CN114173819A - 通过施用il-4r拮抗剂治疗过敏和增强过敏原特异性免疫疗法的方法 - Google Patents

通过施用il-4r拮抗剂治疗过敏和增强过敏原特异性免疫疗法的方法 Download PDF

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Abstract

提供了用于在具有草过敏的个体中增强草过敏原特异性皮下免疫疗法(SCIT)方案的功效、安全性和/或耐受性的方法。提供了包括给需要的个体施用包含白介素‑4受体(IL‑4R)拮抗剂(如抗IL‑4R抗体或其抗原结合片段)的治疗组合物的方法。

Description

通过施用IL-4R拮抗剂治疗过敏和增强过敏原特异性免疫疗 法的方法
相关申请的交叉引用
本申请作为PCT国际专利申请于2020年8月5日提交，并且要求2019年8月5日提交的美国临时专利申请No.62/882,992和2020年7月16日提交的欧洲专利申请No.20315351.5的优先权，其各自的内容通过引用并入本文。
发明领域
本公开涉及白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂治疗或减轻过敏症状和改善过敏原特异性免疫疗法方案的功效和/或耐受性的用途。
背景
过敏和过敏性疾病是严重的医学病症，其后果范围从随时间消退的非危及生命的反应到危及生命的效应，如过敏反应。过敏反应可由接触或暴露于各种产品引起，如某些食品、昆虫毒液、植物或植物来源的材料(例如花粉)、化学品、药物/药剂和动物皮屑。
皮下免疫疗法(SCIT)是患有由空气过敏原(如花粉、动物皮屑或灰尘)引发的过敏性鼻炎的个体的疾病改善治疗选择。在药物疗法不足以控制症状时，推荐SCIT。在SCIT期间，施用递增剂量的刺激性过敏原，然后施用维持剂量数年，目标是诱导免疫学变化，导致在治疗时症状改善，以及持续的SCIT脱敏(免疫耐受)。尽管SCIT可以提供针对过敏性疾病的持久保护，但它也具有不良反应的风险，在个体之间具有可变的功效，并且诱导免疫耐受可能需要至少3年(Durham SR等，N Engl J Med，1999.341(7):p.468-75；Durham SR等，JAllergy Clin Immunol，2012.129(3):p.717-725.e5；和Durham SR等，J Allergy ClinImmunol，2016.137(2):p.339-349.e10)。通常，在SCIT开始时，在严格监测的医疗监督下，患者在数周至数月内以每周间隔接受递增剂量的过敏原注射。逐渐的剂量递增使得能够耐受治疗并减轻与过敏原施用相关的严重超敏反应的风险。然而，在40-50％的患者中发生副作用，范围从轻度反应(例如，肿胀、注射部位反应、从头过敏反应和荨麻疹)到危及生命的反应(例如，哮喘恶化和过敏反应)(Frew AJ，Clin Exp Allergy.2006a.36(3):p.251-3)。因此，对过敏性疾病的更有效的治疗以及对提高免疫治疗性治疗策略的耐受性、安全性和/或功效存在的未满足的需求。
概述
本文提供了增强过敏患者的过敏原特异性免疫疗法的功效、耐受性和/或安全性的方法。
在一个方面中，提供了在进行过敏原特异性免疫疗法的患者中抑制过敏原特异性IgE增加的方法。在一些实施方案中，该方法包括结合过敏原特异性免疫疗法对患者施用一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂。在一些实施方案中，该方法包括在过敏原特异性免疫疗法之前或同时对患者施用一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂。在一些实施方案中，在过敏原特异性免疫疗法开始之前施用至少一个剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4R的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。
在另一个方面中，提供了在进行过敏原特异性免疫疗法的患者中增加血清过敏原特异性IgG4与血清过敏原特异性IgE的比率的方法。在一些实施方案中，该方法包括结合过敏原特异性免疫疗法对患者施用一个或多个剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，该方法包括在过敏原特异性免疫疗法之前或同时对患者施用一个或多个剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，在过敏原特异性免疫疗法开始之前施用至少一个剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4R的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。
在另一个方面中，提供了促进患者中施用维持剂量(完全上调滴定)的过敏原特异性免疫疗法的方法。在一些实施方案中，该方法包括结合过敏原特异性免疫疗法对患者施用一个或多个剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，该方法包括在过敏原特异性免疫疗法之前或同时对患者施用一个或多个剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，在过敏原特异性免疫疗法开始之前施用至少一个剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4R的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。
在另一个方面中，提供了减少或消除使用肾上腺素和/或口服类固醇来治疗进行过敏原特异性免疫疗法的患者的全身反应的方法。在一些实施方案中，该方法包括结合过敏原特异性免疫疗法给患者施用一个或多个剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，该方法包括在过敏原特异性免疫疗法之前或同时给患者施用一个或多个剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，在过敏原特异性免疫疗法开始之前施用至少一个剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4R的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。
在另一个方面中，提供了在具有草过敏的个体中增强草过敏原特异性皮下免疫疗法(SCIT)方案的功效、耐受性和/或安全性的方法。在一些实施方案中，该方法包括结合SCIT方案给个体施用一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，其中在SCIT方案开始之前施用至少一个剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，该方法包括在SCIT方案之前或同时给个体施用一个或多个剂量的IL-4R拮抗剂，其中在SCIT方案开始之前施用至少一个剂量的IL-4R拮抗剂。
在一些实施方案中，SCIT方案包括皮下施用草提取物，所述草提取物来自选自梯牧草(Timothy)、百喜草(Bahia)、百慕大草(Bermuda)、约翰逊草(Johnson)、肯塔基蓝草(Kentucky bluegrass)、果园草(Orchard)、红顶草(Redtop)、黑麦草(Rye)、甜香草(SweetVernal)、牧场狐草(Meadow Fescue)及其组合的草。在一些实施方案中，草提取物来自梯牧草。
在一些实施方案中，SCIT方案包括群集SCIT方案。在一些实施方案中，群集SCIT方案包括上调滴定方案，然后是维持方案，其中上调滴定方案包括在4至12周的时间段内(例如，在4、5、6、7、8、9、10、11或12周的时间段内，例如，4-10周、4-8周、6-12周、6-10周、6-8周、8-12周或8-10周的时间段内)施用递增剂量的草提取物，并且其中维持方案包括以上调滴定方案期间施用的最高剂量施用一个或多个维持剂量的草提取物。在一些实施方案中，上调滴定方案包括在8周的时间段内施用递增剂量的草提取物。在一些实施方案中，维持方案包括每1至4周施用维持剂量，持续至少8周(例如，持续至少8周、10周、12周、14周、16周或更长时间)。在一些实施方案中，上调滴定方案包括从1个生物等效过敏单位(BAU)的剂量上调滴定至至少约4,000BAU的剂量(例如，在4、5、6、7、8、9、10、11或周的时间段内)，并且维持方案包括施用一个或多个至少约4,000BAU的维持剂量。在一些实施方案中，上调滴定方案包括从1个生物等效过敏单位(BAU)的剂量上调滴定至4,000BAU的剂量(例如，在4、5、6、7、8、9、10、11或周的时间段内)，并且维持方案包括施用一个或多个4,000BAU的维持剂量。
在一些实施方案中，以约75mg至约600mg的剂量(例如，以约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg或约600mg的剂量)施用IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂作为初始剂量施用，然后施用一个或多个第二剂量，其中每个第二剂量在紧接前一剂量后1至4周施用。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的初始剂量在SCIT方案开始前1至7天施用。在一些实施方案中，初始剂量包含600mg且每个第二剂量包含300mg IL-4R拮抗剂。
在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂和SCIT不在同一天给个体施用。
在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4R的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR并包括含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体包括含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是dupilumab或其生物等效物。
在一些实施方案中，增强SCIT方案的功效包括减轻个体的过敏性鼻炎症状。在一些实施方案中，过敏性鼻炎症状的减轻通过用草提取物进行鼻过敏原攻击(challenge)后的总鼻症状评分(TNSS)来测量，并且包括相对于个体的基线评分，(i)充血，(ii)瘙痒，(iii)鼻漏或(iv)打喷嚏中的一种或多种的评分的改善。在一些实施方案中，增强SCIT方案的功效包括相对于个体的峰值TNSS后0-1小时的基线AUC，在鼻过敏原攻击后实现在峰值TNSS后第一小时(峰值TNSS后0-1小时)内TNSS的曲线下面积(AUC)的降低。
在一些实施方案中，增强SCIT方案的功效包括：
(a)相对于SCIT单一疗法，增加个体中血清草过敏原特异性IgG4(sIgG4)的含量；
(b)相对于SCIT单一疗法，降低个体中血清草过敏原特异性IgE(sIgE)的含量；和/或
(c)相对于SCIT单一疗法，增加个体中sIgG4与sIgE的比率。
在一些实施方案中，结合SCIT方案(例如，在其之前或同时)施用IL-4R拮抗剂减少或抑制SCIT上调滴定方案和/或SCIT维持方案期间的sIgE诱导。
在一些实施方案中，增强SCIT方案的功效包括减轻个体的过敏性结膜炎症状。在一些实施方案中，过敏性结膜炎症状的减轻通过用草提取物进行鼻过敏原攻击后的总眼部症状评分(TOSS)来测量，并且包括相对于个体的基线评分，(i)眼痒、(ii)红眼、(iii)眼流泪和(iv)眼肿胀/浮肿中的一种或多种的评分的改善。
在一些实施方案中，结合SCIT方案(例如，在其之前或同时)施用IL-4R拮抗剂提高了SCIT方案的耐受性。在一些实施方案中，相对于单独的SCIT，结合SCIT方案(例如，在其之前或同时)施用IL-4R拮抗剂提高了个体耐受的最大SCIT剂量。在一些实施方案中，相对于单独的SCIT，结合SCIT方案(例如，在其之前或同时)施用IL-4R拮抗剂增加了个体耐受的SCIT剂量数或SCIT治疗的持续时间(例如天数)。
在一些实施方案中，结合SCIT方案(例如，在其之前或同时)施用IL-4R拮抗剂减少了对救援药物的需要。在一些实施方案中，结合SCIT方案(例如，在其之前或同时)施用IL-4R拮抗剂减少了作为救援药物的肾上腺素或口服类固醇的使用。
在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂包含在选自玻璃小瓶、注射器、预灌装注射器、笔式递送装置和自动注射器的容器中。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂包含在预灌装注射器中。在一些实施方案中，预灌装注射器是单剂量预灌装注射器。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂包含在自动注射器中。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂包含在笔式递送装置中。
通过阅读随后的详述，其它实施方案将是显而易见的。
详述
在描述本发明之前，应当理解本发明不限于所描述的具体方法和实验条件，因为这样的方法和条件可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅是为了描述具体实施方案的目的，并非旨在限制，因为本发明的范围仅受限于所附权利要求书。
除非另有定义，否则本文中使用的所用技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。
如本文所用，术语“约”，用于提及具体列举的数值时，是指该值可以从列举的值变化不超过1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101以及其间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等表示缓解症状，暂时或永久消除症状的诱因，或预防或减缓所述疾病或病症的症状的出现。
关于过敏反应或过敏病症所用的术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”等是指预防过敏、过敏反应或过敏病症的发展。如本文所用，该术语还包括减少或消除过敏原致敏以预防过敏反应。在一些实施方案中，该术语是指如本公开的方法提供的，在施用IL-4R拮抗剂后，与基线相比，将血清过敏原特异性IgE的水平降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。
如本文所用，术语“需要的个体”是指人或非人动物，其(i)表现出一种或多种过敏的症状或迹象，(ii)已被诊断为对过敏原过敏；和/或(iii)发生对过敏原的过敏或过敏反应的风险增加。在某些实施方案中，该术语包括对一种或多种过敏原(例如，一种或多种草过敏原)显示过敏原致敏的个体。在某些实施方案中，本公开的方法可用于治疗显示一种或多种血清生物标志物水平升高的个体，所述血清生物标志物包括但不限于总IgE、过敏原特异性IgE、胸腺和活化调节趋化因子(TARC)、肺和活化调节趋化因子(PARC)、乳酸脱氢酶(LDH)和骨膜蛋白。例如，在一些实施方案中，本公开的方法包括给过敏原特异性IgE水平升高的患者施用IL-4R拮抗剂。术语“个体”和“患者”在本文中可互换使用。
如本文所用，术语“过敏应答”、“过敏反应”、“过敏症状”等包括选自荨麻疹(urticaria)(例如荨麻疹(hives))、血管性水肿、鼻炎、哮喘、呕吐、打喷嚏、流鼻涕、鼻窦炎、流泪、喘息、支气管痉挛、峰值呼气流量(PEF)降低、胃肠不适、潮红、嘴唇肿胀、舌头肿胀、血压降低、过敏反应和器官功能障碍/衰竭的一种或多种体征或症状。“过敏应答”、“过敏反应”、“过敏症状”等还包括免疫应答和反应，如，例如IgE产生增加和/或过敏原特异性免疫球蛋白产生增加。
术语“过敏原”是指能够在易感个体中刺激过敏应答的物质、化学品、颗粒或组合物。过敏原可以包含在食品内或源自食品，如，例如乳制品(例如牛奶)、蛋、芹菜、芝麻、小麦、大豆、鱼、贝类、糖(例如存在于肉上的糖，如α-半乳糖)、花生、其他豆类(例如，菜豆、豌豆、大豆等)和树坚果。或者，过敏原可以包含在非食品内或源自非食品，如，例如灰尘(例如含有尘螨)、花粉、昆虫毒液(例如蜜蜂、黄蜂、蚊子、火蚁等的毒液)、霉菌、动物毛皮、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属(例如镍)、家用清洁剂、洗涤剂、药物、化妆品(例如香水等)、药物(例如青霉素、磺胺类、水杨酸盐等)、治疗性单克隆抗体(例如西妥昔单抗)、豚草、草和桦木。在一些实施方案中，过敏原包含在草内或源自草。在一些实施方案中，所述过敏原包含在选自梯牧草(Timothy)、百喜草(Bahia)、百慕大草(Bermuda)、约翰逊草(Johnson)、肯塔基蓝草(Kentucky bluegrass)、果园草(Orchard)、红顶草(Redtop)、黑麦草(Rye)、甜香草(SweetVernal)、牧场狐草(Meadow Fescue)及其组合的草中或源自上述草及其组合。术语“过敏原”和“抗原”在整个公开中可互换使用。
尽管在本发明的实践中可以使用与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料，但是现在描述典型的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用整体并入本文中。
引言
本文提供了在过敏原特异性免疫疗法之前或同时，在患有过敏的患者中施用一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂来增强过敏原特异性免疫疗法的功效、耐受性和/或安全性的方法。如本文中公开的，已经发现了施用IL-4R拮抗剂dupilumab作为免疫疗法的辅助改善了免疫疗法的耐受性，如通过完成免疫疗法方案的患者的百分比、耐受的免疫疗法的最大剂量和实现免疫疗法的完全上调滴定(维持剂量)的患者的数量所测量的。IL-4R拮抗剂的施用还导致减少作为治疗接受过敏原特异性免疫疗法的患者的全身反应的救援药物的肾上腺素或口服类固醇的使用。
治疗方法
在一个方面中，提供了增强草过敏原特异性皮下免疫疗法(SCIT)方案的功效和/或耐受性的方法。在一些实施方案中，该方法包括在SCIT方案之前或同时给患有草过敏的个体施用一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂。
如本文所用，“皮下免疫疗法”或“SCIT”是指随着时间的推移给个体重复皮下施用过敏原，作为用于治疗或预防过敏和过敏反应，或减少或消除过敏应答的手段。通常，SCIT涉及给个体皮下施用逐渐递增量的过敏原，直至达到有效诱导对过敏原的免疫耐受性的剂量。在一些实施方案中，SCIT包括上调滴定方案，然后是维持方案。通常，上调滴定方案包括在一段时间内施用递增剂量的过敏原直至达到有效且安全的剂量，并且维持方案包括以上调滴定方案期间施用的最高剂量施用一个或多个剂量的过敏原。
SCIT方案可以是“常规”SCIT方案或“加速”SCIT方案。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂在常规SCIT方案之前或同时施用。通常在常规SCIT中，在严格监测的医疗监督下，在数周至数月的过程中(例如，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更长时间内)以每周间隔给患者施用递增剂量的过敏原。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂在加速SCIT方案之前或同时施用。与常规SCIT相比，加速SCIT方案加速了SCIT的上调滴定时间表，并且包括“冲击(rush)SCIT”和“集群(cluster)SCIT”。通常在冲击SCIT中，在连续几天内(例如，在2天、3天、4天、5天、6天或一周内)每天施用递增剂量的过敏原，直至达到最大耐受剂量。在集群SCIT中，通常在不连续的几天，一天内施用几个(例如2-3个)递增剂量的过敏原，直至达到最大耐受剂量，通常在4至8周内。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂在常规SCIT方案之前或同时施用。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂在集群SCIT方案之前或同时施用。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂在冲击SCIT方案之前或同时施用。
在一些实施方案中，SCIT方案(例如常规SCIT、冲击SCIT或集群SCIT方案)包括给个体皮下施用草提取物。在一些实施方案中，草提取物来自选自梯牧草(Timothy)、百喜草(Bahia)、百慕大草(Bermuda)、约翰逊草(Johnson)、肯塔基蓝草(Kentucky bluegrass)、果园草(Orchard)、红顶草(Redtop)、黑麦草(Rye)、甜香草(Sweet Vernal)、牧场狐草(MeadowFescue)及其组合的草。在一些实施方案中，草提取物包括梯牧草提取物。草提取物是本领域已知的并且也是可商购的(例如，来自Greer Laboratories，Inc.，Lenoir，NC)。
在一些实施方案中，如果在个体中观察到或获得了以下结果或现象中的一种或多种，则SCIT方案的功效、耐受性和/或安全性得到了“增强”:(1)增加剂量阶段的持续时间减少而没有损害功效或安全性；(2)维持阶段的持续时间减少而没有损害功效或安全性；(3)在增加剂量或维持阶段期间施用的过敏原的剂量数减少而没有损害功效或安全性；(4)在增加剂量或维持阶段期间过敏原施用的频率降低而没有损害功效或安全性；(5)在增加剂量或维持阶段期间施用的过敏原的剂量增加而没有损害功效或安全性；(6)减少或消除由SCIT方案触发的过敏反应或不良副作用的频率；(7)在剂量增加和/或维持阶段期间减少或消除常规过敏药物(例如类固醇、抗组胺剂、减充血剂、抗IgE剂等)的使用或需要；(8)总IgE表达水平降低；(9)过敏原特异性IgG4表达水平增加；(10)过敏反应的频率降低或消除；或(11)减少或消除对救援药物(例如肾上腺素或口服类固醇)的需要。在一些实施方案中，如果个体在SCIT疗法结合IL-4R阻断后经历比单独SCIT疗法更少和/或严重性较低的过敏反应，则SCIT方案的功效得到了“增强”。在一些实施方案中，如果相对于单独的SCIT疗法，施用IL-4R拮抗剂时个体耐受的最大SCIT剂量增加，则SCIT方案的功效得到了“增强”。在一些实施方案中，如果相对于单独的SCIT疗法，施用IL-4R拮抗剂时，对用于治疗全身反应的救援药物(例如肾上腺素或口服类固醇)的需求降低，则SCIT方案的功效得到了“增强”。
在另一个方面中，提供了通过施用IL-4R拮抗剂来治疗、预防或降低患有草过敏的个体的过敏反应或过敏症状的严重程度的方法。在一些实施方案中，在皮下免疫疗法方案(例如集群SCIT)之前或同时施用IL-4R拮抗剂。
在一些实施方案中，与SCIT方案同时用IL-4R拮抗剂治疗减轻了个体的过敏性鼻炎症状。在一些实施方案中，治疗减轻了用过敏原(例如草提取物)进行鼻过敏原攻击(NAC)后引起的过敏性鼻炎症状。如本文所用，“减轻过敏性鼻炎症状”包括减轻个体过敏性鼻炎的一种或多种症状的严重程度或持续时间或消除一种或多种症状，如但不限于打喷嚏、瘙痒(鼻、眼、耳或腭的)、鼻漏、鼻后滴流、充血、嗅觉缺失、头痛、耳痛、流泪、红眼、眼肿胀和疲劳。在一些实施方案中，在“早期”(在NAC后的头60分钟内)和/或在“晚期”(在NAC后约6小时)测量NAC后引起的过敏性鼻炎症状。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗减轻NAC后早期引起的过敏性鼻炎症状。在一些实施方案中，用IL-4R拮抗剂治疗减轻NAC后晚期引起的过敏性鼻炎症状。
在一些实施方案中，通过总鼻症状评分(TNSS)来测量过敏性鼻炎症状的减轻。TNSS是患者报告的充血、瘙痒、鼻漏和打喷嚏的综合症状评估，其中使用四点量表(0-3)为给定时间点的每个类别分配患者评估的症状评分，其中0表示无症状，1的分数表示容易耐受的轻度症状，2表示意识到令人烦恼但可耐受的症状，而3表示难以耐受并干扰日常活动的严重症状。通过将每种症状的分数加到最高12的总数来计算TNSS。在一些实施方案中，用过敏原NAC后测量TNSS评分。在一些实施方案中，测量个体的基线TNSS评分(例如，在治疗开始前的筛选就诊期间)。
在一些实施方案中，通过测定鼻过敏原攻击后达到峰值TNSS后第一小时内(“峰值TNSS后0-1小时”)的TNSS曲线下面积(AUC)来测量SCIT方案的功效和/或安全性的增强和/或过敏性鼻炎症状的减轻。
在一些实施方案中，与SCIT方案同时用IL-4R拮抗剂治疗减轻了个体的过敏性结膜炎症状(例如减轻了用过敏原(例如草提取物)NAC后引起的过敏性鼻炎结膜炎)。如本文所用，“减轻过敏性结膜炎症状”包括减轻个体过敏性结膜炎的的一种或多种症状的严重程度或持续时间或消除一种或多种症状，如但不限于发痒、发红、流泪或眼睛浮肿。在一些实施方案中，通过总眼部症状评分(TOSS)来测量过敏性结膜炎症状的减轻。TOSS是患者报告的眼睛瘙痒、眼睛发红、眼睛流泪或分泌液以及眼睛肿胀或浮肿的综合症状评估，其中使用四点量表(0-3)，3为严重症状，在给定时间点为每个类别分配患者评估的症状评分。通过将每种症状的评分加到最高12的总数来计算TOSS。在一些实施方案中，用过敏原NAC后测量TOSS评分。在一些实施方案中，测量个体的基线TOSS评分(例如，在治疗开始前的筛选就诊期间)。
在一些实施方案中，通过测定鼻过敏原攻击后达到峰值总鼻症状评分(TNSS)后第一小时内的TOSS曲线下面积(AUC)来测量SCIT方案的功效和/或安全性的增强和/或过敏性鼻炎症状的减轻。在一些实施方案中，相对于个体NAC后的TOSS基线AUC，本公开的方法在攻击的第一小时内将TOSS的AUC降低至少10％、20％、30％、40％、50％或更多。
在一些实施方案中，与SCIT方案同时用IL-4R拮抗剂治疗提高了SCIT方案的功效和/或安全性和/或减轻了过敏性鼻炎症状，如通过一种或多种生物标志物的改善所测量的，所述生物标志物例如与2型免疫活性相关的生物标志物和/或过敏原特异性生物标志物。在一些实施方案中，生物标志物是血清生物标志物。在一些实施方案中，生物标志物是总IgE、过敏原特异性IgG4或胸腺和活化调节趋化因子(TARC)。
在一些实施方案中，生物标志物是2型免疫活性的生物标志物，如但不限于血清TARC或血清总IgE。在一些实施方案中，生物标志物是过敏原特异性生物标志物，例如草特异性生物标志物，如但不限于草特异性IgE(例如，血清梯牧草sIgE)或草特异性IgG4(例如，血清梯牧草sIgG4)。在一些实施方案中，本公开的方法降低了2型生物标志物的水平或抑制了SCIT对2型生物标志物的诱导。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的施用降低或抑制了SCIT期间(例如在SCIT上调滴定阶段和/或维持阶段期间)诱导的sIgE升高。
在一些实施方案中，生物标志物是草特异性IgG4(例如，血清梯牧草sIgG4)。不受特定理论的束缚，假设诱导过敏原特异性抗体，尤其是IgG4同种型的抗体，具有针对IgE介导的过敏症状的保护作用，因为IgG4与IgE竞争，阻断IgE介导的效应细胞活化，抑制组胺释放并抑制树突细胞和B细胞对IgE-过敏原复合物的抗原呈递。在一些实施方案中，本公开的方法相对于个体的基线或相对于对照值增加了过敏原特异性生物标志物(例如，血清草过敏原特异性IgG4)的水平。
在一些实施方案中，测量总IgE和过敏原特异性IgG4生物标志物两者，并计算过敏原特异性IgG4标志物与总IgE标志物的比率(例如，草过敏原特异性IgE或IgG4与总IgE的比率)。在一些实施方案中，例如，与个体的基线值相比或与对照值(例如，来自单独用SCIT治疗的个体)相比，与SCIT方案同时用IL-4R拮抗剂治疗提高了来自个体的样品中的过敏原特异性IgG4与总IgE的比率。在一些实施方案中，相对于个体的基线或相对于对照值，本公开的方法提高了过敏原特异性IgG4与总IgE的比率。
如本领域普通技术人员所理解的，血清生物标志物的增加或减少可以通过比较(i)在施用IL-4R拮抗剂后的确定时间点在个体中测量的生物标志物水平与(ii)在开始用IL-4R拮抗剂治疗之前在患者中测量的生物标志物水平(即“基线测量”)来确定。测量生物标志物的限定时间点可以是例如在IL-4R拮抗剂治疗开始后约4小时、8小时、12小时、24小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、15天、20天、35天、40天、50天、55天、60天、65天、70天、75天、80天、85天、100天、150天或更长时间。
检测和/或定量血清生物标志物(如过敏原特异性IgE、总IgE或TARC)的方法是本领域已知的；用于测量这种生物标志物的试剂盒可从各种商业来源获得；并且各种商业诊断实验室也提供提供测量此类生物标志物的服务。
例如，PhadiatopTM是血清特异性或抗原特异性IgE测定测试的市售变体，其被引入用于筛选过敏性致敏(Merrett等1987，Allergy 17:40 9-416)。该测试提供了对引起常见吸入性过敏的相关过敏原混合物的血清特异性IgE的同时测试。根据获得的荧光响应，该测试给出阳性或阴性的定性结果。当患者样品给出高于或等于参考的荧光响应时，指示阳性测试结果。具有较低荧光响应的患者样品指示阴性测试结果。
作为另一个实例，用于测量生物标志物TARC水平的示例性测定系统是TARC定量ELISA试剂盒，以目录号No.DDN00，由R&D Systems，Minneapolis，MN提供。
治疗群体
本文公开的方法包括给需要其的个体施用IL-4R拮抗剂或包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。在一些实施方案中，需要根据本文公开的方法治疗的个体是表现出草过敏(例如，对梯牧草(Timothy)、百喜草(Bahia)、百慕大草(Bermuda)、约翰逊草(Johnson)、肯塔基蓝草(Kentucky bluegrass)、果园草(Orchard)、红顶草(Redtop)、黑麦草(Rye)、甜香草(Sweet Vernal)、牧场狐草(Meadow Fescue)中的一种或多种过敏)的一种或多种症状或迹象的个体，(ii)已被诊断为对草过敏原过敏的个体；和/或(iii)发生草过敏或对草过敏原的过敏反应的风险增加的个体。在一些实施方案中，个体是成人。
在一些实施方案中，待治疗的个体符合一个或多个以下标准：(a)通过用草(例如梯牧草)提取物的阳性皮肤点刺试验(SPT)证实的草过敏(例如平均风团直径比阴性对照大至少≥5mm)；(b)通过阳性血清草过敏原(例如梯牧草)特异性IgE(例如≥0.35KU/L)证实的草过敏；和(c)具有12中峰值TNSS评分≥7的草(例如梯牧草)提取物的阳性NAC。
白介素-4受体拮抗剂
在一些实施方案中，本公开的方法包括给需要的个体(例如患有草过敏的个体)施用白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂或包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。如本文所用，“IL-4R拮抗剂”(在本文中也称为“IL-4R抑制剂”、“IL-4R阻断剂”或“IL-4Rα拮抗剂”)是与IL-4Rα或IL-4R配体结合或相互作用并抑制或减弱1型和/或2型IL-4受体的正常生物信号传导功能的任何药剂。人IL-4Rα具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列。1型IL-4受体是包含IL-4Rα链和γc链的二聚体受体。2型IL-4受体是包含IL-4Rα链和IL-13Rα1链的二聚体受体。1型IL-4受体与IL-4相互作用并被IL-4刺激，而2型IL-4受体与IL-4和IL-13两者相互作用并被IL-4和IL-13两者刺激。因此，可用于本公开方法中的IL-4R拮抗剂可以通过阻断IL-4介导的信号传导、IL-13介导的信号传导或IL-4和IL-13两者介导的信号传导而起作用。因此，本公开的IL-4R拮抗剂可以防止IL-4和/或IL-13与1型或2型受体的相互作用。
IL-4R拮抗剂类别的非限制性实例包括小分子IL-4R抑制剂、抗IL-4R适体、基于肽的IL-4R抑制剂(例如“肽体”分子)、“受体-体”(例如包含IL-4R组分的配体结合结构域的工程化分子)和特异性结合人IL-4Rα的抗体或抗体的抗原结合片段。如本文所用，IL-4R拮抗剂还包括特异性结合IL-4和/或IL-13的抗原结合蛋白。
抗IL-4Rα抗体及其抗原结合片段
在本公开的某些示例性实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段。如本文所用，术语“抗体”包括含有四条多肽链(通过二硫键相互连接的两条重(H)链和两条轻(L)链)的免疫球蛋白分子，及其多聚体(例如IgM)。在典型抗体中，每条重链包含重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可以进一步细分为超变区，称为互补决定区(CDR)，其中散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，以下面的顺序从氨基末端到羧基末端按如下排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体(或其抗原结合部分)的FR与人种系序列相同。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体(或其抗原结合部分)的一个或多个FR是天然或人工修饰的。
如本文使用，术语“抗体”还包括全抗体分子的抗原结合片段。如本文使用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括特异性结合抗原形成复合物的任何天然存在、可酶促获得、合成或遗传工程化的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以例如使用任意合适的标准技术(比如蛋白水解消化或涉及操作和表达编码抗体可变结构域和任选地恒定结构域的DNA的重组基因工程技术)从全抗体分子衍生。这样的DNA是已知的和/或易于从例如商业来源、DNA文库(包括，例如噬菌体抗体文库)获得，或可以合成。可以对该DNA进行测序和化学操作，或使用分子生物学技术操作例如来将一个或多个可变和/或恒定结构域排列为合适的构型，或引入密码子、产生半胱氨酸残基、修饰、添加或缺失氨基酸等。
抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(CDR)，如CDR3肽)，或受约束的FR3-CDR3-FR4肽。其他工程化分子(比如，结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微型抗体、纳米抗体(例如，单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模块免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域)，也被如本文使用的表述“抗原结合片段”之内所涵盖。
抗体的抗原结合片段通常将包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任意大小或氨基酸组成，且通常将包含至少一个与一个或多个框架序列相邻或符合读框的CDR。在具有与VL结构域结合的VH结构域的抗原结合片段中，VH和VL结构域可以相对于彼此以任何合适的排列定位。例如，可变区可以是二聚的，并且包含VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。可替代地，抗体的抗原结合片段可以含有单体VH或VL结构域。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以包含至少一个与至少一个恒定结构域共价连接的可变结构域。可见于本公开抗体的抗原结合片段之内的可变和恒定结构域的示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变和恒定结构域的任何构型(包括上文所列的任何示例性构型)中，可变和恒定结构域可以直接相互连接，或者可以通过整个或部分铰链或接头区连接。铰链区可以包含至少2个(例如5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸，其导致在单个多肽分子中相邻的可变和/或恒定结构域之间产生柔性或半柔性连接。此外，本公开抗体的抗原结合片段可以包含任意上文所列可变和恒定结构域构型的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)，其中所述可变和恒定结构域构型彼此和/或与一个或多个单体VH或VL结构域非共价结合(例如通过二硫键)。
抗体的恒定区在抗体固定补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力中是重要的。因此，在一些实施方案中，可以基于是否是抗体介导细胞毒性所需的来选择抗体的同种型。
如本文使用，术语“抗体”还包括多特异性(例如，双特异性)抗体。多特异性抗体或抗体的抗原结合片段通常将包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合不同抗原或同一抗原上的不同表位。可以使用本领域可用的常规技术，调整任何多特异性抗体形式以适用于本公开抗体或抗体的抗原结合片段。例如，在一些实施方案中，本公开的方法包括使用双特异性抗体，其中免疫球蛋白的一个臂对IL-4Rα或其片段有特异性，免疫球蛋白的另一个臂对第二治疗靶标有特异性或缀合治疗性部分。可用于本公开上下文中的示例性双特异性形式包括而不限于例如基于scFv或双抗体(diabody)的双特异性形式、IgG-scFv融合物、双可变结构域(DVD)-Ig、Quadroma、knobs-into-holes、共同轻链(例如含knobs-into-holes的共同轻链等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)body、亮氨酸拉链、Duobody、IgG1/IgG2、双重作用Fab(DAF)-IgG、和Mab2双特异性形式(对于前述形式的综述，参见例如Klein等人2012,mAbs 4:6,1-11及其中引用的参考文献)。还可以使用肽/核酸缀合，构建双特异性抗体，例如其中用具有正交化学反应性的非天然氨基酸来产生位点特异性抗体-寡核苷酸缀合物，然后该缀合物自组装为具有确定组成、效价和几何形状的多聚体复合物。(参见例如Kazane et al.,J.Am.Chem.Soc.[Epub:2012年12月4日])。
在一些实施方案中，在本公开方法中使用的抗体是人抗体。如本文使用的术语“人抗体”旨在包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区的抗体。但是，本公开的人抗体可以，例如在CDR中且尤其是在CDR3中，包含并非由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文使用的术语“人抗体”并不旨在包括其中已将源自另一哺乳动物物种比如小鼠种系的CDR序列移植在人框架序列上的抗体。
在本公开方法中使用的抗体可以是重组人抗体。如本文使用的术语“重组人抗体”旨在包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，比如使用转染入宿主细胞的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)、从重组的组合人抗体文库分离的抗体(下文进一步描述)、从人免疫球蛋白基因的转基因动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如Tayloret al.(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)、或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。这样的重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区。但是，在某些实施方案中，对这样的重组人抗体进行了体外诱变(或者，在使用人Ig序列转基因动物时，进行了体内体细胞诱变)，因此，重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列，其虽然来源于人种系VH和VL序列且与人种系VH和VL序列相关，但可以不天然存在于体内的人抗体种系库(antibody germlinerepertoire)之内。
“分离的抗体”是指已经从其天然环境的至少一种组分中鉴定和分离和/或回收的抗体。例如，已经从生物体的至少一种组分或从抗体天然存在或天然产生的组织或细胞中分离或取出的抗体是“分离的抗体”。分离的抗体还包括重组细胞内的原位抗体。分离的抗体是已经经历至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。
根据某些实施方案，本公开方法中使用的抗体特异性结合IL-4Rα。如本文所用，术语“特异性结合”意指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。用于确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域公知的，并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振等。在一些实施方案中，“特异性结合”IL-4Rα的抗体以小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约1nM、小于约0.5nM、小于约0.25nM、小于约0.1nM或小于约0.05nM平衡解离常数(KD)结合IL-4Rα或其部分，如在表面等离子体共振测定(例如，BiacoreTM，GE Healthcare的Biacore Life Sciences部门，Piscataway，NJ)中测量的。在一些实施方案中，特异性结合靶抗原(例如IL-4Rα)的抗体还可以特异性结合另一种抗原，例如靶抗原的直系同源物。例如，在一些实施方案中，分离的特异性结合人IL-4Rα的抗体表现出与其他抗原(如来自其他(非人)物种的IL-4Rα分子)的交叉反应性。
在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，其包括重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)，包括美国专利No.7,608,693中所述的任何抗IL-4R抗体的氨基酸序列。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，其包括含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂是包括三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，其中HCDR1包括SEQ IDNO:3的氨基酸序列；HCDR2包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HCDR3包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列；LCDR1包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列；LCDR2包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且LCDR3包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段分别包括SEQ ID NO:3、4、5、6、7和8的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，并且还包括与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少85％序列同一性(例如至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的HCVR以及与SEQ ID NO:2的氨基酸序列具有至少85％序列同一性(例如至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的LCVR。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包括含有SEQ ID NO:1的HCVR和含有SEQ ID NO:2的LCVR。
在一些实施方案中，抗IL-4R抗体包括含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体包括含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链。
包括含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链的示例性抗体是称为dupilumab的全人抗IL-4R抗体。根据某些示例性实施方案，本公开的方法包括使用dupilumab或其生物等效物。如本文关于dupilumab所用的术语“生物等效物”是指作为药物等效物或药物替代物的抗IL-4R抗体或IL-4R结合蛋白或其片段，其在相似的实验条件下以相同摩尔剂量(单剂量或多剂量)施用时，其吸收速率和/或程度与dupilumab的没有显示出显著差异。在一些实施方案中，该术语是指与dupilumab在其安全性、纯度和/或效力方面没有临床上有意义的差异的结合IL-4R的抗原结合蛋白。
可以在本公开方法的内容中使用的其他抗IL-4Rα抗体包括，例如，本领域称为和已知为AMG317(Corren等，2010，Am J Respir Crit Care Med.，181(8)：788-796)或MEDI9314的抗体，或美国专利No.7,186,809、美国专利No.7,605,237、美国专利No.7,638,606、美国专利No.8,092,804、美国专利No.8,679,487或美国专利No.8,877,189中所述的任何抗IL-4Rα抗体。
在一些实施方案中，本公开方法中使用的抗IL-4Rα抗体可具有pH依赖性结合特征。例如，与中性pH相比，如本文公开使用的抗IL-4Rα抗体在酸性pH下可以表现出与IL-4Rα的结合降低。或者，与中性pH相比，如本文公开使用的抗IL-4Rα抗体在酸性pH下可以表现出与其抗原的结合增强。表述“酸性pH”包括小于约6.2的pH值，例如约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更小。如本文所用，表述“中性pH”是指约7.0至约7.4的pH。表述“中性pH”包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。
在某些情况下，“与中性pH相比在酸性pH下与IL-4Rα的结合减少”可以根据抗体在酸性pH下结合IL-4Rα的KD值与抗体在中性pH下结合IL-4Rα的KD值的比值(或反之亦然)来表述。例如，为了本公开的目的，如果抗体或其抗原结合片段显示约3.0或更大的酸性/中性KD比值，则可以认为抗体或其抗原结合片段显示“与中性pH相比在酸性pH下与IL-4Rα的结合减少”。在某些示例性实施方案中，本公开的抗体或其抗原结合片段的酸性/中性KD比值可以是约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。
例如，通过与中性pH相比在酸性pH下与特定抗原的结合减少(或增强)来筛选抗体群体，可以获得具有pH依赖性结合特征的抗体。此外，在氨基酸水平修饰抗原结合结构域可以产生具有pH依赖性特征的抗体。例如，通过用组氨酸残基取代抗原结合结构域(例如，在CDR之内)的一个或多个氨基酸，可以获得相对于中性pH在酸性pH下具有减少的抗原结合的抗体。
人抗体的制备
在转基因小鼠中产生人抗体的方法是本领域已知的。在本公开的内容中可以使用任何此类已知方法来制备特异性结合人IL-4R的人抗体。
使用VELOCIMMUNETM技术(参见例如US6,596,541，Regeneron Pharmaceuticals)或用于产生单克隆抗体的任何其它已知方法，最初分离了具有人可变区和小鼠恒定区的对IL-4R高亲和力的嵌合抗体。
Figure BDA0003494973290000121
技术涉及产生转基因小鼠，其具有包含人重链可变区和轻链可变区的基因组，所述人重链可变区和轻链可变区可操作地连接内源性小鼠恒定区基因座，使得小鼠应答抗原刺激而产生包含人可变区和小鼠恒定区的抗体。分离编码抗体重链和轻链可变区的DNA，并将其可操作地连接编码人重链和轻链恒定区的DNA。然后在能够表达完全人抗体的细胞中表达DNA。
通常，用目的抗原攻击
Figure BDA0003494973290000122
小鼠，并从表达抗体的小鼠中回收淋巴细胞(如B细胞)。可以将淋巴细胞与骨髓瘤细胞系融合以制备永生杂交瘤细胞系，并且筛选和选择此类杂交瘤细胞系以鉴定产生对目的抗原特异性的抗体的杂交瘤细胞系。可以分离编码重链和轻链可变区的DNA并将其连接期望的重链和轻链的同种型恒定区。这样的抗体蛋白可以在细胞(如CHO细胞)中产生。或者，可以从抗原特异性淋巴细胞直接分离编码抗原特异性嵌合抗体或轻链和重链可变结构域的DNA。
最初，分离具有人可变区和小鼠恒定区的高亲和力嵌合抗体。针对所需特征，包括亲和力、选择性、表位等，使用本领域技术人员已知的标准程序表征和选择抗体。用期望的人恒定区替换小鼠恒定区以产生本公开的完全人抗体，例如野生型或修饰的IgGl或IgG4。虽然所选的恒定区可以根据具体用途而变化，但高亲和力抗原结合和靶特异性特征存在于可变区中。
通常，如上所述，通过与固定于固相上或溶液相中的抗原结合来测量时，可用于本公开方法中的抗体具有高亲和力。用期望的人恒定区替换小鼠恒定区以产生本公开的完全人抗体。虽然所选的恒定区可以根据具体用途而变化，但高亲和力抗原结合和靶特异性特征存在于可变区中。
在一个实施方案中，特异性结合IL-4R并可用于本文公开的方法中的人抗体或其抗原结合片段包含在具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)内含有的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，和在具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)内含有的三个轻链CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)。用于鉴定HCVR和LCVR氨基酸序列内的CDR的方法和技术是本领域公知的，并且可以用于鉴定本文公开的指定HCVR和/或LCVR氨基酸序列内的CDR。可用于鉴定CDR边界的示例性协定包括例如Kabat定义、Chothia定义和AbM定义。一般而言，Kabat定义是基于序列变异性，Chothia定义是基于结构环区域的位置，而AbM定义是Kabat和Chothia方法之间的折衷。参见，例如Kabat，“Sequences of Proteins ofImmunological Interest,”National Institutes of Health，Bethesda，Md(1991)；Al-Lazikani等，J.Mol.Biol.273:927-948(1997)；和Martin等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9268-9272(1989)。公共数据库也可用于鉴定抗体内的CDR序列。
药物组合物
在一个方面中，本公开提供了包括给个体施用IL-4R拮抗剂的方法，其中IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)包含在药物组合物中，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的介质、载体和/或赋形剂。各种药学上可接受的载体和赋形剂是本领域公知的。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA。在一些实施方案中，载体适用于静脉内、肌内、口服、腹膜内、鞘内、透皮、局部或皮下施用。
给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或推注，通过经由上皮或粘膜皮肤衬里(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起施用。在一些实施方案中，静脉内施用如本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，皮下施用如本文公开的药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含可注射制品，如用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注等的剂型。这些可注射制品可以通过已知方法制备。例如，通过将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备可注射制品。作为注射用水性介质，存在例如生理盐水、含有葡萄糖和其他助剂的等渗溶液等，其可以与适当的增溶剂如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加成物)]等组合使用。作为油性介质，使用例如蓖麻油、大豆油等，其可以与增溶剂(如苯甲酸苄酯、苯甲醇)等组合使用。如此制备的注射剂可以装入合适的安瓿中。
根据本公开的方法施用于个体的抗体剂量可以根据个体的年龄和大小、症状、病症、给药途径等而变化。剂量通常根据体重或体表面积计算。根据病症的严重程度，可以调整治疗的频率和持续时间。施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的有效剂量和时间表可以凭经验确定；例如，可以通过定期评估来监测个体进展，并相应地调整剂量。此外，可以使用本领域公知的方法进行剂量的种间缩放(例如，Mordenti等，1991，Pharmaceut.Res.8:1351)。可以在本公开内容中使用的抗IL4R抗体的具体示例性剂量和涉及其的施用方案在本文其他地方公开。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含在容器内。因此，在另一方面中，提供了包含如本文所公开的药物组合物的容器。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含在选自玻璃小瓶、注射器、笔式递送装置和自动注射器的容器内
在一些实施方案中，本公开的药物组合物用标准针头和注射器例如通过皮下或静脉内递送。在一些实施方案中，注射器是预灌装注射器。在一些实施方案中，笔式递送装置或自动注射器用于递送本公开的药物组合物(例如，用于皮下递送)。笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。通常，可重复使用的笔式递送装置利用含有药物组合物的可更换药筒。一旦药筒内的药物组合物已经施用并且药筒是空的，就可以容易地丢弃空药筒并用含有药物组合物的新药筒替换。然后可以重复使用笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，没有可更换的药筒。相反，一次性笔式递送装置预先灌装了保持在装置内的贮存器中的药物组合物。一旦容器中的药物组合物被清空，就丢弃整个装置。
合适的笔式和自动注射器递送装置的实例包括但不限于AUTOPENTM(OwenMumford，Inc.，Woodstock，UK)、DISETRONICTM笔(Disetronic Medical Systems，Bergdorf，Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN 70/30TM笔(Eli Lilly andCo.，Indianapolis，IN)、NOVOPENTMI、II和III(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)、BDTM笔(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM和OPTICLIKTM(sanofi-aventis，Frankfurt，Germany)。应用于皮下递送本公开的药物组合物的一次性笔式递送装置的实例包括但不限于SOLOSTARTM笔(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自动注射器(Amgen，Thousand Oaks，CA)、PENLETTM(Haselmeier，Stuttgart，Germany)、EPIPEN(Dey，L.P.)和HUMIRATM Pen(Abbott Labs，Abbott Park IL)。
在一些实施方案中，使用控释系统递送药物组合物。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料；参见，Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(编辑)，1974，CRC Pres.，Boca Raton，Florida。在另一个实施方案中，控释系统可以放置在组合物的靶标附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，1984，见Medical Applications of Controlled Release，上文，vol.2，pp.115-138)。在Langer，1990，Science 249：1527-1533的综述中讨论了其它控释系统。其他递送系统是已知的并且可以用于施用药物组合物，例如包封在脂质体、微粒、微胶囊中，能够表达突变病毒的重组细胞，受体介导的内吞作用(参见例如Wu等，1987，J.Biol.Chem.262:4429-4432)。
在一些实施方案中，药物组合物以约0.5mL至约2.5mL，例如约0.7mL、0.8mL、0.9mL、1.0mL、1.1mL、1.15mL、1.2mL、1.25mL、1.3mL、1.4mL、1.5mL、1.6mL、1.7mL、1.75mL、1.8mL、1.9mL、2.0mL、2.1mL、2.2mL、2.25mL、2.3mL、2.4mL或2.5mL的体积提供于本文公开的容器(例如，玻璃小瓶、注射器、笔式递送装置或自动注射器)中。在一些实施方案中，药物组合物包含在约0.7mL的体积中。在一些实施方案中，药物组合物包含在约1.15mL的体积中。在一些实施方案中，药物组合物包含在约2.25mL的体积中。
在一些实施方案中，如本文所述使用的药物组合物被制备成适合于配合活性成分剂量的单位剂量的剂型。单位剂量的此类剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂等。
可以在本公开内容中使用的包含抗IL-4R抗体的示例性药物组合物公开于例如美国专利No.8,945,559中。
剂量
通常，IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)根据本公开的方法以治疗有效量施用于个体。如本文关于IL-4R拮抗剂所用，短语“治疗有效量”是指IL-4R拮抗剂的量，其导致以下一种或多种：(a)治疗或降低过敏反应的严重程度或持续时间；(b)减轻过敏反应的一种或多种症状或迹象；(c)血清过敏原特异性IgG4与血清过敏原特异性IgE的比率增加；(d)一种或多种2型免疫活性标志物(例如血清TARC或总IgE)的水平降低；(e)对过敏原特异性免疫疗法的过敏性应答的频率降低；和(f)鼻过敏原攻击后引起的过敏性鼻炎症状减少。
在抗IL-4R抗体的情况下，治疗有效量可以是约0.05mg至约600mg，例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg或约600mg的抗IL-4R抗体。在一些实施方案中，治疗有效量为约75mg至约600mg。在某些实施方案中，给个体施用75mg、100mg、150mg、200mg或300mg的抗IL-4R抗体。
各剂量内所含IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的量可以以每千克个体体重的抗体毫克数(即mg/kg)来表示。例如，IL-4R拮抗剂可以以约0.0001至约10mg/kg个体体重的剂量施用于个体，例如以约1mg/kg至约10mg/kg，或约1mg/kg，约2mg/kg，约3mg/kg，约4mg/kg，约5mg/kg，约6mg/kg，约7mg/kg，约8mg/kg，约9mg/kg，或约10mg/kg的剂量施用于个体。
在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)以在治疗四周后测量时导致拮抗剂的血清浓度水平为至少约70mg/L(例如至少约75mg/L、至少约80mg/L、至少约85mg/L或更高)的量施用于个体。
对于SCIT，在上调滴定方案期间施用的过敏原(例如草提取物)的剂量增加。在一些实施方案中，SCIT以1生物等效过敏单位(BAU)的起始剂量施用，并且在上调滴定方案期间增加至约1,000-4,000BAU的目标剂量(对于牧场草，例如梯牧草(Timothy)、约翰逊草(Johnson)、肯塔基蓝草(Kentucky bluegrass)、果园草(Orchard)、红顶草(Redtop)、黑麦草(Rye)、甜香草(Sweet Vernal)、或牧场狐草(Meadow Fescue))或约300-1500BAU的目标剂量(对于百慕大草)。在一些实施方案中，SCIT以递增剂量施用，所述递增剂量从1BAU开始并增加至约1,000、约1,500、约2,000、约2,500、约3,000、约3,500或约4,000BAU。在一些实施方案中，在上调滴定方案之后，SCIT以等于目标剂量(例如，对于牧草，约1,000-4,000BAU的目标剂量或对于百慕大草，约300-1500BAU的目标剂量)的维持剂量施用。SCIT的示例性剂量方案显示在下表1中。
施用方案
在一些实施方案中，本文公开的方法包括以约每周四次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次或更低频率的给药频率给个体施用IL-4R拮抗剂，只要实现治疗应答即可。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体以约75mg、150mg、200mg或300mg的量每周一次或每两周一次施用。
在一些实施方案中，在确定的时间过程中给个体施用多剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，本公开的方法包括给个体依次施用多剂量的IL-4R拮抗剂。如本文所用，“依次施用”意指在不同时间点，例如在以预定间隔(例如小时、天、周或月)隔开的不同天，给个体施用各剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，本公开的方法包括给个体依次施用单个初始剂量的IL-4R拮抗剂，然后施用一个或多个第二剂量的IL-4R拮抗剂，和任选地然后施用一个或多个第三剂量的IL-4R拮抗剂。
术语“初始剂量”、“第二剂量”和“第三剂量”是指IL-4R拮抗剂施用的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(也称为“负荷剂量”)；“第二剂量”是在初始剂量之后施用的剂量；而“第三剂量”是在第二剂量之后施用的剂量。初始、第二和第三剂量可全部含有相同量的IL-4R拮抗剂，但通常可在施用频率方面彼此不同。然而，在某些实施方案中，初始、第二和/或第三剂量中所含IL-4R拮抗剂的量在治疗过程中彼此不同(例如适当上调或下调)。在某些实施方案中，在治疗方案开始时施用一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)剂量作为“负荷剂量”，然后是以较低频率施用的后续剂量(例如，“维持剂量”)。例如，可以以约400mg或约600mg的初始或负荷剂量给个体施用IL-4R拮抗剂，然后施用约75mg至约300mg的一个或多个第二或维持剂量。在一个实施方案中，初始剂量和一个或多个第二剂量各自包括50mg至600mg IL-4R拮抗剂，例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg或600mg IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，初始剂量和一个或多个第二剂量各自含有相同量的IL-4R拮抗剂。在其它实施方案中，初始剂量包含第一量的IL-4R拮抗剂，且一个或多个第二剂量各自包含第二量的IL-4R拮抗剂。例如，IL-4R拮抗剂的第一量可以是IL-4R拮抗剂的第二量的1.5x、2x、2.5x、3x、3.5x、4x或5x或更多。在一个示例性实施方案中，IL-4R拮抗剂以约600mg的负荷剂量施用于个体，然后施用一个或多个约300mg的维持剂量。在另一个示例性实施方案中，可以以约400mg的负荷剂量，随后一个或多个约200mg的维持剂量将IL-4R拮抗剂施用于个体。在一些实施方案中，不施用负荷剂量。
在一些实施方案中，每个第二和/或第三剂量紧接在前剂量后1至14周(例如，1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2或更多)施用。如本文所用，短语“紧接在前剂量”意指在多次施用的顺序中，在施用顺序中的下一个剂量之前施用于患者的IL-4R拮抗剂的剂量，没有中间剂量。
本公开的方法可包括给患者施用任何数量的第二和/或第三剂量的IL-4R拮抗剂。例如，在某些实施方案中，仅给患者施用单个第二剂量。在其他实施方案中，给患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8或更多个)第二剂量。同样，在某些实施方案中，仅给患者施用单个第三剂量。在其他实施方案中，给患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8或更多个)第三剂量。
在涉及多个第二剂量的一些实施方案中，每个第二剂量以与其它第二剂量相同的频率施用。例如，每个第二剂量可以紧接前一剂量后1至2周施用于患者。类似地，在涉及多个第三剂量的一些实施方案中，每个第三剂量以与其他第三剂量相同的频率施用。例如，每个第三剂量可以紧接前一剂量后2至4周施用于患者。或者，给患者施用第二和/或第三剂量的频率可以在治疗方案的过程中变化。施用频率也可以在治疗过程中由医师在临床检查后根据个体患者的需要进行调整。
在一些实施方案中，将SCIT作为集群SCIT方案施用于个体，所述集群SCIT方案包括约4-12周(例如，4-10周、4-8周、6-12周、6-10周、6-8周、8-12周或8-10周)的上调滴定方案，随后是4、6、8、10、12周或更长的维持方案。在一些实施方案中，SCIT在约4、5、6、7、8、9、10、11或12周的上调滴定方案中以递增剂量施用，然后施用维持剂量至少8周。在一些实施方案中，SCIT在8周的上调滴定方案中以递增剂量施用，然后施用维持剂量8周或更长时间。
在一些实施方案中，在SCIT方案开始前一天或多天施用至少一个剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，在SCIT方案开始前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或更多天施用至少一个剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，在SCIT方案开始前1-7天施用第一剂量的IL-4R拮抗剂。在一些实施方案中，在SCIT方案开始前至多一周施用第一剂量的IL-4R拮抗剂。
在一些实施方案中，在SCIT方案开始前施用IL-4R拮抗剂的第一剂量，并且在SCIT方案开始后施用IL-4R拮抗剂的后续剂量。例如，在一些实施方案中，在SCIT方案开始前1-14天、1-10天或1-7天施用IL-4R拮抗剂的初始(负荷)剂量，并且直到SCIT方案开始后至少一天才施用IL-4R拮抗剂的第一个第二(维持)剂量。
在一些实施方案中，在SCIT方案开始前施用多于一个剂量的IL-4R拮抗剂。例如，在一些实施方案中，在SCIT方案开始前施用IL-4R拮抗剂的初始(负荷)剂量和IL-4R拮抗剂的至少一个第二(维持)剂量。
在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂和SCIT不在同一天给个体施用。
联合疗法
在一些实施方案中，本公开内容的方法包括给个体施用IL-4R拮抗剂，或IL-4R拮抗剂和SCIT方案联合一种或多种另外的治疗剂。如本文所用，表述“联合”意指一种或多种另外的治疗剂在IL-4R拮抗剂或IL-4R拮抗剂和SCIT方案之前、同时或之后施用。
例如，在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之前”施用时，可以在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物施用之前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟或约10分钟施用其他治疗剂。在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之后”施用时，可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时或约72小时施用其他治疗剂。与包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“同时”施用或一起施用意指其他治疗剂在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的少于5分钟内(之前、之后或同时)以分开的剂型施用于个体，或作为包含其他治疗剂和IL-4R拮抗剂两者的单一组合剂型施用于个体。
在一些实施方案中，另外的治疗剂是类固醇、抗组胺剂、减充血剂或抗IgE剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是类固醇(例如皮质类固醇，如吸入皮质类固醇(ICS))。在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗组胺剂(例如，氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、苯海拉明、异丙嗪、卡比沙明、地氯雷他定、羟嗪、左西替利嗪、曲普利啶、溴苯那敏或氯苯那敏)。在一些实施方案中，另外的治疗剂是减充血剂(例如，伪麻黄碱或苯肾上腺素)。在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗IgE剂(例如，奥马珠单抗)。
实施例
提出以下实施例是为了给本领域普通技术人员提供如何制备和使用本公开的方法和组合物的完整公开和描述，并且不旨在限制发明人认为是他们的发明的范围。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应当考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。
实施例1：研究Dupilumab作为皮下草免疫疗法的辅助剂的功效的临床试验
研究设计和目标
这是一项dupilumab作为具有过敏性鼻炎病史的成年个体中的草SCIT的辅助剂的2a期、多中心、随机、双盲、平行组、4臂研究，在梯牧草过敏季节之外进行。Dupilumab是全人抗IL-4R抗体，其包括含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链；含有SEQ ID NO:1/2的HCVR/LCVR氨基酸序列对；以及含有SEQ ID NO:3-8的重链和轻链CDR序列。
成功完成筛选程序的具有对草花粉过敏性鼻炎病史的合格患者以1:1:1:1随机分入如下4个治疗组中：
(1)如所述上调滴定(up-titrated)SCIT至4,000BAU维持剂量+dupilumab(600mg负荷剂量后，SC 300mg Q2W)
(2)如所述上调滴定SCIT至4,000BAU维持剂量+dupilumab的安慰剂
(3)SCIT的安慰剂加dupilumab(600mg负荷剂量后，SC 300mg Q2W)
(4)SCIT的安慰剂加dupilumab的安慰剂
Dupilumab给药如下：在第1天给予个体皮下600mg dupilumab的负荷剂量(SC)或安慰剂，接着在2周后给予300mg Q2W SC，继续以300mg Q2W SC持续总共16周。
SCIT给药如下：在dupilumab给药后的第二天(最多到dupilumab负荷剂量后7天)，个体开始梯牧草SCIT的上调滴定上调滴定方案，从1个生物等效过敏单位(BAU)开始至4,000BAU，在8周内以改进的集群方案进行，然后在剩余的8周内维持4,000BAU。如果个体在SCIT的剂量增加阶段期间产生副作用，则主要研究者(PI)与医学监测者协商，可以决定将4000BAU的SCIT的计划维持剂量降至400BAU与4000BAU之间但不低于400BAU。在不添加梯牧草提取物的相同制剂(SCIT稀释剂)中制备匹配SCIT的安慰剂。所有SCIT就诊均在临床研究现场环境中进行监督，其中有训练有素的研究医生在场。在任何SCIT注射后观察个体至少30分钟。将给所有临床研究人员提供来自研究医师的常规指令，以基于他们自己的临床判断立即开始反应的治疗，包括但不限于肌内施用肾上腺素。对于所有SCIT就诊，在每次注射就诊前1-6小时，用H1抗组胺药(口服氯雷他定10mg)预先给药于个体，如临床指南所推荐的，以减少集群SCIT期间的局部和全身反应。
筛选
在获得知情同意书后，如下在3部分筛选期间评估个体的合格性。在筛选就诊1期间，对具有对草花粉的过敏性鼻炎病史的个体进行病史、身体检查、梯牧草的SPT和梯牧草特异性IgE的抽血。按照纳入/排除标准，如果个体符合阳性梯牧草的SPT和梯牧草特异性IgE的标准，则将邀请他们进行筛选就诊2。在筛选就诊2时，个体接受妊娠测试(如果适用)、肺活量测定、心电图(ECG)、慢性病毒感染(人类免疫缺陷病毒感染[HIV]以及乙肝和丙肝)的血清学测试、血液学、化学、尿液分析，将针对研究合格性标准进行评估，并将进行基线鼻刷。基线鼻刷必须在TNSS≤2时进行，并且必须在筛选就诊3/参与就诊前至少28天进行，使得在NAC之前鼻粘膜可以重新形成上皮并恢复到静息状态。在筛选就诊3/参与就诊(-1天)时，个体可以未服用抗组胺药至少5天。如果个体报告了在筛选就诊3的5天内已经服用了抗组胺药，则他们可以被重新安排用于筛选就诊3。在筛选就诊3/进入就诊(Entry visit)时，观察个体10大约10分钟并且必须达到静息/基线TNSS≤2，说明在NAC之前，个体在静息时没有活动性鼻症状(由于病毒感染、鼻窦炎、过敏等引起的)。如果个体具有TNSS>2，表明他们在静息时具有活动性鼻症状，他们可以重新安排筛选就诊3。TNSS(以0-12量表测量)是充血、瘙痒、鼻漏(各自以0-3量表分级，3为严重)和打喷嚏(2为3-4次打喷嚏，3为>5次打喷嚏)的综合症状评估。
如果个体的静息/基线TNSS≤2，且因此在静息时没有明显的鼻症状，则如下进行NAC和早期和晚期反应的皮肤测试：
·每10分钟使用递增剂量的梯牧草提取物进行NAC，直至1小时(上调滴定上调滴定阶段)，或直至达到TNSS≥7。
·记录峰值TNSS。
·记录用于获得TNSS≥7的梯牧草提取物浓度。
·在随后的一小时内观察个体，并在5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时，然后每小时直至6小时记录TNSS。
·除了TNSS，在基线、上调滴定阶段期间大约每10分钟以及在达到峰值TNSS后的随后一小时期间(在5分钟、15分钟、30分钟、45分钟和1小时)以及每小时直至6小时测量以下参数：
οPNIF；(以鼻通畅度测量，L/min)
ο总的喷嚏
οTOSS
基于在筛选NAC前(时间0)具有TNSS≤2，在上调滴定阶段期间头一小时内峰值TNSS≥7的草过敏个体适于招募。另外，对于资格，在第一个非零剂量和最高/峰值剂量后大约10分钟之间，个体必须经历PNIF下降>20％，或者必须计数>/＝3次喷嚏。
患者选择
目标群体包括有草花粉诱发的季节性过敏性鼻炎史的成年人。个体在梯牧草是相关草物种的北美地区的地理位置随机分配。
纳入标准：患者必须符合以下标准才能符合纳入研究的资格：(1)男性或女性，年龄18至55岁；(2)草花粉诱发的季节性过敏性鼻炎史；(3)由(a)梯牧草提取物的阳性SPT(平均风团直径比阴性对照大至少≥5mm)和(b)阳性血清梯牧草特异性IgE(≥0.35KU/L)确认的草花粉过敏反应；(4)筛选时梯牧草提取物的阳性NAC，12分的峰值TNSS评分≥7分；(5)在第一次非零剂量与最高剂量的NAC后大约10分钟之间，参与者必须经历PNIF下降>20％或必须计数≥3次喷嚏；(6)提供由研究个体签署的知情同意书；(7)能够理解和完成与研究相关的问卷；和(8)愿意并能够遵守研究现场就诊和研究相关程序。
排除标准：以下是本研究的排除标准：(1)显著的鼻炎(导致TNSS>2)、鼻窦炎、在草花粉季节之外，或由于每天与其它过敏原接触而导致预期与基线或如研究者所评估的最终NAC评估一致的症状；(2)预期家庭或工作环境中过敏原暴露的主要变化的个体，预期其与基线或由研究者评估的最终NAC评估一致；(3)在筛选NAC时，上呼吸道感染、急性鼻窦炎、急性中耳炎或其他相关感染过程的当前症状或治疗；浆液性中耳炎不是排除标准[可以在症状消退后重新评估参与者的资格]；(4)SCIT的任何禁忌症(即严重心血管疾病、恶性肿瘤、自身免疫疾病、使用β阻断剂、严重到足以需要长期药物治疗的哮喘、急性感染)；(5)具有任何实验室发现的患者，所述实验室发现显示了器官功能障碍的证据或任何临床上显著的与正常范围的偏差，如由研究者在筛选就诊时所确定的，包括但不限于：临床上显著/活跃的潜在肝胆疾病，或丙氨酸氨基转移酶(ALT)>3正常上限(ULN)；和筛选时异常的实验室值：肌酸磷酸激酶(CPK)＞10ULN，或血小板＜100000个细胞/mm3，或嗜酸性粒细胞＞1500个细胞/mm3；；(6)在任何筛选就诊或任何筛选NAC就诊(就诊3)之前的随后时间段内使用任何伴随药物，包括抗组胺剂(5天)、白三烯抑制剂(7天)、肥大细胞抑制剂(7天)、鼻内皮质类固醇和/或吸入皮质类固醇(14天)、口服或局部减充血剂(5天)、局部钙调磷酸酶抑制剂(4周)、β阻断剂(5天)[在服用这些伴随药物的时间段过去后，可以重新评估参与者的资格]；(7)在筛选就诊或任何NAC就诊的4周内使用全身性皮质类固醇；(8)研究者判断肺功能异常，FEV1<80％的预测值；(9)哮喘的临床病史需要长期药物治疗，例如每年>4周定期吸入皮质类固醇；(10)在前一年具有需要住院治疗或全身皮质类固醇的2次或更多次哮喘恶化的哮喘临床史；(11)在过去12个月中因哮喘而急诊就诊或入院史；(12)显著复发性鼻窦炎史，定义为过去2年每年3次发作，所有这些都需要抗生素治疗；(13)慢性鼻窦炎(有或没有鼻息肉)史，定义为：存在两种或更多种症状，其中一种症状应该是鼻阻塞/阻塞/充血或鼻分泌物(前/后鼻滴):±面部疼痛/压力；±气味的减少或丧失；持续≥12周；(14)根据研究者的判断，任何严重的机械性鼻阻塞，或会干扰NAC进行的鼻或鼻窦手术史；(15)在去年内吸烟(ANY)；(16)由免疫疗法的不良事件通用术语标准(CTCAE)分级标准定义的任何原因引起的任何4级过敏反应史；(17)慢性阻塞性肺病史；(18)研究者认为需要治疗的其他慢性疾病史(除哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎之外)(例如心脏病、糖尿病、高血压)，其将代表在本研究中对个体的健康或安全性或个体遵守研究方案的能力的风险；(19)过去5年中既往过敏症免疫疗法史(SCIT、舌下免疫疗法或口服免疫疗法)；(2)任何先前暴露于dupilumab；(21)在筛选前2个月内或5个半衰期(如果已知)内(以较长者为准)用研究药物治疗；(22)临床现场研究团队成员或他/她的直系亲属；(23)已知或疑似免疫抑制，包括侵袭性机会性感染史(例如，结核病、组织胞浆菌病、李斯特菌病、球孢子菌病、肺囊虫病、曲霉病)，尽管感染消退，或异常频率的其他复发性感染，或表明免疫受损状态的长期感染，如研究者所判断的；(24)筛选前6个月内患者报告的酒精或药物滥用史；(25)出血病症史或用抗凝疗法治疗史；(26)HIV抗体、乙肝表面抗原或丙肝抗体测试阳性的个体；(27)在筛选前6个月内使用抗IgE疗法；(28)在筛选前3个月内和研究期间用活(减毒)疫苗治疗；(29)在筛选就诊前2周内需要用抗生素、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗原生动物剂或抗真菌剂全身治疗的活动性慢性或急性感染[注意：个体可以在感染消退后重新筛选]；(30)筛选就诊前5年内恶性肿瘤史，除了完全治疗的原位宫颈癌、完全治疗和消退的皮肤非转移性鳞状或基底细胞癌；(31)确定诊断的原发性免疫缺陷病症(例如，严重联合免疫缺陷、Wiskott Aldrich综合征、DiGeorge综合征、X连锁无丙种球蛋白血症、常见变异型免疫缺陷)，或继发性免疫缺陷，如HIV；(32)怀孕或母乳喂养的女性，计划在研究期间怀孕或母乳喂养的女性；(33)有生育潜力的妇女*在首次给药/首次治疗开始前、研究期间和最后一次给药后至少120天，没有性节制且不愿意实施高效避孕[*绝经后妇女必须闭经至少12个月，以便不考虑有生育潜力。有子宫切除术或输卵管结扎记录的妇女不需要妊娠测试和避孕]。高效避孕措施包括：(a)a.稳定使用联合(含雌激素和孕激素)激素避孕(口服、阴道内、透皮)或仅含孕激素的激素避孕(口服、可注射、可植入)，其与筛选前2个或更多个月经周期开始的排卵抑制有关；(b)宫内节育器(IUD)；子宫内激素释放系统(IUS)；(c)双侧输卵管结扎；(d)配偶输精管切除；和/或(e)性节制
Figure BDA0003494973290000201
[
Figure BDA0003494973290000202
仅在定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交的情况下，性节制才被认为是高度有效的方法。需要根据临床试验的持续时间和个体的优选和常规生活方式来评价性节制的可靠性。
Figure BDA0003494973290000203
周期性禁欲(日历、安全期避孕、排卵后方法)、戒断(性交中断)、仅用杀精子剂和哺乳期闭经方法(LAM)是不可接受的避孕方法。女用避孕套和男用避孕套不能同时使用]。(34)个体不能理解和遵守临床方案；(35)在研究治疗期间计划或预期使用任何禁止的药物和程序；和(36)成人缺乏同意他们参加研究的能力。
研究治疗
Dupilumab：患者接受600mg dupilumab SC或安慰剂的负荷剂量，随后接受300mgQ2WSC，总共16周。
梯牧草SCIT：梯牧草SCIT使用集群剂量递增方案在8周内给予，然后给予维持疗法，如下所述。SCIT在dupilumab负荷剂量后不早于1天且在dupilumab负荷剂量后至多1周开始。Dupilumab的给药不在与SCIT同一天进行，也不在与SCIT相同的施用部位进行。
草SCIT方案包括在以下所述的上调滴定方案后，在随后8周内每周就诊1-3次过敏原SC注射，然后在接下来的8周内进行维持SC注射，如下表1所示。SCIT的推荐目标维持剂量为4,000生物等效过敏反应单位(BAU)，其相当于约20mcg Phlem Pratense 5(主要的梯牧草过敏原)(Cox，2011)(Frew，2006b)。在剂量增加阶段的第1-3周期间，每次就诊给予3个剂量的SCIT：给予第一个(该就诊的最低剂量)，监测个体30分钟，并且如果剂量耐受良好，则给予该就诊的下一个更高的预定剂量。然后在接下来的30分钟内监测个体，并且如果剂量耐受良好，则给予该就诊的下一个更高的预定剂量。在剂量递增阶段的第4-5周期间，给予2个剂量的SCIT：给予第一个(该就诊的最低剂量)，监测个体30分钟，并且如果剂量耐受良好，则给予该就诊的下一个更高的预定剂量。在剂量递增阶段的第6-8周期间，给予1个剂量的SCIT。在维持阶段期间，根据表1，每次就诊给予一个剂量。安慰剂SCIT以与草SCIT相同的方式给予，遵循相同的方案，但给予稀释剂代替活性剂。给予第一个(该次就诊的最低剂量)，监测个体30分钟，并且如果剂量耐受良好，则给予该次就诊的下一个更高的预定剂量。在给予SCIT或安慰剂SCIT的日子，在每次注射就诊前1-6小时个体预先给药H1抗组胺药(氯雷他定10mg，口服)，如临床指南所推荐的，以减少集群SCIT期间的局部和全身反应。
表1：SCIT上调滴定和维持方案
Figure BDA0003494973290000211
Figure BDA0003494973290000221
Dupilumab/安慰剂和SCIT/安慰剂的时机
在SCIT给药之前开始Dupilumab给药，如表2所示。Dupilumab/安慰剂从不与SCIT/安慰剂在同一天给予。
表2：Dupilumab/安慰剂相对于SCIT/安慰剂的给药时间表
给药 Dupilumab/安慰剂<sup>1</sup> SCIT/安慰剂
NAC
随机化(V4) X<sup>2</sup>
第1周 X<sup>3,5</sup>
第2周 X<sup>4</sup> X<sup>5</sup>
第3周 X<sup>4,5</sup>
第4周 X<sup>4</sup> X<sup>5</sup>
第5周 X<sup>4,5</sup>
第6周 X<sup>4</sup> X<sup>5</sup>
第7周 X<sup>4,5</sup>
第8周 X<sup>4</sup> X<sup>5</sup>
第9周
第10周 X<sup>4</sup> X<sup>5</sup>
第11周
第12周 X<sup>4</sup>
第13周 X<sup>4,5</sup>
第14周 X<sup>4</sup>
第15周
第16周 X<sup>4</sup> X<sup>5</sup>
NAC
1.Dupilumab/安慰剂给药在就诊窗口的±3天给予。
2.随机化当天给予dupilumab或安慰剂用于dupilumab负荷剂量。
随后给予Q2W dupilumab/安慰剂给药
3.在dupilumab/dupilumab安慰剂负荷剂量后1至7天给予SCIT/安慰剂。随后的SCIT/安慰剂给药遵循如表1中所示的给药方案。
4.在第2周、第4周、第6周、第10周和第16周期间，在同一周给予dupilumab/安慰剂和SCIT/安慰剂时，SCIT/安慰剂和dupilumab/安慰剂不在同一天给予(可以间隔1天至7天)，并且SCIT/安慰剂和dupilumab/安慰剂在不同的解剖位置给予。
5.对于SCIT/安慰剂就诊，个体预先给药抗组胺剂。
救援治疗
如果需要，经历过敏反应的个体用救援治疗进行治疗，包括但不限于IM或SC施用肾上腺素，这由受过训练的研究人员来确定。个体还可以在研究过程中根据过敏性鼻炎症状的需要服用口服抗组胺剂，然而在NAC或皮肤测试的就诊前5天内或就诊期间可以不使用口服抗组胺剂。如果个体在NAC或皮肤测试就诊前5天内或就诊期间使用口服抗组胺药，则必须重新安排。
程序和评估
在研究期间收集多种参数以评估dupilumab单一疗法、SCIT单一疗法、dupilumab+SCIT和安慰剂的功效/有效性。这些参数包括血清或血浆中的NAC和NAC评估(TNSS、TOSS、PNIF和总喷嚏)和生物标志物分析(TARC、总IgE、梯牧草特异性IgE、梯牧草特异性IgG4)。
NAC和NAC评估(TNSS、TOSS、PNIF和总喷嚏)
TNSS：如下进行TNSS评估：在治疗NAC结束时(第17周)，将观察个体大约10分钟，并且在NAC前，必须达到静息/基线TNSS≤2，表明个体在静息时不具有活动性鼻症状(由于病毒感染、鼻窦炎、过敏等引起的)。TNSS(以0-12量表)是充血、瘙痒、鼻漏(每种症状均以0-3量表分级，3为严重)和打喷嚏(2为3-4次喷嚏，3为>5次喷嚏)的综合症状评估。如果个体有静息/基线TNSS≤2，因此静息时没有明显的鼻症状，将进行NAC。NAC将使用每10分钟递增剂量的梯牧草提取物进行，TNSS评分大约每10分钟记录一次(上调滴定症状评分)，直到它们达到用于在基线NAC就诊时获得总鼻症状评分(TNSS)的梯牧草提取物浓度≥7。将记录此TNSS分数。记录使用梯牧草提取物浓度获得的TNSS后，所述浓度用于获得在个体基线NAC就诊时总鼻症状评分(TNSS)≥7，将在随后的一小时观察所述个体，并在5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时，然后每小时直至6小时，记录TNSS。
TOSS：TOSS(以0-3量表测量，3为严重)是对眼部症状(瘙痒、发红、流泪[眼睛流泪]和肿胀[眼睛浮肿]的综合症状评估，如下评估：在NAC评估期间记录TOSS分数。大约每10分钟记录一次TOSS分数(上调滴定症状分数)，直到它们达到用于在基线NAC就诊时实现TNSS≥7的梯牧草提取物的浓度。将记录这个TOSS分数。将在随后的一小时观察个体，并在5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时，然后每小时直至6小时，记录TOSS。
PNIF：PNIF评估如下进行：在NAC的上调滴定阶段，大约每10分钟测量和记录鼻吸气峰流量(以鼻通畅度测量，L/min)，并在达到峰值TNSS后的随后一小时(5分钟、15分钟、30分钟、45分钟和1小时)以及每小时直到6小时测量和记录。
总喷嚏：在上调滴定阶段期间和达到峰值TNSS后的一小时期间计数并记录总喷嚏。
另外，用系列过敏原滴定进行皮肤点刺试验(SPT)以评估0-60分钟的早期反应。进行皮内过敏原注射以评估6-24小时的晚期反应。在2次NAC研究就诊期间收集鼻液，以确定响应NAC而产生的细胞因子和趋化因子的水平。通过评估AE、详细病史、全面体检、生命体征、心电图(ECG)、肺活量测定、峰值呼气流量和临床实验室测试来评估dupilumab在这个群体中的安全性。从知情同意时到研究结束收集伴随药物和程序。在预定时间点收集血样用于药物浓度和抗dupilumab抗体水平。收集研究样品和用于探索性生物标志物分析的样品。
药代动力学和生物标志物程序
生物标志物：在特定时间点收集生物标志物样品。在血清或血浆中进行生物标志物测量(TARC、总IgE、梯牧草特异性IgE、梯牧草特异性IgG4)，以确定对相关生理和致病过程的生物标志物的影响。
药代动力学：在每个取样时间测定浓度数据。
统计分析
通过使用具有协方差分析(ANCOVA)模型和最近一次观察结转(LOCF)方法的多重插补(MI)来分析主要和连续次要功效终点。对于MI，通过使用统计分析系统(SAS)程序MI将缺失数据输入40次以产生40个完整数据集。使用ANCOVA模型分析40个完整数据集中的每一个，其中治疗组是主要因素，而基线值是协变量。SAS MIANALYZE程序用于通过使用Rubin公式组合40次分析的结果来产生有效的统计推断。所有观察到的数据用于分析。
使用基于等级的ANCOVA模型分析生物标志物相关的连续终点，其中治疗和相关基线作为协变量。LOCF方法用于估算缺失数据。
结果
患者基线特征
将103名患者随机分配到安慰剂(n＝25)或三个治疗臂之一：dupilumab(n＝26)、SCIT(n＝26)或dupilumab+SCIT(n＝26)。基线人口统计学和临床特征在治疗组之间相对平衡(表3)。
表3：基线人口统计学
Figure BDA0003494973290000241
安全性
在16周的SCIT方案中，在单独用SCIT治疗的组中，由于临床上显著的SCIT相关过敏反应，显著更多的患者停止治疗。SCIT治疗组中26名患者中的8名(31％)在16周SCIT治疗阶段期间中断(7/8由于临床上显著的SCIT相关过敏反应)，而dupilumab+SCIT治疗组中26名患者中仅1名(4％)中断SCIT治疗；该患者的中断与SCIT反应无关。
表4显示与SCIT组相比，用dupilumab与SCIT联合治疗减少了使用肾上腺素和口服类固醇来治疗全身反应的需要。对于SCIT组，19.2％的个体需要肾上腺素(与dupilumab+SCIT组的7.7％相比)，并且19.2％的个体需要口服类固醇(与dupilumab+SCIT组的7.7％相比)。对于dupilumab+SCIT组，观察到SCIT注射后更高数量的全身过敏反应(11个，vs.SCIT组10个，dupilumab组1个，安慰剂组1个；在11个反应中，2个是1级，9个是2级；没有3级，与SCIT组相比，SCIT组具有2个3级全身过敏反应)。各治疗组的不良事件和严重不良事件相似。在dupilumab+SCIT组中有两个严重不良事件，而SCIT、dupilumab和安慰剂组中的每一组各有1个。
表4：安全性结果
Figure BDA0003494973290000251
Figure BDA0003494973290000261
功效
主要终点的LOCF分析，如通过NAC后TNSS AUC(0小时至1小时)的百分比变化所测量的，表明了施用dupilumab作为SCIT辅助的益处。LOCF分析认为治疗组中中止的患者是“无响应者”，并且在“从基线0变化”的过敏原攻击后指定总鼻症状评分(TNSS)。如表5所示，单独用SCIT治疗导致安慰剂校正的TNSS降低-16.3％(p＝0.1871)，而dupilumab+SCIT导致安慰剂校正的TNSS降低-24.6％(p＝0.0474)。
表5：功效结果
Figure BDA0003494973290000262
生物标志物
生物标志物分析的结果如表6所示。SCIT使血清梯牧草sIgE的量从基线显著增加(在第17周增加98％)。还观察到IgE显著增加的个体中止的风险增加。向SCIT添加dupilumab抑制了草特异性IgE的升高(降低56.4％)；dupilumab在SCIT上调剂量期间非常早期地抑制sIgE的升高，并在SCIT维持阶段期间继续抑制sIgE。SCIT和dupilumab+SCIT均将血清梯牧草sIgG4增加至相似的幅度并具有相似的动力学(dupilumab+SCIT为1896％vsSCIT为1812％)。与单独用SCIT治疗相比，用dupilumab联合SCIT治疗在第17周增加了sIgG4/sIgE的比率[log](1.7vs 0.87，p<0.0001)。SCIT和dupilumab+SCIT也都在16周内增加特异性总IgG。与安慰剂和SCIT组相比，用dupilumab或用dupilumab联合SCIT治疗的患者在第17周表现出降低的全身TARC水平。
在完成者(对于无响应者未校正)中，使用系列过敏原滴定的皮肤点刺测试显示SCIT和dupilumab联合SCIT的相似结果(SCIT的风团大小变化-45.2％vs dupilumab+SCIT的风团大小变化-47.1％)。与dupilumab联合SCIT相比，通过皮内过敏原注射诱发的皮肤点刺测试显示SCIT的更大降低(-42.4％vs-10.7％)。
表6：从基线到第16周的生物标志物测量
Figure BDA0003494973290000271
Figure BDA0003494973290000281
药物动力学
在存在或不存在SCIT治疗的情况下，功能性dupilumab的浓度是相似的。功能性dupilumab浓度的平均值和中值以及变异性在dupilumab+SCIT和dupilumab组之间是一致的。功能性dupilumab浓度到第5周显示出处于稳态，因为对于两组，Ctrough测量值从第5周至第17周显示出是一致的。在治疗结束后(第17周)，两组的平均功能性dupilumab浓度在第24周从约79mg/L下降至16mg/L。
耐受性
耐受性参数的数据(到第8周或第16周达到4000BAU的SCIT和到第8周或第16周达到最大耐受剂量的个体的百分比)显示于表7中。与SCIT组相比，用dupilumab联合SCIT治疗增加了成功实现16周SCIT给药的个体数量(92％vs 69％)。Dupilumab联合SCIT的治疗也增加了实现4000BAU的维持剂量(完全上调滴定)的个体数量(62％vs 46％)。16周后在dupilumab+SCIT组中相对于SCIT组实现更高的平均SCIT剂量(3071BAU vs 2683BAU)。
表7：耐受性结果
Figure BDA0003494973290000282
结论
在该2a期临床试验中，与单独的SCIT相比，施用dupilumab作为SCIT的辅助剂导致安全性和耐受性的显著改善。用dupilumab治疗改善了SCIT的耐受性，如通过完成16周SCIT给药的患者的百分比、达到完全维持剂量的患者的百分比、在16周达到的平均SCIT剂量以及对肾上腺素和口服类固醇作为挽救药物的需求减少所测量的。
本发明范围不受本文描述的具体实施方案的限制。实际上，根据前述说明书和附图，除了本文描述的那些之外，本发明的各种修饰对于本领域技术人员而言将变得显而易见的。这样的修饰旨在落入后附权利要求书的范围之内。
Figure IDA0003494973330000011
Figure IDA0003494973330000021
Figure IDA0003494973330000031
Figure IDA0003494973330000041

Claims (28)

1.一种用于在具有草过敏的个体中增强草过敏原特异性皮下免疫疗法(SCIT)方案的功效和/或耐受性的方法，该方法包括联合SCIT方案给个体施用一个或多个剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，其中在SCIT方案开始之前施用至少一个剂量的IL-4R拮抗剂，且其中IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其包括含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。
2.权利要求1的方法，其中SCIT方案包括皮下施用草提取物，所述草提取物来自选自以下的草：梯牧草(Timothy)、百喜草(Bahia)、百慕大草(Bermuda)、约翰逊草(Johnson)、肯塔基蓝草(Kentucky bluegrass)、果园草(Orchard)、红顶草(Redtop)、黑麦草(Rye)、甜香草(Sweet Vernal)、牧场狐草(Meadow Fescue)，及其组合。
3.权利要求2的方法，其中草提取物来自梯牧草。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中SCIT方案包括集群SCIT方案。
5.权利要求4的方法，其中集群SCIT方案包括上调滴定方案，然后是维持方案，其中上调滴定方案包括在4至12周的时间段内施用递增剂量的草提取物，并且其中维持方案包括以上调滴定方案期间施用的最高剂量施用一个或多个维持剂量的草提取物。
6.权利要求5的方法，其中上调滴定方案包括在8周的时间段内施用递增剂量的草提取物。
7.权利要求5或6的方法，其中维持方案包括每1至4周施用维持剂量，持续至少8周。
8.权利要求5至7任一项的方法，其中上调滴定方案包括从1个生物等效过敏单位(BAU)的剂量上调滴定至4,000BAU的剂量，并且其中维持方案包括以4,000BAU施用一个或多个维持剂量。
9.权利要求1至8任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂以约75mg至约600mg的剂量施用。
10.权利要求1至9中任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂作为初始剂量施用，然后施用一个或多个第二剂量，其中每个第二剂量在紧接前一剂量后1至4周施用。
11.权利要求10的方法，其中IL-4R拮抗剂的初始剂量在SCIT方案开始前1至7天施用。
12.权利要求10或11的方法，其中初始剂量包含600mg且每个第二剂量包含300mg IL-4R拮抗剂。
13.权利要求10至12任一项的方法，其中每个第二剂量紧接在前一剂量后2周施用。
14.权利要求1至13任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂和SCIT不在同一天施用于个体。
15.权利要求1至14任一项的方法，其中增强SCIT方案的功效和/或耐受性包括减少个体的过敏性鼻炎症状。
16.权利要求1至15任一项的方法，其中增强SCIT方案的功效和/或耐受性包括：
(a)相对于SCIT单一疗法，增加个体中血清草过敏原特异性IgG4(sIgG4)的量；
(b)相对于SCIT单一疗法，降低个体中血清草过敏原特异性IgE(sIgE)的量；和/或
(c)相对于SCIT单一疗法，增加个体中sIgG4与sIgE的比率。
17.权利要求1至16任一项的方法，其中联合SCIT方案施用IL-4R拮抗剂减少或抑制SCIT上调滴定方案和/或SCIT维持方案期间的sIgE诱导。
18.权利要求1至17任一项的方法，其中联合SCIT方案施用IL-4R拮抗剂增加个体耐受的最大SCIT剂量。
19.权利要求1至18任一项的方法，其中联合SCIT方案施用IL-4R拮抗剂减少肾上腺素或口服类固醇作为救援药物的使用。
20.权利要求1至19任一项的方法，其中抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述HCDR1包含SEQ IDNO:3的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且LCDR3包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
21.权利要求1至20任一项的方法，其中抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包括含有SEQID NO:1的氨基酸序列的HCVR，并且包括含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。
22.权利要求1至21任一项的方法，其中抗IL-4R抗体包括含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链。
23.权利要求1至22任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂是dupilumab或其生物等效物。
24.权利要求1至23任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂包含在选自玻璃小瓶、注射器、预灌装注射器、笔式递送装置和自动注射器的容器中。
25.权利要求24的方法，其中IL-4R拮抗剂包含在预灌装注射器中。
26.权利要求25的方法，其中预灌装注射器是单剂量预灌装注射器。
27.权利要求24的方法，其中IL-4R拮抗剂包含在自动注射器中。
28.权利要求24的方法，其中IL-4R拮抗剂包含在笔式递送装置中。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI633891B (zh) 2013-06-04 2018-09-01 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原－特異之免疫療法的方法
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
CN106062000B (zh) 2014-02-28 2021-05-28 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗皮肤感染的方法
MA46098A (fr) 2016-09-01 2019-07-10 Regeneron Pharma Méthodes de prévention ou de traitement de l'allergie par administration d'un antagoniste d'il-4 r
US10485844B2 (en) 2016-09-22 2019-11-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor
EP3793597A1 (en) 2018-05-13 2021-03-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor
AU2020240132A1 (en) 2019-03-21 2021-09-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of IL-4/IL-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8808015D0 (en) 1988-04-06 1988-05-05 Ritter M A Chemical compounds
WO1990005183A1 (en) 1988-10-31 1990-05-17 Immunex Corporation Interleukin-4 receptors
BR9205967A (pt) 1991-05-03 1994-07-26 Seragen Inc Moléculas marcadas com receptor de interleucina tratamento de artrite inflamatória
JP3315427B2 (ja) 1992-03-05 2002-08-19 大日本除蟲菊株式会社 皮膚炎治療剤
US5714146A (en) 1992-08-26 1998-02-03 Board Of Regents Of The University Of Washington IL-4 bone therapy
EP0604693A1 (en) 1992-12-29 1994-07-06 Schering-Plough Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same
RU2162711C2 (ru) 1993-09-07 2001-02-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн Рекомбинантные il4-антитела, используемые для лечения нарушений, связанных с действием il4
DE69931377T2 (de) 1998-09-18 2007-05-10 Dynavax Technologies Corp., Berkeley Verfahren zur behandlung von ig-e assozierten krankheiten und zusammensetzungen zur verwendung in diesen verfahren
EP3190126A1 (en) 2000-05-26 2017-07-12 Immunex Corporation Use of interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies and compositions thereof
US7879328B2 (en) 2000-06-16 2011-02-01 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator
DE60130466T2 (de) 2000-07-26 2008-06-12 Hououdou Co. Ltd. Antipruritische zusammensetzungen und die wundheilung fördernde zusammensetzungen
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US20030103938A1 (en) 2001-05-09 2003-06-05 Alk-Abello A/S Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio
WO2002092125A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Novartis Ag Compositions for use in treating ige-associated disorders
US20050074462A1 (en) 2001-05-23 2005-04-07 Duotol Ab Supression of allergic reactions by transdermal administration of allergens conjugated to cholera toxin or fragments thereof
ATE517855T1 (de) 2001-11-30 2011-08-15 Biogen Idec Inc Antikörper gegen chemotaktische monozytenproteine
ES2327830T3 (es) 2002-03-29 2009-11-04 Schering Corporation Anticuerpos monoclonales humanos anti-interleuquina-5 y metodos y composiciones que los contienen.
MXPA05005528A (es) 2002-11-26 2006-04-05 Alk Abello As Producto farmaceutico de alergeno.
ES2566778T3 (es) 2003-02-01 2016-04-15 Tanox, Inc. Anticuerpos anti-IgE de humano de alta afinidad
US7923209B2 (en) 2003-03-14 2011-04-12 Anergis, S.A. Allergen peptide fragments and use thereof
AU2004290017B2 (en) 2003-11-07 2012-05-03 Immunex Corporation Antibodies that bind interleukin-4 receptor
US7884054B2 (en) 2003-12-22 2011-02-08 Amgen Inc. Methods for identifying functional antibodies
EP1723173B1 (en) 2004-02-27 2008-05-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-4/il-13 specific polypeptides and therapeutic uses thereof
US20090098142A1 (en) 2004-06-09 2009-04-16 Kasaian Marion T Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
JP5234445B2 (ja) 2004-10-05 2013-07-10 源一郎 杣 薬剤
US8030003B2 (en) 2004-12-07 2011-10-04 Children's Hospital Medical Center Diagnosis of eosinophilic esophagitis based on presence of an elevated level of eotaxin-3
TWI306862B (en) 2005-01-03 2009-03-01 Hoffmann La Roche Antibodies against il-13 receptor alpha 1 and uses thereof
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
JP4221018B2 (ja) 2006-08-31 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 頭部保護エアバッグ装置
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
CN101522716B (zh) 2006-10-02 2013-03-20 瑞泽恩制药公司 抗人il-4受体的高亲和力人抗体
SI2132230T1 (sl) 2007-03-22 2014-07-31 Genentech, Inc. Apoptotska protitelesa, ki veĹľejo membransko-vezan IgE
EP2022507A1 (en) 2007-08-07 2009-02-11 Universität Hamburg Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy
US8637239B2 (en) 2007-11-05 2014-01-28 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
DE202008006598U1 (de) 2008-04-11 2008-10-02 Alk-Abelló A/S Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung
US20090264392A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Meritage Pharma, Inc. Treating eosinophilic esophagitis
EP2376656A4 (en) 2008-12-01 2012-05-16 Cincinnati Children S Hospital Medical Ct METHODS FOR DETERMINING THE EFFECTIVENESS OF GLUCOCORTICOID TREATMENT OF SOSHOPHILIC OOPHAGITIS
WO2010120511A2 (en) 2009-03-31 2010-10-21 Altair Therapeutics, Inc. Method of treating respiratory disorders
US8497528B2 (en) 2010-05-06 2013-07-30 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Method for fabricating a strained structure
CN102596237A (zh) 2009-09-07 2012-07-18 Dbv技术公司 治疗嗜酸细胞性食管炎的方法
US8993347B2 (en) 2009-12-17 2015-03-31 Cornell University Methods for detecting antibodies in mucosal samples and device for sampling mucosal material
US20120164080A1 (en) 2010-06-24 2012-06-28 Meritage Pharma, Inc. Methods of treatment for esophageal inflammation
NZ609557A (en) 2010-10-06 2014-12-24 Regeneron Pharma Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies
RU2453303C1 (ru) 2010-12-23 2012-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") Фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита
EP2661631A4 (en) 2011-01-06 2014-05-21 Childrens Hosp Medical Center EXPRESSION PROFILES FOR OSSOPHAGEAL CYTOKINE IN EOSINOPHILIAN ESOPHAGITIS
US20130052190A1 (en) 2011-02-22 2013-02-28 Oxagen Limited CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions
WO2012177945A2 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Children's Hospital Medical Center Diagnostic methods for eosinophilic esophagitis
EP2763683A1 (en) 2011-10-06 2014-08-13 N.V. Nutricia Treatment of eosinophilic esophagitis
BR112014014558A8 (pt) 2011-12-16 2017-07-04 Atopix Therapeutics Ltd composição farmacêutica, uso de um antagonista de crth2 e de um inibidor de bomba de prótons, e, kit para o tratamento de esofagite eosinofílica
WO2013116287A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Genentech, Inc. Anti-ig-e m1' antibodies and methods using same
WO2013155010A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Children's Hospital Medical Center Non-invasive biomarkers for eosinophilic esophagitis
ES2900342T3 (es) 2012-08-21 2022-03-16 Sanofi Biotechnology Métodos para tratar o prevenir el asma administrando un antagonista de IL-4R
WO2014039461A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
WO2014059178A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Rhode Island Hospital Differential expression of novel protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis
JP6636803B2 (ja) 2013-02-05 2020-01-29 エンクマフ エスアーエールエル Ｂｃｍａに対する抗体の選択のための方法
TWI633891B (zh) 2013-06-04 2018-09-01 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原－特異之免疫療法的方法
JP6463351B2 (ja) 2013-06-21 2019-01-30 サノフィ・バイオテクノロジー Ｉｌ−４ｒアンタゴニストの投与により鼻茸を処置する方法
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
RU2552929C1 (ru) 2013-11-14 2015-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний
KR20220029765A (ko) 2014-02-21 2022-03-08 사노피 바이오테크놀로지 Ｉｌ-4ｒ 길항제의 투여에 의한 천식의 치료 또는 예방 방법
CN106062000B (zh) 2014-02-28 2021-05-28 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗皮肤感染的方法
CN107206073A (zh) 2014-11-14 2017-09-26 赛诺菲生物技术公司 通过施用il‑4r拮抗剂用于治疗伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎的方法
CA3014202A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for enhancing efficacy of a vaccine by administering an il-4r antagonist
TWI777515B (zh) 2016-08-18 2022-09-11 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
MA46098A (fr) 2016-09-01 2019-07-10 Regeneron Pharma Méthodes de prévention ou de traitement de l'allergie par administration d'un antagoniste d'il-4 r
MX2019003235A (es) 2016-09-22 2019-07-08 Regeneron Pharma Metodos para tratar dermatitis atopica severa administrando un inhibidor de receptor de isoleucina-4.
US10485844B2 (en) 2016-09-22 2019-11-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor
CA3052779A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Fred Hutchinson Cancer Research Center Combination therapies for treatment of bcma-related cancers and autoimmune disorders
WO2018201051A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
WO2019028367A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES
CA3079946A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
EP3793597A1 (en) 2018-05-13 2021-03-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor
AU2020240132A1 (en) 2019-03-21 2021-09-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of IL-4/IL-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy
SG11202113310UA (en) 2019-08-05 2021-12-30 Regeneron Pharma Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
BR112022011098A2 (pt) 2019-12-09 2022-09-20 Sanofi Biotechnology Métodos para tratamento de distúrbios relacionados a il-4/il-13 digitalmente identificados
EP4153300A1 (en) 2020-05-22 2023-03-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
US20210038715A1 (en) 2021-02-11
WO2021026203A1 (en) 2021-02-11
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IL289613B1 (en) 2023-05-01
AU2020325021A1 (en) 2022-01-06
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SG11202113312VA (en) 2021-12-30
US11504426B2 (en) 2022-11-22
IL289613B2 (en) 2023-09-01
KR20220042217A (ko) 2022-04-04
IL289613A (en) 2022-03-01
BR112022000581A2 (pt) 2022-03-03

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