CN117982639A - 以il-4r抑制剂治疗过敏症及强化过敏原特异性免疫治疗的方法 - Google Patents

以il-4r抑制剂治疗过敏症及强化过敏原特异性免疫治疗的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一些治疗、预防过敏反应或降低其严重程度的方法。本发明还提供了一些提高过敏原特异性免疫疗法(SIT)方案之疗效和/或安全性的方法。本发明之方法包括给需要治疗的受试者施用一种含白介素‑4受体(IL‑4Rα)拮抗剂例如抗IL‑4Rα抗体的治疗组合物。

Description

以IL-4R抑制剂治疗过敏症及强化过敏原特异性免疫治疗的 方法
本申请是申请日为2014年6月3日的、发明名称为“以IL-4R抑制剂治疗过敏症及强化过敏原特异性免疫治疗的方法”的中国专利申请201480032190.3(PCT/US2014/040695)的分案申请。
发明领域
本发明涉及使用白介素-4受体抑制剂，以治疗或预防过敏反应及提高过敏原特异性免疫治疗方案的疗效和/或安全性。
发明背景
过敏和过敏性疾病是严重的医学病症，其后果包括经过一段时间可治愈的非危及生命的过敏反应乃至可危及生命的结果，例如全身性过敏反应。可导致过敏反应的原因包括接触或暴露于各种各样的产品，如某些食品、昆虫毒液、植物来源的物质(如花粉)、化学品、医药/药物治疗及动物皮屑。目前治疗过敏的选项包括，避免过敏原、药理学对症治疗以及用过敏原特异性免疫治疗(SIT)进行预防。令人遗憾的是，目前这些治疗策略的疗效往往并不充分，且昂贵、不切实际或涉及显著风险。例如，过敏原的避免并非总是可能的，却可对患者和看护者的生活质量产生负面影响。另一方面，免疫治疗法涉及给易感个体有意地施用过敏原，因此具有固有风险并可能发生不希望发生的严重过敏反应或全身性过敏反应。因此，本领域内存在着尚未得到满足的对新治疗方法的需要，籍以预防或治疗过敏性反应并提高免疫治疗策略的安全性和/或疗效。
发明概述
依照本发明之一个方面，提供了一些为受试者治疗、预防过敏反应或降低其严重程度的方法。依照本发明这一方面的方法，包括给需要治疗的受试者施用一种治疗有效量的含有白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的药物组合物。含有IL-4R拮抗剂的药物组合物可在受试者接触过敏原或过敏症状出现之前、期间或之后施用。
依照本发明之另一方面，提供了一些提高过敏原特异性免疫疗法(SIT)之疗效和/或安全性的方法。依照本发明这一方面的方法包括结合该SIT治疗方案，给受试者施用一种治疗有效量的含IL-4R拮抗剂的药物组合物。依照本发明这一方面的某些实施方案，该含有IL-4R拮抗剂的药物组合物在SIT治疗开始之前或SIT治疗期间施予受试者。例如，该含有IL-4R拮抗剂的药物组合物可在该SIT治疗方案的剂量渐增阶段和/或该SIT治疗方案的维持阶段施用。
依照本发明之另一方面，提供了一些为已接触过敏原的受试者降低总血清IgE水平的方法。依照本发明这一方面的方法，包括给受试者施用一种含IL-4R拮抗剂的药物组合物，其量足以降低或消除IgE的产生或足以降低或消除受试者的血清IgE水平。
在各种不同的实施方案中，以口服、皮下、皮内或静脉注射等方式将含有IL-4R拮抗剂的药物组合物施予需要治疗的受试者。
可用于本发明之方法背景下的示范性IL-4R拮抗剂包括，例如，IL-4R或其配体(IL-4和/或IL-13)的小分子化学抑制剂，或以IL-4R或其配体为标靶的生物药剂。依照某些实施方案，该IL-4R拮抗剂是一种与IL-4Rα链结合并阻断IL-4、IL-13或IL-4和IL-13两者信号传导的抗原结合蛋白。一种可用于本发明之方法背景下的这类抗原结合蛋白是一种抗IL-4Rα抗体，如dupilumab单克隆抗体。
在审阅随后的详细说明过程中，本发明之其他实施方案将变得明显。
附图简要说明
图1之亚图A描绘了花生过敏小鼠模型的实验时间进程，其间施予小鼠两剂抗IL-4Rα抗体。亚图B显示了以静脉注射花生萃取物刺激后以核心体温随时间的下降所评估的三组实验小鼠的全身性过敏反应程度。未接受抗体治疗的小鼠以灰色实心圆标示；接受抗IL-4Rα抗体的小鼠以黑色实心方块标示；接受同型对照抗体的小鼠以空心方块标示。
图2显示了图1中提及的三组小鼠在花生萃取物刺激后的IgE水平。
图3之亚图A描绘了花生过敏小鼠模型的实验时间进程，其间于第13天施予小鼠单剂抗IL-4Rα抗体。亚图B显示了以静脉注射花生萃取物刺激后核心体温随时间的下降而评估的三组实验小鼠的全身性过敏反应程度。未接受抗体治疗的小鼠以灰色实心圆标示；接受抗IL-4Rα抗体的小鼠以黑色实心方块标示；接受同型对照抗体的小鼠以空心方块标示。
图4之亚图A描绘了花生过敏小鼠模型的实验时间进程，其间于第27天施予小鼠单剂抗IL-4Rα抗体。亚图B显示了以静脉注射花生萃取物刺激后核心体温随时间的下降而评估的三组实验小鼠的全身性过敏反应程度。未接受抗体治疗的小鼠以灰色实心圆标示；接受抗IL-4Rα抗体的小鼠以黑色实心方块标示；接受同型对照抗体的小鼠以空心方块标示。
图5显示了图3和图4所示的三个治疗组(无mAb治疗、抗IL-4Rα治疗，以及同型对照治疗的小鼠)在各自实验时间进程的第12、26和28天的总IgE水平。亚图A显示了于第13天施予单剂抗体的实验结果；亚图B显示了于第27天施予单剂抗体的实验结果。
图6描绘了花生特异性免疫治疗小鼠模型的实验时间进程，其中包括致敏阶段、SIT诱导阶段以及花生萃取物刺激。在所标明的日子里给小鼠注射5剂抗体。
图7显示了三组接受图6所示花生特异性免疫治疗的实验小鼠及一组无免疫治疗对照小鼠的全身性过敏反应程度。其结果是以花生萃取物刺激后核心体温随时间的下降而评估的。受刺激但未接受免疫治疗的小鼠(“无IT”)以空心圆加虚线标示；接受免疫治疗、但未接受抗体治疗的小鼠(“IT”)以实心方块加虚线标示；接受免疫治疗和同型对照抗体的小鼠(“IT+同型对照”)以空心方块加虚线标示；接受免疫治疗和抗IL-4Rα抗体的小鼠(“IT+抗IL-4Rα”)以实心方块加实线标示。
图8、图9、图10和图11显示了三组接受图6所示花生特异性免疫治疗的实验小鼠，以及一组无免疫治疗对照组小鼠的总IgE水平(图8)、花生特异性IgG1水平(图9)、花生特异性IgG2a水平(图10)及hIgG水平(图11)。还显示了第77天和第96天各种免疫球蛋白的水平。受刺激但未接受免疫治疗的小鼠(“无IT”)以实心圆标示；接受免疫治疗、但未接受抗体治疗的小鼠(“IT”)以空心圆标示；接受免疫治疗和同型对照抗体的小鼠(“IT+同型对照”)以实心方块标示；接受免疫治疗和抗IL-4Rα抗体的小鼠(“IT+抗IL-4Rα”)以空心方块标示。每种符号均代表在单个小鼠中所测得的水平。
图12描绘了与图6所示的模型稍有不同的花生特异性免疫治疗小鼠模型的时间进程，如图所标，其中实验诱导阶段施用的花生萃取物剂数较少(8剂，而不是12剂)。在所标明的日子里给小鼠注射5剂抗体。
图13显示了三组接受图12所示花生特异性免疫治疗的实验小鼠及一组无免疫治疗对照小鼠的全身性过敏反应程度。其结果是以花生萃取物刺激后以核心体温随时间的下降而评估的。各治疗组与图6所示相同。
详细说明
在说明本发明之前先要声明，应该理解，本发明并不局限于所说明之具体方法和实验条件，因为这些方法和条件是可以改变的。还应理解，本文所用的术语仅出于说明具体实施方案之目的，并非意在限制本发明，因为本发明之范围仅受所附权利要求书的限制。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语均将具有与本发明所属领域中普通技术人员通常理解的相同含义。本文中所用的术语“大约”，当用于列出的某一具体数值时，意为该数值可在与所列数值相差不大于1％之范围内变化。例如，本文中所用的表达“大约100”包括99和101以及这两者之间的所有数值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。
尽管与本文所述的方法和材料类似或相当的任何方法和材料都可用于本发明之实施，但现在说明的是首选方法和材料。本文所提及的所有出版物均通过引用而以其整体纳入本文。
治疗、预防过敏反应或降低其严重程度的方法
本发明包括一些为受试者治疗、预防过敏反应或降低其严重程度的方法。依照本发明这一方面的方法，包括给需要治疗的受试者施用一种治疗有效量的含有白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的药物组合物。本文中所用的术语“治疗”，无论是动词或是名词，均意为暂时或永久地缓解症状、消除症状的起因，或预防或减缓过敏反应症状的出现。本文所用的术语“需要治疗的受试者”意为任何人类或非人类动物，其：(a)当接触一种或多种过敏原时，易产生过敏反应；(b)先前对一种或多种过敏原曾显示出过敏反应；(c)有已知过敏史；及/或(d)显示出过敏反应或全身性过敏反应的一种症状或体征。
本发明还包括为已接触过敏原的受试者降低总血清IgE水平的方法。依照本发明这一方面的方法，包括给受试者施用一种含白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的药物组合物，其量足以降低或消除IgE的产生或足以降低或消除血清IgE水平。本文所用的术语“血清IgE水平下降”意为在接触过某种抗原并经IL-4拮抗剂治疗的受试者血清中测得的IgE量，比在相同或相当的但未经IL-4拮抗剂治疗的受试者血清中测得的IgE水平至少要低5％、10％、20％、50％、80％或90％。在某些实施方案中，血清IgE水平的降低意为在受试者血清中检测到的过敏原特异性IgE的量为零或可忽略不计。
本文所用的“过敏性反应”、“过敏反应”、“过敏症状”等术语包括过敏的一种或多种症状或体征，选自由荨麻疹(例如风疹)、血管性水肿、鼻炎、哮喘、呕吐、打喷嚏、流鼻涕、鼻窦炎、流眼泪、气喘、支气管痉挛、呼气流量峰值(PEF)下降、胃肠道不适、面色潮红、嘴唇肿胀、舌头肿胀、低血压、全身性过敏反应，以及器官功能障碍/衰竭组成的一组症状或体征。“过敏性反应”、“过敏反应”、“过敏症状”等术语还包括免疫应答和反应，例如IgE产生量增加和/或过敏原特异性免疫球蛋白的产生量增加。
本文所用的术语“过敏原”包括能在易感者身上引发过敏反应的任何物质、化合物、颗粒或组合物。过敏原可包含于或来源于某种食物，例如奶制品(如牛奶)、禽蛋、芹菜、芝麻、小麦、大豆、鱼类、贝类、糖类(如肉类所含的糖，如α-半乳糖)、花生、其他豆类等(例如，豆角、豌豆、黄豆等)及坚果。或者，过敏原可包含于或来源于一种非食物，例如灰尘(例如含有尘螨)、花粉、昆虫毒液(例如蜜蜂、黄蜂、蚊子、火蚁等的毒液)、霉菌、动物皮毛、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属(例如镍)、家用清洁剂、洗涤剂、药物治疗、化妆品(例如香水等)、医药(例如青霉素、磺胺、水杨酸盐等)、治疗性单克隆抗体(例如西妥昔单抗)、猪草、草和桦木。典型的花粉过敏原包括，例如树的花粉，如桦树花粉、雪松花粉、橡树花粉、赤杨树花粉、角树花粉、七叶树花粉、柳树花粉、杨树花粉、梧桐树花粉、椴树花粉、油橄榄花粉、阿什杜松花粉以及黑板树花粉。
本发明之方法包括在受试者接触过敏原之前、之后和/或接触期间，给受试者施用一种含IL-4R拮抗剂的药物组合物。例如，本发明包括的一些方法，在受试者接触过敏原之前不到12小时、不到10小时、不到8小时、不到6小时、不到4小时、不到2小时、不到1小时或不到30分钟，给受试者施用一种含IL-4R拮抗剂的药物组合物。在某些实施方案中，该含有IL-4R拮抗剂的药物组合物是在受试者接触过敏原之前几天至几星期(例如在接触过敏原之前约1天至约2个星期)给受试者施用的。本发明也包括一些方法，其包括在受试者接触过敏原之后不到12小时、不到10小时、不到8小时、不到6小时、不到4小时、不到2小时、不到1小时或不到30分钟，给受试者施用一种含IL-4R拮抗剂的药物组合物。本文所用的表达“接触过敏原”意为受试者摄取、吸入、触摸或以其他方式直接或间接接触过敏原的任何事件、情节或事情。
本发明还包括一些方法，其包括在受试者出现一种或多种过敏症状之后给受试者施用含有IL-4R拮抗剂的药物组合物。例如，本发明包括一些方法，其包括在受试者开始出现一种或多种过敏症状之后立即、30分钟后、1小时后、2小时后、4小时后、6小时后、8小时后、10小时后或12小时后，给受试者施用含有IL-4R拮抗剂的药物组合物。
本发明包括一些治疗、预防过敏反应或降低过敏反应严重程度的方法，所述过敏性反应是由上述任何过敏原或过敏原类引发的。例如，本发明包括治疗、预防过敏反应或降低过敏反应严重程度的方法，所述过敏性反应是由食用或接触某种食物(例如牛奶、禽蛋、小麦、大豆、鱼类、贝类、花生或坚果)引发的。本发明还包括一些治疗、预防过敏反应或降低过敏反应严重程度的方法，所述过敏反应是由非食物过敏原(例如昆虫毒液、灰尘、霉菌、动物皮屑、花粉、乳胶、药物治疗、猪草、草或桦木)引发的。
本发明包括一些治疗、预防过敏反应或降低过敏反应严重程度的方法，其包括给需要治疗的受试者施用一种治疗有效量的含IL-4R拮抗剂的药物组合物，其中所述药物组合物以多剂例如作为一个特定的治疗给药方案的一部分施予受试者。例如，所述治疗给药方案可包括给受试者施用多剂药物组合物，其频率为大约一天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每个月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次，或以较低频率给药。
依照某些实施方案，本发明之方法包括与另一种治疗剂相结合，给受试者施用一种治疗有效量的含IL-4R拮抗剂的药物组合物。所述另一种治疗剂可以选自由例如类固醇、抗组胺、减充血剂及抗IgE剂组成的一组治疗剂。本文所用的术语“与......结合”意为所述含IL-4R拮抗剂的药物组合物是与另一种治疗剂同时、或在其即将施用之前施予受试者，或在其施用之后立即施予受试者。在某些实施方案中，上述另一种治疗剂是作为与该IL-4R拮抗剂的复合制剂给药的。在一个相关实施方案中，本发明包括一些方法，其包括给正在接受背景抗过敏治疗方案的受试者施用一种治疗有效量的含IL-4R拮抗剂的药物组合物。所述背景抗过敏治疗方案可包括施用例如类固醇、抗组胺、减充血剂、抗IgE剂等治疗剂的给药疗程。所述IL-4R拮抗剂可在该背景抗过敏治疗方案的基础上添加。在某些实施方案中，所述IL-4R拮抗剂作为“背景逐步减少”方案的一部分添加，其中所述背景抗过敏治疗随时间逐渐地(例如以分阶段方式)从受试者的治疗中撤出，而IL-4R拮抗剂则以一种恒定的剂量、或随时间增加或随时间下降的剂量施予受试者。
提高过敏原特异性免疫治疗(SIT)疗效和/或安全性的方法
本发明还包括一些提高过敏原特异性免疫疗法(SIT)之疗效和/或安全性的方法。依照本发明这一方面的方法包括在即将进行SIT治疗之前或与其同时，给受试者施用一种治疗有效量的含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
本文所用的表达“过敏原特异性免疫疗法”、“特异性免疫疗法”、“SIT”、“SIT方案”等，是指在一段时间内给受试者重复施用一种过敏原，作为治疗或预防过敏和过敏性反应或降低或消除过敏反应的措施。在典型的SIT方案中，先将少量过敏原施予过敏受试者，随后再增加过敏原的量。在某些情况下，该SIT方案包括至少两个连续的阶段：(1)一个剂量渐增阶段及(2)一个维持阶段。在剂量渐增阶段，增加过敏原给药剂量，直至达到有效和安全的剂量。在剂量渐增阶段结束时所确定的剂量，将在整个维持阶段中施予受试者。剂量渐增阶段可持续数周或数月。然而，在某些实施方案中，该剂量渐增阶段的持续时间要短得多(例如少于一周、少于6天、少于5天、少于4天、少于3天，或少于2天)。剂量渐增阶段少于5天的SIT方案有时被称为“紧急”免疫治疗或“紧急SIT”。SIT治疗方案的维持阶段可持续数周、数月、数年或无限期持续。
依照本发明之这一方面，该SIT方案可包括施用某种食物过敏原，该食物过敏原衍生自一种食物，该食物选自由乳制品、禽蛋、小麦、大豆、鱼类、贝类、花生和坚果组成的一组食物。或者，该SIT方案也可包括施用一种非食物过敏原，该非食物过敏原选自由昆虫毒液、灰尘、霉菌、动物皮屑、花粉、乳胶、药物、猪草、草和桦木组成的一组非食物过敏原。
依照本发明之方法，所述IL-4R拮抗剂可在SIT方案的整个期间，或仅在SIT方案的一部分期间施予受试者。例如，本发明之方法包括在剂量渐增阶段之前或期间给受试者施用一种治疗有效量的含IL-4R拮抗剂的药物组合物，其频率为约每周一次、每两周一次、每三周一次、每个月一次、每两个月一次、每四个月一次、每六个月一次，或以较低频率给药。在某些实施方案中，所述含IL-4R拮抗剂的药物组合物是在维持阶段期间或之后施予受试者，其频率为每周一次、每两周一次、每三周一次、每个月一次、每两个月一次、每四个月一次、每六个月一次、或以较低频率给药。
依照本发明，如果在受试者身上观察到或实现了以下一个或多个结果或现象，则认为SIT方案的疗效和/或安全性得到“提高”：(1)剂量渐增阶段的持续时间缩短而不影响疗效或安全性；(2)维持阶段的持续时间缩短而不影响疗效或安全性；(3)在剂量渐增阶段或维持阶段施用的过敏原剂数减少而不影响疗效或安全性；(4)在剂量渐增阶段或维持阶段施用过敏原的频率降低而不影响疗效或安全性；(5)在剂量渐增阶段或维持阶段施用过敏原的剂量增加而不影响疗效或安全性；(6)由SIT方案引发的过敏反应或不良副作用出现的频率降低或完全消除；(7)在剂量渐增阶段和/或维持阶段，常规过敏药物(例如类固醇、抗组胺、减充血剂、抗IgE剂等)的使用或需要得以减少或完全消除；(8)过敏原诱导的IgE表达水平下降；及/或(9)全身性过敏反应出现的频率下降或完全消除。依照本发明，如果受试者在接受与IL-4R阻断联合SIT治疗之后，比仅接受SIT治疗时出现的过敏反应减少和/或严重程度降低，则也认为SIT方案的疗效得到“提高”。
本发明还包括让受试者戒掉SIT方案的方法。依照本发明这一方面的方法包括给受试者施用一剂或多剂含IL-4R拮抗剂的药物组合物，并逐渐减少在SIT方案治疗过程中施予该受试者过敏原的频率和/或剂数。在某些实施方案中，IL-4R拮抗剂剂数增加，而作为SIT方案一部分而施用的过敏原剂数则减少。较佳的是，所述IL-4R拮抗剂的给药将允许终止SIT方案，而仍能充分预防不希望发生的过敏反应。
白介素-4受体拮抗剂
本发明之方法包括给需要治疗的受试者施用一种含白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的治疗组合物。本文所用的术语“IL-4R拮抗剂”(本文中亦称为“IL-4Rα拮抗剂”、“IL-4R阻断剂”、“IL-4Rα阻断剂”等)是与IL-4Rα或IL-4Rα配体结合或与其相互作用、并抑制或减弱1型和/或2型IL-4受体之正常生物信号传导功能的任何拮抗剂。人IL-4Rα含有SEQ ID NO:11氨基酸序列。1型IL-4受体是一种包含一条IL-4Rα链和一条γc链的二聚化受体。2型IL-4受体是一种包含一条IL-4Rα链和一条IL-13Rα1链的二聚化受体。1型IL-4受体与IL-4相互作用，并受IL-4的刺激，而2型IL-4受体则与IL-4和IL-13两者相互作用，并受IL-4和IL-13两者的刺激。因此，可用于本发明之方法的IL-4R拮抗剂可通过阻断IL-4介导的信号传导、IL-13介导的信号传导，或同时阻断IL-4和IL-13介导的信号传导而起作用。因此，本发明之IL-4R拮抗剂可防止IL-4和/或IL-13与1型或2型受体相互作用。
IL-4R拮抗剂类别的非限制性实施例包括小分子IL-4R拮抗剂、抗IL-4R适体、肽基IL-4R拮抗剂(例如“肽抗体”分子)、“受体小体”(例如包含IL-4R配体结合域的工程改造分子)及与人IL-4Rα特异性结合的抗体或其抗原结合片段。本文所用的术语“IL-4R拮抗剂”还包括与IL-4和/或IL-13特异性结合的抗原结合蛋白。
抗IL-4Rα抗体及其抗原结合片段
依照本发明之某些示范性实施方案，IL-4R拮抗剂是一种抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段。本文所用的术语“抗体”包括由四条多肽链，即两条重(H)链和两条轻(L)链，以二硫键相互连接而组成的免疫球蛋白分子及其多聚体(例如IgM)。在典型的抗体中，每条重链均包含一个重链可变区(本文简称为HCVR或VH)和一个重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，CH1、CH2和CH3。每条轻链均包含一个轻链可变区(本文中缩写为LCVR或VL)和一个轻链恒定区。该轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可进一步分为被称为互补决定区(CDR)的高变区，其与较保守的称为框架区(FR)的区域混杂。每个VH和VL均由三个CDR和四个FR组成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。在本发明之另一些实施方案中，抗IL-4R抗体(或其抗原结合部分)的框架区FR可能与人类种系序列相同，或可能经过天然或人工的修饰。氨基酸共有序列可根据两个或两个以上CDR的并排分析而定义。
本文所用的术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。本文所用的抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等术语，包括与抗原特异性结合而形成复合体的任何天然产生的、可以酶促方式获得的、合成的或基因改造的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以利用任何适宜的标准技术，例如蛋白水解消化或涉及编码抗体可变区和恒定区(可选)的DNA之操纵和表达的重组基因改造技术，从例如完整抗体分子产生。此类DNA是已知的及/或很容易从例如市售来源、DNA库(包括例如噬菌体-抗体库)获得，或可以合成。该DNA可以测序且以化学方法或分子生物学技术加以操纵，例如将一个或多个可变区和/或恒定区排列成一种适宜的构型，或引入密码子、产生半胱氨酸残基、修饰、添加或删除氨基酸等。
抗原结合片段的非限制性实施例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；及(vii)由模拟该抗体高变区(例如一个孤立的互补决定区CDR，如CDR3肽)或一个FR3-CDR3-FR4构型约束肽的氨基酸残基组成的最小识别单位。本文所用的“抗原结合片段”这一术语还包括其他工程改造的分子，如结构域特异性抗体、单域抗体、结构域删除的抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、双抗体、三聚抗体、四聚抗体、微型抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模块免疫药物(SMIP)及鲨鱼可变IgNAR域。
抗体的抗原结合片段通常包含至少一个可变区。可变域可以是任何大小或具有任何氨基酸组成，且通常包含至少一个邻近一个或多个框架序列或位于其中的CDR。在含有与VL区相关联之VH区的抗原结合片段中，该VH区和VL区的相对位置可为任何适宜的排列。例如，该可变区可以是二聚化的且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可含有一个单一的VH区或VL区。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可含有与至少一个恒定区共价连接的至少一个可变区。在本发明之抗体的抗原结合片段内可发现的可变区和恒定区的非限制性示范性构型包括：
(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；及(xiv)VL-CL。在可变区和恒定区的任何构型中，包括上述任何示范性构型中，该可变区和恒定区可直接相互连接或可籍由一个完整或部分铰链区或连接区连接。铰链区可含有至少2个(例如5、10、15、20、40、60个或以上)氨基酸，其在一个单一肽分子中相邻的可变区和/或恒定区之间形成一种柔性或半柔性连接。此外，本发明之抗体的抗原结合片段可包含上述任何可变区和恒定区构型的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)，该可变区和恒定区以非共价键相互连接和/或与一个或多个单一VH区或VL区(例如通过二硫键)连接。
本文所用的术语“抗体”还包括多特异性(例如双特异性)抗体。多特异性抗体或抗体的抗原结合片段通常包含至少两个不同的可变区，其中每个可变区都能与另一个抗原或同一抗原的不同表位特异性结合。对于任何多特异性抗体形式，均可利用本领域内可用的常规技术，使其适应于涉及本发明之抗体或抗体的抗原结合片段的用途。例如，本发明包括使用双特异性抗体的方法，其中免疫球蛋白的一臂对IL-4Rα或其片段具有特异性，而免疫球蛋白的另一臂则对另一个治疗靶标具有特异性或与一个治疗基团缀合。可用于本发明之示范性双特异性形式包括但不限于，例如基于scFv的形式或双体双特异性形式、IgG-scFv融合体、双可变域(DVD)-Ig、四源杂交瘤、突起-进入-空穴、共同轻链(例如带突起-进入-空穴的共同轻链等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)体、白氨酸拉链、Duobody、IgG1/IgG2、双重作用的Fab(DAF)-IgG及Mab2双特异性形式(要查阅前述诸形式，请参阅，例如Klein etal.2012,mAbs 4:6,1-11及其引用的参考文献)。双特异性抗体也可籍由肽与核酸的缀合来构建，例如，使用具有正交化学反应活性的非天然氨基酸来产生位点特异性抗体与寡核苷酸的缀合物，该缀合物再自行组合成具有一定组成、化合价及几何形状的多聚复合物。(参阅，例如Kazane et al.,J.Am.Chem.Soc.[Epub:Dec.4,2012])。
用于本发明之方法的抗体可以是人源抗体。本文所用的术语“人源抗体”意在包括含有衍生自人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。然而，本发明之人源抗体仍可包括并非由人类种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如通过体外随机诱变或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变所引入的突变)，例如可在CDR中尤其是在CDR3中包括这种氨基酸残基。但是，本文所用的术语“人源抗体”并不意图包括衍生自另一哺乳动物种系如小鼠的CDR序列被移植到人源框架序列上的抗体。
用于本发明之方法的抗体可以是重组人源抗体。本文所用的术语“重组人源抗体”意在包括所有以重组方法制备、表达、产生或分离的人源抗体，例如用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(将在下文进一步说明)，从重组的、组合的人源抗体库分离的抗体(将在下文进一步说明)，从人类免疫球蛋白基因转基因动物(例如小鼠)分离的抗体(参阅例如Taylor etal.(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)，或者以任何其他涉及将人类免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的方法所制备、表达、产生或分离的抗体。这类重组人源抗体含有衍生自人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。但是，在某些实施方案中，这类重组人源抗体经受体外诱变(或者，当使用人类Ig序列转基因动物时，经受体内体细胞诱变)，从而使得该重组抗体的VH区和VL区的氨基酸序列成为这样的序列：它们虽然衍生自人类种系VH序列和VL序列并与它们相关，但也许并不天然地存在于体内人类种系抗体库之中。
依照某些实施方案，用于本发明之方法的抗体与IL-4Rα特异性结合。“特异性结合”或类似术语意为抗体或抗原结合片段与在生理条件下相对稳定的抗原形成复合体。确定抗体是否与抗原特异性结合的方法是本领域内众所周知的，包括例如平衡透析、表面等离子体共振等方法。例如，如本发明上下文中所用的术语与IL-4Rα“特异性结合”的抗体包括与IL-4Rα或其部分结合的抗体，经表面等离子体共振技术测量，其KD小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM或小于约0.5nM。但是，与人IL-4Rα特异性结合的分离抗体对于其他抗原，如源自其他(非人类)物种的IL-4Rα分子，可具有交叉反应性。
依照本发明之某些示范性实施方案，IL-4R拮抗剂是一种抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，其包含一个重链可变区(HCVR)、一个轻链可变区(LCVR)及/或一些含有如美国第7,608,693号专利所述的抗IL-4R抗体的任何氨基酸序列的互补决定区(CDR)。在某些示范性实施方案中，可用于本发明之方法的抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段包含一个含有SEQ IDNO:1氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)，以及一个含有SEQ ID NO:2氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。依照某些实施方案，抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段含有3个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)及3个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1含有SEQ ID NO:3氨基酸序列；HCDR2含有
SEQ ID NO:4氨基酸序列；HCDR3含有SEQ ID NO:5氨基酸序列；LCDR1含有SEQ IDNO:6氨基酸序列；LCDR2含有SEQ ID NO:7氨基酸序列；LCDR3含有SEQ ID NO:8氨基酸序列。在其他一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段包含一个含有SEQ ID NO:1序列的HCVR和一个含有SEQ ID NO:2序列的LCVR。依照某些示范性实施方案，本发明之方法包括使用本领域内称为dupilumab的抗IL-4Rα抗体，或其生物等效物。
其他可在本发明之方法背景下使用的抗IL-4Rα抗体包括，例如在本领域内被称为AMG317的抗体(Corren et al.,2010,Am J Respir Crit Care Med.,181(8):788-796)，或美国第7,186,809号专利、美国第7,605,237号专利、美国第7,608,693号专利或美国第8,092,804号专利所阐述的任何抗IL-4Rα抗体。
在本发明之方法背景下使用的抗IL-4Rα抗体可具有pH值依赖性结合特征。例如，与中性pH值条件相比，用于本发明之方法的抗IL-4Rα抗体在酸性pH值条件下，可显示与IL-4Rα较弱的结合。或者说，与中性pH值条件相比，本发明之抗IL-4Rα抗体在酸性pH值条件下，可显示与其抗原较强的结合。“酸性pH”这一表达包括小于约6.2的pH值，例如约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更低的pH值。本文所用的表达“中性pH”，意为约7.0至约7.4的pH值。“中性pH”这一表达包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35及7.4的pH值。
在某些情况下，“与中性pH条件相比、在酸性pH条件下与IL-4Rα较弱的结合”是以该抗体与IL-4Rα在酸性pH条件下结合的KD值与该抗体与IL-4Rα在中性pH条件下结合的KD值之比率表示的(反之亦然)。例如，出于本发明之目的，如果该抗体或其抗原结合片段显示出约为3.0或更高的酸性/中性KD比率，即可认为该抗体或其抗原结合片段显示出“与中性值pH条件相比、在酸性pH条件下与IL-4Rα较弱的结合”。在某些示范性实施方案中，本发明之抗体或其抗原片段的酸性/中性KD比率可为约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或以上。
具有pH依赖性结合特征的抗体可通过例如筛选一组与某一特定抗原在酸性pH条件下之结合比中性pH条件下之结合较弱(或较强)的抗体获得。此外，抗原结合域在氨基酸水平上的修饰可产生具有pH依赖性特征的抗体。例如，用组氨酸残基替换抗原结合域中(例如CDR中)一个或多个氨基酸，即可获得相对于中性pH条件、在酸性pH条件下与抗原结合较弱的抗体。本文所用的表达“酸性pH”，意为6.0或以下的pH值。
药物组合物
本发明包括一些方法，其包括给受试者施用一种含有IL-4R拮抗剂的药物组合物。本发明之药物组合物可与适宜的载体、赋形剂以及赋予药物各种适宜特性如转移、递送、耐受性等的其他试剂一起配制。在以下这本药剂化学师众所周知的处方集里可以找到许多适宜的配方：雷明登药学大全(Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany,Easton,PA)。这些配方包括，如粉剂、糊剂、油膏、凝胶、蜡剂、油剂、脂类、脂质(阳离子或阴离子)囊泡(如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收性糊剂、水包油或油包水乳剂、乳胶状碳蜡(各种分子量的聚乙二醇)、半固体状凝胶及含有碳蜡的半固体状混合物。还可参阅Powell et al.“Compendium of excipients for parenteral formulations”,PDA(1998)J Pharm Sci Technol52:238-311。
已知有各种药物递送系统可用于本发明之药物组合物的给药，例如脂质体封装、微颗粒、微胶囊、能表达突变病毒的重组细胞、受体介导的胞吞作用(参阅如Wu et al.，1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432)。给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹腔内、静脉、皮下、鼻内、硬膜外以及经口。该组合物可经由任何方便的途径给药，例如，静脉输液或快速输注，经上皮或粘膜(例如口腔粘膜、直肠和肠道粘膜等)吸收，并可与其他生物活性药剂一起给药。
本发明之药物组合物可用标准针头和注射器经皮下或静脉给药。此外，对于皮下给药，笔型给药装置可方便地用于本发明之药物组合物的给药。这种笔型给药装置可以是重复使用型或一次性使用型。可重复使用的笔型给药装置一般采用一种可更换的含药物组合物的药筒。一旦药筒内所有药物组合物均已输出、药筒变空，则可方便地丢弃空药筒，并用含有药物组合物的新药筒更换。然后，该笔型给药装置即可重复使用。在一次性使用的笔型给药装置中，没有可更换的药筒。而是，该一次性使用的笔型给药装置有一个预填充药物组合物的贮液器。一旦该贮液器内药物组合物用完，整个装置则被丢弃。
在某些情况下，药物组合物可用一种控释系统给药。在一个实施方案中，使用一种泵。在另一个实施方案中，可采用聚合材料；参阅Medical Applications of ControlledRelease,Langer and Wise(eds.),1974，CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又一个实施方案中，可将一种控释系统置于该组合物靶标附近，从而只需要使用全身性剂量的一小部分(参阅例如，Goodson,1984,in Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138)。在Langer，1990，Science 249:1527-1533的综述中讨论了其他控释系统。
注射用制剂可包括静脉注射、皮下、皮内和肌内注射、滴注输液等剂型。这些注射用制剂可以已知的方法制备。例如，可以将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中，以制备该注射用制剂。作为注射用的水介质有例如生理盐水、含葡萄糖和其他助剂的等渗溶液等，可结合使用适当的增溶剂，如醇(如乙醇)、多元醇(如丙二醇、聚乙二醇)、非离子型表面活性剂[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50摩尔)加合物)]等。作为油性介质，可采用例如芝麻油、豆油等，可结合使用增溶剂，如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等。如此制备的注射液最好是装入一种适当的安瓿瓶中。
有利的是，上述口服或肠外使用的药物组合物是制备成单位剂量的剂型，以容纳一剂活性成分。这种单位剂量的剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射液(安瓿瓶中)、栓剂等。
可用于本发明之背景下的含抗IL-4R抗体的示范性药物组合物已在例如美国第2012/0097565号专利申请公开书中公开。
剂量
依照本发明之方法施予受试者的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4Rα抗体)的量一般都是治疗有效量。本文所用的术语“治疗有效量”是指导致以下一种或多种效果的IL-4R拮抗剂的剂量：(a)过敏反应严重程度下降或持续时间缩短；(b)一种或多种过敏反应的症状或体征减轻；(c)预防或减轻全身性过敏反应；(d)血清IgE水平下降；(e)对常规过敏疗法的使用或需要减少(例如抗组胺、减充血剂、鼻腔或吸入型类固醇、抗IgE治疗、肾上腺素等使用的减少或消除)；以及(f)对过敏原特异性免疫治疗(SIT)之过敏反应的频率下降。
对于抗IL-4Rα抗体，治疗有效量可以是从约0.05mg至约600mg的抗IL-4R抗体，例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg，或约600mg。在某些实施方案中，施用300mg抗IL-4R抗体。
每剂中所含IL-4R拮抗剂的量可表示为毫克抗体/每公斤患者体重(即mg/kg)。例如，可以依照患者体重，以约0.0001mg/kg至约10mg/kg的剂量将IL-4R拮抗剂施予患者。
实施例
举出以下实施例是为了向本发明所属领域中普通技术人员就如何利用本发明之方法和组合物提供一个完整的公开和说明，并非是为了限制本发明人视为其发明的范围。业已作出努力以确保所用数据(例如剂量、温度等)的准确性，但也应考虑到某些实验误差和偏差。除非另有说明，份数是指重量份数，分子量是指平均分子量，温度是指摄氏度，压强是指大气压或接近大气压。
实施例1：IL-4R阻断可预防花生过敏小鼠模型的全身性过敏反应
在此实施例中，评估了IL-4Rα阻断对花生引起的小鼠模型全身性过敏反应的影响。实验方案之概要如图1A所示。简言之，于第0天分别给三组各5只C57BL/6小鼠皮下注射100μg
花生粗萃取物和明矾(2mg/ml)致敏，随后于第14天作强化注射。于第28天静脉注射50μg花生萃取物刺激剂。第一组小鼠未接受治疗。第二组小鼠于第13天和第27天分别接受25mg/kg抗小鼠IL-4Rα抗体(“抗mIL-4Rα”)皮下注射。第三组小鼠于第13天和第27天分别接受一种同型对照抗体。在此实施例及下列实施例中所用的抗mIL-4Rα抗体是一种包含一个HCVR和一个LCVR的抗体，该HCVR和LCVR分别含有SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:10氨基酸序列。
在此模型中全身性过敏反应表现为核心体温下降。因此，为了评估此实验体系中全身性过敏反应的程度，在注射刺激剂后180分钟期间测定了小鼠的核心体温。其结果如表1B所示。未治疗的小鼠和接受同型对照抗体的小鼠在刺激后30分钟显示出核心体温迅速下降，表明出现了全身性过敏反应。对照小鼠的核心体温在刺激后逐渐上升，于180分钟后上升至基线水平。相比之下，接受抗mIL-4Rα治疗的小鼠在刺激后30分钟显示其核心体温仅略有下降，至60分钟时恢复正常。在30分钟时，抗mIL-4Rα治疗的小鼠与对照小鼠之间核心体温变化的差异具有统计学意义(P<0.0001)。
还测定了各实验组的最终IgE水平(图2)。如图所示，与未治疗和同型对照治疗的动物相比，IL-4Rα的阻断将总IgE水平显著地降低至检测极限以下。
上述实验涉及两剂(分别于第13天和第27天给药)抗mIL-4Rα抗体。然后进行第二组实验，以评估于第13天或第27天单剂给药对同一花生过敏模型的效果。该实验方案之概要如图3A(第13天给药)和图4A(第27天给药)所示。其结果分别如图3B和图4B所示。与未治疗和对照治疗的动物相比(见图3B)，于第13天接受单剂抗mIL-4Rα抗体给药的小鼠显示出明显较轻的全身性过敏反应，但是，该保护效果并不如双剂给药实验那样明显(图1B)。在第27天接受单剂抗体的小鼠中，抗IL-4Rα治疗的保护作用大幅减弱(见图4B)。
在单剂给药实验中，于第12天、第26天及第28天采集动物样本并测定了IgE水平。其结果如图5A(于第13天给药)和图5B(于第27天给药)所示。重要的是，抗mIL-4Rα抗体对全身性过敏反应的影响与IgE的抑制程度相关。IgE水平并没有在抗mIL-4Rα治疗后立即下降，而是，从抗体给药时起至IgE水平被完全抑制似乎需要约13天时间。因此，此实施例支持IL-4Rα的拮抗性在预防过敏反应方面所起的作用。
实施例2：将IL-4R阻断用于花生特异性免疫治疗模型
本实施例之目的是确定在过敏原特异性免疫治疗(SIT)方案的基础上联合IL-4Rα阻断的效果。针对这些实验，参照Kulis等的模型建立了一个花生特异性免疫治疗的小鼠模型(Kulis etal.,J.Allergy Clin.Immunol.127(1):81-88(2011))。进行了两组实验，如下所述。
第一组实验中使用的实验方案之概要如图6所示。在这些实验中使用了四组小鼠。四组小鼠中有三组接受了花生特异性免疫治疗方案，包括致敏阶段、诱导阶段及过敏原刺激。致敏阶段包括于第0、7和28天在腹腔内注射0.5mg花生萃取物+2mg明矾。诱导阶段包括于第49、51、53、56、58、60、63、65、67、70、72及74天分别施予12剂不同剂量的花生萃取物，但无明矾。上述刺激包括于第98天施予1mg花生萃取物。
这些实验中各治疗组如下：A组未接受任何免疫治疗或抗体(“无IT”)；B组仅接受免疫治疗但未接受抗体(“IT”)；C组于第36、50、57、64和71天接受免疫治疗加同型对照抗体(“IT+同型对照”)；D组于第36、50、57、64和71天接受免疫治疗加抗mIL-4Rα抗体(25mg/kg，皮下)(“IT+抗IL-4Rα”)。这些实验所用的抗mIL-4Rα抗体与本文实施例1所用抗体相同。
为了评估此体系中全身性过敏反应的程度，在注射刺激剂后180分钟期间测定了小鼠的核心体温。此外，在整个实验过程中(于第35、46、77和98天)收集血清样本，用于免疫球蛋白测定。全身性过敏反应的结果如图7所示。第77天和第96天的总IgE、IgG1、IgG2a和IgG水平分别如图8、图9、图10和图11所示。
这些实验的结果显示，过敏原特异性免疫治疗本身即可预防该模型出现花生引起的全身性过敏反应(见图7)。重要的是，抗IL-4Rα抗体的给药不干扰所观察到的SIT保护作用。此外，在仅用IT治疗和IT+同型对照治疗的动物中，观察到SIT引起的IgE水平增加的趋势。相比之下，在抗IL-4Rα治疗的动物中，IgE的产生被阻断(见图8)。在用免疫疗法(结合或不结合抗体治疗)治疗的动物中，观察到花生特异性IgG1滴度增加的趋势，但只于第77天在IT治疗的动物中观察到有统计学意义的结果(见图9)。还观察到IL-4Rα阻断导致花生特异性IgG2a水平的增加(见图10)。第一组实验的结果为将IL-4Rα阻断作为提高过敏原特异性免疫疗法之疗效和安全性的可能方法提供了实验基础。
然后进行了第二组实验，以确定在诱导阶段中使用较少剂数过敏原的SIT治疗方案加IL-4R阻断的效果。第二组实验中使用的实验方案之概要如图12所示。如同第一组实验，在第二组实验中也使用了四组小鼠。除了在诱导阶段施用较少剂数的过敏原以外，四组小鼠中之三组所接受的花生特异性免疫治疗方案与第一组实验所用治疗方案相同。具体而言，第二组实验的诱导阶段仅包括8剂(而不是12剂)分别于第51天和第53天(0.1mg)、第58天和第60天(0.25mg)、第65天和第67天(0.5mg)及第72天和第74天(0.5mg)施用的不同剂量花生萃取物(无明矾)。
同样，使用了四个治疗组(“无IT”、“仅IT”、“IT+同型对照”及“IT+抗IL-4Rα”)。以与第一组实验相同的剂量(25mg/kg SQ)注射抗体，但于第36、49、56、63和70天(而不是第一组实验中的第36、50、57、64和71天)注射。全身性过敏反应程度是通过在注射刺激剂后240分钟期间测定小鼠核心体温而确定的。其结果如表13所示。
在这些实验中，与第一组实验所用的较频繁给药方案相比(12剂相对于8剂)，第二组实验在诱导阶段中较不频繁的过敏原给药预防全身性过敏反应的作用较弱。具体而言，在“IT”和“IT+同型对照”小鼠中，在过敏原刺激后头60分钟内观察到核心体温大幅下降，但严重程度仅略逊于在“无IT”小鼠中所观察到的下降幅度。相比之下，在抗IL-4Rα治疗的小鼠中仅观察到轻微的全身性过敏反应(即核心体温略微下降)。此模型中的诱导阶段可被认为与人类常规SIT方案的维持阶段相似。因此，此实施例的结果表明，通过减少维持阶段的给药，IL-4R阻断可大幅度提高过敏原特异性免疫治疗方案的安全性。较不频繁的过敏原给药也将更为方便，并将提高SIT方案的患者依从性。
本发明之范围将不受本文所述特定实施方案的限制。的确，除了本文所述之实施方案外，对于本发明所属领域中普通技术人员而言，基于上述说明和附图，本发明之各种修改形式也将变得很明显。这些修改形式也属于所附的权利要求。
本发明的一些实施方案
1.一种治疗、预防过敏反应或降低其严重程度的方法，该方法包括给需要治疗的受试者施用治疗有效量的含有白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的药物组合物。
2.如实施方案第1项所述之方法，其中IL-4R拮抗剂是抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段结合IL-4Rα并防止IL-4和/或IL-13与1型或2型IL-4受体相互作用。
3.如实施方案第2项所述之方法，其中所述抗体或抗原结合片段防止IL-4和IL-13与1型和2型IL-4受体两者的相互作用。
4.如实施方案第3项所述之方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有SEQID NO:1氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)，以及含有SEQ ID NO:2氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。
5.如实施方案第4项所述之方法，其中所述抗体或其抗原结合片段含有3个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)及3个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1含有SEQ ID NO:3氨基酸序列；HCDR2含有SEQ ID NO:4氨基酸序列；HCDR3含有SEQ ID NO:5氨基酸序列；LCDR1含有SEQ ID NO:6氨基酸序列；LCDR2含有SEQ ID NO:7氨基酸序列；LCDR3含有SEQ ID NO:8氨基酸序列。
6.如实施方案第5项所述之方法，其中所述HCVR含有SEQ ID NO:1氨基酸序列，LCVR含有SEQ ID NO:2氨基酸序列。
7.如实施方案第1项所述之方法，其中所述IL-4R拮抗剂是dupilumab或其生物等效物。
8.如实施方案第1项所述之方法，其中所述之药物组合物是在受试者接触过敏原之前施用。
9.如实施方案第8项所述之方法，其中所述之药物组合物是在受试者接触过敏原之前不到4小时施用。
10.如实施方案第1项所述之方法，其中所述之药物组合物是在受试者接触过敏原期间或之后施用。
11.如实施方案第10项所述之方法，其中所述之药物组合物是在受试者接触过敏原之后不到4小时施用。
12.如实施方案第10项所述之方法，其中所述之药物组合物是在受试者中出现一种或多种过敏症状之后给受试者施用。
13.如实施方案第12项所述之方法，其中所述之药物组合物是在受试者中出现一种或多种过敏症状后不到4小时给受试者施用。
14.如实施方案第12项所述之方法，其中所述之过敏症状选自由荨麻疹、血管性水肿、鼻炎、哮喘、呕吐、呼吸窘迫、嘴唇肿胀、舌头肿胀及低血压组成的一组过敏症状。
15.如实施方案第1项所述之方法，其中所述之过敏反应是全身性过敏反应。
16.如实施方案第1项所述之方法，其中所述之过敏反应是由食用或接触某种食物而引发的。
17.如实施方案第16项所述之方法，其中所述之食物是选自由乳制品、禽蛋、小麦、大豆、鱼类、贝类、花生和坚果组成的一组食物。
18.如实施方案第1项所述之方法，其中所述之过敏反应是由接触非食物过敏原而引发的。
19.如如实施方案第18项所述之方法，其中所述之非食物过敏原选自由灰尘、花粉、昆虫毒液、霉菌、动物皮毛、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属、家用清洁剂、洗涤剂、药物、治疗性单克隆抗体、猪草、草和桦木组成的一组非食物过敏原。
20.如实施方案第1项所述之方法，其中所述之药物组合物作为治疗给药方案的一部分施予受试者，该方案包括每周一次、每两周一次、每三周一次或每个月一次施用该药物组合物。
21.如实施方案第1项所述之方法，其中所述之药物组合物与选自由类固醇、抗组胺、减充血剂及抗IgE药组成的一组治疗剂的另一种治疗剂相结合施予受试者。
22.一种提高过敏原特异性免疫疗法(SIT)方案之疗效和/或安全性的方法，该方法包括在该SIT方案即将实施之前或实施之同时给受试者施用治疗有效量的含白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的药物组合物。
23.如实施方案第22项所述之方法，其中IL-4R拮抗剂是抗体或其抗原结合片段，其结合IL-4Rα并防止IL-4和/或IL-13与1型或2型IL-4受体相互作用。
24.如实施方案第23项所述之方法，其中所述抗体或抗原结合片段防止IL-4和IL-13与1型和2型IL-4受体两者的相互作用。
25.如实施方案第24项所述之方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有SEQID NO:1氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)，以及含有SEQ ID NO:2氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。
26.如实施方案第25项所述之方法，其中所述抗体或其抗原结合片段含有3个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)及3个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1含有SEQ ID NO:3氨基酸序列；HCDR2含有SEQ ID NO:4氨基酸序列；HCDR3含有SEQ ID NO:5氨基酸序列；LCDR1含有SEQ ID NO:6氨基酸序列；LCDR2含有SEQ ID NO:7氨基酸序列；LCDR3含有SEQ ID NO:8氨基酸序列。
27.如实施方案第26项所述之方法，其中所述HCVR含有SEQ ID NO:1氨基酸序列，LCVR含有SEQ ID NO:2氨基酸序列。
28.如实施方案第22项所述之方法，其中所述IL-4R拮抗剂是dupilumab或其生物等效物。
29.如实施方案第22项所述之方法，其中所述之SIT方案包括一个剂量渐增阶段和随后的维持阶段。
30.如实施方案第29项所述之方法，其中所述之SIT方案是紧急SIT方案。
31.如实施方案第30项所述之方法，其中所述之药物组合物于剂量渐增阶段之前或期间以大约每周一次、每两周一次、每三周一次或每个月一次的频率施予受试者。
32.如实施方案第30项所述之方法，其中所述之药物组合物于维持阶段期间或之后以大约每周一次、每两周一次、每三周一次或每个月一次的频率施予受试者。
33.如实施方案第30项所述之方法，其中所述之药物组合物于整个SIT方案治疗期间以大约每周一次、每两周一次、每三周一次或每个月一次的频率施予受试者。
34.如实施方案第22项所述之方法，其中所述之SIT方案包括施予食物过敏原，该食物过敏原衍生自食物，该食物选自由乳制品、禽蛋、小麦、大豆、鱼类、贝类、花生和坚果组成的一组食物。
35.如实施方案第22项所述之方法，其中所述之SIT方案包括施予非食物过敏原，该非食物过敏原选自由灰尘、花粉、昆虫毒液、霉菌、动物皮毛、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属、家用清洁剂、洗涤剂、医药、治疗性单克隆抗体、猪草、草和桦木组成的一组非食物过敏原。
36.如实施方案第22项所述之方法，其中所述之药物组合物与选自由类固醇、抗组胺、减充血剂及抗IgE药组成的一组治疗剂的另一种治疗剂相结合施予受试者。
37.一种为已接触过敏原的受试者降低总血清IgE水平的方法，该方法包括给受试者施用含IL-4R受体(IL-4R)拮抗剂的药物组合物，其量足以降低或消除IgE的产生。
38.如实施方案第37项所述之方法，其中IL-4R拮抗剂是抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段结合IL-4Rα并防止IL-4和/或IL-13与1型或2型IL-4受体相互作用。
39.如实施方案第38项所述之方法，其中所述抗体或抗原结合片段防止IL-4和IL-13与1型和2型IL-4受体两者的相互作用。
40.如实施方案第39项所述之方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有SEQID NO:1氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)，以及含有SEQ ID NO:2氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。
41.如实施方案第40项所述之方法，其中所述抗体或其抗原结合片段含有3个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)及3个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1含有SEQ ID NO:3氨基酸序列；HCDR2含有SEQ ID NO:4氨基酸序列；HCDR3含有SEQ IDNO:5氨基酸序列；LCDR1含有SEQ ID NO:6氨基酸序列；LCDR2含有SEQ ID NO:7氨基酸序列；LCDR3含有SEQ ID NO:8氨基酸序列。
42.如实施方案第41项所述之方法，其中所述HCVR含有SEQ ID NO:1氨基酸序列，LCVR含有SEQ ID NO:2氨基酸序列。
43.如实施方案第37项所述之方法，其中所述IL-4R拮抗剂是dupilumab或其生物等效物。
44.如实施方案第37项所述之方法，其中所述之过敏原是食物过敏原，该食物过敏原衍生自或包含于食物，该食物选自由乳制品、禽蛋、小麦、大豆、鱼类、贝类、花生和坚果组成的一组食物。
45.如实施方案第37项所述之方法，其中所述之过敏原是非食物过敏原，该非食物过敏原选自由昆虫毒液、灰尘、霉菌、动物皮屑、花粉、乳胶、猪草、草和桦木组成的一组非食物过敏原。
46.如实施方案第37项所述之方法，其中所述之药物组合物与选自由类固醇、抗组胺、减充血剂及抗IgE剂组成的一组治疗剂的另一种治疗剂相结合施予受试者。

Claims (61)

1.白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂在制备用于在受试者中预防对过敏原的过敏反应或降低其严重程度的药物组合物的用途，
其中所述IL-4R拮抗剂是结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含3个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)及3个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1含有SEQ ID NO:3氨基酸序列；HCDR2含有SEQ ID NO:4氨基酸序列；HCDR3含有SEQ ID NO:5氨基酸序列；LCDR1含有SEQ ID NO:6氨基酸序列；LCDR2含有SEQ IDNO:7氨基酸序列；LCDR3含有SEQ ID NO:8氨基酸序列，
其中所述药物组合物在所述受试者接触所述过敏原之前施用于所述受试者。
2.如权利要求1所述之用途，其中所述药物组合物在所述受试者接触所述过敏原之前以多个剂量施用于所述受试者。
3.如权利要求1所述之用途，其中所述药物组合物在所述受试者接触所述过敏原之前2周施用于所述受试者。
4.如权利要求1所述之用途，其中所述IL-4R拮抗剂包含具有SEQ ID NO:1氨基酸序列的重链可变区(HCVR)以及具有SEQ ID NO:2氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。
5.如权利要求1所述之用途，其中所述IL-4R拮抗剂是dupilumab。
6.如权利要求1所述之用途，其中所述过敏反应包括荨麻疹、血管性水肿、鼻炎、变应性哮喘、呕吐、呼吸窘迫、嘴唇肿胀、舌头肿胀及低血压中的至少一项。
7.如权利要求1所述之用途，其中所述过敏反应是全身性过敏反应。
8.如权利要求1所述之用途，其中所述过敏原为食物。
9.如权利要求8所述之用途，其中所述食物是乳制品、禽蛋、小麦、大豆、鱼类、贝类、花生或坚果。
10.如权利要求1所述之用途，其中所述过敏原为非食物过敏原。
11.如权利要求10所述之用途，其中所述非食物过敏原为灰尘、花粉、昆虫毒液、霉菌、动物皮毛、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属、家用清洁剂、洗涤剂、药物、治疗性单克隆抗体、猪草、草或桦木。
12.如权利要求1所述之用途，其中所述药物组合物以每周一次、每两周一次、每三周一次或每个月一次施用。
13.如权利要求1所述之用途，其中所述药物组合物与第二治疗剂相结合施予受试者，其中所述第二治疗剂为类固醇、抗组胺、减充血剂或抗IgE药。
14.如权利要求1所述之用途，其中所述药物组合物皮下施用。
15.如权利要求1所述之用途，其中所述药物组合物包含在注射器中。
16.如权利要求1所述之用途，其中所述IL-4R拮抗剂包含在笔型给药装置中。
17.如权利要求16所述之用途，其中所述笔型给药装置为预装型笔型给药装置。
18.如权利要求1所述之用途，其中所述药物组合物以0.05mg至600mg的所述抗体或其抗原结合片段的剂量施用。
19.白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂在制备用于提高过敏原特异性免疫疗法(SIT)方案之疗效和/或安全性的药物组合物中的用途，
其中所述IL-4R拮抗剂是结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含3个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)及3个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1含有SEQ ID NO:3氨基酸序列；HCDR2含有SEQ ID NO:4氨基酸序列；HCDR3含有SEQ ID NO:5氨基酸序列；LCDR1含有SEQ ID NO:6氨基酸序列；LCDR2含有SEQ IDNO:7氨基酸序列；LCDR3含有SEQ ID NO:8氨基酸序列，
其中所述药物组合物在该SIT方案之前以及同时施用于对过敏原过敏的受试者。
20.如权利要求19所述之用途，其中所述药物组合物在所述SIT方案之前以多个剂量施用于所述受试者。
21.如权利要求19所述之用途，其中所述IL-4R拮抗剂包含具有SEQ ID NO:1氨基酸序列的重链可变区(HCVR)以及具有SEQ ID NO:2氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。
22.如权利要求21所述之用途，其中所述IL-4R拮抗剂是dupilumab。
23.如权利要求19所述之用途，其中所述SIT方案包括一个剂量渐增阶段和随后的维持阶段。
24.如权利要求23所述之用途，其中所述SIT方案是紧急SIT方案。
25.如权利要求23所述之用途，其中所述药物组合物于所述SIT方案的剂量渐增阶段期间以每周一次、每两周一次、每三周一次或每个月一次的频率施用。
26.如权利要求23所述之用途，其中所述药物组合物于所述SIT方案的维持阶段期间以每周一次、每两周一次、每三周一次或每个月一次的频率施用。
27.如权利要求23所述之用途，其中所述药物组合物于整个SIT方案治疗期间以每周一次、每两周一次、每三周一次或每个月一次的频率施用。
28.如权利要求19所述之用途，其中所述SIT方案包括使用食物过敏原，该食物过敏原衍生自乳制品、禽蛋、小麦、大豆、鱼类、贝类、花生或坚果。
29.如权利要求19所述之用途，其中所述SIT方案包括使用非食物过敏原，其中所述非食物过敏原为灰尘、花粉、昆虫毒液、霉菌、动物皮毛、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属、家用清洁剂、洗涤剂、药物、治疗性单克隆抗体、猪草、草或桦木。
30.如权利要求19所述之用途，其中所述药物组合物与第二治疗剂相结合施用，其中所述第二治疗剂为类固醇、抗组胺、减充血剂或抗IgE药。
31.如权利要求19所述之用途，其中所述药物组合物皮下施用。
32.如权利要求19所述之用途，其中所述药物组合物包含在注射器中。
33.如权利要求19所述之用途，其中所述IL-4R拮抗剂包含在笔型给药装置中。
34.如权利要求33所述之用途，其中所述笔型给药装置为预装型笔型给药装置。
35.如权利要求19所述之用途，其中所述药物组合物以0.05mg至600mg的所述抗体或其抗原结合片段的剂量施用。
36.白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂在制备用于在对花生过敏原过敏的受试者中预防过敏反应或降低其严重程度的药物组合物的用途，
其中所述IL-4R拮抗剂是结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含3个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)及3个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1含有SEQ ID NO:3氨基酸序列；HCDR2含有SEQ ID NO:4氨基酸序列；HCDR3含有SEQ ID NO:5氨基酸序列；LCDR1含有SEQ ID NO:6氨基酸序列；LCDR2含有SEQ IDNO:7氨基酸序列；LCDR3含有SEQ ID NO:8氨基酸序列，
其中所述药物组合物在所述受试者接触所述花生过敏原之前施用于所述受试者。
37.如权利要求36所述之用途，其中所述药物组合物在所述受试者接触所述花生过敏原之前以多个剂量施用于所述受试者。
38.如权利要求36所述之用途，其中所述过敏反应包括荨麻疹、血管性水肿、鼻炎、变应性哮喘、呕吐、呼吸窘迫、嘴唇肿胀、舌头肿胀及低血压中的至少一项。
39.如权利要求36所述之用途，其中所述过敏反应是全身性过敏反应。
40.如权利要求36所述之用途，其中所述IL-4R拮抗剂包含具有SEQ ID NO:1氨基酸序列的重链可变区(HCVR)以及具有SEQ ID NO:2氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。
41.如权利要求40所述之用途，其中所述IL-4R拮抗剂是dupilumab。
42.如权利要求36所述之用途，其中所述药物组合物以每周一次或每两周一次施用。
43.如权利要求36所述之用途，其中所述药物组合物皮下施用。
44.如权利要求36所述之用途，其中所述药物组合物包含在注射器中。
45.如权利要求36所述之用途，其中所述药物组合物包含在笔型给药装置中。
46.如权利要求45所述之用途，其中所述笔型给药装置为预装型笔型给药装置。
47.如权利要求36所述之用途，其中所述药物组合物以0.05mg至600mg的所述抗体或其抗原结合片段的剂量施用。
48.白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂在制备用于提高花生过敏原特异性免疫疗法(SIT)方案之疗效和/或安全性的药物组合物中的用途，
其中所述IL-4R拮抗剂是结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含3个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)及3个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1含有SEQ ID NO:3氨基酸序列；HCDR2含有SEQ ID NO:4氨基酸序列；HCDR3含有SEQ ID NO:5氨基酸序列；LCDR1含有SEQ ID NO:6氨基酸序列；LCDR2含有SEQ IDNO:7氨基酸序列；LCDR3含有SEQ ID NO:8氨基酸序列，
其中所述药物组合物在该SIT方案之前以及同时施用于具有花生过敏的受试者。
49.如权利要求48所述之用途，其中所述SIT方案包括一个剂量渐增阶段和随后的维持阶段。
50.如权利要求49所述之用途，其中所述SIT方案是紧急SIT方案。
51.如权利要求49所述之用途，其中所述药物组合物于所述SIT方案的剂量渐增阶段期间以每周一次、每两周一次、每三周一次或每个月一次的频率施用。
52.如权利要求49所述之用途，其中所述药物组合物于所述SIT方案的维持阶段期间以每周一次、每两周一次、每三周一次或每个月一次的频率施用。
53.如权利要求49所述之用途，其中所述药物组合物于整个SIT方案治疗期间以每周一次、每两周一次、每三周一次或每个月一次的频率施用。
54.如权利要求48所述之用途，其中所述IL-4R拮抗剂包含具有SEQ ID NO:1氨基酸序列的重链可变区(HCVR)以及具有SEQ ID NO:2氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。
55.如权利要求54所述之用途，其中所述IL-4R拮抗剂是dupilumab。
56.如权利要求48所述之用途，其中所述药物组合物与第二治疗剂相结合施用，其中所述第二治疗剂为类固醇、抗组胺、减充血剂或抗IgE药。
57.如权利要求48所述之用途，其中所述药物组合物皮下施用。
58.如权利要求48所述之用途，其中所述药物组合物包含在注射器中。
59.如权利要求48所述之用途，其中所述药物组合物包含在笔型给药装置中。
60.如权利要求59所述之用途，其中所述笔型给药装置为预装型笔型给药装置。
61.如权利要求48所述之用途，其中所述药物组合物以0.05mg至600mg的所述抗体或其抗原结合片段的剂量施用。
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