필루맙은 동시이환 PAR을 갖는 비제어된 지속적 천식 환자에서 지속적 알레르기 비염 (PAR)의 증상을 개선시킨다
항-인터류킨 (IL)-4 수용체-α 모노클로날 항체인 두필루맙은 2형 염증의 주요 구동인자인 IL-4 및 IL-13 신호전달을 저해한다. 중심축이 되는 단계 2b 연구(NCT01854047)에서, 두필루맙은 1초 내 강제 탐구 용적을 개선시켰고, 중증 천식 악화를 감소시키고 생활의 질을 개선시켰고 일반적으로 중간 내지 고용량 흡입되는 코르티코스테로이드 및 장기 작용 β2-효능제 (ICS+LABA)의 사용에도 불구하고 비제어된 지속적 천식을 갖는 환자에서 매우 관용성이었다. 상기 사후 분석은 천식의 통상의 동시이환인 지속적 알레르기 비염 (PAR)을 갖는 환자에서 알레르기 비염 (비강 막킴, 콧물, 재채기 및 후-비강 배설 (post-nasal discharge))과 전형적으로 관련된 개별 항목 뿐만 아니라 비부비동 (Sino-Nasal) 결과 시험 (SNOT-22) 총 스코어에 대한 두필루맙의 효과를 조사한다. PAR은 연구 진입시 지속적 항원 (아스퍼질러스 푸미가투스 (Aspergillus fumigatus) 고양이 비듬, 디. 파리나에 (D. farinae), 디. 프테로니시누스 (D. pteronyssinus) 개 비듬, 독일 바퀴벌레, 또는 동양 바퀴벌레)에 대한 특이적 IgE ≥ 0.35 Ku/L의 존재에 의해 한정되었다. 가능한 혼동 효과로 인해, 동시이환 비강 폴립증을 갖는 환자는 분석으로부터 제외되었다. 데이터는 현재 단계 3에서의 조사 (NCT02414854) 하에, 위약 및 2주 마다 [q2w] 두플리맙 용법 200 또는 300 mg 중 어느 하나를 투여받은 의도 대 치료 집단에 대해 보고된다. 종점은 개별 항목, 후-비강 배설, 비강 막힘, 콧물 및 재채기 뿐만 아니라, SNOT-22 총 스코어에서 기준선으로 부터 24주까지의 변화이다. 두필루맙 (200 또는 300 mg q2w) 또는 위약을 투여 받은 392명의 환자 중, 241 (61%)이 PAR을 가졌다. PAR 환자에서, 두플리맙 300 mg q2w는 위약에 비해 상기 정의된 바와 같이 SNOT-22 총 스코어(LS 평균 차이 -5.98 [95% CI, -10.45 내지 -1.51], 위약에 대해 P = 0.009) 및 모든 4개의 알레르기 비염-관련 증상(비강 막힘: -0.60 [95% CI, -0.96 내지 -0.25]; 콧물: -0.67 [95% CI, -1.04 내지 -0.31]; 재채기: -0.55 [95% CI, -0.89 내지 -0.21]; 및 후-비강 배설: -0.49 [95% CI, -0.83 내지 -0.16]; 위약에 비해 모두 P < 0.01)에 대해 상당한 개선을 보여주었고; 두필루맙 200 mg q2w는 모든 4개의 알레르기 비염-관련 증상에서 뿐만 아니라 SNOT-22 총 스코어 (-1.82 [95% CI, -6.46 내지 2.83], P = 0.443)에서 수치적이지만 통계학적으로 유의적이지 않은 감소를 보여주었다. 위약에 비해 어떠한 차이도 비-PAR 환자에서 SNOT-22 총 스코어 및 4개의 알레르기 관련 증상에 대해 관찰되지 않았다. 결론적으로, 두플리맙 300 mg q2w는 비제어된 지속적 천식 및 동시이환 PAR을 갖는 환자에서 비부비동 증상을 상당히 개선시킨다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 구현예에 의한 범위로 제한되지 말아야 한다. 실제로, 본원에 기재된 것들 뿐만 아니라 본 발명의 다양한 변형은 이전의 기재 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 상기 변형은 첨부된 청구항의 범위내에 있는 것으로 의도된다.
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Sanofi Biotechnology
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<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
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1 5 10 15
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20 25 30
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Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
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Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
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260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
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Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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<223> hIL-4Ralpha
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180 185 190
Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His
195 200 205
Claims (30)
- 인터류킨-4-수용체(IL-4R) 길항제를 포함하는, 대상체에서 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4Rα에 결합하고 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)들 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)들을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고, 상기 방법이 (a) 혈청 알레르겐-특이적 IgE의 상승된 수준을 갖는 대상체를 선택하는 단계; 및 (b) 치료학적 유효량의 인터류킨-4-수용체(IL-4R) 길항제를 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 혈청 알레르겐-특이적 IgE의 수준이, 면역검정에 의한 결정시, 치료 이전 또는 치료 시점에 ≥ 0.35 kU/mL인, 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 알레르기의 예방 또는 치료가 상기 IL-4R 길항제의 투여시 대상체에서 상기 혈청 알레르겐-특이적 IgE 수준을 기준선으로부터 적어도 20%까지 감소시킴을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체가 상기 IL-4R 길항제의 투여 후 기준선으로부터 혈청 알레르겐-특이적 IgE에서 적어도 50% 감소를 나타내는, 약제학적 조성물.
- 치료학적 유효량의 인터류킨-4-수용체(IL-4R) 길항제를 포함하는, 대상체에서 알레르기 반응에 대한 민감성을 예방하거나 감소시키기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4Rα에 결합하고 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)들 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)들을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 알레르기 반응이 알레르겐에 특이적인 상승된 수준의 혈청 IgE(알레르겐-특이적 IgE)에 의해 유발되는, 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 알레르기 반응에 대한 민감성을 예방하거나 감소시키는 것이 상기 IL-4R 길항제의 투여 후 혈청 알레르겐-특이적 IgE의 수준을 기준선으로부터 적어도 20%까지 감소시킴을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 알레르기 반응에 대한 민감성을 예방하거나 감소시키는 것이 상기 IL-4R 길항제의 투여 후 혈청 알레르겐-특이적 IgE의 수준을 기준선으로부터 적어도 50%까지 감소시킴을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 치료학적 유효량의 인터류킨-4-수용체(IL-4R) 길항제를 포함하는, 대상체에서 혈청 알레르겐-특이적 IgE 수준을 감소시키기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 IL-4R 길항제가 IL-4Rα에 결합하고 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)들 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)들을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 혈청 알레르겐-특이적 IgE 수준이 투여 후 기준선으로부터 적어도 20%까지 감소되는, 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 혈청 알레르겐-특이적 IgE 수준이 투여 후 기준선으로부터 적어도 50%까지 감소되는, 약제학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알레르겐이 알더 그레이 (Alder Grey), 알터나리아 테누이스 (Alternaria Tenuis), 버뮤다 그래스 (Bermuda Grass), 실버 버치 (Silver Birch), 고양이 비듬 (Cat Dander), 클라도스포룸 (Cladosporium), 바퀴벌레 (Cockroach) (독일), 더마토파고이데스 파리나에 (Dermatophagoides farinae) (진드기), 디. 프테로니시누스 (D. pteronyssinus), 개 비듬 (Dog Dander), 엘름 (Elm), 죤슨 그래스 (Johnson Grass), 화이트 오크 (White Oak), 래그위드 쇼트 (Ragweed Short), 무그워트 사게 (Mugwort Sage), 티모시 (Timothy) (플레움 (Phleum)), 화이트 애쉬 (White Ash), 캔디다 알비칸스 (Candida albicans), 말라세지아 푸르푸르 (Malasezzia furfur), 피티로스포룸 오비쿨라레 (Pityrosporum orbiculare), 곰팡이 (mold), 스타필로코커스 장독소 A, 및 스타필로코커스 장독소 B로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 공급원으로부터 유래하는, 약제학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 약 75 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 약 300 mg의 용량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 약 200 mg의 용량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로 투여되고, 여기서, 각각의 2차 용량이 직전 선행 투여 후 1 내지 4주째에 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 초기 용량이 상기 IL-4R 길항제 약 75 mg 내지 약 600 mg을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 각각의 2차 용량이 상기 IL-4R 길항제 약 75 mg 내지 약 600 mg을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 초기 용량이 상기 IL-4R 길항제 약 600 mg을 포함하고, 각각의 2차 용량이 상기 IL-4R 길항제 약 300 mg을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 초기 용량이 상기 IL-4R 길항제 약 400 mg을 포함하고, 각각의 2차 용량이 상기 IL-4R 길항제 약 200 mg을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 각각의 2차 용량이 직전 선행 투여 후 1주째에 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 각각의 2차 용량이 직전 선행 투여 후 2주째에 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 아토피성 피부염, 천식, 알레르기 비염, 식품 알레르기 및 호산구 식도염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 갖는, 약제학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 상기 대상체에게 피하로 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료학적 제제가 상기 IL-4R 길항제 투여 전, 후 또는 이와 동시에 상기 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 제2 치료학적 제제가 항-히스타민, 전신 면역치료요법, 코르티코스테로이드, 장기 작용 β2-효능제, 종양 괴사인자 (TNF) 저해제, 인터류킨 1 (IL-1) 저해제, IL-5 저해제, IL-8 저해제, IgE 저해제, 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAID), 및 인터페론-감마 (IFNγ)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-4Rα 항체가 3개의 중쇄 상보성 결정 영역들(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역들(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, 상기 HCDR1이 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR2가 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR3이 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR1이 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR2가 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR3이 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 항-IL-4Rα 항체가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 항-IL-4Rα 항체가 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 두필루맙 또는 이의 생등가물인, 약제학적 조성물.
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