JP2023531968A - 抗ｂｅｔ ｖ １抗体を使用してアレルギーを治療する方法 - Google Patents

抗ｂｅｔ ｖ １抗体を使用してアレルギーを治療する方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、Ｂｅｔ ｖ １に結合する抗体若しくはその抗原結合断片、又はＢｅｔ ｖ １に結合する抗体若しくはその抗原結合断片のカクテルを対象に投与することによって、対象におけるカバノキアレルギー又はアレルギー疾患の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善するための方法を提供する。別の態様では、カバノキ及び交差反応性花粉に関連する季節性又は通年性アレルギーを有する対象を治療する方法で使用するための、２つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片を含むカクテルが提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示されるカクテルを、それを必要とする対象（例えば、カバノキ及び交差反応性花粉に関連する季節性又は通年性アレルギーを有する対象）に投与することを含む。

Description

本開示は、アレルギー反応及びアレルギー疾患の治療又は予防を必要とする対象においてそれを行うための、Ｂｅｔ ｖ １に結合するヒト抗体を使用に関する。
配列表
配列表は、ＡＳＣＩＩフォーマットの配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に本明細書と同時に提出され、ファイル名は「１０８２１ＷＯ０１＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５」であり、作成日は２０２１年６月３０日であり、サイズは約３２キロバイトである。このＡＳＣＩＩフォーマット書面に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
アレルギー性鼻炎（ＡＲ）は、くしゃみ、掻痒、鼻閉、及び鼻漏を含む１つ以上の症状によって特徴付けられるアレルギー性疾患であり、多くの場合、疲労、倦怠感、過敏、及び場合によっては神経認知欠損などの症状を含む。結膜炎も一般的であり、ＡＲを有する人々の約６５％で報告されている（Ｒｏｓａｒｉｏ ａｎｄ Ｂｉｅｌｏｒｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１１，１１：４７１－４７６）。アレルギー性鼻炎は、欧州で約１億人に影響を及ぼし、その発生率は増加している（Ｗａｌｌａｃｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００８，１２２：Ｓ１－８４）。ＡＲを有する人々は、花粉、カビ、イエダニ、及び／又は動物のフケに対してアレルギー性であり得る。ＡＲの診断は、アレルゲン特異的皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）及び／又はアレルゲン特異的ＩｇＥ抗体検査のいずれかによる、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介性炎症の陽性歴及び証拠によって確認される。
欧州及び米国では、カバノキに対する臨床的に意義のある感作は、アレルギー集団の約２０～３０％に影響を及ぼす（例えば、Ｐａｂｌｏｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１６，１６：３１を参照されたい）。カバノキ花粉は、アレルギー誘発性タンパク質及び非アレルギー誘発性タンパク質の混合を含有し、Ｂｅｔ ｖ １は、最も豊富なアレルギー誘発性花粉タンパク質である（Ｅｒｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２０１１ １１：１４８６－１４９８、Ｓｃｈｅｎｋ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２０１１，７４：１２９０－１３００）。カバノキアレルギー性の個人におけるＢｅｔ ｖ １への感作率は、９５％超に達する。花粉粒は、粒径が大きく（５μｍ超）、主に鼻及び眼の症状に影響を及ぼすため、一般に下気道に侵入することは観察されていない。しかしながら、咳及び喘鳴はまれではなく、大気中で検出可能なＢｅｔ ｖ １の呼吸可能な濃度に関連しており、花粉断片が下気道に侵入し、喘息を悪化させる可能性があることを示唆している（例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｒｇｙ ２００４，３４：１５９１－１５９６、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００７，１４４：１６２－１７０を参照されたい）。更に、春中頃の花粉曝露は、市販の鼻炎用医薬品の増加、及び喘息関連の救急来院のピークに関連している。最も強い関連は、カバノキ、オーク、ブナ、及びトネリコの花粉に対するアレルギーがある５～１７歳の小児である（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ：Ａ Ｇｌｏｂａｌ Ａｃｃｅｓｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｏｕｒｃｅ ２０１５，１４：７１）。花粉アレルギーを有する人々の最大７０％が、特定の新鮮な果物、野菜、及び堅果に対する口腔反応、すなわち、花粉－食物アレルギーとしても知られる口腔アレルギー症候群（ＯＡＳ）も経験する。口腔アレルギー症候群は、別個の食物アレルギーではなく、花粉及び関連食物中に存在する交差反応性エピトープのために発生する。口腔アレルギー症候群の症状は、典型的には、口唇、口、及び喉の掻痒として現れるが、口唇及び舌の腫脹及び血管浮腫を伴う可能性があり（Ｂｕｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，Ａｌｌｅｒｇｙ ２００４，５９：１２７２－１２７６）、これにより人々は、これらの新鮮な果物、野菜、及び堅果を避ける。
ＡＲの治療に関する勧告には、アレルゲン回避、抗ヒスタミン剤及び鼻腔内コルチコステロイドなどの症状の短期緩和をもたらす薬剤、並びにアレルゲン特異的免疫療法（ＳＩＴ）が含まれる。抗ヒスタミン剤及び鼻腔内コルチコステロイドが広く使用されているが、ＡＲ患者の最大約半数が、不良な又は部分的でしかない症状抑制及び短期緩和を報告している（例えば、Ｗａｌｌａｃｅ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１７，１７：２８６－２９４、Ｗｅｉ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２０１６，８３：９８９－９９７を参照されたい）。抗ヒスタミン剤及び鼻腔内コルチコステロイドの使用にもかかわらず、ＡＲの中等度から重度の症状が持続する場合に、特異的な免疫療法が適応される。アレルゲン特異的ＳＩＴの使用は、十分に確立されているが、皮下免疫療法（ＳＣＩＴ）及び舌下免疫療法（ＳＬＩＴ）の錠剤又は点眼薬の両方において、ＳＩＴには数多くの制限がある。例えば、ＳＩＴの有効性は中程度であり、プラセボ投与を受けている人々と比較して、治療を完了した人々におけるアレルギー症状の約２０％～３０％の改善をもたらし、免疫寛容を誘発するのに少なくとも３年かかる可能性がある（例えば、Ｎｏｌｔｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６，１３８：１６３１－１６３８を参照されたい）。更に、ＳＩＴの有効性は、アレルゲン曝露時の鼻炎の症状を予防するために高い順守を必要とする。ＳＣＩＴに対する副作用は、患者の４０％～５０％で発生し、軽度の反応（例えば、腫脹、注射部位反応、デノボアレルギー応答、及び蕁麻疹）から、生命を脅かす反応（例えば、喘息悪化及びアナフィラキシー）に及ぶ（例えば、Ｆｒｅｗ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１０，１２５：Ｓ３０６－３１３を参照されたい）。更に、喘息は、ＳＣＩＴに対する生命を脅かす全身反応の主要なリスク因子であり、したがって、中等度から重度の喘息は、ＳＣＩＴの禁忌である。したがって、アレルギーがある人々を治療するための安全かつ有効な療法の必要性が依然として存在する。
Ｒｏｓａｒｉｏ ａｎｄ Ｂｉｅｌｏｒｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１１，１１：４７１－４７６ Ｗａｌｌａｃｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００８，１２２：Ｓ１－８４ Ｐａｂｌｏｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１６，１６：３１ Ｅｒｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２０１１ １１：１４８６－１４９８ Ｓｃｈｅｎｋ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２０１１，７４：１２９０－１３００ Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｒｇｙ ２００４，３４：１５９１－１５９６ Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００７，１４４：１６２－１７０ Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ：Ａ Ｇｌｏｂａｌ Ａｃｃｅｓｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｏｕｒｃｅ ２０１５，１４：７１ Ｂｕｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，Ａｌｌｅｒｇｙ ２００４，５９：１２７２－１２７６ Ｗａｌｌａｃｅ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１７，１７：２８６－２９４ Ｗｅｉ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２０１６，８３：９８９－９９７ Ｎｏｌｔｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６，１３８：１６３１－１６３８ Ｆｒｅｗ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１０，１２５：Ｓ３０６－３１３
一態様では、対象におけるカバノキアレルギーを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、
（ａ）第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、並びに／又は
（ｂ）第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、並びに／又は
（ｃ）第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、を含む１つ以上の医薬組成物を対象に投与することを含む。
別の態様では、対象におけるＦａｇａｌｅｓアレルゲンに対するアレルギー反応の１つ以上の症状を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、
（ａ）第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、並びに／又は
（ｂ）第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、並びに／又は
（ｃ）第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、を含む１つ以上の医薬組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、Ｆａｇａｌｅｓアレルゲンは、Ｂｅｔ ｖ １である。いくつかの実施形態では、対象は、Ｂｅｔ ｖ １及び少なくとも１つの他のＦａｇａｌｅｓアレルゲンに感作されている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの他のＦａｇａｌｅｓアレルゲンは、ハンノキ、ハシバミ、オーク、シデ、アサダ、ブナ、トチの実、ハシバミの実、又はリンゴである。
別の態様では、カバノキ及び交差反応性花粉に関連する季節性又は通年性アレルギーを有する対象を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象は、中等度から重度の季節性アレルギー又は中等度から重度の通年性アレルギーを有する。いくつかの実施形態では、本方法は、
（ａ）第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、並びに／又は
（ｂ）第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、並びに／又は
（ｃ）第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、を含む１つ以上の医薬組成物を対象に投与することを含む。
本明細書に開示される方法について、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体及び第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体及び第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体及び第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、単一の医薬組成物中で提供される。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、２つ以上の医薬組成物、例えば、別個の医薬組成物中の各抗Ｂｅｔ ｖ １抗体で提供される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ～約５００ｍｇの独立して選択された用量で、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体（例えば、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、又は約５００ｍｇの独立して選択された用量で、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体（例えば、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇの用量で、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５０ｍｇの用量で、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍｇの用量で、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む医薬組成物は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む医薬組成物は、静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む医薬組成物の単回用量が投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む医薬組成物は、花粉の季節の開始前に一度投与される。
いくつかの実施形態では、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。いくつかの態様では、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。いくつかの態様では、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。いくつかの態様では、第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物を用いた治療は、
対象の総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）を低減する、
対象の総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）を低減する、
対象の総症状スコア（ＴＳＳ）を低減する、
対象の毎日の投薬スコア（ＤＭＳ）を低減する、
対象の複合症状投薬スコア（ＣＳＭＳ）を低減する、
対象のカバノキ皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）平均膨疹径を低減する、かつ／又は
救急薬が利用されず、対象のＴＳＳが１８のうち２以下である、対象の良好な日数を増加させる。
いくつかの実施形態では、ＴＮＳＳ、ＴＯＳＳ、ＴＳＳ、ＤＭＳ、ＣＳＭＳ、ＳＰＴ平均膨疹径、及び／又は良好な日数は、少なくとも２８、５７、８５、又は１１３日にわたって測定される。いくつかの実施形態では、ＴＮＳＳ、ＴＯＳＳ、ＴＳＳ、ＤＭＳ、ＣＳＭＳ、ＳＰＴ平均膨疹径、及び／又は良好な日数は、カバノキ花粉の季節の期間にわたって測定される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物を用いた治療は、対象におけるアレルギー性鼻炎症状を低減する。いくつかの実施形態では、医薬組成物を用いた治療は、鼻アレルゲン誘発（ＮＡＣ）後の対象の総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）ＡＵＣ（０～１時間）を、治療開始前の対象のＮＡＣ後のベースラインＴＮＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）値と比較して低減する（例えば、少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、若しくはそれ以上）、かつ／又はＮＡＣ後の対象のピークＴＮＳＳを、治療開始前の対象のＮＡＣ後のベースラインピークＴＮＳＳ値と比較して低減する（例えば、少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、若しくはそれ以上）。
いくつかの実施形態では、医薬組成物の単回用量の投与は、ＮＡＣ後の対象のＴＮＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）を、医薬組成物が投与された後少なくとも２か月間、少なくとも約２０％低減する、かつ／又はＮＡＣ後の対象のピークＴＮＳＳを、医薬組成物が投与された後少なくとも２か月間、少なくとも約２５％低減する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物を用いた治療は、対象におけるアレルギー性結膜炎症状を低減する。いくつかの実施形態では、医薬組成物を用いた治療は、対象の総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）を、治療開始前の対象のベースラインＴＯＳＳ値と比較して低減する（例えば、少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、若しくはそれ以上）、かつ／又はＮＡＣ後の対象のＴＯＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）を、治療開始前の対象のＮＡＣ後のベースラインＴＯＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）と比較して低減する（例えば、少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、若しくはそれ以上）。
いくつかの実施形態では、医薬組成物を用いた治療は、カバノキ花粉の季節の対象のＣＳＭＳを、治療開始前の対象のベースライン複合症状投薬スコア（ＣＳＭＳ）又は対照ＣＳＭＳと比較して低減する（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、又はそれ以上）。
いくつかの実施形態では、医薬組成物を用いた治療は、対象におけるピーク鼻吸気流量（ＰＮＩＦ）を、治療開始前の対象のベースラインＰＮＩＦ値と比較して改善する（例えば、少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、又はそれ以上）。
いくつかの実施形態では、医薬組成物を用いた治療は、対象におけるカバノキ感作を、カバノキアレルゲン抽出物を用いた皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）によって測定された場合、低減する（例えば、少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上）。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単回用量の投与は、対象におけるカバノキ感作を、医薬組成物が投与された後少なくとも２か月間（例えば、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、又は少なくとも６か月間）、少なくとも約６０％以上低減する。
いくつかの実施形態では、治療される対象は、アレルゲン（例えば、カバノキの木の花粉、Ｂｅｔ ｖ １アレルゲン、又はＦａｇａｌｅｓアレルゲン）に対して、０．３５ｋＵａ／Ｌ以上のベースライン血清アレルゲン特異的ＩｇＥレベルを有する。いくつかの実施形態では、治療される対象は、アレルゲン（例えば、カバノキアレルゲン抽出物又はＦａｇａｌｅｓアレルゲン）を用いたＳＰＴでベースライン陽性を示す。
別の態様では、対象におけるカバノキアレルギーを治療する方法で使用するための、２つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片を含むカクテルが提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示されるカクテルを、それを必要とする対象（例えば、カバノキアレルギーを有する対象）に投与することを含む。
別の態様では、対象におけるカバノキアレルギーを治療する方法で使用するための薬剤の製造における、２つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片を含むカクテルの使用が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示されるカクテルを、それを必要とする対象（例えば、カバノキアレルギーを有する対象）に投与することを含む。
別の態様では、対象におけるＦａｇａｌｅｓアレルゲンに対するアレルギー反応の１つ以上の症状を低減する方法で使用するための、２つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片を含むカクテルが提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示されるカクテルを、それを必要とする対象（例えば、Ｆａｇａｌｅｓアレルゲンに対するアレルギー反応の１つ以上の症状を有する対象）に投与することを含む。
別の態様では、対象におけるＦａｇａｌｅｓアレルゲンに対するアレルギー反応の１つ以上の症状を低減する方法で使用するための薬剤の製造における、２つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片を含むカクテルの使用が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示されるカクテルを、それを必要とする対象（例えば、Ｆａｇａｌｅｓアレルゲンに対するアレルギー反応の１つ以上の症状を有する対象）に投与することを含む。
別の態様では、カバノキ及び交差反応性花粉に関連する季節性又は通年性アレルギーを有する対象を治療する方法で使用するための、２つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片を含むカクテルが提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示されるカクテルを、それを必要とする対象（例えば、カバノキ及び交差反応性花粉に関連する季節性又は通年性アレルギーを有する対象）に投与することを含む。
別の態様では、カバノキ及び交差反応性花粉に関連する季節性又は通年性アレルギーを有する対象を治療する方法で使用するための薬剤の製造における、２つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片を含むカクテルの使用が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示されるカクテルを、それを必要とする対象（例えば、カバノキ及び交差反応性花粉に関連する季節性又は通年性アレルギーを有する対象）に投与することを含む。
他の実施形態は、後に続く詳細な説明の検討から明らかになるであろう。
抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルの単回用量が、プラセボと比較して、投与後８日目（Δ－１．２、ｐ＝０．００１）、２９日目（Δ－１．２、ｐ＝０．００１）、及び５７日目（Δ－０．９、ｐ＝０．０２４）に、鼻アレルゲン誘発（ＮＡＣ）後の総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）ＡＵＣ（０～１時間）を低減したことを示す。ベースラインＡＵＣに対して調整された、提示されたＡＵＣの最小二乗平均変化。円＝プラセボ、正方形＝抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテル。 抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルの単回用量が、パーセント変化で測定された場合、プラセボと比較して、投与後８日目（Δ－３２％、ｐ＝０．００２）、２９日目（Δ－２７％、ｐ＝０．００３）、及び５７日目（Δ－１９％、ｐ＝０．０５３）に、ＮＡＣ後のＴＮＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）を低減したことを示す。ベースラインＡＵＣに対して調整された、提示されたＡＵＣの最小二乗平均パーセント変化。円＝プラセボ、正方形＝抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテル。 抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルの単回用量が、プラセボと比較して、投与後８日目（Δ－３５％、ｐ＝＜０．００１）、２９日目（Δ－２９％、ｐ＝＜０．００１）、及び５７日目（Δ－２６％、ｐ＝０．００３）に、ＮＡＣ後のピークＴＮＳＳを低減したことを示す。対象におけるＴＮＳＳを、患者がベースラインスクリーニング誘発で７以上のＴＮＳＳを達成するために必要とされたアレルゲンの具体的な適格用量を使用して、各誘発時点で評価した。円＝プラセボ、正方形＝抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテル。 抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルの単回用量が、プラセボと比較して、８日目（Δ－７２％、ｐ＜０．００１）、２９日目（Δ－６６％、ｐ＜０．００１）、５７日目（Δ－７８％、ｐ＜０．００１）、及び１１３日目（Δ－７４％、ｐ＜０．００１）の皮膚プリックテストにおいて平均膨疹径のＡＵＣのベースラインからのパーセント変化によって測定された場合、カバノキ感作の低減において持続的な応答を示したことを示す。円＝プラセボ、正方形＝抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテル。 抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルの単回用量が、プラセボと比較して、８日目（Δ－４５％、ｐ＜０．００１）、２９日目（Δ－４６％、ｐ＜０．００１）、５７日目（Δ－５３％、ｐ＜０．００１）、及び１１３日目（Δ－５０％、ｐ＜０．００１）の皮膚プリックテストにおいて平均膨疹径のＡＵＣのベースラインからのパーセント変化によって測定された場合、ハンノキへの感作の低減において持続的な応答を示したことを示す。円＝プラセボ、正方形＝抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテル。 抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルの単回用量が、プラセボと比較して、投与後８日目（Δ－０．４８、ｐ＝０．０１３）、２９日目（Δ－０．５９、ｐ＝０．００７）、及び５７日目（Δ－０．３０、ｐ＝０．１９１）に、ＮＡＣ後の総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）ＡＵＣ（０～１時間）を低減したことを示す。ベースラインＡＵＣに対して調整された、提示されたＡＵＣの最小二乗平均変化。円＝プラセボ、正方形＝抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテル。 抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルの単回用量が、パーセント変化で測定された場合、プラセボと比較して、投与後８日目（Δ－４２％、ｐ＝０．０１）、２９日目（Δ－４８％、ｐ＝０．０５）、及び５７日目（Δ－３７％）に、ＮＡＣ後のＴＯＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）を低減したことを示す。ベースラインＡＵＣに対して調整された、提示されたＡＵＣの最小二乗平均パーセント変化。円＝プラセボ、正方形＝抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテル。 抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルの単回用量が、プラセボと比較して、８日目（Δ３２％、ｐ＝０．０９２）、２９日目（Δ４７％、ｐ＝０．０１７）、及び５７日目（Δ３５％、ｐ＝０．１２１）に、ピーク鼻吸気流量（ＰＮＩＦ）を改善し、統計的有意性が２９日目に達成されたことを示す。ベースラインＡＵＣに対して調整された、提示されたＡＵＣの最小二乗平均パーセント変化。円＝プラセボ、正方形＝抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテル。 プラセボ群と比較して、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルで治療された患者において、カバノキ、ハンノキ、ハシバミ、及びリンゴ花粉に対する好塩基球応答の有意な抑制が観察された一方で、イネ科アレルゲン陰性対照では好塩基球応答の抑制は検出されなかったことを示す。（Ａ）カバノキ花粉抽出物に対する好塩基球応答をＥＣ５０によって測定した。ＥＣ値によって測定された場合、プラセボと比較して、治療群（ｎ＝１３）において、カバノキアレルゲンに対する好塩基球応答の有意な抑制が観察された（８日目、５７日目、全てｐ＜０．００１、１１３日目ｐ＜０．０１）。（Ｂ）ハンノキ花粉抽出物に対する好塩基球応答をＥＣ５０によって測定した。ＥＣ５０のベースラインからのパーセント変化によって測定された場合、プラセボ（ｎ＝１３）と比較して、治療群（ｎ＝１３）において、ハンノキアレルゲンに対する好塩基球応答の有意な抑制が観察された（８日目、５７日目、１１３日目、全てｐ＜０．００１）。（Ｃ）ハシバミ花粉抽出物に対する好塩基球応答をＥＣ５０によって測定した。ＥＣ５０のベースラインからのパーセント変化によって測定された場合、プラセボ（ｎ＝１３）と比較して、治療群（ｎ＝１３）において、ハシバミアレルゲンに対する好塩基球応答の有意な抑制が観察された（８日目ｐ＜０．００１、５７日目ｐ＝０．０１）。（Ｄ）リンゴ花粉抽出物に対する好塩基球応答をＥＣ５０によって測定した。ＥＣ５０のベースラインからのパーセント変化によって測定された場合、プラセボ（ｎ＝１３）と比較して、治療群（ｎ＝１３）において、リンゴアレルゲンに対する好塩基球応答の有意な抑制が観察された（８日目ｐ＜０．０１、５７日目及び１１３日目ｐ＜０．０５）。（Ｅ）イネ科花粉抽出物に対する好塩基球応答をＥＣ５０によって測定した。 同上。 同上。 同上。 同上。 抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルで治療された患者における好塩基球活性化の抑制（ＥＣ５０値）と皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）の低減との間の相関を示す。８日目（ｒ＝－０．６、ｐ＝０．０４）及び５７日目（ｒ＝－０．５７、ｐ＝０．０４）に、カバノキＢＡＴ ＥＣ５０とカバノキＳＰＴ（平均膨疹径）ＡＵＣのパーセント変化との間に逆相関が観察された。プラセボを投与された対象では、有意な相関は観察されなかった。 抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルで治療された患者における好塩基球活性化の抑制（ＥＣ５０値）とＴＮＳＳ応答（ＴＮＳＳ（０～１時間）ＡＵＣのパーセント変化）との間の相関を示す。（Ａ）８日目（ｒ＝－０．７１、ｐ＝０．００９５）に、ＥＣ５０値とＴＮＳＳ（０～１時間）ＡＵＣの改善％との統計的に有意な逆相関が観察された。プラセボを投与された対象では、有意な相関は観察されなかった。（Ｂ）活性治療群のレスポンダー分析（６０％以上対６０％未満のＴＮＳＳ（０～１時間）ＡＵＣ低減）。 同上。
用語の定義
本発明を説明する前に、本発明が記載される特定の方法及び実験条件に限定されず、したがって、方法及び条件が異なり得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって制限されるものとなることから、本明細書に使用される用語は、特定の実施形態のみを記載する目的で使用されており、制限することを意図しないことも理解されるべきである。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の言及される数値に関して使用される場合、値が言及された値から１％以下まで変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現には、９９及び１０１、並びに間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」などの用語は、症状を軽減すること、一時的若しくは永久的のいずれかで症状の原因を排除すること、又は指定された障害若しくは状態の症状の出現を予防する若しくは遅延させることを意味する。
本明細書で使用される場合、「Ｂｅｔ ｖ １」という用語は、自然／天然形態又は組換え産生されたＢｅｔ ｖ １タンパク質を指す。自然のＢｅｔ ｖ １タンパク質は、約１７ｋＤであり、７本の鎖の逆平行βシート（β１～β７）、Ｂｅｔ１及びＢｅｔ２を接続する２つの短いα－ヘリックス、長いＣ末端α－ヘリックス（α３）、並びにβ２とβ３との間のグリシンに富むループモチーフとして存在する（Ｋｏｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１２，４２２（１）：１０９－１２３）。いくつかの実施形態では、Ｂｅｔ ｖ １タンパク質は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｂｅｔ ｖ １タンパク質は、配列番号３１に対して１つ以上のアミノ酸置換、欠失、又は付加を含む、自然発生的形態又は組換え産生された形態を含む。例えば、いくつかの実施形態では、Ｂｅｔ ｖ １タンパク質は、配列番号３２のアミノ酸配列（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ１５４９４からのＢｅｔ ｖ １アミノ酸配列）を含む。
本明細書で使用される場合、「Ｂｅｔ ｖ １断片」という用語は、Ｂｅｔ ｖ １の少なくとも１つの抗原部位を有するポリペプチドを指す。いくつかの実施形態では、Ｂｅｔ ｖ １断片は、Ｂｅｔ ｖ １の少なくとも２つの抗原部位を有するポリペプチドである。いくつかの実施形態では、抗原部位は、共有結合している。いくつかの実施形態では、抗原部位は、少なくとも１つのペプチド結合によって連結されている。一実施形態では、２つの抗原部位は、少なくとも１つのペプチド結合、及び抗原部位間のスペーサーによって連結されている。例示的なＢｅｔ ｖ １断片は、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２０１８／２２２８５４に開示されている。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、特定の抗原（例えば、Ｂｅｔ ｖ １）に特異的に結合する、又はそれと相互作用する相補性決定領域（ＣＤＲ）のセットを含む、抗原結合分子又は分子複合体を指す。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、４つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合によって相互接続した２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖、並びにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む、免疫グロブリン分子を含む。典型的な抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ又はＶＨと省略される）と重鎖定常領域とを含む。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３の３つのドメインを含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲ又はＶＬと省略される）と軽鎖定常領域とを含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる比較的保存された領域が間に配された、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域へと更に細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配置された３つのＣＤＲと４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。いくつかの実施形態では、抗体（又はその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよいか、又は自然に若しくは人工的に修飾されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ以上のＣＤＲの並列分析に基づいて定義され得る。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、完全抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書で使用される際に、抗原に特異的に結合して複合体を形成するいずれか天然の、酵素処理により取得可能な、合成の、又は遺伝子操作されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、抗体可変領域と任意選択的に定常ドメインとをコードするＤＮＡの操作及び発現を伴う、タンパク質分解消化又は組換え遺伝子工学技術などの、任意の適切な標準的方法を使用する、完全抗体分子に由来していてもよい。そのようなＤＮＡは既知であり、かつ／又は例えば、市販の供給源、ＤＮＡライブラリ（例えば、ファージ抗体ライブラリを含む）から容易に入手可能であるか、若しくは合成され得る。ＤＮＡを配列決定し、化学的に又は分子生物学手法を使用することによって操作して、例えば、１つ以上の可変ドメイン及び／若しくは定常ドメインを適切な構成に配置するか、又はコドンを導入する、システイン残基を作り出す、アミノ酸を修飾、付加、若しくは欠失させるなどが可能である。
抗原結合断片の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）Ｆｄ断片、（ｉｖ）Ｆｖ断片、（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子、（ｖｉ）ｄＡｂ断片、及び（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））を模したアミノ酸残基、又は拘束型ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドからなる最小認識単位が挙げられる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失した抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインなどの他の操作された分子もまた、本明細書で使用される場合、「抗原結合断片」という表現に包含される。
抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意の大きさ又はアミノ酸組成であってもよく、一般的には、１つ以上のフレームワーク配列に隣接するか又はインフレームである、少なくとも１つのＣＤＲを含むものとなる。ＶＬドメインに会合するＶＨドメインを有する抗原結合断片において、ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、任意の適切な配置で互いに対して配置され得る。例えば、可変領域は、二量体であって、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬ又はＶＬ－ＶＬ二量体を含有してもよい。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体のＶＨ又はＶＬドメインを含有してもよい。
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合された少なくとも１つの可変ドメインを含有していてもよい。抗体の抗原結合断片内で見られ得る可変ドメイン及び定常ドメインの非限定的な例示的な構成としては、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１、（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２、（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３、（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２、（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ、（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１、（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２、（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３、（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２、（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３、及び（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが挙げられる。上で列挙されたいずれかの例示的な構成を含む、可変ドメイン及び定常ドメインのいずれかの構成において、可変ドメイン及び定常ドメインは、互いに直接的に連結されていてもよいし、完全若しくは部分ヒンジ又はリンカー領域により連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子における隣接する可変ドメイン及び／又は定常ドメイン間の可動性又は半可動性連鎖をもたらす、少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個以上）のアミノ酸からなってもよい。更に、抗体の抗原結合断片は、上記に列挙されたいずれかの可変領域及び定常領域の構成のホモ二量体若しくはヘテロ二量体（若しくは他の多量体）を、互いと、並びに／又は１つ以上の単量体ＶＨドメイン若しくはＶＬドメインと非共有結合的に（例えば、ジスルフィド結合によって）含んでもよい。
本明細書で使用される場合、用語「抗体」はまた、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体を含む。多重特異性抗体又は抗体の抗原結合断片は、典型的に、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、各々の可変ドメインは、別個の抗原、又は同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。任意の多重特異性抗体フォーマットは、当該技術分野で利用可能な常套的な技術を使用して、本開示の抗体又は抗体の抗原結合断片に関連した使用のために適合され得る。例えば、本開示は、二重特異性抗体の使用を含む方法を含み、免疫グロブリンの一方のアームは、Ｂｅｔ ｖ １若しくはその断片に特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームは、第２の治療標的に特異的であるか、又は治療部分にコンジュゲートされている。本開示の文脈で使用され得る例示的な二重特異性フォーマットとしては、例えば、ｓｃＦｖベース又はダイアボディの二重特異性フォーマット、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合体、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ノブ・イントゥ・ホール、共通軽鎖（例えば、ノブ・イントゥ・ホールを有する共通軽鎖など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ、ロイシンジッパー、デュオボディ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、及びＭａｂ２二重特異性フォーマットが挙げられるが、これらに限定されない（上記のフォーマットの概説に関しては、例えば、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１２，ｍＡｂｓ ４：６，１－１１、及びこの文献内に引用される参考文献を参照されたい）。二重特異性抗体は、ペプチド／核酸コンジュゲーションを使用して構築されてもよい。例えば直交的な化学反応性を有する非天然アミノ酸を使用して、部位特異的抗体－オリゴヌクレオチド結合体を生成し、次いでこれを規定の組成、結合価及び構造を有する多量体性複合体へと自己アセンブリさせる。（例えば、Ｋａｚａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：Ｄｅｃ．４，２０１２］を参照されたい）。
本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域及び定常領域を有する抗体を含むことを意図する。それにも関わらず、本開示のヒト抗体は、例えばＣＤＲにおいて、特にＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基を含み得る（例えば、インビトロでの無作為若しくは部位特異的な突然変異誘発により、又はインビボでの体細胞変異により変異が導入される）。しかしながら、本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列由来のＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列上に移植されている抗体を含むようには意図されていない。
本明細書で使用される場合、「遺伝子組換えヒト抗体」という用語は、遺伝子組換え手段によって調製される、発現する、作成される、又は単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞（以下で更に説明される）中に形質導入された組換え発現ベクターを使用して発現した抗体、組換え体から単離された抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリ（以下で更に説明される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５を参照されたい）、又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列から他のＤＮＡ配列へスプライスすることを含む任意の他の手段によって調製される、発現する、作成される、若しくは単離される抗体を含むように意図される。そのような遺伝子組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域及び定常領域を有する。しかし、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（又はヒトＩｇ配列についてトランスジェニックな動物を使用する場合には、インビボでの体細胞変異誘発）に供されるため、組換え抗体のＶＨ領域及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ配列及びＶＬ配列に由来し関連する一方で、インビボでのヒト抗体生殖系列レパートリー中には自然に存在し得ない配列である。
「単離抗体」は、その自然環境の少なくとも１つの構成要素から特定、並びに分離及び／又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの構成要素から、又は当該抗体が自然に存在する、若しくは自然に産生される組織若しくは細胞から分離又は除去された抗体は、「単離抗体」である。単離抗体はまた、組換え細胞内の原位置の抗体を含む。単離抗体は、少なくとも１つの精製工程又は単離工程を受けた抗体である。ある特定の実施形態によると、単離抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まなくてもよい。
「特異的に結合する」などの用語は、抗体又はその抗原結合断片が、生理学的条件下で比較的安定である抗原と複合体を形成することを意味する。特異的結合は、少なくとも約１×１０－６Ｍ以下の平衡解離定数によって特徴付けられ得る（例えば、より小さいＫＤはより緊密な結合を示す）。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを判定する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴法などが挙げられる。いくつかの実施形態では、特異的結合は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定される。ある種由来の抗原に特異的に結合する単離抗体は、他の種由来のオルソログ抗原などの他の抗原との交差反応を有する場合があるか、又は有しない場合がある。
本明細書で使用される場合、「ＫＤ」という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
本明細書で使用される場合、「表面プラズモン共鳴」という用語は、例えばＢＩＡＣＯＲＥ（商標）システム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ及びＰｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化の検出によってリアルタイムでの生体分子相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。
本明細書で使用する場合、「エピトープ」という用語は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域中の特定の抗原結合部位と相互作用する抗原性決定基を指す。単一の抗原は、２つ以上のエピトープを有してもよい。したがって、異なる抗体は、抗原上の異なる領域に結合してもよく、異なる生物学的効果を有してもよい。「エピトープ」という用語は、Ｂ細胞及び／又はＴ細胞が応答する抗原上の部位も指す。この用語は、抗体が結合する抗原の領域も指す。エピトープは、直線状又は不連続（例えば、立体構造的）のいずれであってもよい。直鎖状エピトープは、ポリペプチド鎖内の隣接するアミノ酸残基によって生成されるエピトープである。立体構造的エピトープは、直線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントから空間的に並置されたアミノ酸によって生成される。ある特定の実施形態では、エピトープは、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基、又はスルホニル基のような分子の化学的に活性のある表面基である決定基を含んでもよく、ある特定の実施形態では、特異的三次元構造特徴、及び／又は特定の比電荷特徴を有してもよい。エピトープはまた、構造的又は機能的と定義されてもよい。機能的エピトープは、概して、構造エピトープのサブセットであり、相互作用の親和性に直接関与する残基を有する。連続的なアミノ酸から形成されたエピトープは、典型的には、変性溶媒へ曝露されても保持されるのに対して、三次元フォールディングにより形成されたエピトープは、典型的には、変性溶媒を用いた処理によって失われる。エピトープは典型的には、固有の空間構造中に少なくとも３個、より一般的には少なくとも５個、又は８～１０個のアミノ酸を含む。
「実質的な同一性」又は「実質的に同一の」という用語は、核酸又はその断片に関連して使用される場合、別の核酸（又はその相補鎖）との適切なヌクレオチド挿入又は欠失と最適に整列した場合、以下で考察されるように、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴ、又はＧＡＰなどの配列同一性の任意の周知のアルゴリズムによって測定された場合、ヌクレオチド塩基の少なくとも約９０％、例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、約９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％においてヌクレオチド配列同一性があることを示す。参照核酸分子と実質的な同一性を有する核酸分子は、ある特定の場合では、参照核酸分子によってコードされるポリペプチドと同じ又は実質的に類似したアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードしてもよい。
ポリペプチドに適用されるように、「実質的な同一性」及び「実質的に同一の」という用語は、２つのペプチド配列が、最適に整列した場合、少なくとも約９０％の配列同一性、例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を共有することを意味する。いくつかの実施形態では、同一ではない残基位置は、保存的アミノ酸置換が異なっている。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、類似の化学的特性（例えば、電荷又は疎水性）を伴う側鎖（Ｒ基）を有する別のアミノ酸残基により置換されるものである。一般に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能的特性を実質的に変化させないものとなる。
ポリペプチドについての配列類似性は、典型的には、配列解析ソフトウェアを使用して測定される。タンパク質解析ソフトウェアは、保存的アミノ酸置換を含む種々の置換、欠失及び他の修飾へ割り当てられた類似性の測定値を使用して類似の配列と一致させる。例えば、ＧＣＧソフトウェアは、異なる種の生物由来の相同ポリペプチドのような密接に関連するポリペプチド間の、又は野生型タンパク質とその変異タンパク質の間の配列相同性又は配列同一性を判定するための既定パラメータとともに使用することができるＧＡＰ及びＢＥＳＴＦＩＴなどのプログラムを含有する。例えば、ＧＣＧ第６．１版を参照されたい。ポリペプチド配列は、ＧＣＧ第６．１版におけるプログラムである、既定パラメータ又は推奨パラメータを備えたＦＡＳＴＡを使用して比較することもできる。ＦＡＳＴＡ（例えば、ＦＡＳＴＡ２及びＦＡＳＴＡ３）は、問い合わせ配列と検索配列との間の最良重複の領域の整列及び配列同一性パーセントを提供する（Ｐｅａｒｓｏｎ，２０００、上述）。本開示の配列を、異なる生物由来の多数の配列を含有するデータベースと比較する場合の別の好ましいアルゴリズムは、既定パラメータを使用するコンピュータープログラムＢＬＡＳＴ、特にＢＬＡＳＴＰ又はＴＢＬＡＳＴＮである。（例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０及び１９９７ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２を参照されたい）。
本明細書で使用される場合、「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などの用語は、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（例えば、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ））、血管浮腫、鼻炎、喘息、嘔吐、くしゃみ、鼻水、副鼻腔炎、涙目、喘鳴、気管支痙攣、ピーク呼気流量（ＰＥＦ）の低減、胃腸障害、紅潮、口唇腫脹、舌腫脹、血圧低下、アナフィラキシー、及び臓器機能不全／不全からなる群から選択される１つ以上の兆候又は症状を含む。「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などはまた、例えば、ＩｇＥ産生の増加及び／又はアレルゲン特異的免疫グロブリン産生の増加などの免疫応答及び反応を含む。
「アレルゲン」という用語は、感受性個体におけるアレルギー応答を刺激することができる物質、化学物質、粒子、又は組成物を指す。アレルゲンは、例えば、乳製品（例えば、乳牛の乳）、卵、セロリ、ゴマ、小麦、大豆、魚、貝、糖（例えば、アルファ－ガラクトースなどの肉上に存在する糖）、ピーナッツ、他のマメ科植物（例えば、豆、エンドウ豆、ダイズなど）、及び木の実などの食物品目内に含有され得るか、又はそれらに由来し得る。あるいは、アレルゲンは、例えば、ほこり（例えば、イエダニを含有する）、花粉、昆虫毒（例えば、ミツバチ、カリバチ、蚊、ヒアリなどの毒）、カビ、動物の毛、動物のフケ、ラテックス、金属（例えば、ニッケル）、家庭用洗浄剤、洗剤、医薬品、化粧品（例えば、香水など）、薬剤（例えば、ぺにしり、スルホンアミド、サリチル酸塩など）、治療用モノクローナル抗体（例えば、セツキシマブ）、ブタクサ、イネ科、及びカバノキなどの非食物品目内に含有され得るか、又はそれらに由来し得る。いくつかの実施形態では、アレルゲンは、カバノキ花粉であるか、又はカバノキ内に含有されるか、若しくはそれに由来し、例えば、Ｂｅｔ ｖ １タンパク質である。「アレルゲン」及び「抗原」という用語は、本開示を通して互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という用語は、（ｉ）アレルギー（例えば、カバノキアレルギー）の１つ以上の症状若しくは兆候の兆候を呈する、（ｉｉ）アレルゲン（例えば、カバノキ花粉アレルゲン）に対するアレルギーがあると診断されている、かつ／又は（ｉｉｉ）アレルゲンに対するアレルギー又はアレルギー応答（例えば、カバノキアレルギー若しくはアレルギー応答）を発症するリスクが高い、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。ある特定の実施形態では、この用語は、１つ以上のアレルゲン（例えば、カバノキアレルゲン又はその構成成分、例えばＢｅｔ ｖ １タンパク質）に対するアレルゲン感作を示す対象を含む。いくつかの実施形態では、対象が、０．３５ｋＵ／Ｌ以上であるアレルゲンに対するアレルゲン特異的ＩｇＥレベルを呈する場合、対象は、アレルゲン（例えば、カバノキアレルゲン又はＢｅｔ ｖ １タンパク質）に感作されている。ある特定の実施形態では、本開示の方法による治療を必要とする対象は、総ＩｇＥ、アレルゲン特異的ＩｇＥ（例えば、カバノキ花粉ＩｇＥ又はＢｅｔ ｖ １ ＩｇＥ）、胸腺及び活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、及びエオタキシンを含むがこれらに限定されない、１つ以上の血清バイオマーカーのレベル上昇を有する対象である。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の方法は、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗体カクテルを、アレルゲン特異的ＩｇＥのレベル上昇を有する患者（例えば、０．３５ｋＵ／Ｌ以上のカバノキ花粉又はＢｅｔ ｖ １ ＩｇＥレベルを有する対象）に投与することを含む。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
「それを必要とする対象」という用語はまた、例えば、併発するアレルギー又は他の状態を有する対象を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、カバノキアレルギーを有する対象は、口腔アレルギー症候群も有し得る。いくつかの実施形態では、治療される対象は、カバノキアレルギー及び１つ以上の他のＦａｇａｌｅｓ目アレルゲンに対するアレルギーを有する対象である。本明細書で使用される場合、Ｆａｇａｌｅｓ目アレルゲン又は「Ｆａｇａｌｅｓアレルゲン」としては、カバノキ花粉（Ｂｅｔ ｖ １）、ハンノキ花粉（Ａｌｎ ｇ１及びＡｌｎ ｇ４）、ハシバミ花粉（Ｃｏｒ ａ１、Ｃｏｒ ａ２、Ｃｏｒ ａ８、Ｃｏｒ ａ９、Ｃｏｒ ａ１０、Ｃｏｒ ａ１１、Ｃｏｒ ａ１２、Ｃｏｒ ａ１３、及びＣｏｒ ａ１４）、シデ花粉（Ｃａｒ ｂ１）、アサダ花粉（Ｏｓｔ ｃ１）、トチの実花粉（Ｃａｓ ｓ１、Ｃａｓ ｓ５、Ｃａｓ ｓ８、及びＣａｓ ｓ９）、ブナ花粉（Ｆａｇ ｓ１）、並びにホワイトオーク花粉（Ｑｕｅ ａ１及びＱｕｅ ａ２）が挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、Ｂｅｔ ｖ １関連アレルゲン（「Ｆａｇａｌｅｓ群１」アレルゲン又は「ＰＲ－１０アレルゲン」とも称される）が、リンゴ（Ｍａｌ ｄ １）、アプリコット（Ｐｒｕ ａｒ １）、ニンジン（Ｄａｕ ｃ １）、セロリ（Ａｐｉ ｇ １）、チェリー（Ｐｒｕ ａｖ １）、トチの実（Ｃａｓ ｓ １）、ハシバミの実（Ｃｏｒ １）、キウイ（Ａｃｔ ｃ ８、Ａｃｔ ｄ ８、及びＡｃｔ ｄ １１）、緑豆（Ｖｉｇ ｒ １）、ピーナッツ（Ａｒａ ｈ ８）、ナシ（Ｐｙｒ ｃ １）、ラズベリー（Ｒｕｂ ｉ １）、大豆（Ｇｌｙ ｍ ４）、イチゴ（Ｆｒａ ａ １）、トマト（Ｓｏｌａ ｌ ４）、及びクルミ（Ｊｕｇ ｒ ５）などの食物中にも見られることを認識するであろう。Ｃａｒｌｓｏｎ，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１９，１２３：Ｐ３５９－３６５を参照されたい。したがって、「Ｆａｇａｌｅｓアレルゲン」という用語は、花粉アレルゲンだけでなく、食物アレルゲンも含む。いくつかの実施形態では、対象は、カバノキ花粉（例えば、カバノキ花粉抽出物）又はＢｅｔ ｖ １アレルゲン、及び１つ以上の他のＦａｇａｌｅｓアレルゲンに対する、アレルゲン特異的ＩｇＥレベルの上昇（例えば、０．３５ｋＵ／Ｌ以上のアレルゲン特異的ＩｇＥレベル）を有する。
はじめに
本明細書に記載されるように、モノクローナル抗体カクテルは、主要なカバノキの木のアレルゲンであるＢｅｔ ｖ １に対して開発されている。高親和性アレルゲン特異的モノクローナルＩｇＧ抗体は、アレルゲンに「受動免疫」を提供する形態として投与され得ると仮定される。前臨床試験により、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体のＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５は、Ｂｅｔ ｖ １アレルゲンに独立してかつ非競合的に結合することが実証されている。データはまた、ヒトポリクローナルＩｇＥに対するＢｅｔ ｖ １の最適な結合阻害は、３つの抗体全てが一緒に投与された場合に発生し、インビトロエフェクター細胞脱顆粒及びその後の１型過敏反応の低減をもたらすことも示す。特定の理論に束縛されるものではないが、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体のこの活性は、カバノキの木のアレルゲン及び潜在的に交差反応性アレルゲンに応答してアレルギー反応を誘発する、結果として生じる炎症カスケードを予防することが期待される。
本明細書に開示される抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルは、少なくともいくつかの態様では、アレルゲン特異的免疫療法（ＳＩＴ）などの現在利用可能な療法よりも有利である。例えば、抗抗体カクテルの遮断は、アレルギー患者が天然アレルゲンに曝露されないため、より安全であること、より予測可能な有効性を提供すること、単回用量がアレルギーの季節にカバノキ群及びカバノキ相同群全体のアレルギー症状を予防し得るため、更なる利便性を提供すること、治療を受けることができる患者（例えば、以前にＳＩＴを受けることが禁忌とされた喘息患者など）の層を広げること、並びに作用のより迅速な開始を有することが期待される。本明細書に記載されるように、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、カバノキアレルギーを有する患者におけるアレルギー症状の迅速かつ持続的な低減をもたらす。
治療方法
一態様では、対象におけるカバノキアレルギーを治療するための、又はカバノキアレルギーの１つ以上の症状を治療、予防、若しくは改善するための方法が提供される。別の態様では、カバノキ及び／又はカバノキ交差反応性花粉に対する季節性又は通年性アレルギー（例えば、中等度から重度の季節性又は通年性アレルギー）を治療、予防、又は改善するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体のカクテル（例えば、１つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む医薬組成物）の１回以上の用量を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、治療される対象は、結膜炎を伴う又は伴わない、カバノキの木の花粉によって誘発されるアレルギー性鼻炎症状の既往がある。いくつかの実施形態では、治療される対象は、カバノキの木の花粉抽出物を用いた皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）で陽性と診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、陰性対照よりも５ｍｍ以上大きい平均膨疹径を伴い、ＳＰＴで陽性を示す。いくつかの実施形態では、治療される対象は、カバノキの木の花粉（例えば、カバノキ花粉抽出物）及び／又はＢｅｔ ｖ １抗原のアレルゲン特異的ＩｇＥ検査で０．３５ｋＵ／Ｌ以上の陽性と診断されている。
いくつかの実施形態では、治療される対象は、成人である。いくつかの実施形態では、対象は、併発する疾患又は状態を有する。併発する疾患又は状態の非限定的な例としては、アレルギー（例えば、１つ以上の食物アレルゲンに対するアレルギー及び／又は空中アレルゲンなどの１つ以上の非食物アレルゲンに対するアレルギー）、口腔アレルギー症候群、並びに喘息が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、喘息を有する。いくつかの実施形態では、対象は、カバノキ誘発性喘息を有する。いくつかの実施形態では、対象は、カバノキアレルゲン及び１つ以上の木の相同体（例えば、Ｆａｇａｌｅｓアレルゲン）に対するアレルギーを有する。
いくつかの実施形態では、治療される対象は、喘息を伴う又は伴わない、カバノキの木の花粉によって誘発されるアレルギー性鼻炎症状の既往がある。いくつかの実施形態では、治療される対象は、結膜炎を伴う又は伴わない、喘息を伴う又は伴わない、カバノキの木の花粉によって誘発されるアレルギー性鼻炎症状の既往がある。
いくつかの実施形態では、治療される対象は、アレルギー性鼻炎の１つ以上のバイオマーカーのレベル変化を有する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、２型免疫活性に関連し、かつ／又はアレルゲン特異的バイオマーカーである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、血清バイオマーカーである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、総ＩｇＥ、アレルゲン特異的ＩｇＧ４、又は胸腺及び活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を用いた治療は、カバノキアレルギーの１つ以上の症状の改善、又はカバノキアレルギーに関連する状態の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法による治療は、対象におけるアレルギー性鼻炎の１つ以上の症状を改善する。本明細書で使用される場合、「アレルギー性鼻炎症状を改善すること」は、くしゃみ、掻痒（鼻、目、耳、又は口蓋の）、鼻漏、後鼻漏、詰まり、嗅覚障害、頭痛、耳痛、涙、充血、眼腫脹、及び疲労などであるがこれらに限定されない、対象におけるアレルギー性鼻炎の１つ以上の症状の重症度若しくは持続時間を低減すること、又はそれらを排除することを含む。いくつかの実施形態では、アレルギー性鼻炎症状の低減は、総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）によって測定される。ＴＮＳＳは、詰まり、掻痒、鼻漏、及びくしゃみの患者が報告した複合症状評価であり、患者が評価した症状スコアは、４点スケール（０～３）を使用して所与の時点について各カテゴリーに割り当てられ、０は、症状なしを示し、１のスコアは、容易に耐えることができる軽度の症状に用いられ、２は、煩わしいが耐えることができる症状の認識に用いられ、３は、耐えることが困難であり、日常活動を妨げる重度の症状に用いられる。ＴＮＳＳは、１２点中で、症状の各々のスコアを合計することによって計算される。いくつかの実施形態では、ＴＮＳＳスコアは、アレルゲンを用いた鼻アレルゲン誘発（ＮＡＣ）後に測定される。いくつかの実施形態では、ベースラインＴＮＳＳスコアが、対象について測定される（例えば、治療開始前のスクリーニング来院中）。
いくつかの実施形態では、治療は、カバノキ花粉の季節に（例えば、カバノキ花粉の季節の少なくとも２８、５７、８５、若しくは１１３日間にわたって、又はカバノキ花粉の季節全体にわたって）、ベースライン又は対照値（例えば、治療開始前の対象のベースラインＴＮＳスコア）と比較して、ＴＮＳＳの改善をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、ベースライン又は対照値と比較して少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、又はそれ以上のＴＮＳＳの減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、治療は、ＮＡＣ（例えば、カバノキ花粉抽出物を用いた）後のＴＮＳＳの改善をもたらし、改善は、対象のベースラインスコアと比較して、（ｉ）詰まり、（ｉｉ）掻痒、（ｉｉｉ）鼻漏、若しくは（ｉｖ）くしゃみのうちの１つ以上のスコア、及び／又は総ＴＮＳＳスコアの低減を含む。いくつかの実施形態では、治療は、対象のベースラインスコアと比較して少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、又はそれ以上のＴＮＳＳの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象のベースラインスコアと比較して、１、２、３、４、５、又はそれ以上の点のＴＮＳＳスコアの減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法（例えば、本明細書に開示される抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルの投与）による治療は、対象のＴＮＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）を、対象のベースラインＴＮＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）（例えば、治療開始前の対象のベースラインＴＮＳＳ ＡＵＣ（０～１時間））と比較して少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、又はそれ以上低減する。いくつかの実施形態では、ＴＮＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）は、ＮＡＣ後に測定される。いくつかの実施形態では、治療は、対象のピークＴＮＳＳを、対象のベースラインピークＴＮＳＳ（例えば、治療開始前の対象のベースラインピークＴＮＳＳ）と比較して少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、又はそれ以上低減する。いくつかの実施形態では、ピークＴＮＳＳは、ＮＡＣ後に測定される。いくつかの実施形態では、ベースラインピークＴＮＳＳは、治療開始前の対象において７以上のＴＮＳＳを達成するアレルゲン（例えば、Ｂｅｔ ｖ １アレルゲン又はカバノキ抽出物）の用量を決定することによって評価され、治療後のピークＴＮＳＳは、ベースラインで７以上のＴＮＳＳを達成したアレルゲンの同じ用量を対象に投与することによって評価される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法による治療は、対象におけるアレルギー性結膜炎の１つ以上の症状を改善する。本明細書で使用される場合、「アレルギー性結膜炎症状を改善すること」は、眼の掻痒感、充血、流涙、又は腫れぼったい眼などであるがこれらに限定されない、対象におけるアレルギー性結膜炎の１つ以上の症状の重症度若しくは持続時間を低減すること、又はそれらを排除することを含む。いくつかの実施形態では、アレルギー性結膜炎症状の低減は、総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）によって測定される。ＴＯＳＳは、患者が報告した眼症状の複合症状評価である。
いくつかの実施形態では、ＴＯＳＳは、０～６の範囲であり、２つの症状、すなわち、掻痒／充血／異物感及び流涙／涙目に基づいている。２つの症状の各々は、０（なし）、１（軽度）、２（中等度）、又は３（重度）として患者によって等級分けされる。他の実施形態では、ＴＯＳＳは、０～１２の範囲であり、４つの項目：掻痒／灼熱感、充血、涙目及び流涙、並びに腫れぼったさ及び腫脹に基づいており、患者が評価した症状スコアは、４点スケール（０～３）を使用して所与の時点について各カテゴリーに割り当てられ、０は、症状なしを示し、１のスコアは、容易に耐えることができる軽度の症状に用いられ、２は、煩わしいが耐えることができる症状の認識に用いられ、３は、耐えることが困難であり、日常活動を妨げる重度の症状に用いられる。
いくつかの実施形態では、ＴＯＳＳスコアは、アレルゲンを用いたＮＡＣ後に測定される。いくつかの実施形態では、ベースラインＴＯＳＳスコアが、対象について測定される（例えば、治療開始前のスクリーニング来院中）。いくつかの実施形態では、治療は、ＮＡＣ（例えば、カバノキ花粉抽出物を用いた）後のＴＯＳＳの改善をもたらし、改善は、対象のベースラインスコアと比較して、（ｉ）掻痒／灼熱感、（ｉｉ）充血、（ｉｉｉ）涙目及び流涙、若しくは（ｉｖ）腫れぼったさ及び腫脹のうちの１つ以上のスコア、及び／又は総ＴＯＳＳスコアの低減を含む。
いくつかの実施形態では、治療は、対象のベースラインスコアと比較して少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、又はそれ以上のＴＯＳＳの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象のベースラインスコアと比較して、１、２、３、４、５、又はそれ以上の点のＴＯＳＳスコアの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象のＴＯＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）を、対象のベースラインＴＯＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）（例えば、治療開始前の対象のベースラインＴＯＳＳ ＡＵＣ（０～１時間））と比較して少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、又はそれ以上低減する。いくつかの実施形態では、ＴＯＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）は、ＮＡＣ後に測定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法による治療は、対象の総症状スコア（ＴＳＳ）の改善（すなわち、低減）をもたらす。ＴＳＳは、０～１８の複合ＴＮＳＳになるように、対象のＴＮＳ（０～１２の範囲）及びＴＯＳＳ（０～６の範囲）を合計することによって計算される。いくつかの実施形態では、ベースラインＴＳＳスコアが、対象について測定される（例えば、治療開始前のスクリーニング来院中）。いくつかの実施形態では、治療は、カバノキ花粉の季節に（例えば、カバノキ花粉の季節の少なくとも２８、５７、８５、若しくは１１３日間にわたって、又はカバノキ花粉の季節全体にわたって）、ベースライン又は対照値（例えば、治療開始前の対象のベースラインＴＳＳスコア）と比較して、ＴＳＳの改善をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、ベースライン又は対照値と比較して少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、又はそれ以上のＴＳＳの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象のベースラインスコアと比較して、１、２、３、４、５、又はそれ以上の点のＴＳＳスコアの減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法による治療は、対象の毎日の投薬スコア（ＤＭＳ）の改善（すなわち、低減）をもたらす。ＤＭＳを計算するために、対象は、どの薬剤か及びこれらの予め指定された薬剤の量を含む、毎日の救急薬の使用を記録する。この情報を使用して、ＤＭＳを以下のように計算する：デスロラタジン５ｍｇ、６点／用量；１日の最大スコア６点、オロパタジン１ｍｇ／ｍＬ／滴、１．５点／滴；１日の最大スコア６点、フロ酸モメタゾン５０μｇ／用量、２．０点／噴霧；１日の最大スコア８点。最大ＤＭＳスコアは、２０である。Ｃａｌｄｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ ２０１４；４４（１０）：１２２８－３９を参照されたい。いくつかの実施形態では、ベースラインＤＭＳスコアが、対象について測定される（例えば、治療開始前のスクリーニング来院中）。いくつかの実施形態では、治療は、カバノキ花粉の季節に（例えば、カバノキ花粉の季節の少なくとも２８、５７、８５、若しくは１１３日間にわたって、又はカバノキ花粉の季節全体にわたって）、ベースライン又は対照値（例えば、治療開始前の対象のベースラインＴＳＳスコア）と比較して、ＤＭＳの改善をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、ベースライン又は対照値と比較して少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、又はそれ以上のＤＭＳの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象のベースラインスコアと比較して、１、２、３、４、５、又はそれ以上の点のＤＭＳスコアの減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法による治療は、対象の複合症状投薬スコア（ＣＳＭＳ）の改善（すなわち、低減）をもたらす。ＣＳＭＳは、０～３８の複合ＣＳＭＳになるように、対象のＤＭＳ（０～２０の範囲）及びＴＳＳ（０～１８の範囲）を合計することによって計算される。いくつかの実施形態では、ベースラインＣＳＭＳスコアが、対象について測定される（例えば、治療開始前のスクリーニング来院中）。いくつかの実施形態では、治療は、カバノキ花粉の季節に（例えば、カバノキ花粉の季節の少なくとも２８、５７、８５、若しくは１１３日間にわたって、又はカバノキ花粉の季節全体にわたって）、ベースライン又は対照値（例えば、治療開始前の対象のベースラインＣＳＭＳスコア）と比較して、ＣＳＭＳの改善をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、ベースライン又は対照値と比較して少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、又はそれ以上のＣＳＭＳの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象のベースラインスコアと比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上の点のＣＳＭＳスコアの減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法による治療は、対象のピーク鼻吸気流量（ＰＮＩＦ）を、ベースライン値（例えば、治療開始前の対象のベースラインＰＮＩＦ）と比較して改善する。いくつかの実施形態では、ＰＮＩＦは、ＮＡＣ後に測定される。いくつかの実施形態では、治療は、対象のＰＮＩＦを、対象のベースラインＰＮＩＦ（例えば、治療開始前の対象のベースラインＰＮＩＦ）と比較して少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、又はそれ以上増加させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法による治療は、対象のアレルゲン感作（例えば、カバノキアレルゲンへの感作）を、ベースライン値（例えば、治療開始前の対象の感作レベル）と比較して低減する。いくつかの実施形態では、治療は、対象のアレルゲン感作（例えば、カバノキ感作）を、治療開始前の対象の感作レベルと比較して少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、又はそれ以上低減する。いくつかの実施形態では、感作レベルは、アレルゲン（例えば、カバノキアレルゲン抽出物）を用いた皮膚プリックテストを使用して測定される。いくつかの実施形態では、感作レベルは、血清抗体（例えば、Ｂｅｔ ｖ １又はカバノキ花粉ＩｇＥなどのアレルゲン特異的ＩｇＥレベル）を測定することによって評価される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法による治療は、カバノキ花粉の季節の対象の良好な日数の増加をもたらす。本明細書で使用される場合、「良好な日」は、抗アレルギー救急薬を使用することなく、対象のＴＳＳが２以下である日と定義される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法による治療は、口腔アレルギー症候群の１つ以上の症状を改善する。口腔アレルギー症候群の症状としては、典型的には口唇、口、及び喉の掻痒が挙げられ、口唇及び舌の腫脹及び血管浮腫も含まれ得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルを投与することによって、カバノキ花粉関連の口腔アレルギー症候群を治療する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法（例えば、本明細書に開示される抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体カクテルを投与すること）による治療は、長期間、例えば、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、又はそれ以上、上記のような１つ以上の改善をもたらす。
抗Ｂｅｔ ｖ １抗体及びその抗原結合断片
本開示のある特定の実施形態によれば、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２０１８／２２２８５４に記載される抗Ｂｅｔ ｖ １抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、及び／又は相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
いくつかの実施形態では、抗－Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）、及び配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）並びに３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号２のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２、３、４、６、７、及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するＨＣＶＲ、及び配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するＬＣＶＲを更に含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲ及び配列番号５を含むＬＣＶＲを含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１１のＨＣＶＲアミノ酸配列を含むＨＣＶＲのＨＣＤＲ、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲのＬＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）並びに３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号１２、１３、１４、１６、１７、及び１８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するＨＣＶＲ、及び配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するＬＣＶＲを更に含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１１を含むＨＣＶＲ及び配列番号１５を含むＬＣＶＲを含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２１のＨＣＶＲアミノ酸配列を含むＨＣＶＲのＨＣＤＲ、及び配列番号２５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲのＬＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）並びに３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号２２のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号２４のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２２、２３、２４、２６、２７、及び２８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するＨＣＶＲ、及び配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するＬＣＶＲを更に含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２１を含むＨＣＶＲ及び配列番号２５を含むＬＣＶＲを含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、本明細書に開示される抗体の生物学的等価物（例えば、ＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、又はＲＥＧＮ５７１５の生物学的等価物）である。本明細書で使用される場合、「生物学的等価物」という用語は、類似の実験条件下で同じモル用量において、単回投与又は複数回投与のいずれかで投与された場合、吸収の速度及び／又は程度が、参照抗体（例えば、ＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、又はＲＥＧＮ５７１５）のものと有意な差を示さない医薬等価物又は医薬代替物である抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を指す。いくつかの実施形態では、この用語は、安全性、純度、及び／又は効力において、本開示の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体（例えば、ＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、又はＲＥＧＮ５７１５）と臨床的に意義のある差を有しない抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を指す。
いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含み、定常領域は、１つ以上のアミノ酸修飾（例えば、置換又は欠失）、例えば、ヒンジ、ＣＨ２、又はＣＨ３領域におけるアミノ酸修飾を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、ｐＨ依存的結合特性を有し得る。例えば、本開示の方法において使用するための抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＢｅｔ ｖ １への結合の低減を示し得る。あるいは、本開示の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでその抗原への結合の増強を示し得る。「酸性ｐＨ」という表現には、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０以下のｐＨ値が含まれる。本明細書で使用される場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０～約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現には、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、及び７．４のｐＨ値が含まれる。
ｐＨ依存的結合特性を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比べて酸性のｐＨにおいて、特定の抗原との結合減少（又は結合増大）に対して抗体の集合をスクリーニングすることによって得ることができる。加えて、アミノ酸濃度における抗原結合ドメインの修飾は、ｐＨ依存的特性を有する抗体を産生し得る。例えば、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つ以上のアミノ酸をヒスチジン残基によって置換することによって、中性ｐＨと比べ酸性ｐＨにおいて減少した抗原結合を有する抗体を得ることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法は、本明細書に開示される２つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、例えば、本明細書に開示される２つ又は３つの抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む医薬組成物の使用を含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は医薬組成物は、
（ａ）第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、並びに／又は
（ｂ）第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、並びに／又は
（ｃ）第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）及び（ｂ）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）及び（ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ｂ）及び（ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を含む。
ヒト抗体の調製
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成するための方法は、当該技術分野で知られている。Ｂｅｔ ｖ １タンパク質に特異的に結合するヒト抗体を作製するために、任意のそのような既知の方法が、本開示の文脈において使用され得る。
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術（例えば、ＵＳ ６，５９６，５４１、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照されたい）、又はモノクローナル抗体を生成するための任意の他の既知の方法を使用して、ヒト可変領域及びマウス定常領域を有する、ＩＬ－４Ｒに対する高親和性キメラ抗体が、最初に単離される。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域及びマウス定常領域を含む抗体を産生するように、内在性マウス定常領域座に作動可能に連結されたヒト重鎖可変領域及びヒト軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスを生成することを伴う。抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡが単離され、ヒト重鎖定常領域及びヒト軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に結合される。次に、完全ヒト抗体を発現することができる細胞においてＤＮＡが発現される。
概して、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに対象の抗原を負荷し、抗体を発現するマウスからリンパ細胞（Ｂ細胞など）が回収される。リンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死化ハイブリドーマ細胞株を調製し得、対象の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定するためにそのようなハイブリドーマ細胞株が、スクリーニング及び選択される。重鎖及び軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡが単離され、重鎖及び軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に結合されてもよい。そのような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞のような細胞において産生されてもよい。あるいは、抗原特異的キメラ抗体又は軽鎖及び重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡは、抗原特異的リンパ球から直接単離されてもよい。
まず、ヒト可変領域及びマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体が、単離される。抗体は、当業者に公知の標準的な手順を使用して、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特性について特性評価及び選択される。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域で置き換えられて、本開示の完全ヒト抗体、例えば、野生型又は修飾されたＩｇＧ１又はＩｇＧ４を生成する。選択される定常領域が、特定の用途に応じて変わり得る一方で、高親和性の抗原結合性及び標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。
一般に、本開示の方法で使用され得る抗体は、固相上又は溶液相中のいずれかに固定化した抗原に結合することによって測定された場合、上記のように高い親和性を有する。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域と置き換えられて、本開示の完全ヒト抗体を生成する。選択される定常領域が、特定の用途に応じて変わり得る一方で、高親和性の抗原結合性及び標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。
ＨＣＶＲアミノ酸配列及びＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するための方法及び手法は、当技術分野で周知されており、本明細書に開示の特定のＨＣＶＲアミノ酸配列及び／又はＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するために使用することができる。ＣＤＲの境界を同定するために使用することができる例示的な規則としては、例えば、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、及びＡｂＭ定義が挙げられる。一般的な条件では、Ｋａｂａｔ定義は配列変動性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義はＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａ手法との間の折衷物である。例えば、Ｋａｂａｔ，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，”Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８（１９９７）、及びＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：９２６８－９２７２（１９８９）を参照されたい。パブリックデータベースもまた、抗体内のＣＤＲ配列を同定するために利用可能である。
医薬組成物
一態様では、本開示は、１つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を対象に投与することを含む方法を提供し、１つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、１つ以上の薬学的に許容されるビヒクル、担体、及び／又は賦形剤を含む医薬組成物内に含有される。いくつかの実施形態では、抗体は、カバノキアレルギーの治療、又はカバノキアレルギーに関連する状態（例えば、アレルギー性鼻炎又は口腔アレルギー症候群）の治療に使用するためのものである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つの抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又はその抗原結合断片（例えば、それぞれ配列番号２、３、４、６、７、及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体、又はそれぞれ配列番号１２、１３、１４、１６、１７、及び１８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体、又はそれぞれ配列番号２２、２３、２４、２６、２７、及び２８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体）を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２つの抗Ｂｅｔ対１抗体又はその抗原結合断片を含む。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、それぞれ配列番号２、３、４、６、７、及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体、並びにそれぞれ配列番号１２、１３、１４、１６、１７、及び１８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、それぞれ配列番号２、３、４、６、７、及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体、並びにそれぞれ配列番号２２、２３、２４、２６、２７、及び２８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、それぞれ配列番号１２、１３、１４、１６、１７、及び１８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体、並びにそれぞれ配列番号２２、２３、２４、２６、２７、及び２８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、３つの抗Ｂｅｔ対１抗体又はその抗原結合断片を含む。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、それぞれ配列番号２、３、４、６、７、及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体、それぞれ配列番号１２、１３、１４、１６、１７、及び１８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体、並びにそれぞれ配列番号２２、２３、２４、２６、２７、及び２８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体を含む。
様々な薬学的に許容される担体及び賦形剤が、当該技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを参照されたい。いくつかの実施形態では、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、局所、又は皮下投与に適している。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内、皮下、皮内、及び筋肉内注射、点滴などの剤形などの注射可能な調製物を含む。これらの注射可能な調製物は、公知の方法によって調製されてもよい。例えば、注入可能な調製物は、例えば、注入に従来使用される無菌水性媒体又は油性媒体に、上述される抗体又はその塩を溶解、懸濁、又は乳化させることによって調製され得る。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースを含有する等張液、及び他の助剤などがあり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などの適切な可溶化剤と組み合わせて使用され得る。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが採用され、これらは安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用され得る。このようにして調製された注射液は、適切なアンプル中に充填され得る。
本開示の方法に従って患者に投与される１つ以上の抗体の用量は、患者の年齢及び大きさ、症状、状態、投与経路などに応じて変化し得る。用量は、典型的には体重又は体表面積に従って計算される。状態の重症度に応じて、治療の頻度及び期間を調整できる。抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な投与量及びスケジュールは、経験的に決定され得、例えば、患者の進行は、定期的な評価によってモニタリングされ得、それに応じて用量が調整され得る。更に、投与量の種間スケーリングは、当該技術分野で周知の方法を使用して実施され得る（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１）。本開示の文脈で使用され得る抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の特定の例示的な用量、及びそれを伴う投与レジメンは、本明細書の別の箇所に開示されている。
例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、変異ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体介在性エンドサイトーシスなど、様々な送達系が既知であり、医薬組成物を投与するために使用され得る（例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９－４４３２を参照されたい）。投与方法としては、皮内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、静脈内経路、皮下経路、鼻腔内経路、硬膜外経路、及び経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、任意の好都合な経路によって、例えば、注入若しくはボーラス注射によって、上皮若しくは粘膜皮膚内層（ｌｉｎｉｎｇｓ）（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜及び腸粘膜など）を介した吸収によって投与することができ、かつ他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、皮下投与される。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、容器内に含有される。したがって、別の態様では、本明細書に開示される医薬組成物を含む容器が提供される。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ガラスバイアル、注射器、ペン型送達デバイス、及び自動注入器からなる群から選択される容器内に含有される。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、標準的な針及び注射器で、例えば皮下又は静脈内に送達される。いくつかの実施形態では、注射器は、事前充填注射器である。いくつかの実施形態では、ペン型送達デバイス又は自動注入器は、本開示の医薬組成物を送達するために使用される（例えば、皮下送達のために）。そのようなペン型送達デバイスは、再利用可能であり得るか、又は使い捨てであり得る。再利用可能なペン型送達デバイスは、概して、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内部の医薬組成物の全てが投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジは、容易に廃棄することができ、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換され得る。次に、ペン型送達デバイスは再利用することができる。使い捨てペン型送達デバイスでは、交換可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、医薬組成物がデバイス内部のリザーバ内に保持された事前に充填された状態で販売される。リザーバから医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
好適なペン型及び自動注入器の送達デバイスの例としては、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ，ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、及びＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の医薬組成物の皮下送達において用途を見出す使い捨てペン型送達デバイスの例としては、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、及びＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ （商標）Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）、及びＨＵＭＩＲＡ（商標）Ｐｅｎ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、制御放出系を使用して送達され得る。一実施形態では、ポンプが使用されてもよい（上記のＬａｎｇｅｒ；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照されたい）。別の実施形態では、多量体性材料を使用することができる。Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），１９７４，ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。更に別の実施形態では、制御放出系を組成物の標的の近傍に配置することができ、したがって全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，１９８４，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８を参照されたい）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３によるレビューにおいて検討されている。
いくつかの実施形態では、上記の使用のための医薬組成物は、活性成分の用量を適合させるのに適した単位用量で剤形に調製される。単位用量におけるこのような剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル剤）、坐剤などが含まれる。
投与量及び投与レジメン
典型的には、本明細書に開示される方法に従って対象に投与される抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の量は、治療有効量である。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、（ａ）カバノキアレルギーの１つ以上の症状の重症度又は持続時間の低減、（ｂ）カバノキアレルゲン（例えば、カバノキ花粉抽出物又はＢｅｔ ｖ １タンパク質）に対するアレルギー反応の予防又は軽減、（ｃ）鼻アレルゲン誘発後の誘発性アレルギー性鼻炎症状の低減、（ｄ）２型免疫活性の１つ以上のマーカー（例えば、血清ＴＡＲＣ又は総ＩｇＥ）のレベルの低減、及び（ｅ）従来のアレルギー療法の使用又は必要性の低減（例えば、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鼻又は吸入ステロイド、抗ＩｇＥ治療、エピネフリンなどの使用の低減又は排除）、のうちの１つ以上をもたらす抗Ｂｅｔ ｖ １抗体（又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の組み合わせ）の量を意味する。
抗Ｂｅｔ ｖ １抗体（例えば、本明細書に開示されるＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、又はＲＥＧＮ５７１５のＣＤＲ並びに／又はＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ配列を含む抗体）の場合、治療有効量は、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、又は約６００ｍｇであり得る。ある特定の実施形態では、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、対象に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される２つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々の治療有効量が、対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、ＲＥＧＮ５７１３及びＲＥＧＮ５７１４の各々、又はＲＥＧＮ５７１３及びＲＥＧＮ５７１５の各々、又はＲＥＧＮ５７１４及びＲＥＧＮ５７１５の各々の治療有効量が、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５の各々の治療有効量が、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々は、約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、又は約６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体（例えば、ＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５のうちの２つ以上）の各々は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、同量で投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、異なる量で投与される。３つの抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が投与されるいくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗体が、他の抗体とは異なる量で投与される。３つの抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が投与されるいくつかの実施形態では、３つ全ての抗体が、異なる量で投与される。３つの抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が投与されるいくつかの実施形態では、３つ全ての抗体が、同量で投与される。
いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体（例えば、本明細書に開示されるＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及び／又はＲＥＧＮ５７１５のＣＤＲ並びに／又はＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ配列を含む抗体）は、約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約１０００ｍｇの合計用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、又は約１５００ｍｇの合計用量で投与される。
個々の用量内に含有される抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の量は、対象の体重のキログラム当たりの活性剤（例えば、抗体）のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）の単位で表され得る。例えば、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、約０．０００１～約１０ｍｇ／患者の体重ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、又は１つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む医薬組成物は、治療応答が達成される限り、１週間に約４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１２週間に１回の投与頻度、又はそれ未満の頻度で対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、３か月に１回、４か月に１回、５か月に１回、６か月に１回、７か月に１回、８か月に１回、９か月に１回、１０か月に１回、１１か月に１回、又は１２か月に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、年１回又は年２回投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、アレルギーの季節の開始前に（例えば、カバノキ花粉の季節前に）、年１回又は年２回投与される。
本明細書に記載される投与頻度での抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む医薬組成物の投与を含むある特定の実施形態では、各用量は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、若しくは３００ｍｇの量で投与されるか、又は２つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が投与される実施形態では、投与される各用量について、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇの量で投与される。２つの抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が投与されるある特定の実施形態では、投与される各用量について、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、１：１の比率で投与される。３つの抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が投与されるある特定の実施形態では、投与される各用量について、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、１：１：１の比率で投与される。
いくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体のカクテルの複数回用量は、定義された時間経過にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の複数回用量を対象に逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与すること」とは、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各用量が、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週、又は月）をあけた異なる日など、異なる時点で対象に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の単一の初回用量、続いて、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の１回以上の二次用量、及び任意に続いて、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の１回以上の三次用量を逐次的に患者に投与することを含む。「初回用量」、「二次用量」、及び「三次用量」という用語は、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の投与の時間的な順序を指す。したがって、「初回用量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量であり（「負荷用量」とも称される）、「二次用量」は、初回投与の後に投与される用量であり、「三次用量」は、二次投与の後に投与される用量である。
いくつかの実施形態では、初回用量、二次用量、及び三次用量は全て、同量の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含有するが、投与頻度に関しては互いに異なる。他の実施形態では、初回用量、二次用量、及び／又は三次用量に含有される抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の量は、治療経過中に互いに異なる（例えば適宜、上下調整される）。ある特定の実施形態では、１用量以上（例えば、１、２、３、４、又は５）が、治療レジメンの開始時に「負荷用量」として投与され、その後に続く用量が、より低い頻度ベースで投与される（例えば、「維持用量」）。例えば、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体のカクテルの第１の量は、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体のカクテルの第２の量よりも１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、又は５倍以上であってもよい。
いくつかの実施形態では、各二次用量及び／又は三次用量は、直前の投与の１～３０（例えば、１、１ １／２、２、２ １／２、３、３ １／２、４、４ １／２、５、５ １／２、６、６ １／２、７、７ １／２、８、８ １／２、９、９ １／２、１０、１０ １／２、１１、１１ １／２、１２、１２ １／２、１３、１３ １／２、１４、１４ １／２、１５、１５ １／２、１６、１６ １／２、１７、１７ １／２、１８、１８ １／２、１９、１９ １／２、２０、２０ １／２、２１、２１ １／２、２２、２２ １／２、２３、２３ １／２、２４、２４ １／２、２５、２５ １／２、２６、２６ １／２、２７、２７ １／２、２８、２８ １／２、２９、２９ １／２、３０、又はそれ以上）週間後に投与される。本明細書で使用される場合、「直前の投与」という語句は、複数回の投与の順序において、当該順序のすぐ次の用量の投与の前に、その間の用量を伴わずに患者に投与される抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の投与を意味する。
本開示の方法は、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体のカクテルの任意の数の二次及び／又は三次用量を、患者に投与することを含み得る。例えば、ある特定の実施形態では、患者に単一の二次用量のみが投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、ある特定の実施形態では、患者に単一の三次用量のみが投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）の三次用量が患者に投与される。
複数の二次用量を含むいくつかの実施形態では、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与される。同様に、複数の三次用量を含むいくつかの実施形態では、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与される。あるいは、二次用量及び／又は三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの過程で変化する可能性がある。投与の頻度は、臨床検査後の個々の患者のニーズに応じて、医師による治療過程の間に、調整され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々を含む医薬組成物は、抗体当たり約５０ｍｇの用量で対象に投与される（約１５０ｍｇの３つの抗体の総用量）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象に皮下又は静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々を含む医薬組成物は、抗体当たり約１５０ｍｇの用量で対象に投与される（約４５０ｍｇの３つの抗体の総用量）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象に皮下又は静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々を含む医薬組成物は、抗体当たり約３００ｍｇの用量で対象に投与される（約９００ｍｇの３つの抗体の総用量）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象に皮下又は静脈内投与される。
２つ以上の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が投与されるいくつかの実施形態では、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体は、別個の医薬組成物中にある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、同時に（例えば、投与前に溶液中で組成物を組み合わせることによって）投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、別々に（例えば、逐次投与によって）投与される。
併用療法
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本明細書に開示される抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体のカクテルと組み合わせて、１つ以上の追加の治療薬を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「～と組み合わせて」という表現は、追加の治療剤が、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体又は抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む医薬組成物の前、後、又はそれと同時に投与されることを意味する。「～と組み合わせて」という用語はまた、抗Ｂｅｔ ｖ １抗体及び第２の治療剤又は療法の逐次投与又は同時投与も含む。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ステロイド、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、抗ＩｇＥ剤、又は形質細胞及び／若しくはＢ細胞を枯渇させる薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ステロイド（例えば、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）などのコルチコステロイド）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、トリプロリジン、ブロムフェニラミン、又はクロルフェニラミン）である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、充血除去剤（例えば、プソイドエフェドリン又はフェニレフリン）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＩｇＥ剤（例えば、オマリズマブ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＢＣＭＡ標的化剤（例えば、細胞障害性薬などの治療薬にコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体（「ＢＣＭＡ ＡＤＣ」又は「抗ＢＣＭＡ ＡＤＣ」）、ＢＣＭＡに特異的に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）（「ＢＣＭＡ ＣＡＲ」又は「抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ」）、及びＷＯ ２０２０／０１８８２０に開示されるような抗ＢＣＭＡ／抗３ＢＣＭＡ二重特異性抗体）など、形質細胞及び／又はＢ細胞を枯渇させる薬剤である。
以下の実施例は、本開示の方法及び組成物をどのように作製及び使用するかの完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示され、本発明者らが彼らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図していない。使用した数字（例えば、量、温度など）について正確性を確保するための努力がなされているが、いくらかの実験誤差及び偏差を考慮に入れるべきである。別途標示のない限り、部は重量部、分子量は平均分子量、温度は摂氏、圧力は大気圧又は大気圧付近である。
実施例１：健康な成人対象におけるＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回用量の安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学的効果を調査するための臨床試験
試験デザイン及び目的
本実施例は、健康な成人対象（ＮＣＴ０３９６９８４９）における、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回用量の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学的（ＰＤ）効果の第１相、２パート、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を説明する。健康な成人対象における１５０ｍｇの皮下（ＳＣ）、４５０ｍｇのＳＣ、９００ｍｇのＳＣ、及び９００ｍｇの静脈内（ＩＶ）の単回漸増用量の安全性、忍容性、及びＰＫを、パートＡで評価した。ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の１回用量の安全性、忍容性、ＰＫ、及びＰＤを、パートＢのカバノキ花粉アレルギーを有する健康な成人対象において評価した。
ＲＥＧＮ５７１３は、配列番号１のＨＣＶＲ、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、配列番号４のＨＣＤＲ３、配列番号５のＬＣＶＲ、配列番号６のＬＣＤＲ１、配列番号７のＬＣＤＲ２、及び配列番号８のＬＣＤＲ３を含む、完全ヒト抗Ｂｅｔ ｖ １抗体である。
ＲＥＧＮ５７１４は、配列番号１１のＨＣＶＲ、配列番号１２のＨＣＤＲ１、配列番号１３のＨＣＤＲ２、配列番号１４のＨＣＤＲ３、配列番号１５のＬＣＶＲ、配列番号１６のＬＣＤＲ１、配列番号１７のＬＣＤＲ２、及び配列番号１８のＬＣＤＲ３を含む、完全ヒト抗Ｂｅｔ ｖ １抗体である。
ＲＥＧＮ５７１５は、配列番号２１のＨＣＶＲ、配列番号２２のＨＣＤＲ１、配列番号２３のＨＣＤＲ２、配列番号２４のＨＣＤＲ３、配列番号２５のＬＣＶＲ、配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番号２７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３を含む、完全ヒト抗Ｂｅｔ ｖ １抗体である。
本試験の主な目的は、健康な成人対象におけるＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の安全性及び忍容性を評価することであった。本試験の副次的目的は、健康な成人におけるＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回用量の濃度時間プロファイルを特性評価すること（パートＡ及びパートＢ）、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回用量の免疫原性を評価すること（パートＡ及びパートＢ）、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回ＳＣ投与後の、カバノキに感作されたアレルギーの対象における、カバノキアレルゲンの鼻アレルゲン誘発（ＮＡＣ）によって誘発された総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）によって測定される場合のアレルギー症状の阻害を評価すること（パートＢ）、並びにＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回の９００ｍｇのＳＣ投与後の、連続カバノキアレルゲン滴定を用いた皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）によって誘発された皮膚テストの反応性を評価すること（パートＢ）であった。パートＢについて、追加の予備的目的は、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回ＳＣ投与後の、カバノキに感作されたアレルギーの対象における、カバノキアレルゲンＮＡＣによって誘発されたＴＯＳＳによって測定される場合のアレルギー症状の阻害を評価すること、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回ＳＣ投与後の、カバノキ花粉抽出物（ＮＡＣ）で鼻腔内誘発された、カバノキに感作されたＡＲ対象における、ＰＮＩＦによって測定された場合のアレルギー応答の阻害を評価すること、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回ＳＣ投与後の、カバノキ花粉抽出物（ＮＡＣ）で鼻腔内誘発された、カバノキに感作されたＡＲ対象における、鼻粘膜組織のＲＮＡシーケンシングによって測定される場合のアレルギー応答、及びＮＡＣ後の鼻液中のケモカイン／サイトカインの阻害を評価すること、並びにＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５に対する臨床応答と、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５及びその構成成分が、薬物曝露前のベースラインでＢｅｔ Ｖ １への内因性血清ＩｇＥ結合を妨げる能力との間の関係を評価することであった。
パートＡでは、インフォームドコンセントを取得した後、対象を適格性について評価する。適格対象は、ベースライン前の来院に参加し、その期間に入院した。治験薬の投与を、次の日の試験１日目（無作為化）に行った。対象を、ＳＣ投与後少なくとも４８時間、又はＩＶ投与後少なくとも２４時間、クリニックでモニタリングした。安全性評価後、対象を、それぞれＳＣ投与後３日目又はＩＶ投与後２日目に退院させた。対象は、８、１５、２２、２９、４３、５７、８５、９９、及び１１３日目（ＳＣ投与コホートの場合）、又は４、８、１５、２２、２９、４３、５７、８５、９９、及び１１３日目（ＩＶ投与コホートの場合）に、安全性評価のためにクリニックに戻った。
パートＢは、カバノキ花粉アレルギーを有する健康な成人対象における、経時的な安全性、忍容性、及び薬物濃度、並びに９００ｍｇのＳＣ ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５のＰＤ効果を評価するための無作為化、プラセボ対照、及び二重盲検の単回用量鼻アレルゲン誘発（ＮＡＣ）試験であった。パートＢの登録を、カバノキ流行地域において、カバノキアレルギーの季節以外に行った。インフォームドコンセントを取得した後、対象を、最大１２週間の３つのスクリーニング期間中に適格性について評価した。スクリーニング来院１の期間、カバノキ花粉に対するＡＲの既往がある対象は、病歴聴取、身体検査、カバノキのＳＰＴ、並びにカバノキ花粉及びＢｅｔ ｖ １特異的ＩｇＥについての採血を受けた。対象が、組み入れ／除外基準に従ってカバノキ、並びにカバノキ花粉及びＢｅｔ ｖ １特異的ＩｇＥのＳＰＴで陽性を示し、基準を満たした場合、スクリーニング来院２に招待した。スクリーニング来院２では、対象は、血清妊娠検査（該当する場合）、肺活量測定、ＥＣＧ、慢性ウイルス感染（ヒト免疫不全ウイルス感染［ＨＩＶ］並びにＢ型肝炎及びＣ型肝炎）の血清学的検査、血液学的検査、化学検査、尿検査を受け、残りの試験適格基準について評価される。スクリーニング来院１及び２は、患者が、過去１２か月以内に完了したカバノキＳＰＴ又はカバノキＩｇＥで過去に陽性を示した場合、１回の来院に組み合わせることができた。スクリーニング来院３／参加来院では、ＮＡＣの前に、対象を少なくとも１０分間観察し、（ウイルス感染、副鼻腔炎、アレルギーなどのために）対象が安静時に活動的な鼻症状を有していなかったことを示す、２以下の安静時／ベースラインを達成しなければならなかった。ＮＡＣを開始する前に、連続アレルゲン滴定を用いたＳＰＴを実施して、即時相反応（ＥＰＲ）を評価した。ＥＰＲの評価の完了後、ＮＡＣを以下のように進めた。
●１０分毎に最大１時間（アップ滴定段階）、又は７以上のＴＮＳＳが達成されるまで、増加用量のカバノキ抽出物を使用してＮＡＣを実施した。
●ピークＴＮＳＳを記録した。
●７以上のＴＮＳＳを達成するために使用されたカバノキ抽出物濃度を記録した。
●対象をその後の１時間観察し、ＴＮＳＳを約５分、１５分、３０分、４５分、１時間、次いで、ピークＴＮＳＳの最大６時間後まで１時間毎に記録した。
●ＴＮＳＳ、ＴＯＳＳ、ＰＮＩＦ（鼻閉、Ｌ／分で測定）、及びくしゃみの合計を、ＮＡＣ手順中及び６時間の観察期間中に測定した。
カバノキアレルギーの対象は、スクリーニングＮＡＣ（来院３）の前に２以下のＴＮＳＳ、アップ滴定段階中の最初の１時間以内に７以上のＴＮＳＳを有することに基づき、登録に適格であった。更に、適格性については、最初の非ゼロ用量と最大／ピーク用量の約１０分後との間で、対象は、ＰＮＩＦの２０％超の低下又は３回以上のくしゃみを経験していなければならない。
治験薬の投与を試験１日目に行った。対象を、ＳＣ投与後少なくとも８時間、クリニックでモニタリングした。安全性評価後、対象を、ＳＣ投与の少なくとも８時間後に退院させた。対象は、４、８、２９、５７、８５、９９、及び１１３日目に安全性評価のためにクリニックに戻った。試験来院の終了を治験薬投与の約１６週間後に行った。対象は、スクリーニング期間を含む約２８週間、試験に参加した。
本試験を、ヘルシンキ宣言の規定、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓのガイドライン、及び適用される規制要件の規定に従って実施した。プロトコルは、全施設の治験審査委員会／倫理委員会によって審査及び承認された。書面によるインフォームドコンセントを全ての成人患者から取得した。
患者集団
本試験には、スクリーニング来院時に１８～６０歳（それらを含む）の成人の健康な男性及び女性が登録した。
組み入れ基準：患者は、本試験への組み入れに適格となるために以下の基準を満たす必要があった。（１）スクリーニング時に１８～６０歳（それらを含む）の男性又は女性、（２）スクリーニング時に１８～３１ｋｇ／ｍ２（それらを含む）の体格指数（ＢＭＩ）、（３）治験薬投与前に実施された既往歴、身体検査、バイタルサイン測定、及びＥＣＧに基づき、対象が、治験責任医師によって健康状態が良好であると判断されている、（４）対象が、治験薬投与前のスクリーニング来院で得られた臨床的安全性検査に基づいて、健康状態が良好である、（５）クリニック来院及び試験関連手順を順守する意思があり、かつ順守することができる、（６）対象又は法定代理人が署名したインフォームドコンセントを提供する。パートＢの追加の組み入れ基準：（７）試験関連の質問票を理解し、かつ記入することができる、（８）対象の思い出しに基づき、結膜炎を伴う又は伴わないカバノキの木の花粉誘発性ＡＲ症状の既往歴（少なくとも２つの季節にわたって）を有する、（９）スクリーニング期間中、カバノキの木の花粉抽出物を用いたＳＰＴで陽性を示す（陰性対照よりも５ｍｍ以上大きい平均膨疹径）、（１０）スクリーニング期間中、カバノキの木の花粉及びＢｅｔ ｖ １のアレルゲン特異的ＩｇＥ（ｓＩｇＥ）テストで陽性を示す（０．３５ｋＵａ／Ｌ以上）、（１１）スクリーニング来院で、１２中７以上のピークＴＮＳＳを伴い、カバノキ抽出物を用いたＮＡＣで陽性を示す、並びに（１２）スクリーニング来院で、最初の非ゼロ用量とＮＡＣの最高用量の約１０分後との間に、ＰＮＩＦの２０％超の低下及び／又は３回以上のくしゃみを経験する。
除外基準：以下が、本試験の除外基準であった。（１）試験の結果を混乱させ得るか、又は試験参加によって対象に更なるリスクをもたし得る、治験責任医師によって評価される臨床的に重大な心血管、呼吸器、肝臓、腎臓、胃腸、内分泌、血液、精神、又は神経の疾患の既往、（２）試験責任医師の意見により、試験の結果を混乱させ得るか、又は試験参加によって対象に更なるリスクをもたし得る、任意の身体検査所見及び／又は任意の病気の既往がある、（３）スクリーニング来院１の６０日以内の、何らかの理由による入院（２４時間超）、（４）現在喫煙者、又はスクリーニング来院１の３か月以内に禁煙した元喫煙者（紙巻たばこ又は電子たばこ）、（５）スクリーニング来院１の前１年以内の薬物又はアルコールの乱用の既往（注：薬物及びアルコールのスクリーニングは、治験薬の投与前に陰性でなければならない）、（６）ポリメラーゼ連鎖反応又はウェスタンブロットによって証明される偽陽性スクリーニング試験を除く、スクリーニング時又は投与前３か月以内のＨＩＶ、Ｂ型肝炎、又はＣ型肝炎の血清陽性、（７）局所再発又は転移性疾患の証拠が３年間ない、切除された皮膚の基底細胞若しくは扁平上皮細胞がん、又は子宮頸部若しくは肛門の上皮内がんを除く、過去５年以内の任意の悪性腫瘍、（８）スクリーニング時に、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過量（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ研究方程式又はＣｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ方程式を使用）を有する、（９）スクリーニング時又は投与前に、治験責任医師によって評価されるか、又は異常間隔（男性の場合は４７０ｍｓ超、女性の場合は４８０ｍｓ超のＱＴｃＦ）を伴い、反復測定で確認される、臨床的に重大なＥＣＧ異常、（１０）タンパク質治療薬又は製剤の構成成分に対する急性過敏症及び／若しくはアナフィラキシー、又は治験責任医師の意見により、対象に対して実質的なリスクを示し得るアレルギーの既往、（１１）現在の試験のスクリーニング来院前の、治験生物学的製剤の場合は９０日以内若しくは少なくとも５半減期以内（いずれか長い方）、又は他の治験薬の場合は少なくとも２８日間以内、又は免疫療法の場合は６か月以内の、別の治験薬若しくは療法を評価する任意の臨床調査研究への参加、（１２）本試験について許可及び禁止されている医薬品仕様に従う意思がない、又は従うことができない、（１３）治験依頼者によって事前に承認された場合を除く、治験施設の試験チームのメンバー及び／又はその近親、（１４）ドキシサイクリン又は類似の化合物（すなわち、テトラサイクリン）に対する既知の過敏症、（１５）妊娠又は授乳中の女性、（１６）ベースライン時に妊娠検査の結果で陽性を示すか、又は妊娠検査の結果を有しない、妊娠可能な女性、（１７）最初の治療開始前、試験中、及び最終投与後少なくとも６か月間、非常に有効な避妊を実施する意思がない、妊娠可能な女性、（１８）治験薬のフォローアップ期間中及び治験薬の最終投与後６か月間、以下の形態の医学的に許容されるバースコントロールを使用する意思がない性的に活発な男性：手術の成功の医学的評価を伴う精管切除術、又はコンドームの一貫した使用。パートＢの追加の除外基準：（１９）パートＡにおける治験薬ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の受け取り、（２０）来院３でＮＡＣに応答して、喘鳴、喉の圧迫感、又は息切れが挙げられるがこれらに限定されない、全身症状を経験する、（２１）治験責任医師によって評価される試験ＮＡＣ評価と一致すると予想される、カバノキ花粉の季節以外の、又は症状を引き起こす他のアレルゲンとの毎日の接触による、有意な鼻炎又は副鼻腔炎、（２２）治験責任医師によって評価される試験ＮＡＣ評価と一致すると予想される、自宅又は職場環境におけるアレルゲン曝露の大きな変化を予測する対象、（２３）予測の８０％未満のＦＥＶ１を有する、治験責任医師によって判断される異常な肺機能、（２４）１年に６か月を超えて、定期的なコルチコステロイド吸入などの長期的な投薬を必要とする喘息の病歴、（２５）前年に入院又は全身性コルチコステロイドを必要とする２回以上の喘息悪化を伴う喘息の既往歴、（２６）過去２年間、１年に抗生物質治療を必要とする少なくとも３回のエピソードと定義される、重大な再発性副鼻腔炎の既往、（２７）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の既往、（２８）スクリーニング前５年間の、カバノキアレルギー免疫療法（ＳＣＩＴ、舌下免疫療法、又は経口免疫療法）の既往、（２９）スクリーニング前６か月以内の、抗ＩｇＥ又は他の生物学的療法の使用、（３０）スクリーニング前６か月以内の、任意のアレルゲンを用いたアレルゲン特異的免疫療法、（３１）任意のスクリーニング来院における、２０未満のＡＣＴのスクリーニング。
治験薬
ＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５を、各薬物に対して以下の濃度で本試験のために供給した。
●２０ｍＬバイアル中で凍結乾燥された２６５ｍｇのＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５医薬品
●２０ｍＬバイアル中で凍結乾燥したＲＥＧＮ５７１３／ＲＥＧＮ５７１４／ＲＥＧＮ５７１５プラセボ製品
再構成薬物は、各薬物：ＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５に対して１５０ｍｇ／ｍＬであった。したがって、総注射薬物量（ＳＣ）は、ＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５の１５０ｍｇの総用量（コホート１）に対して１ｍＬ、ＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５の４５０ｍｇ総用量（コホート２）に対して３ｍＬ、並びにＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５の９００ｍｇの総用量（コホート３）に対して６ｍＬであった。複数の注射器をＳＣ注射に使用することができた。例えば、３本の注射器（１注射器当たり２ｍＬ）を使用して、コホート３及びパートＢに対してＳＣ薬物を注射した。ＳＣ注射の好ましい部位は腹部であるが、腹部、大腿部、又は上腕に注射を施すことができた。
パートＡについて、以下の４つのコホートがあった。
Figure 2023531968000002
パートＢについて、９００ｍｇ ＳＣ（３００ｍｇ／ｍＡｂ）でのＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５、又はプラセボを１日目に投与した。
救急治療：必要に応じて、アレルギー反応を経験した対象は、治験責任医師の裁量に従って抗アレルギー救急治療で治療された。対象は、試験期間中、ＡＲ症状に対して必要に応じて経口抗ヒスタミン剤も摂取することができた。しかし、経口抗ヒスタミン剤は、ＮＡＣ又は皮膚プリックテストのための来院前５日以内又は来院中に禁止された。
結果の評価
パートＡ及びパートＢの両方について、主要エンドポイントは、対象によって報告されるか、又は治験責任医師によって観察される、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率及び重症度、並びにプラセボ群と比較した、ＳＣ又はＩＶ投与されたＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５を受けた対象における他の安全性変数であった。
パートＡ及びＢの二次エンドポイントは、来院スケジュールで指定された試料採取時間における血清中のＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５の総濃度、並びに対象におけるＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５に対する治療下で発現した抗薬物抗体の発生率であった。
パートＢのみの二次エンドポイントは、プラセボと比較した、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５ ９００ｍｇ ＳＣの、治療前ベースラインＴＮＳＳ ＡＵＣ（ピークＴＮＳＳの０～１時間後）から８、２９、及び５７日目のＮＡＣに応答したＴＮＳＳ（ピークＴＮＳＳの０～１時間後）の曲線下面積（ＡＵＣ）の変化及びパーセント変化、並びにプラセボと比較した、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５ ９００ｍｇ ＳＣの、治療前ベースラインから８、２９、及び５７日目の連続カバノキアレルゲン滴定を用いた皮膚プリックテストの平均膨疹径の変化及びパーセント変化。
有効性を評価するための手順が以下に記載される。
総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）：０～１２のスケールで測定される鼻総症状スコア（ＴＮＳＳ）は、詰まり、掻痒、及び鼻漏（各々、０～３のスケールで評価され、３は重度である）、並びにくしゃみ（３は、５回を超えるくしゃみである）の複合症状評価である。ＴＮＳＳは、ＮＡＣに応答した投与前ベースラインＴＮＳＳから８日目、２９日目、及び５７日目に、ＮＡＣに応答して記録されて、カバノキアレルゲンを用いたＮＡＣによって誘発されたＡＲ症状に対するＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の有効性を評価する。
総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）：０～１２のスケールで測定される総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）は、眼症状（掻痒／灼熱感、充血、涙目及び流涙、並びに腫れぼったさ及び腫脹）の複合症状評価である。ＴＯＳＳスコアは、ＮＡＣ評価中に記録される。
ピーク鼻吸気流量（ＰＮＩＦ）：ピーク鼻吸気流量（ＰＮＩＦ、Ｌ／分）は、鼻の通気性又は鼻閉の尺度である。ＰＮＩＦは、ＮＡＣ評価中に測定及び記録される。
安全性変数
有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、身体検査、及び日常の臨床安全性検査を調査することによって、試験全体（パートＡ及びパートＢ）を通して安全性を評価した。更に、パートＢについて、スクリーニング宙に、強制肺活量（ＦＶＣ）（Ｌ）、強制呼気量（ＦＥＶ１）（Ｌ）、ＦＥＶ１／ＦＶＣ（％）、ピーク呼気流量（Ｌ／ｓ）、強制呼気流量２５～７５（Ｌ／ｓ）、及び喘息制御試験（ＡＣＴ）の測定を含む、肺活量測定（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ［ＡＴＳ］／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ［ＥＲＳ］に準拠）を実施して、異常な肺機能及び／又は制御不十分な喘息を有する対象を除外した。ＡＣＴを、全ての対象において全てのＮＡＣ手順の前に実施し、喘息の既往がある任意の対象において、ＮＡＣの前に肺活量を測定した。ＦＥＶ１は、喘息の既往がある任意の対象においてＮＡＣを実施するために、予測の８０％超でなければならない。
薬物動態変数、薬理学的変数、及び他のバイオマーカー変数
薬物動態変数は、以下を含む：各指定時点での血清中のＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５の濃度。
パートＢでは、カバノキアレルゲン抽出物及び少なくとも１つの他のカバノキ相同木アレルゲン（例えば、ハンノキ）に対する連続アレルゲン滴定を用いた標準ＳＰＴを、感作状態を評価するためにスクリーニング来院１で、かつ指定された試験日（例えば、８、２９、５７、及び１１３日目）に実施する。皮膚プリックテストデータを使用して、ベースラインでのカバノキ感作と、ＮＡＣ時に鼻症状を低減するためのＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５のＰＤ効果との間の関係を決定し得る。連続アレルゲン滴定、及びカバノキアレルゲン抽出物を用いた滴定ＳＰＴを、スクリーニング時及び２９日目に実施して、皮膚膨疹サイズ応答（マスト細胞脱顆粒によって媒介される）に対するＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５のＰＤ効果を評価する。
血清抗体を以下のように評価する：
●スクリーニング来院１（Ｖ１）及びベースラインでのアレルゲン特異的ＩｇＥレベル（カバノキ花粉、Ｂｅｔ ｖ １）
●感作状態を評価し、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５に対する応答とポリ／モノ感作との間の関係を評価するための、スクリーニング及びベースラインでのアレルゲン特異的ＩｇＥレベル（Ｂｅｔ ｖ １及び他の一般的なアレルゲン）
●ＮＡＣ前に採取された血液試料を使用した、８、２９、及び５７日目のアレルゲン特異的ＩｇＥレベル（Ｂｅｔ ｖ １及び他の一般的なアレルゲン）
●血清抗体の追加のサブクラス（例えば、カバノキ花粉及びＢｅｔ ｖ １に対するＩｇＧ及びＩｇＧ４）は、ＮＡＣ前に採取された血液試料を使用して、スクリーニング、ベースライン、並びに８、２９、及び５７日目に測定され得る。
更に、カバノキアレルギーに対するＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の効果をより良く理解するために、追加の予備的研究試験のために血液を得てもよい。これには、インビトロアッセイでのアレルゲン結合のための、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５と内因性血清ＩｇＥとの間の有効な競合の評価が含まれ得る。ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５を用いた治療後の症状の改善と相関するために、他の関連する木アレルギーに対する血清ＩｇＥも測定される。治療後のカバノキ花粉及び他のアレルゲンに対するエクスビボのアレルギー応答の変化を研究するための予備的バイオマーカー研究のために、末梢血試料（全血、末梢血単核細胞［ＰＢＭＣ］）も採取される。ＮＡＣの約６時間後、カバノキアレルギーの対象から鼻ブラッシングを採取してもよい。ＮＡＣ後の２型炎症応答の遺伝子シグネチャーの変化は、ＲＮＡ－ｓｅｑによって分析される。
ＮＡＣの約６時間後まで、カバノキアレルギーの対象から鼻液を得てもよい。カバノキ花粉アレルギーの対象の鼻液中の２型サイトカイン及びケモカインが決定され、２型サイトカイン（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－１３）及びケモカイン（例えば、ＴＡＲＣ、エオタキシン）のレベルは、ＮＡＣの６時間後まで測定されて、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５を用いた治療後のカバノキ花粉に対するアレルギー応答の抑制を評価する。
結果
試験対象
パートＡでは、合計３２名の対象を無作為化した（２４名の対象をＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５に、８名の対象をプラセボに）。パートＢでは、合計６４名の対象を無作為化した（３２名の対象をＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５に、３２名の対象をプラセボに）。パートＡ及びパートＢで無作為化された全ての対象は、意図した治験薬を受け、１１３日目の試験終了来院まで試験を完了した。
年齢、人種、民族性、及びＢＭＩのベースライン人口統計は、パートＡの治療群間で概して類似していた（表１）。パートＡのＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の対象の中で、プラセボ群の対象における２名（２５％）の女性対象、並びに１７７．９ｃｍ及び７５．６ｋｇの平均身長及び体重と比較して、１６名（６６．７％）が女性であり、平均身長及び体重は、それぞれ１６９．２ｃｍ及び６７．５ｋｇであった。パートＢでは、年齢、性別、人種、民族、身長、体重、及びＢＭＩのベースライン人口統計は、治療群間で概して類似していた（表２）。
安全性
ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５は、ＳＣ及びＩＶ経路を介して投与された場合、概して忍容性良好であった。パートＡ又はパートＢでは、試験中止につながるＳＡＥ、死亡、及びＴＥＡＥはなかった（表３、表４）。ＴＥＡＥの全体的な頻度は、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５（パートＡ：８８．９％、パートＢ：８１．３％）とプラセボ（パートＡ：１００％、パートＢ：９３．８％）との間で同等であった（表３、表４）。いずれのＴＥＡＥにおいても用量依存的な傾向はなかった。治療関連ＴＥＡＥの全体的な頻度は、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５（パートＡ：２５．０％、パートＢ：２１．９％）とプラセボ（パートＡ：１２．５％、パートＢ：２５．０％）との間でも同等であった（表３、表４）。
パートＡでは２つの注射部位反応が報告され（４５０ｍｇ ＳＣ ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５群において１［１６．７％］、及び９００ｍｇ ＳＣにおいて１［１６．７％］）、パートＢでは１１個報告された（９００ｍｇ ＳＣにおいて５［１５．６％］対プラセボにおいて６［１８．８％））。全ての注射部位反応の重症度は、軽度であった。いずれのＴＥＡＥにおいても用量依存的な傾向はなかった。ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５ ＩＶ＋ＳＣ群のパートＡで最も頻繁に見られたＴＥＡＥは、頭痛（ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５を受けた対象の２９．２％、対プラセボを受けた対象の５０．０％）、上咽頭炎（２０．８％対６２．５％）、及び腹痛（１６．７％対２５．０％）であった。パートＢでは、頭痛（３４．４％対２８．１％）、上咽頭炎（１５．６％対３４．４％）、及び副鼻腔炎（６．３％対１５．６％）が、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５群において最も頻度の高いＴＥＡＥであった。
Figure 2023531968000003
Figure 2023531968000004
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薬物動態
パートＡでは、ＳＣ投与後、ＰＫプロファイルは、投与された３つの抗体全てに対して、約８．５日のＴｍａｘで初期吸収相を示し、続いて、単相除去相を示した。３つ全ての抗体の半減期は類似しており、平均半減期は、３つのＳＣ用量にわたってＲＥＧＮ５７１３では２５．９±５．０日、３つのＳＣ用量にわたってＲＥＧＮ５７１４では３１．７±４．３日、及び３つのＳＣ用量にわたってＲＥＧＮ５７１５では３４．７±５．９日であった。ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５濃度は、用量比例的に増加し、ＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘの用量比例的増加を示し、３つ全ての抗体について線形ＰＫと一致している。ＩＶ投与後、急速な初期分布相が観察され、続いて、単相除去相が観察された。３つ全ての抗体の半減期は、ＳＣ投与と一致しており、それぞれＲＥＧＮ５７１３、５７１４、及び５７１５について、２６．７±５．０日、２９．９±４．７日、及び３２．１±５．１日であった。ＲＥＧＮ５７１３は、ＲＥＧＮ５７１４及びＲＥＧＮ５７１５よりもわずかに高いクリアランス及び低い血清濃度、並びにわずかに短い半減期を示したが、３つ全ての抗体が、概して類似したＰＫ特性を示した。ＩＶ用量の投与は、平均ＡＵＣｉｎｆからの生物学的利用能（Ｆ）の計算を考慮した。３つの抗体の中で、Ｆは、様々な用量レベルで７０～９３％の範囲であり、平均Ｆは、全てのＳＣ用量にわたって、ＲＥＧＮ５７１３では７２％、ＲＥＧＮ５７１４では７９％、及びＲＥＧＮ５７１５では８８％であった。
パートＢでは、Ｂｅｔ ｖ １感受性患者におけるＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５ ＳＣの投与は、線形ＰＫの後、健康な対象における投与と類似した濃度時間プロファイルを示した。濃度時間プロファイルの視覚的検査及びグラフィカルオーバーレイは、Ｂｅｔ ｖ １感受性患者と健康なボランティアとの間でほとんど差を示さなかった。
有効性
パートＢで評価した主要な有効性エンドポイントを満たした。図１及び表５に示されるように、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回投与は、単回投与の８、２９、及び５７日後に、プラセボと比較して、ＮＡＣ後のＴＮＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）を有意に低減した（試験８、２９、及び５７日目のそれぞれについて、－１．１７［ｐ＝０．００１］、－１．１８［ｐ＝０．００１］、及び－０．８５［ｐ＝０．０２４］のベースラインＮＡＣからのＴＮＳＳ ＡＵＣのプラセボ調整後の変化）。ベースラインからのパーセント変化は、類似した結果をもたらし、５７日目まで、ベースラインＮＡＣと比較してＴＮＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）の有意な低減があった（試験８、２９、及び５７日目のそれぞれについて、－３１．５７％［ｐ＝０．００２］、－２７．３５％［ｐ＝０．００３］、及び－１９．００％［ｐ＝０．０５３］のベースラインＮＡＣからのＴＮＳＳ ＡＵＣのプラセボ調整後の変化）。図２及び表５を参照されたい。抗Ｂｅｔ ｖ １カクテルを用いた治療は、２か月間にわたって鼻症状を一貫して低減し、８名の対象が、２か月後にＴＮＳＳ ＡＵＣの１００％の低減を示した。５７日目のＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の相対的治療効果の減少は、プラセボ効果の増加に関連した（試験８、２９、及び５７日目のそれぞれについて、－３１．３９％、－３１．１５％、及び－４１．９６％のＴＮＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）の低減パーセント）。ＲＥＧＮ５７１４－５７１４－５７１５の治療効果は、全ての試験日にわたって一貫して約６０％のままであった（試験８、２９、及び５７日目のそれぞれについて、－６２．９６％、－５８．５０％、及び－６０．９６％のＴＮＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）の低減パーセント）。ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回投与による治療は、８、２９、及び５７日で、プラセボと比較して、ＮＡＣ後のピークＴＮＳＳも有意に低減した。図３及び表５を参照されたい。
ベースラインでの連続カバノキ滴定ＳＰＴの平均膨疹径は、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５群及びプラセボ群で類似しており（データは図示せず）、それぞれ４．１４及び３．９３の平均膨疹径の類似したＡＵＣが、ベースライン来院で観察された（表２）。ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５は、１１３日目まで、プラセボと比較して、ＳＰＴ平均膨疹径のＡＵＣを有意に低減した（試験８、２９、５７、及び１１３日目のそれぞれで、－７２．３９％［ｐ＜０．００１］、－６５．６１％［ｐ＜０．００１］、－７７．９０％［ｐ＜０．００１］、－７３．５６％［ｐ＜０．００１］のベースラインＳＰＴに対するプラセボ調整後のパーセント変化）。図４Ａ及び表５を参照されたい。したがって、抗Ｂｅｔ ｖ １カクテルの単回投与は、投与の３．５か月後でさえ、カバノキ感作を低減する持続的な応答を示した。
Figure 2023531968000008
ベースラインでは、対象のＮＡＣ誘発性の眼症状は最小限であり、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５群及びプラセボ群で、それぞれ平均ＴＯＳＳ ＡＵＣ １．３及び２．１であった（表２）。表５及び図５Ａ～５Ｂに示されるように、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回投与は、投与の８及び２９日後に、プラセボと比較して、ＮＡＣ後のＴＯＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）を有意に低減し、傾向は、投与後５７日にも存在した（試験８、２９、及び５７日目のそれぞれについて、－０．４８［ｐ＝０．０１３］、－０．５９［ｐ＝０．００７］、及び－０．３０［ｐ＝０．１９１］のベースラインＮＡＣからのＴＯＳＳ ＡＵＣのプラセボ調整後の変化）。２名（６．３％）のプラセボ対象及び５名（１５．６％）のＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５対象は、ベースラインで眼症状がなく、ＡＵＣ＝０であった。更に、ピーク鼻吸気流量（ＰＮＩＦ）は、プラセボと比較して抗Ｂｅｔ ｖ １カクテルで少なくとも３０％改善され、２９日目に統計的有意性が達成された（試験８、２９、及び５７日目のそれぞれについて、３２％［ｐ＝０．０９２］、４７％［ｐ＝０．０１７］、及び３５％［ｐ＝０．１２１］のベースラインＮＡＣに対するプラセボ調整後のパーセント変化）。図６及び表５を参照されたい。
カバノキ相同アレルゲンの滴定皮膚プリックテスト
ベースラインでの連続ハンノキ滴定ＳＰＴの平均膨疹径のＡＵＣも、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５（５．３）群とプラセボ（４．９）群との間で類似していた（表２）。ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５は、プラセボと比較して、ハンノキＳＰＴ平均膨疹径のＡＵＣを１１３日目まで有意に低減した。ベースラインＳＰＴに対するプラセボ調整後のパーセント変化は、－４４．７％（８日目、Ｐ＜．００１）、－４６．３％（２９日目、Ｐ＜．００１）、－５２．８（５７日目、Ｐ＜．００１）、－４９．８（１１３日目、Ｐ＜．００１）であった。図４Ｂを参照されたい。
好塩基球活性化
パートＢからの患者のサブセットについて、バイオマーカーサブ試験を実施した。２６名の試験対象（１３名がＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５で治療、１３名がプラセボ）について、単一施設で好塩基球活性化アッセイを実施した。好塩基球活性化は、ＣＤ６３表面発現によって特徴付けられ、例えば、フローサイトメトリーによって、ＣＤ６３＋である好塩基球のパーセンテージが測定される。増加濃度のカバノキアレルゲン抽出物を使用して、患者の全血中の好塩基球をエクスビボで刺激した。アレルゲン刺激に対する好塩基球の応答性を、最大好塩基球活性化の５０％を達成するために必要とされるカバノキアレルゲンの濃度であるＥＣ５０によって測定した。より高いＥＣ５０値は、アレルゲン刺激に対する好塩基球応答性の低下を示す（すなわち、好塩基球応答性の抑制の増加）。ベースラインＥＣ５０からのパーセント変化を、ノンパラメトリック検定を使用して、治療群とプラセボ群との間で比較した。カバノキのＥＣ５０は、ＮＡＣ及びＳＰＴ後の総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）を含む臨床応答と相関した。
好塩基球活性化試験（ＢＡＴ）を、Ｂｕｈｌｍａｎｎ’ｓ Ｆｌｏｗ ＣＡＳＴ（登録商標）キット（Ｂｕｈｌｍａｎｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＡＧ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して実施し、７つの増加濃度のアレルゲン抽出物（０．００５５～２２．７２ｎｇ／ｍＬ）の濃度を用いた、エクスビボでの患者の全血中の好塩基球の刺激の後に、ＣＣＲ３及びＣＤ６３を好塩基球検出に使用して、用量反応曲線を生成した。好塩基球活性化を、フローサイトメトリー分析において、ＣＤ６３表面発現に対して陽性である好塩基球のパーセンテージによって測定した。カバノキ、ハンノキ、ハシバミ、リンゴ、及びイネ科混合物（アレルゲン供給源：Ｂｕｈｌｍａｎｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＡＧ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ又はＢｉｏｍａｙ ＡＧ、Ｖｉｅｎｎａ）抽出物に対する好塩基球応答性を、ＥＣ５０によって測定した。
カバノキ、ハンノキ、ハシバミ、及びリンゴ花粉抽出物に対する好塩基球応答性の有意な抑制が、ＥＣ５０のベースラインからの％変化で測定された場合、治療群（ｎ＝１３）対プラセボ（ｎ＝１３）で観察された（カバノキ及びハンノキ：８、５７、１１３日目、全てｐ＜０．００１；ハシバミ：８日目、ｐ＜０．００１、５７日目、ｐ＝０．０１；リンゴ：８日目、ｐ＜０．０１；５７及び１１３日目、ｐ＜０．０５）。最も高いＥＣ５０は、８日目に検出された。図７Ａ～７Ｄを参照されたい。ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５治療（図７Ｅ）では、イネ科アレルゲン混合物（陰性対照）に対する好塩基球応答の抑制は検出されなかった。
好塩基球抑制と皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）の低減との間の関係を、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５で治療された患者について評価した。ＳＰＴを、患者の前腕皮膚を増加濃度のカバノキアレルゲンで刺すことによって実施した。各カバノキアレルゲン濃度で誘導された平均膨疹径（ＭＷＤ）を、ＡＵＣ分析に使用した。治療群において、カバノキ好塩基球活性化アッセイ（ＢＡＴ）ＥＣ５０とカバノキＳＰＴ（平均膨疹径）ＡＵＣのパーセント変化との間で、８日目（ｒ＝－０．６、ｐ＝０．０４）及び５７日目（ｒ＝－０．５７、ｐ＝０．０４）に逆相関が観察された図８を参照されたい。
好塩基球抑制とＴＮＳＳ応答との間の関係も評価した。ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５を投与された活性治療群の分析はまた、カバノキ刺激に対する好塩基球応答が最大に抑制された８日目に、カバノキアレルゲンのＴＮＳＳ（０～１時間）ＡＵＣとＥＣ５０とのパーセント変化の逆相関を示した（ｒ＝－０．７１、ｐ＝０．０９５）。図９Ａ～９Ｂを参照されたい。１名の対象は、いかなる臨床的改善も達成せず、その対象の血液中で好塩基球応答性の抑制は検出されなかった。
結論
ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５は、ＩＶ又はＳＣ経路によって投与された場合、概して忍容性良好であった。治療又は試験中止につながる死亡又はＴＥＡＥはなかった。ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の濃度時間プロファイルは、線形ＰＫを示した。ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回投与は、８日以内に、かつ少なくとも２か月間、ＴＮＳＳによって測定されたアレルギー症状を低減し、試験１１３日目まで、カバノキ感作を低減するための持続的な応答をもたらした。
プラセボではなくＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５による治療では、カバノキ花粉抽出物に対する好塩基球応答を有意に低下させた。特に、カバノキアレルゲンのＥＣ５０は、臨床応答の改善と相関し、好塩基球がカバノキ花粉に対して感受性が低い（すなわち、ＥＣ５０が高い）ほど、患者が達成し得る臨床利益が大きいことを示している。この研究は、カバノキアレルギー患者における抗Ｂｅｔ ｖ１モノクローナル抗体の臨床的有効性が、部分的には好塩基球及びマスト細胞媒介性アレルギー応答の抑制によって達成され得ることを示唆している。
ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５での治療後、ハンノキ（ｒ Ａｌｎ ｇ １）、ハシバミ（ｒ Ｃｏｒ ａ １）花粉抽出物、及びリンゴ（ｒ Ｍａｌ ｄ １）に対する好塩基球応答の有意な抑制があった。これらのデータはまた、ＳＰＴの結果と一致しており、これは、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５が、ハンノキ花粉抽出物を用いたＳＰＴ後の平均膨疹径を有意に低減したことを示した。相同アレルゲンに対する好塩基球応答に対する顕著な阻害効果は、カクテルとしてのＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５が、カバノキを超えて関連する木のアレルゲンに対するアレルギー応答を改善し、カバノキ花粉関連ＯＡＳを治療し得ることを示唆している。
結論として、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回皮下投与は、忍容性良好であり、カバノキアレルゲン誘発後のアレルギー症状の迅速かつ持続的な低減をもたらす。新規のＢｅｔ ｖ １ ｍＡｂカクテルによる、他の交差反応性アレルゲンに対するアレルギー応答の抑制は、季節性カバノキ及び関連アレルギーの予防及び治療のための便利、迅速、かつ長時間作用型の療法を提供し得る。主要なカバノキアレルゲンであるＢｅｔ ｖ １を標的とする３抗体カクテルは、ほとんどの患者において実質的な臨床的改善をもたらす。
実施例２：季節性アレルギー性鼻炎の症状を低減するための抗Ｂｅｔ ｖ １モノクローナル抗体の有効性を調査する治験
試験デザイン及び目的
本実施例は、アレルギー性鼻炎及び結膜炎の症状を低減するための抗Ｂｅｔ ｖ １モノクローナル抗体の有効性、並びにカバノキ花粉の季節中の救急薬の使用を評価するための、第３相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験について記載する（ＮＣＴ０４７０９５７５）。
主な目的は、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５対プラセボの単回投与後、カバノキ花粉の季節中の複合症状投薬スコア（ＣＳＭＳ）によって測定されたアレルギー症状の低減を評価することである。副次的目的：（１）総症状スコア（ＴＳＳ）、総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）、総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）、及び毎日の投薬スコア（ＤＭＳ）によって測定された、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５対プラセボの単回投与後の、アレルギー症状の低減及びアレルギー緩和薬の使用を評価すること、（２）過敏症反応及び局所注射部位反応の発生率を含む、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の安全性及び忍容性を評価すること、（３）皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）平均膨疹径によって測定された、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５対プラセボの単回投与後の、カバノキアレルゲンに対する早期アレルギー応答の低減を評価すること、（４）血清中のＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５の濃度の形態で、総抗体（すなわち、遊離及び抗原結合）の全身曝露を決定すること、（５）ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５の単回投与後の、対象におけるＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５に対する免疫原性を評価すること、並びに（６）「良好な日」を評価すること（ＴＳＳが、抗アレルギー救急薬を使用することなく２以下である日数として定義）。
総試験期間は、スクリーニングを含む約２８週間であり、現地のカバノキ花粉の季節の開始時期及び終了時期に依存する。カバノキ花粉の季節の長さは、地域によって異なる。約３００名のカバノキアレルギーの対象が、ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５又はプラセボに１：１で無作為化される。
患者集団
この試験には、カバノキアレルギーを有する概して健康な成人の男性及び女性対象が登録される。
選択基準：対象は、本試験に適格であるために以下の基準を満たさなければならない。（１）スクリーニング時に１８歳以上の概して健康な男性及び女性、（２）少なくとも２年間、結膜炎を伴う又は伴わない、カバノキ花粉誘発性アレルギー性鼻炎の症状の文書化された又は対象が報告した既往、（３）スクリーニング期間中、カバノキ花粉抽出物を用いたＳＰＴで陽性（すなわち、陰性対照よりも少なくとも５ｍｍ大きい平均膨疹径）、（４）カバノキ花粉及びＢｅｔ ｖ １のｓＩｇＥテストで陽性（すなわち、０．７ｋＵａ／Ｌ以上）、（５）クリニック来院及び試験関連手順を順守する意思があり、かつ順守することができる、（６）試験対象又は法定代理人が署名したインフォームドコンセントを提供する、（７）試験関連の質問票を理解し、記入することができる。
除外基準：以下の基準のいずれかを満たす対象は、本試験から除外される。（１）以前のＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５治験への参加、（２）治験責任医師によって評価される、カバノキ花粉の季節に関連していない、又はカバノキ花粉の季節と一致すると予想される症状を引き起こす他のアレルゲンとの毎日の接触による、再発性又は慢性の鼻炎又は副鼻腔炎、（３）治験責任医師の裁量による、試験評価と一致すると予想される、自宅又は職場環境におけるアレルゲン曝露の大きな変化を予測する対象、（４）スクリーニング前４週間以内に抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬による治療を必要とする持続性慢性若しくは再発性急性の感染、又は任意の未治療の呼吸器感染症。症状が消散した後、参加者は、適格性について再評価され得る。（５）活動性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の証拠書類、（６）スクリーニング又は無作為化で予測の７０％未満のＦＥＶ１を有する、治験責任医師によって判断される異常な肺機能、（７）前年に入院又は全身性コルチコステロイドを必要とする２回以上の喘息悪化を伴う喘息の既往歴、（８）スクリーニング前の過去２年間、１年に抗生物質治療を必要とする少なくとも３回のエピソードと定義される、重大な再発性副鼻腔炎の既往、（９）鼻ポリープの既往、（１０）喘息以外の活動性肺疾患、（１１）スクリーニング前５年以内の、カバノキ又は関連する木のアレルギーの免疫療法（ＳＣＩＴ、ＳＬＩＴ、又は経口免疫療法）の既往、（１２）スクリーニング前６か月以内の、２型炎症を修飾する抗ＩｇＥ又は他の生物学的療法の使用、（１３）スクリーニング前６か月以内の、カバノキ以外の任意のアレルゲンを用いたアレルゲン特異的免疫療法、（１４）治験責任医師の意見により、試験の結果を混乱させ得るか、又は試験参加によって対象に更なるリスクをもたし得る、臨床的に重大な心血管、呼吸器、肝臓、腎臓、胃腸、内分泌、血液、精神、又は神経の疾患の既往、（１５）試験責任医師の意見により、試験の結果を混乱させ得るか、又は試験参加によって対象に更なるリスクをもたし得る、任意の身体検査所見及び／又は任意の病気の既往、（１６）以下を含むがこれらに限定されない、スクリーニング来院時に治験責任医師によって決定される、臓器機能不全又は正常範囲からの臨床的に重大な逸脱の証拠を示す、任意の検査所見を有する対象：（ａ）臨床的に重大な／活動的な肝胆道の基礎疾患、又は（ｂ）１．５×１０３／μＬ未満の好中球又は１００，０００細胞／ｍｍ３未満の血小板などの、スクリーニング時の異常な検査値、（１７）スクリーニング前１年以内の薬物又はアルコールの乱用の既往、（１８）局所再発又は転移性疾患の証拠が３年間ない、切除された皮膚の基底細胞若しくは扁平上皮細胞がん、又は子宮頸部若しくは肛門の上皮内がんを除く、過去５年以内の任意の悪性腫瘍、（１９）治験責任医師によって評価される、スクリーニング期間中の臨床的に重大なＥＣＧ異常、（２０）治療薬中の賦形剤に対する急性過敏症及び／若しくはアナフィラキシー、又は治験責任医師の意見により、対象に対して実質的なリスクを示し得るアレルギーの既往、（２１）２か月以内、又は少なくとも５半減期以内（わかっている場合）のいずれか長い方の、治験薬又は治験療法による治療、（２２）本試験について許可及び禁止されている医薬品仕様に従う意思がない、又は従うことができない、（２３）治験依頼者によって事前に承認された場合を除く、治験施設の試験チームのメンバー及び／又はその近親、（２４）妊娠又は授乳中の女性、（２５）治験薬投与前、試験中、及び治験薬投与後少なくとも６か月間、非常に有効な避妊を実施する意思がない、妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）＊、（２６）治験薬のフォローアップ期間中及び治験薬投与後６か月間、以下の形態の医学的に許容されるバースコントロールを使用する意思がない性的に活発な男性：手術の成功の医学的評価を伴う精管切除術、又はコンドームの一貫した使用。
治験薬
ＲＥＧＮ５７１３、ＲＥＧＮ５７１４、及びＲＥＧＮ５７１５は、個別に、カートンの非盲検バイアルで提供される。各２０ｍＬバイアルは、２６５ｍｇの凍結乾燥タンパク質を含有する。対応するプラセボは、カートンの２０ｍＬ非盲検バイアルで、凍結乾燥粉末として提供される。以下の治療薬を作るための説明書は、薬局マニュアルで提供される。
●ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５ ９００ｍｇの単回皮下（ＳＣ）用量（ｍＡｂ当たり３００ｍｇ）
●ＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５に代わる、対応するプラセボの単回ＳＣ用量
対象は、試験中にアレルギー症状を治療するための以下の薬剤が提供される。
●デスロラタジン５ｍｇ（第２世代抗ヒスタミン剤）
●オロパタジン１ｍｇ／ｍＬ（抗ヒスタミン点眼薬）
●フロ酸モメタゾン５０ｕｇ／用量（鼻腔内ステロイド）
治験薬投与時からカバノキ花粉の季節全体を通して、対象は、電子日誌を使用して、どの薬剤を使用したか、及び使用した予め指定された薬剤の量に関する情報を含む、毎日の薬剤使用を記録するように求められる。救急薬の使用は、対象が約４／１８以上のＴＳＳの症状閾値に達したときに開始されるべきである。対象は、４／１８以上のＴＳＳに関連する症状の重症度を理解するための訓練を受ける。対象は、カバノキ花粉の季節を予期して救急薬を使用しないよう指導されるべきである。対象はまた、試験来院終了前５日間、抗ヒスタミン剤（すなわち、デスロラタジン又はオロパタジン）を使用しないよう指導されるべきである。
対象は、１：１でＲＥＧＮ５７１３－５７１４－５７１５又は対応するプラセボに無作為化される。無作為化は、以下に基づいて階層化される。
●スクリーニング時の血清特異的カバノキ花粉ＩｇＥレベル（１７．５ｋＵａ／Ｌ未満対１７．５ｋＵａ／Ｌ以上）
●北米においてのみ：スクリーニング時の血清特異的オーク花粉ＩｇＥレベル（０．７ｋＵａ／Ｌ未満対０．７ｋＵａ／Ｌ以上）
●地理的領域（北米対欧州）
有効性手順
有効性を評価するための手順が以下に記載される。
総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）：ＴＮＳＳは、０～１２の範囲であり、詰まり、掻痒、及び鼻漏、並びにくしゃみについて、０（なし）～３（重度）の範囲のリッカートスケールで等級分けされた４つの鼻症状の評価に基づいている。ＴＮＳＳは、電子日誌を使用して記録される。
総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）：ＴＯＳＳは、０～６の範囲であり、２つの症状：掻痒／充血／異物感及び流涙／涙目に基づいている。２つの症状の各々は、０（なし）、１（軽度）、２（中等度）、又は３（重度）に等級分けされる。ＴＯＳＳは、電子日誌を使用して記録される。
総症状スコア（ＴＳＳ）：ＴＳＳは、０～１８の複合ＴＳＳになるように、ＴＮＳ及びＴＯＳＳを合計することによって計算される。
毎日の投薬スコア：対象は、電子日誌を使用して、どの薬剤か及びこれらの予め指定された薬剤の量を含む、毎日の救急薬の使用を記録するように求められる。この情報を使用して、ＤＭＳを以下のように計算する：デスロラタジン５ｍｇ、６点／用量；１日の最大スコア６点、オロパタジン１ｍｇ／ｍＬ／滴、１．５点／滴；１日の最大スコア６点、フロ酸モメタゾン５０μｇ／用量、２．０点／噴霧；１日の最大スコア８点。最大ＤＭＳスコアは、２０である。
複合症状投薬スコア（ＣＳＭＳ）：ＣＳＭＳは、ＤＭＳ及びＴＳＳを合計することによって計算され、スコアは、０～３８の範囲である。
喘息制御に関する質物票（ＡＣＱ）：ＡＣＱは、喘息制御の適切性、及び自発的に又は治療の結果として発生する喘息制御の変化を測定する。ＡＣＱ－５は、制御を評価するのに最も重要であると臨床医によって評価された５つの患者報告項目から構成される：（１）症状による夜間の目覚め、（２）朝の症状、（３）日常活動の制限、（４）息切れ、及び（５）喘鳴。合計スコアは、０～６の範囲であり、より高いスコアは、喘息制御がより少ないことを示す。１．５以上のスコアは、制御不良の喘息とみなされる。ＡＣＱ－５は、電子日誌を使用して記録される。
鼻炎結膜炎の生活の質に関する標準化された質問票（ＲＱＬＱ（Ｓ））：ＲＱＬＱ（Ｓ）は、７つの領域：活動制限、睡眠問題、鼻症状、眼症状、非鼻／眼症状、現実的問題、及び情緒的機能において２８個の質問を有する。活動領域には、鼻炎結膜炎によって最も制限される３つの活動を対象に選択させる、３つの対象特有の質問がある。対象は、前週に鼻炎結膜炎にどれほど悩まされたかを思い出し、各質問に７点スケールで回答する（０［全く障害がない］～６［重度の障害あり］）。全ＲＱＬＱ（Ｓ）スコアは、２８個全ての応答の平均であり、個々の領域スコアは、それらの領域内の項目の平均である。ＲＱＬＱ（Ｓ）は、電子日誌を使用して記録される。
花粉食物アレルギー症状の質問票（ＰＦＡＳＱ）：ＰＦＡＳＱを指定された時点で実施して、アレルギー反応をもたらす食物の種類、反応の種類、及び反応がどれだけ早く発生するかを決定する。
患者の全般的な重症度についての印象（ＰＧＩ－Ｓ）：ＰＧＩ－Ｓは、過去１週間の季節性アレルギー症状の重症度を評価する。症状の重症度は、０（症状なし）、１（軽度）、２（中等度）、及び３（重度）の症状の範囲である。

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Figure 2023531968000010
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本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態による範囲に限定されるものではない。実際に、本発明の種々の修正は、本明細書に記載されるものに加えて、上記の説明及び添付の図面から当業者に明らかとなるであろう。そのような変更は、添付される特許請求の範囲内にあることが意図される。本明細書に引用される全ての特許及び非特許文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。

Claims (48)

  1. 対象におけるカバノキアレルギーを治療する方法であって、
    （ａ）第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、並びに／又は
    （ｂ）第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、並びに／又は
    （ｃ）第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、を含む、医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  2. 前記医薬組成物が、前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記医薬組成物が、約５ｍｇ～約５００ｍｇの用量で、前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 前記医薬組成物が、約５０ｍｇの用量で、前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々を含む、請求項３に記載の方法。
  5. 前記医薬組成物が、約１５０ｍｇの用量で、前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々を含む、請求項３に記載の方法。
  6. 前記医薬組成物が、約３００ｍｇの用量で、前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々を含む、請求項３に記載の方法。
  7. 前記医薬組成物が、皮下投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記医薬組成物が、静脈内投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記医薬組成物の単回用量が、カバノキ花粉の季節の開始前に投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記医薬組成物を用いた治療が、
    対象の総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）を低減する、
    対象の総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）を低減する、
    対象の総症状スコア（ＴＳＳ）を低減する、
    対象の毎日の投薬スコア（ＤＭＳ）を低減する、
    対象の複合症状投薬スコア（ＣＳＭＳ）を低減する、
    対象のカバノキ皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）平均膨疹径を低減する、かつ／又は
    救急薬が利用されず、前記対象のＴＳＳが１８のうち２以下である、対象の良好な日数を増加させる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記医薬組成物を用いた治療が、カバノキ花粉の季節の期間、対象のＴＮＳＳ、ＴＯＳＳ、ＴＳＳ、ＤＭＳ、及び／又はＣＳＭＳを低減する、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記医薬組成物を用いた治療が、前記対象におけるアレルギー性鼻炎症状を低減する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記医薬組成物を用いた治療が、
    鼻アレルゲン誘発（ＮＡＣ）後の対象の総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）ＡＵＣ（０～１時間）を、前記治療開始前の対象のＮＡＣ後のベースラインＴＮＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）値と比較して少なくとも約２０％低減する、かつ／又は
    ＮＡＣ後の対象のピークＴＮＳＳを、前記治療開始前の前記対象のＮＡＣ後のベースラインピークＴＮＳＳ値と比較して少なくとも約２５％低減する、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記医薬組成物の単回用量の投与が、
    ＮＡＣ後の対象のＴＮＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）を、前記医薬組成物が投与された後少なくとも２か月間、少なくとも約２０％低減する、かつ／又は
    ＮＡＣ後の対象のピークＴＮＳＳを、前記医薬組成物が投与された後少なくとも２か月間、少なくとも約２５％低減する、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記医薬組成物を用いた治療が、前記対象におけるアレルギー性結膜炎症状を低減する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記医薬組成物を用いた治療が、ＮＡＣ後の対象のＴＯＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）を、前記治療開始前の前記対象のＮＡＣ後のベースラインＴＯＳＳ ＡＵＣ（０～１時間）値と比較して低減する、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記医薬組成物を用いた治療が、前記対象におけるピーク鼻吸気流量（ＰＮＩＦ）を、前記治療開始前の前記対象のベースラインＰＮＩＦ値と比較して少なくとも約３０％改善する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記医薬組成物を用いた治療が、前記対象におけるカバノキ感作を、カバノキアレルゲン抽出物を用いた皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）によって測定された場合、少なくとも約５０％低減する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記医薬組成物の単回用量の投与が、前記対象におけるカバノキ感作を、前記医薬組成物が投与された後少なくとも２か月間、少なくとも約６０％低減する、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記治療される対象が、カバノキの木の花粉及び／又はＢｅｔ ｖ １アレルゲンに対して、０．３５ｋＵａ／Ｌ以上のベースライン血清アレルゲン特異的ＩｇＥレベルを有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記治療される対象が、カバノキアレルゲン抽出物を用いたＳＰＴでベースライン陽性を示す、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 対象におけるＦａｇａｌｅｓアレルゲンに対するアレルギー反応の１つ以上の症状を低減する方法であって、
    （ａ）第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、並びに／又は
    （ｂ）第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、並びに／又は
    （ｃ）第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片であって、前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体若しくはその抗原結合断片、を含む、医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  29. 前記Ｆａｇａｌｅｓアレルゲンが、Ｂｅｔ ｖ １である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記対象が、Ｂｅｔ ｖ １及び少なくとも１つの他のＦａｇａｌｅｓアレルゲンに感作されている、請求項２８又は２９に記載の方法。
  31. 前記医薬組成物が、前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体を含む、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記医薬組成物が、約５ｍｇ～約５００ｍｇの用量で、前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々を含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記医薬組成物が、約５０ｍｇの用量で、前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々を含む、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記医薬組成物が、約１５０ｍｇの用量で、前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々を含む、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記医薬組成物が、約３００ｍｇの用量で、前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体、及び前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体の各々を含む、請求項３２に記載の方法。
  36. 前記医薬組成物が、皮下投与される、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記医薬組成物が、静脈内投与される、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項２８～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記第１の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項２８～３７のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記第２の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記第３の抗ＰＤ－１抗体が、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項２８～３７のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記第３の抗Ｂｅｔ ｖ １抗体が、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記医薬組成物を用いた治療が、前記対象におけるアレルギー性鼻炎症状を低減する、請求項２８～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記医薬組成物を用いた治療が、前記対象におけるアレルギー性結膜炎症状を低減する、請求項２８～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記医薬組成物を用いた治療が、前記対象における前記Ｆａｇａｌｅｓアレルゲンへの感作を低減する、請求項２８～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記治療される対象が、前記Ｆａｇａｌｅｓアレルゲンに対して、０．３５ｋＵａ／Ｌ以上のベースライン血清アレルゲン特異的ＩｇＥレベルを有する、請求項２８～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記治療される対象が、前記Ｆａｇａｌｅｓアレルゲンに対してＳＰＴでベースライン陽性を示す、請求項２８～４７のいずれか一項に記載の方法。
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