KR20230030573A - 항-bet v1 항체를 사용하여 알러지를 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시는, Bet v 1에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 Bet v 1에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 칵테일을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 자작나무 알러지 또는 알러지 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 완화하는 방법을 제공한다.
Description
기술분야
본 개시는 Bet v 1에 결합하는 인간 항체를 사용하여 알러지 반응 및 알러지성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 것에 관한 것이다.
서열 목록
서열 목록의 사본은, 2021년 6월 30일자로 생성되고 10821WO01_Sequence_Listing_ST25의 파일명을 가진 약 32 킬로바이트 크기의 ASCII 형식의 서열 목록으로서, EFS-Web을 통해 전자 방식으로 명세서와 함께 동시에 제출된다. 본 ASCII 형식의 문헌에 포함된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
알러지성 비염(AR)은 재채기, 가려움증, 코막힘, 및 비루를 포함하는 하나 이상의 증상을 특징으로 하는 알러지성 질환이며, 종종 피로, 권태감, 성마름, 및 심지어 신경인지 결핍과 같은 증상도 포함한다. 결막염도 흔한데, AR에 걸린 사람의 약 65%에게서 보고된다(Rosario 및 Bielory의 문헌[Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2011, 11:471-476]). 알러지성 비염은 유럽에서 약 1억 명에게 영향을 미치며 발생률은 증가하고 있다(Wallace 등의 문헌[Journal of Allergy and Clinical Immunology 2008, 122:S1-84]). AR에 걸린 사람은 꽃가루, 곰팡이, 먼지 진드기, 및/또는 동물 비듬에 알러지가 있을 수 있다. AR의 진단은 알레르겐-특이적 양성 피부바늘 따끔 검사(SPT) 및/또는 양성 알레르겐-특이적 IgE 항체 검사에 의한 면역글로불린 E(IgE)-매개 염증의 양성 이력 및 증거에 의해 확인된다.
유럽과 미국에서, 자작나무에 대한 임상적으로 관련된 감작은 알러지 모집단의 약 20% 내지 30%에 영향을 미친다(예를 들어, Pablos 등의 문헌[Current Allergy and Asthma Reports 2016, 16:31] 참조). 자작나무 꽃가루에는 알러지 유발 단백질과 비알러지 유발 단백질이 혼합되어 있는데; Bet v 1은 가장 풍부한 알러지 유발성 꽃가루 단백질이다(Erler 등의 문헌[Proteomics 2011 11:1486-1498]; Schenk 등의 문헌[Journal of Proteomics 2011, 74:1290-1300]). 자작나무에 대해 알러지가 있는 개체에서 Bet v 1에 대한 감작율은 >95%에 도달한다. 일반적으로, 꽃가루 입자는 큰 입자 크기(>5 μm)로 인해 하기도를 침투하는 것이 관찰되지 않으며, 주로 비강 증상과 안구 증상에 영향을 미친다. 그러나, 기침과 쌕쌕거림은 드물지 않고, 대기에서 검출 가능한 Bet v 1의 호흡 가능한 농도와 연관이 있는데, 이는 꽃가루 단편이 하기도를 침투하여 천식을 악화시킬 수 있음을 시사한다(예를 들어 Taylor 등의 문헌[Clinical and Experimental Allergy 2004, 34:1591-1596]; Taylor 등의 문헌[International Archives of Allergy and Immunology 2007, 144:162-170] 참조). 또한, 봄철 꽃가루에 대한 노출은 비염에 대한 일반 의약품 증가 및 천식 관련 응급실 방문이 정점에 이르는 것과 연관이 있으며; 연관성이 가장 큰 것은 자작나무, 참나무, 너도밤나무, 물푸레나무 꽃가루에 대한 알러지가 있는 5~17세 아동이었다(Ito 등의 문헌[Environmental Health: A Global Access Science Source 2015, 14:71]). 꽃가루 알러지가 있는 사람의 최대 70%는 특히 신선한 과일, 채소, 및 견과류에 대해서도 구강 반응을 경험하는데, 이는 꽃가루-음식 알러지로도 알려진 구강 알러지 증후군(OAS)이다. 구강 알러지 증후군은 별도의 음식 알러지이기 보다는 오히려 꽃가루 및 연관 음식에 존재하는 교차 반응성 에피토프 때문에 발생하며; 구강 알러지 증후군 증상은 일반적으로 입술, 구강, 및 인후의 가려움증으로 나타나지만, 입술과 혀의 팽윤 및 혈관 부종을 수반하여(Bucher 등의 문헌[Allergy 2004, 59:1272-1276]), 사람들이 이러한 신선한 과일, 채소, 및 견과류를 회피하게 할 가능성이 있다.
AR 치료를 위한 권장사항에는 알레르겐 회피, 증상을 단기에 완화시키는 항히스타민제 및 비강내 코르티코스테로이드와 같은 약물, 및 알레르겐 특이적 면역요법(SIT)이 포함된다. 항히스타민제와 비강내 코르티코스테로이드가 널리 사용되지만, AR 환자의 최대 약 절반은 증상 조절과 단기 완화가 부족하거나 부분적인 것에 불과한 것으로 보고한다(예를 들어 Wallace 등의 문헌[Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2017, 17:286-294]; Wei의 문헌[Biomedicine & Pharmacotherapy 2016, 83:989-997]). 항히스타민제와 구강내 코르티코스테로이드의 사용에도 불구하고 AR의 중등도 내지 중증 증상이 지속되는 경우, 특정 면역요법이 권고된다. 피하 면역 요법(SCIT) 및 설하 면역 요법(SLIT) 정제 또는 드롭스(drops) 둘 다에서 알레르겐 특이적 SIT의 사용이 잘 확립되어 있지만, SIT에는 많은 제약이 있다. 예를 들어, SIT의 효능은 중간 정도이고, 위약을 복용하는 사람들과 비교하여 치료를 완료한 사람들에서 알러지 증상의 약 20% 내지 30%를 개선시키며, 면역 내성을 유도하는 데 적어도 3년이 걸릴 수 있다(예를 들어 Nolte 등의 문헌[Journal of Allergy and Clinical Immunology 2016, 138:1631-1638] 참조). 또한, SIT의 효능은, 알레르겐에 대한 노출 시 비염 증상을 예방하기 위해, 높은 준수를 필요로 한다. SCIT에 대한 부작용은 환자의 40% 내지 50%에서 발생하며, 그 범위는 경증 반응(예: 팽윤, 주사 부위 반응, 새로운 알러지 반응, 및 두드러기) 내지 생명을 위협하는 반응(예: 천식 악화 및 아나필락시스)에 이른다(예: Frew의 문헌[Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010, 125:S306-313] 참조). 또한, 천식은 SCIT에 대한 생명을 위협하는 전신 반응의 주요 위험 인자이며, 따라서 중등도 내지 중증 천식은 SCIT에 대한 금기증이다. 따라서, 알러지가 있는 사람들을 치료하기 위한 안전하고 효과적인 치료법에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
일 양태에서, 대상체에서 자작나무 알러지를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 다음을 포함하는 하나 이상의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 제1 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제1 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및/또는
(b) 제2 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제2 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및/또는
(c) 제3 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제3 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
또 다른 양태에서, 대상체에서 참나무목(Fagales) 알레르겐에 대한 알러지 반응의 하나 이상의 증상을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 다음을 포함하는 하나 이상의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 제1 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제2 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
(b) 제2 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제2 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및/또는
(c) 제3 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제3 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
일부 구현예에서, 참나무목 알레르겐은 Bet v 1이다. 일부 구현예에서, 대상체는 Bet v 1 및 적어도 하나의 다른 참나무목 알레르겐에 감작된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 다른 참나무목 알레르겐은 오리나무(alder), 개암나무(hazel), 참나무(oak), 서어나무(hornbeam), 새우나무(hop-hornbeam), 너도밤나무(bleech), 밤나무(chestnut), 개암(hazelnut), 또는 사과(apple)이다.
또 다른 양태에서, 자작나무 및 교차 반응성 꽃가루와 연관된 계절성 또는 다년성 알러지를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 대상체는 중등도 내지 중증의 계절성 알러지 또는 중등도 내지 중증의 다년성 알러지를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 다음을 포함하는 하나 이상의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 제1 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제2 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
(b) 제2 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제2 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및/또는
(c) 제3 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제3 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
본원에 개시된 방법의 경우, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 제1 항-Bet v 1 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 제2 항-Bet v 1 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 제3 항-Bet v 1 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 제1 항-Bet v 1 항체 및 제2 항-Bet v 1 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 제1 항-Bet v 1 항체 및 제3 항-Bet v 1 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 제2 항-Bet v 1 항체 및 제3 항-Bet v 1 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-Bet v1 항체는 단일 약학적 조성물로 제공된다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체는 예를 들어 각각의 항-Bet v 1 항체가 별도의 약학적 조성물로 제공되는, 둘 이상의 약학적 조성물로 제공된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(들)은 항-Bet v1 항체 또는 항체들(예를 들어 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체 각각)을 약 5 mg 내지 약 500 mg의 독립적으로 선택된 투여량으로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물(들)은 항-Bet v1 항체 또는 항체들(예를 들어 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체 각각)을 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 또는 약 500 mg의 독립적으로 선택된 투여량으로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물(들)은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체 각각을 약 50 mg의 투여량으로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물(들)은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체 각각을 약 150 mg의 투여량으로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물(들)은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체 각각을 약 300 mg의 투여량으로 포함한다.
일부 구현예에서, 항-Bet v1 항체 또는 항체(들), 또는 항-Bet v1 항체 또는 항체(들)을 포함하는 약학적 조성물은 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 항-Bet v1 항체 또는 항체(들), 또는 항-Bet v1 항체 또는 항체(들)을 포함하는 약학적 조성물은 정맥내 투여된다.
일부 구현예에서, 항-Bet v1 항체 또는 항체(들), 또는 항-Bet v1 항체 또는 항체(들)을 포함하는 단일 투여량의 약학적 조성물이 투여된다. 일부 구현예에서, 항-Bet v1 항체 또는 항체(들), 또는 항-Bet v1 항체 또는 항체(들)을 포함하는 약학적 조성물은 꽃가루 계절이 시각되기 전에 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 제1 항-Bet v 1 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항-Bet v 1 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 항-Bet v 1 항체는 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항-Bet v 1 항체는 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 제3 항-Bet v 1 항체는 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 항-Bet v 1 항체는 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물을 이용한 치료는:
대상체의 총 비강 증상 점수(TNSS)를 감소시키고;
대상체의 총 안구 증상 점수(TOSS)를 감소시키고;
대상체의 총 증상 점수(TSS)를 감소시키고;
대상체의 일일 약물 점수(DMS)를 감소시키고;
대상체의 합산된 증상 및 약물 점수(CSMS)를 감소시키고;
대상체의 자작나무 피부바늘 따끔 검사(SPT) 평균 팽진 직경을 감소시키고/시키거나;
구제 약물이 사용되지 않고도 대상체의 TSS가 18 중 ≤2인, 대상체의 "웰데이(well day)" 일수를 증가시킨다.
일부 구현예에서, TNSS, TOSS, TSS, DMS, CSMS, SPT 평균 팽진 직경, 및/또는 웰데이 일수는 적어도 28, 57, 85, 또는 113일에 걸쳐 측정된다. 일부 구현예에서, TNSS, TOSS, TSS, DMS, CSMS, SPT 평균 팽진 직경, 및/또는 웰데이 일수는 자작나무 꽃가루 계절의 지속기간에 걸쳐 측정된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물을 이용한 치료는 대상체에서 알러지성 비염 증상을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물을 이용한 치료는: 비강 알레르겐 접종(NAC) 후 대상체의 총 비강 증상 점수(TNSS) AUC(0~1시간)를, NAC 후 치료를 개시하기 이전의 대상체에 대한 베이스라인 TNSS AUC(0~1시간) 값에 비해 (예를 들어 적어도 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 이상만큼) 감소시키고/시키거나; NAC 후 대상체의 피크 TNSS를, NAC 후 치료를 개시하기 이전의 대상체에 대한 베이스라인 TNSS 값에 비해 (예를 들어 적어도 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 이상만큼) 감소시킨다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물의 단일 투여량의 투여는: NAC 후 대상체의 TNSS AUC(0~1시간)를, 약학적 조성물이 투여된 후 적어도 2개월 동안 약 20%만큼 감소시키고/시키거나; NAC 후 대상체의 피크 TNSS를, 약학적 조성물이 투여된 후 적어도 2개월 동안 적어도 약 25%만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물을 이용한 치료는 대상체에서 알러지성 결막염 증상을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물을 이용한 치료는: 대상체의 총 안구 증상 점수(TOSS)를, 치료를 개시하기 이전의 대상체에 대한 베이스라인 TOSS 값에 비해 (예를 들어 적어도 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 이상만큼) 감소시키고/시키거나, NAC 후 대상체의 TOSS AUC(0~1시간)를, NAC 후 치료를 개시하기 이전의 대상체에 대한 베이스라인 TOSS AUC(0~1시간) 값에 비해 (예를 들어 적어도 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 이상만큼) 감소시킨다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물을 이용한 치료는, 자작나무 꽃가루 계절 동안 대상체의 합산된 증상 및 약물 점수(CSMS)를, 치료를 개시하기 이전의 대상체에 대한 베이스라인 CSMS 또는 대조군 CSMS에 비해 (예를 들어 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 이상만큼) 감소시킨다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물을 이용한 치료는, 대상체에서 최대 비강 흡기 유속(PNIF)을, 치료를 개시하기 이전의 대상체에 대한 베이스라인 PNIF 값에 비해 (예를 들어 적어도 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 그 이상만큼) 개선한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물을 이용한 치료는, 자작나무 알레르겐 추출물을 이용한 피부바늘 따끔 검사(SPT)에 의해 측정했을 때, 대상체에서 자작나무 감작을 (예를 들어 적어도 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상만큼) 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물의 단일 투여량의 투여는, 약제학적 조성물이 투여된 후 적어도 2개월 (예를 들어 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월) 동안 대상체에서 자작나무 감작을 적어도 약 60% 또는 그 이상만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, 치료 대상 대상체는 알레르겐(예: 자작나무 꽃가루, Bet v 1 알레르겐, 또는 참나무목 알레르겐)에 대해 ≥0.35 kUa/L의 베이스라인 혈청 알레르겐-특이적 IgE 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 치료 대상 대상체는 알레르겐(예: 자작나무 알레르겐 추출물 또는 참나무목 일레르겐)으로 베이스라인 양성 SPT를 갖는다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 자작나무 알러지를 치료하는 방법에 사용하기 위한 2개 이상의 항-Bet v1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 칵테일이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 개시된 것과 같은 칵테일을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 자작나무 알러지가 있는 대상체)에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 자작나무 알러지를 치료하는 방법에 사용하기 위한 약물의 제조에 있어서 2개 이상의 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 칵테일의 용도가 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 개시된 것과 같은 칵테일을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 자작나무 알러지가 있는 대상체)에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 참나무목 알레르겐에 대한 알러지 반응의 하나 이상의 증상을 감소시키기 위한 방법에 사용하기 위한 2개 이상의 항-Bet v1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 칵테일이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 개시된 것과 같은 칵테일을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 참나무목 알레르겐에 대한 알러지 반응의 하나 이상의 증상을 가진 대상체)에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 참나무목 알레르겐에 대한 알러지 반응의 하나 이상의 증상을 감소시키기 위한 방법에 사용하기 위한 약물의 제조에 있어서 2개 이상의 항-Bet v1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 칵테일의 용도가 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 개시된 것과 같은 칵테일을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 참나무목 알레르겐에 대한 알러지 반응의 하나 이상의 증상을 가진 대상체)에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 자작나무 및 교차 반응성 꽃가루와 연관된 계절성 또는 다년성 알러지를 가진 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 2개 이상의 항-Bet v1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 칵테일이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 개시된 것과 같은 칵테일을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 자작나무 및 교차 반응성 꽃가루와 관련된 계절성 또는 다년생 알러지를 가진 대상체)에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 자작나무 및 교차 반응성 꽃가루와 연관된 계절성 또는 다년생 알러지를 가진 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 약물의 제조에 있어서 2개 이상의 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 칵테일의 용도가 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 개시된 것과 같은 칵테일을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 자작나무 및 교차 반응성 꽃가루와 관련된 계절성 또는 다년생 알러지를 가진 대상체)에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예는 다음의 상세한 설명을 검토함으로써 명백해질 것이다.
도 1은 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이, 비강 알레르겐 접종(NAC) 후 총 비강 증상 점수(TNSS) AUC(0~1시간)를, 투여 후 8일차(Δ-1.2, p = 0.001), 29일차(Δ-1.2, p = 0.001), 및 57일차(Δ-0.9, p = 0.024)에 위약 대비 감소시켰음을 보여준다. 제시된 AUC의 최소 제곱 평균 변화는 베이스라인 AUC에 대해 조정된 것이다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 2는, 변화율로 측정했을 때, 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이, NAC 후 TNSS AUC(0~1시간)를, 투여 후 8일차(Δ-32%, p = 0.002), 29일차(Δ-27%, p = 0.003), 및 57일차(Δ-19%, p = 0.053)에 위약 대비 감소시켰음을 보여준다. 제시된 AUC의 최소 제곱 평균 변화율은 베이스라인 AUC에 대해 조정된 것이다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 3은 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이, NAC 후 최대 TNSS를, 투여 후 8일차(Δ-35%, p =< 0.001), 29일차(Δ-29%, p < 0.001), 및 57일차(Δ-26%, p = 0.003)에 위약 대비 감소시켰음을 보여준다. 대상체에서의 TNSS는, 베이스라인 스크리닝 접종 시에 환자가 TNSS≥7을 달성하기 위해 요구되는 알레르겐의 특정 적격 투여량을 사용하여 각 접종 시점에 평가하였다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 4a는, 피부바늘 따끔 검사에서 평균 팽진 직경(mm)의 AUC에 있어서 베이스라인 대비 변화율로 측정했을 때, 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이, 8일차(Δ-72%, p <0.001), 29일차(Δ-66%, p < 0.001), 57일차(Δ-78%, p < 0.001), 및 113일차(Δ-74%, p < 0.001)에 자작나무 감작을 감소시키는 데 있어서 위약 대비 지속적인 반응을 나타냈음을 보여준다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 4b는, 피부바늘 따끔 검사에서 평균 팽진 직경(mm)의 AUC에 있어서 베이스라인 대비 변화율로 측정했을 때, 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이, 8일차(Δ-45%, p <0.001), 29일차(Δ-46%, p < 0.001), 57일차(Δ-53%, p < 0.001), 및 113일차(Δ-50%, p < 0.001)에 오리나무에 대한 감작을 감소시키는 데 있어서 위약 대비 지속적인 반응을 나타냈음을 보여준다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 5a는 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이, NAC 후 총 안구 증상 점수(TOSS) AUC(0~1시간)를, 투여 후 8일차(Δ-0.48, p = 0.013), 29일차(Δ-0.59, p = 0.007), 및 57일차(Δ-0.30, p = 0.191)에 위약 대비 감소시켰음을 보여준다. 제시된 AUC의 최소 제곱 평균 변화는 베이스라인 AUC에 대해 조정된 것이다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 5b는, 변화율로 측정했을 때, 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이, NAC 후 TOSS AUC(0~1시간)를, 투여 후 8일차(Δ-42%, p < 0.01), 29일차(Δ-48%, p < 0.05), 및 57일차(Δ-37%)에 위약 대비 감소시켰음을 보여준다. 제시된 AUC의 최소 제곱 평균 변화율은 베이스라인 AUC에 대해 조정된 것이다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 6은 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이 최대 비강 흡기 유속(PNIF)를 8일차(Δ32%, p = 0.092), 29일차(Δ47%, p = 0.017), 및 57일차(Δ35%, p = 0.121)에 위약 대비 개선하였고; 통계적 유의성은 29일차에 달성되었음을 보여준다. 제시된 AUC의 최소 제곱 평균 변화율은 베이스라인 AUC에 대해 조정된 것이다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 7a~7e는 위약 그룹에 비해 항-Bet v 1 항체 칵테일로 치료한 환자에게서 자작나무, 오리나무, 개암나무, 및 사과나무 꽃가루에 대한 호염기구 반응성의 유의한 억제가 관찰된 반면, 잔디 알레르겐 음성 대조군에서는 호염기구 반응의 억제가 검출되지 않았음을 보여준다. (A) 자작나무 꽃가루 추출물에 대한 호염기구 반응성을 EC50에 의해 측정하였다. EC 값으로 측정했을 때, 위약군 대비 치료군(n=13)에서 자작나무 알레르겐에 대한 호염기구 반응성의 유의한 억제가 관찰되었다(8, 57일차 모두 p<0.001; 113일차 p<0.01). (B) 오리나무 꽃가루 추출물에 대한 호염기구 반응성을 EC50에 의해 측정하였다. EC50의 베이스라인 대비 변화율에 의해 측정했을 때, 위약군(n=13) 대비 치료군(n=13)에서 오리나무 알레르겐에 대한 호염기구 반응성의 유의한 억제가 관찰되었다(8, 57, 113일차, 모두 p<0.001). (C) 개암나무 꽃가루 추출물에 대한 호염기구 반응성을 EC50에 의해 측정하였다. EC50의 베이스라인 대비 변화율에 의해 측정했을 때, 위약군(n=13) 대비 치료군(n=13)에서 개암나무 알레르겐에 대한 호염기구 반응성의 유의한 억제가 관찰되었다(8일차, p<0.001, 57일차 p=0.01). (D) 사과나무 꽃가루 추출물에 대한 호염기구 반응성을 EC50에 의해 측정하였다. EC50의 베이스라인 대비 변화율에 의해 측정했을 때, 위약군(n=13) 대비 치료군(n=13)에서 사과나무 알레르겐에 대한 호염기구 반응성의 유의한 억제가 관찰되었다(8일차, p<0.01; 57일차 및 113일차 p=0.05). (E) 잔디 풀가루 추출물에 대한 호염기구 반응성을 EC50에 의해 측정하였다.
도 8은 항-Bet v 1 항체 칵테일로 치료한 환자에서 호염기구 활성화의 억제(EC50 값)와 피부바늘 따끔 검사(SPT)에서의 감소 간의 상관관계를 보여준다. 자작나무 BAT EC50과 자작나무 SPT(평균 팽진 직경) AUC의 변화율 사이에서 역상관성이 8일차(r=-0.6, p=0.04) 및 57일차(r=-0.57, p=0.04)에 관찰되었다. 위약을 투여받은 대상체에서는 유의한 상관관계가 관찰되지 않았다.
도 9a~9b는 항-Bet v 1 항체 칵테일로 치료한 환자에서 호염기구 활성화의 억제(EC50 값)와 TNSS 반응(TNSS(0-1시간) AUC의 변화율) 간의 상관관계를 보여준다. (A) EC50 값과 TNSS(0-1시간) AUC의 개선율(%) 간의 통계적으로 유의한 역상관성이 8일차(r=-0.71, p=0.0095)에 관찰되었다. 위약을 투여받은 대상체에서는 유의한 상관관계가 관찰되지 않았다. (B) 활성 치료군의 반응자 분석(TNSS(0-1시간) AUC 감소 ≥60% 대 <60%).
도 2는, 변화율로 측정했을 때, 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이, NAC 후 TNSS AUC(0~1시간)를, 투여 후 8일차(Δ-32%, p = 0.002), 29일차(Δ-27%, p = 0.003), 및 57일차(Δ-19%, p = 0.053)에 위약 대비 감소시켰음을 보여준다. 제시된 AUC의 최소 제곱 평균 변화율은 베이스라인 AUC에 대해 조정된 것이다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 3은 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이, NAC 후 최대 TNSS를, 투여 후 8일차(Δ-35%, p =< 0.001), 29일차(Δ-29%, p < 0.001), 및 57일차(Δ-26%, p = 0.003)에 위약 대비 감소시켰음을 보여준다. 대상체에서의 TNSS는, 베이스라인 스크리닝 접종 시에 환자가 TNSS≥7을 달성하기 위해 요구되는 알레르겐의 특정 적격 투여량을 사용하여 각 접종 시점에 평가하였다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 4a는, 피부바늘 따끔 검사에서 평균 팽진 직경(mm)의 AUC에 있어서 베이스라인 대비 변화율로 측정했을 때, 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이, 8일차(Δ-72%, p <0.001), 29일차(Δ-66%, p < 0.001), 57일차(Δ-78%, p < 0.001), 및 113일차(Δ-74%, p < 0.001)에 자작나무 감작을 감소시키는 데 있어서 위약 대비 지속적인 반응을 나타냈음을 보여준다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 4b는, 피부바늘 따끔 검사에서 평균 팽진 직경(mm)의 AUC에 있어서 베이스라인 대비 변화율로 측정했을 때, 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이, 8일차(Δ-45%, p <0.001), 29일차(Δ-46%, p < 0.001), 57일차(Δ-53%, p < 0.001), 및 113일차(Δ-50%, p < 0.001)에 오리나무에 대한 감작을 감소시키는 데 있어서 위약 대비 지속적인 반응을 나타냈음을 보여준다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 5a는 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이, NAC 후 총 안구 증상 점수(TOSS) AUC(0~1시간)를, 투여 후 8일차(Δ-0.48, p = 0.013), 29일차(Δ-0.59, p = 0.007), 및 57일차(Δ-0.30, p = 0.191)에 위약 대비 감소시켰음을 보여준다. 제시된 AUC의 최소 제곱 평균 변화는 베이스라인 AUC에 대해 조정된 것이다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 5b는, 변화율로 측정했을 때, 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이, NAC 후 TOSS AUC(0~1시간)를, 투여 후 8일차(Δ-42%, p < 0.01), 29일차(Δ-48%, p < 0.05), 및 57일차(Δ-37%)에 위약 대비 감소시켰음을 보여준다. 제시된 AUC의 최소 제곱 평균 변화율은 베이스라인 AUC에 대해 조정된 것이다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 6은 항-Bet v 1 항체 칵테일의 단일 투여량이 최대 비강 흡기 유속(PNIF)를 8일차(Δ32%, p = 0.092), 29일차(Δ47%, p = 0.017), 및 57일차(Δ35%, p = 0.121)에 위약 대비 개선하였고; 통계적 유의성은 29일차에 달성되었음을 보여준다. 제시된 AUC의 최소 제곱 평균 변화율은 베이스라인 AUC에 대해 조정된 것이다. 원 = 위약; 사각형 = 항-Bet v 1 항체 칵테일.
도 7a~7e는 위약 그룹에 비해 항-Bet v 1 항체 칵테일로 치료한 환자에게서 자작나무, 오리나무, 개암나무, 및 사과나무 꽃가루에 대한 호염기구 반응성의 유의한 억제가 관찰된 반면, 잔디 알레르겐 음성 대조군에서는 호염기구 반응의 억제가 검출되지 않았음을 보여준다. (A) 자작나무 꽃가루 추출물에 대한 호염기구 반응성을 EC50에 의해 측정하였다. EC 값으로 측정했을 때, 위약군 대비 치료군(n=13)에서 자작나무 알레르겐에 대한 호염기구 반응성의 유의한 억제가 관찰되었다(8, 57일차 모두 p<0.001; 113일차 p<0.01). (B) 오리나무 꽃가루 추출물에 대한 호염기구 반응성을 EC50에 의해 측정하였다. EC50의 베이스라인 대비 변화율에 의해 측정했을 때, 위약군(n=13) 대비 치료군(n=13)에서 오리나무 알레르겐에 대한 호염기구 반응성의 유의한 억제가 관찰되었다(8, 57, 113일차, 모두 p<0.001). (C) 개암나무 꽃가루 추출물에 대한 호염기구 반응성을 EC50에 의해 측정하였다. EC50의 베이스라인 대비 변화율에 의해 측정했을 때, 위약군(n=13) 대비 치료군(n=13)에서 개암나무 알레르겐에 대한 호염기구 반응성의 유의한 억제가 관찰되었다(8일차, p<0.001, 57일차 p=0.01). (D) 사과나무 꽃가루 추출물에 대한 호염기구 반응성을 EC50에 의해 측정하였다. EC50의 베이스라인 대비 변화율에 의해 측정했을 때, 위약군(n=13) 대비 치료군(n=13)에서 사과나무 알레르겐에 대한 호염기구 반응성의 유의한 억제가 관찰되었다(8일차, p<0.01; 57일차 및 113일차 p=0.05). (E) 잔디 풀가루 추출물에 대한 호염기구 반응성을 EC50에 의해 측정하였다.
도 8은 항-Bet v 1 항체 칵테일로 치료한 환자에서 호염기구 활성화의 억제(EC50 값)와 피부바늘 따끔 검사(SPT)에서의 감소 간의 상관관계를 보여준다. 자작나무 BAT EC50과 자작나무 SPT(평균 팽진 직경) AUC의 변화율 사이에서 역상관성이 8일차(r=-0.6, p=0.04) 및 57일차(r=-0.57, p=0.04)에 관찰되었다. 위약을 투여받은 대상체에서는 유의한 상관관계가 관찰되지 않았다.
도 9a~9b는 항-Bet v 1 항체 칵테일로 치료한 환자에서 호염기구 활성화의 억제(EC50 값)와 TNSS 반응(TNSS(0-1시간) AUC의 변화율) 간의 상관관계를 보여준다. (A) EC50 값과 TNSS(0-1시간) AUC의 개선율(%) 간의 통계적으로 유의한 역상관성이 8일차(r=-0.71, p=0.0095)에 관찰되었다. 위약을 투여받은 대상체에서는 유의한 상관관계가 관찰되지 않았다. (B) 활성 치료군의 반응자 분석(TNSS(0-1시간) AUC 감소 ≥60% 대 <60%).
정의
본 발명을 기술하기 전에, 본 발명은 기술된 특정 방법 및 실험 조건에 한정되지 않는 다는 것을 이해해야 하는데, 이는 이러한 방법 및 조건이 다양할 수 있기 때문이다. 또한 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 한정되므로 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기술하기 위한 목적이며, 한정하는 것으로 의도되지 않음을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 당해 기술분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 널리 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 설명에 사용된 용어 "약"은 인용된 특정 수치와 관련하여 사용될 때, 이러한 값이 인용된 값과 1% 이내에서 다를 수 있음을 의미한다. 예를 들어 본 설명에 사용된 바와 같이, 표현 "약 100"은 99와 101을 포함하고 그 사이의 모든 값(예: 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료(treat, treating 등)"는 증상을 완화하거나, 증상의 원인을 일시적으로 또는 영구적으로 제거하거나, 명명된 장애 또는 병태의 증상이 출현하는 것을 예방하거나 늦추는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "Bet v 1"은 천연/고유 형태이거나 재조합적으로 생산된 Bet v 1 단백질을 지칭한다. 천연 Bet v 1 단백질은 대략 17 kD이며, 7가닥의 역평행 β-시트(β1-β7), β1과 β2를 연결하는 2개의 짧은 α-나선(α1 및 α2), 긴 C-말단 α-나선(α3), 및 β2와 β3 사이의 글리신-풍부 루프 모티프로서 존재한다(Kofler 등의 문헌[J. Mol. Biol. 2012, 422(1): 109-123]). 일부 구현예에서, Bet v 1 단백질은 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, Bet v 1 단백질은 서열번호 31에 비해 하나 이상의 아미노산 치환, 결실, 또는 첨가를 포함하는 자연 발생 형태 재조합적으로 생산된 형태를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, Bet v 1 단백질은 서열번호 32의 아미노산 서열(Uniprot: P15494 유래의 Bet v 1 아미노산 서열)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "Bet v 1 단편"은 적어도 Bet v 1의 적어도 하나의 항원 부위를 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 구현예에서, Bet v 1 단편은 Bet v 1의 적어도 2개의 항원 부위를 갖는 폴리펩티드이다. 일부 구현예에서, 항원 부위는 공유 연결된다. 일부 구현예에서, 항원 부위는 적어도 하나의 펩티드 결합에 의해 연결된다. 일 구현예에서, 2개의 항원 부위는 항원 부위들 간의 적어도 하나의 펩티드 결합 및 스페이서에 의해 연결된다. 예시적인 Bet v 1 단편은 본원에 참조로서 통합된 WO 2018/222854에 개시되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 특정 항원(예를 들어, Bet v 1)과 특이적으로 결합하거나 상호 작용하는 일단의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 항원 결합 분자 또는 분자 복합체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 4개의 폴리펩티드 사슬, 즉 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 면역글로불린 분자뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어 IgM)도 포함한다. 일반적인 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨)과 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인을 포함한다(CL1). VH 영역 및 VL 영역은, 더 보존적인 영역(프레임워크 영역(FR)으로 지칭됨)이 중간에 끼어 있는 초가변 영역(상보성 결정 영역(CDR)으로 지칭됨)으로 추가로 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단에서 카르복시 말단의 방향으로 다음 순서로 배열된 3개의 CDR과 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 일부 구현예에서, 항체(또는 이의 항원 결합 부분)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일하거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 둘 이상의 CDR의 병렬 분석에 기초하여 정의될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 전체 항체 분자의 항원 결합 단편을 또한 포함한다. 본원에서 사용되는 용어, 항체의 "항원 결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편" 및 이와 유사한 용어는 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생적인, 또는 효소에 의해 수득할 수 있는, 또는 합성, 또는 유전자 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은, 예를 들어 단백질 가수분해와 같은 임의의 적합한 표준 기술 또는 항체 가변 도메인 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 포함하는 재조합 유전자 조작 기술을 사용해 전체 항체 분자로부터 유도될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나, 예를 들어 상업적인 공급원, (예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함하는) DNA 라이브러리로부터 용이하게 이용할 수 있거나, 합성될 수 있다. 이러한 DNA는 서열화될 수 있고, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 구성으로 배열하기 위해, 또는 코돈을 도입하고, 시스테인 잔기를 생성하며, 아미노산을 변형, 첨가 또는 결실시키기 위해서 등, 화학적으로 또는 분자 생물학 기법을 사용하여 조작될 수 있다.
항원 결합 단편의 비제한적 실시예는: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역(예를 들어, CDR3 펩티드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR))을 모방하는 아미노산 잔기, 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩티드로 이루어진 최소 인지 단위를 포함한다. 다른 조작된 분자, 예를 들어, 도메인 특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 작은 모듈형 면역치료제(SMIP), 및 상어 가변 IgNAR 도메인 등 또한 본원에서 사용되는 "항원 결합 단편"이란 표현에 포함된다.
항체의 항원 결합 단편은 일반적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함하게 된다. 이러한 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 그것과 한 프레임에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 결합된 VH 도메인을 갖는 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적절한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체로서, VH-VH, VH VL 또는 VL-VL 이량체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원 결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적 구성은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 위에서 열거된 임의의 예시적인 구성을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 이러한 가변 및 불변 도메인은 직접적으로 상호간에 연결되거나 또는 전체 또는 부분적인 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자의 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에 가요성 또는 반 가요성 연결을 초래하는 적어도 2개(예를 들어 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 항체의 항원 결합 단편은 위에서 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 동종-이량체 또는 이종-이량체 (또는 다른 다량체)를 상호 간에 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과의 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의한) 비공유 결합으로 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 다중특이적(예: 이중특이적) 항체를 또한 포함한다. 다중특이적 항체 또는 항체의 항원 결합 단편은 일반적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함하게 되며, 여기에서 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 특이적으로 결합할 수 있거나 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중 특이적 항체 포맷은 당업계에서 이용할 수 있는 일상적인 기술을 사용하여 본 개시의 항체의 항원 결합 단편의 맥락에서 사용하기에 적합할 수 있다. 예를 들어, 본 개시는 이중특이적 항체 또는 이의 단편의 사용을 포함하는 방법을 포함하며, 여기서 이중 특이적 항체의 면역글로불린의 하나의 아암은 Bet v 1 또는 이의 단편에 특이적이고, 면역글로불린의 다른 하나의 아암은 제2 치료 표적에 특이적이거나 치료 모이어티에 접합된다. 본 개시의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 이중특이적 포맷은 예를 들어, scFv-기반 또는 디아바디 이중특이적 포맷, IgG-scFv 융합체, 이중 가변 도메인(DVD)-Ig, 콰드로마, 놉-인투-홀(knobs-into-holes), 공통 경쇄(예를 들어, 놉-인투-홀을 가지는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED)바디, 류신 지퍼, 듀오바디, IgG1/IgG2, 이중 작용 Fab (DAF)-IgG, 및 Mab2 이중특이적 포맷을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다(전술한 포맷에 대한 검토는 예를 들어, Klein 등의 문헌[2012, mAbs 4:6, 1-11], 및 동 문헌에 인용된 참고문헌을 참조한다). 이중특이적 항체는 펩티드/핵산 접합을 사용해 작제될 수도 있는데, 예를 들어, 여기서 직교 화학 반응성을 갖는 비천연 아미노산은 부위특이적 항체-올리고뉴클레오티드 접합체를 생성하는 데 사용되고, 이는 정의된 조성, 원자가 및 기하학적 구조를 갖는 다량체 복합체로 자기 조립된다. (예를 들어 Kazane 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]] 참조).
본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. 그러나, 본 개시의 인간 항체는 인간 생식선 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체 내 체세포성 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를, 예를 들어 CDR에 포함할 수 있고, 특히 CDR3에 포함할 수 있다. 그러나 본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유류 종, 예를 들면 마우스의 생식선으로부터 유도된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 위로 그래프트되어 있는 항체를 포함하도록 의도되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 분리된 모든 인간 항체, 예를 들어 숙주 세포 안에 형질전환된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(아래에서 상세하게 설명됨), 재조합된 조합 인간 항체 라이브러리로부터 분리된 항체(아래에서 상세하게 설명됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대해 유전자가 도입된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 분리된 항체(예를 들어, Taylor 등의 문헌[(1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참조) 또는 다른 DNA 서열에 대해 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 분리된 항체를 포함하도록 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 일부 구현예에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관 내 돌연변이 유발(또는 인간 Ig 서열에 대해 유전자 도입된 동물이 사용되는 경우에서의, 생체 내 체세포성 돌연변이 유발)을 거치므로, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이들과 관련되지만, 생체 내에서 인간 항체 생식선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있다.
"단리된 항체"는 이의 자연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 식별되어 분리되었고/되었거나 회수된 항체를 지칭한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 성분으로부터 분리 또는 제거된 항체, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 자연적으로 생산되는 조직이나 세포로부터 분리 또는 제거된 항체가 "단리된 항체"이다. 단리된 항체는 재조합 세포 내의 인 시튜(in situ) 항체 또한 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 항체이다. 소정의 구현예에 따르면, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학 물질을 실질적으로 갖지 않을 수 있다.
"특이적으로 결합하는" 또는 이와 유사한 용어는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 항원과 생리학적 조건 하에서 비교적 안정한 복합체를 형성하는 것을 의미한다. 특이적 결합은 적어도 약 1x10-6 M 이하의 평형 해리 상수를 특징으로 할 수 있다(예를 들어, KD가 작을수록 결합이 더 밀접함). 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지를 결정하는 방법은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 특이적 결합은 표면 플라스몬 공명 검정에서 측정된다. 하나의 종에서 유래된 항원에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 종에서 유래된 이종상동성 항원과 같은 다른 항원에 대해 교차 반응성을 갖거나 갖지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "표면 플라스몬 공명"은, 예를 들어, BIACORE?? 시스템(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.)을 사용해 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도 변경을 검출함으로써 생체 분자의 상호 작용을 실시간으로 분석할 수 있게 하는 광학 현상을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역에서 특이적 항원 결합 부위와 상호 작용하는 항원 결정자를 지칭한다. 단일 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고 상이한 생물학적 효능을 가질 수 있다. 용어 "에피토프"는 또한 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 지칭한다. 이는 또한 항체가 결합하는 항원의 영역을 지칭한다. 에피토프는 선형이거나 불연속(예: 입체적)일 수 있다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬 내 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 입체적 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 분절에서 유래된 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생산된다. 특정 구현예에서, 에피토프는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 기 또는 설포닐 기와 같은, 분자들의 화학적으로 활성 표면군인 결정기를 포함할 수 있으며, 소정의 실시예들에서, 특이적인 3차원 구조적 특성, 및/또는 특이적인 전하 특성을 가질 수도 있다. 에피토프는 또한 구조적 또는 기능적으로 정의될 수 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로 구조적 에피토프의 서브 세트이며, 상호 작용의 친화도에 직접 기여하는 잔기들을 갖는다. 연속하는 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 통상적으로 변성 용매에 노출시 유지되는 반면, 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 통상적으로 변성 용매로 치료 시 손실된다. 에피토프는 특유의 공간적 형태에서 일반적으로 적어도 3개, 및 더 일반적으로는 적어도 5개 또는 적어도 8~10개의 아미노산을 포함한다.
핵산 또는 이의 단편을 지칭하여 사용될 때의 용어 "실질적 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실로 또 다른 핵산(또는 이의 상보성 가닥)과 최적으로 정렬될 때, 후술한 것과 같이 FASTA, BLAST, 또는 GAP와 같은 임의의 잘 알려진 서열 동일성 알고리즘에 의해 측정했을 때, 뉴클레오티드 염기의 적어도 90%, 예를 들어 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%에서 뉴클레오티드 서열 동일성이 있음을 나타낸다. 기준 핵산 분자에 대한 실질적 동일성을 갖는 핵산 분자는, 특정 경우, 기준 핵산 분자에 의해 암호화된 폴리펩티드와 동일하거나 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 암호화할 수 있다.
폴리펩티드에 적용된 것과 같이, 용어 "실질적 동일성" 및 "실질적으로 동일한"은 2개의 펩티드 서열이, 최적으로 정렬되었을 때, 적어도 약 90%의 서열 동일성, 예를 들어, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환만큼 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 성질(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 성질을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다.
폴리펩티드에 대한 서열 유사성은 일반적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용해 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는 다양한 치환, 결실 및 기타 변형에 배정된 유사성 측정치를 사용하여 유사한 서열들을 대조한다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는, 상이한 종의 유기체 유래의 상동성 폴리펩티드와 같은 밀접하게 연관된 폴리펩티드 간의 서열 상동성이나 서열 동일성, 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 서열 상동성이나 서열 동일성을 결정하기 위한 디폴트 파라미터와 함께 사용될 수 있는 GAP 및 BESTFIT과 같은 프로그램을 포함한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1 참조. 폴리펩티드 서열은 FASTA를 디폴트 파라미터 또는 권장 파라미터와 함께 사용해 비교할 수도 있다(GCG 버전 6.1의 프로그램). FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 쿼리 및 검색 서열 사이의 가장 중첩된 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다(전술한 Pearson의 (2000) 문헌 참조). 상이한 유기체 유래의 다수의 서열이 포함된 데이터베이스와 본 개시의 서열을 비교할 때 바람직한 또 다른 알고리즘은 디폴트 파라미터를 사용하는 컴퓨터 프로그램인 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. (예를 들어, Altschul 등의 문헌[1990 J. Mol. Biol. 215:403-410] 및 문헌[1997 Nucleic Acids Res. 25:3389-3402] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알러지 반응(allergic response, allergic reaction)", "알러지 증상" 등은 심마진(예: 두드러기), 혈관 부종, 비염, 천식, 구토, 재채기, 콧물, 축농증(sinus inflammation), 유루증(watery eyes), 천명(wheezing), 기관지 경련, 최대 호기 속도 감소(PE), 위장통(gastrointestinal distress), 홍조(flushing), 입술 팽윤, 혀 팽윤, 혈압 강하, 아나필락시스, 및 기관 기능장애/부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 징후 또는 증상을 포함한다. "알러지 반응", "알러지 증상" 등은 또한 IgE 생산 증가 및/또는 알레르겐-특이적 면역글로불린 생산 증가와 같은 면역학적 반응을 포함한다.
용어 "알레르겐(allergen)"은 민감한 개체에서 알러지 반응을 자극할 수 있는 물질, 화학물질, 입자, 또는 조성물을 지칭한다. 알레르겐은, 예를 들어 유제품(예: 우유), 달걀, 샐러리, 참깨, 밀, 콩, 어류, 조개류, 당류(예: 알파-갈락토오스와 같이 육류에 존재하는 당류), 땅콩, 기타 콩과 식물(예: 콩류, 완두콩, 대두 등), 및 견과류와 식품 내에 함유되거나 이로부터 유래될 수 있다. 대안적으로, 알레르겐은, 예를 들어 먼지(예를 들어 먼지 진드기를 함유한 먼지), 꽃가루, 곤충 독(예를 들어 벌, 말벌, 모기, 불개미 등의 독), 곰팡이, 동물 털, 동물 비듬, 라텍스, 금속(예를 들어 니켈), 가정용 세정제, 세제, 약물, 화장품(예를 들어 향수 등), 약물(예를 들어 페니실린, 설폰아미드, 살리실산염 등), 치료 단클론 항체(예를 들어 세툭시맙), 돼지풀(ragweed), 잔디, 및 자작자무 등과 같은 비식품 내에 함유되거나 이로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예에서, 알레르겐은 자작나무 꽃가루이거나, 자작나무 내에 함유되거나 자작나무로부터 유래된 것, 예를 들어 Bet v 1 단백질이다. 용어 "알레르겐" 및 "항원"은 본 개시를 통해 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 (i) 알러지(예: 자작나무 알러지)의 하나 이상의 증상 또는 표시를 나타내고, (ii) 알레르겐(예: 자작나무 꽃가루 알레르겐)에 대한 알러지로 진단받은 적이 있고/있거나, (iii) 알레르겐에 대한 알러지 또는 알러지 반응(예: 자작나무 알러지 또는 알러지 반응)이 발생할 위험이 증가된 인간 또는 비인간 포유동물을 지칭한다. 소정의 구현예에서, 상기 용어는 하나 이상의 알레르겐(예를 들어 자작나무 알레르겐 또는 Bet v1 단백질과 같은 이의 성분)에 대한 알레르겐 감작을 나타내는 대상체를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체가 알레르겐에 대해 ≥0.35 kU/L의 알레르겐-특이적 IgE 수준을 나타내는 경우, 대상체는 알레르겐(예: 자작나무 알레르겐 또는 Bet v 1 단백질)에 감작된다. 소정의 구현예에서, 본 개시의 방법에 따른 치료를 필요로 하는 대상체는 총 IgE, 알레르겐-특이적 IgE(예: 자작나무 꽃가루 IgE 또는 Bet v 1 IgE), 흉선 및 활성화 조절 케모카인(TARC), 및 에오탁신을 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 혈청 바이오마커의 수준이 상승된 대상체이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 항-Bet v 1 항체 또는 항체 칵테일을 알레르겐-특이적 IgE가 상승된 환자(예: 자작나무 꽃가루 또는 Bet v 1 IgE 수준이 ≥0.35 kU/L인 대상체)에게 투여하는 단계를 포함한다. 용어 "대상체(subject)" 및 "환자(patient)"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "이를 필요로 하는 대상체"는, 예를 들어 부수적인 알러지 또는 다른 병태를 가진 대상체를 포함할 수도 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 자작나무 알러지를 가진 대상체가 구강 알러지 증후군을 가질 수도 있다. 일부 구현예에서, 치료 대상 대상체는 자작나무 알러지 및 하나 이상의 다른 참나무목 알레르겐에 대한 알러지를 가진 대상체이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 참나무목 알레르겐 또는 "참나무 알레르겐"은 자작나무 꽃가루(Bet v 1), 오리나무 꽃가루(Aln g1 및 Aln g4), 개암나무 꽃가루(Cor a1, Cor a2, Cor a8, Cor a9, Cor a10, Cor a11, Cor a12, Cor a13, 및 Cor a14), 서어나무 꽃가루(Car b1), 새우나무 꽃가루(Ost c1), 밤나무 꽃가루(Cas s1, Cas s5, Cas s8, 및 Cas s9), 너도밤나무 꽃가루(Fag s1), 및 백참나무 꽃가루(Que a1 및 Que a2)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 당업자는 Bet v 1-관련 알레르겐("참나무목 그룹 1" 알레르겐 또는 "PR-10 알레르겐"으로도 지칭됨)이 사과(Mal d 1), 살구(Pru ar 1), 당근(Dau c 1), 샐러리(Api g 1), 체리(Pru av 1), 밤(Cas s 1), 개암(Cor a 1), 키위 (Act c 8, d 8, 및 Act d 11), 녹두(Vig r 1), 땅콩(Ara h 8), 배(Pyr c 1), 라즈베리(Rub i 1), 대두(Gly m 4), 딸기(Fra a 1), 토마토(Sola l 4), 및 호두(Jug r 5)와 같은 식품에서도 발견된다는 것을 인식할 것이다. Carlson의 문헌[Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2019, 123:P359-365] 참조. 따라서, 용어 "참나무목 알레르겐"은 꽃가루 알레르겐뿐만 아니라 음식 알레르겐도 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 자작나무 꽃가루(예를 들어, 자작나무 꽃가루 추출물) 또는 Bet v 1 알레르겐 및 하나 이상의 다른 참나무목 알레르겐에 대해 상승된 알레르겐-특이적 IgE 수준(예를 들어 알레르겐-특이적 IgE 수준 ≥0.35 kU/L)을 갖는다.
도입
본원에 기술된 바와 같이, 주요 자작나무 알레르겐인 Bet v 1에 대한 단클론 항체 칵테일을 개발하였다. 고친화도 알레르겐 특이적 단클론 IgG 항체는 알레르겐에 대한 "수동 면역"을 제공하는 형태로서 투여될 수 있는 것으로 가정한다. 전임상 연구는 항-Bet v1 항체 REGN5713, REGN5714, 및 REGN5715가 Bet v1 알레르겐에 독립적으로 및 비경쟁적으로 결합한다는 것을 입증하였다. 데이터는 또한, 3개의 항체 모두가 함께 투여될 때 인간 다클론 IgE에 대한 Bet v 1의 최적의 결합 억제가 발생하여, 시험관 내에서 효과기 세포가 탈과립화되고 이어서 제1형 과민 반응의 감소된다는 것을 나타낸다. 특정 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 항-Bet v1 항체의 이러한 활성은, 자작나무 알레르겐 및 잠재적으로 교차 반응성 알레르겐에 반응하여 알러지 반응을 유발하는 결과적인 염증성 캐스케이드를 방지할 것으로 예상된다.
본원에 개시된 항-Bet v1 항체 칵테일은 적어도 여러 양태에서 현재 이용 가능한 요법, 예컨대, 알레르겐-특이적 면역 요법(SIT)에 비해 유리하다. 예를 들어, 차단 항체 칵테일은, 알러지 환자가 고유 알레르겐에 노출되지 않기 때문에 더 안전할 것으로 예상되고; 보다 예측 가능한 효능을 제공하고; 단일 투여량이 알러지 계절 동안 전체 자작나무 군 및 자작나무 상동성 군에 대한 알러지 증상을 예방할 수 있으므로 더 편리하고; 치료를 받을 수 있는 환자 풀(예를 들어 이전에는 SIT를 받는 것이 금기시되었을 수 있는 천식 환자 등)을 넓히고; 작용 개시가 더 신속하다. 본원에 기술된 것과 같이, 항-Bet v1 항체는 자작나무 알러지가 있는 환자에서 알러지 증상의 신속하고 지속적인 감소를 제공한다.
치료 방법
일 양태에서, 대상체에서 자작나무 알러지의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 완화시키기 위한 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 자작나무 및/또는 자작나무 교차 반응성 꽃가루에 대한 계절성 또는 다년성 알러지(예: 중등도 내지 중증의 계절성 또는 다년성 알러지)를 치료, 예방, 또는 완화시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 항-Bet v 1 항체 또는 항-Bet v 1 항체 칵테일(예를 들어 하나 이상의 항-Bet v 1 항체를 포함하는 약학적 조성물)의 1회 이상의 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료 대상 대상체는 결막염을 동반하거나 동반하지 않는 자작나무 꽃가루 유발 알러지 비염 증상의 병력이 있다. 일부 구현예에서, 치료 대상인 대상체는 자작나무 꽃가루 추출물을 이용한 양성 피부바늘 따끔 검사(SPT)로 진단되었다. 일부 구현예에서, 대상체는 평균 팽진 직경이 음성 대조군보다 ≥5 mm 더 큰 양성 SPT를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료 대상 대상체는 자작나무 꽃가루(예를 들어 자작나무 꽃가루 추출물) 및/또는 ≥0.35 kU/L의 Bet v 1 항원에 대한 양성 알레르겐-특이적 IgE 시험으로 진단되었다.
일부 구현예에서, 치료 대상 대상체는 성인이다. 일부 구현예에서, 대상체는 동반 질환 또는 병태를 갖는다. 동반 질환 또는 병태의 비제한적인 예는 알러지(예를 들어 하나 이상의 식품 알레르겐에 대한 알러지 및/또는 하나 이상의 비-식품 알레르겐에 대한 알러지), 구강 알러지 증후군, 및 천식을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체은 천식을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 자작나무 유발 천식을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 자작나무 알레르겐 및 하나 이상의 나무 상동체(예: 참나무목 알레르겐)에 대한 알러지를 갖는다.
일부 구현예에서, 치료 대상 대상체는 천식을 동반하거나 동반하지 않은 자작나무 꽃가루 유발 알러지 비염 증상의 병력이 있다. 일부 구현예에서, 치료 대상 대상체는 비염을 동반하거나 동반하지 않고 결막염을 동반하거나 동반하지 않는 자작나무 꽃가루 유발 알러지 비염 증상의 병력이 있다.
일부 구현예에서, 치료 대상 대상체는 알러지성 비염의 하나 이상의 바이오마커의 변경된 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 제2형 면역 활성과 연관이 있고/있거나 알레르겐-특이적 바이오마커이다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 혈청 바이오마커이다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 총 IgE, 알레르겐-특이적 IgG4, 또는 흉선 및 활성화 조절 케모카인(TARC)이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 것과 같은 하나 이상의 항-Bet v 1 항체로 치료하면 자작나무 알러지의 하나 이상의 증상이 개선되거나 자작나무 알러지와 연관된 병태가 개선된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 치료는 대상체에서 알러지성 비염의 하나 이상의 증상을 개선한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "알러지성 비염 증상을 개선하는 것"은 대상체에서 알러지성 비염의 하나 이상의 증상, 예컨대 재채기, (코, 눈, 귀, 또는 입천장의) 가려움증, 비루, 후비루, 울혈, 후각상실증, 두통, 귀통증, 눈물, 눈 충혈, 눈 부종, 및 피로 등(이에 한정되지는 않음)의 중증도 또는 지속시간을 감소시키거나 제거하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 알러지 비염 증상의 감소는 총 비강 증상 점수(TNSS)에 의해 측정된다. TNSS는 환자가 보고한 울혈, 가려움증, 비루, 및 재채기에 대한 복합 증상 평가로서, 환자가 평가한 증상 점수가 주어진 시점별로 4점 척도(0~3)를 사용하여 할당되는데, 4점 척도에서 0은 증상이 없음, 1점은 쉽게 참을 수 있는 가벼운 증상, 2점은 귀찮지만 참을 수 있는 증상의 자각을 나타내며, 3점은 참기 어렵고 일상적인 활동에 지장을 주는 중증 증상에 대해 예비된 점수이다. TNSS는 12점을 만점으로 했을 때 증상 각각에 대한 점수를 합산하여 계산한다. 일부 구현예에서, TNSS 점수는 알레르겐으로 비강 알레르겐 접종(NAC)한 후 측정된다. 일부 구현예에서, 베이스라인 TNSS 점수는 대상체에 대해 (예를 들어 치료 시작 전 스크리닝 방문 동안) 측정된다.
일부 구현예에서, 치료는 자작나무 꽃가루 계절 동안 (예를 들어, 자작나무 꽃가루 계절 중 적어도 28, 57, 85, 또는 113일 동안 또는 전체 자작나무 꽃가루 계절 동안) TNSS를 베이스라인 또는 대조군 값(예를 들어 치료 시작 전 대상체에 대한 베이스라인 TNSS 점수)에 비해 개선한다. 일부 구현예에서, 치료는 베이스라인 또는 대조군 값 대비 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 이상의 TNSS를 감소시킨다.
일부 구현예에서, 치료는 (예를 들어 자작나무 꽃가루 추출물로) NAC한 후 TNSS를 개선하며, 여기서 개선은 (i) 울혈, (ii) 가려움증, (iii) 비루, 또는 (iv) 재채기 중 하나 이상에 대한 점수 및/또는 총 TNSS 점수를 대상체에 대한 베이스라인 점수 대비 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 TNSS를 대상체에 대한 베이스라인 점수에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 이상 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체에 대한 TNSS 점수를 베이스라인 점수에 비해 1, 2, 3, 4, 5점 또는 그 이상 감소시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 치료(예를 들어 본원에 개시된 것과 같은 항-Bet v 1 항체 또는 항-Bet v 1 항체 칵테일의 투여)는 대상체의 TNSS AUC(0~1시간)를 대상체에 대한 베이스라인 TNSS AUC(0~1시간)(예를 들어 치료를 개시하기 전의 대상체에 대한 베이스라인 TNSS AUC(0~1시간))에 비해 적어도 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%만큼 또는 그 이상 감소시킨다. 일부 구현예에서, TNSS AUC(0~1시간)는 NAC 후에 측정된다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체의 피크 TNSS를 대상체에 대한 베이스라인 피크 TNSS(예를 들어 치료 개시 전의 대상체에 대한 베이스라인 피크 TNSS)에 비해 적어도 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%만큼 또는 그 이상 감소시킨다. 일부 구현예에서, 피크 TNSS는 NAC 후에 측정된다. 일부 구현예에서, 베이스라인 피크 TNSS는 치료 개시 전에 대상체에서 7 이상의 TNSS를 달성하는 알레르겐(예: Bet v 1 알레르겐 또는 자작나무 추출물)의 투여량을 결정함으로써 평가되고, 치료 후의 피크 TNSS는 베이스라인 시점에 7 이상의 TNSS에 도달한 동일한 알레르겐 투여량을 대상체에게 투여함으로써 평가된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 치료는 대상체에서 알러지성 결막염의 하나 이상의 증상을 개선한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "알러지성 결막염 증상을 개선하는 것"은 대상체에서 알러지성 결막염의 하나 이상의 증상, 예컨대 가려움, 충혈, 눈물, 또는 부은 눈(이에 한정되지는 않음) 등의 중증도 또는 지속시간을 감소시키거나 제거하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 알러지성 결막염 증상의 감소는 총 안구 증상 점수(TOSS)에 의해 측정된다. TOSS는 안구 증상에 대한 환자가 보고한 복합 증상 평가이다.
일부 구현예에서, TOSS는 0~6의 범위이며, 다음 2가지 증상을 기준으로 한다: 가려움증/발적/안구 이물감 및 눈물/유루증. 2가지 증상 각각은 0(없음), 1(경증), 2(중등도), 또는 3(중증)으로 환자가 등급을 매긴다. 다른 구현예에서, TOSS는 0~12의 범위이며, 다음 4가지 항목을 기준으로 하고: 가려움증/화끈거림, 발적, 유루증과 눈물, 및 붓기와 팽윤; 환자가 평가한 증상 점수는 4점 척도(0~3)를 사용하여 주어진 시점별로 각 범주에 할당되는데, 4점 척도에서 0은 증상이 없음, 1점은 쉽게 참을 수 있는 가벼운 증상, 2점은 귀찮지만 참을 수 있는 증상의 자각을 나타내며, 3점은 참기 어렵고 일상적인 활동에 지장을 주는 중증 증상에 대해 예비된 점수이다.
일부 구현예에서, TOSS 점수는 알레르겐으로 NAC한 후 측정된다. 일부 구현예에서, (예를 들어 치료 시작 전 스크리닝 방문 동안) 대상체를 대상으로 베이스라인 TOSS 점수가 측정된다. 일부 구현예에서, 치료는 (예를 들어 자작나무 꽃가루 추출물로) NAC한 후 TOSS의 개선을 초래하며, 여기서 개선은 대상체의 베이스라인 점수에 비해 다음 중 하나 이상에 대한 점수의 감소: (i) 가려움증/화끈거럼, (ii) 발적, (iii) 유루증 및 눈물, 또는 (iv) 붓기 및 부종, 및/또는 총 TOSS 점수의 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료는 TOSS를 대상체에 대한 베이스라인 점수에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 이상 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체에 대한 TOSS 점수를 베이스라인 점수에 비해 1, 2, 3, 4, 5점 또는 그 이상 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체의 TOSS AUC(0~1시간)를 대상체에 대한 베이스라인 TOSS AUC(0~1시간)(예를 들어 치료 개시 전의 대상체에 대한 베이스라인 TOSS AUC(0~1시간))에 비해 적어도 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%만큼 또는 그 이상 감소시킨다. 일부 구현예에서, TOSS AUC(0~1시간)는 NAC 후에 측정된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 치료는 대상체의 총 증상 점수(TSS)를 개선(즉, 감소)시킨다. TSS는 0 내지 18의 합산된 TNSS를 기준으로, 대상체의 TNSS(0~12의 범위) 및 TOSS(0~6의 범위)를 합산하여 계산된다. 일부 구현예에서, (예를 들어 치료 시작 전 스크리닝 방문 동안) 대상체를 대상으로 베이스라인 TSS 점수가 측정된다. 일부 구현예에서, 치료는 자작나무 꽃가루 계절 동안 (예를 들어, 자작나무 꽃가루 계절 동안 적어도 28, 57, 85, 또는 113일에 걸쳐 또는 전체 자작자무 꽃가루 계절 동안) TSS를 베이스라인 또는 대조군 값(예를 들어 치료 시작 이전의 대상체에 대한 베이스라인 TSS 점수)에 비해 개선한다. 일부 구현예에서, 치료는 TSS를 베이스라인 또는 대조군 값에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 이상 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체에 대한 TSS 점수를 베이스라인 점수에 비해 1, 2, 3, 4, 5점 또는 그 이상 감소시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 치료는 대상체의 일일 약물 점수(Daily Medication Score, DMS)를 개선(즉, 감소)시킨다. DMS를 계산하기 위해, 대상체는 약물(들)의 종류 및 미리 지정된 이들 약물(들)의 양을 포함하여, 매일의 구제 약물 사용을 기록한다. 이러한 정보는 다음과 같이 DMS를 계산하는데 사용된다: 데스로라타딘 5 mg 6점/투여; 최대 일일 점수 6점, 올로파타딘 1 mg/mL(각 드롭) 1.5점/투여; 최대 일일 점수 6점, 모메타손 푸로에이트 50 μg/투여 2.0점/분무; 최대 일일 점수 8점). 최대 DMS 점수는 20이다. Calderon 등의 문헌[Clin Exp Allergy 2014; 44(10):1228-39] 참조. 일부 구현예에서, (예를 들어 치료 시작 전 스크리닝 방문 동안) 대상체를 대상으로 베이스라인 DMS 점수가 측정된다. 일부 구현예에서, 치료는 자작나무 꽃가루 계절 동안 (예를 들어, 자작나무 꽃가루 계절 동안 적어도 28, 57, 85, 또는 113일에 걸쳐 또는 전체 자작자무 꽃가루 계절 동안) DMS를 베이스라인 또는 대조군 값(예를 들어 치료 시작 이전의 대상체에 대한 베이스라인 TSS 점수)에 비해 개선한다. 일부 구현예에서, 치료는 DMS를 베이스라인 또는 대조군 값에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 이상 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체에 대한 DMS 점수를 베이스라인 점수에 비해 1, 2, 3, 4, 5점 또는 그 이상 감소시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 치료는 대상체의 합산된 증상 및 약물 점수(combined symptom and medication score, CSMS)를 개선(즉, 감소)시킨다. CSMS는 0 내지 38의 합산 CSMS를 기준으로, 대상체의 DMS(0~20의 범위) 및 TSS(0~18의 범위)를 합산하여 계산된다. 일부 구현예에서, (예를 들어 치료 시작 전 스크리닝 방문 동안) 대상체를 대상으로 베이스라인 CSMS 점수가 측정된다. 일부 구현예에서, 치료는 자작나무 꽃가루 계절 동안 (예를 들어, 자작나무 꽃가루 계절 동안 적어도 28, 57, 85, 또는 113일에 걸쳐 또는 전체 자작자무 꽃가루 계절 동안) CSMS를 베이스라인 또는 대조군 값(예를 들어 치료 시작 이전의 대상체에 대한 베이스라인 CSMS 점수)에 비해 개선한다. 일부 구현예에서, 치료는 CSMS를 베이스라인 또는 대조군 값에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 이상 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체에 대한 CSMS 점수를 베이스라인 점수에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10점 또는 그 이상 감소시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 치료는 대상체의 최대 비강 흡기 유속(PNIF)을 베이스라인 값(예: 치료 개시 전의 대상체에 대한 베이스라인 PNIF)과 비교하여 개선한다. 일부 구현예에서, PNIF는 NAC 후에 측정된다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체의 PNIF를 대상체에 대한 베이스라인 PNIF(예를 들어 치료 개시 전의 대상체에 대한 베이스라인 PNIF)에 비해 적어도 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%만큼 또는 그 이상 증가시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 치료는 대상체의 알레르겐 감작(예: 자작나무 알레르겐에 대한 감작)을 베이스라인 값(예: 치료 개시 전의 대상체의 감작 수준)과 비교하여 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체의 알레르겐 감작(예: 자작나무 감작)을 치료 개시 전의 대상체의 감작 수준과 비교하여 적어도 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%만큼 또는 그 이상 감소시킨다. 일부 구현예에서, 감작 수준은 알레르겐(예: 자작나무 알레르겐 추출물)을 이용한 피부바늘 따끔 검사를 사용해 측정된다. 일부 구현예에서, 감작 수준은 혈청 항체(예: Bet v 1 또는 자작나무 꽃가루 IgE와 같은 알레르겐 특이적 IgE 수준)를 측정함으로써 평가된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 치료는 자작나무 꽃가루 계절 동안 대상체의 웰데이 일수를 증가시킨다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "웰데이(well day)"는 항알러지 구제 약물의 사용 없이도 대상체의 TSS가 ≤2인 날로서 정의된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 치료는 구강 알러지 증후군의 하나 이상의 증상을 개선한다. 구강 알러지 증후군 증상은 일반적으로 입술, 구강, 및 인후의 가려움증을 포함하며, 입술과 혀의 팽윤 및 혈관 부종을 포함할 수도 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 것과 같은 항-Bet v 1 항체 또는 항-Bet v 1 항체 칵테일을 투여함으로써 자작나무 꽃가루 관련 구강 알러지 증후군을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 치료(예를 들어 본원에 개시된 것과 같은 항-Bet v 1 항체 또는 항-Bet v 1 항체 칵테일을 투여하는 것)는 장기간 동안, 예를 들어 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월 또는 그 이상 동안 전술한 것과 같은 하나 이상의 개선을 초래한다.
항-Bet v 1 항체 및 이의 항원 결합 단편
본 개시의 소정의 구현예에 따르면, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 참조로서 본원에 통합된 WO 2018/222854에 제시된 것과 같은 항-Bet v 1 항체의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3개의 HCDR(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)을 포함하며, 여기서 HCDR1은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2, 3, 4, 6, 7, 및 8로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성(예: 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 HCVR 및 서열번호 5의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성(예: 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 LCVR을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1을 포함하는 HCVR 및 서열번호 5를 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 HCDR 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 LCDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3개의 HCDR(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)을 포함하며, 여기서 HCDR1은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 12, 13, 14, 16, 17, 및 18로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, 서열번호 11의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성(예: 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 HCVR 및 서열번호 15의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성(예: 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 LCVR을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 11을 포함하는 HCVR 및 서열번호 15를 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 HCDR 및 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 LCDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3개의 HCDR(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)을 포함하며, 여기서 HCDR1은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3은 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 22, 23, 24, 26, 27, 및 28로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, 서열번호 21의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성(예: 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 HCVR 및 서열번호 25의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성(예: 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 LCVR을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 21을 포함하는 HCVR 및 서열번호 25를 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-Bet v1 항체는 본원에 개시된 항체의 생물학적 등가물(예를 들어 REGN5713, REGN5714, 또는 REGN5715의 생물학적 등가물)이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생물학적 등가물(bioequivalent)"은, 동일한 실험 조건 하에 기준 항체와 동일 몰 투여량으로 1회 투여되거나 다회 투여되었을 때, 기준 항체(예: REGN5713, REGN5714, 또는 REGN5715)의 흡수 속도 및/또는 정도와 유의한 차이를 나타내지 않는 약학적 등가물 또는 약학적 대안인 항-Bet v 1 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 안전성, 순도, 및/또는 효능에 있어서 본 개시의 항-Bet v 1 항체(예: REGN5713, REGN5714, 또는 REGN5715)와 임상적으로 의미 있는 차이를 갖지 않는 항-Bet v 1 항체를 지칭한다.
일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체는 IgG1 또는 IgG4 항체이다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체는 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서 불변 영역은 하나 이상의 아미노산 변형(예를 들어 치환 또는 결실), 예를 들어 힌지, CH2, 또는 CH3 영역에서의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 방법에 사용된 항-Bet v 1 항체는 pH-의존적 결합 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 방법에 사용하기 위한 항-Bet v 1 항체는 중성 pH에 비해 산성 pH에서 Bet v 1에 대한 결합 감소를 나타낼 수 있다. 대안적으로는, 본 개시의 항-Bet v 1 항체는 중성 pH에 비해 산성 pH에서 이의 항원에 대해 강화된 결합을 나타낼 수 있다. "산성 pH"란 표현은 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5.9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0, 또는 그 이하의 pH 값을 포함한다. 본 설명에서 사용된 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
pH-의존성 결합 특징을 나타내는 항체는, 예를 들면 중성 pH에 비해 산성 pH에서 특정 항원에 대한 결합이 감소된(또는 강화된) 항체 집단을 스크리닝함으로써 수득할 수 있다. 추가적으로, 아미노산 수준에서 항원 결합 도메인을 변형시켜 pH 의존적 특징을 갖는 항체를 수득할 수 있다. 예를 들어, (예를 들어, CDR 내의) 항원 결합 도메인의 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함으로써, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 항원 결합이 감소된 항체를 수득할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 치료 방법은 본원에 개시된 것과 같은 2개 이상의 항-Bet v 1 항체, 예를 들어 본원에 개시된 것과 같은 2개 또는 3개의 항-Bet v 1 항체를 포함하는 약학적 조성물을 사용하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 조합 또는 약학적 조성물은 다음을 포함한다:
(a) 제1 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제1 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및/또는
(b) 제2 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제2 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및/또는
(c) 제3 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제3 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 (a)와 (b)를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 (a)와 (c)를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 (b)와 (c)를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 (a), (b), 및 (c)를 포함한다.
인간 항체의 제조
유전자 이식 마우스에서 인간 항체를 생성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 임의의 공지된 방법을 본 개시의 맥락에서 사용하어 Bet v 1에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조할 수 있다.
단클론 항체를 생성하기 위한 VELOCIMMUNE?? 기술(예를 들어 미국 특허 제6,596,541호, Regeneron Pharmaceuticals 참조) 또는 임의의 알려진 다른 방법을 사용해, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, IL-4R에 대한 고 친화도 키메라 항체를 먼저 단리한다. VELOCIMMUNE® 기술은 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 유전자 이식 마우스를 생성하는 것을 포함하며, 이 마우스는 항원 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생산한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA는 단리되어 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA에 작동 가능하게 연결된다. 그런 다음, DNA는 완전한 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현된다.
일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스에게 관심 항원을 접종하고, 림프 세포(예컨대 B 세포)는 항체를 발현하는 마우스로부터 회수된다. 림프 세포를 골수종 세포주와 융합하여 불멸성 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있고, 이러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선택하여 관심 항원에 대해 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 식별한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 단리하여, 중쇄 및 경쇄의 바람직한 이소형 불변 영역에 연결할 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA를 항원 특이적 림프구로부터 직접 단리할 수 있다.
먼저, 인간 가변 영역과 마우스 불변 영역을 갖는 고 친화도 키메라 항체를 단리한다. 항체는 당업자에게 알려진 표준 절차를 사용하여 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특성에 대해 특성화되고 선택된다. 마우스 불변 영역을 원하는 인간 불변 영역으로 치환하여 본 개시의 완전한 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성한다. 선택된 불변 영역은 특이적 용도에 따라 매우 다양할 수 있지만, 고친화도 항원 결합 특성 및 표적 특이성 특성은 가변 영역에 존재한다.
일반적으로, 본 개시의 방법에 사용될 수 있는 항체는, 고상 또는 액상으로 고정된 항원에 대한 결합에 의해 측정했을 때, 전술한 것과 같이 높은 친화도를 갖는다. 마우스 불변 영역을 원하는 인간 불변 영역으로 치환하여 본 개시의 완전한 인간 항체를 생성한다. 선택된 불변 영역은 특이적 용도에 따라 매우 다양할 수 있지만, 고친화도 항원 결합 특성 및 표적 특이성 특성은 가변 영역에 존재한다.
HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하기 위한 방법 및 기술은 당업계에 잘 알려져 있고, 본원에 개시된 특정 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하는 데 사용될 수 있다. CDR의 경계를 식별하는 데 사용될 수 있는 예시적인 규정은, 예를 들어, Kabat 정의, Chothia 정의, 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적인 조건에서, Kabat 정의는 서열 변동성에 기초하고, Chothia 정의는 구조적 루프 영역의 위치에 기초하며, AbM 정의는 Kabat 및 Chothia 접근법을 절충한 것이다. 예를 들어, Kabat의 문헌["Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]; Al-Lazikani 등의 문헌[J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997)]; 및 Martin 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)]을 참조한다. 공공 데이터베이스 또한 항체 내에서 CDR 서열을 확인하는 데 이용할 수 있다.
약학적 조성물
일 양태에서, 본 개시는 대상체에게 하나 이상의 항-Bet v 1 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 여기서 하나 이상의 항-Bet v 1 항체는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 비히클, 담체, 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물 내에 포함된다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항체는 자작나무 알러지를 치료하거나 자작나무 알러지와 관련된 병태(예를 들어 알러지 비염 또는 구강 알러지 증후군)를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 하나의 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어 서열번호 2, 3, 4, 6, 7, 및 8로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체; 또는 서열번호 12, 13, 14, 16, 17, 및 18로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체; 또는 서열번호 22, 23, 24, 26, 27, 및 28로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체)을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 2개의 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 서열번호 2, 3, 4, 6, 7, 및 8로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체, 및 서열번호 12, 13, 14, 16, 17, 및 18로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 서열번호 2, 3, 4, 6, 7, 및 8로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체, 및 서열번호 22, 23, 24, 26, 27, 및 28로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 서열번호 12, 13, 14, 16, 17, 및 18로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체, 및 서열번호 22, 23, 24, 26, 27, 및 28로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 3개의 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 서열번호 2, 3, 4, 6, 7, 및 8로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체, 서열번호 12, 13, 14, 16, 17, 및 18로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체, 및 서열번호 22, 23, 24, 26, 27, 및 28로 각각 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체를 포함한다.
다양한 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA 참조. 일부 구현예에서, 담체는 정맥내, 근육내, 경구, 복강내, 경막내, 경피, 국소, 또는 피하 투여에 적합하다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정맥 내, 피하, 피내, 및 근육 내 주사, 점적 주입 등과 같은 주사식 제제를 포함한다. 이들 주사식 제제는 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사식 제제는, 예를 들어, 주사용으로 종래에 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 전술한 항체 또는 이의 염을 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서는, 예를 들어, 생리 식염수, 알코올(예를 들어, 에탄올)과 같은 적절한 가용화제와 조합하여 사용할 수 있고 글루코오스 및 기타 보조제 등을 함유하는 등장성 용액, 다가알코올(예: 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소 첨가 피마자유의 폴리옥시에틸렌 (50 몰) 부가물)] 등이 있다. 유성 매질로서는, 예를 들어, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용할 수 있는 참기름, 대두유 등이 사용된다. 이렇게 제조된 주사제는 적절한 앰플에 담을 수 있다.
본 개시의 방법에 따라 환자에게 투여되는 하나 이상의 항체의 투여량은 환자의 연령 및 신장, 증상, 병태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 일반적으로 체중 또는 신체 표면적에 따라 계산된다. 병태의 중증도에 따라, 치료의 빈도와 기간을 조정할 수 있다. 항-Bet v 1 항체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하기 위한 효과적인 투여량과 일정은 경험적으로 결정될 수 있으며; 예를 들어, 환자의 질환 진행을 주기적 평가에 의해 모니터링하고 이에 따라 투여량을 조정할 수 있다. 또한, 투여량의 종간 스케일링은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, Mordenti 등의 문헌[1991, Pharmaceut. Res. 8:1351] 참조). 본 개시의 맥락에서 사용될 수 있는, 항-Bet v1 항체의 특정 예시적인 투여량 및 이를 포함하는 투여 요법이 본원의 다른 곳에 개시된다.
다양한 전달 시스템이 공지되어 있고, 약학적 조성물을, 예를 들어 리포좀, 미립자, 마이크로캡슐, 또는 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있고 수용체 매개 엔도시토시스가 가능한 재조합 세포에 캡슐화된 형태로 투여하는 데 사용될 수 있다(예를 들어, Wu 등의 문헌[1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조). 투여 방법은 피내, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하, 비강 내, 경막 외 및 구강 경로를 포함하되 이들로 제한되지는 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들면 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부의 내벽(예를 들어 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 기타 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 것과 같은 약학적 조성물은 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 것과 같은 약학적 조성물은 피하 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물은 용기에 담긴다. 따라서, 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 것과 같은 약학적 조성물을 포함하는 용기가 제공된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 유리 바이알, 주사기, 펜 전달 장치, 및 자가주사기로 이루어진 군으로부터 선택된 용기에 담긴다.
일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기를 사용하여 예를 들어 피하 전달되거나 정맥 내 전달된다. 일부 구현예에서, 주사기는 사전 충진식 주사기이다. 일부 구현예에서, 펜 전달 장치 또는 자가주사기가 본 개시의 약학적 조성물을 전달하는 데(예를 들어 피하 전달을 위해) 사용된다. 펜 전달 장치는 재사용식이거나 일회용일 수 있다. 재사용식 펜 전달 장치에는 일반적으로 약학적 조성물이 담긴 교체식 카트리지가 사용된다. 일단 카트리지 내의 모든 약학적 조성물이 투여되어 카트리지가 비면, 빈 카트리지를 쉽게 폐기하고 약학적 조성물이 담긴 새로운 카트리지로 교체할 수 있다. 그러면, 펜 전달 장치를 재사용할 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에는 교체식 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 장치는 약학적 조성물이 장치 내의 저장조에 미리 담긴 상태로 제공된다. 저장조의 약학적 조성물이 소진된 후에는, 전체 장치가 폐기된다.
적절한 펜 및 자가주사기 전달 장치의 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: AUTOPEN??(Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC?? 펜(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25?? 펜, HUMALOG?? 펜, HUMALIN 70/30?? 펜(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN?? I, II, 및 III(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR??(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD?? 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN??, OPTIPEN PRO??, OPTIPEN STARLET??, 및 OPTICLIK??(Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany). 본 개시의 약학적 조성물의 피하 전달에 사용할 수 있는 일회용 펜 전달 장치의 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: SOLOSTAR?? 펜(Sanofi-Aventis), FLEXPEN??(Novo Nordisk), 및 KWIKPEN??(Eli Lilly), SURECLICK?? 자가주사기(Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET??(Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN(Dey, L.P.), 및 HUMIRA?? 펜(Abbott Labs, Abbott Park IL).
일부 구현예에서, 약학적 조성물이 조절 방출 시스템을 사용해 전달된다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(Langer의 전술한 문헌; Sefton의 문헌[1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201] 참조). 또 다른 구현예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다(Langer 및 Wise (eds.)의 문헌[Medical Applications of Controlled Release, 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida] 참조). 또 다른 구현예에서, 방출 조절 시스템은 조성물의 표적에 근접하여 배치될 수 있으며, 따라서 전신 투여량의 단지 일부만을 필요로 한다(예를 들어 Goodson의 전술한 문헌[1984, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp 115-138] 참조). 다른 조절 방출 시스템은 Lange의 리뷰[1990, Science 249:1527-1533]에서 논의되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 약학적 조성물은 활성 성분의 투여량에 적절히 맞춰진 단위 투여량의 투여 형태로 제조된다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 정제, 알약, 캡슐, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다.
투여량 및 투여 요법
일반적으로, 본원에 개시된 방법에 따라 대상체에게 투여되는 항-Bet v 1 항체의 양은 치료적 유효량이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량"이란 말은 다음 중 하나 이상을 초래하는 항-Bet v 1 항체(또는 항-Bet v 1 항체의 조합)의 양을 의미한다: (a) 자작나무 알러지의 하나 이상의 증상의 중증도 또는 지속 기간의 감소; (b) 자작나무 알레르겐(예: 자작나무 꽃가루 추출물 또는 Bet v 1 단백질)에 대한 알러지 반응을 예방 또는 완화; (c) 비강 알레르겐 접종 후 유발된 알러지 비염 증상의 감소; (d) 제2형 면역 활성의 하나 이상의 마커의 수준(예를 들어 혈청 TARC 또는 총 IgE)의 감소; 및 (e) 종래의 알러지 요법의 사용 또는 필요성의 감소(예를 들어 항히스타민제, 충혈완화제, 비강 또는 흡입식 스테로이드, 항-IgE 치료, 에피네프린 등의 사용의 감소 또는 제거).
항-Bet v 1 항체(예를 들어, 본원에 기술된 것과 같은 REGN5713, REGN5714, 또는 REGN5715의 CDR 및/또는 HCVR 및 LCVR 서열을 포함하는 항체)의 경우, 치료적 유효량은 약 0.05 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 300 mg, 예를 들어 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg의 항-Bet v 1 항체일 수 있다. 소정의 구현예에서, 약 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg의 항-Bet v 1 항체가 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 2개 이상의 항-Bet v1 항체 각각의 치료적 유효량이 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, REGN5713 및 REGN5714의 각각, 또는 REGN5713 및 REGN5715의 각각, 또는 REGN5714 및 REGN5715의 각각의 치료적 유효량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, REGN5713, REGN5714, 및 REGN5715의 각각의 치료적 유효량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체의 각각은 약 0.05 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 300 mg, 예를 들어 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 항-Bet v 1 항체(예를 들어 REGN5713, REGN5714, 및 REGN5715 중 2개 이상)의 각각은 약 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 항-Bet v 1 항체는 동일한 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 항-Bet v 1 항체는 상이한 양으로 투여된다. 3개의 항-Bet v 1 항체가 투여되는 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항체는 다른 항체들과 상이한 양으로 투여된다. 3개의 항-Bet v 1 항체가 투여되는 일부 구현예에서, 3개의 항체 모두는 상이한 양으로 투여된다. 3개의 항-Bet v 1 항체가 투여되는 일부 구현예에서, 3개의 항체 모두는 동일한 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 항체들(예를 들어 본원에 개시된 것과 같은 REGN5713, REGN5714, 및/또는 REGN5715의 CDR 및/또는 HCVR 및 LCVR 서열을 포함하는 항체)는 약 50 mg 내지 약 1500 mg, 예를 들어 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 1000 mg의 총 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 항체들은 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1125 mg, 약 1150 mg, 약 1175 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 또는 약 1500 mg의 총 투여량으로 투여된다.
개별 투여량 내에 함유된 항-Bet v 1 항체의 양은 환자 체중 1 킬로그램 당 활성제(예: 항체)의 밀리그램(즉, mg/kg)으로 표현될 수 있다. 예를 들어, 항-Bet v 1 항체는 약 0.0001 내지 약 10 mg/kg(환자 체중), 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 또는 10 kg/mg의 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 항체들 또는 하나 이상의 항-Bet v 1 항체를 포함하는 약학적 조성물은, 치료 반응이 달성되는 한, 주 약 4회, 주 2회, 주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 12주마다 1회, 또는 그 이하의 빈도로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 항체들은 3개월마다 1회, 4개월마다 1회, 5개월마다 1회, 6개월마다 1회, 7개월마다 1회, 8개월마다 1회, 9개월마다 1회, 10개월마다 1회, 11개월마다 1회, 또는 12개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 항체들은 1년에 1회 또는 1년에 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 항체들은 알러지 계절의 개시 전에(예를 들어 자작나무 꽃가루 계절 이전에) 1년에 1회 또는 1년에 2회 투여된다.
항-Bet v 1 항체를 포함하는 약학적 조성물을 본원에 기술된 투여 빈도로 투여하는 것을 포함하는 소정의 구현예에서, 각각의 투여량은 약 50 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어 약 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg의 양으로 투여되거나, 투여되는 각 투여량에 대해 2개 이상의 항-Bet v 1 항체가 투여되는 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 각각은 약 50 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어 약 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg의 양으로 투여된다. 투여되는 각 투여량에 대해 2개의 항-Bet v 1 항체가 투여되는 소정의 구현예에서, 항-Bet v 1 항체는 1:1의 비율로 투여된다. 투여되는 각 투여량에 대해 3개의 항-Bet v 1 항체가 투여되는 소정의 구현예에서, 항-Bet v 1 항체는 1:1:1의 비율로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체 또는 항-Bet v 1 항체 칵테일의 다회 투여량이 정의된 시간에 걸쳐 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 항-Bet v 1 항체 또는 항체들의 다회 투여량을 순차적으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "순차적 투여"는 항-Bet v 1 항체 또는 항체들의 각 투여량이 상이한 시점에, 예를 들어, 소정의 간격(예: 시간, 일, 주, 또는 월)만큼 이격된 상이한 날에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 환자에게 항-Bet v 1 항체 또는 항체들의 1회 초기 투여량에 이어서 항-Bet v 1 항체 또는 항체들의 1회 이상의 2차 투여량을 순차적으로 투여하고, 이어서 항-Bet v 1 항체 또는 항체들의 1회 이상의 3차 투여량을 임의로 투여하는 단계를 포함한다. 용어 "초기 투여량", "2차 투여량(들)" 및 "3차 투여량(들)"은 본 발명의 항-Bet v 1 항체 또는 항체들의 시간적 투여 순서를 지칭한다. 따라서, "초기 투여량"은 치료 처방의 시작 시 투여되는 투여량("로딩 투여량"으로도 지칭됨); "2차 투여량"은 초기 투여 후 투여되는 투여량이고; "3차 투여량"은 2차 투여 후 투여되는 투여량이다.
일부 구현예에서, 초기, 2차, 및 3차 투여량은 모두 동일한 양의 항-Bet v 1 항체 또는 항체들을 함유하지만, 일반적으로 투여 빈도의 관점에서 서로 다르다. 다른 구현예에서, 초기, 2차, 및/또는 3차 투여량에 함유된 항-Bet v 1 항체 또는 항체들의 양은 치료 과정 동안 서로 다를 수 (예를 들어, 적절하게 상향 또는 하향 조절될 수) 있다. 소정의 구현예에서, 1회 이상의 (예: 1, 2, 3, 4, 또는 5회) 투여량이 치료 요법 시작 시 "로딩 투여량"으로서 투여되고, 더 적은 빈도수로 투여되는 후속 투여량(예: "유지 투여량")이 이어진다. 예를 들어, 항-Bet v 1 항체 또는 항-Bet v 1 항체 칵테일의 제1 양은 항-Bet v 1 항체 또는 항-Bet v 1 항체 칵테일의 제2 양보다 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x 또는 5x 이상일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 2차 및/또는 3차 투여량은 직전 투여량의 1 내지 30주 후에 (예를 들어 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½, 27, 27½, 28, 28½, 29, 29½, 30주 또는 더 이상 후에) 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "직전 투여량(the immediately preceding dose)"라는 문구는, 다회 투여의 순서에 있어서, 순서 상 바로 다음 투여량이 환자에게 투여되기 전에 투여되는 항-Bet v 1 항체의 투여량을 의미하고, 이들 사이에 개재되는 투여량이 없음을 의미한다.
본 개시의 방법은 항-Bet v 1 항체 또는 항-Bet v 1 항체 칵테일의 임의의 회수의 2차 및/또는 3차 투여량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 소정의 구현예에서, 2차 투여량은 1회만 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2회 이상의 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 그 이상의) 2차 투여량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 소정의 구현예에서, 3차 투여량은 1회만 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2회 이상의 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 그 이상의) 3차 투여량이 환자에게 투여된다.
다회의 2차 투여량을 포함하는 일부 구현예에서, 각각의 2차 투여량은 다른 2차 투여량과 동일한 빈도로 투여된다. 유사하게, 다회의 3차 투여량을 포함하는 일부 구현예에서, 각각의 3차 투여량은 다른 3차 투여량과 동일한 빈도로 투여된다. 대안적으로, 2차 및/또는 3차 투여량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법의 과정에 걸쳐 달라질 수 있다. 투여 빈도는 임상 검사 후 개별 환자의 필요에 따라 의사가 치료 과정 동안 조정할 수도 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 것과 같은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체 각각을 포함하는 약학적 조성물은 항체당 약 50 mg의 투여량(3개의 항체에 대한 총 투여량=약 150 mg)으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 대상체에게 피하 투여되거나 정맥내 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 것과 같은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체 각각을 포함하는 약학적 조성물은 항체당 약 150 mg의 투여량(3개의 항체에 대한 총 투여량=약 450 mg)으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 대상체에게 피하 투여되거나 정맥내 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 것과 같은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체 각각을 포함하는 약학적 조성물은 항체당 약 300 mg의 투여량(3개의 항체에 대한 총 투여량=약 900 mg)으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 대상체에게 피하 투여되거나 정맥내 투여된다.
2가지 이상의 항-Bet v 1 항체가 투여되는 일부 구현예에서, 항-Bet v 1 항체는 별도의 약학적 조성물에 포함된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 (예를 들어 투여 전에 조성물들을 용액에서 합침으로써) 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 별도로 (예를 들어 순차적 투여에 의해) 투여된다.
병용요법
일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 본원에 개시된 것과 같은 항-Bet v 1 항체 또는 항-Bet v 1 항체 칵테일과 하나 이상의 추가 치료제를 병용으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "병용으로(in combination with)"라는 표현은 추가 치료제가 항-Bet v 1 항체 또는 항-Bet v 1 항체들 또는 항-Bet v 1 항체 또는 항체들을 포함하는 약학적 조성물 이전에, 이후에, 또는 이와 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "병용으로"는 항-Bet v 1 항체 및 제2 치료제 또는 요법의 순차적 투여 동시 투여를 또한 포함한다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 스테로이드, 항히스타민제, 충혈완화제, 항-IgE 제제, 또는 혈장 세포 및/또는 B 세포 고갈제이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 스테로이드(예: 흡입식 코르티코스테로이드(ICS)와 같은 코르티코스테로이드)이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 항히스타민제(예: 로라타딘, 펙소페나딘, 세티리진, 디펜하이드라민, 프로메타진, 카르비녹사민, 데스로라타딘, 하이드록시진, 레보세티리진, 트리프롤리딘, 브롬페니라민, 또는 클로르페니라민)이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 충혈완화제(예: 슈도에페드린 또는 페닐에프린)이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 항-IgE 제제(예: 오말리주맙)이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 혈장 세포 및/또는 B 세포 고갈제, 예컨대 BCMA 표적화제(예: 세포독성제와 같은 치료제에 접합된 항-BCMA 항체("BCMA ADC" 또는 "항-BCMA ADC"), BCMA에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR)("BCMA CAR" 또는 "항-BCMA CAR"), 및 WO 2020/018820에 개시된 것들과 같은 항-BCMA/항-CD3 이중특이적 항체)이다.
실시예
다음 예들은 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시된 것으로, 본 발명자들이 개시로 간주하는 것의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위한 노력을 기울였으나 약간의 실험 오차와 편차에 대해서는 설명되어야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부(parts)는 중량 부(parts by weight)이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압이거나 거의 대기압이다.
실시예 1: 건강한 성인 대상체를 대상으로 REGN5713-5714-5715의 1회 투여량의 안전성, 내약성, 약동학, 및 약력학 효과를 조사하기 위한 임상시험
연구 설계 및 목적
본 실시예는 건강한 성인 대상체에서 REGN5713-5714-5715의 1회 투여량의 안전성, 내약성, 약동학(PK), 및 약력학(PD) 효과에 대한 제1상, 2-파트, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구를 기술한다(NCT03969849). 건강한 성인 대상체에서 150 mg 피하(SC), 450 mg SC, 900 mg SC, 및 900 mg 정맥내(IV) 단일 상승 투여량의 안전성, 내약성, 및 PK를 파트 A에서 평가하였다. 자작나무 꽃가루 알러지가 있는 건강한 성인 대상체에서 REGN5713-5714-5715의 1회 투여량의 안전성, 내약성, PK, 및 PD는 파트 B에서 평가하였다.
REGN5713은 서열번호 1의 HCVR, 서열번호 2의 HCDR1, 서열번호 3의 HCDR2, 서열번호 4의 HCDR3, 서열번호 5의 LCVR, 서열번호 6의 LCDR1, 서열번호 7의 LCDR2, 및 서열번호 8의 LCDR3을 포함하는 완전한 인간 항-Bet v 1 항체이다.
REGN5714는 서열번호 11의 HCVR, 서열번호 12의 HCDR1, 서열번호 13의 HCDR2, 서열번호 14의 HCDR3, 서열번호 15의 LCVR, 서열번호 16의 LCDR1, 서열번호 17의 LCDR2, 및 서열번호 18의 LCDR3을 포함하는 완전한 인간 항-Bet v 1 항체이다.
REGN5715는 서열번호 21의 HCVR, 서열번호 22의 HCDR1, 서열번호 23의 HCDR2, 서열번호 24의 HCDR3, 서열번호 25의 LCVR, 서열번호 26의 LCDR1, 서열번호 27의 LCDR2, 및 서열번호 28의 LCDR3을 포함하는 완전한 인간 항-Bet v 1 항체이다.
본 연구의 일차 목적은 건강한 성인 대상체에서 REGN5713-5714-5715의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다. 연구의 이차 목적은 다음과 같았다: 건강한 성인에서 REGN5713-5714-5715의 1회 투여량의 농도 시간 프로파일을 특성화하는 것(파트 A 및 B); REGN5713-5714-5715의 1회 투여의 면역원성을 평가하는 것(파트 A 및 B); REGN5713-5714-5715의 1회 SC 투여 후 자작나무-감작된 알러지성 대상체에서 자작나무 알레르겐을 이용한 비강 알레르겐 접종(NAC)에 의해 유발된 총 비강 증상 점수(TNSS)에 의해 측정된 알러지 증상의 억제를 평가하는 것(파트 B); REGN5713-5714-5715의 900 mg을 1회 SC 투여한 후 연속 자작나무 알레르겐 적정에 의한 피부바늘 따끔 시험(SPT)에 의해 유발된 피부 시험 반응성을 평가하는 것. 파트 B의 경우, 추가 탐색적 목적은 다음과 같았다: REGN5713-5714-5715의 1회 SC 투여 후 자작나무 감작 알러지 대상체에서 자작나무 알레르겐 NAC에 의해 유발된 TOSS에 의해 측정된 알러지 증상의 억제를 평가하는 것; REGN5713-5714-5715의 1회 SC 투여 후 자작나무 꽃가루 추출물의 비강내 접종한(NAC) 자작나무 감작 AR 대상체에서 PNIF에 의해 측정된 알러지 반응의 억제를 평가하는 것; REGN5713-5714-5715의 1회 SC 투여 후 자작나무 꽃가루 추출물을 비강내 접종(NAC)한 자작나무 감작 AR 대상체에서, NAC 후 비강 점막 조직의 RNA를 시퀀싱하고 비강 액 중 케모카인/사이토카인을 측정하여 알러지 반응의 억제를 평가하는 것; REGN5713-5714-5715에 대한 임상 반응과 REGN5713-5714-5715 및 그 성분이 약물 노출 전 베이스라인 시점의 Bet V 1에 내인성 혈청 IgE가 결합하는 것을 방해하는 능력 간의 관계를 평가하는 것.
파트 A에서, 동의서를 받은 후 대상체의 적격성을 평가한다. 적격 대상체들은 이들이 입원한 동안 베이스라인 전 방문에 참여했다. 임상시험 약물의 투여는 다음 날인, 임상시험 1일차(무작위 배정)에 이루어졌다. SC 투여 후 적어도 48시간 동안 또는 IV 투여 후 적어도 24시간 동안 임상기관에서 대상체를 모니터링하였다. 안전성 평가 후, 대상체들은 SC 투여 후 3일차에 또는 IV 투여 후 2일차에 각각 퇴원하였다. 대상체들은 (SC 투여 코호트의 경우) 8, 15, 22, 29, 43, 57, 85, 99, 및 113일차에, 또는 (IV 투여 코호트의 경우) 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 85, 99, 및 113일차에 안전성 평가를 위해 내원하였다.
파트 B는 자작나무 꽃가루 알러지가 있는 건강한 성인 대상체를 대상으로 900 mg REGN5713-5714-5715의 안전성, 내약성, 및 시간 경과에 따른 약물 농도뿐만 아니라 PD 효과를 평가하기 위한 무작위 배정, 위약 대조, 및 이중 맹검, 1회 투여 비강 알레르겐 접종(NAC) 임상시험이었다. 파트 B 등록은 자작나무 풍토병 지역에서 자작나무 알러지 계절을 피해 이루어졌다. 동의서를 받은 후, 대상체를 최대 12주의 3-파트 스크리닝 기간 동안 적격성에 대해 평가하였다. 스크리닝 방문 1 동안, 자작나무 꽃가루에 대한 AR 이력이 있는 대상체는 병력, 신체검사, 자작나무에 대한 SPT, 및 자작나무 및 Bet v 1-특이적 IgE에 대한 채혈 과정을 거쳤다. 대상체가 선정/제외 기준에 따라 자작나무에 SPT 및 자작나무 꽃가루와 Bet v 1-특이적 IgE에서 양성으로 기준을 충족한 경우, 스크리닝 방문 2를 요청하였다. 스크리닝 방문 2에서, 대상체들은 혈청 임신 검사(해당되는 경우), 폐활량측정, ECG, 만성 바이러스 감염(인간 면역결핍 바이러스 감염[HIV] 및 B형 및 C형 간염)에 대한 혈청 검사, 혈액학, 화학, 소변검사를 거쳤고, 나머지 임상연구 적합성 기준에 대해 평가를 받게 된다. 대상체가 최근 12개월 이내에 완료된 자작나무 SPT 또는 자작나무 IgE에서 양성 이력을 가진 경우, 스크리닝 방문 1과 2를 하나의 방문으로 합칠 수 있었다. 스크리닝 방문 3/진입 방문 시, 대상체를 적어도 10분 동안 관찰하였고, 휴식기/베이스라인 TNSS ≤2를 달성해야 하였는데, 이는 대상체가 NAC 이전에 휴식기에 (바이러스 감염, 부비동염, 알러지 등으로 인한) 활성 비강 증상이 없었음을 나타내는 것이다. NAC를 개시하기 전에, 연속 알레르겐 적정을 이용한 SPT를 수행하여 초기 단계 반응(EPR)을 평가하였다. EPR 평가가 완료된 후, 다음과 같이 NAC를 진행하였다:
- NAC는 10분마다 자작나무 추출물의 투여량을 증가시키면서(상향 적정 단계) TNSS ≥7에 도달할 때까지 최대 1시간 동안 수행하였다.
- 피크 TNSS를 기록하였다.
- TNSS ≥7을 달성하는 데 사용한 자작나무 추출물 농도를 기록하였다.
- 이후 시간 동안 대상체를 관찰하고, 대략 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간 차에 TNSS를 기록한 다음, 피크 TNSS 이후에는 최대 6시간까지 한 시간 단위로 기록하였다.
- TNSS에 추가하여, NAC 절차가 진행되는 동안 및 6시간의 관찰 기간 동안 TOSS, PNIF(비공 개통도, L/분 단위), 및 총 재채기를 측정하였다.
자작나무-알러지 대상체는 스크리닝 NAC(3차 방문) 전에 TNSS ≤2이고 상향 적정 단계 동안 처음 한 시간 이내에 피크 TNSS ≥7인 것을 기준으로 등록 적격성을 결정하였다. 추가로, 적격성을 위해, 0이 아닌 처음 투여량과 최고/피크 투여량 후 약 10분 사이에, 대상체는 PNIF가 >20% 감소하거나 ≥3번의 재채기를 경험했어야 한다.
임상연구 약물의 투여는 임상연구 1일차에 이루어졌다. SC 투여 후 적어도 8시간 동안 임상기관에서 대상체를 모니터링하였다. 안전성 평가 후, SC 투여 후 적어도 8시간 후에 대상체들을 퇴원시켰다. 대상체는 안전성 평가를 위해 4, 8, 29, 57, 85, 99, 및 113일차에 내원하였다. 임상연구 종료 방문은 임상연구 약물 투여 후 약 16주차에 이루어졌다. 대상체는 스크리닝 기간을 포함하여 약 28주 동안 연구에 참여하였다.
본 임상연구는 헬싱키 선언, 국제조화회의 임상시험 관리기준 지침 및 해당 규제 요건에 따라 수행하였다. 임상시험 계획서는 모든 시험기관의 임상시험 심사위원회/윤리위원회의 검토와 승인을 받았다. 모든 성인 환자로부터 서면 동의서를 받았다.
환자 모집단
본 임상연구에는 스크리닝 방문 시 18~60세(18세와 60세 포함)의 건강한 성인 남성 및 여성이 등록하였다.
선정 기준: 환자가 임상연구에 선정되기 위한 적격성을 갖추기 위해서는 다음 기준을 충족해야 했다. (1) 스크리닝 방문 시 18~60세(18세 및 60세 포함)의 남성 또는 여성일 것; (2) 스크리닝 방문 시 체질량 지수(BMI)가 18~31 kg/m2(시작 값과 끝 값 포함)일 것; (3) 병력, 신체검사, 활력 징후 측정치, 및 임상연구 약물 투여 전에 수행된 ECG를 기준으로 대상체의 건강 상태가 양호하다고 연구원이 판단한 경우; (4) 임상연구 약물 투여 전의 스크리닝 방문 시 얻은 실험실 안전성 검사를 기준으로 대상체의 건강 상태가 양호한 경우; (5) 임상기관 방문 및 임상시험 관련 절차를 준수할 의향과 능력이 있는 경우; (6) 임상연구 대상체 또는 법적으로 인정되는 대리인이 서명한 동의서를 제출할 것. 파트 B 추가 선정 기준: (7) 임상시험 관련 설문지를 이해하고 작성할 수 있을 것; (8) 대상체의 기억을 기준으로, 결막염을 동반하거나 동반하지 않은 자작나무 꽃가루 유발 AR 증상의 병력이 있을 것(적어도 2계절 동안); (9) 스크리닝 기간에 자작나무 꽃가루 추출물을 이용한 SPT에서 양성일 것(음성 대조군보다 ≥5 mm 더 큰 평균 팽진 직경); (10) 스크리닝 기간에 자작나무 꽃가루 및 Bet v 1 (≥0.35 kUa/L)에 대한 알레르겐-특이적 IgE(sIgE)에서 양성일 것; (11) 스크리닝 방문 시 자작자무 추출물을 이용한 NAC에서 양성이고, 피크 TNSS가 12점 중 ≥7점일 것; 및 (12) 스크리닝 방문 시, 0이 아닌 첫 투여량 투여 후 및 NAC의 최고 투여량 후 약 10분 사이에 PNIF의 >20% 강하 및/또는 ≥3회의 재채기를 경험하는 경우.
제외 기준: 임상연구의 제외 기준은 다음과 같았다: (1) 연구원이 평가했을 때, 임상연구 결과를 혼란스럽게 하거나 임상연구 참여가 대상체에게 추가적인 위험을 야기할 수 있는, 임상적으로 유의한 심혈관 질환, 호흡기 질환, 간 질환, 신장 질환, 위장 질환, 내분비 질환, 혈액학적 질환, 정신과 질환, 또는 신경 질환의 병력; (2) 임상 연구원의 의견으로, 임상연구 결과를 혼란스럽게 하거나 임상연구 참여가 대상체에게 추가적인 위험을 야기할 수 있는, 신체검사 소견 및/또는 임의의 병력; (3) 스크리닝 방문 1로부터 60일 이내에 임의의 이유로 입원(>24시간)한 경우; (4) 현재 궐련 흡연자이거나 금연 기간이 스크리닝 1 방문으로부터 3개월 이내인 과거 흡연자(담배 또는 전자 담배); (5) 스크리닝 방문 1 이전 1년 이내에 약물 또는 알코올 남용의 이력(참고: 임상연구 약품 투여 이전에 약물 및 알코올 스크리닝은 반드시 음성이어야 함); (6) 스크리닝 시 또는 투여 전 3개월 이내에 HIV, B형 간염, 또는 C형 간염 혈청양성이 존재하는 경우(중합효소 연쇄 반응 또는 웨스턴 블롯에 의해 문서화된 위양성 스크리닝 테스트 제외); (7) 피부의 기저 세포 암종 또는 편평 상피 세포 암종 또는 자궁경부 또는 항문의 제자리 암종을 절제한 후, 3년 동안 국소 재발 또는 전이성 질환의 증거가 없는 경우를 제외하고, 지난 5년 간 임의의 악성종양; (8) (신장 질환 연구 방정식 또는 만성 신장 질환 역학 협력 방정식에서 식이 조절을 사용하여) 스크리닝 시 <60 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율을 갖는 경우; (9) 스크리닝 시 또는 투여 이전에 연구원이 평가했을 때 ECG가 임상적으로 유의하게 비정상적이거나 간격이 비정상이고(QTcF >470 ms (남성); > 480 ms (여성)) 반복 측정에서 확인된 경우; (10) 단백질 치료제 또는 제형의 성분에 대한 급성 과민증 및/또는 아나필락시스의 이력이 있거나, 연구원의 의견으로, 대상체에게 상당한 위험을 야기할 수 있는 알러지의 이력이 있는 경우; (11) 현재 임상시험의 스크리닝 방문 이전에, 또 다른 임상시험용 약물 또는 요법을 평가하는 임상 조사에 참여한 후 90일, 조사연구용 생물학적 약물의 경우 반감기의 적어도 5배에 상응하는 기간, 다른 조사연구용 생성물의 경우 적어도 28일, 또는 면역요법의 경우 6개월 중 더 긴 기간이 경과하지 않은 경우; (12) 본 임상시험에 대해 허용된 약물과 금지된 약물 기준을 준수할 의사가 없거나 준수할 수 없는 경우; (13) 임상시험 관리 기관으로부터 사전 승인을 받지 않은, 임상시험 실시기관 연구진의 구성원 및/또는 그 직계 가족인 경우; (14) 독시사이클린 또는 유사한 화합물(즉, 테트라사이클린)에 대한 민감성을 알고 있는 경우; (15) 임산부 또는 수유 중인 산모; (16) 임신 검사 결과가 양성이거나 베이스라인 시점에 임신 검사 결과가 없는 가임 여성; (17) 첫 번째 치료 시작 이전, 임상연구 도중, 및 마지막 투여 후 적어도 6개월 동안 매우 효과적인 피임법을 실시할 의향이 없는 가임 여성; (18) 임상연구 약물의 추적관찰 기간 동안 및 임상연구 약물 투여 후 6개월 동안 의학적으로 허용 가능한 다음 형태의 피임법을 사용할 의향이 없는 성적으로 활발한 남성: 외과적으로 성공적인 것으로 의학적으로 평가되는 정관절제술 또는 지속적인 콘돔의 사용. 파트 B에 대한 추가 제외 기준: (19) 파트 A에서 임상연구 약물 REGN5713-5714-5715를 투여 받는 경우; (20) 방문 3에서 NAC에 반응하여 쌕쌕거림, 인후 조임, 또는 호흡 곤란을 포함하는 전신 증상을 경험하는 경우; (21) 비염 또는 부비동염이 자작나무 꽃가루 계절이 아닐 때 발생하거나, 증상을 유발하는 다른 알레르겐과의 일상적인 접촉으로 인해 발생하고, 연구원이 평가했을 때 비염 또는 부비동염이 임상연구 NAC 평가와 일치할 것으로 예상되는 경우; (22) 연구원의 재량에 따라, 대상체의 가정 또는 직장 환경에서 임상시험 평가와 일치할 것으로 예상되는 알레르겐 노출의 주요 변화가 예상되는 대상체; (23) 연구원이 판단했을 때, FEV1<80%가 예상되는 폐 기능 이상; (24) 매년 6개월을 초과하는 기간 동안 규칙적인 흡입식 코르티코스테로이드와 같은 만성적 약물치료를 요하는 천식의 임상 이력; (25) 작년에 입원 또는 전신 코르티코스테로이드 투여를 요하는 하는 2회 이상의 천식 악화를 동반한 천식의 임상 이력; (26) 스크리닝 전 최근 2년 동안 매년 항생제 치료를 요하는 최소 3건의 에피소드로서 정의되는 유의한 재발성 부비동염; (27) 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 병력; (28) 스크리닝 전 5년 이내에 자작나무 알러지 면역요법(SCIT, 설하선 면역요법, 또는 경구 면역요법)의 이력; (29) 스크리닝 전 6개월 이내에 항-IgE 또는 기타 생물학적 요법의 사용; (30) 스크리닝 전 6개월 이내에 임의의 알레르겐을 이용한 알레르겐 특이적 면역요법; (31) 스크리닝 방문에서 ACT <20으로 스크리닝된 경우.
임상시험 치료제
본 임상연구를 위해 REGN5713, REGN5714, 및 REGN5715를 각 약물에 대해 다음 농도로 제공하였다:
- 20 mL 바이알에 든 동결건조된 265 mg의 REGN5713, REGN5714, 및 REGN5715 완제의약품
- 20 mL 바이알에 든 동결건조된 REGN5713/REGN5714/REGN5715 완제 위약
재구성된 약물은 각 약물별로 150 mg/mL였다: REGN5713, REGN5714, 및 REGN5715. 따라서, 주사된(SC) 약물의 총 부피는 REGN5713, REGN5714, 및 REGN5715의 총 투여량 150 mg에 대해 1 mL(코호트 1), REGN5713, REGN5714, 및 REGN5715의 총 투여량 450 mg에 대해 3 mL(코호트 2), 및 REGN5713, REGN5714, 및 REGN5715의 총 투여량 900 mg에 대해 6 mL(코호트 3 및 파트 B)였다. SC 주사를 위해 다수의 주사기를 사용할 수 있었다. 예를 들어, 3개의 주사기(주사기 당 2 mL)를 사용해 코호트 3 및 파트 B를 위한 SC 약물을 주사하였다. SC 주사의 바람직한 부위는 복부이지만, 복부, 허벅지, 또는 상완에 주사할 수 있었다.
파트 A의 경우, 다음과 같은 4개의 코호트가 있었다:
파트 B의 경우, 1일차에 REGN5713-5714-5715를 900 mg SC(300 mg/mAb)으로 투여하거나 위약을 투여하였다.
구제 치료: 필요한 경우, 알러지 반응을 경험한 대상체는 시험자의 재량에 따라 항-알러지성 구제 치료제로 치료하였다. 임상연구 과정 동안, 대상체는 AR 증상별로 필요에 따라 경구용 항히스타민제를 복용할 수 있었다. 그러나, 경구용 항히스타민제는 NAC 또는 피부바늘 따끔 검사를 위한 방문 전 5일 이내 또는 방문 중에는 금지시켰다.
평가 결과
파트 A 및 B 모두에서, 일차 평가변수는 시험대상자가 보고하거나, 시험자가 관찰한 치료 유발성 이상반응(TEAE)의 발생률 및 중증도, 및 위약과 비교하여 REGN5713-5714-5715를 SC 또는 IV 투여한 대상체에서의 기타 안전성 변수였다.
파트 A 및 B의 이차 평가변수는 다음과 같았다: 방문 일정에 명시된 샘플링 시점에 혈청 내 REGN5713, REGN5714, 및 REGN5715의 총 농도; 및 대상체에서 REGN5713, REGN5714, 및 REGN5715에 대한 치료 유발성 항약물 항체의 발생이었다.
파트 B 전용 이차 평가변수는 다음과 같았다: 위약과 비교했을 때, REGN5713-5714-5715 900 mg SC에 대한 치료전 베이스라인 TNSS AUC(피크 TNSS 후 0~1시간) 대비 8, 29, 및 57일차에 NAC에 대한 반응으로 TNSS에 대한 곡선하 면적(AUC)(피크 TNSS 후 0~1시간)의 변화 및 변화율; 및 위약과 비교했을 때, REGN5713-5714-5715 900 mg SC에 대한 치료 전 베이스라인 대비 8, 29, 및 57일차에 연속 자작나무 알레르겐을 이용한 피부바늘 따끔 검사에 의한 평균 팽진 직경의 변화 및 변화율.
효능을 평가하기 위한 절차는 아래에 기술되어 있다.
총 비강 증상 점수(TNSS): 0~12의 단계로 측정한 총 비강 증상 점수(TNSS)는 울혈, 가려움증, 및 비루(각각 0~3 단계로 등급을 매김, 3은 중증), 및 재채기(3은 5회 초과의 재채기임)의 복합 증상 평가이다. TNSS는 자작나무 알레르겐을 이용한 NAC에 의해 유도된 AR 증상에 대한 REGN5713-5714-5715의 효능을 평가하기 위한 것으로서, NAC에 대한 반응으로서의 치료 전 베이스라인 TNSS 대비 8, 29, 및 57일차에 NAC에 대한 반응으로서의 TNSS로 기록된다.
총 안구 증상 점수(TOSS): 0~12의 단계로 측정한 총 안구 증상 점수(TOSS)는 안구 증상(가려움/화끈거림, 발적, 유루증과 눈물, 및 부종과 팽윤)의 복합 증상 평가이다. TOSS 점수는 NAC 평가 도중에 기록된다.
최대 비강 흡기 유속(PNIF): 최대 비강 흡기 유속(PNIF, L/분)은 비강 개통도 또는 비충혈의 척도이다. PNIF는 NAC 평가 도중에 측정되고 기록된다.
안전성 변수
안전성은 이상반응(AE), 활력 징후, 12-리드 심전도(ECG), 신체검사, 및 일상적인 실험실 안전성 검사를 검토함으로써 임상연구 전반에 걸쳐(파트 A 및 파트 B) 평가하였다. 또한, 파트 B의 경우, 스크리닝 동안 강제 폐활량(FVC)(L), 강제 호기량(FEV1)(L), FEV1/FVC(%), 최대 호기량(L/s), 강제 호기 유속 25~75(L/s)의 측정, 및 천식 조절 검사(ACT)를 포함하는 폐활량측정(미국흉부학회[ATS]/유럽호흡기학회[ERS] 준수)을 수행하여 폐 기능이 비정상적이고/이거나 천식이 잘 조절되지 않는 임의의 대상체를 제외시켰다. ACT는 모든 대상체를 대상으로 모든 NAC 절차 이전에 수행하였고, 폐활량측정은 천식 이력이 있는 임의의 대상체를 대상으로 NAC 이전에 측정하였다. 천식 이력이 있는 모든 대상체를 대상으로 NAC를 수행하기 위해서는 예상 FEV1가 ≥80%이어야 한다.
약동학, 약력학, 및 기타 바이오마커 변수
약동학 변수는 다음을 포함한다: 명시된 각 시점에 혈청 중 REGN5713, REGN5714, 및 REGN5715의 농도.
파트 B에서, 스크리닝 방문 1 시점 및 명시된 임상연구 일차(예: 8, 29, 57, 및 113일차)에 연속 알레르겐 적정을 통해 자작나무 알레르겐 추출물 및 적어도 하나의 다른 자작나무 상동성 나무 알레르겐(예: 오리나무 알레르겐)에 대한 표준 SPT를 수행하여 감작 상태를 평가하였다. 피부바늘 따끔 검사 데이터는 베이스라인 시점의 자작나무 감작과 NAC에 의한 비강 증상을 감소시키는 REGN5713-5714-5715의 PD 효과 간의 관계를 결정하는 데 사용될 수 있다. 자작나무 알레르겐 추출물을 이용한 연속 알레르겐 적정을 통해 적정된 SPT를 스크리닝 시 및 29일차에 수행하여 (비만 세포 탈과립에 의해 매개되는) 피부 팽진 크기 반응에 REGN5713-5714-5715가 미치는 PD 효과를 평가하게 된다.
혈청 항체는 다음과 같이 평가된다:
- 스크리닝 방문 1(V1) 및 베이스라인 시 알레르겐-특이적 IgE 수준(자작나무 꽃가루, Bet v 1)
- 감작 상태를 평가하고 REGN5713-5714-5715에 대한 반응과 다중/단일 감작 간의 관계를 평가하기 위한 스크리닝 및 베이스라인 시점의 알레르겐-특이적 IgE 수준(Bet v 1 및 기타 흔한 알레르겐)
- NAC 전에 채취한 혈액 샘플을 사용한 8, 29, 및 57일차의 알레르겐-특이적 IgE 수준(Bet v 1 및 기타 흔한 알레르겐)
- 스크리닝, 베이스라인, 및 8, 29, 및 57일차에, NAC 전에 채취한 혈액 샘플을 사용하여 혈청 항체의 추가 하위 부류(예를 들어 자작나무 꽃가루 및 Bet v 1에 대항하는 IgG 및 IgG4)를 측정할 수 있음
또한, 자작나무 알러지에 REGN5713-5714-5715가 미치는 효과를 더 잘 이해하기 위해 추가의 탐색적 연구 검사용 혈액을 채취할 수 있다. 이는 시험관 내 검정에서 알레르겐 결합을 위한 REGN5713-5714-5715와 내인성 혈청 IgE 간의 효과적인 경쟁 평가를 포함할 수 있다. 또한, 다른 관련 나무 알러지에 대항하는 혈청 IgE를 측정하여 REGN5713-5714-5715로 치료한 후의 증상 개선과 상관시키게 된다. 치료 후 자작나무 꽃가루 및 기타 알레르겐에 대한 생체 외 알러지 반응의 변화를 연구하기 위한 탐색적 바이오마커 연구를 위해 말초 혈액 샘플(전혈, 말초 혈액 단핵 세포[PBMC])를 채취할 수도 있다. NAC 후 약 6시간 시점에 자작나무 알러지 대상체로부터 비강 세척액(Nasal brushings)을 수집할 수 있다. NAC 후 제2형 염증 반응의 유전자 시그니처의 변화는 RNA-시퀀싱에 의해 분석하게 된다.
NAC 후 최대 약 6시간 후에 자작나무 알러지 대상체로부터 비강액을 수집할 수 있다. 자작나무 꽃가루-알러지 대상체의 비강액에서 제2형 사이토카인 및 케모카인을 결정하게 된다: NAC 후 최대 6시간 후에 제2형 사이토카인(예: IL-4, IL-13) 및 케모카인(예: TARC, 에오탁신)의 수준을 측정하여 REGN5713-5714-5715로 치료한 후 자작나무 꽃가루에 대한 알러지 반응의 억제를 평가하게 된다.
결과
임상시험 대상체
파트 A에서, 총 32명의 대상체를 (REGN5713-5714-5715에 24명, 위약에 8명) 무작위배정하였다. 파트 B에서, 총 64명의 대상체를 (REGN5713-5714-5715에 32명, 위약에 32명) 무작위배정하였다. 파트 A 및 B에 무작위배정된 모든 대상체는 의도된 임상시험 치료제를 투여받았고, 113일차의 연구 종료 방문까지 임상연구를 완료하였다.
연령, 인종, 민족, 및 BMI의 베이스라인 인구통계는 파트 A의 치료군에서 전반적으로 유사하였다(표 1). 파트 A의 REGN5713-5714-5715 대상체 가운데 16명(66.7%)이 여성이었고, 평균 신장과 체중은 각각 169.2 cm와 67.5 kg인데 비해, 위약 대상체 가운데 2명(25%)이 여성이었고, 평균 신장과 체중은 177.9 cm 및 75.6 kg이었다. 파트 B에서, 연령, 성별, 인종, 민족, 신장, 체중, 및 BMI의 베이스라인 인구통계는 치료군에서 전반적으로 유사하였다(표 2).
안전성
REGN5713-5714-5715는 SC 및 IV 경로를 통해 투여될 때 일반적으로 내약성이 양호했다. 파트 A 또는 파트 B에서 시험 중단을 초래하는 SAE, 사망, 및 TEAE는 없었다(표 3, 표 4). TEAE의 전체 빈도는 REGN5713-5714-5715(파트 A: 88.9%, 파트 B: 81.3%)와 위약(파트 A: 100%, 파트 B: 93.8%) 간에 비슷했다(표 3, 표 4). 어떠한 TEAE에서도 투여량 의존적 추세는 없었다. 치료 관련 TEAE의 전체 빈도 또한 REGN5713-5714-5715(파트 A: 25.0%, 파트 B: 21.9%)와 위약(파트 A: 12.5%, 파트 B: 25.0%) 간에 비슷했다(표 3, 표 4).
파트 A에서 2건의 주사 부위 반응이 보고되었고(450 mg SC REGN5713-5714-5715 아암에서 1명[16.7%], 900 mg SC에서 1명[16.7%]), 파트 B에서 11건이 보고되었다(900 mg SC에서 5명[15.6%], 위약군에서 6명[18.8%]). 모든 주사 부위 반응은 중증도가 경미하였다. 어떠한 TEAE에서도 투여량 의존적 추세는 없었다. 파트 A의 REGN5713-5714-5715 IV+SC 군에서 가장 흔하게 나타난 TEAE는 두통(29.2% REGN5713-5714-5715를 투여받은 대상체 대 50.0% 위약을 투여받은 대상체), 비인두염(20.8% 대 62.5%), 및 복통(16.7% 대 25.0%)이었다. 파트 B에서는, 두통(34.4% 대 28.1%), 비인두염(15.6% 대 34.4%), 부비동염(6.3% 대 15.6%)이 REGN5713-5714-5715 군에서 가장 빈번한 TEAE였다.
약동학:
파트 A에서, SC 투여 후, PK 프로파일은 Tmax가 약 8.5일인 초기 흡수 단계를 나타낸 다음, 투여된 3개의 항체 모두에 대해 단상성 제거 단계를 나타냈다. 3가지 항체 모두의 반감기는 유사하였으며, 3가지 SC 투여량에 대한 REGN5713의 평균 반감기는 25.9±5.0일이었고, 3가지 SC 투여량에 대한 REGN5714의 반감기는 31.7±4.3일이었고, 3가지 SC 투여량에 대한 REGN5715의 반감기는 34.7±5.9일이었다. REGN5713-5714-5715 농도는 투여량 비례적으로 증가하여, AUCinf 및 Cmax의 투여량 비례적 증가가 나타났는데, 이는 3가지 항체 모두에 대한 선형 PK와 일치한다. IV 투여 후, 신속한 초기 분포 단계에 이어서 단상성 제거 단계가 관찰되었다. 3개의 항체 모두의 반감기는 SC 투여와 일치하였는데, REGN5713, 5714 및 5715에 대해 각각 26.7±5.0일, 29.9±4.7일, 및 32.1±5.1일이었다. REGN5713은 REGN5714 및 REGN5715보다 약간 더 높은 제거율과 더 낮은 혈청 농도, 약간 더 짧은 반감기를 나타냈지만, 3개의 항체 모두는 일반적으로 유사한 PK 특성을 나타냈다. IV 투여량이 투여된 경우, 평균 AUCinf로부터 생체이용률(F)을 계산할 수 있었다. 3개의 항체 가운데, F는 다양한 투여량 수준에서 70~93%의 범위였으며, 평균 F는 모든 SC 투여량에 걸쳐 REGN5713의 경우 72%, REGN5714의 경우 79%, REGN5715의 경우 88%였다.
파트 B에서, Bet v 1 민감성 환자에게 REGN5713-5714-5715 SC 투여한 경우 선형 PK에 이어서, 건강한 대상체에게 투여한 것과 유사한 농도 시간 프로파일이 나타났다. 농도 시간 프로파일을 육안 검사하고 그래프를 겹쳐본 결과 Bet v 1 민감성 환자와 건강한 자원자 간에는 거의 차이가 없었다.
효능:
파트 B에서 평가된 주요 유효성 평가변수가 충족되었다. 도 1 및 표 5에 도시된 것과 같이, REGN5713-5714-5715의 1회 투여는 위약의 1회 투여와 비교했을 때, 8, 29, 및 57일차에 NAC 후 TNSS AUC(0~1시간)를 유의하게 감소시켰다(임상연구 8, 29, 및 57일차에 베이스라인 NAC 대비 TNSS AUC의 위약-조정 후 변화는 각각 -1.17 [p = 0.001], -1.18 [p = 0.001], 및 -0.85 [p = 0.024]임). 베이스라인 대비 변화율은 유사한 결과를 나타냈는데, 57일차까지 베이스라인 NAC 대비 TNSS AUC(0~1시간)가 유의하게 감소하였다(임상연구 8, 29, 및 57일차에 베이스라인 NAC 대비 TNSS AUC의 위약-조정 후 변화율은 각각 -31.57%[p = 0.002], -27.35%[p = 0.003], 및 -19.00%[p = 0.053]임). 도 2 및 표 5 참조. 항-Bet v 1 칵테일을 사용한 치료는 2개월 동안 비강 증상을 지속적으로 감소시켰으며, 2개월 후 8명의 대상체는 TNSS AUC의 100% 감소를 나타냈다. 57일차에 REGN5713-5714-5715에 대한 상대적 치료 효능의 감소는 위약-효과의 증가와 관련이 있었다(임상연구 8, 29, 및 57일차에 TNSS AUC(0~1시간)의 감소율은 각각 -31.39%, -31.15%, 및 -41.96%임). REGN5714-5714-5715의 치료 효과는 모든 임상연구 일차에 약 60%를 일관되게 유지하였다(임상연구 8, 29, 및 57일차에 TNSS AUC(0~1시간)의 감소율은 각각 -62.96%, -58.50%, 및 -60.96%임). REGN5713-5714-5715의 1회 투여량을 사용한 치료는, 위약과 비교했을 때, 8, 29, 및 57일차에 NAC 후 피크 TNSS도 유의하게 감소시켰다. 도 3 및 표 5 참조.
베이스라인 시점에 연속 자작나무 적정 SPT에서의 평균 팽진 직경은 REGN5713-5714-5715 군과 위약군에서 유사했으며(데이터 미도시), 베이스라인 방문 시에 각각 4.14와 3.93의 평균 팽진 직경의 유사한 AUC가 관찰되었다(표 2). 113일차까지, REGN5713-5714-5715는 SPT 평균 팽진 직경의 AUC를 위약에 비해 유의하게 감소시켰다(임상연구 8, 29, 57, 및 113일차에 베이스라인 SPT 대비 위약-조정 후 변화율은 각각 -72.39%[p < 0.001], -65.61%[p < 0.001], -77.90%[p < 0.001], -73.56%[p < 0.001]임). 도 4a 및 표 5 참조. 따라서, 항-Bet v 1 칵테일의 1회 투여량은 투여 후 3.5개월에도 자작나무 감작을 감소시키는 데 지속적인 반응을 나타냈다.
베이스라인 시점에, 대상체의 NAC 유발 안구 증상은 최소였으며; 평균 TOSS AUC는 REGN5713-5714-5715 군과 위약군에서 각각 1.3 및 2.1이었다(표 2). 표 5 및 도 5a~5b에 도시된 것과 같이, REGN5713-5714-5715의 1회 투여량은 위약과 비교했을 때, 투여 후 8 및 29일차에 NAC 후 TOSS AUC(0~1시간)를 유의하게 감소시켰고, 투여 후 57일차에는 추세가 나타났다(임상연구 8, 29, 및 57일차에 베이스라인 NAC 대비 TOSS AUC의 위약-조정 후 변화는 각각 -0.48 [p = 0.013], -0.59 [p = 0.007], 및 -0.30 [p = 0.191임). 2명(6.3%)의 위약 대상체와 5명(15.6%)의 REGN5713-5714-5715 대상체는 베이스라인 시 안구 증상이 없었고 AUC = 0이었다. 또한, 항-Bet v 1 칵테일을 투여한 경우 최대 비강 흡기 유속(PNIF)가 위약과 비교했을 때, 적어도 30%만큼 개선되었고, 29일차에 통계적 유의성이 달성되었다(임상연구 8, 29, 및 57일차에 베이스라인 AUC 대비 위약-조정 후 변화율은 각각 32%[p = 0.092], 47%[p = 0.017], 및 35%[p = 0.121]임). 도 6 및 표 5 참조.
자작나무-상동성 알레르겐에 대한 피부바늘 따끔 검사의 적정
베이스라인 시점에 연속 오리나무 적정 SPT에 대한 평균 팽진 직경의 AUC 또한 REGN5713-5714-5715 군(5.3)과 위약 군(4.9) 간에 유사하였다(표 2). REGN5713-5714-5715는 113일차까지 오리나무 SPT 평균 팽진 직경의 AUC를 위약에 비해 유의하게 감소시켰다. 베이스라인 SPT 대비 위약-조정 후 변화율은 다음와 같았다: -44.7%(8일차, P < .001), -46.3%(29일차, P < .001), -52.8(57일차, P < .001), -49.8(113일차, P < .001). 도 4b 참조.
호염기구 활성화
파트 B의 대상체 하위군을 대상으로 바이오마커 하위연구를 수행하였다. 하나의 기관에서 26명(REGN5713-5714-5715 치료 13명; 위약 치료 13명)의 임상연구 대상체를 대상으로 호염기구 활성화 검정을 수행하였다. 호염기구 활성화는 CD63 표면 발현에 의해 표시되고; CD63+인 호염기구의 백분율은 예를 들어 유세포 계측법에 의해 측정된다. 증가하는 농도의 자작나무 알레르겐 추출물을 사용해, 생체 외에서 환자 전혈 내 호염기구를 자극하였다. 알레르겐 자극에 대한 호염기구 반응성은 EC50에 의해 측정하였는데, 이는 최대 호염기구 활성화의 50%를 달성하는 데 필요한 자작나무 알레르겐의 농도이다. EC50 값이 높을수록 알레르겐 자극에 대한 호염기구 반응성이 낮아짐(즉, 호염기구 반응성의 억제가 증가함)을 나타낸다. 비모수적 검정을 사용하여 치료군과 위약군 간에 베이스라인 대비 EC50의 변화율을 비교하였다. 자작나무에 대한 EC50은 NAC 및 SPT 후 총 비강 증상 점수(TNSS)를 포함하는 임상 반응과 상관 관계가 있었다.
호염기구 활성화 시험(BAT)은 Buhlmann's Flow CAST® 키트(Buhlmann Laboratories AG, Switzerland)를 사용하여 수행하였으며, 여기서 증가하는 7가지 농도의 알레르겐 추출물(0.0055~22.72 ng/mL)로 생체 외에서 환자 전혈 내 호염기구를 자극한 후, CCR3 및 CD63을 사용해 호염기구를 검출하여 투여량-반응 곡선을 생성하였다. 호염기구 활성화는 유세포 계측 분석에서 CD63 표면 발현에 대해 양성인 호염기구의 백분율에 의해 측정하였다. 자작나무, 오리나무, 개암나무, 사과나무, 및 잔디 혼합물(알레르겐 공급원: Buhlmann Laboratories AG, Switzerland 또는 Biomay AG, Vienna) 추출물에 대한 호염기구 반응성을 EC50에 의해 측정하였다.
EC50의 베이스라인 대비 변화율(%)에 의해 측정했을 때, 위약(n=13) 대비 치료 환자(n=13)에서 자작나무, 오리나무, 개암나무, 및 사과나무 꽃가루 추출물에 대한 호염기구 반응성의 유의한 억제가 관찰되었으며(자작나무 및 오리나무: 8, 57, 113일차 모두 p<0.001; 개암나무: 8일차 p<0.001, 57일차 p=0.01; 사과나무: 8일차 p<0.01, 57일차 및 113일차 p<0.05); 가장 높은 EC50은 8일차에 검출되었다. 도 7a~7d 참조. REGN5713-5714-5715로 치료했을 때, 잔디 알레르겐 혼합물(음성 대조군)에 대한 호염기구 반응 억제는 검출되지 않았다(도 7e 참조).
REGN5713-5714-5715로 치료한 환자를 대상으로 호염기구 억제와 피부바늘 따끔 검사(SPT)의 감소 간의 관계를 평가하였다. SPT는 자작나무 알레르겐의 농도를 증가시키면서 환자의 전완 피부에 바늘로 찔러 넣어 수행하였다. 각 자작나무 알레르겐 농도에서 유도된 평균 팽진 직경(MWD)을 AUC 분석에 사용하였다. 치료군에서, 자작나무 호염기구 활성화 검정(BAT) EC50과 자작나무 SPT(평균 팽진 직경) AUC의 변화율 간의 역 상관관계가 사이에서 8일차(r=-0.6, p=0.04) 및 57일차(r=-0.57, p=0.04)에 관찰되었다. 도 8 참조.
호염기구 억제와 TNSS 반응 간의 관계도 평가하였다. 자작나무 자극에 대한 호염기구 반응을 최대한으로 억제했을 때, REGN5713-5714-5715를 투여한 활성 치료군의 분석에서도 TNSS(0~1시간) AUC의 변화율과 자작나무 알레르겐에 대한 EC50 간의 역 상관관계가 8일차에 나타났다(r=0.71, p=0.0095), 도 9a~9b 참조. 1명의 대상체는 어떠한 임상적 개선도 달성하지 않았으며, 그 대상체의 혈액에서 호염기구 반응성의 억제가 검출되지 않았다.
결론
REGN5713-5714-5715는 IV 또는 SC 경로에 의해 투여될 때 일반적으로 내약성이 양호했다. 치료 또는 임상연구 중단을 초래할 사망 또는 TEAE는 없었다. REGN5713-5714-5715의 농도 시간 프로파일은 선형 PK를 나타냈다. REGN5713-5714-5715의 1회 투여량은, TNSS에 의해 측정했을 때, 알러지 증상을 8일 이내 및 적어도 2개월 동안 감소시켰으며, 임상연구 113일차까지 자작나무 감작을 감소시키는 지속적인 반응을 제공하였다.
REGN5713-5714-5715를 이용한 치료는 자작나무 꽃가루 추출물에 대한 호염기구 반응을 유의하게 감소시켰지만, 위약은 그렇지 않았다. 특히, 자작나무 알레르겐에 대한 EC50은 임상 반응의 개선과 상관 관계가 있었는데, 이는 호염기구가 자작자무 꽃가루에 덜 민감할수록(즉, EC50이 높을수록) 환자가 달성할 수 있는 임상적 이점이 더 커짐을 나타낸다. 본 연구는 항-Bet v1 단클론 항체가 호염기구 및 비만 세포 매개 알러지 반응을 억제함으로써, 자작나무 알러지 환자에서 항-Bet v1 단클론 항체의 임상 효능이 부분적으로 달성될 수 있음을 시사한다.
REGN5713-5714-5715로 치료한 후, 오리나무(r Aln g 1), 개암나무(r Cor a 1) 꽃가루 추출물, 및 사과나무(r Mal d 1)에 대한 호염기구 반응성이 유의하게 억제되었다. 이들 데이터는, REGN5713-5714-5715가 오리나무 꽃가루 추출물을 이용한 SPT 후 평균 팽진 직경을 유의하게 감소시켰음을 보여주는 SPT 결과와도 일치한다. 상동성 알레르겐에 대한 호염기구 반응에 대한 현저한 억제 효과는, 칵테일로서의 REGN5713-5714-5715가 자작나무뿐만 아니라 관련된 나무 알레르겐에 대한 알러지 반응을 완화시킬 수 있고 자작나무 꽃가루 관련 OAS를 치료할 수 있음을 나타낸다.
결론적으로, REGN5713-5714-5715의 1회 피하 투여는 내약성이 양호하며, 자작나무-알레르겐 유발 후 알러지 증상을 신속하고 지속적으로 감소시킨다. 다른 교차 반응성 알레르겐에 대한 알러지 반응을 신규한 Bet v 1 mAb 칵테일에 의해 억제하는 것은 계절성 자작나무 및 관련 알러지의 예방 및 치료를 위한 편리하고, 신속하며, 장시간 작용하는 요법을 제공할 수 있다. 우세한 자작나무 알레르겐인 Bet v 1을 표적으로 하는 3-항체 칵테일은 대부분의 환자에서 실질적인 임상적 개선을 제공한다.
실시예 2: 계절성 알러지성 비염의 증상을 감소시키는 항-Bet v 1 단클론 항체의 효능을 조사하는 임상시험
연구 설계 및 목적
본 실시예는, 알러지성 비염 및 결막염 증상을 감소시키는 항-Bet v 1 단클론 항체의 효능 및 자작나무 꽃가루 계절 동안 구제 약물의 용도를 평가하기 위한 제3상, 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 평행군 임상연구를 기술한다(NCT04709575).
일차 목적은 REGN5713-5714-5715의 1회 투여 후, 자작나무 꽃가루 계절 동안 합산된 증상 및 약물 점수(CSMS)로 측정했을 때, 알러지 증상의 감소를 위약과 대비하여 평가하는 것이다. 이차 목적은 다음과 같다: (1) REGN5713-5714-5715의 1회 투여 후, 총 증상 점수(TSS), 총 비강 증상 점수(TNSS), 총 안구 증상 점수(TOSS), 및 일일 약물 점수(DMS)에 의해 측정했을 때, 알러지 증상의 감소 및 알러지 완화 약물의 사용을 위약과 대비하여 평가하는 것; (2) 과민 반응 및 국소 주사 부위 반응의 발생을 포함하여, REGN5713-5714-5715의 안전성과 내약성을 평가하는 것; (3) 피부바늘 따끔 검사(SPT)에 의해 측정했을 때, REGN5713-5714-5715의 1회 투여 후 자작나무 알레르겐에 대한 조기 알러지 반응의 감소를 위약과 대비하여 평가하는 것; (4) 혈청 중 REGN5713-5714-5715의 농축물 형태인 총 항체(즉, 유리 항체 및 항원 결합된 항체)의 전신 노출을 결정하는 것; (5) REGN5713-5714-5715의 1회 투여 후, 대상체에서 REGN5713, REGN5714, 및 REGN5715에 대한 면역원성을 평가하는 것; 및 (6) (항-알러지 구제 약물을 사용하지 않고도 TSS가 ≤2인 날로 정의되는) "웰 데이"를 평가하는 것.
총 임상연구 기간은 스크리닝을 포함하여 대략 28주이며, 현지 자작나무 꽃가루 계절의 시작 및 종료 시간에 따라 달라진다. 자작나무 꽃가루 계절의 길이는 지역에 따라 달라진다. 약 300명의 자작나무 알러지 대상체가 REGN5713-5714-5715 군 또는 위약군에 1:1로 무작위 배정될 것이다.
환자 모집단
본 임상연구에는 자작나무 알러지가 있는 전반적으로 건강한 성인 남성 및 여성 대상체가 등록하게 된다.
선정 기준: 대상체가 본 임상연구에 선정되기 위한 적격성을 갖추기 위해서는 다음 기준을 충족해야 한다: (1) 스크리닝 시점에 18세 이상인 전반적으로 건강한 남성 및 여성; (2) 적어도 2년 동안, 결막염을 동반하거나 동반하지 않은 자작나무 꽃가루 유발 알러지 비염 증상의 문서화된 이력 또는 대상체 보고 이력; (3) 스크리닝 기간 동안, 자작나무 꽃가루 추출물을 이용한 SPT에서 양성일 것(즉, 평균 팽진 직경이 음성 대조군보다 적어도 5 mm 더 클 것); (4) 스크리닝 기간 동안, 자작나무 꽃가루 및 Bet v 1에 대한 sIgE 검사에서 양성일 것(즉, ≥0.7 kUa/L); (5) 임상기관 방문 및 임상시험 관련 절차를 준수할 의향과 능력이 있을 것; (6) 임상시험 대상체 또는 법적으로 허용된 대리인이 서명한 동의서를 제공할 것; (7) 임상시험 관련 설문지를 이해하고 작성할 수 있을 것.
제외 기준: 다음 기준 중 어느 하나에 해당하는 대상체는 임상시험에서 제외된다: (1) 이전의 REGN5713-5714-5715 임상시험에 참여한 경우; (2) 연구원이 평가했을 때, 재발성 또는 만성 비염 또는 부비동염이 자작나무 꽃가루 계절과 연관이 없거나, 자작나무 꽃가루 계절과 일치할 것으로 예상되는 기타 증상 유발 다른 알레르겐과의 일상적인 접촉으로 인한 것일 경우; (3) 연구원의 재량에 따라, 대상체의 가정 또는 직장 환경에서 임상시험 평가와 일치할 것으로 예상되는 알레르겐 노출의 주요 변화가 예상되는 대상체; (4) 항생제, 항바이러스제, 또는 항진균제 치료가 요구되는 지속적인 만성 또는 재발성 급성 감염증이 있거나, 스크리닝 전 4주 이내의 미치료 호흡기 감염증이 있는 경우. 참여자는 증상이 해결된 후 적합성에 대해 재평가를 받을 수 있다; (5) 문서화된 활성 SARS-CoV-2 감염증; (6) 스크리닝 또는 무작위배정 시에 예측 FEV1<70%로 연구원이 판단한 비정상적인 폐 기능; (7) 작년에 입원 또는 전신 코르티코스테로이드 투여를 요하는 하는 2회 이상의 천식 악화를 동반한 중등도 내지 중증 천식의 병력; (8) 스크리닝 전 최근 2년 동안 매년 항생제 치료를 요하는 최소 3건의 에피소드로서 정의되는 유의한 재발성 부비동염; (9) 비용종의 병력; (10) 천식 이외의 활성 폐 질환; (11) 스크리닝 전 최근 5년 동안 자작나무 또는 관련 나무 알러지 면역요법(SCIT, SLIT, 또는 경구 면역요법)의 병력; (12) 스크리닝 전 최근 6개월 이내에 제2형 염증을 변형시키는 항-IgE 또는 다른 생물학적 요법의 사용; (13) 스크리닝 전 최근 6개월 이내에 자작나무 이외의 임의의 알레르겐을 이용한 알레르겐 특이적 면역요법; (14) 임상 연구원의 의견에 따르면, 임상연구 결과를 혼란스럽게 하거나 임상연구 참여가 대상체에게 추가적인 위험을 야기할 수 있는 임상적으로 유의한 심혈관 질환, 호흡기 질환, 간 질환, 신장 질환, 위장 질환, 내분비 질환, 혈액학적 질환, 정신과 질환, 또는 신경 질환의 병력; (15) 임상 연구원의 의견에 따르면, 임상연구 결과를 혼란스럽게 하거나 임상연구 참여가 대상체에게 추가적인 위험을 야기할 수 있는 신체 검사 소견 및/또는 임의의 병력; (16) 스크리닝 방문 시 연구원이 결정했을 때, 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는 기관의 기능장애 또는 정상 범위로부터의 임상적으로 유의한 이탈의 증거가 나타난 실험실 소견을 가진 대상체: (a) 임상적으로 유의한/활성 기저 간담도 질환 또는 (b) 스크리닝 시점에 비정상적인 실험실 값, 예컨대 1.5 Х 103/μL 미만의 호중구 또는 100,000 세포/mm3 미만의 혈소판; (17) 스크리닝 전 1년 이내의 약물 또는 알코올 남용 이력; (18) 피부의 기저 세포 암종 또는 편평 상피 세포 암종 또는 자궁경부 또는 항문의 제자리 암종을 절제한 후, 3년 동안 국소 재발 또는 전이성 질환의 증거가 없는 경우를 제외하고, 지난 5년 간 임의의 악성종양; (19) 연구원이 평가했을 때, 스크리닝 기간 동안 임상적으로 유의한 비정상적인 ECG; (20) 연구원의 의견으로, 대상체에게 상당한 위험을 나타낼 수 있는 임상연구 약물 내 부형제에 대한 급성 과민증 및/또는 아나필락시스의 이력 또는 알러지 이력; (21) 임상시험용 약물 또는 요법으로 치료를 받고 2개월 또는 반감기(알려진 경우)의 5배에 상응하는 기간 중 더 긴 기간이 경과하지 않은 경우; (22) 본 임상시험에 대해 허용된 약물과 금지된 약물 기준을 준수할 의사가 없거나 준수할 수 없는 경우; (23) 임상시험 관리 기관으로부터 사전 승인을 받지 않은, 임상시험 실시기관 연구진의 구성원 및/또는 그 직계 가족인 경우; (24) 임산부 또는 수유 중인 산모; (25) 임상연구 약물의 투여 전, 임상연구 도중에, 및 임상연구 약물의 투여 후 적어도 6개월 동안 매우 효과적인 피임법을 실시할 의향이 없는 가임 여성(WOCBP)*; (26) 임상연구 약물의 추적관찰 기간 동안 및 임상연구 약물 투여 후 6개월 동안 의학적으로 허용 가능한 다음 형태의 피임법을 사용할 의향이 없는 성적으로 활발한 남성: 외과적으로 성공적인 것으로 의학적으로 평가되는 정관절제술 또는 지속적인 콘돔의 사용.
임상시험 치료제
개방-표지 바이알에 담긴 REGN5713, REGN5714, 및 REGN5715이 카톤 단위로 개별적으로 제공된다. 각 20 mL 바이알에는 265 mg의 동결 건조된 단백질이 담긴다. 상응하는 위약은 20 mL의 개방 표지 바이알에 동결 건조 분말 상태로 담겨 카톤 단위로 제공된다. 다음의 치료제를 만들기 위한 지침은 조제 매뉴얼에 제공되어 있다.
- REGN5713-5714-5715 900 mg의 단일 피하(SC) 투여량(mAB당 300 mg)
- REGN5713-5714-5715를 대체하는 상응하는 위약의 1회 SC 투여량
임상연구 기간 동안 알러지 증상을 치료하기 위해 대상체에게 다음 약물이 제공된다:
- 데스로라타딘 5 mg(2세대 항히스타민제)
- 올로파타딘 1 mg/mL(항히스타민 점안액)
- 모메타손 푸로에이트 50 ug/투여 (비강내 스테로이드)
임상연구 약물이 투여되는 시점부터 자작나무 꽃가루 계절 전체에 걸쳐, 대상체에게 다음을 포함하는 일일 약물 사용 기록을 전자 일지를 사용해 기록하도록 요청한다: 사용된 약물 및 사용된 사전 지정된 약물의 양에 관한 정보. 대상체가 약 TSS ≥4/18의 증상 임계값에 도달한 경우, 구제 약물의 사용을 개시해야 한다. 대상체에게 TSS ≥4/18과 관련된 증상의 중증도를 이해하기 위한 교육을 제공하게 된다. 대상체가 자작나무 꽃가루 계절을 예상하여 구제 약물을 사용하지 않도록 지시해야 한다. 또한, 대상체가 연구 종료 방문 전 5일 동안 항히스타민제(즉, 데스로라타딘 또는 올로파타딘)를 사용하지 않도록 지시해야 한다.
대상체는 REGN5713-5714-5715 군 또는 상응하는 위약 군에 1:1로 무작위 배정된다. 무작위 배정은 다음을 기준으로 층화된다:
- 스크리닝 시 혈청 특이적 자작나무 꽃가루 IgE 수준(<17.5 kUa/L 대 ≥17.5 kUa/L)
- 북미 한정: 스크리닝 시 혈청 특이적 참나무 꽃가루 IgE 수준(<0.7 kUa/L 대 ≥0.7 kUa/L)
- 지역 (북미 대 유럽)
효능 절차
효능을 평가하기 위한 절차는 아래에 기술되어 있다.
총 비강 증상 점수(TNSS): TNSS는 0 내지 12의 범위이며, 울혈, 가려움증, 및 비루 및 재채기에 대해 0(없음) 내지 3(중증) 범위의 리커트(Likert) 척도로 등급화된 4개의 비강 증상 평가에 기초한다. TNSS는 전자 일지를 사용하여 기록할 것이다.
총 안구 증상 점수(TOSS): TOSS는 0 내지 6의 범위이며, 2가지 증상, 즉 가려움증/발적/안구 이물감 및 눈물/유루증에 기초한다. 2개의 증상은 각각은 0(없음), 1(경증), 2(중등도), 또는 3(중증)으로 등급이 매겨진다. TOSS는 전자 일지를 사용하여 기록할 것이다.
총 증상 점수(TSS): TSS는 0 내지 18의 합산 TSS를 기준으로, TNSS와 TOSS를 합산해서 계산된다.
일일 약물 점수: 대상체에는 전자 일지를 사용해 다음을 포함하는 이들의 일일 구제 약물 사용을 기록하도록 요청하게 된다: 약물의 종류 및 미리 지정된 약물의 양. 이 정보를 사용하여 다음과 같이 DMS를 계산하게 된다: 데스로라타딘 5 mg 6점/투여; 최대 일일 점수 6점, 올로파타딘 1 mg/mL(드롭) 1.5점/드롭; 최대 일일 점수 6점, 모메타손 푸로에이트 50 μg/투여 2.0점/분무; 최대 일일 점수 8점. 최대 DMS 점수는 20이다.
합산된 증상 및 약물 점수(CSMS): CSMS는 DMS와 TSS를 합산하여 계산되며, 점수는 0 내지 38 범위이다.
천식 조절 설문지(ACQ): ACQ는 천식 조절의 적절성 및 자발적으로 또는 치료의 결과로서 발생하는 천식 조절의 변화를 측정한다. ACQ-5는 조절을 평가하는 데 가장 중요한 것으로서 임상의가 평가한 5개의 환자 보고 항목으로 구성된다: (1) 증상으로 인한 야간 각성, (2) 아침 증상, (3) 일상 활동의 제약, (4) 호흡곤란, 및 (5) 쌕쌕거림. 총 점수는 0 내지 6의 범위이며, 점수가 높을수록 천식이 덜 조절됨을 나타낸다. ≥1.5의 점수는 조절되지 않는 천식으로 간주된다. ACQ-5는 전자 일지를 사용하여 기록할 것이다.
표준화된 비결막염 삶의 질 설문지(RQLQ (S)): RQLQ(S)에는 다음 7개 영역의 28개 문항이 포함된다: 활동 제약, 수면 문제, 코 증상, 눈 증상, 코/눈 이외의 증상, 실제적 문제, 정서적 기능. 활동 영역에는 3개의 대상체 특이적 질문이 있는데, 대상체는 비결막염으로 인해 본인이 가장 많이 제약되는 3개의 활동을 선택할 수 있다. 대상체는 지난 한 주 동안 비결막염으로 인해 얼마나 괴로웠는지 회상하고 각 질문에 대해 7점 척도로 응답한다(0[전혀 손상 없음]~6[심각하게 손상됨]). 전체 RQLQ(S) 점수는 28개의 모든 응답의 평균이고, 개별 영역 점수는 이들 영역 내 항목의 평균이다. RQLQ(S)는 전자 일지를 사용하여 기록될 것이다.
꽃가루 음식 알러지 증상 설문지(PFASQ): PFASQ를 특정 시점에 수행하여 알러지 반응을 생성하는 음식의 유형, 반응 유형, 및 반응이 얼마나 빨리 발생하는지를 결정하게 된다.
중증도에 대한 환자의 전반적 인상(PGI-S): PGI-S는 지난 1주 동안의 계절성 알러지 증상의 중증도를 평가하는 것이다. 증상 중증도는 0(증상 없음), 1(경증), 2(중등도), 3(중증) 증상의 범위이다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 구현예에 의해 그 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본원에 기술된 것들 외에, 본 발명의 다양한 변형은 전술된 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 비특허 문헌의 개시 내용은 그 전체가 참조로서 명시적으로 통합된다.
SEQUENCE LISTING
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<130> 9774.821WO1/10821WO01
<140> TBD
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<150> 63/047,126
<151> 2020-07-01
<150> 63/129,253
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<160> 32
<170> PatentIn version 3.5
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225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Phe Ile Ser Asp Ser Ser Ser Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Ile Gly Ser Thr Ser Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 12
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 12
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Glu
1 5
<210> 13
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 13
Ile Ser Asp Ser Ser Ser Asn Ile
1 5
<210> 14
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 14
Ala Arg Glu Ala Ile Gly Ser Thr Ser Phe Asp Asn
1 5 10
<210> 15
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 15
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 16
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 16
Gln Ser Val Ser Ser Ser
1 5
<210> 17
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 17
Ser Ala Ser
1
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 18
His Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 19
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Phe Ile Ser Asp Ser Ser Ser Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Ile Gly Ser Thr Ser Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 20
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 20
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 21
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Asn Ile Phe Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Asp Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Phe Arg Asn Asn Ala Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Val Thr Trp Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Ser Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu His Gly Ser Ser Trp Gly Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 22
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 22
Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr Asn
1 5
<210> 23
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 23
Met Asn Pro Phe Arg Asn Asn Ala
1 5
<210> 24
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 24
Ala Arg Glu His Gly Ser Ser Trp Gly Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 25
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 25
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 26
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 27
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 27
Gly Ala Ser
1
<210> 28
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 28
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 29
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Asn Ile Phe Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Asp Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Phe Arg Asn Asn Ala Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Val Thr Trp Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Ser Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu His Gly Ser Ser Trp Gly Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 30
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 30
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 31
<211> 160
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 31
Met Gly Val Phe Asn Tyr Glu Thr Glu Thr Thr Ser Val Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ala Arg Leu Phe Lys Ala Phe Ile Leu Asp Gly Asp Asn Leu Phe Pro
20 25 30
Lys Val Ala Pro Gln Ala Ile Ser Ser Val Glu Asn Ile Glu Gly Asn
35 40 45
Gly Gly Pro Gly Thr Ile Lys Lys Ile Ser Phe Pro Glu Gly Leu Pro
50 55 60
Phe Lys Tyr Val Lys Asp Arg Val Asp Glu Val Asp His Thr Asn Phe
65 70 75 80
Lys Tyr Asn Tyr Ser Val Ile Glu Gly Gly Pro Ile Gly Asp Thr Leu
85 90 95
Glu Lys Ile Ser Asn Glu Ile Lys Ile Val Ala Thr Pro Asp Gly Gly
100 105 110
Ser Ile Leu Lys Ile Ser Asn Lys Tyr His Thr Lys Gly Asp His Glu
115 120 125
Val Lys Ala Glu Gln Val Lys Ala Ser Lys Glu Met Gly Glu Thr Leu
130 135 140
Leu Arg Ala Val Glu Ser Tyr Leu Leu Ala His Ser Asp Ala Tyr Asn
145 150 155 160
<210> 32
<211> 160
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
Met Gly Val Phe Asn Tyr Glu Thr Glu Thr Thr Ser Val Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ala Arg Leu Phe Lys Ala Phe Ile Leu Asp Gly Asp Asn Leu Phe Pro
20 25 30
Lys Val Ala Pro Gln Ala Ile Ser Ser Val Glu Asn Ile Glu Gly Asn
35 40 45
Gly Gly Pro Gly Thr Ile Lys Lys Ile Ser Phe Pro Glu Gly Phe Pro
50 55 60
Phe Lys Tyr Val Lys Asp Arg Val Asp Glu Val Asp His Thr Asn Phe
65 70 75 80
Lys Tyr Asn Tyr Ser Val Ile Glu Gly Gly Pro Ile Gly Asp Thr Leu
85 90 95
Glu Lys Ile Ser Asn Glu Ile Lys Ile Val Ala Thr Pro Asp Gly Gly
100 105 110
Ser Ile Leu Lys Ile Ser Asn Lys Tyr His Thr Lys Gly Asp His Glu
115 120 125
Val Lys Ala Glu Gln Val Lys Ala Ser Lys Glu Met Gly Glu Thr Leu
130 135 140
Leu Arg Ala Val Glu Ser Tyr Leu Leu Ala His Ser Asp Ala Tyr Asn
145 150 155 160
Claims (48)
- 대상체에서 자작나무 알러지를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 다음을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
(a) 제1 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제1 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및/또는
(b) 제2 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제2 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및/또는
(c) 제3 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제3 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항에 있어서, 약학적 조성물은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체를 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 약학적 조성물은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체의 각각을 약 5 mg 내지 약 500 mg의 투여량으로 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 약학적 조성물은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체의 각각을 약 50 mg의 투여량으로 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 약학적 조성물은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체의 각각을 약 150 mg의 투여량으로 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 약학적 조성물은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체의 각각을 약 300 mg의 투여량으로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 피하 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 정맥내 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 단일 투여량은 자작나무 꽃가루 계절의 시작 전에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항-Bet v 1 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 방법.
- 제10항에 있어서, 제1 항-Bet v 1 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항-Bet v 1 항체는 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 제2 항-Bet v 1 항체는 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 항-Bet v 1 항체는 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 제3 항-Bet v 1 항체는 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물을 이용한 치료는:
대상체의 총 비강 증상 점수(TNSS)를 감소시키고;
대상체의 총 안구 증상 점수(TOSS)를 감소시키고;
대상체의 총 증상 점수(TSS)를 감소시키고;
대상체의 일일 약물 점수(DMS)를 감소시키고;
대상체의 합산된 증상 및 약물 점수(CSMS)를 감소시키고;
대상체의 자작나무 피부바늘 따끔 검사(SPT) 평균 팽진 직경을 감소시키고/시키거나;
구제 약물이 사용되지 않고 대상체의 TSS가 18 중 ≤2인, 대상체의 웰 데이 수를 증가시키는, 방법. - 제16항에 있어서, 약학적 조성물을 이용한 치료는 자작나무 꽃가루 계절의 지속시간 동안 대상체의 TNSS, TOSS, TSS, DMS, 및/또는 CSMS를 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물을 이용한 치료는 대상체에서 알러지 비염 증상을 감소시키는, 방법.
- 제18항에 있어서, 약학적 조성물을 이용한 치료는:
비강 알레르겐 접종(NAC) 후 대상체의 총 비강 증상 점수(TNSS) AUC(0~1시간)를 NAC 후 치료 개시 이전의 대상체에 대한 베이스라인 TNSS AUC(0~1시간) 값에 비해 적어도 약 20%만큼 감소시키고/시키거나;
NAC 후 대상체의 피크 TNSS를 NAC 후 치료 개시 이전의 대상체에 대한 베이스라인 피크 TNSS 값에 비해 적어도 약 25%만큼 감소시키는, 방법. - 제19항에 있어서, 약학적 조성물의 단일 투여량의 투여는:
NAC 후 대상체의 TNSS AUC(0~1시간)를 약학적 조성물이 투여된 후 적어도 2개월 동안 적어도 약 20%만큼 감소시키고/시키거나;
NAC 후 대상체의 피크 TNSS를 약학적 조성물이 투여된 후 적어도 2개월 동안 적어도 약 25%만큼 감소시키는, 방법. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물을 이용한 치료는 대상체에서 알러지 결막염 증상을 감소시키는, 방법.
- 제21항에 있어서, 약학적 조성물을 이용한 치료는 NAC 후 대상체의 TOSS AUC(0~1시간)를 NAC 후 치료 개시 전의 대상체에 대한 베이스라인 TOSS AUC(0~1시간) 값에 비해 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물을 이용한 치료는 대상체에서 최대 비강 흡기 유속(PNIF)을 치료 개시 전의 대상체에 대한 베이스라인 PNIF 값에 비해 적어도 약 30%만큼 개선하는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물을 이용한 치료는, 자작자무 알레르겐 추출물을 이용한 피부바늘 깜짝 검사(SPT)에 의해 측정했을 때, 대상체에서 자작나무 감작을 적어도 약 50%만큼 감소시키는, 방법.
- 제24항에 있어서, 약학적 조성물의 1회 투여량의 투여는 약학적 조성물이 투여된 후 적어도 2개월 동안 대상체에서 자작나무 감작을 적어도 약 60%만큼 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 대상 대상체는 자작나무 꽃가루 및/또는 Bet v 1 알레르겐에 대해 ≥0.35 kUa/L의 베이스라인 혈청 알레르겐-특이적 IgE 수준을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 대상 대상체는 자작나무 알레르겐 추출물을 이용한 SPT에서 베이스라인 양성인, 방법.
- 대상체에서 참나무목 알레르겐에 대한 알러지 반응의 하나 이상의 증상을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 다음을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
(a) 제1 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제1 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및/또는
(b) 제2 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제2 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및/또는
(c) 제3 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 제3 항-Bet v 1 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제28항에 있어서, 참나무목 알레르겐은 Bet v 1인, 방법.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 대상체는 Bet v 1에 대해서 및 적어도 하나의 다른 참나무목 알레르겐에 대해 감작되는, 방법.
- 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체를 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 약학적 조성물은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체의 각각을 약 5 mg 내지 약 500 mg의 투여량으로 포함하는, 방법.
- 제32항에 있어서, 약학적 조성물은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체의 각각을 약 50 mg의 투여량으로 포함하는, 방법.
- 제32항에 있어서, 약학적 조성물은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체의 각각을 약 150 mg의 투여량으로 포함하는, 방법.
- 제32항에 있어서, 약학적 조성물은 제1 항-Bet v 1 항체, 제2 항-Bet v 1 항체, 및 제3 항-Bet v 1 항체의 각각을 약 300 mg의 투여량으로 포함하는, 방법.
- 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 피하 투여되는, 방법.
- 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 정맥내 투여되는, 방법.
- 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항-Bet v 1 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 방법.
- 제38항에 있어서, 제1 항-Bet v 1 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
- 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항-Bet v 1 항체는 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 방법.
- 제40항에 있어서, 제2 항-Bet v 1 항체는 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
- 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 항-Bet v 1 항체는 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 방법.
- 제42항에 있어서, 제3 항-Bet v 1 항체는 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
- 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물을 이용한 치료는 대상체에서 알러지 비염 증상을 감소시키는, 방법.
- 제28항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물을 이용한 치료는 대상체에서 알러지 결막염 증상을 감소시키는, 방법.
- 제28항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물을 이용한 치료는 대상체에서 참나무목 알레르겐에 대한 감작을 감소시키는, 방법.
- 제28항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 대상 대상체는 참나무목 알레르겐에 대해 ≥0.35 kUa/L의 베이스라인 혈청 알레르겐-특이적 IgE 수준을 갖는, 방법.
- 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 대상 대상체는 참나무목 알레르겐 추출물을 이용한 SPT에서 베이스라인 양성인, 방법.
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