CN114173816A - 通过施用il-4r拮抗剂治疗特应性皮炎的方法 - Google Patents

Abstract

提供了治疗儿科个体的中度至重度或重度特应性皮炎的方法。在一个方面中，该方法包括给个体施用一个或多个剂量的白介素‑4受体(IL‑4R)拮抗剂，如抗IL‑4R抗体或其抗原结合片段。

Description

通过施用IL-4R拮抗剂治疗特应性皮炎的方法

相关申请的交叉引用

本申请作为PCT国际专利申请于2020年8月5日提交，并要求2019年8月5日提交的美国临时专利申请No.62/882,946；2019年11月25日提交的62/940,108；2020年3月5日提交的62/985,715；2020年5月13日提交的63/024,467；和2020年5月29日提交的63/032,408的优先权；其各自的内容通过引用并入本文。

序列陈述

本申请包含序列表，其已经以ASCII格式电子提交，并通过引用整体并入本文。所述ASCII拷贝创建于2020年8月4日，命名为40848-0098USUl-SEQLIST.TXT，且大小为11千字节。

技术领域

本公开涉及白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂用于治疗特应性皮炎的用途。

背景

特应性皮炎(AD)是特征为强烈瘙痒(即，发痒)、干燥病(皮肤干燥)和湿疹性病变(其特征包括红斑、浸润/丘疹形成、结壳渗出、表皮脱落和苔藓样变(lichenification))的慢性/复发性炎性皮肤病。它通常与其他特应性病症比如过敏性鼻炎和哮喘相关。严重疾病由于若干因素可以极度致残：重要心理问题、严重失眠和生活质量(QOL)受损，导致高社会经济成本。估计2％至10％的成人受AD影响(Bieber 2008，N.Engl.J.Med.358：1483-94)。

AD是儿童中最常见的炎性皮肤病(Illi et al 2004，J.AllergyClin.Immunol.113：925-31)。该疾病通常在幼儿和儿童期出现，但它可以持续进入成年期或在成年期起始(Kay et al 1994，J.Am.Acad.Dermatol.30：35-9)。该疾病在工业化国家影响15至30％的儿童和2至10％的成人(Bieber 2008，N.Engl.J.Med.358：1483-94)。儿童哮喘和变态反应国际研究第1阶段显示在澳大利亚、英格兰和斯堪的纳维亚的1年期流行率高达20％(Williams et al 1999，J.Allergy Clin.Immunol.103：125-38)。AD常构成特应性进程(从一种特应性疾病进展至另一种)的第一步。约至多60％的AD患者患有伴发的哮喘或过敏性鼻炎或食物变态反应(Hong et al 2012，Envt.Health Toxicol.27：e2012006)。

AD的临床模式随年龄变化。婴儿通常在面颊、前额或头皮上出现红斑丘疹和囊泡，它们是渗出性的并且非常痒。儿童期通常发生在2岁至青春期。儿童不太可能具有婴儿的渗出性病变，而是表现出更多的苔藓化的丘疹和斑块，其是涉及手、脚、腕、踝以及肘前区和胭区的更慢性疾病。AD的成年阶段开始于青春期，并且经常持续至成年期。涉及的主要区域包括挠曲褶皱、面部和颈部、上臂和背部、以及手、脚、手指和脚趾的背部。疹的特征在于干燥、起鳞的(scaling)红斑丘疹和斑块，以及由慢性病变形成大的苔藓样斑块(lichenifiedplaques)。

该疾病已经显示出对患者的生活质量(QOL)具有显著的影响，大于在其它常见皮肤病如牛皮癣和痤疮中所见的影响(Lewis-Jones et al 1995，Brit.J.Dermatol.132：942-9)。通常严重的瘙痒是AD中的普遍发现，并且通常导致受影响患者以及家族成员的睡眠中断、易激惹和全身性应激(Kim et al 2012，J.Kor.Med.Sci.27：1327-32)。除了引起不适、睡眠丧失和心理社会挑战之外，AD可由于直接医疗护理、家庭住宿和失去工作而对家庭施加主要的经济负担(Su et al 1997，Arch.Dis.Child.76：159-62；Verboom et al 2002，Brit.J.Dermatol.147：716-24；Williams 2005，New Engl.J.Med.352：2314-24)。

儿童中特别感兴趣的是“特应性行进(Atopic March)”现象，其特征在于特应性疾病的临床体征的典型进展顺序。通常，AD和食物过敏的临床体征早于哮喘和过敏性鼻炎的发展，表明AD是随后的过敏性疾病的“进入点”(Spergel 2003，J Allergy ClinImmunol.112(6Suppl)：Sl 18-27)。AD的严重程度与哮喘和过敏性鼻炎的发展相关(Zheng2011，Allergy Asthma Immunol Res.3(2)：67-73)。据估计，在其生命的前4年期间发生湿疹的6岁及以上儿童的哮喘患病率约为35％(Van der Hulst 2007，J Allergy ClinImmunol.120(3)：565-9)。在对婴儿期患有湿疹的儿童进行的“特应性行进”的前瞻性研究中，到10岁时，47％的患者患有过敏性鼻炎-结膜炎(rhino-conjunctivitis)，而29％患有哮喘(Ekback 2014，PLoS One.9(6)：e99609)。更严重的皮肤病与发展合并症(哮喘、过敏性鼻炎、食物过敏和精神健康障碍)的更高风险直接相关，并且与更严重的合并症相关(Silverberg 2013，Pediatr Allergy Immunol.24(5)：476-86)。在患有AD的儿童中，精神健康障碍(如焦虑、抑郁和注意力缺陷多动障碍(ADHD))的发病率也较高(Yaghmaie 2013，JAllergy Clin Immunol.131(2)：428-33)。学龄儿童的疾病进程可能因潜在的致命并发症(如疱疹性湿疹)而复杂化(Luca 2012，Pediatr.161(4)：671-5)。

AD的非药理学控制，包括环境控制措施(例如避免抗原和皮肤刺激物)和皮肤护理措施(例如，通过使用润肤剂保持皮肤的水合)，尤其在患有中度至重度疾病的儿童中起支持性作用。儿童中AD的药理学控制主要局限于使用局部皮质类固醇(TCS)和局部钙调磷酸酶抑制剂(TCI)的局部治疗。然而，由于不可逆的皮肤萎缩、色素沉着异常、痤疮样疹的风险，以及与全身吸收有关的风险(例如，生长迟缓、下丘脑垂体轴效应等)，不推荐在儿童中长期使用TCS。局部钙调磷酸酶抑制剂，比如他克莫司和吡美莫司，也作为TCS的替代或与TCS组合在AD中使用。更有效的TCI产品(例如，0.1％他克莫司)未被批准用于6至11岁的儿童。此外，TCI的使用经常与皮肤刺激有关。进一步的，还注意到TCI可能增加恶性肿瘤(淋巴瘤和皮肤癌)的风险。

全身性药剂超出适应症(off-label)地用于6-11岁儿童(环孢菌素、全身性类固醇、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯)。最近在欧洲进行的调查“European TREatment ofSevere Atopic Eczema in Children Taskforce(TREAT)”发现了大约70％的应答者启动了针对患有重度AD的儿童的全身治疗(Proudfoot 2013，Br J Dermatol.169(4)：901-9)。所有这些全身性药剂在儿童中都具有显著的副作用，包括生长迟缓、糖尿病、皮肤萎缩、高血压、骨质疏松症和停药后的反弹恶化(皮质类固醇)、骨髓抑制和肝毒性(甲氨蝶呤)、肾毒性和高血压(环孢菌素)、恶性肿瘤风险增加(环孢菌素、硫唑嘌呤)以及胃肠道紊乱和白细胞减少症(硫唑嘌呤)。此外，其中疾病最初由全身性药剂控制的高比例患者在治疗停止后不久就遭受复发(Schmitt 2009，Brit J Dermatol；journal compilation：1-8)。

因此，目前对儿童AD安全且有效的治疗存在高度的、未满足的医疗需求。

概述

在一个方面中，提供了在个体中治疗特应性皮炎(AD)或改善AD相关参数的方法。在一些实施方案中，该方法包括向患有中度至重度或重度AD的儿科个体施用一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，其中个体年龄≥6岁至＜12岁。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，该方法包括：

(a)选择患有重度AD的个体，其中个体年龄≥6岁至＜12岁；和

(b)给个体施用一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，其中IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。

在一些实施方案中，个体是患有重度AD的个体，其不能用局部AD药物充分控制或局部治疗对其在医学上不建议。在一些实施方案中，个体对局部皮质类固醇(TCS)治疗不能充分应答。在一些实施方案中，个体是患有重度AD的个体，其是全身疗法的候选者。

在一些实施方案中，个体：

(i)具有基线研究者的总体评估(IGA)评分≥4；

(ii)具有基线湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分≥21；

(iii)具有受AD影响的基线体表面积(BSA)≥15％；和/或

(iv)具有在治疗开始前至少一年诊断为慢性AD。

在一些实施方案中，个体：

(i)具有基线研究者的总体评估(IGA)评分＝4；

(ii)具有基线湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分≥21；

(iii)具有受AD影响的基线体表面积(BSA)≥15％；和/或

(iv)具有在治疗开始前至少一年诊断为慢性AD。

在一些实施方案中，个体患有至少一种并发性过敏性病症。在一些实施方案中，个体患有选自过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏、过敏性结膜炎、荨麻疹、慢性鼻窦炎、鼻息肉和嗜酸性食管炎的并发性过敏性病症。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以初始剂量皮下施用，然后施用一个或多个第二剂量，其中每个第二剂量在紧接前一剂量后1至4周施用。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以初始剂量皮下施用，然后施用一个或多个第二剂量，其中每个第二剂量在紧接前一剂量后1至4周施用，其中：

(i)对于体重＜30kg的个体，IL-4R拮抗剂的初始剂量为200mg且每个第二剂量为100mg；或

(ii)对于体重≥30kg的个体，IL-4R拮抗剂的初始剂量为400mg且每个第二剂量为200mg；或

(iii)IL-4R拮抗剂的初始剂量为600mg且每个第二剂量为300mg。

在一些实施方案中，个体具有＜30kg的体重且IL-4R拮抗剂以200mg的初始剂量施用，随后每两周(Q2W)100mg施用一个或多个第二剂量。在一些实施方案中，个体具有≥30kg的体重且IL-4R拮抗剂以400mg的初始剂量施用，然后每两周(Q2W)200mg施用一个或多个第二剂量。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以600mg的初始剂量施用，然后每四周(Q4W)300mg施用一个或多个第二剂量。

在一些实施方案中，以初始剂量皮下施用IL-4R拮抗剂，然后施用一个或多个第二剂量，其中：

(i)对于体重＜30kg的个体，以600mg的初始剂量施用IL-4R拮抗剂，然后Q4W300mg施用一个或多个第二剂量；或

(ii)对于体重≥30kg至＜60kg的个体，以400mg的初始剂量施用IL-4R拮抗剂，然后Q2W 200mg施用一个或多个第二剂量；或

(iii)对于体重≥60kg的个体，以600mg的初始剂量施用IL-4R拮抗剂，然后Q2W300mg施用一个或多个第二剂量。

在一些实施方案中，个体具有<30kg的体重，并且以600mg的初始剂量施用IL-4R拮抗剂，随后Q4W300mg施用一个或多个第二剂量。在一些实施方案中，个体具有≥15kg至<30kg的体重，并且以600mg的初始剂量施用IL-4R拮抗剂，然后300mgQ4W施用一个或多个第二剂量。在一些实施方案中，个体具有≥30kg至＜60kg的体重，并且以400mg的初始剂量施用IL-4R拮抗剂，然后Q2W200mg施用一个或多个第二剂量。在一些实施方案中，个体具有≥60kg的体重，并且以600mg的初始剂量施用IL-4R拮抗剂，然后Q2W 300mg施用一个或多个第二剂量。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以约50mg至约600mg的剂量皮下施用，有或没有初始或负荷剂量。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以Q2W 100mg的剂量施用于个体(例如体重＜30kg的个体或体重≥15kg至＜30kg的个体)，有或没有初始剂量或负荷剂量。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以Q2W 200mg的剂量施用于个体(例如体重≥30kg的个体或体重≥30kg至＜60kg的个体)，有或没有初始剂量或负荷剂量。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以Q4W300mg的剂量施用于个体(例如体重＜30kg的个体或体重≥15kg至<30kg的个体)，有或没有初始剂量或负荷剂量。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以Q2W 300mg的剂量施用于个体(例如体重≥60kg的个体)，有或没有初始剂量或负荷剂量。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以约50mg至约600mg的剂量皮下施用，其起始剂量或负荷剂量作为“分次剂量”施用，例如在两个或更多个分开的日子施用。在一些实施方案中，初始剂量或负荷剂量在约一周、约两周、约三周或约四周的过程中作为分次剂量施用。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以600mg的初始剂量施用于个体，其中初始剂量分成两个或更多个剂量(例如第一300mg剂量和第二300mg剂量)，然后是Q4W 300mg的一个或多个第二剂量。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以400mg的初始剂量施用于个体，其中初始剂量分成两个或更多个剂量(例如第一200mg剂量和第二200mg剂量)，然后是Q2W 200mg的一个或多个第二剂量。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以600mg的初始剂量施用于个体，其中初始剂量分成两个或更多个剂量(例如第一300mg剂量和第二300mg剂量)，然后是Q2W 300mg的一个或多个第二剂量。在一些实施方案中，在第1天施用初始剂量的一部分，然后在一周后、两周后、三周后或四周后施用初始剂量的剩余部分，然后在施用初始剂量的剩余部分后施用一个或多个第二剂量。在一些实施方案中，在第1天施用初始剂量的一部分，然后在第8天(一周后)、第15天(两周后)或第22天(三周后)施用初始剂量的剩余部分，然后在施用初始剂量的剩余部分后施用一个或多个第二剂量。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂在第1天以300mg的初始剂量施用于个体，然后在第15天(第2周)施用300mg，然后在第15天后，以Q4W 300mg的剂量施用后续剂量。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂在第1天以300mg的初始剂量施用于体重＜30kg的个体或体重≥15kg至＜30kg的个体，然后两周后300mg，然后以Q4W 300mg施用后续剂量。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂在第1天以300mg的初始剂量施用于体重＜30kg的个体或体重≥15kg至＜30kg的个体，然后在第15天(第2周)300mg，然后在第15天后以Q4W300mg的剂量施用。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以Q4W 300mg的剂量施用于个体，在第2周(例如第15天)施用额外剂量。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以Q4W 300mg的剂量施用于体重＜30kg的个体或体重≥15kg至＜30kg的个体，在第2周(例如第15天)施用额外剂量。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以300mg的初始剂量施用于个体，然后在初始剂量后2周开始以Q4W 300mg的剂量施用。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以300mg的初始剂量施用于体重＜30kg的个体或体重≥15kg至<30kg的个体，然后在初始剂量后2周开始以Q4W 300mg的剂量施用。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段)以Q4W300mg的剂量施用于个体(例如，≥6岁至＜12岁的患有中度至重度或重度AD的个体，其是全身疗法的候选者)。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以约400mg或约600mg的初始或负荷剂量施用。在一些实施方案中，不施用初始剂量或负荷剂量。在一些实施方案中，施用分次负荷剂量。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段)以Q4W300mg的剂量(如果个体具有≥15kg至＜30kg的体重)或以Q2W 200mg的剂量(如果个体具有≥30kg至＜60kg的体重)或以Q2W 300mg的剂量(如果个体具有≥60kg的体重)施用于个体(例如，≥6岁至＜12岁的患有中度至重度或重度AD的个体，其是全身疗法的候选者)。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂以约400mg或约600mg的初始或负荷剂量施用。在一些实施方案中，不施用初始剂量或负荷剂量。在一些实施方案中，施用分次负荷剂量。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段)以QW200mg或QW 300mg的剂量(如果个体具有≥60kg的体重)施用于个体(例如，≥6岁至＜12岁的患有中度至重度或重度AD的个体，其是全身疗法的候选者)。

在一些实施方案中，将IL-4R拮抗剂与局部药物(例如，局部皮质类固醇(TCS)或局部非类固醇药物)联合施用于个体。在一些实施方案中，将IL-4R拮抗剂与TCS联合施用于个体。在一些实施方案中，TCS是中效力TCS。在一些实施方案中，TCS是低效力TCS。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗相对于基线减少了施用于个体的TCS量。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗导致选自以下的AD相关参数得到了改善：

(i)在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第16周，IGA评分从基线降至达到0或1的IGA评分；和

(ii)在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第16周，EASI评分从基线降低至少75％(EASI-75)。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4R的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的HCVR，并且包括含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的LCVR。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体包括含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是dupilumab或其生物等效物。

在一些实施方案中，在个体中治疗AD或改善AD相关参数的方法包括给患有中度至重度或重度AD的个体施用IL-4R拮抗剂，其中个体年龄≥6岁至＜12岁，其中IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其特异性结合IL-4R且包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列，HCDR3包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列，且LCDR3包含SEQ IDNO：8的氨基酸序列；其中IL-4R拮抗剂以初始剂量皮下施用，然后施用一个或多个第二剂量，其中：

(i)对于体重≥15kg至＜30kg的个体，IL-4R拮抗剂以600mg的初始剂量施用，然后以Q4W 300mg施用一个或多个第二剂量；或

(ii)对于体重≥30kg至＜60kg的个体，IL-4R拮抗剂以400mg的初始剂量施用，然后以Q2W 200mg施用一个或多个的第二剂量；或

(iii)对于体重≥60kg的个体，IL-4R拮抗剂以600mg的初始剂量施用，然后以Q2W300mg施用一个或多个的第二剂量。

在一些实施方案中，个体同时施用局部药物(例如，局部皮质类固醇(TCS)或局部非类固醇药物，如钙调磷酸酶抑制剂或克利硼罗(crisaborole))。在一些实施方案中，个体同时施用TCS。在一些实施方案中，TCS是中效力TCS。在一些实施方案中，TCS是低效力TCS。

在一些实施方案中，提供了在个体中治疗AD或改善AD相关参数的方法，其中个体年龄为≥6岁至＜18岁并且患有中度至重度或重度AD，其中该方法包括给个体施用抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的HCVR的HCDR和含有SEQID NO：2的氨基酸序列的LCVR的LCDR；其中：

(i)对于体重≥15kg至＜30kg的个体，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段以600mg的初始剂量施用，然后以Q4W 300mg施用一个或多个第二剂量；或

(ii)对于体重≥30kg至＜60kg的个体，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段以400mg的初始剂量施用，然后以Q2W 200mg施用一个或多个的第二剂量；或

(iii)对于体重≥60kg的个体，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段以600mg的初始剂量施用，然后以Q2W 300mg施用一个或多个的第二剂量。

在一些实施方案中，个体年龄≥6岁至＜12岁。在一些实施方案中，个体患有重度AD。在一些实施方案中，个体是全身疗法的候选者。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂(例如本文公开的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段)包含在选自玻璃小瓶、注射器、预灌装注射器、笔式递送装置和自动注射器的容器中。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂包含在预灌装注射器中。在一些实施方案中，预灌装注射器是单剂量预灌装注射器。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂包含在自动注射器中。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂包含在笔式递送装置(例如预灌装笔)中。

在另一方面中，提供了包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的治疗剂型。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的治疗剂量为2mg/kg，且每周给个体施用该剂型四周提供了74(±20)mg/L的IL-4R拮抗剂的平均血清浓度。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的治疗剂量为2mg/kg，且每周给个体施用该剂型至少24周提供了约61mg/L至约77mg/L的IL-4R拮抗剂的平均血清浓度。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的治疗剂量为4mg/kg，且每周给个体施用该剂型四周提供了161(±60)mg/L的IL-4R拮抗剂的平均血清浓度。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的治疗剂量为4mg/kg，且每周给个体施用该剂型至少24周提供了约143mg/L至约181mg/L的IL-4R拮抗剂的平均血清浓度。在一些实施方案中，每周施用该治疗剂型时，IL-4R拮抗剂的平均血清浓度维持至少48周。

在一些实施方案中，药物组合物的治疗剂型包含IL-4R拮抗剂，并且给个体施用该剂型16周提供了80-100mg/L的IL-4R拮抗剂的平均血清浓度。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的治疗剂量为每两周施用200mg。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的治疗剂量为每四周施用300mg。

在一些实施方案中，将该治疗剂型给药于年龄≥6岁至＜18岁的个体。在一些实施方案中，个体年龄≥6岁至＜12岁。在一些实施方案中，个体年龄≥12岁至＜18岁。

在一些实施方案中，治疗剂型包含是抗IL-4R抗体或其抗原结合片段的IL-4R拮抗剂，其包括含有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的HCDR1，含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的HCDR2，含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的HCDR3，含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的LCDR1，含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的LCDR2，和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的LCDR3。

通过阅读随后的详细描述，其它实施方案将是显而易见的。

附图说明

图1A-1I.在总群体以及基线体重＜30kg和≥30kg亚组中随时间推移实现指定终点的患者的比例。(A-C)在总体群体(A)、基线体重＜30kg亚组(B)和≥30kg亚组(C)中随时间推移实现IGA 0/1的共同主要终点的患者的比例。(D-F)在总群体(D)、基线体重＜30kg亚组(E)和≥30kg亚组(F)中随时间推移实现EASI-75的共同主要终点的患者百分比。(G-I)在总群体(G)、基线体重＜30kg亚组(H)和≥30kg亚组(I)中随时间推移EASI的最小二乘(LS)百分比变化。EASI＝湿疹面积和严重程度指数；EASI-75＝EASI评分从基线改善≥75％；IGA＝研究者的总体评估；LS＝最小二乘；Q2W＝每2周；Q4W＝每4周。

图2A-2F.在总体群体(A，D)、基线体重＜30kg亚组(B，E)和≥30kg亚组(C，F)中，随时间推移在峰值瘙痒数值评定量表的每周平均值中改善≥3点(A-C)和改善≥4点(D-F)的患者的比例。Q2W＝每2周；Q4W＝每4周。

图3图示了接受安慰剂+局部皮质类固醇(TCS)、dupilumab300mg Q4W+TCS或dupilumab 100/200mg Q2W+TCS的个体随时间的总SCORAD。**P＜0.01；***P＜0.001vs安慰剂+TCS。

图4A和4B图示了在标称时间内血清中dupilumab的平均对数标度浓度。图4A：2a期研究。垂直箭头代表施用dupilumab 2mg/kg或4mg/kg的时间点。图4B：3期OLE。OLE中的患者每周接受2mg/kg或每周接受4mg/kg的dupilumab。C_max，最大浓度；LLOQ，定量下限；SD，标准偏差；t_max，达到最大浓度的时间。

图5A和5B图示了在标称时间内血清中dupilumab的平均对数标度浓度。图5A：2a期研究的浓度-时间曲线。垂直箭头代表施用dupilumab 2mg/kg或4mg/kg的时间点。图5B：3期OLE研究的浓度-时间曲线。对于(A)和(B)两者，将低于定量限的浓度设定为LLOQ/2(表示为虚线)。

详述

在描述本发明之前，应当理解本发明不限于所描述的具体方法和实验条件，因为这样的方法和条件可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅是为了描述具体实施方案的目的，并非旨在限制，因为本发明的范围仅受限于所附权利要求书。

除非另有定义，否则本文中使用的所用技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。

术语“图(FIG.)”、“图(FIGS.)”、“图(Figure)”和“图(Figures)”在本文中可互换使用。

如本文所用，术语“约”，用于提及具体列举的数值时，是指该值可以从列举的值变化不超过1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101以及其间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等表示缓解症状，暂时或永久消除症状的诱因，或预防或减缓所述疾病或病症的症状的出现。

如本文所用，“特应性皮炎”或“AD”是指特征为强烈瘙痒(例如严重瘙痒)和鳞片状和干性湿疹性病变的炎性皮肤病。术语“特应性皮炎”包括但不限于，由表皮屏障功能障碍、变态反应(例如对某些食物、花粉、霉菌、尘螨、动物等的变态反应)、辐射暴露和/或哮喘引起或与之相关的AD。本公开涵盖治疗中度至重度或重度AD患者的方法。如本文使用，“中度至重度AD”的特征为强烈瘙痒的分布广泛的皮肤病变，其通常并发持续性细菌、病毒或真菌感染。中度至严重AD还包括患者中的慢性AD。在许多情况下，慢性病变包括皮肤增厚的斑块、苔藓样变和纤维性丘疹。患有中度至重度AD的患者还通常具有超过20％的身体皮肤受影响，或除累及眼、手和体褶之外还有10％的皮肤面积受影响。认为中度至重度AD也存在于需要用局部皮质类固醇频繁治疗的患者中。当患者对局部皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂治疗具有抗性或难治性时，患者也可以被认为患有中度至重度AD。如本文所用，“重度AD”的特征在于存在广泛的皮肤损伤、持续的瘙痒或显著损害患者生活质量的身体或情绪致残性疾病。在一些情况下，患有重度AD的患者还表现出一种或多种症状，如表皮脱落、广泛的皮肤增厚、出血、渗出和/或皮肤开裂以及色素沉着改变。在一些实施方案中，重度AD通过局部疗法(例如，局部皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、克利硼罗或光疗)的治疗是难治的。

如本文所用，术语“需要的个体”是指患有AD(例如，中度至重度AD或重度AD)的人或非人动物。在一些实施方案中，术语“需要其的个体”是指患有中度至重度或重度AD的患者，其中患者年龄≥12且＜18岁(青少年)。在其他实施方案中，术语“需要的个体”是指患有中度至重度或重度AD的患者，其中患者年龄≥6且＜12岁(儿童)。术语“个体”和“患者”在本文中可互换使用。

在一些实施方案中，术语“需要的个体”包括年龄为6至18岁的中度至重度或重度AD(例如年龄≥12且＜18岁的青少年患者或年龄≥6且＜12岁的儿科患者)并且是全身治疗的候选者的患者。在一些实施方案中，如果个体的疾病未用局部疗法充分控制，和/或如果局部疗法不建议(例如，由于安全问题)，则个体是全身疗法的候选者。在一些实施方案中，术语“需要的个体”包括年龄6至18岁的患有中度至重度或重度AD(例如，年龄≥12岁且＜18岁的青少年患者或年龄≥6岁且＜12岁的儿科患者)并且已经接受过全身疗法的先前治疗的患者。如本文所用，术语“全身疗法”是指全身施用的治疗剂(例如，口服施用的皮质类固醇)。该术语包括全身免疫抑制剂或免疫调节剂。在本公开的上下文中，术语“全身免疫抑制剂”包括但不限于环孢菌素A、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、全身性或口服皮质类固醇和干扰素-γ。在某些实施方案中，该术语还包括免疫生物制剂，比如肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂(例如抗TNFα抗体，比如英夫利昔单抗)、CD11a抑制剂(例如，抗CD11a抗体，比如efalizumab)、IgE抑制剂(例如，奥马珠单抗)、CD20抑制剂(例如，利妥昔单抗)。包括全身性免疫抑制剂的全身疗法可用于短期治疗发作或作为控制疾病的临时措施，但它们的使用受到显著副作用的限制，例如儿童生长迟缓、库兴氏综合征、高血压、葡萄糖耐受不良、肌病、骨坏死、青光眼和白内障。全身性免疫抑制剂的使用也具有反弹现象的风险，其中在治疗停止之后疾病的症状可能显著恶化。在某些实施方案中，术语“全身疗法”、“全身治疗剂”和“全身免疫抑制剂”在本公开中可互换使用。

如本文所用，术语“TCS”包括I组、II组、III组和IV组局部皮质类固醇。根据世界卫生组织的解剖学治疗分类系统，皮质类固醇基于其与氢化可的松相比的活性被分类为弱(I组)、中效(II组)和强效(III组)和非常强效(IV组)。IV组TCS(非常强效)的效力高达氢化可的松的600倍，并且包括丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)和哈西奈德(halcinonide)。III组TCS(强效)的效力是氢化可的松的50至100倍，并且包括但不限于戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸二氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、糠酸莫米松和醋丙甲泼尼龙。II组TCS(中效，在本文中也可互换地称为“中等效力”)的效力是氢化可的松的2至25倍，并且包括但不限于丁酸氯倍他松和曲安奈德。I组TCS(弱；在本文中也可互换地称为“低效”)包括氢化可的松。

尽管在本公开的实践中可以使用与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料，但是现在描述典型的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用整体并入本文中。

治疗方法

在一个方面中，提供了在个体中治疗特应性皮炎(AD)或改善AD相关参数的方法。在一些实施方案中，该方法包括给患有重度AD的个体施用一个或多个剂量的白细胞介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，其中个体年龄≥6岁至＜12岁。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂与AD的局部疗法伴随施用，所述局部疗法如局部皮质类固醇(TCS)或局部非类固醇药物(例如钙调神经磷酸酶抑制剂或克利硼罗)。

在一些实施方案中，根据本文公开的方法待治疗的个体是患有重度AD的年龄≥6岁至＜12岁的个体，其对局部疗法(例如，使用或未用局部钙调磷酸酶抑制剂(TCI)的TCS)反应不充分或对其不建议局部疗法(例如，由于不良副作用或安全风险)。在一些实施方案中，个体具有对用局部AD药物治疗的足够疗程的门诊治疗反应不足的记录史。如本文所用，“反应不足”是指尽管用局部疗法(例如，中效至高效的TCS方案，±TCI，视情况而定)治疗至少28天，但未能实现和维持缓解或低疾病活动状态(与研究者总体评估相当，[IGA]0＝清除至2＝轻度)。在一些实施方案中，如果患者已接受记录的AD全身治疗，则个体具有“反应不足”。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗改善、缓解或减轻了个体AD的一种或多种症状，包括但不限于瘙痒(即发痒)、干燥(皮肤干燥)、湿疹性病变、红斑、丘疹形成、水肿、渗出/硬皮(crusting)、表皮脱落、苔藓样硬化斑、睡眠障碍、焦虑和抑郁。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗改善了个体的一个或多个AD相关参数。“AD相关参数”的实例包括但不限于：(a)研究者的总体评估(IGA)；(b)涉及特应性皮炎(BSA)的体表面积；(c)湿疹面积和严重程度指数(EASI)；(d)SCORAD；(e)5-D瘙痒量表；和(f)瘙痒数字评级量表(NRS)。“AD相关参数的改善”意指IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙痒量表、NRS/最严重瘙痒评分、患者总体疾病印象、患者总体变化印象、儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)、以患者为导向的湿疹测量(POEM)、皮炎家族指数(DFI)评分或患者报告结果测量信息系统(PROMIS)焦虑和/或抑郁评分中的一种或多种从基线降低。如关于AD相关参数所使用的术语“基线”意指在施用如本文公开的药物组合物之前或之时个体的AD相关参数的数值。

为了确定AD相关参数是否已经“改善”，在基线和在施用本公开的药物组合物后的一个或多个时间点对该参数进行定量。例如，可以在用本公开的药物组合物初始治疗后的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85天；或在第1周、第2周、第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周或更长时间结束时，测量AD相关参数。治疗开始后特定时间点的参数值与基线参数值之间的差用于确定AD相关参数是否存在“改善”(例如，降低)。AD相关参数描述于美国专利公开号No.US 2014/0072583中，其全部内容并入本文中。

在一些实施方案中，根据本公开的方法用IL-4R拮抗剂治疗导致个体的IGA评分相对于基线得到了改善。用于确定个体的IGA评分的方法在下面的实施例部分中描述。在一些实施方案中，待治疗的个体具有≥3的基线IGA评分(例如，3的IGA评分或4的IGA评分)。在一些实施方案中，在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致IGA评分从基线(例如从≥4的基线IGA评分)降低至少1分。在一些实施方案中，在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致从基线(例如，从≥4的IGA评分)降至0或1的IGA评分。

在一些实施方案中，在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致IGA评分从基线(例如，从≥3的基线IGA评分降低至少1分。在一些实施方案中，在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致从基线(例如，从≥3的IGA评分)降至0或1的IGA评分。

在一些实施方案中，根据本公开的方法用IL-4R拮抗剂治疗导致个体的EASI评分相对于基线得到了改善。用于确定个体的EASI评分的方法在下面的实施例部分中描述。在一些实施方案中，待治疗的个体具有≥21的基线EASI评分(例如，≥30的EASI评分)。在一些实施方案中，在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致EASI评分从基线降低至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致个体获得EASI-75应答(即，从基线改善≥75％)。在一些实施方案中，在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致个体获得EASI-50应答(即，从基线改善≥50％)。

在一些实施方案中，根据本公开的方法用IL-4R拮抗剂治疗导致个体的BSA评分相对于基线得到了改善。用于确定个体的BSA评分的方法在下面的实施例部分中描述。在一些实施方案中，待治疗的个体的基线BSA评分为≥15％(例如，≥20％、≥30％、≥40％、≥50％、≥75％或≥90％)。在一些实施方案中，待治疗的个体具有≥50％的基线BSA评分。在一些实施方案中，在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致受AD影响的BSA百分比从基线降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。

在一些实施方案中，根据本公开内容的方法用IL-4R拮抗剂治疗导致个体的瘙痒评分，例如“最严重瘙痒量表”评分，在本文中也称为瘙痒数字评定量表(NRS)评分，相对于基线得到了改善。用于确定瘙痒评分的方法在下面的实施例部分中描述。在一些实施方案中，待治疗的个体的最大瘙痒强度的基线最严重瘙痒评分每周平均评分≥4(例如，≥7)。在一些实施方案中，在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致每日瘙痒评分(例如最严重瘙痒评分)的每周平均值从基线降低≥3分(例如≥4分)。

在一些实施方案中，根据本公开的方法用IL-4R拮抗剂治疗导致个体的SCORAD评分相对于基线得到了改善。用于确定个体的SCORAD评分的方法在下面的实施例部分中描述。在一些实施方案中，待治疗的个体具有≥40的基线SCORAD分数(例如，SCORAD分数≥50、≥60或≥70)。在一些实施方案中，在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第16周，用IL-4R拮抗剂治疗导致SCORAD评分从基线降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗增强了局部治疗AD的功效和/或安全性。如本文所用，如果在个体中观察到或实现以下结果或现象中的一种或多种，则局部疗法(例如TCS)方案得到了“增强”：(1)同时施用的局部药剂(例如TCS)的量减少；(2)同时施用局部药剂(例如TCS)的天数减少；(3)给患者施用较低效力的局部药剂(例如，患者从中效TCS转换为低效TCS)；(4)由于局部药剂(例如TCS)引起的一种或多种副作用减少或消除；或(5)由于局部药剂(例如TCS)导致毒性降低。在一些实施方案中，与个体的基线值相比或与未施用IL-4R抑制剂的个体相比，同时施用于个体的局部药剂(例如TCS)的量减少至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗允许逐渐减少或中止使用局部药剂(例如TCS)的伴随治疗。

白介素-4受体拮抗剂

在一些实施方案中，本公开的方法包括给需要的个体(例如患有重度AD或中度至重度AD的儿科个体)施用白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂或包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。如本文所用，“IL-4R拮抗剂”(在本文中也称为“IL-4R抑制剂”、“IL-4R阻断剂”或“IL-4Rα拮抗剂”)是与IL-4Rα或IL-4R配体结合或相互作用并抑制或减弱1型和/或2型IL-4受体的正常生物信号传导功能的任何药剂。人IL-4Rα具有SEQ ID NO：11的氨基酸序列。1型IL-4受体是包含IL-4Rα链和γc链的二聚体受体。2型IL-4受体是包含IL-4Rα链和IL-13Rα1链的二聚体受体。1型IL-4受体与IL-4相互作用并被IL-4刺激，而2型IL-4受体与IL-4和IL-13两者相互作用并被IL-4和IL-13两者刺激。因此，可用于本公开方法中的IL-4R拮抗剂可以通过阻断IL-4介导的信号传导、IL-13介导的信号传导或IL-4和IL-13两者介导的信号传导而起作用。因此，本公开的IL-4R拮抗剂可以防止IL-4和/或IL-13与1型或2型受体的相互作用。

IL-4R拮抗剂类别的非限制性实例包括小分子IL-4R抑制剂、抗IL-4R适体、基于肽的IL-4R抑制剂(例如“肽体”分子)、“受体-体”(例如包含IL-4R组分的配体结合结构域的工程化分子)和特异性结合人IL-4Rα的抗体或抗体的抗原结合片段。如本文所用，IL-4R拮抗剂还包括特异性结合IL-4和/或IL-13的抗原结合蛋白。

抗IL-4Rα抗体及其抗原结合片段

在本公开的某些示例性实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段。如本文所用，术语“抗体”包括含有四条多肽链(通过二硫键相互连接的两条重(H)链和两条轻(L)链)的免疫球蛋白分子，及其多聚体(例如IgM)。在典型抗体中，每条重链包含重链可变区(本文缩写为HCVR或V_H)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域C_H1、C_H2和C_H3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为LCVR或V_L)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(C_L1)。V_H和V_L区可以进一步细分为超变区，称为互补决定区(CDR)，其中散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个V_H和V_L由三个CDR和四个FR组成，以下面的顺序从氨基末端到羧基末端按如下排列：FRi、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体(或其抗原结合部分)的FR与人种系序列相同。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体(或其抗原结合部分)的一个或多个FR是天然或人工修饰的。

如本文使用，术语“抗体”还包括全抗体分子的抗原结合片段。如本文使用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括特异性结合抗原形成复合物的任何天然存在、可酶促获得、合成或遗传工程化的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以例如使用任意合适的标准技术(比如蛋白水解消化或涉及操作和表达编码抗体可变结构域和任选地恒定结构域的DNA的重组基因工程技术)从全抗体分子衍生。这样的DNA是已知的和/或易于从例如商业来源、DNA文库(包括，例如噬菌体抗体文库)获得，或可以合成。可以对该DNA进行测序和化学操作，或使用分子生物学技术操作例如来将一个或多个可变和/或恒定结构域排列为合适的构型，或引入密码子、产生半胱氨酸残基、修饰、添加或缺失氨基酸等。

抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab′)2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(CDR)，如CDR3肽)，或受约束的FR3-CDR3-FR4肽。其他工程化分子(比如，结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微型抗体、纳米抗体(例如，单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模块免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域)，也被如本文使用的表述“抗原结合片段”之内所涵盖。

抗体的抗原结合片段通常将包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任意大小或氨基酸组成，且通常将包含至少一个与一个或多个框架序列相邻或符合读框的CDR。在具有与V_L结构域结合的V_H结构域的抗原结合片段中，V_H和V_L结构域可以相对于彼此以任何合适的排列定位。例如，可变区可以是二聚的，并且包含V_H-V_H、V_H-V_L或V_L-V_L二聚体。可替代地，抗体的抗原结合片段可以含有单体V_H或V_L结构域。

在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以包含至少一个与至少一个恒定结构域共价连接的可变结构域。可见于本公开抗体的抗原结合片段之内的可变和恒定结构域的示例性构型包括：(i)V_H-C_H1；(ii)V_H-C_H2；(iii)V_H-C_H3；(iv)V_H-C_H1-C_H2；(v)V_H-C_H1-C_H2-C_H3；(vi)V_H-C_H2-C_H3；(vii)V_H-C_L；(viii)V_L-C_H1；(ix)V_L-C_H2；(x)V_L-C_H3；(xi)V_L-C_H1-C_H2；(xii)V_L-C_H1-C_H2-C_H3；(xiii)V_L-C_H2-C_H3；和(xiv)V_L-G_L。在可变和恒定结构域的任何构型(包括上文所列的任何示例性构型)中，可变和恒定结构域可以直接相互连接，或者可以通过整个或部分铰链或接头区连接。铰链区可以包含至少2个(例如5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸，其导致在单个多肽分子中相邻的可变和/或恒定结构域之间产生柔性或半柔性连接。此外，本公开抗体的抗原结合片段可以包含任意上文所列可变和恒定结构域构型的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)，其中所述可变和恒定结构域构型彼此和/或与一个或多个单体VH或VL结构域非共价结合(例如通过二硫键)。

抗体的恒定区在抗体固定补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力中是重要的。因此，在一些实施方案中，可以基于是否是抗体介导细胞毒性所需的来选择抗体的同种型。

如本文使用，术语“抗体”还包括多特异性(例如，双特异性)抗体。多特异性抗体或抗体的抗原结合片段通常将包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合不同抗原或同一抗原上的不同表位。可以使用本领域可用的常规技术，调整任何多特异性抗体形式以适用于本公开抗体或抗体的抗原结合片段。例如，在一些实施方案中，本公开的方法包括使用双特异性抗体，其中免疫球蛋白的一个臂对IL-4Rα或其片段有特异性，免疫球蛋白的另一个臂对第二治疗靶标有特异性或缀合治疗性部分。可用于本公开上下文中的示例性双特异性形式包括而不限于例如基于scFv或双抗体(diabody)的双特异性形式、IgG-scFv融合物、双可变结构域(DVD)-Ig、Quadroma、knobs-into-holes、共同轻链(例如含knobs-imo-holes的共同轻链等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)body、亮氨酸拉链、Duobody、IgG1/IgG2、双重作用Fab(DAF)-IgG、和Mab²双特异性形式(对于前述形式的综述，参见例如Klein等人2012，mAbs4：6，1-11及其中引用的参考文献)。还可以使用肽/核酸缀合，构建双特异性抗体，例如其中用具有正交化学反应性的非天然氨基酸来产生位点特异性抗体-寡核苷酸缀合物，然后该缀合物自组装为具有确定组成、效价和几何形状的多聚体复合物。(参见例如Kazane et al.，J.Am.Chem.Soc.[Epub：2012年12月4日])。

在一些实施方案中，在本公开方法中使用的抗体是人抗体。如本文使用的术语“人抗体”旨在包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区的抗体。但是，本公开的人抗体可以，例如在CDR中且尤其是在CDR3中，包含并非由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文使用的术语“人抗体”并不旨在包括其中已将源自另一哺乳动物物种比如小鼠种系的CDR序列移植在人框架序列上的抗体。

在本公开方法中使用的抗体可以是重组人抗体。如本文使用的术语“重组人抗体”旨在包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，比如使用转染入宿主细胞的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)、从重组的组合人抗体文库分离的抗体(下文进一步描述)、从人免疫球蛋白基因的转基因动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如Tayloret al.(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)、或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。这样的重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区。但是，在某些实施方案中，对这样的重组人抗体进行了体外诱变(或者，在使用人Ig序列转基因动物时，进行了体内体细胞诱变)，因此，重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列，其虽然来源于人种系VH和VL序列且与人种系VH和VL序列相关，但可以不天然存在于体内的人抗体种系库(antibody germlinerepertoire)之内。

“分离的抗体”是指已经从其天然环境的至少一种组分中鉴定和分离和/或回收的抗体。例如，已经从生物体的至少一种组分或从抗体天然存在或天然产生的组织或细胞中分离或取出的抗体是“分离的抗体”。分离的抗体还包括重组细胞内的原位抗体。分离的抗体是已经经历至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。

根据某些实施方案，本公开方法中使用的抗体特异性结合IL-4Rα。如本文所用，术语“特异性结合”意指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。用于确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域公知的，并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振等。在一些实施方案中，“特异性结合”IL-4Rα的抗体以小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约1nM、小于约0.5nM、小于约0.25nM、小于约0.1nM或小于约0.05nM平衡解离常数(K_D)结合IL-4Rα或其部分，如在表面等离子体共振测定(例如，Biacore^TM，GE Healthcare的Biacore Life Sciences部门，Piscataway，NJ)中测量的。在一些实施方案中，特异性结合靶抗原(例如IL-4Rα)的抗体还可以特异性结合另一种抗原，例如靶抗原的直系同源物。例如，在一些实施方案中，分离的特异性结合人IL-4Rα的抗体表现出与其他抗原(如来自其他(非人)物种的IL-4Rα分子)的交叉反应性。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，其包括重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)，包括美国专利No.7，608，693中所述的任何抗IL-4R抗体的氨基酸序列。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，其包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是包括三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，其中HCDR1包括SEQ IDNO：3的氨基酸序列；HCDR2包括SEQ ID NO：4的氨基酸序列；HCDR3包括SEQ ID NO：5的氨基酸序列；LCDR1包括SEQ ID NO：6的氨基酸序列；LCDR2包括SEQ ID NO：7的氨基酸序列；并且LCDR3包括SEQ ID NO：8的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段分别包括SEQ ID NO：3、4、5、6、7和8的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，并且还包括与SEQ ID NO：1的氨基酸序列具有至少85％序列同一性(例如至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的HCVR以及与SEQ ID NO：2的氨基酸序列具有至少85％序列同一性(例如至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的LCVR。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO：1的HCVR和含有SEQ ID NO：2的LCVR。

在一些实施方案中，抗IL-4R抗体包括含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体包括含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链。

包括含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链的示例性抗体是称为dupilumab的全人抗IL-4R抗体。根据某些示例性实施方案，本公开的方法包括使用dupilumab或其生物等效物。如本文关于dupilumab所用的术语“生物等效物”是指作为药物等效物或药物替代物的抗IL-4R抗体或IL-4R结合蛋白或其片段，其在相似的实验条件下以相同摩尔剂量(单剂量或多剂量)施用时，其吸收速率和/或程度与dupilumab的没有显示出显著差异。在一些实施方案中，该术语是指与dupilumab在其安全性、纯度和/或效力方面没有临床上有意义的差异的结合IL-4R的抗原结合蛋白。

可以在本公开方法的内容中使用的其他抗IL-4Rα抗体包括，例如，本领域称为和已知为AMG317(Corren等，2010，Am J Respir Crit Care Med.，181(8)：788-796)或MEDI9314的抗体，或美国专利No.7,186,809、美国专利No.7,605,237、美国专利No.7,638,606、美国专利No.8,092,804、美国专利No.8,679,487或美国专利No.8,877,189中所述的任何抗IL-4Rα抗体。

在一些实施方案中，本公开方法中使用的抗IL-4Rα抗体可具有pH依赖性结合特征。例如，与中性pH相比，如本文公开使用的抗IL-4Rα抗体在酸性pH下可以表现出与IL-4Rα的结合降低。或者，与中性pH相比，如本文公开使用的抗IL-4Rα抗体在酸性pH下可以表现出与其抗原的结合增强。表述“酸性pH”包括小于约6.2的pH值，例如约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更小。如本文所用，表述“中性pH”是指约7.0至约7.4的pH。表述“中性pH”包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。

在某些情况下，“与中性pH相比在酸性pH下与IL-4Rα的结合减少”可以根据抗体在酸性pH下结合IL-4Rα的K_D值与抗体在中性pH下结合IL-4Rα的K_D值的比值(或反之亦然)来表述。例如，为了本公开的目的，如果抗体或其抗原结合片段显示约3.0或更大的酸性/中性K_D比值，则可以认为抗体或其抗原结合片段显示“与中性pH相比在酸性pH下与IL-4Rα的结合减少”。在某些示例性实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段的酸性/中性K_D比值可以是约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。

例如，通过与中性pH相比在酸性pH下与特定抗原的结合减少(或增强)来筛选抗体群体，可以获得具有pH依赖性结合特征的抗体。此外，在氨基酸水平修饰抗原结合结构域可以产生具有pH依赖性特征的抗体。例如，通过用组氨酸残基取代抗原结合结构域(例如，在CDR之内)的一个或多个氨基酸，可以获得相对于中性pH在酸性pH下具有减少的抗原结合的抗体。

人抗体的制备

在转基因小鼠中产生人抗体的方法是本领域已知的。在本公开的内容中可以使用任何此类已知方法来制备特异性结合人IL-4R的人抗体。

使用VELOCIMMUNE^TM技术(参见例如US6,596,541，Regeneron Pharmaceuticals)或用于产生单克隆抗体的任何其它已知方法，最初分离了具有人可变区和小鼠恒定区的对IL-4R高亲和力的嵌合抗体。

技术涉及产生转基因小鼠，其具有包含人重链可变区和轻链可变区的基因组，所述人重链可变区和轻链可变区可操作地连接内源性小鼠恒定区基因座，使得小鼠应答抗原刺激而产生包含人可变区和小鼠恒定区的抗体。分离编码抗体重链和轻链可变区的DNA，并将其可操作地连接编码人重链和轻链恒定区的DNA。然后在能够表达完全人抗体的细胞中表达DNA。

通常，用目的抗原攻击

小鼠，并从表达抗体的小鼠中回收淋巴细胞(如B细胞)。可以将淋巴细胞与骨髓瘤细胞系融合以制备永生杂交瘤细胞系，并且筛选和选择此类杂交瘤细胞系以鉴定产生对目的抗原特异性的抗体的杂交瘤细胞系。可以分离编码重链和轻链可变区的DNA并将其连接期望的重链和轻链的同种型恒定区。这样的抗体蛋白可以在细胞(如CHO细胞)中产生。或者，可以从抗原特异性淋巴细胞直接分离编码抗原特异性嵌合抗体或轻链和重链可变结构域的DNA。

最初，分离具有人可变区和小鼠恒定区的高亲和力嵌合抗体。针对所需特征，包括亲和力、选择性、表位等，使用本领域技术人员已知的标准程序表征和选择抗体。用期望的人恒定区替换小鼠恒定区以产生本公开的完全人抗体，例如野生型或修饰的IgGl或IgG4。虽然所选的恒定区可以根据具体用途而变化，但高亲和力抗原结合和靶特异性特征存在于可变区中。

通常，如上所述，通过与固定于固相上或溶液相中的抗原结合来测量时，可用于本公开方法中的抗体具有高亲和力。用期望的人恒定区替换小鼠恒定区以产生本公开的完全人抗体。虽然所选的恒定区可以根据具体用途而变化，但高亲和力抗原结合和靶特异性特征存在于可变区中。

在一个实施方案中，特异性结合IL-4R并可用于本文公开的方法中的人抗体或其抗原结合片段包含在具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)内含有的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，和在具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)内含有的三个轻链CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)。用于鉴定HCVR和LCVR氨基酸序列内的CDR的方法和技术是本领域公知的，并且可以用于鉴定本文公开的指定HCVR和/或LCVR氨基酸序列内的CDR。可用于鉴定CDR边界的示例性协定包括例如Kabat定义、Chothia定义和AbM定义。一般而言，Kabat定义是基于序列变异性，Chothia定义是基于结构环区域的位置，而AbM定义是Kabat和Chothia方法之间的折衷。参见，例如Kabat，“Sequences of Proteins ofImmunological Interest，”National Institutes of Health，Bethesda，Md(1991)；Al-Lazikani等，J.Mol.Biol.273：927-948(1997)；和Martin等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9268-9272(1989)。公共数据库也可用于鉴定抗体内的CDR序列。

药物组合物

在一个方面中，本公开提供了包括给个体施用IL-4R拮抗剂的方法，其中IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)包含在药物组合物中，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的介质、载体和/或赋形剂。各种药学上可接受的载体和赋形剂是本领域公知的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA。在一些实施方案中，载体适用于静脉内、肌内、口服、腹膜内、鞘内、透皮、局部或皮下施用。

给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或推注，通过经由上皮或粘膜皮肤衬里(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起施用。在一些实施方案中，静脉内施用如本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，皮下施用如本文公开的药物组合物。

在一些实施方案中，药物组合物包含可注射制品，如用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注等的剂型。这些可注射制品可以通过已知方法制备。例如，通过将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备可注射制品。作为注射用水性介质，存在例如生理盐水、含有葡萄糖和其他助剂的等渗溶液等，其可以与适当的增溶剂如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加成物)]等组合使用。作为油性介质，使用例如蓖麻油、大豆油等，其可以与增溶剂(如苯甲酸苄酯、苯甲醇)等组合使用。如此制备的注射剂可以装入合适的安瓿中。

根据本公开的方法施用于个体的抗体剂量可以根据个体的年龄和大小、症状、病症、给药途径等而变化。剂量通常根据体重或体表面积计算。根据病症的严重程度，可以调整治疗的频率和持续时间。施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的有效剂量和时间表可以凭经验确定；例如，可以通过定期评估来监测个体进展，并相应地调整剂量。此外，可以使用本领域公知的方法进行剂量的种间缩放(例如，Mordenti等，1991，Pharmaceut.Res.8：1351)。可以在本公开内容中使用的抗IL4R抗体的具体示例性剂量和涉及其的施用方案在本文其他地方公开。

在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含在容器内。因此，在另一方面中，提供了包含如本文所公开的药物组合物的容器(例如包含本文公开的IL-4R拮抗剂流入抗IL-4R抗体的药物组合物)。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含在选自玻璃小瓶、注射器、笔式递送装置和自动注射器的容器内

在一些实施方案中，本公开的药物组合物用标准针头和注射器例如通过皮下或静脉内递送。在一些实施方案中，注射器是预灌装注射器。在一些实施方案中，笔式递送装置或自动注射器用于递送本公开的药物组合物(例如，用于皮下递送)。笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。通常，可重复使用的笔式递送装置利用含有药物组合物的可更换药筒。一旦药筒内的药物组合物已经施用并且药筒是空的，就可以容易地丢弃空药筒并用含有药物组合物的新药筒替换。然后可以重复使用笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，没有可更换的药筒。相反，一次性笔式递送装置预先灌装了保持在装置内的贮存器中的药物组合物。一旦容器中的药物组合物被清空，就丢弃整个装置。

合适的笔式和自动注射器递送装置的实例包括但不限于AUTOPEN^TM(OwenMumford，Inc.，Woodstock，UK)、DISETRONIC^TM笔(Disetronic Medical Systems，Bergdoff，Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25^TM笔、HUMALOG^TM笔、HUMALIN 70/30^TM笔(Eli Lilly andCo.，Indianapolis，IN)、NOVOPEN^TM I、II和III(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)、NOVOPEN JUNIOR^TM(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)、BD^TM笔(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)、OPTIPEN^TM、OPTIPEN PRO^TM、OPTIPEN STARLET^TM和OPTICLIK^TM(Sanofi-Aventis，Frankfurt，Germany)。应用于皮下递送本公开的药物组合物的一次性笔式递送装置的实例包括但不限于SOLOSTAR^TM笔(Sanofi-Aventis)、FLEXPEN^TM(Novo Nordisk)和KWIKPEN^TM(Eli Lilly)、SURECLICK^TM自动注射器(Amgen，Thousand Oaks，CA)、PENLET^TM(Haselmeier，Stuttgart，Germany)、EPIPEN(Dey，L.P.)和HUMIRA^TM Pen(Abbott Labs，Abbott Park IL)。

在一些实施方案中，使用控释系统递送药物组合物。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料；参见，Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(编辑)，1974，CRC Pres.，Boca Raton，Florida。在另一个实施方案中，控释系统可以放置在组合物的靶标附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，1984，见Medical Applications of Controlled Release，上文，vol.2，pp.115-138)。在Langer，1990，Science 249：1527-1533的综述中讨论了其它控释系统。其他递送系统是已知的并且可以用于施用药物组合物，例如包封在脂质体、微粒、微胶囊中，能够表达突变病毒的重组细胞，受体介导的内吞作用(参见例如Wu等，1987，J.Biol.Chem.262：4429-4432)。

在一些实施方案中，如本文所述使用的药物组合物被制备成适合于配合活性成分剂量的单位剂量的剂型。单位剂量的此类剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂等。

可以在本公开内容中使用的包含抗IL-4R抗体的示例性药物组合物公开于例如美国专利No.8,945,559中。

剂量和施用

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)根据本公开的方法以治疗有效量施用于个体。如本文关于IL-4R拮抗剂所用，短语“治疗有效量”是指导致以下一种或多种的IL-4R拮抗剂量：(a)一种或多种AD相关参数的改善(如本文别处所述的)；和/或(b)特应性皮炎的一种或多种症状或征象的可检测改善。

在抗IL-4R抗体的情况下，治疗有效量可以是约0.05mg至约600mg，例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg或约600mg的抗IL-4R抗体。在一些实施方案中，治疗有效量为约75mg至约600mg，或约100mg至约600mg，或约200mg至约600mg。在某些实施方案中，给个体施用75mg、100mg、150mg、200mg或300mg的抗IL-4R抗体。

各剂量内所含IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的量可以以每千克个体体重的抗体毫克数(即mg/kg)来表示。例如，IL-4R拮抗剂可以以约0.0001至约10mg/kg个体体重的剂量施用于个体，例如以约1mg/kg至约10mg/kg的剂量，以约2mg/kg至约9mg/kg的剂量或以约3mg/kg至约8mg/kg的剂量。在一些实施方案能够，IL-4R拮抗剂可以以约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg，或约10mg/kg的剂量施用于个体。

在一些实施方案中，本文公开的方法包括以约每周四次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次或更低频率的给药频率给个体施用IL-4R拮抗剂，只要实现治疗应答即可。

在一些实施方案中，在确定的时间过程中给个体施用多剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，本公开的方法包括给个体依次施用多剂量的IL-4R拮抗剂。如本文所用，“依次施用”意指在不同时间点，例如在以预定间隔(例如小时、天、周或月)隔开的不同天，给个体施用各剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，本公开的方法包括给个体依次施用单个初始剂量的IL-4R拮抗剂，然后施用一个或多个第二剂量的IL-4R拮抗剂，和任选地然后施用一个或多个第三剂量的IL-4R拮抗剂。

术语“初始剂量”、“第二剂量”和“第三剂量”是指IL-4R拮抗剂施用的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(也称为“负荷剂量”)；“第二剂量”是在初始剂量之后施用的剂量；而“第三剂量”是在第二剂量之后施用的剂量。初始、第二和第三剂量可全部含有相同量的IL-4R拮抗剂，但通常可在施用频率方面彼此不同。然而，在某些实施方案中，初始、第二和/或第三剂量中所含IL-4R拮抗剂的量在治疗过程中彼此不同(例如适当上调或下调)。在某些实施方案中，在治疗方案开始时施用一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)剂量作为“负荷剂量”，然后是以较低频率施用的后续剂量(例如，“维持剂量”)。

在一些实施方案中，负荷剂量是“分次剂量”，其作为两个或更多个剂量(例如，2、3、4或5个剂量)在分开的日子施用。在一些实施方案中，负荷剂量作为分次剂量施用，其中两个或更多个剂量间隔至少约一周施用。在一些实施方案中，负荷剂量作为分次剂量施用，其中两个或更多个剂量间隔约1周、2周、3周或4周施用。在一些实施方案中，将负荷剂量均匀地分成两个或更多个剂量(例如，将负荷剂量的一半作为第一部分施用，并且将负荷剂量的一半作为第二部分施用)。在一些实施方案中，负荷剂量不均匀地分成两个或更多个剂量(例如，超过一半的负荷剂量作为第一部分施用，并且小于一半的负荷剂量作为第二部分施用)。在一些实施方案中，负荷剂量作为分次剂量施用，其中负荷剂量的第一部分(例如，前一半)在第1天施用，并且负荷剂量的第二部分(例如，后一半)在1周后(例如，在第8天)、2周后(例如，在第15天)、3周后(例如，在第22天)或4周后(例如，在第29天)施用，然后是一个或多个第二剂量或维持剂量。

例如，可以以约200mg、400mg或约600mg的负荷剂量给个体施用IL-4R拮抗剂，然后施用约75mg至约300mg的一个或多个维持剂量。在一个实施方案中，初始剂量和一个或多个第二剂量各自包括50mg至600mg IL-4R拮抗剂，例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg或600mg IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，初始剂量和一个或多个第二剂量各自含有相同量的IL-4R拮抗剂。在其它实施方案中，初始剂量包含第一量的IL-4R拮抗剂，且一个或多个第二剂量各自包含第二量的IL-4R拮抗剂。例如，IL-4R拮抗剂的第一量可以是IL-4R拮抗剂的第二量的1.5x、2x、2.5x、3x、3.5x、4x或5x或更多。在一个示例性实施方案中，IL-4R拮抗剂以约400mg或约600mg的负荷剂量施用于个体，然后施用一个或多个约200mg或300mg的维持剂量。在另一个示例性实施方案中，对于体重＜30kg(例如，≥15kg至≤30kg)的个体，以约200mg的负荷剂量，随后一个或多个约100mg的维持剂量，或以约600mg的负荷剂量，随后一个或多个约300mg的维持剂量，将IL-4R拮抗剂施用于个体。在另一个示例性实施方案中，对于体重≥30kg(例如≥30kg至<60kg)的个体，可以以约400mg的负荷剂量，随后一个或多个约200mg的维持剂量，或以约600mg的负荷剂量，随后一个或多个约300mg的维持剂量，将IL-4R拮抗剂施用于个体。在另一个示例性实施方案中，对于体重≥≥60kg的个体，可以约600mg的负荷剂量，然后一个或多个约300mg的维持剂量，将IL-4R拮抗剂施用于个体。在一些实施方案中，给个体施用IL-4R拮抗剂(例如约50mg至约600mg的一个或多个剂量，例如约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg或约mg)而不施用负荷剂量。

在一些实施方案中，每个第二和/或第三剂量紧接在前剂量后1至14周(例如，1、1¹/₂、2、2¹/₂、3、3¹/₂、4、4¹/₂、5、5¹/₂、6、6¹/₂、7、7¹/₂、8、8¹/₂、9、9¹/₂、10、10¹/₂、11、11¹/₂、12、12¹/₂、13、13¹/₂、14、14¹/₂或更多)施用。如本文所用，短语“紧接在前剂量”意指在多次施用的顺序中，在施用顺序中的下一个剂量之前施用于患者的IL-4R拮抗剂的剂量，没有中间剂量。

本公开的方法可包括给患者施用任何数量的第二和/或第三剂量的IL-4R拮抗剂。例如，在某些实施方案中，仅给患者施用单个第二剂量。在其他实施方案中，给患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8或更多个)第二剂量。同样，在某些实施方案中，仅给患者施用单个第三剂量。在其他实施方案中，给患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8或更多个)第三剂量。

在涉及多个第二剂量的一些实施方案中，每个第二剂量以与其它第二剂量相同的频率施用。例如，每个第二剂量可以紧接前一剂量后1至2周施用于患者。类似地，在涉及多个第三剂量的一些实施方案中，每个第三剂量以与其他第三剂量相同的频率施用。例如，每个第三剂量可以紧接前一剂量后2至4周施用于患者。或者，给患者施用第二和/或第三剂量的频率可以在治疗方案的过程中变化。施用频率也可以在治疗过程中由医师在临床检查后根据个体患者的需要进行调整。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至＜12岁的患有重度AD的个体，治疗有效量的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)包含初始(负荷)剂量，随后是一个或多个第二(维持)剂量，其中如果个体体重＜30kg，IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的初始剂量包含200mg且IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的每个第二剂量包含100mg，每两周施用(Q2W)。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至<12岁的患有重度AD的个体，治疗有效量的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)包含初始(负荷)剂量，随后是一个或多个第二(维持)剂量，其中如果个体体重≥30kg，IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的初始剂量包含400mg且IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的每个第二剂量包含200mg，每两周施用(Q2W)。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至＜12岁的患有重度AD的个体，治疗有效量的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)包含初始(负荷)剂量，随后是一个或多个第二(维持)剂量，其中IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的初始剂量包含600mg且IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的每个第二剂量包含300mg，每四周施用(Q4W)。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至＜12岁的患有重度AD的个体，治疗有效量的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)包含初始(负荷)剂量，随后是一个或多个第二(维持)剂量，其中如果个体体重＜30kg，IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的初始剂量包含600mg且IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的每个第二剂量包含300mg，每四周施用(Q4W)。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至＜12岁的患有重度AD的个体，治疗有效量的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)包含初始(负荷)剂量，随后是一个或多个第二(维持)剂量，其中如果个体体重≥15kg至＜30kg，IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的初始剂量包含600mg且IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的每个第二剂量包含300mg，每四周施用(Q4W)。在一些实施方案中，初始剂量作为分次剂量施用，其中在第1天施用300mg，并且在两周后施用300mg。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至＜2岁的患有重度AD的个体，治疗有效量的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)包含初始(负荷)剂量，随后是一个或多个第二(维持)剂量，其中如果个体体重≥30kg至＜60kg，IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的初始剂量包含400mg且IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的每个第二剂量包含200mg，每两周(Q2W)施用。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至＜12岁的患有重度AD的个体，治疗有效量的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)包含初始(负荷)剂量，随后是一个或多个第二(维持)剂量，其中如果个体体重为≥60kg，IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的初始剂量包含600mg且IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的每个第二剂量包含300mg，每两周施用(Q2W)。

在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂在没有初始剂量或负荷剂量的情况下施用。例如，在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至＜12岁的患有重度AD的个体，如果个体体重＜30kg，则IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的治疗有效量包含每两周(Q2W)施用的包含100mg的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)剂量。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至＜12岁的患有重度AD的个体，如果个体体重≥30kg，则IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的治疗有效量包含每两周(Q2W)施用的包含200mg的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)剂量。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至＜12岁的患有重度AD的个体，IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的治疗有效量包含每四周施用(Q4W)的包含300mg的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)剂量。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至＜12岁的患有重度AD的个体，如果个体体重＜30kg，则IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的治疗有效量包含每四周施用(Q4W)的包含300mg的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)剂量。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至＜12岁的患有重度AD的个体，如果个体体重≥15kg至＜30kg，则IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的治疗有效量包含每四周施用(Q4W)的包含300mg的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)剂量。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至<12岁的患有重度AD的个体，如果个体体重≥30kg至＜60kg，则IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的治疗有效量包含每两周施用(Q2W)的包含200mg的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)剂量。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至＜12岁的患有重度AD的个体，如果个体体重≥60kg，则IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的治疗有效量包含每两周施用(Q2W)的包含300mg的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)剂量。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至＜12岁的患有重度AD的个体，如果个体体重≥60kg，则IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的治疗有效量包含每周施用(QW)的包含200mg的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)剂量。

在一些实施方案中，对于年龄≥6岁至＜12岁的患有重度AD的个体，如果个体体重≥60kg，则IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的治疗有效量包含含有每周施用(QW)的包含300mg的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)剂量。

治疗剂型

在另一个方面中，本公开提供IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体或其抗原结合片段)的治疗剂型，其中在一段时间内(例如在4周、8周、12周、16周或更长时间内)给个体施用该剂型导致IL-4R拮抗剂的持续血清浓度。

在另一个方面中，本公开提供了包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的治疗剂型，其中治疗剂量为2mg/kg，其中每周给个体施用该剂型4周提供了74(±20)mg/L的平均血清浓度。在根据本公开的治疗剂型的一个实施方案中，每周施用治疗剂型时，IL-4R拮抗剂的平均血清浓度维持至少48周。

在另一个方面中，本公开提供了包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的治疗剂型，其中治疗剂量为4mg/kg，其中每周给个体施用该剂型4周提供了161(±60)mg/L的平均血清浓度。在根据本公开的治疗剂型的一个实施方案中，每周施用治疗剂型时，IL-4R拮抗剂的平均血清浓度维持至少48周。

在另一个方面中，本公开提供了包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的治疗剂型，其中给个体施用该剂型16周提供了80-100mg/L的平均血清浓度。在根据本公开的治疗剂型的一个实施方案中，治疗剂量为每两周施用200mg。在根据本公开的治疗剂型的另一个实施方案中，治疗剂量为每四周施用300mg。

在根据本公开的治疗剂型的具体实施方案中，个体年龄≥6岁至＜18岁。在根据本公开的治疗剂型的其他实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其包括含有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQIDNO：7的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的LCDR3。

剂量向上滴定

在另一个方面中，本公开提供了治疗年龄≥6至＜18岁的个体AD(例如中度至重度AD或重度AD)的方法，其中如果个体不充分应答初始给药方案，则上调滴定IL-4R拮抗剂的剂量。在一些实施方案中，该方法包括：

(a)对患有中度至重度AD或重度AD的个体施用本文公开的IL-4R拮抗剂(例如IL-4R抗体)的第一给药方案，其中个体年龄≥6岁至＜18岁；

(b)确定个体是否对第一给药方案具有不充分的临床应答；和

(c)对于具有不充分临床应答的个体，对个体施用IL-4R拮抗剂的第二给药方案，其中第二给药方案包括(i)如果个体具有＜60kg的体重，则以200mg Q2W的剂量施用IL-4R拮抗剂；或(ii)如果个体具有≥60kg的体重，则以300mg Q2W的剂量施用IL-4R拮抗剂。

在一些实施方案中，个体是患有重度AD的儿科个体(年龄≥6至＜12岁)。在一些实施方案中，儿科个体的初始给药方案包括以600mg的初始剂量施用IL-4R拮抗剂，然后每四周(Q4W)300mg施用一个或多个的第二剂量。在一些实施方案中，初始给药方案具有至少16周的持续时间。

在一些实施方案中，个体是患有中度至重度AD的青少年个体(年龄≥12至＜18岁)。在一些实施方案中，青少年个体的初始给药方案包括以600mg的初始剂量施用IL-4R拮抗剂，然后每四周(Q4W)300mg施用一个或多个的第二剂量。在一些实施方案中，初始给药方案具有至少16周的持续时间。

在一些实施方案中，通过评估本文公开的一个或多个AD相关参数(例如，IGA或EASI评分)来确定“不充分的临床应答”。在一些实施方案中，个体在用第一给药方案治疗至少16周后具有IGA评分≥2时，个体具有“不充分的临床应答”。在一些实施方案中，用第一给药方案治疗至少16周后个体的EASI评分未从基线降低至少50％(例如，至少75％)时，个体具有“不充分的临床应答”。对于鉴定为对第一给药方案具有不充分临床应答的个体，该方法包括基于体重将IL-4R拮抗剂的剂量上调滴定至以下方案之一：对于体重＜60kg的患者，将IL-4R拮抗剂的剂量上调滴定至200mg Q2W的剂量；对于体重≥60kg的患者，将IL-4R拮抗剂的剂量上调滴定至300mg Q2W的剂量。

联合疗法

在一些实施方案中，本公开的方法包括给个体施用IL-4R拮抗剂，并联合一种或多种其他治疗剂的组合。在一些实施方案中，其他治疗剂是局部治疗剂，例如TCS或局部非类固醇药物，如TCI或克利硼罗。如本文所用，表述“联合”是指在IL-4R抑制剂之前、之后或同时施用局部疗法(例如TCS)。术语“联合”还包括依次或同时施用IL-4R抑制剂和局部疗法(例如TCS)。

例如，在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之前”施用时，可以在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物施用之前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟或约10分钟施用其他治疗剂。在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之后”施用时，可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时或约72小时施用其他治疗剂。与包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“同时”施用或一起施用意指其他治疗剂在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的少于5分钟内(之前、之后或同时)以分开的剂型施用于个体，或作为包含其他治疗剂和IL-4R拮抗剂两者的单一组合剂型施用于个体。

在一些实施方案中，其他治疗剂是TCS。在一些实施方案中，TCS是中效TCS。在一些实施方案中，TCS是低效TCS。在一些实施方案中，其他治疗剂是TCI。在一些实施方案中，其他治疗剂是克利硼罗。

实施例

提出以下实施例是为了给本领域普通技术人员提供如何制备和使用本公开的方法和组合物的完整公开和描述，并且不旨在限制发明人认为是他们的发明的范围。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应当考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。

实施例1：研究Dupilumab在患有严重特应性皮炎的儿科患者中的功效的临床试验

研究设计和目标

这是一项3期、多中心、随机、双盲、平行组研究，以研究在患有重度AD的儿科患者中与局部皮质类固醇(TCS)同时施用的dupilumab的功效和安全性。研究群体包括≥6岁至＜12岁的患有重度AD的患者，其疾病不能用局部药物充分控制。Dupilumab是全人抗IL-4R抗体，其包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR氨基酸序列对；以及包含SEQ ID NO：3-8的重链和轻链CDR序列。

将成功完成筛选程序的合格患者随机分入以下治疗组之一：

(1)dupilumab每2周(Q2W)治疗组：对于＜30kg的患者为100mg，或对于≥30kg的患者为200mg

(2)dupilumab每4周(Q4W)治疗组：300mg

(3)安慰剂。

为了考虑儿科群体中的身体大小差异并考虑到观察到的dupilumab的大治疗指数，选择分层固定给药方案。该方法降低了基于重量的给药可能发生的给药错误的风险，并且通过简化使用预灌装注射器/装置的施用来允许给药方便。dupilumab给药如下：对于dupilumab Q2W治疗组，基线体重＜30kg的患者在第1天200mg负荷剂量后，从第2周至第14周接受100mg dupilumab(0.7mL的150mg/mL溶液)的Q2W SC注射。基线体重≥30kg的患者在第1天400mg的负荷剂量后，从第2周至第14周接受200mg dupilumab(1.14mL 175mg/mL溶液)的Q2WSC注射。对于dupilumab Q4W治疗组，所有患者无论体重如何，在第1天600mg负荷剂量后，从第4周至第12周接受300mg dupilumab(2mL 150mg/mL溶液))的Q4W SC注射。对于安慰剂治疗组，患者接受匹配的安慰剂(包括在第1天使安慰剂的量加倍以匹配负荷剂量)。

该研究由以下时期组成：(1)长达9周的筛选期；(2)TCS标准化期为2周；(3)16周的治疗期；和(4)随访12周(对于未进入OLE的患者)。在筛选期间，如果适用，则洗掉AD的全身治疗。在筛选期间直到第-14天，由研究者自行决定允许使用TCS(±TCI)。从第-14天开始，所有患者开始标准化的TCS治疗方案。

在治疗期间，患者每周门诊就诊到第4周，然后在Q4W门诊就诊到第16周，在门诊就诊之间每周电话就诊。在门诊就诊3(第1天)、就诊5(第2周)和就诊7(第4周)(对于在研究期间接受Q2W治疗的患者)期间，对父母/护理人员进行注射研究药物的培训。在没有安排门诊就诊的数周期间，父母/护理者向患者施用研究药物。给予不想给患者施用研究药物的父母/护理人员使诊所工作人员在诊所中施用所有研究药物注射的选项。在指定的门诊就诊时进行安全性、实验室和临床评估。治疗期就诊的结束发生在第16周，对于随机化至Q2W治疗组或安慰剂Q2W组的患者，在研究药物的最后剂量后两周，并且对于随机化至Q4W治疗组或安慰剂Q4W组的患者，在研究药物的最后剂量后4周。在这次访问时评估共同主要终点。

为参与研究的患者提供了在治疗期结束时(第16周)筛选进入OLE研究的机会。拒绝参加OLE研究或未通过OLE研究的资格标准的患者具有12周的随访期。对于这些患者，在第16周后，从第20周至第28周每4周进行随访。在随访期间，监测患者的安全性和耐受性，并进行实验室和临床评估。

研究群体

本研究招募了患有不能用局部AD药物充分控制的重度AD的儿科患者(筛选时年龄≥6至＜12岁)。

纳入标准：患者必须符合以下标准才能符合纳入研究的资格：(1)筛选就诊时，年龄≥6岁至<12岁的男性或女性；(2)筛选就诊时，按照美国皮肤病学会共识标准(Eichenfield,2003)诊断为AD；(3)在筛选就诊之前至少1年诊断为慢性AD；(4)在筛选和基线就诊时，IGA＝4；(5)在筛选和基线就诊时，EASI≥21；(6)在筛选和基线就诊时BSA≥15％；(7)最大发痒强度的基线最严重发痒评分每周平均评分≥4；(注意：最大瘙痒强度的基线最严重的瘙痒平均分，基于紧靠在随机分组之前7天期间最大瘙痒强度的每日最严重瘙痒评分的平均值(每日得分范围为0至10)确定。需要7天中最少4个每日得分计算基线平均分。一个完整的每日评分由对以下两个问题的回答组成：“你今天最严重的瘙痒是什么？”和“你昨晚最严重的瘙痒是什么？”。对于紧靠在计划的随机分组日期之前的7天期间没有报告至少4个每日得分的患者，随机分组应当延迟直到满足该要求，但是不超过77天的最长筛选持续时间加TCS标准化。(8)记录的近期对局部AD药物反应不充分的历史(在基线就诊前6个月内)。(注意：应答不充分定义为，尽管用中至高效力TCS的每日方案(±TCI，视情况而定)治疗应用至少28天，但未能获得和保持缓解或低疾病活动状态(相当于IGA 0＝清除至2＝轻度)。在过去6个月中有记录的AD全身性治疗的患者也被认为是对局部治疗的不充分应答者，并且在合适的洗脱之后潜在地合格用度匹鲁单抗治疗。(9)在紧接基线就诊之前的连续7天期间，(总共14次中)至少11次施用稳定剂量的局部润肤剂(保湿剂)，每天两次；(10)愿意并能遵守所有门诊就诊和研究相关的程序；(11)患者，单独或在父母/法定监护人的适当帮助下，必须能够理解和完成与研究相关的问卷；(12)父母或法定监护人必须提供签署的知情同意书。患者也必须提供参与该研究的单独的知情同意书，并且在单独的知情同意表(IAF)或由父母/法律监护人签署的知情同意书表(ICF)上签字和注明日期(基于当地的法规和要求而定)。

排除标准：本研究的排除标准如下：(1)参与先前的dupilumab临床研究；(2)在基线就诊之前用全身性研究药物治疗；(注：用全身性研究药物治疗是指在临床研究中接受市场上尚不可获得的药物的治疗)；(3)在基线就诊前2周内用局部研究药物治疗；(4)在基线就诊前2周内用克利硼罗治疗；(5)中效局部皮质类固醇的重要副作用史(例如，对治疗不耐受、超敏反应、显著皮肤萎缩、全身作用)，如研究者或患者的治疗医师所评估的；(6)在基线就诊前2周内用TCI治疗；(7)在基线就诊之前4周之内使用过任何以下治疗，或具有在研究者看来在研究治疗第一个4周期间可能需要这种治疗的任何病症：(a)免疫抑制/免疫调节药物(例如，全身皮质类固醇、环孢菌素、麦考酚酸酯、干扰素γ、Janus激酶抑制剂、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等)；(b)AD的光线疗法。(8)用如下生物制剂治疗：(a)任何细胞耗竭剂，包括但不限于利妥昔单抗：在基线就诊之前的6个月之内，或直到淋巴细胞和CD19+淋巴细胞计数恢复正常，以较长的为准；(b)其它生物制剂：在基线就诊之前的5个半衰期(如果已知)或16周内，以较长的为准；(9)在基线就诊之前的4周之内用活(减毒)疫苗治疗。(注：对于在研究过程中计划用减毒活疫苗接种的患者(基于国家接种计划/当地指南)，在与儿科医师会诊之后，将确定疫苗的施用是否可以推迟至研究结束后，或提前到研究开始前，而不损害患者的健康。可以安全地推迟施用活(减毒)疫苗的患者将有资格入选研究。已经提前接种了疫苗的患者，仅在给予疫苗之后间隔4周之后，可以入选该研究。](10-)在研究治疗期间计划或预期使用任何禁止的药物和程序。(11)在基线时体重＜15kg；(12)在筛选期间，用处方保湿剂或含有添加剂如神经酰胺、透明质酸、尿素或丝聚蛋白降解产物的保湿剂，开始AD治疗(如果在筛选就诊之前开始，则患者可以继续使用稳定剂量的此类保湿剂)。(13)在基线就诊的8周之内定期使用(每周多于2次就诊)人工日光浴场/室；(14)在基线就诊之前2周内需要用全身抗生素、抗病毒药、抗原生动物药或抗真菌剂治疗的活动性慢性或急性感染(注：感染消退后，患者可以重新筛查)；(15)确定的诊断为原发性免疫缺陷病(例如，严重联合免疫缺陷病、Wiskott Aldrich综合征、DiGeorge综合征、X连锁丙种球蛋白缺乏血症、常见变异型免疫缺陷病)或继发性免疫缺陷病；(16)既往或当前的肺结核或其他分枝杆菌感染史；(17)在筛选时，已知的人免疫缺陷病毒感染或HIV血清阳性史；(18)在筛选时确定的诊断为乙型肝炎病毒感染，或在筛选时乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性(注：在疫苗接种之后对乙型肝炎病毒感染获得免疫性的患者(HBsAg阴性、乙肝表面抗体[HBsAb]阳性和HBcAb阴性的患者)具有入选本研究的资格。)；(19)在筛选时确定的诊断为丙型肝炎病毒感染，或在筛选就诊时丙型肝炎抗体阳性；(20)当前肝病治疗，包括但不限于急性或慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭，或由在筛选期期间转氨酶(丙氨酸转氨酶[ALT]和/或天冬氨酸氨基转移酶[AST])超过正常值上限(ULN)3倍的持续(通过相隔≥2周的测试确认)提高指示的肝病证据；(21)在筛选时实验室检验结果中存在以下的任何1种或多种异常：(i)血小板≤100×10³/μL；(ii)中性粒细胞＜1.5×10³/μL；(iii)肌酸磷酸激酶(CPK)＞5×ULN；(iv)血清肌酐＞1.5×ULN(注：如果在筛选时检测到异常值，则应当进行重复检测以确认异常)；(22)可能干扰研究评估的皮肤合并症的存在，包括但不限于如疥疮、脂溢性皮炎、皮肤T细胞淋巴瘤、银屑病等病症；23)在基线就诊之前有恶性肿瘤史；(24)诊断的活动性内寄生虫感染；疑似的或高风险的内寄生虫感染，除非在随机分组之前临床和(如有必要)实验室评估已经排除了活动性感染。(25)严重的伴发疾病(concomitant illness)，在研究者的判断中，其将不利地影响患者参与研究。实例包括但不限于，预期寿命短的患者，糖尿病未得到控制的患者(血红蛋白A1c≥9％)，患心血管病症(例如，按照纽约心脏协会分类的III或IV期心力衰竭)、严重肾脏病症(例如，透析患者)、肝胆病症(例如，B或C类Child-Pugh)、神经学病症(例如，脱髓鞘疾病)、活动性主要自身免疫疾病(例如，狼疮、炎性肠病、类风湿性关节炎等)和其他严重的内分泌、胃肠、代谢、肺或淋巴疾病的患者。在该标准下排除的患者的具体理由将注释在研究文件(图表注释、病例报告表格[CRF]等)中；(26)筛选时如下的任何其它医学或心理状况，包括相关实验室异常，所述状况在研究者的观点来看，提示了新的和/或未充分理解的疾病、可能由于研究患者参与本临床试验而对他/她是不合理的风险，可能使患者的参与不可靠，或可能干扰研究评估。(27)在患者参与这个研究期间计划的大手术程序；(28)患者或他/她的直系亲属是dupilumab研究团队的成员；(29)患者是在研究期间怀孕、母乳喂养或计划怀孕或母乳喂养的女性；(30)由于司法或行政当局下达的命令而被送往机构的患者；(31)患者是具有生育潜力*和性活跃的女性，其不愿意在初始剂量之前、研究期间和最后一剂研究药物后至少12周使用高效避孕方法。高效避孕措施包括稳定使用联合(含雌激素和孕激素)激素避孕(口服、阴道、透皮)或仅含孕激素的激素避孕(口服、可注射、可植入)，其与筛选前2个或更多个月经周期开始的排卵抑制相关；宫内节育器(IUD)；子宫内激素释放系统(IUS)；双侧输卵管结扎；输精管切除伴侣；和/或性节欲**。[*为了这个研究的目的，任何已经具有她的第一次月经(月经初潮)并且性活跃的女性将被认为具有生育潜力。在研究开始时没有生育潜力但在研究过程中开始月经初潮并且性活跃的女性患者也必须遵循适当的避孕方法以继续参与研究。**仅被定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交时，性节欲才被认为是高度有效的方法。需要根据临床试验的持续时间和个体的优选和通常的生活方式来评估性节欲的可靠性。]

研究治疗

研究和参考治疗：

Dupilumab 175mg/mL：每个1.14mL具有快速开盖的一次性预灌装玻璃注射器递送200mg研究药物(1.14mL的175mg/mL溶液)。

Dupilumab 150mg/mL：每个2.25mL具有快速开盖的一次性预灌装玻璃注射器递送300mg研究药物(2.0mL的150mg/mL溶液)

Dupilumab 150mg/mL：每个0.7mL具有快速开盖的一次性预灌装玻璃注射器递送100mg研究药物(0.7mL的150mg/mL溶液)。

在不添加蛋白质(即活性物质，抗IL-4Rα单克隆抗体)的情况下，在相同制剂中制备匹配dupilumab的安慰剂。使用三种匹配的安慰剂制剂(2mL安慰剂匹配300mg dupilumab制剂，1.14mL安慰剂匹配200mg dupilumab制剂，和0.7mL安慰剂匹配100mg dupilumab制剂)。

研究药物的皮下注射部位在腹部(避开肚脐和腰部区域)、大腿上部和上臂的不同象限之间交替，使得相同部位不连续2次注射施用。为了允许充分评估可能的注射部位反应，仅将研究药物施用到正常外观皮肤的区域中(对于涉及100％BSA的患者，指示患者将注射剂施用到尽可能接近正常外观的皮肤中)。

背景治疗：指导患者就在随机化前至少连续7天每天至少两次施用保湿剂(润肤剂)。随机化后，要求患者在整个研究中继续施用保湿剂(在适用的情况下，全部28周)。然而，为了允许充分评估皮肤干燥，在每次门诊就诊前至少8小时不应施用保湿剂。所有类型的保湿剂都是允许的，但患者在筛选期或研究期间不开始用处方保湿剂(例如，含有神经酰胺的产品，如

)或含有添加剂(神经酰胺、透明质酸、尿素、丝聚蛋白降解产物)的保湿剂治疗。如果在筛选就诊之前开始的，患者可以继续使用稳定剂量的这种保湿剂。

从第-14天开始，所有患者都需要根据以下指南使用标准化方案开始用TCS治疗：

·将中效TCS每天一次施用于具有活动性病变的区域。根据研究者的判断，低效TCS可以每天一次用于薄皮肤区域(面部、颈部、擦烂和生殖器区域、皮肤萎缩区域等)或用于认为用中效TCS继续治疗不安全的区域。

·一旦患者达到2或更低的IGA评分，将中效TCS的使用频率降至每周3次，然后一旦病变清除(IGA 0)就停止。应指示患者仅在活动性病变上使用TCS，并且如果病变在门诊就诊之间完全清除，则停止使用TCS。

·如果病变恢复，则用中效TCS重新开始治疗，在病变消退时采用上述相同的逐步降低方法。

·在中效类固醇存在局部(例如，即将发生的皮肤萎缩)或全身TCS毒性的迹象的情况下，患者应转换为低效类固醇。

·对于在每天用中效TCS治疗下持续或恶化的损伤，可以用高效TCS治疗(救援)患者(即使救援也不允许使用超强/极高效类固醇)，除非认为较高效TCS不安全(强效TCS通常应限于在非脆弱皮肤部位[不包括面部、屈曲、腹股沟]，并且不应长时间使用以防止皮肤萎缩和肾上腺轴抑制的发展)，在这些暴发期间，低效类固醇通常应用于脆弱皮肤部位(面部、屈曲、腹股沟)。

给研究者提供了可接受使用的类固醇列表。建议患者使用0.1％曲安奈德乳膏、0.025％氟轻松乳膏或0.05％丁酸氯倍他松(对于中效)和1％醋酸氢化可的松乳膏(对于低效)。如果需要用TCS救援，则建议患者使用0.1％糠酸莫米松软膏作为高效类固醇。对这些类固醇中的任何具有耐受性问题的患者，或者如果类固醇不可商购，则能够用来自研究参考手册中提供的列表的相同效力的产品替代。在研究期间禁止使用非常高效或超效的TCS，因为在12岁以下的患者中不推荐使用它们。

救援治疗：根据以下指南，在研究期间可以对患者进行AD的救援治疗：研究者将需要在开始救援治疗之前进行IGA评估，并且仅在IGA评分＝4或具有不可耐受症状的患者中开始救援治疗。如果可能，鼓励研究者考虑最初用局部治疗(例如，高效TCS)救援，并且仅对于在至少7天的局部治疗后没有充分应答的患者升级到全身药物。如果救援由局部药物组成，则患者可以继续研究治疗。禁止使用非常高效或超效的TCS。非常高效的局部皮质类固醇包括：

增强的0.05％二丙酸倍他米松软膏

0.05％丙酸氯倍他索溶液、泡沫、乳膏或软膏

0.05％醋酸二氟拉松软膏

0.05％丙酸卤倍他索乳膏或软膏。

在研究期间接受全身性皮质类固醇或全身性非类固醇免疫抑制药物(例如，环孢菌素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等)作为救援药物的患者永久地停止研究药物。

程序和评估

在研究期间收集各种参数以评估dupilumab疗法的功效和安全性。功效参数包括患者报告的评估，包括最严重瘙痒评分、患者总体疾病印象、患者总体变化印象、CDLQI、POEM、DFI、患者报告的结果测量信息系统(PROMIS)焦虑和抑郁评分、面部疼痛量表和研究者报告的评估(包括受AD影响的BSA、SCORAD、总体个体体征评分[GISS]以及测量AD的程度和严重程度的EASI，以及评定AD的总体严重程度的IGA)。安全性参数包括生命体征、身体检查、临床实验室测试、12-导联心电图(ECG)和临床评估。要求患者监测从知情同意/赞成时直到其最后一次研究就诊所经历的所有不良事件(AE)。

功效评估

使用最严重瘙痒量表评估患者瘙痒：最严重瘙痒量表是患者用来报告其瘙痒(发痒)强度的简单评估工具。这是11点量表(0至10)，其中0表示没有瘙痒，而10表示可能最严重的瘙痒。向患者询问以下2个问题：

“你今天发痒最严重的是什么？”

“你昨晚发痒最严重的是什么？”

要求患者在整个研究中每天提供这2个问题的答案。两个问题均在晚上回答，并且每日最严重瘙痒评分被计算为2个问题的较差评分。

患者总体疾病印象：患者基于5级量表如下对其疾病进行评级：“一般来说，你在最近7天内有多痒？”·完全不发痒·有一点发痒·中等发痒·相当发痒·非常发痒。患者在筛选时、在基线以及第15、29、57、85和113天(研究结束)或提前终止时进行该评估。

患者总体变化印象：患者基于5级评分如下对其疾病进行评级：“自从你开始你的研究药物，你的瘙痒有何变化？”好多了·好一点·相同·有点变差·变差很多。患者在筛选时以及第15、29、57、85和113天(研究结束)或提前终止时进行该评估。

儿童皮肤病生活质量指数：CDLQI是经过验证的调查问卷，其设计用于度量皮肤病对儿重QOL的影响(Lewis-Jones et al 1995，Brit J Dermarol.132：942-9)。该问卷的目的是度量在过去一周的回忆期内患者的皮肤问题多大地影响了患者。为了完成该问卷，患者需要提供对10个问题的回答(问题集中在比如症状、与疾病相关的感觉、疾病对休闲、学校或假期的影响、个人关系、睡眠和皮肤病治疗的副作用等方面)。该工具具有7天的回忆期。10个问题中的九个如下评分：·非常多＝3·相当多＝2·仅一点＝1·完全没有＝0·未回答问题＝0。问题7具有另一个可能的回答(逃学)，其赋值得分3。患者的CDLQI是每个问题的得分的总和，最大值为30，最小值为0。得分越高，对QOL的影响越大。CDLQI也可表示为最大可能得分30的百分比。患者在筛选、基线时和在第15、29、57、85和113天(研究结束)或提前终止时进行该评估。

以患者为导向的湿疹测量：POEM是用于临床实践和临床试验中的7项已验证问卷，用于评估儿童和成人的疾病症状(Charman et al 2004，Arch.Dermatol.140：1513-9)。形式是基于过去一周期间这些疾病症状的频率(即，0＝没有一天，1＝1至2天，2＝3至4天，3＝5至6天，和4＝所有天)的7项回答(干燥，发痒，起鳞，龟裂，睡眠丧失，出血和渗出)，采用0至28的评分系统；总分反映疾病相关的发病率。在筛选、基线时和在第15、29、57、85和113天(研究结束)或提前终止时应用问卷。

皮炎家族指数：DFI评估患有AD的儿童对家庭QOL的影响(Lawson 1998)。10项疾病特异性问卷是在民族学(ethnographical)访谈后形成的，并且焦点小组揭示了受AD影响的家庭QOL的区域。自我施用工具由受皮炎影响的儿童的成年家庭成员完成。这些项目询问关于家庭作业、食物准备、睡眠、家庭休闲活动、购物、支出、疲倦、情绪困扰、关系以及帮助治疗对主要护理者生活的影响。DFI问题在范围为0至3的四点Likert量表上评分，使得总DFI评分范围为0至30。参考时间框架是过去一周。较高的DFI评分表明受AD影响的家庭QOL的损伤较大。在筛选、基线以及第15、29、57、85和113天(研究结束)或提前终止时给予问卷。

面部疼痛量表-修订版：面部疼痛量表-修订版(FPS-R)是为儿童开发的疼痛强度的自我报告量度(Hicks 2001)。它是从面部疼痛量表改编的，使得可以在广泛接受的0至10度量上对疼痛感觉进行评分。该量表在4至16岁的年龄范围内显示出与视觉模拟疼痛量表的密切线性关系。它易于管理，并且除了影印面部之外不需要其他设备。该工具具有良好的心理测量特性，并且已经在上学儿童中得到验证。在基线以及第15、29、57和85天或提前终止时给予问卷。

PROMIS焦虑和抑郁量表：PROMIS焦虑工具测量自我报告的恐惧(恐惧、恐慌)、焦虑痛苦(担心、恐惧)、过度觉醒(紧张、神经质、不安)以及与觉醒相关的驱体症状(心跳加快、头晕)。PROMIS抑郁工具评估自我报告的消极情绪(悲伤、内疚)、自我观点(自我批判、无价值)和社会认知(孤独、人际疏离)以及减少的积极影响和参与(失去兴趣、意义和目的)。在筛选、基线以及第15、29、57、85和113天(研究结束)或提前终止时给予工具。

研究者的总体评估：IGA是用于临床研究的评估工具，基于从0(清除)至4(重度)的5分量表，对AD的严重程度进行总体评分。在筛选、基线和第8、15、22、29、57、85和113(研究结束)天或提前终止时，评估IGA得分。

湿疹面积和严重程度指数：EASI是用于临床实践和临床试验以评价AD的严重度和程度的已验证手段(Hanifin et al 2001，Exp.Dermatol.10：11-18)。EASI是一个综合指数，其得分范围为0到72。四种AD疾病特征(红斑、厚度[硬结、丘疹形成、水肿]、抓搔[表皮脱落]和苔藓化)各自由研究者或设计者在“0”(不存在)至“3”(重度)的量表上评估严重程度。另外，AD累及的面积评价为头部、躯体、上肢和下肢的身体面积的百分比，并且转换为0至6的得分。在每个身体区域中，面积被表示为0、1(1％至9％)、2(10％至29％)、3(30％至49％)、4(50％至69％)、5(70％至89％)或6(90％至100％)。在筛选、基线和第8、15、22、29、57、85和113(研究结束)天或提前终止时收集EASI。

总体单个体征评分：使用EASI严重度分级标准，在4分量表(从0＝无至3＝重度)上，对AD病变的各单个成分(红斑、浸润/丘疹形成、表皮脱落和苔鲜化)进行总体评分(即，都针对全身而不是通过解剖学区域进行评价)。在筛选、基线和第8、15、22、29、57、85和113(研究结束)天或提前终止时评估该总体单个病征评分(GISS)。

特应性皮炎评分：特应性皮炎评分(SCORAD)是临床研究和临床实践中使用的已验证工具，其被开发用于标准化对AD的程度和严重度的评价(European Task Force onAtopic Dermatitis 1993，Dermatol.186：23-31)。有3个成分用于评估：A＝受影响的BSA的程度，B＝重度，C＝主观症状。AD的程度被评估为每个定义的身体区域的百分比，并且报告为所有面积的总和，最大得分为100％(在总体SCORAD计算中指定为“A”)。使用以下量表评估AD的6种特定症状(发红、肿胀、渗出/结痂、表皮脱落、皮肤增厚/苔癣化和干燥)的严重度：无(0)、轻度(1)、中度(2)或重度(3)(最大总分为18分，在总体SCORAD计算中指定为“B”)。瘙痒和失眠的主观评价由患者或亲戚以视觉模拟量表针对每种症状加以记录，其中0是没有发痒(或失眠)，10是最差的可想象的瘙痒(或失眠)，最大可能得分为20。在整个SCORAD计算中，该参数被指定为“C”。SCORAD计算为：A/5+7B/2+C，其中最大值为103。患者在筛选、基线和第8、15、22、29、57、85和113(研究结束)天或提前终止时进行该评估。

涉及特应性皮炎的体表面积：使用九个规则(每个区域的可能最高分是：头颈[9％]、前躯[18％]、背部[18％]、上肢[18％]、下肢[36％]和生殖器[1％])，对身体的每个部分评价受AD影响的体表面积，并且报告为所有的主要身体部分组合的百分比。患者在筛选、基线和第8、15、22、29、57、85和113(研究结束)天或提前终止时进行该评估。

缺课天数的评估：要求入学的患者报告自上次研究评估以来旷课天数。患者在基线和第29、57、85和113(研究结束)天或提前终止时进行该评估。

看护者对错过的工作日的评估：这个问卷要求看护者报告有患有AD的儿童对他们工作日的影响。要求受雇的看护者报告自上次研究评估以来的病假天数。看护者在基线和第29、57、85和113天(研究结束)或提前终止时进行这项评估。

局部皮质类固醇责任：在TCS标准化就诊后的每次门诊就诊中，由现场人员记录所用TCS的类型、量、频率和效力。通过在每次就诊时对管进行称重直至研究结束来确定所用TCS的量。

安全性评估

通过监测生命体征、身体检查、临床实验室测试、12-导联心电图(ECG)、临床评价以及通过监测不良事件(AE)和危急不良事件(Serious Adverse Events)来评估安全性。

不良事件(AE)是施用药物产品的受试者或临床研究受试者中出现的任何不良医学事件。因此，AE可以是任何不利和非预期的征象(包括异常实验室发现)、症状、或与药物产品的使用在时间上相关的疾病，无论是否被认为与药物(研究)产品相关。AE还包括：与研究药物的使用时间上相关的预先存在的病症的任何恶化(即，任何临床上显著的频率和/或强度变化)；研究者认为临床上显著的异常实验室发现；和任何不良医学事件。

危急不良事件(SAE)是可以在任何剂量下导致死亡的任何不良医学事件；威胁生命；需要住院病人住院治疗或延长现有住院治疗；导致持续或显著残疾/失能；是先天性异常/出生缺陷；或是重要医学事件。

统计分析

对于主要功效分析，使用通过随机分层(基线体重组和区域)调整的Cochran-Mantel-Haenszel检验来分析第16周IGA 0或1患者的百分比或第16周EASI-75患者的百分比。检查Mantel-Fleiss(MF)标准，并且如果不满足，则在CMH测试中分别进行包括每个分层因子的灵敏度分析。

为了说明救援治疗对功效效果的影响：对于主要功效终点(其为二元功效终点)，如果使用救援治疗，则从使用救援时起将患者分类为无应答者。如果患者退出研究，则将这名患者计数为退出后终点的无应答者。

使用最近一次观察结转(LOCF)方法进行灵敏度分析以确定患者在第16周的状态，以评估主要功效分析在处理缺失数据方面的稳健性。在使用救援治疗后，将功效数据设置为缺失，然后使用LOCF方法确定患者在第16周的状态。此外，对所有观察到的数据进行通过随机分层调整的Cochran-Mantel-Haenszel方法，无论是否使用救援治疗。将缺失数据的患者计数为无应答者。

结果

基线特征

基线人口统计学和疾病特征总结在表1A-1B、2和3A-B中。

表1A：基线人口统计(总体)

表1B：基线人口统计(按基线体重)

表2：并发病症和先前药物治疗

表3A：基线疾病特征(总体)

表3B：基线疾病特征(按基线体重)

基线人口统计学在三个治疗组之间是相当的。这个研究中的患者平均年龄为8.5岁，并且AD持续时间长(平均7.3年)。在所有治疗组中观察到特应性共病的高发生率。总体而言，91.7％的患者具有至少一种并发的过敏性病症。受AD影响的平均BSA为57.6％。几乎所有(99.7％)患者具有IGA 4(严重疾病)。平均EASI评分为37.9。平均峰值瘙痒NRS评分为7.8。平均POEM评分为20.9/30。平均而言，患者报告了非常大的对生活质量的影响(平均CDLQI评分15.1/30)。平均SCORAD评分为73.6/103。

对于随机化和治疗的患者，观察到所有治疗组的高患者保留率(表4)。

表4：患者治疗处置

功效

与安慰剂+TCS相比，dupilumab+TCS方案(体重分层100/200mg Q2W+TCS和非体重分层300mg Q4W+TCS)均显著改善了所有预先指定的功效终点。表5A-5B和6A-6B总结了用dupilumab治疗的患者中各种AD相关参数的改善。

表5A：共同主要和次要终点(总体)的功效结果

^*P＜0.001；

§标称P值。[1]N1是具有基线瘙痒的患者的数目NRS≥4(3)；^*p值＝0.0004。LS，最小二乘法；SE，标准误差。

表5B：共同主要和次要终点的功效结果(按基线体重)

^*P＜0.001；

§标称P值。Nl，在每次就诊时基线NRS评分≥4和非缺失值的患者数量；N2，在每次就诊时基线NRS评分≥3和非缺失值的患者数量；LS，最小二乘法；SE，标准误差。

表6A：其他次要终点的功效结果(总体)

为不在层次结构中的端点提供了标称P-值。无星号表示P-值＜0.001，^#表示P-值≥0.05，^*表示P-值＜0.05，

表示P-值＜0.0001，**表示P-值＜0.01。通过^aSCORAD睡眠成分-一种视觉模拟量表，最高分为10分，表示可以想象的最严重的失眠；^bpOEM睡眠项目(“在过去的一周里，您有多少个晚上因为湿疹而睡眠受到干扰？”)；^cCDLQI睡眠项目(“在过去的一周里，您的睡眠受到皮肤问题的影响有多大？”)来评估失眠。LS，最小二乘法；SE，标准误差。

表6B：其他次要终点的功效结果(按基线体重)

^*P＜0.001；

^§标称P值。通过^aSCORAD睡眠成分-一种视觉模拟量表，最高分为10分，表示可以想象的最严重的失眠；^bPOEM睡眠项目(“在过去的一周里，您有多少个晚上因为湿疹而睡眠受到干扰？”)；^cCDLQI睡眠项目(“在过去的一周里，您的睡眠受到皮肤问题的影响有多大？”)来评估失眠。LS，最小二乘法；NA，不可用；SE，标准误差。

对于两个dupilumab治疗臂(300mg Q4W和100/200mg Q2W)在第16周时主要终点(IGA 0/1)和共同主要终点(EASI-75)达到统计学显著性(IGA(0/1)应答者比率：安慰剂：11.4；300mg Q4W 32.8％；100/200mg Q2W：29.5％；EASI-75应答者比率：安慰剂：26.8％；300mg Q4W 69.7％；100/200mg Q2W：67.2％)。参见表5A和图1A和1D。对于两个dupilumab治疗臂的关键次要功效终点，实现了统计学显著性(EASI的平均％变化：安慰剂：-48.6％；300mg Q4W：-82.1％；100/200mg Q2W：-78.4％；瘙痒NRS的平均％变化：安慰剂：-25.9％；300mg Q4W：-54.6％；100/200mg Q2W：-57.0％)。参见表5A和图1G。对于dupilumab治疗臂(表5A)和其他终点(表6A)的层级中的所有剩余终点也实现了统计学显著性；还参见图2A和2D。

这个研究中的功效结果与伴发TCS的成人3期研究(CHRONOS)中的重度AD亚组相当：对于主要终点IGA 0/1，32.8％的300mg Q4W和29.5％的100/200mg是应答者，与之相比，重度AD亚组中28.3％的成人是应答者。在重度AD亚组中，300mg Q4W的EASI-75％应答者比率为69.7％，100/200mg Q2W的EASI-75％应答者比率为67.2％，并且重度AD亚组中成人的EASI-75％应答者比率为67.9％。对于次要终点EASI的％变化、瘙痒NRS的％变化、PNRS的≥4分降低、PNRS的≥3分降低、EASI-50、EASI-90、POEM的变化和SCORAD的％变化，结果也是相当的。

剂量和体重组的总体功效结果显示在表5B和6B中，也总结在表7中。对于＜30kg亚组中的患者，与100mg Q2W治疗组相比，300mg Q4W治疗组中更高百分比的患者满足IGA 0/1终点(29.5％vs 20.6％)。与100mg q2w治疗组相比，300mg Q4W治疗组中更高百分比的患者也满足EASI-75共同主要终点(75.4％vs 60.3％)。对于几个次要终点，与100mg Q2W治疗组相比，300mg Q4W治疗组的结果在数值上更大：对于300mg Q4W治疗组观察到EASI的更高百分比变化(-84.3％vs-76.7％)；在300mg Q4W治疗组中，更多患者达到EASI-50(95.1％vs79.4％)；并且在300mg Q4W治疗组中，更多患者达到EASI-90(45.9％vs25.4％)。参见图1B、1E和1H。然而，对于其他次要终点，如瘙痒NRS的百分比变化、≥4分NRS减少、≥3分NRS减少、POEM评分的变化和CDLQI评分的变化，对于300mg Q4W和100mg Q2W治疗组，显示出相当的功效。参见图2B和2E。

对于≥30kg亚组中的患者，与300mg Q4W治疗组相比，200mg Q2W治疗组的分类瘙痒终点的结果在数值上更大：与300mg Q4W治疗组中的47.5％的患者相比，200mg Q2W治疗组中61.4％的患者表现出≥4分NRS降低；66.7％的200mg Q2W治疗组的患者表现出≥3分NRS降低，相比之下，300mg q4w治疗组的患者为58.3％。参见图2C和2F。对于共同主要终点EASI-75，与300mg Q4W治疗组相比，200mg Q2W治疗组中更高百分比的患者是应答者(74.6％vs 63.9％)。参见图1F。其他主要和次要终点在300mg Q4W和200mg Q2W治疗组之间通常是相当的(表7以及图1C和1I)。

表7：按剂量和体重组的总体功效

[1]N1是具有基线瘙痒NRS≥4(3)的患者数目。

对于第16周的主要终点IGA 0/1，在300mg Q4W和100/200mg Q2W治疗组之间观察到相当的功效。在第16周，300mg Q4W治疗组中32.8％的患者和100/200mg Q2W治疗组中29.5％的患者达到0或1的IGA，相比之下安慰剂+TCS组中仅为11.4％的患者。早至300mgQ4W治疗组的治疗第2周，达到IGA为0或1的患者比例的增加是明显的(5.7％的患者为应答者vs安慰剂组的1.6％)，并且到第8周，300mg Q4W治疗组中24.6％的患者达到IGA为0或1(vs安慰剂的7.3％)。对于100/200mg Q2W治疗组，在第6周，6.6％的患者已经达到0或1的IGA(vs安慰剂的3.3％)，并且到第8周，100/200mg Q2W治疗组中23％的患者已经达到0或1的IGA(vs安慰剂的7.3％)。

对于第16周的共同主要终点EASI-75，在300mg Q4W和100/200mg Q2W治疗组之间观察到相当的功效。在第16周，300mg Q4W治疗组中69.7％的患者和100/200mg Q2W治疗组中67.2％的患者实现了EASI-75，相比之下，安慰剂+TCS组中仅26.8％的患者。对于每个EASI-50/75/90反应阈值，Q4W和Q2W治疗组观察到相当的功效(表5)，尽管在第12-16周观察到Q2W治疗组的应答者比例略有降低(对于EASI-50，从第12周的86.1％降低到第16周的82.8％，对于EASI-90，从第12周的31.1％降低到第16周的30.3％)。在dupilumab治疗组之间观察到从基线到第16周的EASI百分比变化的相当功效(对于300mg Q4W治疗组为-82.1％，对于100/200mg Q2W治疗组为-78.4％，vs安慰剂+TCS组为-48.6％)。对于两个dupilumab治疗组，EASI-75应答率和EASI百分比变化的功效与重度AD亚组中成人的dupilumab伴随TCS观察到的功效相当。

对于100/200mg Q2W，在分类瘙痒终点，瘙痒NRS应答率在数值上更高。对于第16周的终点NRS≥3应答，100/200mg Q2W治疗组中67.5％的患者是应答者，而300mg Q4W治疗组中60.3％的患者是应答者。两个治疗组均显著大于安慰剂(21.1％)。对于第16周的终点NRS≥4应答，100/200mg Q2W治疗组中58.3％的患者是应答者，而300mg Q4W治疗组中50.8％的患者是应答者。两个治疗组均显著大于安慰剂(12.3％)。在两个dupilumab治疗组中，在第2周对瘙痒的影响是明显的：在第2周，300mg Q4W治疗组中17.4％的患者和100/200mgQ2W治疗组中12.5％的患者实现NRS≥3，相比之下安慰剂组中仅6.5％的患者。两个dupilumab治疗组在瘙痒NRS百分比从基线变化方面表现出相当的功效(对于300mg Q4W治疗组为-54.6％，对于100/200mg Q2W治疗组为-57％，vs安慰剂-25.9％)。

在患有中度至重度AD的儿童中，皮肤损伤通常涉及大的体表面积(BSA)，导致瘙痒和睡眠剥夺，这极大地影响年轻患者及其护理者的生活质量。AD评分(SCORAD)是欧洲AD指南推荐的AD特异性测量工具，其评估研究者评估的受影响的BSA和体征的严重程度，以及患者报告的瘙痒和睡眠丧失的症状。使用总SCORAD(评分范围0-103)及其组分的最小二乘(LS)平均值(标准误差[SE])评分评估dupilumab联合标准化局部治疗对SCORAD及其组分的影响，即：受AD影响的BSA(0-100％)；目的SCORAD(o-SCORAD，0-83)；SCORAD瘙痒视觉模拟量表(VAS，0-10)；和睡眠丧失VAS(0-10)。在救援治疗使用后，使用多重填补方法和审查。

基线人口统计学和疾病特征列于以下表8中。用dupilumab+TCS治疗导致到第1周Q4W+TCS和第2周Q2W+TCS的总SCORAD评分显著改善，并且在第16周治疗结束时观察到进一步改善(图3，表8)。到第2周，在两个dupilumab治疗方案的受影响BSA中观察到显著降低，直至第16周观察到进一步降低。o-SCORAD早在第1周用dupilumabQ4W+TCS显著改善，并且到第2周用dupilumab Q2W+TCS显著改善，两者均相对于安慰剂+TCS，并且这些结果继续改善到第16周。到第2周，如通过SCORAD瘙痒VAS和睡眠丧失VAS测量的，两种dupilumab治疗方案相对于安慰剂+TCS的瘙痒和睡眠丧失症状显著改善，并且两者在第16周治疗结束时继续改善(表8)。

表8.第1周、第2周、第16周的总SCORAD和SCORAD成分的基线特征和功效结果。

^*P＜0.05；^**P＜0.01；^***P＜0.001vs安慰剂+TCS。

因此，在年龄≥6至＜12岁的患有重度AD的儿童中，用dupilumab和伴随的中效TCS治疗导致受AD影响的BSA的快速显著降低，以及AD体征、瘙痒和睡眠丧失的改善，如通过总SCORAD和SCORAD组分所评估的。

基于表8中第16周的数据，计算总SCORAD和SCORAD组分参数的改善百分比。对于接受安慰剂和TCS的个体的总SCORAD评分，51.3的第16周评分相当于72.9的初始(基线)总SCORAD评分的约70％。换句话说，接受安慰剂和TCS的个体仅表现出总SCORAD评分从基线降低约30％(100％-70％)。相比之下，对于接受dupilumab300mg Q4W和TCS的个体的总SCORAD评分，27.4的第16周评分相当于75.6的初始(基线)总SCORAD评分的约36％。换句话说，接受dupilumab 300mg Q4W和TCS的个体显示总SCORAD评分从基线降低约64％(100％-36％)。并且对于接受dupilumab 100/200mg Q2W和TCS的个体的总SCORAD评分，29.5的第16周评分相当于72.3的初始(基线)总SCORAD评分的约40％。换句话说，接受dupilumab 100/200mg Q2W和TCS的个体显示总SCORAD评分从基线降低约60％(100％-40％)。

在300mg Q4W和100/200mg Q2W治疗组之间观察到相当的救援治疗率；dupilumab治疗组的救援治疗率显著低于安慰剂组(对于安慰剂，19.5％的患者到第16周需要救援治疗，而300mg Q4W治疗组中2.5％的患者和100/200Q2W治疗组中4.1％的患者需要救援治疗)。这些儿科dupilumab治疗患者的救援率总体上低于患有重度AD的青少年和成人的救援率(表9)。

表9：救援治疗

安全性

与在成人或青少年患者的试验中观察到的那些相比，在试验中没有观察到新的或意料之外的副作用。参见以下表10。对于16周治疗期，与安慰剂相比，dupilumab组的不良事件的总体比率较低(对于dupilumab 300mg Q4W，65％，对于dupilumab 100/200mg Q2W，67.2％，和对于安慰剂，73.3％)。所有危急不良事件与研究药物无关。由于AE导致的治疗中止并不常见(安慰剂+TCS，n＝2；100/200mg Q2W+TCS，n＝2)。在研究期间没有发生死亡或治疗相关的超敏反应或过敏反应事件。没有观察到新的安全性信号。用dupilumab以较高比率观察到的不良事件包括结膜炎(窄CMQ)(窄结膜炎为6.7％，每四周dupilumab为6.7％，且每两周dupilumab为14.8％，相比之下安慰剂为4.2％)；结膜炎(宽CMQ)(与安慰剂的7.5％相比，每四周dupilumab 8.3％和每两周dupilumab 18.9％)；和注射部位反应(与安慰剂的5.8％相比，每四周dupilumab 10％和每两周dupilumab 10.7％)。在研究药物治疗期间，大多数结膜炎事件用标准眼科治疗恢复或正在恢复。结膜炎的最高发生率(24％)发生在具有最低暴露(100mg Q2W+TCS)的治疗组中，与先前的分析一致，表明与dupilumab治疗相关的结膜炎可能是由眼隔室内的相对治疗不足引起的(Akinlade等，Br J Dermatol，2019，181(3)：459-473)。与Q2W治疗组相比，在Q4W治疗组中观察到较低的结膜炎发生率。如在成人和青少年患者的试验中所见，并且与dupilumab治疗的长期经验一致，与安慰剂组相比，在dupilumab治疗组中以较低的比率观察到判定的皮肤感染和疱疹病毒感染(判定的皮肤感染：安慰剂13.3％，每四周dupilumab 5.8％，和每两周dupilumab 8.2％；疱疹病毒感染：安慰剂5％，每四周dupilumab1.7％，和每两周dupilumab 3.3％)。

在具有高负荷的共病2型炎性疾病的这个患者群体中，并且正如预期的，考虑到证实的dupilumab对这些病症的功效，2型炎性AE的发生率在dupilumab暴露较高的情况下较低。在＜30kg的患者中，AD恶化、哮喘和过敏性鼻炎的AE在300mg Q4W+TCS组中比100mg Q2W+TCS更不常见(表10)。在≥30kg的患者中注意到类似的趋势，200mg Q2W+TCS的发生率低于300mg Q4W+TCS。

在开放标签延长研究中评估在来自上述16周临床试验的儿科个体中用dupilumab和TCS治疗的长期安全性。在进入这项研究的患者中，在被招募入开放标签延伸研究时，110名(30％)患有中度特应性皮炎，72名(20％)患有重度特应性皮炎。在开放标签延长的第52周之后的个体中dupilumab+TCS的安全性概况与16周试验中第16周观察到的安全性概况相似。在儿科患者中观察到的dupilumab+TCS的长期安全性概况与在患有特应性皮炎的成人和青少年中观察到的一致。

临床药理学与药代动力学

与获得了较低的谷浓度(50mg/L)的100mg Q2W方案相比，300mg Q4W和200mg Q2W方案获得了相似的稳态(第16周)谷浓度(80mg/L)。按体重类别和治疗组在第16周功能性dupilumab的谷浓度在100mg Q2W＜30kg组和300mg Q4W≥30kg组中显示出较低浓度。与功效分析一致，300mg Q4W+TCS方案在<30kg层中维持比100mg Q2W+TCS显著更高的谷血水平(第16周平均C谷99mg/L vs 63mg/L)。在≥30kg组中，200mg Q2W+TCS方案始终维持比300mgQ4W+TCS更高的谷血水平(86mg/L对54mg/L)。通过EASI相对于基线的百分比变化的暴露四分位数分析和实现IGA 0/1的患者百分比以及二元终点(EASI-50、EASI-75、EASI-90和IGA0/1)的逻辑回归评估随时间的暴露/反应关系，表明药物作用随着C_谷增加而增加的趋势(数据未显示)。

结论

在用局部药物控制不足的患有重度AD的6-11岁儿科患者中，用dupilumab治疗16周导致AD相关参数(包括发痒、焦虑和抑郁)以及睡眠和QoL的临床上有意义的、统计学上显著的和快速的改善。由于大多数功效测量在第16周时间点继续显示改善，因此更长时间的治疗可能会产生进一步的益处。

每月(300mg Q4W)和基于体重(对于＜30kg的患者100mg Q2W，对于≥30kg的患者200mg Q2W)给药方案对于大部分终点是相当的。对于体重＜30kg的患者亚组，对于一些终点(16周结束时的IGA 0/1；16周结束时的EASI-50/75/90；EASI的百分比变化)，Q4W方案在数值上优于Q2W方案。然而，对于某些其他终点(瘙痒NRS、≥4分NRS降低、≥3分NRS降低、POEM评分的变化和CDLQI评分的变化)，Q4W和Q2W方案在功效上相当。对于体重≥30kg的患者亚组，对于一些终点(≥4分NRS降低、≥3分NRS降低和EASI-75)，Q2W方案在数值上优于Q4W方案，尽管Q2W和Q4W方案在其他主要和次要终点中表现出相当的功效。

没有观察到新的安全信号。与先前在AD中对dupilumab的研究一样，dupilumab相对于安慰剂仅注射部位反应和结膜炎显著增加；大多数病例是轻度至中度的，并且在试验过程中消退。用dupilumab治疗，TEAE的总体发生率较低。这个观察结果似乎与dupilumab对共病2型炎性病症以及皮肤感染的影响有关。值得注意的是，这种患有重度AD的儿科研究群体患有非常高的共病2型或过敏性病症负担：这些儿童中几乎一半患有哮喘；约60％患有过敏性鼻炎；并且约65％报告食物过敏。此外，患有重度AD的儿童皮肤感染的风险显著增加。与患有重度AD的患者在其免疫轴中具有全身性扰动(由Th-2极化引起)的概念一致，这可以通过dupilumab解决，dupilumab治疗不仅改善了这些患者中AD的所有量度，而且导致2型AE的减少。另外，由于这些患者中的感染是由皮肤完整性破坏引起的，并且由于dupilumab治疗可以恢复皮肤完整性，dupilumab治疗与皮肤和疱疹病毒感染的较低比率相关。Dupilumab相关的2型合并症和感染的减少与药代动力学暴露相关。Dupilumab在感染方面的益处与倾向于深度免疫抑制的大多数其他免疫调节疗法(例如Janus激酶抑制剂、肿瘤坏死因子抑制剂、白细胞介素-23抑制剂、皮质类固醇、环孢菌素、FK506抑制剂等)的经验相反。AD治疗在该儿科群体中具有明显的益处，其也可以解决相关的共病特应性病症，同时避免免疫抑制。总之，本研究证明了在患有重度AD的≥6岁至＜12岁的儿科患者中与TCS伴随施用的dupilumab的功效和安全性。

实施例2：dupilumab在患有不受控制的中度至重度特应性皮炎的儿童和青少年患者中的药代动力学分析

为了表征dupilumab在患有中度至重度AD的儿童(年龄≥6至＜12岁)和青少年(年龄≥12至＜18岁)中的药代动力学概况，随访了参与2a期研究NCT02407756的37名儿童和40名青少年(其全部并入本文中)以及参与3期OLE研究NCT02612454的33名儿童和36名青少年(其全部并入本文中)。选择参加2a期和3期OLE研究的患者包括患有AD的儿科患者(年龄≥6岁至＜18岁)，其用局部药物控制不足或不建议局部治疗。根据美国皮肤病学会标准，符合条件的患者在筛选前患有AD＞1年；一个基线IGA具有3或4的评分，和≥10％BSA受AD影响。

2a期研究由长达35天的筛选期、基线就诊和2个治疗期组成：A部分，其中患者接受单剂量的dupilumab(2mg/kg或4mg/kg)，随后是8周的全身药物浓度取样期；和B部分，其中患者每周接受相同剂量，持续4周，然后是8周的安全性随访期。在2a期研究中，主要结果是dupilumab的药代动力学的表征。

3期OLE研究招募了参与先前dupilumab AD试验(目前描述的2a期研究和其它研究)的儿科患者。参加OLE研究的患者继续每周接受2mg/kg或4mg/kgdupilumab；该研究由筛选期(第-28天至第-1天)、治疗期和12周随访期组成，所述治疗期持续至用于该地理区域的患者年龄组的产品的监管批准。本文报告了从OLE研究的基线就诊起长达52周的数据。

结果

2a期研究的主要终点是功能性dupilumab在血清中随时间的浓度和其它PK参数；主要次要结果包括治疗紧急不良事件(TEAE)发生率以及湿疹面积和严重程度指数(EASI)、特应性皮炎评分(SCORAD)和峰值瘙痒数值评定量表(NRS)相对于基线的百分比变化。3期OLE主要终点是TEAE的发生率和比率(事件/患者-岁[PY])。主要次要终点包括危急TEAE和特别感兴趣的TEAE的发生率和比率(事件/PY)；IGA评分为0/1的患者比例；EASI从亲本研究的基线降低75％(EASI 75)的患者的比例；EASI评分从亲本研究的基线的百分比变化；SCORAD评分相对于亲本研究基线的百分比变化和儿童皮肤病生活质量指数(CDQLI)相对于OLE基线的变化。

药代动力学

在2a期研究的A部分中以半密集方式收集PK样品，并在2a期和OLE研究的B部分中在稀疏时间点收集PK样品。为了限制该儿科群体中的抽血，将患者随机分配到包括潜在时间点子集的取样时间表中。平均浓度-时间概况由所有收集的样品的合并产生，并用于确定达到最大平均浓度的时间(t_max)以及从时间零到A部分中最后可测量浓度的时间的浓度-时间曲线下面积(AUC_last)。计算具有在t_max时间点收集的PK样品的患者的血清中的最大dupilumab浓度(C_max)。在OLE中，在第24-48周内评估稳态C_谷样品。使用经验证的酶联免疫吸附测定分析dupilumab的血清样品，定量下限为0.078mg/L。PK分析集包括在研究药物的第一剂量后具有≥1个非缺失功能性dupilumab结果的患者。

统计分析

没有进行正式的样品量或功率计算。描述性总结PK、安全性和功效变量；在统计分析计划中没有预先规定推断统计检验以允许治疗臂之间的比较。在PK、安全性和功效变量的描述性总结中观察到的任何差异均基于数值比较。两项研究的所有统计分析的安全性和功效分析集包括接受任何研究药物的所有患者。在2a期研究的B部分期间使用救援治疗后的数据被设定为缺失。对于连续终点，在B部分的4周重复剂量治疗期期间直至治疗结束就诊的缺失值通过最近一次观察结转方法估算。在B部分中治疗结束后，没有输入缺失数据。对于分类变量，具有缺失值的患者被认为是无应答者。退出研究的患者在退出后被计数为无应答者。在B部分期间接受救援治疗的患者从救援使用时被认为是无应答者。对于3期OLE，采用全观察方法，无论使用何种救援治疗或是否在退出治疗后收集数据(未输入缺失值)。将统计分析软件(SAS)版本9.2(SAS Institute，Inc)用于所有分析。

结果-青少年(年龄≥12至＜18岁)

在患有中度至重度AD的青少年中，dupilumab药代动力学概况与在成人中观察到的相似。Dupilumab显示非线性、靶标介导的药代动力学。单剂量后，2mg/kg和4mg/kg剂量组的C_max(±SD)分别为10(±2)mg/L和23(±9)mg/L；t_max为4-8天(图4A)。在OLE中，在2mg/kg和4mg/kg方案之间，dupilumab浓度从基线至第48周以略大于剂量成比例的方式增加，分别达到74(±19)mg/L和161(±60)mg/L的血清中平均谷dupilumab浓度(±SD)(图4B)。

结果-儿童(年龄≥6岁至＜12岁)

38名儿童(年龄≥6-＜12岁)参加了2期研究。4mg/kg剂量组中的一名患者(3％)在A部分期间退出研究(由于担心研究注射而撤回同意)。37名儿童(97％)完成了A部分和B部分。所有37名患者继续进行儿科OLE；4名在登记时变成12名，并且不包括在该分析中。对于2mg/kg和4mg/kg剂量组，2a期研究中的最后剂量与OLE中的第一剂量之间的平均持续时间分别为118天和97天。

基线人口统计学和疾病特征显示于表11中。在两个剂量组中，平均(±标准偏差[SD])年龄为8(2)岁，AD的平均持续时间为7(2)岁。如表11所示，2a期研究基线的疾病特征与重度AD一致。平均(SD)EASI评分为33(16)和39(19)；在2mg/kg和4mg/kg组中，峰值瘙痒NRS评分分别为6(2)和7(2)，并且受影响的BSA百分比分别为59％(22)和62％(30)。在2a期和OLE研究中，4mg/kg组相比2mg/kg组的基线疾病严重程度数值上更高。3名(17％，2mg/kg)和7名患者(37％，4mg/kg)在2a期研究的基线之前接受非类固醇免疫抑制剂，其中1名(6％)和5名(26％)分别对该治疗没有反应。大多数患者(78％，2mg/kg和90％，4mg/kg)具有其他伴随的特应性/过敏性疾病，包括哮喘、过敏性鼻炎和食物过敏。

表11：基线人口统计学和疾病特征

AD，特应性皮炎；BMI，体重指数；BSA，体表面积；CDLQI，儿童皮肤病生活质量指数；EASI，湿疹面积和严重程度指数；IGA，研究者的全球评估；N/A，不适用；NRS，数值评定量表；POEM，以患者为导向的湿疹测量；SCORAD，特应性皮炎评分；SD，标准偏差。

^a在研究中招募的来自该年龄组的一名患者具有IGA＝3的基线疾病严重程度，但仍然包括在分析集中。

在2a期研究的第1天单次皮下剂量的dupilumab后，从血清中的平均浓度-时间概况计算的AUC_last对于2mg/kg与4mg/kg组分别为160天*mg/L和330天*mg/L。在2mg/kg组中，在给药后2天观察到t_max，C_max(±SD)为14.3mg/L(5.9)。在4mg/kg组中，在给药后4天观察到t_max。C_max(±SD)为32.4mg/L(7.0)(图5A)。在OLE中，在第24-48周的稳态dupilumab谷值平均值(±SD)浓度在每周2mg/kg组中为61.3mg/L(35.0)至76.8mg/L(35.8)，在每周4mg/kg组中为143mg/L(40.3)至181mg/L(65.9)(图5B)。

如表12中所示，在2a期报告的大多数TEAE是轻度或中度严重程度的(14％患者报告严重的TEAE)。严重TEAE的总体发生率低，2名患者(11％)经历严重TEAE，两者均在研究的A部分中的4mg/kg剂量组中。严重TEAE包括细菌性关节炎、感染性皮炎和AD恶化，其被认为与治疗无关。没有一个事件导致永久的治疗中止。最常见的TEAE是鼻咽炎和AD恶化。具有TEAE的患者的比例在4mg/kg剂量群组中在数值上高于2mg/kg剂量群组中的，这是由皮肤感染(高水平术语)、咳嗽(优选术语[PT])和感染性皮炎(PT)的较高发生率驱动的。皮肤感染和AD恶化主要发生在TEAE发作时未接受dupilumab治疗的患者中(A部分或B部分的随访期)。注射部位反应轻微，仅在4mg/kg剂量组中发生。三名患者报告结膜炎事件，全部在4mg/kg剂量组中(在A部分和B部分中)，其中没有一名是严重的(severe)或危急的(serious)或导致治疗中止；2例患者结膜炎消退。在研究的A部分中，每个剂量组一名患者报告非疱疹病毒感染。

在OLE中，几乎所有儿童报告了≥1个TEAE(表12)。然而，危急TEAE是罕见的，其中在2mg/kg和4mg/kg剂量组中分别有2名(12％)和3名(19％)患者经历≥1个严重TEAE，没有一名与治疗相关或导致研究药物的中止。在OLE中，最常见的TEAE是鼻咽炎和AD恶化。具有TEAE(包括皮肤感染)的患者的比例在4mg/kg和2mg/kg剂量组之间是相当的。然而，观察暴露调整发生率(nP/100PY)时，4mg/kg组相对于2mg/kg组中存在数值上更高的TEAE的趋势。2名(12％)和4名(25％)患者报告了疱疹病毒感染。注射部位反应是轻微的，并且在两个剂量组的3名患者中发生。7名患者报告结膜炎事件：在2mg/kg和4mg/kg剂量组中分别有2名(12％)和5名(31％)，其中结膜炎在4mg/kg组中的1名患者(6.3％)中报告为治疗相关的；结膜炎在所有患者中都消退。没有事件是严重的(severe)或危急(serious)的或导致治疗中止。

表13显示了2a期和3期OLE研究的功效结果。到2a期研究的第2周，在单剂量2mg/kg和4mg/kg的dupilumab后，EASI降低，分别具有-37(34)和-33(28)的自基线的平均(±SD)百分比变化；在OLE(在2mg/kg和4mg/kg组中分别为-92[14]和-84[17])中，EASI的改善维持至第52周。在2a期研究中，在第12周达到EASI-75或IGA 0或1的患者比例进一步增加，直到OLE中的第52周。到2a期研究的第12周，分别接受2mg/kg和4mg/kg dupilumab的56％和47％的患者达到EASI-75，在OLE的第52周，比例分别增加至94％和75％。类似地，到2a期的第12周，分别17％和21％实现IGA 0或1，其中比例在OLE的第52周进一步增加至76％和25％。在2a期研究的第2周，分别在2mg/kg和4mg/kg的dupilumab的单次剂量后，峰值瘙痒NRS评分从基线降低-17％(46)和-20％(47)的平均(±SD)百分比；OLE的改善维持至第52周(分别为-70％[32]和-58％[33]，2mg/kg和4mg/kg]。在OLE中直到第52周观察到其他瘙痒结果的进一步改善(峰值瘙痒NRS从基线降低≥3分或≥4分的患者)。在2a期和OLE研究中，在EASI-50、EASI-90、SCORAD和受AD影响的BSA百分比中也观察到持续改善，直至第52周。如通过POEM和CDLQI评估的AD症状和QoL也从基线改善至OLE的第48周。

总之，2a期研究的2mg/kg和4mg/kg dupilumab组中分别有89％和95％的患者使用局部治疗作为伴随药物；在两个治疗臂中最常用的局部治疗是有效的TCS(第III组)。在OLE中，82％(2mg/kg)和94％(4mg/kg)的儿童使用伴随的局部药物，其中大多数(65％和69％)使用有效的(组III)TCS。

讨论

在患有重度AD的年龄≥6-＜12岁的儿童中，dupilumab长达52周良好耐受，具有良好的安全性概况，并且没有新的安全性问题，这与在患有中度至重度AD的青少年和成人中的研究一致。没有不良事件导致治疗中止，并且没有报告的严重TEAE被认为与dupilumab相关。

尽管在2a期研究中，4mg/kg剂量组的TEAE发生率高于2mg/kg剂量组，但在OLE中TEAE发生率是相当的。在两种剂量方案之间没有观察到导致治疗中止的SAE或TEAE的实质性差异。此外，这个连续集群研究中的患者没有随机分配到导致OLE基线疾病严重程度差异的剂量方案，并且每个剂量方案中的患者数量很少；因此，剂量方案之间的严格比较是不可能的。尽管在2a期研究中观察到4mg/kg与2mg/kg剂量相比皮肤感染的发生率更高，但OLE中的比率相似。皮肤感染主要发生在TEAE发作时未用dupilumab治疗的患者中(患者处于A或B部分的随访期)。许多AD患者具有金黄色葡萄球菌的皮肤定殖，并且AD患者易于发生皮肤感染。通过治疗AD，dupilumab应导致皮肤感染的减少。在患有AD的成人和青少年中的3期试验显示，与安慰剂相比，用dupilumab治疗的患者中皮肤感染的发生率在数值上较低。参见Simpson等，JAMA Dermatol 2020，156：44-56。

在2a期研究中，对于2mg/kg和4mg/kg两个剂量，用单剂量dupilumab使得AD体征和症状(包括瘙痒)显示快速改善。早在第2周观察到临床评分(EASI、SCORAD)和峰值瘙痒NRS的改善，在OLE中继续治疗直至第52周时进一步改善。长期治疗也改善了QoL。在患有重度AD的儿童中的PK概况类似于在患有中度至重度AD的成人和青少年中的PK概况，并且其特征在于非线性、靶介导的动力学。这些安全性和功效结果支持使用dupilumab作为患有重度AD的年龄≥6岁至<12岁的儿童的连续长期治疗。

本发明范围不受本文描述的具体实施方案的限制。实际上，根据前述说明书和附图，除了本文描述的那些之外，本发明的各种修饰对于本领域技术人员而言将变得显而易见的。这样的修饰旨在落入后附权利要求书的范围之内。

Claims (53)

1.一种用于治疗个体特应性皮炎(AD)或改善AD相关参数的方法，所述方法包括：

(a)选择患有中度至重度AD的个体，其中个体年龄≥6岁至＜12岁；和

(b)给个体施用一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，其中IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体，或其抗原结合片段，其包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。

2.权利要求1的方法，其中个体是患有不能用局部AD药物充分控制或局部治疗在医学上不建议的重度AD的个体。

3.权利要求2的方法，其中个体对局部皮质类固醇(TCS)治疗反应不足。

4.权利要求1至3任一项的方法，其中个体是患有重度AD的个体，其是全身疗法的候选者。

5.权利要求1至3任一项的方法，其中个体：

(i)具有基线研究者的总体评估(IGA)评分＝4；

(ii)具有基线湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分≥21；

(iii)具有基线受AD影响的体表面积(BSA)≥15％；和/或

(iv)具有在治疗开始前至少一年诊断为慢性AD。

6.权利要求1至5任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂以初始剂量皮下施用，然后施用一个或多个第二剂量，其中每个第二剂量在紧接前一剂量后1至4周施用，且其中：

(i)对于体重＜30kg的个体，IL-4R拮抗剂的初始剂量为200mg且每个第二剂量为100mg；或

(ii)对于体重≥30kg的个体，IL-4R拮抗剂的初始剂量为400mg且每个第二剂量为200mg；或

(iii)IL-4R拮抗剂的初始剂量为600mg且每个第二剂量为300mg。

7.权利要求6的方法，其中个体具有＜30kg的体重且IL-4R拮抗剂以200mg的初始剂量施用，然后为每两周(Q2W)100mg一个或多个的第二剂量。

8.权利要求6的方法，其中个体具有≥30kg的体重且IL-4R拮抗剂以400mg的初始剂量施用，然后为每两周(Q2W)200mg一个或多个的第二剂量。

9.权利要求6所述的方法，其中IL-4R拮抗剂以600mg的初始剂量施用，然后为每四周(Q4W)300mg的一个或多个第二剂量。

10.权利要求1至5任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂以初始剂量皮下施用，然后施用一个或多个第二剂量，其中：

(i)对于体重＜30kg的个体，以600mg的初始剂量施用IL-4R拮抗剂，然后为300mgQ4W的一个或多个第二剂量；或

(ii)对于体重≥30kg至＜60kg的个体，以400mg的初始剂量施用IL-4R拮抗剂，然后为Q2W200mg的一个或多个第二剂量；或

(iii)对于体重≥60kg的个体，以600mg的初始剂量施用IL-4R拮抗剂，然后为Q2W300mg的一个或多个第二剂量。

11.权利要求10的方法，其中个体具有＜30kg的体重且IL-4R拮抗剂以600mg的初始剂量施用，然后为Q4W 300mg的一个或多个第二剂量。

12.权利要求11的方法，其中个体的体重为≥15kg至＜30kg。

13.权利要求10的方法，其中个体的体重为≥30kg至＜60kg且IL-4R拮抗剂以400mg的初始剂量施用，然后为Q2W 200mg的一个或多个第二剂量。

14.权利要求10的方法，其中个体的体重为≥60kg且IL-4R拮抗剂以600mg的初始剂量施用，然后为Q2W 300mg的一个或多个第二剂量。

15.权利要求1至14任一项的方法，其中个体患有选自以下的并发过敏性病症：过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏、过敏性结膜炎、荨麻疹、慢性鼻窦炎、鼻息肉和嗜酸性食管炎。

16.权利要求1至15任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂与TCS联合施用。

17.权利要求16的方法，其中TCS是中效TCS。

18.权利要求16的方法，其中TCS是低效TCS。

19.权利要求16至18任一项的方法，其中用IL-4R拮抗剂治疗相对于基线减少了施用于个体的TCS的量。

20.权利要求1至19任一项的方法，其中用IL-4R拮抗剂治疗导致选自以下的AD相关参数的改善：

(i)在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第16周IGA评分从基线降低至达到IGA评分0或1；和

(ii)在施用第一剂量的IL-4R拮抗剂后第16周，EASI评分从基线降低至少75％(EASI-75)。

21.一种用于治疗个体特应性皮炎(AD)或改善AD相关参数的方法，所述方法包括：

(a)给患有中度至重度AD或重度AD的个体施用IL-4R拮抗剂的第一给药方案，其中个体年龄≥6岁至＜18岁；

(b)确定个体是否对第一给药方案具有不充分的临床反应；和

(c)对于具有不充分临床反应的个体，给个体施用IL-4R拮抗剂的第二给药方案，其中第二给药方案包括(i)如果个体具有＜60kg的体重，则以Q2W 200mg的剂量施用IL-4R拮抗剂；或(ii)如果所述个体具有≥60kg的体重，则以Q2W 300mg的剂量施用IL-4R拮抗剂；其中IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。

22.权利要求21的方法，其中确定步骤(b)包括确定个体在用第一给药方案治疗至少16周后是否具有IGA评分≥2。

23.权利要求21或22的方法，其中第一给药方案包括以600mg的初始剂量施用IL-4R拮抗剂，然后为每四周(Q4W)300mg的一个或多个第二剂量。

24.权利要求1的方法，其中IL-4R拮抗剂以初始剂量皮下施用，然后为一个或多个第二剂量，其中每个第二剂量在紧接前一剂量后1至4周施用，其中：

(i)对于体重＜30kg的个体，IL-4R拮抗剂的初始剂量为200mg且每个第二剂量为100mg；或

(ii)对于体重≥30kg的个体，IL-4R拮抗剂的初始剂量为400mg且每个第二剂量为200mg；或

(iii)IL-4R拮抗剂的初始剂量为600mg且每个第二剂量为300mg；并且其中个体同时施用至少一种局部皮质类固醇(TCS)。

25.权利要求24的方法，其中个体具有＜30kg的体重且IL-4R拮抗剂以200mg的初始剂量施用，然后为每两周(Q2W)100mg的一个或多个第二剂量。

26.权利要求24的方法，其中所述个体的体重为≥30kg，且所述IL-4R拮抗剂以400mg的初始剂量施用，然后以每两周(Q2W)200mg的一个或多个第二剂量施用。

27.权利要求24的方法，其中IL-4R拮抗剂以600mg的初始剂量施用，然后为每四周(Q4W)300mg一个或多个的第二剂量。

28.权利要求24-27任一项的方法，其中至少一种TCS是中效TCS或低效TCS。

29.权利要求24-28任一项的方法，其中个体在第16周表现出至少一种选自以下的参数改善：

(a)总SCORAD评分从基线降低至少约60％；

(b)受AD影响的BSA百分比从基线降低至少约67％；

(c)客观SCORAD评分从基线降低至少约57％；

(d)SCORAD瘙痒VAS评分从基线降低至少约67％；和

(e)SCORAD睡眠丧失VAS评分从基线降低至少约70％。

30.一种治疗个体AD或改善AD相关参数的方法，其中个体年龄为≥6岁至＜18岁并且患有中度至重度或重度AD，该方法包括给个体皮下施用抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的HCVR的HCDR和含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的LCVR的LCDR；其中：

(i)对于体重≥15kg至＜30kg的个体，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段以600mg的初始剂量施用，然后为Q4W300mg一个或多个的第二剂量；或

(ii)对于体重≥30kg至＜60kg的个体，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段以400mg的初始剂量施用，然后为Q2W200mg一个或多个的第二剂量；或

(iii)对于体重≥60kg的个体，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段以600mg的初始剂量施用，然后为Q2W300mg一个或多个的第二剂量。

31.权利要求30的方法，其中个体年龄≥6岁至＜12岁。

32.权利要求30或31的方法，其中个体是全身疗法的候选者。

33.权利要求1至32任一项的方法，其中抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列；并且LCDR3包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。

34.权利要求1至33任一项的方法，其中所述抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的HCVR，并且包括含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的LCVR。

35.权利要求1至34任一项的方法，其中抗IL-4R抗体包括含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链。

36.权利要求1至35任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂是dupilumab或其生物等效物。

37.权利要求1至36任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂包含在选自玻璃小瓶、注射器、预灌装注射器、笔式递送装置和自动注射器的容器中。

38.权利要求37的方法，其中IL-4R拮抗剂包含在预灌装注射器中。

39.权利要求38的方法，其中预灌装注射器是单剂量预灌装注射器。

40.权利要求37的方法，其中IL-4R拮抗剂包含在自动注射器中。

41.权利要求37的方法，其中IL-4R拮抗剂包含在笔式递送装置中。

42.一种包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的治疗剂型，其中IL-4R拮抗剂的治疗剂量为2mg/kg，其中每周给个体施用该剂型四周，提供74(±20)mg/L的IL-4R拮抗剂的平均血清浓度。

43.一种包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的治疗剂型，其中IL-4R拮抗剂的治疗剂量为2mg/kg，其中每周给个体施用该剂型至少24周，提供约61mg/L至约77mg/L的IL-4R拮抗剂的平均血清浓度。

44.权利要求42或43的治疗剂型，其中每周施用治疗剂型时，IL-4R拮抗剂的平均血清浓度维持至少48周。

45.一种包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的治疗剂型，其中IL-4R拮抗剂的治疗剂量为4mg/kg，其中每周给个体施用该剂型四周，提供161(±60)mg/L的IL-4R拮抗剂的平均血清浓度。

46.一种包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的治疗剂型，其中IL-4R拮抗剂的治疗剂量为4mg/kg，其中每周给个体施用该剂型至少24周，提供约143mg/L至约181mg/L的IL-4R拮抗剂的平均血清浓度。

47.权利要求45或46的治疗剂型，其中每周施用治疗剂型时，IL-4R拮抗剂的平均血清浓度维持至少48周。

48.一种包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的治疗剂型，其中给个体施用该剂型16周，提供80-100mg/L的IL-4R拮抗剂的平均血清浓度。

49.权利要求48的治疗剂型，其中IL-4R拮抗剂的治疗剂量为每两周施用200mg。

50.权利要求48的治疗剂型，其中IL-4R拮抗剂的治疗剂量为每四周施用300mg。

51.权利要求42至50任一项的治疗剂型，其中个体年龄≥6岁到＜18岁。

52.权利要求42至51中任一项的治疗剂型，其中IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其包括含有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的LCDR3。

53.权利要求52的治疗剂型，其中抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的HCVR，并且包括含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的LCYR。

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