JP6754857B2 - Il−4r阻害剤の投与によるアレルギー処置方法およびアレルゲン特異的免疫療法の向上方法 - Google Patents
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Description
表現「約100」は、99および101ならびに間のすべての値(例えば99.1、99.2、99.3、99.4など)を含む。
本発明は、対象のアレルギー反応を処置する、予防する、またはアレルギー反応の重症度を低減させる方法を含む。本発明のこの態様による方法は、インターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書において用いる場合、用語「処置する」、「処置すること」などは、症状を軽減すること、症状の原因を一時的にもしくは永続的になくすこと、またはアレルギー反応の症状の出現を予防するもしくは遅らせることを意味する。本明細書において用いる場合の用語「それを必要とする対象」は、(a)1つもしくはそれ以上のアレルゲンに曝露されたときにアレルギー反応もしくは応答を起こしやすい;(b)1つもしくはそれ以上のアレルゲンに対するアレルギー応答もしくは反応を以前に示したことがある;(c)既知のアレルギー歴がある;および/または(d)アレルギー応答もしくはアナフィラキシーの徴候もしくは症状を示す、任意のヒトまたは非ヒト動物を意味する。
チラートなど)、治療用モノクローナル抗体(例えばセツキシマブ)、ブタクサ、草およびカバノキなどの、非食品に含有されるまたは由来することもある。例示的花粉アレルゲンとしては、例えば、木の花粉、例えばカバノキ花粉、スギ花粉、オーク花粉、ハンノキ花粉、シデ花粉、トチノキ属花粉、ヤナギ花粉、ポプラ花粉、プラタナス花粉、シナノキ属花粉、オリーブ属花粉、マウンテンシダー花粉およびアルストニア・スコラリス花粉が挙げられる。
−4Rアンタゴニストとの同一製剤(co−formulation)として投与する。関連実施形態では、本発明は、IL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の治療有効量を、バックグラウンド抗アレルギー療法レジメンを受けている対象に投与することを含む方法を含む。バックグラウンド抗アレルギー療法レジメンは、例えばステロイド、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、抗IgE剤などの、一連の投与を含むこともある。バックグラウンド抗アレルギー療法レジメンの上にIL−4Rアンタゴニストを加えることもある。一部の実施形態では、IL−4Rを一定用量でまたは漸増用量でまたは漸減用量で徐々に対象に投与しながら対象をバックグラウンド抗アレルギー療法から徐々に(例えば、段階的に)離脱させる「バックグラウンド・ステップ・ダウン」スキームの一部として、IL−4Rアンタゴニストを加える。
本発明は、アレルゲン特異的免疫療法(SIT)の有効性および/または安全性を向上させる方法も含む。本発明のこの態様による方法は、IL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の治療有効量をSITレジメンの直前にまたはSITレジメンと同時に対象に投与することを含む。
)有効性もしくは安全性を損なうことなく、維持期の継続期間が減少される;(3)有効性もしくは安全性を損なうことなく、増量投与期もしくは維持期に投与されるアレルゲン用量数が低減される;(4)有効性もしくは安全性を損なうことなく、増量投与期もしくは維持期のアレルゲン投与頻度が低減される;(5)有効性もしくは安全性を損なうことなく、増量投与期もしくは維持期に投与されるアレルゲンの用量が増加される;(6)SITレジメンによって誘発されるアレルギー応答もしくは有害副作用の頻度が低減される、または前記アレルギー応答もしくは有害副作用がなくなる;(7)増量投与期および/または維持期の従来のアレルギー用医薬品(例えば、ステロイド、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、抗IgE剤など)の使用もしくは必要が低減されるもしくはなくなる;(8)アレルゲン誘導IgE発現のレベルが低減される;および/または(9)アナフィラキシー反応の頻度が低減されるもしくはアナフィラキシー反応がなくなる。SITレジメンの有効性は、本発明によると、対象が、SIT療法単独でよりIL−4R遮断薬と併用でのSIT療法後のほうが少ないおよび/または重症度の低いアレルギー反応を経験する場合も「向上される」と考えられる。
本発明の方法は、インターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「IL−4Rアンタゴニスト」(本明細書では「IL−4Rαアンタゴニスト」、「IL−4Rブロッカー」、「IL−4Rαブロッカー」などとも呼ぶ)は、IL−4RαもしくはIL−4Rリガンドに結合し、またはIL−4RαもしくはIL−4Rリガンドと相互作用し、1型および/または2型IL−4受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減弱させる、任意の薬剤である。ヒトIL−4Rαは、配列番号11のアミノ酸配列を有する。1型IL−4受容体は、IL−4Rα鎖およびγc鎖を含む、二量体受容体である。2型IL−4受容体は、IL−4Rα鎖およびIL−13Rα1鎖を含む、二量体受容体である。1型IL−4受容体は、IL−4と相互作用し、IL−4によって刺激されるが、2型IL−4受容体は、IL−4とIL−13両方と相互作用し、IL−4とIL−13両方によって刺激される。したがって、本発明の方法において用いることができるIL−4Rアンタゴニストは、IL−4媒介シグナル伝達、IL−13媒介シグナル伝達、またはIL−4媒介シグナル伝達とIL−13媒介シグナル伝達の両方を遮断することによって機能することができる。したがって、本発明のIL−4Rアンタゴニストは、IL−4および/またはIL−13と1型または2型受容体との相互作用を防止することができる。
本発明のある一定の例示的実施形態によると、IL−4Rアンタゴニストは、抗IL−4Rα抗体またはその抗原結合断片である。用語「抗体」は、本明細書において用いる場合、4本のポリペプチド鎖、ジスルフィド結合によって相互接続されている2本の重(H)鎖と2本の軽(L)鎖、を含む免疫グロブリン分子、およびそれらの多量体(例えばIgM)を含む。典型的な抗体では、各重鎖が重鎖可変領域(本明細書ではHCVRまたはVHと略記する)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3、を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではLCVRまたはVLと略記する)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL1)を含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と称する、より保存性の高い領域が散在している、相補性決定領域(CDR)と称する、超可変性の領域に、さらに細分することができる。各VHおよびVLは、3つのCDRと4つのFRで構成されており、これらはアミノ末端からカルボキシ末端へ次の順序で配置されている:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。本発明の様々な実施形態では、抗IL−4R抗体(またはその抗原結合部分)のFRがヒト生殖細胞系配列と同一であることもあり、または天然にもしくは人工的に修飾されていることもある。2つまたはそれ以上のCDRのサイドバイサイド分析に基づいてアミノ酸コンセンサス配列を定義することができる。
合断片の場合、VHおよびVLドメインは、任意の好適な配置で互いに位置することができる。例えば、可変領域は、二量体であることがあり、VH−VH、VH−VLまたはVL−VL二量体を含有することがある。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体VHまたはVLドメインを含有することもある。
領域を有する抗体を含むことを意図したものである。それにもかかわらず、本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によって、例えばCDRにおよび特にCDR3に、コードされていないアミノ酸残基(例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によってまたはインビボでの体性突然変異によって導入された突然変異)を含む。しかし、本明細書において用いる場合の用語「ヒト抗体」は、ヒトフレームワーク配列にグラフトされた、CDR配列がマウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来する抗体を含むことを意図したものではない。
を含み;HCDR3は、配列番号5のアミノ酸配列を含み;LCDR1は、配列番号6のアミノ酸配列を含み;LCDR2は、配列番号7のアミノ酸配列を含み;LCDR3は、配列番号8のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態において、抗IL−4R抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1を含むHCVRと配列番号2を含むLCVRとを含む。ある一定の例示的実施形態によると、本発明の方法は、デュピルマブと呼ばれる、デュピルマブとして当該技術分野において公知の抗IL−4Rα抗体、またはその生物学的等価物の使用を含む。
本発明は、医薬組成物に含有されているIL−4Rアンタゴニストを対象に投与することを含む方法を含む。好適な担体、好適な賦形剤、および好適な転移、送達、寛容性など
をもたらす好適な他の薬剤を用いて、本発明の医薬組成物を製剤化することができる。多数の適切な製剤を、すべての薬剤師に公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAで見つけることができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有ベシクル(例えば、LIPOFECTIN(商標))、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルション、エマルションカーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、ならびにカーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Powellら「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238〜311頁も参照されたい。
媒体または油性媒体に溶解、懸濁または乳化させることによって、調製することができる。注射用の水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがあり、これらを適切な可溶化剤、例えば、アルコール(例えば、エタノール)、多価アルコール(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤[例えば、ポリソルベート80、HCO−50(硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン(50mol)付加体)]などと併用することができる。油性媒体としては、例えばゴマ油、大豆油などが利用され、これらを可溶化剤、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用することができる。かくして調製された注射剤を適切なアンプルに充填することが好ましい。
本発明の方法に従って対象に投与するIL−4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL−4Rα抗体)の量は、一般に治療有効量である。本明細書において用いる場合の句「治療有効量」は、次のうちの1つまたはそれ以上をもたらす結果となるIL−4Rアンタゴニストの量を意味する:(a)アレルギー反応の重症度または継続期間の低減;(b)アレルギー反応の1つまたはそれ以上の症状または徴候の軽減;(c)アナフィラキシーの予防または軽減;(d)血清IgEレベルの低減;(e)従来のアレルギー療法の使用または必要の低減(例えば、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、鼻用または吸入ステロイド、抗IgE処置、エピネフリンなどの使用低減または排除);および(f)アレルゲン特異的免疫療法(SIT)に対するアレルギー応答の頻度低減。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を製造および使用する方法の完全な開示お
よび説明を当業者に与えるために提示するものであり、本発明者らが本発明者らの発明と考えるものの範囲を限定することを意図したものではない。用いる数字(例えば、量、温度など)に関して正確を期すように努力したが、多少の実験誤差および偏差を考慮すべきである。別段の指示がない限り、部は、重量部であり、分子量は、平均分子量であり、温度は、摂氏度でのものあり、および圧力は、大気圧またはほぼ大気圧でのものである。
この実施例では、マウスモデルにおける落花生誘導アナフィラキシーに対するIL−4Rα遮断薬の効果を評価した。実験プロトコルの概略を図1Aに示す。簡単に言うと、5匹のC57BL/6マウスの3群を、第0日に皮下注射によって投与した粗製落花生抽出物100μgおよびミョウバン(2mg/ml)で各々感作し、その後、第14日に追加免疫注射を行った。第28日に落花生抽出物50μgの攻撃投与注射を静脈内投与した。マウスの第1の群は、処置を受けなかった。マウスの第2の群には、第13日および第27日に25mg/kgの用量で抗マウスIL−4Rα抗体(「抗mIL−4Rα」)を皮下投与した。マウスの第3の群は、第13日および第27日にアイソタイプ対照抗体を受けた。このおよび後続の実施例で使用した抗mIL−4Rα抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCVRと配列番号10のアミノ酸配列を有するLCVRとを含む抗体であった。
あった。したがって、この実施例は、アレルギー反応の予防におけるIL−4R拮抗作用の役割を支持する。
この実施例の目的は、アレルゲン特異的免疫療法(SIT)レジメンに加えたときのIL−4Rα遮断薬の効果を判定することであった。これらの実験のために、マウス落花生特異的免疫療法モデルを、Kulisら、J.Allergy Clin.Immunol.127(1):81〜88頁(2011)のモデルに一部基づいて開発した。下で説明するような2セットの実験を行った。
。詳細には、これらの実験の増量期は、第51および53日(0.1mg)、第58および60日(0.25mg)、第65および67日(0.5mg)ならびに第72および74日(0.5mg)における、ミョウバンなしでの落花生抽出物の様々な用量の(12回とは異なり)8回だけの独立した投与から成った。
Claims (17)
- 食物アレルゲンに対するアレルギーを有する対象におけるアレルギー反応を処置、予防、またはその重症度を低減させる方法において使用するための、IL−4Rαを結合する抗体またはその抗原結合断片であるインターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む医薬組成物であって、ここで前記抗体またはその抗原結合断片は3つのHCDRs(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)および3つのLCDRs(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、ここでHCDR1は、配列番号3のアミノ酸配列を含み;HCDR2は、配列番号4のアミノ酸配列を含み;HCDR3は、配列番号5のアミノ酸配列を含み;LCDR1は、配列番号6のアミノ酸配列を含み;LCDR2は、配列番号7のアミノ酸配列を含み;そして、LCDR3は、配列番号8のアミノ酸配列を含み、
ここで前記方法は、インターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む前記医薬組成物の治療有効量を、アレルギー反応の発現前に前記医薬組成物の複数用量を投与することを含む投与レジメンで、前記対象に投与することを含む、
前記医薬組成物。 - 前記対象は、乳製品、卵、小麦、大豆、魚、甲殻類、落花生および木の実から成る群より選択される食物アレルゲンに対するアレルギーを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象は、落花生アレルギーを有する、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記対象は、乳製品に対するアレルギーを有し、ここで乳製品は牛乳である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記IL−4Rアンタゴニストは、デュピルマブまたはその生物学的等価物である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記投与レジメンは、アレルギー反応の発現前の少なくとも二週間、前記医薬組成物を対象に投与することを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記投与レジメンは、前記医薬組成物を週1回、または2週間に1回、対象に投与することを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、0.05mg〜600mgの前記IL−4Rアンタゴニストを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、300mgの前記IL−4Rアンタゴニストを含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、皮下投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アレルギー反応は、じんま疹、血管浮腫、鼻炎、喘息、嘔吐、呼吸困難、口唇腫脹、舌腫脹、および血圧低下から成る群より選択される、1またはそれ以上のアレルギー症状を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アレルギー反応は、アナフィラキシーである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、ステロイド、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、および抗IgE剤から成る群より選択される第2の治療薬と併用で対象に投与される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、注射器に入っている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、ペン型送達デバイスに入っている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ペン型送達デバイスは、予め充填されている、請求項16に記載の医薬組成物。
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