CN113597328A - 用于治疗过敏症的il-4/il-13途径抑制剂和浆细胞消融的组合 - Google Patents
用于治疗过敏症的il-4/il-13途径抑制剂和浆细胞消融的组合 Download PDFInfo
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Abstract
本申请提供了治疗过敏症的方法，该方法包含选择具有过敏症的患者并且施用治疗有效量的IL‑4/IL‑13途径抑制剂(例如抗‑IL‑4受体抗体或其抗原结合片段)与治疗有效量的耗尽浆细胞的活性剂(例如抗‑BCMA/抗‑CD3双特异性抗体)的组合。在某些实施方案中，浆细胞消融剂例如抗‑BCMA/抗‑CD3双特异性抗体消融了浆细胞，包括IgE+浆细胞，而IL‑4/IL‑13途径抑制剂防止新的IgE+浆细胞生成，由此消除患者的变应原特异性IgE。
Description
相关申请的交叉引用
本申请作为PCT国际专利申请于2020年3月20日提交，并且要求2019年3月21日提交的美国临时专利申请号62/822,022和2020年1月6日提交的美国临时专利申请号62/957,550的优先权，其全部内容各自通过引用并入本文。
发明领域
本申请涉及治疗过敏症的方法，包含对有此需要的个体施用治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂与治疗有效量的浆细胞消融剂(ablating agent)。
背景技术
过敏和过敏性疾病是严重的医学病症，其后果包括经过一段时间可治愈的非危及生命的反应乃至可危及生命的结果，例如过敏反应。过敏反应的原因可包括接触或暴露于各种各样的产品，如某些食品、昆虫毒液、植物来源的物质(如花粉)、化学品、医药/药物治疗及动物皮屑。过敏症的病理生理学受到免疫球蛋白E(IgE)-介导的致敏、免疫系统和环境因素之间复杂相互作用的影响。目前治疗过敏的选项包括回避、药理学对症治疗以及用变应原特异性免疫治疗(SIT)进行预防。令人遗憾的是，目前这些治疗策略往往并不充分、昂贵、不切实际或包含显著风险。例如，变应原的回避并非总是可能的，却可对患者和看护者的生活质量产生负面影响。另一方面，免疫治疗方法涉及给易感个体有意地施用变应原，因此具有固有风险并可能发生不希望发生的严重过敏反应或过敏反应。因此，本领域内存在着尚未得到满足的对新治疗方法的需要，其预防或治疗过敏症或过敏反应并减少发生过敏反应的风险。
概述
在一个方面，本申请提供了在个体中治疗过敏症、过敏反应或变应性紊乱、预防过敏反应或减轻其严重性、或减少或消除其变应原特异性血清IgE的方法。在一些实施方案中，该方法包含对个体(例如患有过敏症、变应性紊乱、肥大细胞活化紊乱或肥大细胞增多的个体)施用IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂。
在某些实施方案中，本申请包括治疗过敏症或预防过敏反应或减轻其严重性的方法，包含：(a)选择患有过敏性疾病或病症、肥大细胞活化紊乱或肥大细胞增多的个体；和(b)对有此需要的个体施用治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂和治疗有效量的浆细胞消融剂。
在某些实施方案中，本申请包括治疗过敏症或预防过敏反应或减轻其严重性的方法，包含：(a)选择患有过敏性疾病或病症、肥大细胞活化紊乱或肥大细胞增多的个体；和(b)对有此需要的个体施用治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂。
在某些实施方案中，本申请包括治疗过敏症或预防过敏反应或减轻其严重性的方法，包含：(a)选择患有过敏性疾病或病症、肥大细胞活化紊乱或肥大细胞增多的个体，其中所述个体正在进行背景疗法方案，该方案包含一种或多种剂量的IL-4/IL-13途径抑制剂；和(b)施用至少一种剂量的浆细胞消融剂。
在一个实施方案中，施用IL-4/IL-13途径抑制剂预防新的IgE+浆细胞生成，并且施用浆细胞消融剂导致消除骨髓驻留的IgE+浆细胞，由此消除变应原特异性血清IgE。
在某些实施方案中，本申请包括增加患有过敏症的个体的免疫疗法方案的功效和/或耐受性的方法。在一些实施方案中，该方法包含在免疫疗法方案之前或与之同时对所述个体施用IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂。在一些实施方案中，所述免疫疗法方案为口服免疫疗法(OIT)方案。在一些实施方案中，所述免疫疗法方案为皮下免疫疗法(SCIT)方案。在一些实施方案中，所述免疫疗法为针对食物变应原(例如花生变应原)的变应原特异性免疫疗法方案。在一些实施方案中，所述免疫疗法为针对环境变应原的变应原特异性免疫疗法方案。
在本文公开的方法的一个实施方案中，所述过敏性疾病或病症选自过敏性哮喘、花粉热、慢性荨麻疹、食物过敏、花粉过敏和因环境变应原引起的过敏症。在一个实施方案中，所述个体处于因变应原导致的过敏反应风险中。在一个实施方案中，所述个体具有季节性过敏。在一个实施方案中，所述个体具有严重过敏。在一个实施方案中，个体患有因一种或多种变应原导致的过敏症，所述变应原选自牛奶、乳制品、禽蛋、芹菜、芝麻、小麦、肉类、水果、大豆、鱼类、贝类、糖、花生、豆类、树木坚果、粉尘、尘螨、花粉、昆虫毒液、霉菌、动物皮毛、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属、家用清洁剂、洗涤剂、药物、化妆品、香料、药物(例如青霉素、磺胺类、水杨酸盐、治疗性单克隆抗体(例如西妥昔单抗)、豚草、草和桦木。在一个实施方案中，所述变应原包含在食品中，所述食品选自牛奶、乳制品、禽蛋、芹菜、芝麻、小麦、肉类、水果、大豆、鱼类、贝类、糖、花生、豆类和树木坚果。在一个实施方案中，所述变应原为选自如下的非食物的变应原：粉尘、尘螨、花粉、昆虫毒液、霉菌、动物毛皮、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属、家用清洁剂、洗涤剂、药物、化妆品、香料、药物例如青霉素、磺胺类或水杨酸盐、治疗性单克隆抗体(例如西妥昔单抗)、豚草、草和桦木。
在本文公开的方法的一个实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂选自抗-IL-4抗体、抗-IL-13抗体、抗-IL-4/IL-13双特异性抗体、IL-4受体(IL-4R)抑制剂、IL-4Trap、IL-13Trap和抗-IL-4R抗体。在一个实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂为抗-IL-4抗体(例如帕考珠单抗(pascolizumab))。在另一个实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂为抗-IL-13抗体(例如曲罗芦单抗(tralokinumab)、来瑞组单抗(lebrikizumab)、德屈库单抗(dectrekumab)、GSK679586或MEDI7836)。在另一个实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂为抗-IL-4/IL-13双特异性抗体(例如若奇单抗(romilkimab))。在另一个实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂为IL-4R抑制剂(例如IL-4突变蛋白，例如匹曲白滞素(pitrakinra)或抗-IL-4R抗体)。在另一个实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂为抗-IL-4R抗体。在另一个实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂为IL-4Trap或IL-13Trap。
在一个实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂为抗-IL-4R抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗-IL-4R抗体包含包括三个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)的重链可变区(HCVR)和包括三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的轻链可变区(LCVR)，其中：HCDR1具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；HCDR2具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HCDR3具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；LCDR1具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列；LCDR2具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列；且LCDR3具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在另一个实施方案中，抗-IL-4R抗体包括包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)和包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。在另一个实施方案中，抗-IL-4R抗体包括重链和轻链，其中重链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在另一个实施方案中，抗-IL-4R抗体包括重链和轻链，其中轻链具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列。在另一个实施方案中，抗-IL-4R抗体包括重链和轻链，其中重链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列且轻链具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列。在另一个实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂为度普利尤单抗(dupilumab)或其生物等效物。在另一个实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂选自度普利尤单抗、帕考珠单抗、AMG317、MEDI2045、MEDI9314、曲罗芦单抗、来瑞组单抗、安芦珠单抗(anrukinzumab)、德屈库单抗、GSK679586、MEDI7836、若奇单抗、IL-4Trap、IL-13Trap、AER-003和匹曲白滞素。
在本文公开方法的一个实施方案中，浆细胞消融剂选自B-细胞成熟抗原(BCMA)靶向药、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、B-细胞活化因子(BAFF)抑制剂和A增殖诱导配体(APRIL；CD256)抑制剂。在一个实施方案中，BCMA靶向药选自抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体、针对BCMA的嵌合抗原受体和与细胞毒性药物缀合的抗-BCMA抗体。
在一个实施方案中，浆细胞消融剂为抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)特异性结合BCMA的第一抗原结合结构域；和(b)特异性结合CD3的第二抗原结合结构域。在一个实施方案中，第一抗原结合结构域包括：包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)中所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及包含SEQ IDNO:20的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)中所包含的3个轻链(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。在另一个实施方案中，HCDR1具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列；HCDR2具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列；HCDR3具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列；LCDR1具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列；LCDR2具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列；和LCDR3具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列。在另一个实施方案中，第二抗原结合结构域包括：包含选自SEQ ID NO:28和36的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)中所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)中所包含的3个轻链(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。在另一个实施方案中，HCDR1具有SEQ ID NO:30或38的氨基酸序列；HCDR2具有SEQ ID NO:32或40的氨基酸序列；HCDR3具有SEQ ID NO:34或42的氨基酸序列；LCDR1具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列；LCDR2具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列；且LCDR3具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体包含：(a)特异性结合BCMA并且包含3个重链CDR和3个轻链CDR的第一抗原结合结构域，其中所述6个CDR HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3包含SEQ ID NO:14-16-18-22-24-26的氨基酸序列；和(b)特异性结合CD3并且包含3个重链CDR和3个轻链CDR的第二抗原结合结构域，其中所述6个CDR HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3包含SEQ ID NO:30-32-34-22-24-26的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体包含：(a)特异性结合BCMA并且包含3个重链CDR和3个轻链CDR的第一抗原结合结构域，其中所述6个CDR HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3包含SEQ ID NO:14-16-18-22-24-26的氨基酸序列；和(b)特异性结合CD3并且包含3个重链CDR和3个轻链CDR的第二抗原结合结构域，其中所述6个CDR HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3包含SEQ ID NO:38-40-42-22-24-26的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体包含：(a)第一抗原结合结构域，其包含SEQ ID NO:12的HCVR和SEQ ID NO:20的LCVR；和(b)第二抗原结合结构域，其包含SEQ ID NO:28的HCVR和SEQ ID NO:20的LCVR。在一个实施方案中，抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体包含：(a)第一抗原结合结构域，其包含SEQ ID NO:12的HCVR和SEQ ID NO:20的LCVR；和(b)第二抗原结合结构域，其包含SEQ ID NO:36的HCVR和SEQ ID NO:20的LCVR。
在一个实施方案中，在浆细胞消融剂之前施用IL-4/IL-13途径抑制剂。在一个实施方案中，其中在浆细胞消融剂之后施用IL-4/IL-13途径抑制剂。在一个实施方案中，与使用作为单一疗法的治疗剂治疗的个体相比，施用IL-4/IL-13途径抑制剂与浆细胞消融剂的组合阻断IgE产生并且从患者血清中消除变应原特异性IgE。
在另一个实施方案中，将一种或多种剂量的IL-4/IL-13途径抑制剂与一种或多种剂量的浆细胞消融剂联合施用。在另一个实施方案中，至少一种剂量的IL-4/IL-13途径抑制剂包括约0.1-约50mg/kg个体体重。在另一个实施方案中，至少一种剂量的IL-4/IL-13途径抑制剂包括约0.05-约600mg的抑制剂。在另一个实施方案中，浆细胞消融剂的至少一种剂量包括约0.1mg/kg-约20mg/kg个体体重。在另一个实施方案中，浆细胞消融剂的至少一种剂量包括约0.05-约500mg的活性剂。
在另一个实施方案中，该方法还包括施用至少一种其他治疗剂或疗法。在另一个实施方案中，所述其他治疗剂或疗法包括IgE拮抗剂、抗组胺药、抗炎药、皮质类固醇、白三烯拮抗剂、肥大细胞抑制剂、支气管扩张药、减充血剂、肾上腺素、IL-1拮抗剂、IL-5拮抗剂、IL-31拮抗剂、IL-33拮抗剂、IL-25拮抗剂、干扰素γ、TNF拮抗剂和/或TSLP拮抗剂。
在另一个方面，本申请提供了药物组合物和药物组合，其用于在个体中治疗过敏症、过敏反应或变应性紊乱、预防过敏反应或减轻其严重性、减少或消除变应原特异性血清IgE、或在患有过敏症的个体中增加免疫疗法的功效和/或耐受性。在一些实施方案中，该药物组合物或药物组合包含IL-4/IL-13途径抑制剂(例如抗-IL-4Rα抗体)和浆细胞消融剂(例如BCMA靶向药)。在一些实施方案中，该药物组合物或药物组合包含治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂(例如抗-IL-4Rα抗体)和治疗有效量的浆细胞消融剂(例如BCMA靶向药)。在一些实施方案中，该药物组合物或药物组合包含亚治疗剂量的IL-4/IL-13途径抑制剂(例如抗-IL-4Rα抗体)和/或浆细胞消融剂(例如BCMA靶向药)。
在另一个方面，本申请提供了IL-4/IL-13途径抑制剂(例如抗-IL-4Rα抗体)和浆细胞消融剂(例如BCMA靶向药)在制备药物中的用途，所述药物用于在个体中治疗过敏症、过敏反应或变应性紊乱、预防过敏反应或减轻其严重性、减少或消除变应原特异性血清IgE、或在患有过敏症的个体中增加免疫疗法的功效和/或耐受性。在一些实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂其中之一或它们两者以治疗有效量使用。在一些实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂其中之一或它们两者以亚治疗剂量使用。
附图简述
图1为按照实施例1中所述研究的房尘螨(HDM)暴露和抗体治疗方案的图示。
图2A显示按照实施例1中所述研究用盐水、无抗体、同种型对照抗体、REGN5459(抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体)、REGN1103(抗-IL-4R抗体)或REGN5459与REGN1103的组合治疗的小鼠暴露于HDM 11周、随后1-周休息的血清IgE水平。星号(*)表示相对于同种型对照(IgG)的统计学显著性程度。
图2B显示按照实施例1中所述研究用盐水、无抗体、同种型对照抗体、REGN5459(抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体)、REGN1103(抗-IL-4R抗体)或REGN5459与REGN1103的组合治疗的小鼠暴露于HDM 11周、随后6周休息的血清IgE水平。星号(*)表示相对于同种型对照(IgG)的统计学显著性程度。
图3为按照实施例2中所述研究的HDM暴露和抗体治疗方案的图示。
图4A显示按照实施例2中所述研究，持续暴露于HDM和用抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体(REGN5459)或同种型对照(REGN4460)治疗后1周小鼠的HDM特异性血清IgE水平。星号(*)表示相对于同种型对照(IgG)的统计学显著性程度。LLOQ＝定量的下限。
图4B显示按照实施例2中所述研究，持续暴露于HDM和用抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体(REGN5459)和同种型对照(REGN4460)治疗后3周小鼠的HDM特异性血清IgE水平。星号(*)表示相对于同种型对照(IgG)的统计学显著性程度。
图4C显示按照实施例2中所述研究，持续暴露于HDM和用抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体(REGN5459)和同种型对照(REGN4460)治疗后5周小鼠的HDM特异性血清IgE水平。星号(*)表示相对于同种型对照(IgG)的统计学显著性程度。
图5显示抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体和抗-IL-4Rα抗体单独或组合对于抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体施用后5周对IgE骨髓浆细胞的作用。星号(*)表示相对于同种型对照(IgG)的统计学显著性程度；*p≤0.05；**p≤0.01；*＊*p≤0.001；*＊＊*p≤0.0001。
图6为按照实施例4中所述研究的HDM暴露和抗体治疗方案的图示。
图7显示抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体和抗-IL-4Rα抗体单独或组合对于血清HDM特异性IgE水平的作用。治疗组如实施例4和表7中所述，并且为：A组(生理盐水)、B组(HDM 12周，无抗体)、C组(HDM 15周，无抗体)，D组(HDM 15周，同种型对照抗体)，E组(HDM15周，抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体)，F组(HDM 15周，抗-IL-4Rα抗体)和G组(HDM 15周，IL-4Rα抗体和抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体)。如插图所示，比较了治疗组之间的统计学显著性。ns＝无统计学显著性；*p≤0.05；**p≤0.01；*＊*p≤0.001；*＊＊*p≤0.0001。LLOQ＝定量的下限。
图8A-8D显示抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体单独或与抗-IL-4Rα抗体的组合对总骨髓浆细胞(图8A)、IgE骨髓浆细胞(图8B)、总脾浆细胞(图8C)和IgE脾浆细胞(图8D)的作用。治疗组如实施例4和表7中所述，并且为：A组(生理盐水)、B组(HDM 12周，无抗体)、C组(HDM 15周，无抗体)，D组(HDM 15周，同种型对照抗体)，E组(HDM 15周，抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体)，F组(HDM 15周，抗-IL-4Rα抗体)和G组(HDM 15周，IL-4Rα抗体和抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体)。如插图所示，比较了治疗组之间的统计学显著性。ns＝无统计学显著性；*p≤0.05；**p≤0.01；*＊*p≤0.001；*＊＊*p≤0.0001。
详细描述
应当理解，本申请不限于所述的特定方法和实验条件，因为这样的方法和条件可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并非旨在限制，而本申请的范围将仅由所附权利要求限定。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。如本文所用，术语“约”在用于特定的指定数值时，表示该值可以与指定的值相差不超过1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101以及其间的所有值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。
尽管在本申请的实施过程中可以使用与本文所述的那些相似或等效的任何方法和材料，但是现在描述优选的方法和材料。
前言
过敏症状、包括过敏反应，是由变应原特异性IgE与可诱导肥大细胞脱粒的效应细胞(肥大细胞和嗜碱性粒细胞)上的FcεR结合的变应原诱导的交联所驱动。在过敏个体中，循环中的IgE来自骨髓中的抗体分泌细胞和B细胞，所述B细胞发生类别转换以产生新的产IgE的细胞。即使不存在变应原，在骨髓中蓄积的抗体分泌细胞也可长期存活，并且是变应原特异性IgE的来源。此外，变应原特异性IgE可以在个体中长期存活，其至少由以下证据证明：(1)IgE在没有变应原存在下在特应性患者中维持(Luger等人,Allergol Int 2010,59:1-8)；(2)过敏症可以从特应性患者转移到非特应性的个体，即在从前者到后者的骨髓移植过程中(Garzorz等人,J Eur Acad Dermatol Venereol 2016,30:1136-1139；Hallstrand等人,Blood 2004,104:3086-3090)；和(3)采用IgE+B细胞消融方法的患者血清IgE未消除(Gauvreau等人,Sci Transl Med 2014,6:243ra85)。
在最初的研究中，本申请的发明人观察到，在变应原诱导的肺部炎症的小鼠模型中，用抗-IL-4R抗体治疗阻止了B细胞向产IgE的浆细胞的类别转换和分化，但在长期变应原暴露期间不会影响骨髓中的IgE+浆细胞。发明人由此推测，用IL-4/IL-13途径抑制剂与靶向消融长寿命浆细胞(包括IgE+浆细胞)的联合治疗可能导致阻断来自新产生的IgE+浆细胞以及来自骨髓中的IgE+浆细胞的IgE产生。如本文所示，这种治疗组合可以显著减少或完全阻断变应原(HDM)-诱导的2型肺部炎症动物模型中变应原特异性IgE的产生。因此，这种治疗剂的组合也可用于治疗特应性个体的过敏性疾病。
治疗过敏症的方法
在一个方面，本申请涉及发明人得到的令人惊奇的结果，其中施用IL-4/IL-13途径抑制剂(例如抗-IL-4R抗体)与浆细胞消融剂(例如抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体)的组合导致慢性变应原诱导的肺部炎症模型中个体血清中的变应原特异性IgE完全消除。
因此，在一些实施方案中，本申请提供了治疗、改善个体的过敏症的至少一种症状或适应症或减轻其严重性的方法。在一些实施方案中，本申请提供了预防个体的过敏反应或减轻其严重性的方法。在一个方面，所公开的方法包括选择患有过敏性疾病或病症、肥大细胞活化紊乱或肥大细胞增多的个体；并且对有此需要的个体施用治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂(例如抗-IL-4抗体、抗-IL-13抗体、抗-IL-4/IL-13双特异性抗体、IL-4受体(IL-4R)抑制剂、抗-IL-4R抗体或任意其他如本文所述的“IL-4/IL-13途径抑制剂”)和治疗有效量的浆细胞消融剂(例如抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或任意其他如本文所述的“浆细胞消融剂”)。
在本申请中，提供了对任何特定抗-IL-4R抗体和/或任何特定浆细胞消融剂的引用，以分别示例有代表性的IL-4/IL-13途径抑制剂和有代表性的浆细胞消融剂，但不限制本申请的范围，因为也可以使用其他IL-4/IL-13途径抑制剂与浆细胞消融剂的组合。
如本文所用，术语"治疗"等是指缓解个体过敏症状，暂时或永久地消除其过敏症状的原因，或预防或减缓其过敏症状的出现。如本文所用，该术语还包括减少或消除变应原特异性血清IgE以防止过敏反应。在一些实施方案中，该术语是指在施用如本申请方法所提供的IL-4/IL-13途径抑制剂与浆细胞消融剂的组合时，与基线相比将血清变应原特异性IgE的水平降低至少50％、60％、70％、80％或以上。在某些实施方案中，该术语是指在施用如本申请方法所提供的IL-4/IL-13途径抑制剂与浆细胞消融剂的组合时，与基线相比消除血清变应原特异性IgE的水平。
如本文所用，表述"有此需要的个体"是指人或非人的动物，其表现出过敏症或特应性的一种或多种症状或适应症和/或已经被诊断为对变应原过敏。术语"个体"和"患者"在本文中可以互换使用。在某些实施方案中，术语"有此需要的个体"包括处于对变应原发生过敏症或过敏反应的风险增加中的个体。在某些实施方案中，该术语包括显示对一种或多种变应原的变应原致敏的个体。在某些实施方案中，本申请的方法可以用于治疗显示一种或多种血清生物标志物的水平升高的个体，包括但不限于总IgE、变应原特异性IgE、胸腺和活化调节趋化因子(TARC)、肺和活化调节趋化因子(PARC)、乳酸脱氢酶(LDH)和/或骨膜蛋白(periostin)。例如，在一些实施方案中，本申请的方法包含将IL-4/IL-13途径抑制剂与浆细胞消融剂施用于具有升高水平的变应原特异性血清IgE的患者。
术语“有此需要的个体”还包括患有过敏性疾病或病症的个体，所述过敏性疾病或病症选自过敏性哮喘、花粉热、慢性荨麻疹、食物过敏、花粉过敏和因环境(非食物)变应原引起的过敏症。该术语还包括因一种或多种变应原而遭受严重过敏症的个体。例如，在一些实施方案中，如果个体表现出一种或多种严重的过敏反应症状，例如过敏反应的症状(例如呼吸困难/嘈杂的呼吸声，舌头肿胀，喉咙肿胀/紧绷、说话困难和/或声音嘶哑、哮鸣或持续咳嗽、恶心/呕吐、持续头晕、虚脱或失去知觉)，则该个体患有"严重"过敏症。
在某些实施方案中，术语"有此需要的个体"包括对过敏反应易感或处于对变应原发生过敏反应的风险增加中的个体。例如，该术语包括由于变应原、例如花生或青霉素而处于过敏反应风险中的个体。在某些实施方案中，个体可以处于因对变应原致敏而发生对所述变应原的过敏症或过敏反应的升高风险中。例如，该术语包括显示对一种或多种变应原特异性的血清IgE水平升高(“变应原致敏”)的个体，例如对一种或多种食物变应原和/或环境变应原。在一些实施方案中，个体具有变应原特异性IgE水平至少约为0.35kU/L(例如对于如本文公开的一种或多种变应原，例如食物变应原或环境变应原，或选自如下的变应原：牛奶、乳制品、禽蛋、芹菜、芝麻、小麦、肉类、水果、大豆、鱼、贝类、糖、花生、豆类、树木坚果、灰尘、尘螨、花粉、昆虫毒液、霉菌、动物皮毛、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属、家用清洁剂、洗涤剂、药物、化妆品、香料、药物例如青霉素、磺胺类或水杨酸盐、治疗性单克隆抗体、豚草、草和桦木)。在本申请的上下文中，术语“有此需要的个体”还包括患有特应性疾病的个体和患有选自特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、嗜酸细胞性食管炎和食物过敏的疾病或障碍的个体。术语“个体”还包括具有血清总IgE和变应原特异性IgE或血清趋化因子(例如CCL17或CCL27)水平升高的个体，其可能具有发生过敏反应的增加的风险。在一方面，本申请提供降低易感个体发生过敏症或过敏反应的风险的方法。
如本文所用，术语"过敏反应"、"过敏症状"等包括一种或多种体征或症状，其选自荨麻疹(例如荨麻疹)、血管性水肿、鼻炎、哮喘、呕吐、打喷嚏、流鼻涕、鼻窦炎、流泪、哮鸣、支气管痉挛、峰值呼气流量(PEF)减少、胃肠道不适、潮红、嘴唇肿胀、舌头肿胀、血压降低、过敏反应和器官功能障碍/衰竭。“过敏反应”、“过敏症状”等还包括免疫应答和免疫反应，例如增加的IgE产生和/或增加的变应原特异性免疫球蛋白产生。
如本文所用，术语"变应原"包括能够刺激易感个体过敏反应的任意物质、化学品、颗粒或组合物。包含在食品中或来源于食品的变应原，例如乳制品(例如牛奶)、禽蛋、芹菜、芝麻、小麦、肉类、大豆、鱼、贝类、糖(例如肉中存在的糖，例如α-半乳糖)、花生、其他豆类(例如豆类、豌豆、大豆等))和树木坚果；包含在食品中或来源于食品的变应原在本文中称作“食物变应原”。或者，变应原可以包含在非食品物质中或来源于非食品物质，例如室内或户外环境变应原，例如灰尘(例如含有尘螨)、花粉、昆虫毒液(例如蜜蜂、黄蜂、蚊子、火蚁等的毒液)、霉菌、动物毛皮、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属(例如镍)、家用清洁剂、洗涤剂、药物、化妆品(例如香料等)、药物(例如青霉素、磺胺类、水杨酸盐等)、治疗性单克隆抗体(例如西妥昔单抗)、豚草、草和桦木。示例性的花粉变应原包括例如树木花粉，例如桦木花粉、雪松花粉、橡树花粉、桤木花粉、角树花粉、七叶树属(aesculus)花粉、柳树花粉、杨树花粉、悬铃木属(plantanus)花粉、椴树花粉、齐墩果属花粉、墨西哥柏(Ashe juniper)花粉和糖胶树(Alstonia scholaris)花粉。变应原的其他示例可以在本文其他部分中找到。
本申请包括治疗过敏症、包括严重过敏症或预防过敏反应或减轻其严重性的方法，包含对有此需要的个体施用治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂(例如本文所述的抗-IL-4R抗体)与治疗有效量的浆细胞消融剂(例如本文所述的抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体)。在一些实施方案中，所公开的方法靶向于过敏性疾病或病症、肥大细胞活化紊乱或肥大细胞增多。在一个实施方案中，所述过敏性疾病或病症选自过敏性哮喘、花粉热、慢性荨麻疹、食物过敏、花粉过敏和因环境(非食物)变应原引起的过敏症。在一些实施方案中，所述过敏性疾病为食物过敏，例如花生过敏症。在一些实施方案中，所述过敏性疾病为严重食物过敏。
根据某些实施方案，本申请包括治疗过敏症或预防过敏反应或减轻其严重性的方法，该方法包含：(a)选择患有过敏性疾病或病症、肥大细胞活化紊乱或肥大细胞增多的患者，其中该患者正在进行背景疗法方案，其包含一种或多种剂量的IL-4/IL-13途径抑制剂；和(b)施用至少一种剂量的浆细胞消融剂。在该方面，所述方法增强IL-4/IL-13途径抑制剂在降低变应原特异性IgE的血清水平中的治疗功效。在某些实施方案中，该患者正在进行一种治疗方案，其包含一种或多种剂量的IL-4/IL-13途径，并且施用一种或多种剂量的浆细胞消融剂，由此增强IL-4/IL-13途径抑制剂的抗过敏作用。
在一些实施方案中，所公开的方法包括施用治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂和治疗有效量的浆细胞消融剂与其他治疗剂或疗法(例如方案或方法)。可以施用其他治疗剂或疗法以增加抗过敏功效，减少一种或多种疗法的毒性作用和/或降低一种或多种疗法的剂量。在不同的实施方案中，所述其他治疗剂或疗法可以包括IgE拮抗剂、抗组胺药、抗炎药、皮质类固醇、白三烯拮抗剂、肥大细胞抑制剂、支气管扩张药、减充血剂、肾上腺素、IL-1拮抗剂、IL-5拮抗剂、IL-31拮抗剂、IL-33拮抗剂、IL-25拮抗剂、干扰素γ、TNF拮抗剂和TSLP拮抗剂中的一种或多种。
所述其他治疗剂可以为，例如另一种IL-4R拮抗剂、IL-1拮抗剂(包括例如IL-1拮抗剂如US 6,927,044中所述的)、IL-6拮抗剂、IL-6R拮抗剂(包括例如US 7,582,298中所述的抗-IL-6R抗体)、IL-13拮抗剂、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂、IL-8拮抗剂、IL-9拮抗剂、IL-17拮抗剂、IL-5拮抗剂、IgE拮抗剂(例如抗-IgE抗体，例如奥马佐单抗)、CD48拮抗剂、IL-31拮抗剂(包括例如US7,531,637中所述的)、胸腺间质淋巴细胞生成素(TSLP)拮抗剂(包括例如US 2011/027468中所述的)、干扰素-γ(IFNγ)、抗生素、局部用皮质类固醇、他克莫司、吡美莫司、环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、色甘酸钠、蛋白酶抑制剂、全身用皮质类固醇、全身免疫疗法、抗组胺药或其组合。
在某些实施方案中，所公开的施用治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂和治疗有效量的浆细胞消融剂的方法与未治疗的个体或使用其中一种抑制剂作为单一疗法治疗的个体相比，导致过敏症的一种或多种症状或适应症减少或消除。
在某些实施方案中，所公开的方法导致治疗的个体的变应原特异性IgE减少，优选完全消除。例如，所公开的施用治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂和治疗有效量的浆细胞消融剂的方法与未治疗的个体或使用其中一种抑制剂作为单一疗法治疗的个体相比，促进治疗的个体的变应原特异性IgE血清水平降低至少约50％、约60％、约70％或约80％以上。在某些实施方案中，所公开的方法与使用其中一种活性剂作为单一疗法治疗的个体相比，导致治疗的个体的变应原特异性血清IgE完全消除。
根据某些实施方案，在施用一种或多种剂量的IL-4/IL-13途径抑制剂(例如抗-IL-4R抗体)与一种或多种剂量的浆细胞消融剂(例如抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体)之后，个体可以表现出对一种或多种变应原具有特异性的血清IgE水平降低。例如，根据本申请，在施用一种或多种剂量的抗-IL-4R抗体(例如度普利尤单抗)与浆细胞消融剂之后，在约第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85天或第112天，个体可以表现出距基线约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或以上的变应原特异性IgE的降低(其中将"基线"定义为在第一次施用之前个体的变应原特异性IgE的水平)。
用于检测和/或定量血清中变应原特异性IgE或总IgE的方法为本领域公知的；用于测定它们的试剂盒购自不同商业来源；且不同的商业诊断实验室还提供得到所述水平的测量的服务。
例如，PhadiatopTM为血清特异性或抗原特异性IgE测定法的商购变体，引入它用于筛选过敏性致敏(Merrett等人1987,Allergy 17:409-416)。该测试可同时测试引起常见吸入性过敏的相关变应原混合物的血清特异性IgE。根据所获得的荧光响应的不同，该测试给出定性结果，为阳性或阴性。当患者样本给出高于或等于参比值的荧光响应时，表明测试结果为阳性。具有较低荧光响应的患者样本表明测试结果为阴性。本申请包括方法，其包含选择测试结果呈阳性的个体并对个体施用治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂与浆细胞消融剂的组合。
在某些实施方案中，施用的治疗剂的组合是安全的并且个体耐受良好，使得与用其中一种治疗剂作为单一疗法治疗的个体相比，不良副作用没有增加。
IL-4/IL-13途径抑制剂
本文公开的方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂。如本文所用，"IL-4/IL-13途径抑制剂"(本文也称作"IL-4/IL-13途径拮抗剂"、"IL-4/IL-13途径阻滞剂"等)为抑制或减弱至少一种以下作用的任意活性剂：(i)IL-4和/或IL-13与其相应受体结合；(ii)IL-4和/或IL-13的信号传导和/或活性；和/或(iii)因IL-4和/或IL-13与其相应受体结合导致的下游信号传导/活性。示例性IL-4/IL-13途径抑制剂包括但不限于抗-IL-4抗体(例如美国专利7,740,843和美国专利申请公开号2010/0297110和2016/0207995中公开的抗体)、抗-IL-13抗体(例如美国专利7,501,121、7,674,459、7,807,788、7,910,708、7,915,388、7,935,343、8,088,618、8,691,233和9,605,065、美国专利申请公开号2006/0073148和2008/0044420和EP2627673B1中公开的抗体)、结合IL-4和IL-13的双特异性抗体(例如美国专利8,388,965和美国专利申请公开号2011/0008345、2013/0251718和2016/0207995中公开的抗体)和IL-4受体(IL-4R)抑制剂(下文描述)，本文引用的鉴定IL-4/IL-13途径抑制剂的出版物的部分通过引用并入本文。
在一些实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂可以为抗体、小分子化合物、核酸、多肽或其功能性片段或变体。适合的IL-4/IL-13途径抑制剂抗体的非限制性实例包括抗-IL-4抗体、抗-IL-13抗体和抗-IL-4/IL-13双特异性抗体、抗-IL-4R抗体及其任何抗原结合片段。适合的IL-4/IL-13途径抑制剂的其他非限制性实例包括：RNAi分子，例如抗-IL-4RNAi分子和抗-IL-13RNAi，反义分子例如抗-IL-4反义RNA和抗-IL-13反义RNA，和显性负性蛋白，例如显性负性IL-4蛋白、显性负性L-13蛋白。
如本文所用，"IL-4R抑制剂"(本文也称作"IL-4/IL-13途径抑制剂"、"IL-4Rα拮抗剂"、"IL-4R阻滞剂"、"IL-4Rα阻滞剂"等)为结合IL-4Rα或IL-4R配体或与其发生相互作用并且抑制或减弱正常生物信号传导功能1型和/或2型IL-4受体的任意活性剂。1型IL-4受体为包含IL-4Rα链和γc链的二聚化受体。2型IL-4受体为包含IL-4Rα链和IL-13Rα1链的二聚化受体。1型IL-4受体与IL-4发生相互作用并且被其刺激，而2型IL-4受体与IL-4和IL-13发生相互作用并且被其刺激。因此，可以用于本申请方法的IL-4R抑制剂可以通过阻断IL-4-介导的信号传导、IL-13-介导的信号传导或IL-4-和IL-13-介导的信号传导起作用。本申请的IL-4R抑制剂由此可以防止IL-4和/或IL-13与1型或2型受体发生相互作用。
IL-4R抑制剂类别的非限制性实例包括IL-4突变蛋白(例如匹曲白滞素)、小分子IL-4R抑制剂、抗-IL-4R适体、基于肽的IL-4R抑制剂(例如"肽体(peptibody)"分子)、"受体-体"(例如包含IL-4R部件的配体-结合结构域的改造的分子)和抗体或特异性结合人IL-4Rα的抗体的抗原结合片段。如本文所用，IL-4R抑制剂还包括特异性结合IL-4和/或IL-13的抗原结合蛋白。
可以用于本申请上下文中的适合的IL-4/IL-13途径抑制剂的其他非限制性实例包括例如匹曲白滞素(AER-001；BAY-16-9996)、aeroderm(AER-003)和本领域涉及和已知的抗体，如度普利尤单抗、帕考珠单抗、AMG-317、MILR1444A、CAT-354、QAX576、安芦珠单抗(IMA-638)、ISIS-369645(AIR-645)、IMA-026、APG-201、CNTO-607、MK-6105、MEDI9314、MEDI2045、曲罗芦单抗、来瑞组单抗、若奇单抗和DOM-0910。
抗-IL-4Rα抗体及其抗原结合片段
根据本申请的某些示例性实施方案，IL-4/IL-13途径抑制剂为抗-IL-4Rα抗体或其抗原结合片段。作为贯穿于本申请中使用的术语"抗体"包括包含通过二硫键连接的4个多肽链，即2个重(H)链和2个轻(L)链的免疫球蛋白分子及其多聚体(例如IgM)。在典型抗体中，每个重链包含重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含3个结构域CH1、CH2和CH3。每个轻链包含轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含1个结构域(CL1)。VH和VL区可以再进一步分成称作互补决定区(CDR)的高变区，其中间隔更保守的区域，称作框架区(FR)。每个VH和VL由3个CDR和4个FR组成，按照如下次序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本申请的不同实施方案中，抗体(或其抗原结合部分)的FR可以与人种系的序列相同或可以是天然或人工修饰的。可以基于两个或多个CDR的比对分析定义氨基酸共有序列。
作为贯穿于本申请中使用的术语"抗体"包括其抗原结合片段，即完整抗体分子的抗原结合片段。作为贯穿于本申请中使用的术语抗体的"抗原结合部分"、抗体的"抗原结合片段"等包括任意天然存在的、通过酶法得到的、合成的或遗传改造的多肽或糖蛋白，其特异性地结合抗原，形成复合物。抗体的抗原结合片段可以例如使用任意适合的标准技术衍生自完整抗体分子，例如蛋白水解消化或重组遗传改造技术，其牵涉编码抗体可变结构域和任选恒定结构域的DNA的操纵和表达。这类DNA为已知的和/或容易得自例如商品来源、DNA文库(包括例如噬菌体-抗体文库)或可以合成。例如，可以使用化学或分子生物学技术对DNA测序和操纵，以便将一个或多个可变结构域和/或恒定结构域排列成适合的构型，或引入密码子、生成半胱氨酸残基、修饰、添加或删除氨基酸等。
抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体的高变区(例如分离的互补决定区(CDR)，例如CDR3肽)或束缚的FR3-CDR3-FR4肽的氨基酸残基组成的最小识别单位。其他改造的分子，例如结构域特异性抗体、单一结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR-移植抗体、双抗体、三抗体、四抗体、小体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小基序免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域也包括在作为贯穿于本申请中使用的表述"抗原结合片段"内。
抗体的抗原结合片段典型地包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，并且通常包含至少一个与一个或多个框架序列相邻或同框的CDR。在具有与VL结构域结合的VH结构域的抗原结合片段中，VH和VL结构域可以以任何适合的排列彼此相对定位。例如，可变区可以为二聚化的并且包含VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可以包含单体VH或VL结构域。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以包含至少一个与至少一个恒定结构域共价连接的可变结构域。可以在本申请的抗体的抗原结合片段内发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变结构域和恒定结构域的任何构型中，包括上述列出的示例性构型中的任一个，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接或可以通过完整或部分铰链或接头区连接。铰链区可以由至少2个(例如5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，其产生单个多肽分子中相邻的可变结构域和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，本申请的抗体的抗原结合片段可以包含上述所列的以彼此非共价结合和/或具有一个或多个单体VH或VL结构域(例如通过二硫键)的任何可变结构域和恒定结构域构型的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)。
作为贯穿于本申请中使用的术语"抗体"还包括多特异性(例如双特异性)抗体。多特异性抗体或抗体的抗原结合片段典型地包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合单独的抗原或同一抗原上的不同表位。可以应用本领域可用的常规技术，使任何多特异性抗体形式适用于本申请的抗体或抗体的抗原结合片段的上下文中。例如，本申请包括包含使用双特异性抗体的方法，其中免疫球蛋白的一个臂对IL-4Rα或其片段具有特异性，而另一个臂对第二治疗靶标具有特异性或缀合至治疗部分。可以在本申请上下文中使用的示例性双特异性形式包括但不限于，例如基于scFv的双抗体特异性形式、IgG-scFv融合体、双重可变结构域(DVD)-Ig、细胞杂交瘤(Quadroma)、杵臼(knobs-into-holes)、通用轻链(例如带有杵臼的通用轻链等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)体、亮氨酸拉链、Duobody、IgG1/IgG2、双重作用Fab(DAF)-IgG和Mab2双特异性形式(有关上述形式的综述，参见例如Klein等人2012,mAbs 4(6):653-663和其中引述的参考文献)。还可以使用肽/核酸缀合构建双特异性抗体，例如其中带有正交化学反应性的非天然氨基酸用于生成位点特异性抗体-寡核苷酸缀合物，其然后自组装成具有确定组成、效价和几何形状的多聚化复合物。(参见，例如Kazane等人,J.Am.Chem.Soc.,2013,135(1):340-46)。
本申请的方法中使用的抗体可以为人抗体。作为贯穿于本申请中使用的术语“人抗体”旨在包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。尽管如此，但是本申请的人抗体可以包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变导入的突变)，例如在CDR中，尤其是CDR3。然而，作为贯穿于本申请中使用的术语“人抗体”并不旨在包括其中源自另一哺乳动物物种例如小鼠的种系的CDR序列已被移植到人框架序列上的抗体。
在本申请的方法中使用的抗体可以为重组人抗体。作为贯穿于本申请中使用的术语“重组人抗体”旨在包括通过重组方式制备、表达、生成或分离的所有人抗体，例如，使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)，从重组的、组合的人抗体文库中分离的抗体(下文进一步描述)，针对人免疫球蛋白基因转基因的动物(例如小鼠)中分离出的抗体(参见，例如Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.,20:6287-6295)或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的任何其他方式制备、表达、生成或分离的抗体。这种重组人抗体具有来源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，这类重组人抗体可以进行体外诱变(或当使用人Ig序列转基因的动物时，进行体内体细胞诱变)，因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列为这样的序列：尽管其来源于人种系VH和VL序列并与之相关，但可能并非天然存在于人抗体体内种系库中。
根据某些实施方案，本申请方法中使用的抗体特异性地结合IL-4Rα。术语"特异性结合"等是指抗体或其抗原结合片段与抗原形成复合物，其在生理条件下相对稳定。用于测定抗体是否特异性结合抗原的方法为本领域众所周知的，并且包括例如平衡透析、表面等离激元等。例如，在一些实施方案中，作为在本申请上下文中使用的"特异性结合"IL-4Rα的抗体包括，如在表面等离激元测定中所测定的，以小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM或小于约0.5nM的KD结合IL-4Rα或其部分的抗体。然而，特异性结合人IL-4Rα的分离的抗体可具有与其他抗原的交叉反应性，例如来自其它(非人)物种的IL-4Rα分子。
根据本申请的某些示例性实施方案，IL-4/IL-13途径抑制剂为抗-IL-4Rα抗体或其抗原结合片段，其包含：重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或包含如美国专利号7,608,693中所述的抗-IL-4R抗体的任意氨基酸序列的互补决定区(CDR)，该文献通过引用并入本文。在某些示例性实施方案中，可以用于本申请方法上下文中的抗-IL-4Rα抗体或其抗原结合片段包含：含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。根据某些实施方案，抗-IL-4Rα抗体或其抗原结合片段包含3个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和3个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；且LCDR3包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列。在另外的实施方案中，抗-IL-4R抗体或其抗原结合片段包含：含有SEQID NO:1的HCVR和含有SEQ ID NO:2的LCVR。在某些实施方案中，本申请的方法包含使用抗-IL-4R抗体，其中该抗体包含含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，抗-IL-4R抗体包含含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链。包含含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链的示例性抗体为完整的人抗-IL-4R抗体，称作度普利尤单抗(DUPIXENTTM)。根据某些示例性实施方案，本申请的方法包含使用度普利尤单抗或其生物等效物。有关度普利尤单抗的术语"生物等效物"是指抗-IL-4R抗体或其IL-4R-结合蛋白或片段，其为药物等效物或药物替代品，其吸收的速率和/或程度与度普利尤单抗在相似实验条件下以相同摩尔剂量(无论是单剂量或多剂量)施用时不显示显著性差异。在本申请的上下文中，该术语是指结合IL-4R的抗原结合蛋白，其在安全性、纯度和/或功效方面与度普利尤单抗没有临床意义上的差异。
根据本申请的某些实施方案，抗-人IL-4R抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:1具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的HCVR。在一些实施方案中，抗-人IL-4R抗体或其抗原结合片段包含3个分别含有SEQ ID NO:3、4和5的氨基酸序列的HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且包含与SEQ ID NO:1具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的HCVR。
根据本申请的某些实施方案，抗-人IL-4R抗体或其抗原结合片段包含与具有SEQID NO:2至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的LCVR。在一些实施方案中，抗-人IL-4R抗体或其抗原结合片段包含3个分别含有SEQ ID NO:6、7和8的氨基酸序列的LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且包含与SEQ ID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的LCVR。
根据本申请的某些实施方案，抗-人IL-4R抗体或其抗原结合片段包含具有不超过5个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR。根据本申请的某些实施方案，抗-人IL-4R抗体或其抗原结合片段包含具有不超过2个氨基酸取代的SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。
在一些实施方案中，抗-人IL-4R抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:1具有90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的HCVR和与SEQ IDNO:2具有90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的LCVR。在一些实施方案中，抗-人IL-4R抗体或其抗原结合片段包含：(a)分别包含SEQ ID NO:3、4和5的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3和与SEQ ID NO:1具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的HCVR；和(b)分别包含SEQ ID NO:6、7和8的氨基酸序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3和与SEQID NO:2具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的LCVR。
序列同一性可以通过本领域公知的方法测定(例如GAP、BESTFIT和BLAST)。
本申请还包括抗-IL-4R抗体在治疗个体的过敏症或消除其变应原特异性IgE的方法中的用途，其中所述抗-IL-4R抗体包含具有一个或多个保守氨基酸取代的本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的变体。例如，本申请包括使用具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗-IL-4R抗体，其相对于本文公开的任意HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等的保守氨基酸取代。在一些实施方案中，本申请包括使用具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗-IL-4R抗体，其相对于本文公开的任意HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列具有1、2、3或4个保守氨基酸取代。
可用于本申请方法上下文中的其他抗-IL-4Rα抗体包括例如本领域涉及和已知的抗体，如AMG317(Corren等人,2010,Am J Respir Crit Care Med.,181(8):788-796)或MEDI 9314或下述文献中所述的抗-IL-4Rα抗体的任一种：美国专利号7,186,809、美国专利号7,605,237、美国专利号7,638,606、美国专利号8,092,804、美国专利号8,679,487或美国专利号8,877,189。本文引用的鉴定抗-IL-4Rα抗体的出版物的部分通过引用并入本文。
用于本申请方法上下文中的抗-IL-4Rα抗体可以具有pH-依赖性结合特征。例如，用于本申请方法中的抗-IL-4Rα抗体与中性pH相比在酸性pH下可以表现出减少的与IL-4Rα的结合。或者，本申请的抗-IL-4Rα抗体与中性pH相比在酸性pH下可以表现出增强的与其抗原的结合。表述"酸性pH"包括小于约6.2，例如约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或以下的pH值。作为贯穿于本申请中使用的，表述"中性pH"是指约7.0-约7.4的pH。表述"中性pH"包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。
在某些情况下，“与中性pH值相比在酸性pH下与IL-4Rα的结合减少”表示为在酸性pH下与IL-4Rα结合的抗体的KD值与在中性pH下与IL-4Rα结合的抗体的KD值之比(或反之亦然)。例如，就本申请的目的而言，如果抗体或其抗原结合片段表现出酸性/中性KD为约3.0或更大之比例，则抗体或其抗原结合片段可以被视为表现出“与中性pH相比在酸性pH下与IL-4Rα的结合减少”。在某些示例性实施方案中，本申请的抗体或抗原结合片段的酸性/中性KD之比例可以约为3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或以上。
具有pH依赖性结合特征的抗体可以例如通过筛选与中性pH相比在酸性pH下与特定抗原减少(或增强)的结合的抗体群体来获得。此外，在氨基酸水平上对抗原结合结构域的修饰可能会产生具有pH依赖性特征的抗体。例如，通过用组氨酸残基取代抗原结合结构域(例如在CDR内)的一个或多个氨基酸，可以获得相对于中性pH的在酸性pH下具有降低的抗原结合的抗体。正如本申请通篇所用的，表述“酸性pH”是指6.0或以下的pH。
浆细胞消融剂
本文公开的方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的浆细胞消融剂。如本文所用，"浆细胞消融剂"是指能够特异性结合浆细胞上的表面抗原并且杀死或消融所述浆细胞的任意分子。在一些实施方案中，浆细胞消融剂可以为抗体、小分子化合物、核酸、多肽或其功能性片段或变体。在本申请的上下文中，浆细胞消融剂用于与所公开的方法中的IL-4/IL-13途径抑制剂联用。
适合的浆细胞消融剂的非限制性实例包括BCMA靶向药(如本文另外部分所述)、蛋白酶体抑制剂[例如硼替佐米(Velcade)、卡非佐米(Kyprolis)、伊沙佐米(ixazomib)(Ninlaro)]、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂[例如帕比司他(Farydak)]、B-cell活化因子(BAFF；也称作BLyS、TALL-1或CD257)抑制剂(例如抗-BAFF抗体，例如贝利木单抗、Tabalumab、AMG570；或抗-BAFF受体抗体，例如伊利尤单抗(ianalumab))和增殖诱导配体(APRIL；也称作TNFSF13或CD256)抑制剂(例如抗-APRIL抗体，例如BION-1301或VIS624)。
BCMA靶向药
根据某些示例性实施方案，用于本文公开的方法中的浆细胞消融剂为BCMA靶向药。
如本文所用，术语“BCMA靶向药”是指能够特异性结合在个体细胞表面上表达的BCMA的任何分子，从而靶向于所述细胞进行破坏。BCMA仅在B细胞谱系细胞中表达，特别是在生发中心的滤泡间区域中以及浆母细胞和分化的浆细胞上。BCMA在浆细胞分化过程中被选择性诱导，并且是骨髓中长寿命浆细胞最佳存活所必需的。因此，BCMA靶向药与浆细胞表面表达的BCMA结合并介导表达BCMA的细胞的杀伤或消融(浆细胞消融)。在本申请的上下文中，在一些实施方案中，BCMA靶向药包含与浆细胞表面表达的BCMA结合的结合部分(抗原结合部分或其抗原结合片段)和促进所述浆细胞杀伤的部分。在某些实施方案中，浆细胞表面表达的BCMA部分是一种特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合片段。此类BCMA结合部分连接(例如共价结合)至帮助杀伤或破坏目标浆细胞的部分。帮助靶向杀伤所结合的浆细胞的部分可以为直接杀伤靶细胞的分子(例如细胞毒性剂)，或者可以为介导免疫细胞例如T细胞杀伤靶细胞的蛋白质或其片段。在本申请的上下文中，术语“BCMA靶向药”包括但不限于，与治疗剂例如细胞毒性药物缀合的抗-BCMA抗体("BCMA ADC"或“抗-BCMA ADC")，特异性结合BCMA的嵌合抗原受体(CAR)("BCMA CAR"或"抗-BCMA CAR")和抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体。
根据某些实施方案，用于所公开的方法上下文中的BCMA靶向药为包含抗-BCMA抗体和细胞毒性药物的抗体-药物缀合物(ADC)。在一些实施方案中，抗-BCMA抗体或其抗原结合片段和细胞毒性剂通过接头共价连接。一般而言，ADC包含：A-[L-P]y，其中A为抗原结合分子，例如抗-BCMA抗体，或其片段，L为接头，P为有效负载或治疗剂部分(例如细胞毒性剂)，且y为1-30的整数。用于形成ADC的适合的细胞毒性剂和化疗剂的实例为本领域公知的。用于所公开方法的可以缀合至抗-BCMA抗体的适合的细胞毒性剂的非限制性实例为澳瑞他汀(auristatin)，例如单甲基澳瑞他汀E(MMAE)或单甲基澳瑞他汀F(MMAF)，Tubulysin，例如TUB-OH或TUB-OMOM，托马霉素衍生物，多拉司他汀衍生物，或美登素类(maytansinoid)，例如DM1或DM4。根据某些示例性实施方案，本申请包括抗-BCMA ADC在治疗过敏症的方法中的用途，其中抗-BCMA ADC包含本文其他部分公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的任一种。
本申请还包括抗-BCMA ADC在治疗过敏反应的方法中的用途，其中抗体包含具有一个或多个保守氨基酸取代的本文公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列中的任一个的变体。例如，本申请包括使用具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗体，其相对于本文公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的任一个，具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等的保守氨基酸取代。在一些实施方案中，本申请包括使用具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗体，其相对于本文公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的任一个，具有1、2、3或4个保守氨基酸取代。
可以用于本申请方法上下文中的其他抗-BCMA ADC包括例如本领域涉及和已知的ADC，如贝兰他单抗莫福汀(belantamab mafodotin)、GSK2857916、AMG224、HDP-101、MEDI2228和TBL-CLN1或例如如下专利出版物中所述的任意的抗-BCMA ADC：WO2011/108008、WO2014/089335、WO2017/093942、WO2017/143069、WO2019/025983。本文引用的鉴定抗-BCMA ADC的出版物的部分通过引用并入本文。
根据某些实施方案，用于所公开方法上下文中的BCMA靶向药为特异性地结合BCMA的嵌合抗原受体(CAR)("BCMA CAR")。术语"嵌合抗原受体"(CAR)是指这类分子，其将针对靶细胞上存在的成分的结合结构域，例如基于对目的抗原(例如浆细胞上的BCMA)具有特异性的抗体，与活化T细胞受体的胞内结构域组合，以产生表现出特定的抗靶细胞免疫活性的嵌合蛋白。通常，CAR包括胞外单链抗体结合结构域(scFv)，其与T细胞抗原受体复合物ζ链的胞内信号传导结构域融合，并且在T细胞中表达时具有基于单克隆抗体特异性的重新定向抗原识别的能力。在某些实施方案中，BCMA CAR或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)，它们包含2018年7月19日提交的美国临时专利申请USSN 62/700,615或国际专利申请号PCT/US2019/042452所述的任何抗体的氨基酸序列，所述文献通过引用整体并入本文。根据某些示例性实施方案，本申请包括抗-BCMA CAR在治疗过敏症的方法中的用途，其中抗-BCMA CAR包含本文另外部分公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的任一个。
本申请还包括抗-BCMA CAR在治疗过敏症的方法中的用途，其中CAR包含具有一个或多个保守氨基酸取代的本文公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的任一个的变体。例如，本申请包括使用具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗-BCMA CAR，其相对于任何本文公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的任一个，具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等的保守氨基酸取代。在一些实施方案中，本申请包括使用具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗-BCMA CAR，其相对于本文公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的任一个，具有1、2、3或4个保守氨基酸取代。
可以用于本申请方法上下文中的其他抗-BCMA CAR包括例如本领域涉及和已知的CAR，如bb2121、LCAR-B38M和4C8A，或例如如下专利出版物中的抗-BCMA CAR的任一个：WO2015/052538、WO2015/052536、WO2016/094304、WO2016/166630、WO2016/151315、WO2016/130598、WO2017/183418、WO2017/173256、WO2017211900、WO2017/130223、WO2018/229492、WO2018/085690、WO2018/151836、WO2018/028647、WO2019/006072。本文引用的鉴定抗-BCMACAR的出版物的部分通过引用并入本文。
根据某些示例性实施方案，所公开的方法的上下文中使用的BCMA靶向药为抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体(本文也称作"抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体")。抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体用于对表达BCMA的细胞的特异性靶向和T细胞-介导的杀伤。术语"抗体"、"抗原结合片段"、"人抗体"、"重组抗体"和其他相关术语如上述所定义。在抗-BCMA/抗-CD3抗体及其抗原结合片段的上下文中，本申请包括使用双特异性抗体，其中免疫球蛋白的一个臂对BCMA或其片段具有特异性，而免疫球蛋白的另一个臂对第二治疗靶标(例如T细胞上的CD3)具有特异性。可以用于本申请上下文中的示例性双特异性形式包括但不限于，例如基于scFv的或双抗体特异性形式、IgG-scFv融合体、双重可变结构域(DVD)-Ig、杂交瘤细胞、杵臼、通用轻链(例如具有杵臼的通用轻链等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)体、亮氨酸拉链、Duobody、IgG1/IgG2、双重起效Fab(DAF)-IgG和Mab2双特异性形式(有关上述形式的综述参见例如Klein等人2012,mAbs 4(6):653-663和其中引用的参考文献)。双特异性抗体也可以使用肽/核酸缀合构建，例如，其中具有正交化学反应性的非天然氨基酸用于生成位点特异性抗体-寡核苷酸缀合物，然后其自组装成具有确定组成、效价和几何形状的多聚化复合物。(参见，例如Kazane等人,J.Am.Chem.Soc.,2013,135(1):340-46)。
术语"特异性结合"等是指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。用于测定抗体是否特异性结合抗原的方法为本领域众所周知的，并且包括例如平衡透析、表面等离激元等。例如，本申请上下文中使用的"特异性结合"BCMA的抗体包括，如表面等离激元测定法中测定的，以小于约100nM、小于约50nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约1nM、小于约500pM、小于约200pM、小于约100pM或小于约50pM的KD结合BCMA或其部分的抗体。然而，特异性结合人BCMA的分离的抗体可与其他抗原具有交叉反应性，例如来自其它(非人)物种的BCMA分子。
根据某些示例性实施方案，抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)，其包含2019年1月17日提交的美国临时专利申请USSN 62/793,645或国际专利申请号PCT/US2019/042447中所述的任何抗体的氨基酸序列，这些文献通过引用整体并入本文。在某些示例性实施方案中，可以用于本申请上下文中的抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)第一抗原结合结构域，其特异性地结合BCMA；和(b)第二抗原结合结构域，其特异性地结合CD3。在一个实施方案中，第一抗原结合结构域包含：包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)；和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。根据某些实施方案，第一抗原结合结构域包含3个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和3个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；且LCDR3包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。在一个实施方案中，第二抗原结合结构域包含：包含SEQ IDNO:28或SEQ ID NO:36的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)；和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。在一个实施方案中，第二抗原结合结构域包含3个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和3个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO:30或38的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:32或40的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO:34或42的氨基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；且LCDR3包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)第一抗原结合结构域，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3结构域，它们分别包含SEQ ID NO:14、16和18的氨基酸序列；和LCDR1、LCDR2和LCDR3结构域，它们分别包含SEQ ID NO:22、24和26的氨基酸序列；和(b)第二抗原结合结构域，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3结构域，它们分别包含SEQ ID NO:30、32和34的氨基酸序列；和LCDR1、LCDR2和LCDR3结构域，它们分别包含SEQ IDNO:22、24和26的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)第一抗原结合结构域，其包含含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HCVR和含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的LCVR；和(b)第二抗原结合结构域，其包含含有SEQ IDNO:28的氨基酸序列的HCVR和含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的LCVR。
在一个实施方案中，抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)第一抗原结合结构域，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3结构域，它们分别包含SEQ ID NO:14、16和18的氨基酸序列；和LCDR1、LCDR2和LCDR3结构域，它们分别包含SEQ ID NO:22、24和26的氨基酸序列；和(b)第二抗原结合结构域，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3结构域，它们分别包含SEQ ID NO:38、40和42的氨基酸序列；和LCDR1、L CDR2和LCDR3结构域，它们分别包含SEQID NO:22、24和26的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)第一抗原结合结构域，其包含含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HCVR和含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的LCVR；和(b)第二抗原结合结构域，其包含含有SEQ IDNO:36的氨基酸序列的HCVR和含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的LCVR。
示例性的抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体包括称作REGN5458和REGN5459的完整的人双特异性抗体。根据某些示例性实施方案，本申请的方法包含使用REGN5458或REGN5459或其生物等效物。如本文所用，有关抗-BCMA/抗-CD3抗体的术语"生物等效物"是指抗体或其BCMA/CD3-结合蛋白或片段，其为药物等效物或药物替代品，当在类似实验条件下以单剂量或多剂量下以相同摩尔剂量施用时，其吸收速率和/或程度与参比抗体(例如REGN5458或REGN5459)不显示显著性差异；术语“生物等效物”还包括与BCMA/CD3结合的抗原结合蛋白，并且在安全性、纯度和/或功效方面与参比抗体(例如REGN5458或REGN5459)无临床意义上的差异。
在一些实施方案中，抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)第一抗原结合结构域，其包含与SEQ ID NO:12的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的HCVR和与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的LCVR；和(b)第二抗原结合结构域，其包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的HCVR和与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的LCVR。在一些实施方案中，抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)第一抗原结合结构域，其包含3个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，它们分别包含SEQ ID NO:14、16和18的氨基酸序列；以及与SEQ ID NO:12的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的HCVR；并且包含3个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，它们分别包含SEQ ID NO:22、24和26的氨基酸序列，以及与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的LCVR；和(b)第二抗原结合结构域，其包含3个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，它们分别包含SEQ ID NO:30、32和34的氨基酸序列，以及与SEQ ID NO:28的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的HCVR；并且包含3个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，它们分别包含SEQ ID NO:22、24和26的氨基酸序列，以及与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的LCVR。
在一些实施方案中，抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)第一抗原结合结构域，其包含与SEQ ID NO:12的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的HCVR和与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的LCVR；和(b)第二抗原结合结构域，其包含与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的HCVR和与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的LCVR。在一些实施方案中，抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(a)第一抗原结合结构域，其包含3个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，它们分别包含SEQ ID NO:14、16和18的氨基酸序列；以及与SEQ ID NO:12的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的HCVR；并且包含3个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，它们分别包含SEQ ID NO:22、24和26的氨基酸序列，以及与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的LCVR；和(b)第二抗原结合结构域，其包含3个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，它们分别包含SEQ ID NO:38、40和42的氨基酸序列，以及与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的HCVR；并且包含3个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，它们分别包含SEQ ID NO:22、24和26的氨基酸序列，以及与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的LCVR。
本申请还包括抗-BCMA/抗-CD3抗体在治疗过敏症的方法中的用途，其中所述抗体包含具有一个或多个保守氨基酸取代的本文公开的任何一个HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的变体。例如，本申请包括使用抗-BCMA/抗-CD3抗体，所述抗体具有的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列相对于本文公开的任何一个HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列具有例如10个或以下、8个或以下、6个或以下、4个或以下等的保守氨基酸取代。在一些实施方案中，本申请包括使用抗-BCMA/抗-CD3抗体，所述抗体具有的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列相对于本文公开的任何一个HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列具有1、2、3或4个保守氨基酸取代。
可以在本申请方法上下文中使用的其他抗-BCMA/抗-CD3抗体包括例如本领域涉及和已知的抗体，如AMG420、AMG701、CC-93269、EM801、JNJ-64007957和TNB384B，或例如在如下专利出版物中所述的抗-BCMA/抗-CD3抗体：WO2013/072415、WO2014/140248、WO2014/122144、WO2016/166629、WO2016/079177、WO2016/020332、WO2017031104、WO2017/223111、WO2017/134134、WO2018/083204、WO2018/201051。本文引用的鉴定抗-BCMA/抗-CD3抗体的出版物的部分通过引用并入本文。
IgE耗尽与变应原免疫疗法的组合
本申请还提供了用于增强患有过敏症的个体的免疫疗法方案(例如变应原特异性免疫疗法方案)的功效和/或耐受性的方法。在一些实施方案中，该方法包含在免疫疗法方案之前或同时对患有过敏症的个体施用IL-4/IL-13途径抑制剂(例如抗-IL-4R抗体)和浆细胞消融剂(例如抗-BCMA/抗-CD3抗体)。
在一些实施方案中，所治疗的个体患有食物过敏。例如，在一些实施方案中，所述个体患有对牛奶、乳制品、禽蛋、芹菜、芝麻、小麦、肉类、水果、大豆、鱼类、贝类、糖、花生、豆类、树木坚果或其组合的过敏症、在一些实施方案中，所述个体患有花生过敏症。在一些实施方案中，所治疗的个体患有非食物过敏(例如对环境变应原过敏)。例如，在一些实施方案中，所治疗的个体患有对非食物变应原的过敏，所述变应原选自粉尘、尘螨、花粉、昆虫毒液、霉菌、动物皮毛、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属、家用清洁剂、洗涤剂、药物、化妆品、香料、药物例如青霉素、磺胺类或水杨酸盐、治疗性单克隆抗体(例如西妥昔单抗)、豚草、草和桦木。在一些实施方案中，所治疗的个体患有严重过敏(例如严重食物过敏或严重非食物过敏)。
如本文所用，"变应原特异性免疫疗法"是指随着时间的推移，向个体重复施用变应原(例如本文公开的变应原)作为治疗或预防过敏症和过敏反应的方式，或减少或消除过敏反应。在一些实施方案中，变应原特异性免疫疗法方案包含口服免疫疗法。在一些实施方案中，变应原特异性免疫疗法方案包含皮下免疫疗法。在一些实施方案中，变应原特异性免疫疗法方案包含舌下免疫疗法。通常，免疫疗法方案可以为"常规"免疫疗法方案和"加速"免疫疗法方案。典型地，在常规的免疫疗法方案中，将增加的变应原剂量(也称作"向上递增")施用于患者，每隔1周进行，在严密监测的医学监督下历经几周至数月(例如历时1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更长时间)，随后是维持剂量，其通常包含以在向上递增方案期间施用的最高剂量施用一个或多个剂量的变应原。在加速免疫疗法方案中，与常规免疫疗法相比，向上递增方案得到了加速。加速免疫疗法的实例包括"突进(rush)"免疫疗法和"聚簇(cluster)"免疫疗法。在突进免疫疗法中，典型地在几个连续天内每天施用递增剂量的变应原(例如历时2天、3天、4天、5天、6天或1周)，直至达到最大耐受剂量。在聚簇免疫疗法中，典型地在一天内施用几个递增剂量的变应原，历时不连续的天数，直至达到最大耐受剂量，通常在4-8周内。
在一些实施方案中，在如本文公开的变应原特异性免疫疗法方案(例如口服、舌下或皮下免疫疗法，其可以为常规或加速免疫疗法)之前或与之同时施用IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂。在一些实施方案中，在免疫疗法方案启动之前施用浆细胞消融剂(例如1、2、3、4、5或5个以上剂量)。在一些实施方案中，在免疫疗法方案启动之前施用IL-4/IL-13途径抑制剂(例如1、2、3、4、5或5个以上剂量)。在一些实施方案中，在免疫疗法方案启动之前施用至少一种剂量的浆细胞消融剂和IL-4/IL-13途径抑制剂二者。在一些实施方案中，与免疫疗法方案同时施用IL-4/IL-13途径抑制剂。在一些实施方案中，与免疫疗法方案同时施用浆细胞消融剂。
药物组合物和施用
所公开的方法包含对有此需要的个体施用IL-4/IL-13途径抑制剂与浆细胞消融剂的组合，其中抑制剂包含在分开的药物组合物或组合的(单一)药物组合物中。可以用药学上可接受的载体、赋形剂和提供适合的转移、递送、耐受性等的其他试剂配制本申请的药物组合物。多种适合的制剂可以在药剂师公知的配方集中找到：Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa。这些制剂包括例如粉剂、糊剂、软膏、胶冻剂、蜡、油、脂质、包含脂质(阳离子或阴离子的)的囊泡(例如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油型和油包水型乳剂、聚乙二醇乳剂(不同分子量的聚乙二醇)、含有碳蜡的半固体凝胶和半固体混合物。另外参见Powell等人,1998,J Pharm Sci Technol,52:238-311。
在某些实施方案中，本申请的药物组合物包含治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂(例如抗-IL-4R抗体)和/或治疗有效量的浆细胞消融剂(例如抗-BCMA/抗-CD3抗体)和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所公开的药物组合物为通过注射施用配制、例如静脉内注射。
各种递送系统为已知的并且可以用于施用本申请的药物组合物，例如封装在脂质体、微粒、微囊、能够表达突变病毒的重组细胞中、受体介导的胞吞(参见，例如Wu等人,1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432)。施用方法包括但不限于真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。可以通过任意便利的途径施用所述组合物，例如，通过输注或快速推注，通过上皮或皮肤粘膜内层吸收(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)，且可以与其他生物活性剂一起施用。在一些实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂和/或浆细胞消融剂通过静脉内施用。在一些实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂和/或浆细胞消融剂通过皮下施用。
在一些实施方案中，本申请的药物组合物包含在容器内。因此，在另一个方面，提供了包含如本文公开的药物组合物的容器。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含在选自玻璃瓶、注射器、笔型递送装置和自动注射器的容器内。
在一些实施方案中，通过皮下或静脉内使用标准针头和注射器递送本申请的药物组合物。在一些实施方案中，注射器为预装注射器。此外，在皮下递送方面，笔型递送装置或自动注射器易于在递送本申请的药物组合物中应用。笔型递送装置可以为可重复使用的或一次性的。典型地，可重复使用的笔型递送装置利用包含药物组合物的可替换药筒。一旦药筒内的全部药物组合物已经施用且药筒为空的，则用于将空药筒弃去并且用包含药物组合物的新的药筒替代。然后可以重复使用笔型递送装置。在一次性笔型递送装置中，不存在可替换药筒。相反，用保持在装置内的储器中的药物组合物预填充一次性笔型递送装置。一旦储器排空药物组合物，则弃去整个装置。
适合的笔型和自动注射器递送装置的实例包括但不限于AUTOPENTM(OwenMumford,Inc.,WOodstock,UK)、DISETRONICTM笔(Disetronic Medical Systems,Bergdorf,瑞士)、HUMALOG MIX 75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN 70/30TM笔(Eli Lillyand Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTMI、II和III(Novo Nordisk,Copenhagen,丹麦)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk,Copenhagen,丹麦)、BDTM笔(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM和OPTICLIKTM(sanofi-aventis,Frankfurt,德国)。在本申请的药物组合物的皮下递送中应用的一次性笔型递送装置的实例包括但不限于SOLOSTARTM笔(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(NovoNordisk)和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自动注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,德国)、EPIPEN(Dey,L.P.)和HUMIRATM笔(Abbott Labs,Abbott Park IL)。
在某些情况中，可以以控释系统递送一种或两种药物组合物。在一个实施方案中，可以使用泵。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料。参见，Medical Applications ofControlled Release,Langer和Wise(编辑),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Fla。在另一个实施方案中，可将控释系统置于组合物靶标附近，由此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如Goodson,1984,MEDICAL APPLICATIONS OF CONTROLLED RELEASE,第2卷,pp.115-138)。其他控释系统在Langer,1990,Science 249:1527-1533中讨论。
适合的注射制剂可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注等的剂型。这些注射制剂可以通过已知方法制备。例如，可以制备注射制剂，例如通过将上述抗体或其盐溶于、混悬于或乳化于注射剂常规使用的无菌水性介质或油性介质中。作为用于注射的水性介质有例如生理盐水、包含葡萄糖和其他助剂的等渗溶液等，其可以与适合的增溶剂联合使用，例如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如聚山梨酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等。作为油性介质，可以使用例如芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂联合使用，例如苯甲酸苄酯、苄醇等。优选将注射剂填充在适合的安瓿中。
在一些实施方案中，将用于上述口服或胃肠外使用的药物组合物制备成适合于装配活性成分剂量的单位剂量的剂型。这类单位剂量的剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、药筒、栓剂等。
可以通过已知方法制备药物组合物的可注射制剂。例如，可以制备注射剂，例如通过将抑制剂(例如抗-IL-4R抗体)或其盐溶于或混悬于或乳化于注射剂常用的无菌水性介质或油性介质中。作为用于注射的水性介质有例如生理盐水、包含葡萄糖和其他助剂的等渗溶液等，其可以与适合的增溶剂联合使用，例如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如聚山梨酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等。作为油性介质，可以使用例如芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂联合使用，例如苯甲酸苄酯、苄醇等。优选将由此制备的注射剂填充在适合的注射安瓿中。在一些实施方案中，注射剂可以包括一定浓度的抑制剂(例如抗-IL-4R抗体)和一种或多种药学上可接受的溶剂(例如蒸馏水、盐水等)。
可以用于本申请上下文中的包含抗-IL-4R抗体的示例性药物组合物公开在例如美国专利号8,945,559中，其中鉴定包含抗-IL-4R抗体的药物组合物的部分通过引用并入本文。
药盒
在某些实施方案中，本申请提供了药物组合和药盒，其包含如本文公开的IL-4/IL-13途径抑制剂和如本文公开的浆细胞消融剂。在一些实施方案中，该药物组合和药盒包含如本文公开的抗-IL-4R抗体(例如抗-IL-4R抗体或其抗原结合片段，其包含分别含有SEQID NO:3、4和5的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的氨基酸序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3)和如本文公开的浆细胞消融剂(例如抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体，其包含特异性结合BCMA的第一抗原结合结构域；和特异性结合CD3的第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域包含分别含有SEQ ID NO:14、16和18的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别含有SEQ ID NO:22、24和26的氨基酸序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；且其中第二抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO:30或38的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO:32或40的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:34或42的氨基酸序列的HCDR3以及分别含有SEQ ID NO:22、24和26的氨基酸序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一些实施方案中，包含IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂的组合或药盒用于如本文公开的方法中。在一些实施方案中，所述组合或药盒用于治疗过敏症或变应性紊乱或用于减少或消除个体的变应原特异性血清IgE。在一些实施方案中，所述组合或药盒进一步包含如本文公开的一种或多种其他治疗剂。
在一些实施方案中，包含IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂的组合或药盒用于增加患有过敏症的个体的免疫疗法方案的功效和/或耐受性。因此，在一些实施方案中，所述组合或药盒进一步包含用于免疫疗法方案的一种或多种试剂。
在一些实施方案中，如本文公开的药盒进一步包含使用说明书。在一些实施方案中，用于如本文公开的用途的药盒包含一个或多个含有IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂的容器。在一些实施方案中，所述药盒包含含有IL-4/IL-13途径抑制剂的第一容器和含有浆细胞消融剂的第二容器。
施用方案
在一些实施方案中，所公开的方法包括对有此需要的个体依次施用治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂与治疗有效量的浆细胞消融剂，其中每种治疗剂以一种或多种剂量施用给个体，例如作为特定治疗给药方案的组成部分。在某些实施方案中，本申请的方法包含施用累加或协同活性的抑制剂以治疗过敏性疾病或病症、肥大细胞活化紊乱或肥大细胞增多。
如本文所用，"依次施用"是指在不同时间点将每种剂量的抑制剂施用于个体，例如在被预定间隔(例如小时、天、周或月)分开的不同天。在一些实施方案中，所公开的方法包括向个体依次施用初始单剂量的IL-4/IL-13途径抑制剂，随后是一个或多个后续剂量的IL-4/IL-13途径抑制剂。在某些实施方案中，该方法还包含向个体依次施用初始单剂量的浆细胞消融剂，随后是一个或多个后续剂量的浆细胞消融剂。
在一些实施方案中，治疗给药方案包含施用一个或多个剂量的IL-4/IL-13途径抑制剂与一个或多个剂量的浆细胞消融剂的组合。在某些实施方案中，以如下频率向个体施用一个或多个剂量的IL-4/IL-13途径抑制剂和/或一个或多个剂量的浆细胞消融剂：约每天1次，每2天1次，每3天1次，每4天1次，每5天1次，每6天1次。每周1次，每2周1次，每3周1次，每4周1次，每月1次，每2个月1次，每3个月1次，每4个月1次，或更低频率。
如本文所用，表述"与…组合"是指在浆细胞消融剂之前、之后或与之同时施用IL-4/IL-13途径抑制剂。术语"与…组合"还包括依次或同时施用IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂。
例如，当在浆细胞消融剂"之前"施用IL-4/IL-13途径抑制剂时，可以在施用浆细胞消融剂之前超过150小时、约150小时、约100小时、约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟或约15分钟施用IL-4/IL-13途径抑制剂。当在浆细胞消融剂"之后"施用IL-4/IL-13途径抑制剂时，可以在施用浆细胞消融剂之后约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时、约72小时或72小时以上施用IL-4/IL-13途径抑制剂。与浆细胞消融剂"同时"施用IL-4/IL-13途径抑制剂是指在施用浆细胞消融剂的10分钟内(之前、之后或同时)将IL-4/IL-13途径抑制剂在单独的剂型中施用于个体，或将包含IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂的单一组合剂型施用于个体。
如本文所用，"初始剂量"为治疗方案开始时施用的剂量(也称作"基线剂量")。初始剂量后施用的一种或多种后续剂量可以均包含相同量的IL-4/IL-13途径抑制剂或浆细胞消融剂。然而，在某些实施方案中，初始和后续剂量中包含的量在治疗期间彼此不同(例如向上或向下适当调整)。在某些实施方案中，在治疗方案开始时施用一个或多个(例如1、2、3、4或5个)剂量作为"负荷剂量"，随后是后续剂量，其以较低频率施用(例如"维持剂量")。例如，可以对患有过敏性疾病的患者施用IL-4/IL-13途径抑制剂或浆细胞消融剂，其负荷剂量约为1mg/kg至约20mg/kg，随后是约0.1mg/kg至约10mg/kg患者体重的一个或多个维持剂量。
在本申请的一个示例性实施方案中，在前一个剂量(immediately precedingdose)之后将每种后续剂量施用1/2至14周或以上(例如1/2、1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2或更多周)。如本文所用，措词“前一个剂量”是指在多次施用的顺序中，在下一个剂量施用之前在顺序中没有间隔剂量的施用于个体的每种抑制剂的剂量。
剂量
在某些实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂的至少一种剂量包含约0.1-50mg/kg,，例如约0.1-10mg/kg个体体重。例如，至少一种剂量可以包含约0.1、1、0.3、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg个体体重。在某些实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂的至少一种剂量包含约0.05-600mg的IL-4/IL-13途径抑制剂，例如约5-600mg、约10-300mg、约50-600mg或约50-300mg,，例如约5、10、15、20、25、40、45、50、60、70、80、90、100、200、300、400mg、500mg、600mg或以上的IL-4/IL-13途径抑制剂。在一个实施方案中，IL-4/IL-13途径抑制剂为REGN668(度普利尤单抗)。
在某些实施方案中，浆细胞消融剂的至少一种剂量包含约0.1-20mg/kg个体体重，例如约0.1、1、0.3、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg个体体重。在某些实施方案中，浆细胞消融剂的至少一种剂量包含约0.05-500mg的浆细胞消融剂，例如约5、10、15、20、25、40、45、50、60、70、80、90、100mg或以上的浆细胞消融剂。在一个实施方案中，浆细胞消融剂为抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体(例如REGN5459)。在一个实施方案中，浆细胞消融剂为蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米。
根据本文公开方法施用于个体的IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂的量为治疗有效量。如本文所用，术语"治疗有效量"是指导致一种或多种以下结果的每种治疗剂的量：(a)过敏症，例如过敏反应的症状或适应症的严重性或持续时间减少；(b)血清变应原特异性IgE的水平降低；(c)个体的血清IgE消除；(d)变应原致敏减少；(e)对过敏反应的易感性降低；和/或(f)与未治疗的个体或使用其中一种治疗剂作为单一疗法治疗的个体相比，对常规抗过敏疗法的使用或需求减少(例如皮质类固醇的使用减少或消除)。
在IL-4/IL-13途径抑制剂(例如抗-IL-4R抗体)的情况中，治疗有效量可以是约0.05mg-约600mg、例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg或约600mg的IL-4/IL-13途径抑制剂。在某些实施方案中，向个体施用10mg、25mg、50mg、75mg、150mg或300mg的IL-4/IL-13途径抑制剂。
在浆细胞消融剂(例如抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体)的情况中，治疗有效量可以是约0.05mg-约500mg、约1mg-约500mg、约10mg-约450mg、约50mg-约400mg、约75mg-约350mg、或约100mg-约300mg的抗体。例如，在不同的实施方案中，浆细胞消融剂的量为约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg或约500mg的浆细胞消融剂。
在某些实施方案中，施用于个体的IL-4/IL-13途径抑制剂(例如抗-IL-4R抗体)和/或浆细胞消融剂(例如抗-BCMA/抗-CD3抗体)的单个剂量可以低于治疗有效量，即为亚治疗剂量。例如，如果抑制剂的治疗有效量包含3mg/kg，则亚治疗剂量包含低于3mg/kg的量，例如2mg/kg、1.5mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg或0.3mg/kg。如本文所定义的，"亚治疗剂量"是指自身不会产生治疗效果的抑制剂的量。然而，在某些实施方案中，可以施用抑制剂的多个亚治疗剂量以便在个体中共同实现治疗效果。
实施例
下文通过以下实施例描述所公开的技术。在本说明书中任何地方使用这些和其他实施例仅为示例性的，但不以任何方式限制本申请或任何示例形式的范围和含义。同样，本申请不限于本文所述的任何特定优选实施方案。实际上，在阅读本说明书时，本申请的变型和改变对于本领域技术人员可以是很明显的，并且可以在不脱离其精神和范围的情况下做出这些变型和改变。因此，本申请仅受权利要求的术语以及权利要求所赋予的等效方案的全部范围的限制。此外，尽管已进行尝试以确保所用数值(例如数量、温度等)的准确性，但应考虑到一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数为重量份数，分子量为平均分子量，温度为摄氏度，且压力为大气压或接近大气压。
实施例1:抗-IL-4R抗体与抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体组合的作用
本实施例涉及一项研究，该研究证明了IL-4/IL-13途径抑制剂与浆细胞消融剂的组合在阻断慢性变应原驱动的肺部炎症小鼠模型中的IgE产生中的增强功效。
用于本实施例的IL-4/IL-13途径抑制剂是鉴定为REGN1103的小鼠抗-IL-4R抗体，其为针对人IL-4R的鉴定为REGN668(也称作度普利尤单抗)的人单克隆抗体的小鼠替代抗体。REGN1103包含SEQ ID NO:43/44的HCVR/LCVR氨基酸序列对，并且对小鼠IL-4R具有的亲和力与度普利尤单抗对人IL-4R的亲和力范围相似。此外，REGN1103抑制细胞系的IL-4和IL-13依赖性增殖，IC50分别为1.9nM和11pM。
用于本实施例的浆细胞消融剂为抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体REGN5459，其包含含有SEQ ID NO:12的HCVR和SEQ ID NO:20的LCVR的抗-BCMA结合结构域；和含有SEQ IDNO:36的HCVR和SEQ ID NO:20的LCVR的抗-CD3结合结构域。
材料和方法
为了确定在相关体内模型中抗-IL-4Rα和抗-BCMA x抗-CD3组合对IgE产生的影响，在用人BCMA和人CD3替代小鼠BCMA和CD3的纯合子小鼠中进行慢性房尘螨(HDM)驱动的肺部炎症研究。通过将小鼠鼻内(i.n.)暴露于稀释于20μL生理盐水(Sigma，产品目录号S8776)的25μg HDM(Greer，产品目录号XPB70D3A25)或20μL生理盐水(对照组)，每周3次，共11周，诱导慢性肺部炎症和持续性IgE产生。该模型在次级淋巴器官中诱导B细胞向产IgE的浆细胞的类别转换，并驱动IgE浆细胞在骨髓中蓄积。在第一次HDM施用后第8周，一个亚组的小鼠开始接受皮下注射25mg/kg REGN1103(抗-IL-4Rα)或25mg/kg同种型对照，直至本实验结束。在第11周，皮下注射两个剂量的REGN5459(抗-BCMA x抗-CD3)或两个剂量的同种型对照抗体，并且使小鼠在不存在鼻内施用HDM的情况下休息，持续9周。表1和图1中概述了HDM暴露和抗体治疗方案的详细信息。
表1：对小鼠的HDM暴露和抗体治疗方案
在最后一个剂量的HDM后1周和6周，通过眼眶后放血从所有组小鼠中收集～100μL的血液并转移到微量采血管(BD,目录#365967)中用于血清分离。按照制造商的说明，使用OptEIATMELISA试剂盒(BD Biosciences,#555248)测定血清中的总IgE浓度。简言之，用在包被缓冲液(碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液，Sigma；目录#C3041，在100mL蒸馏水中稀释，Gibco；目录#15230-270)中稀释的IgE捕获抗体包被ELISA板，在4°下过夜。在洗涤缓冲液(0.05％Tween 20，Sigma；目录#P1379，在DPBS中稀释，GE；目录#SH3001304)中洗涤包被的板4次。在室温(RT)下用测定稀释液(BD；目录#555213)封闭板1小时。将100μL血清样品以1:50或1:100的起始浓度稀释并进一步进行3倍系列稀释，并将IgE标准品以100ng/mL的起始浓度稀释并进一步进行2倍系列稀释，然后加入平板中并在室温下温育2小时。然后将板在洗涤缓冲液中洗涤4次，并在100μL工作检测器(具有sAv-HRP的检测抗体)中在室温温育1小时。将板洗涤7次，在洗涤缓冲液中浸泡5分钟，再洗涤4次以去除未结合的检测抗体。向每个样品中加入100μL TMB底物溶液(BD；目录#555214)，将板在黑暗中温育30min，然后加入50μL终止溶液(2N硫酸，BDH VWR分析型；目录#BDH7500)。在450nm处测量吸光度，并根据标准曲线计算IgE浓度。血清IgE值显示为ng/mL。统计学显著性通过GraphPad Prism中的克-瓦氏检验和Dunn氏事后多重比较检验确定。
结果
在慢性HDM模型中，抗-IL4Rɑ治疗自身可以减少、但并没有消除循环IgE(图2A和2B；表2)。
表2:抗-IL-4Rα和抗-BCMA x抗-CD3抗体治疗对慢性HDM模型中血清IgE的作用
单独的抗-BCMA x抗-CD3治疗暂时减少IgE的产生，但在休息6周后血清IgE水平恢复(图2A和2B；表2)。抗-IL-4Rα与抗-BCMA x抗-CD3组合治疗消除了血清IgE(通过IgEELISA不能检测到)(图2A和2B；表2)，这证明了阻断IL-4Rɑ和使用抗-BCMA x抗-CD3耗尽浆细胞的功效作为阻断IgE产生的成功策略。
实施例2：BCMAxCD3双特异性抗体与抗-IL-4Rα抗体的治疗组合在持续的HDM暴露期间完全阻断HDM-特异性IgE产生
本实施例证明了即使在持续变应原暴露存在下，阻断IL-4R和耗尽浆细胞在阻断变应原特异性IgE产生方面的功效。
在本实施例中，使用的IL-4/IL-13途径抑制剂为小鼠抗-IL-4R抗体REGN1103，其为人单克隆抗体的小鼠替代抗体，所述人单克隆抗体是被鉴定为针对人IL-4R的REGN668(也称作度普利尤单抗)。REGN1103在上面的实施例1中有描述。使用的浆细胞消融剂为上述实施例1中所述的抗-BCMA x抗-CD3双特异性抗体REGN5459。小鼠IgG1抗体(REGN1094)和人IgG4 x抗-CD3抗体(REGN4460)用作同种型对照。
材料和方法
为了确定抗-IL-4Rα和抗-BCMA x抗-CD3组合对相关体内模型中IgE产生的影响，在小鼠中进行慢性屋尘螨(HDM)驱动的肺部炎症研究，它们是用人BCMA和人CD3替代小鼠BCMA和CD3的纯合子。通过将小鼠鼻内(i.n.)暴露于在20μL盐水(Sigma，目录#S8776)中稀释的25μg HDM(Greer，目录#XPB70D3A25)或20μL盐水(对照组)中每周3次、持续19周来诱导慢性肺部炎症和持续的IgE产生。该模型在次级淋巴器官中诱导B细胞向产IgE的浆细胞的类别转换，并驱动IgE浆细胞在骨髓中蓄积。在第一次HDM施用后第12周，一个亚组的小鼠开始接受皮下施用25mg/kg REGN1103(抗-IL-4Rα)或25mg/kg REGN1094(同种型对照)直至本实验结束。在第15周，皮下施用两个剂量的REGN5459(抗-BCMA x抗-CD3)或两个剂量的REGN4460(同种型对照)，并使小鼠再暴露于HDM 4周。HDM暴露和抗体治疗方案的详细信息如下表3和图3中所示。
表3:慢性(19周)HDM模型中小鼠的HDM暴露和抗体治疗方案
在施用REGN5459后1周、3周和5周，通过眼眶后放血从所有小鼠组中采集～100μL的血液并转移到微量采血管(BD，目录#365967)中进行血清分离。按照制造商的说明，使用小鼠血清抗-HDM IgE抗体检测试剂盒(Chondrex目录#3037)测定血清中的HDM特异性IgE浓度。简言之，将100μL以1:20或1:60浓度稀释的血清样品和以50ng/mL起始浓度稀释并进一步2倍连续稀释的HDM-IgE标准品添加到随试剂盒提供的预包被板中并在4℃下温育过夜。然后将板在洗涤缓冲液中洗涤3次，并在试剂盒提供的100μL生物素化HDM中温育。然后将板在洗涤缓冲液中洗涤4次，并在100μL抗生蛋白链菌素过氧化物酶(随试剂盒提供)中在室温温育30min。将板洗涤7次，向每个样品中加入100μL TMB底物溶液(随试剂盒提供)，将板在黑暗中温育25min，然后加入50μL终止溶液(2N硫酸，随试剂盒提供)。在450nm处测量吸光度并根据标准曲线计算HDM-IgE浓度。血清IgE值显示为ng/mL。HDM特异性IgE ELISA的定量下限(LLOQ)为15.62ng/mL。通过GraphPad Prism中的克-瓦氏检验和Dunn氏事后多重比较检验确定统计学显著性。
结果
在慢性HDM模型中，抗-IL4Rɑ治疗显示出血清HDM特异性IgE水平降低的趋势，但未达到统计学显著性，并且该趋势在检查的三个时间点中得以维持(参见，图4A、4B和4C和表4)。相对于同种型对照组，在施用REGN5459后一周，抗-BCMA x抗-CD3单独治疗导致循环HDM特异性IgE显著减少(图4A)，但这种作用是短暂的，并且在双特异性抗体施用后3周或5周时，HDM特异性IgE的水平相对于同种型对照组无显著性差异(图4B和4C以及表4)。抗-IL-4Rα与抗-BCMA x抗-CD3治疗的组合消除了血清HDM特异性IgE(通过ELISA未检测到)。这种作用在本实验期间得以维持(参见图4A、4B和4C和表4)，证明了阻断IL-4Rɑ和用抗-BCMA x抗-CD3耗尽浆细胞的功效作为一种成功的策略，即使在持续的变应原暴露存在下，也能阻断变应原特异性IgE的产生。
表4:抗-BCMAxCD3治疗后第1、3和5周时的HDM-特异性IgE
实施例3：BCMAxCD3双特异性抗体和抗-IL-4Rα抗体的联合治疗对IgE骨髓浆细胞的作用
还对实施例2所述的小鼠进行了IgE骨髓浆细胞分析。在表3和图3中描述的HDM暴露和抗体治疗方案后，处死小鼠并从小鼠中收集股骨。从股骨中提取骨髓是通过切割每根骨的两端，将每根骨放入96-孔PCR板的单个孔中(每孔底部开孔)，然后将PCR板放在96-孔2mL深孔收集板的顶部，并且以500g离心4分钟。将骨髓重新悬浮在0.5mL RBC裂解缓冲液中，并在室温下温育3分钟，然后加入1-2mL的PBS使裂解缓冲液失活。将细胞以400g离心4分钟，倾倒出上清液，将沉淀重新悬浮在1ml DPBS中，并通过Millipore板过滤器(100μm)过滤到2mL深孔板中。然后将细胞离心并重悬于200μL PBS中。然后将骨髓细胞接种在96-孔板中，用活/死细胞标记物染色，然后用抗体B220、CD138、IgM、IgG1、IgA、IgD、IgE(胞外阻断)和“Dump”(包括TCRβ、CD200R3、Ly6G、CD49b和CD11b)进行抗体染色。
染色后，用MACS缓冲液洗涤细胞两次，用在PBS中1:4稀释的BD Cytofix(目录#554655)固定15分钟，然后重悬在MACS缓冲液中并储存在4℃。在采集当天，洗涤细胞，在BDPerm/洗涤缓冲液(目录#554723)中温育10分钟，并用胞内抗体轻链κ、IgG1和Intra IgE染色。然后在LSRFortessa仪器中获取细胞并使用FlowJo软件分析。将成熟的IgE骨髓浆细胞鉴定为活的Dump-B220-轻链κ+IgE+。使用以下公式计算每个施用抗体的小鼠中浆细胞的减少百分比：100–(100X浆细胞百分比/同种型组中的平均浆细胞百分比)，其中相对于总活细胞计算浆细胞百分比。
结果
在抗体治疗后持续HDM暴露的慢性HDM模型中，单独施用抗-IL4Rɑ或BCMA x CD3均不对收集时(施用BCMA x CD3后5周)的IgE骨髓浆细胞产生显著性影响，不过，用抗-Il-4Rα治疗显示出IgE骨髓浆细胞减少的趋势(参见图5和表5)。相反，连续抗-IL-4Ra施用与短暂抗-BCMA x抗-CD3施用的组合导致IgE骨髓浆细胞相对于未治疗的和同种型对照显著减少(参见图5和表5)。
表5：抗体治疗后的IgE骨髓浆细胞(BMPC)
实施例4:使用BCMAxCD3双特异性抗体和抗-IL-4Rα抗体的联合治疗对IgE产生和产IgE的细胞的作用
为了确定抗-IL-4Rα和抗-BCMA x抗-CD3联合治疗对相关体内模型中IgE产生和产IgE细胞的影响，在小鼠中进行了HDM驱动的肺部炎症研究，如上文实施例1-2所述，它们是人BCMA和人CD3替代小鼠BCMA和CD3的纯合子。通过将小鼠鼻内(i.n.)暴露于在20μL盐水中稀释的25μg HDM或20μL盐水(对照组)每周3次、持续15周来诱导慢性肺部炎症和持续的IgE产生。该模型在次级淋巴器官中诱导B细胞向产IgE的浆细胞的类别转换，并驱动IgE浆细胞在骨髓中蓄积。在第一次HDM施用后第12周，一个亚组的小鼠开始接受皮下注射25mg/kgREGN1103(抗-IL-4Rα)或25mg/kg REGN1094(同种型对照)直至实验结束。在第15周，皮下施用两个剂量的REGN5459(抗-BCMA x抗-CD3)或两个剂量的REGN4460(同种型对照)，并且使小鼠休息2周，不进一步施用HDM。下文图6和表6中概述了HDM暴露和抗体治疗方案的详细信息。
表6：在慢性(15周)HDM模型中为解决抗-IL-4Rα和抗-BMCA x抗-CD3抗体治疗对骨髓浆细胞群的作用的小鼠HDM暴露和抗体治疗方案
在HDM暴露和抗体治疗方案之后，处死小鼠并取血液、脾和骨骼。通过心脏穿刺从所有组的小鼠中采血并转移到微量采血管(BD，目录#365967)中用于血清分离。按照制造商的说明，使用小鼠血清抗-HDM IgE抗体检测试剂盒(Chondrex目录#3037)测定血清中的HDM特异性IgE浓度。简言之，将100μL以1:10或1:60浓度稀释的血清样品和以50ng/mL起始浓度稀释并进一步2倍连续稀释的HDM-IgE标准品添加到随试剂盒配备的预包被板中，并在4℃下温育过夜。然后将板在洗涤缓冲液中洗涤3次，并在试剂盒提供的100μL生物素化HDM中温育。然后将板在洗涤缓冲液中洗涤4次，并在100μL抗生蛋白链菌素过氧化物酶(随试剂盒提供)中在室温温育30min。将板洗涤7次，向每个样品中加入100μL TMB底物溶液(随试剂盒提供)，将板在黑暗中温育25min，然后加入50μL终止溶液(2N硫酸，随试剂盒提供)。在450nm处测量吸光度并根据标准曲线计算HDM-IgE浓度。血清IgE值显示为ng/mL。通过GraphPadPrism中的克-瓦氏检验和Dunn氏事后多重比较检验确定统计学显著性。
还从小鼠收集脾脏和股骨。使用3mL注射器的后端在2mL RPMI培养基中的74-微米细胞过滤器上捣碎脾脏，并将单细胞悬液转移到96-孔板中。从股骨中提取骨髓是通过切割每根骨的两端，将每根骨放入96-孔PCR板的单个孔中(每孔底部开孔)，然后将PCR板放在96-孔2mL深孔收集板的顶部，并且以500g离心4分钟。将脾脏样品重新悬浮在1mL中，将骨髓重新悬浮在0.5mL RBC裂解缓冲液中，并在室温下温育3分钟，然后加入1-2mL PBS使裂解缓冲液失活。将细胞以400g离心4分钟，倾倒出上清液，将沉淀重新悬浮在1mL DPBS中，并通过Millipore板式过滤器(100μm)过滤到2mL深孔板中。然后离心细胞，将脾细胞重悬在1mL中，将骨髓重悬在200μL PBS中。然后将十分之一的脾细胞和所有骨髓细胞接种到96-孔板中，并用活/死细胞标记物染色，然后用抗体B220、CD138、IgM、IgG1、IgA、IgD、IgE(胞外阻断)和“Dump”(包括TCRβ、CD200R3、Ly6G、CD49b和CD11b)进行抗体染色。染色后，将细胞用MACS缓冲液洗涤两次，用BD Cytofix(目录#554655)在PBS中的1:4稀释液固定15分钟，然后重悬在MACS缓冲液中并在4度下储存。在采集当天，洗涤细胞，在BD Perm/洗涤缓冲液(目录#554723)中温育10分钟，并用胞内抗体轻链κ、IgG1和Intra IgE染色。然后在LSRFortessa仪器中获取细胞并使用FlowJo软件进行分析。将成熟浆细胞鉴定为活的Dump-(Dump包括TCRb、CD200R3、Ly6G、CD49b和CD11b)B220-轻链k+。使用以下公式计算每个施用抗体的小鼠中浆细胞的减少百分比：100–(100X浆细胞百分比/同种型组中的平均浆细胞百分比)，其中相对于总活细胞计算浆细胞百分比。结果如下表7中所示。
结果
在慢性HDM模型中，抗-IL4Rɑ治疗(F组)显示出血清HDM特异性IgE水平降低的趋势，其中大多数样品具有可检测到的HDM特异性IgE水平(参见表7和图7)。抗-BCMA x抗-CD3单独治疗(E组)和抗-IL-4Rα与抗-BCMA x抗-CD3组合治疗(G组)均消除了血清HDM特异性IgE，其中所有小鼠均显示水平低于定量下限。这些数据表明抗-BCMA x抗-CD3治疗足以在施用后2周显著降低血清HDM特异性IgE。
在同一实验中，抗-IL4Rɑ治疗不影响总骨髓浆细胞(图8A)，并显示出IgE骨髓浆细胞减少的趋势(图8B)。与未治疗组和同种型对照处理组相比，单独的抗-BCMA x抗-CD3治疗导致总的和IgE骨髓浆细胞在收集时(REGN5459施用后两周)相对于未治疗组和同种型对照治疗组显著减少(图8A-8B)。抗-IL-4Rα与抗-BCMA x抗-CD3联合治疗也显著降低了总的和IgE特异性骨髓浆细胞至与单独施用抗-BCMA x抗-CD3相似的程度，表明后一种治疗足以耗尽骨髓浆细胞。在脾脏中也观察到了类似的结果；抗-IL4Rɑ治疗对总的或IgE脾浆细胞没有影响(图8C-8D)。在收集时(REGN5459施用后两周)，相对于未治疗组和同种型对照治疗组，单独的抗-BCMA x抗-CD3治疗导致总脾浆细胞显著减少(图8C-8D)。抗-IL-4Rα与抗-BCMA x抗-CD3联合治疗也显著降低了总脾浆细胞，其程度与单独施用抗-BCMA x抗-CD3相似，表明后一种治疗足以耗尽脾浆细胞。单独使用抗-BCMA x抗-CD3治疗以及使用抗-IL-4Ra和抗-BCMA x抗-CD3的组合均减少了IgE浆细胞。然而，IgE脾浆细胞的减少仅与接受HDM 12周、但无抗体治疗存在的组或与同种型对照组相比时具有统计学显著性，而与接受HDM 15周且无抗体治疗的组相比时则无统计学显著性。
表7:单独的抗-BMCA x抗-CD3双特异性抗体或其与抗-IL-4Rα抗体组合对血清HDM-特异性IgE水平的作用
表8:单独的抗-BMCA x抗-CD3双特异性抗体或其与抗-IL-4Rα抗体组合对总的和IgE骨髓和脾浆细胞的作用
本发明的范围不受本文所述的具体实施方案限制。实际上，根据上述描述和附图，除了本文所述的那些实施方案之外，对本发明的各种变型对于本领域技术人员来说将变得显而易见。这类变型也落入所附权利要求的范围内。
Claims (48)
1.减少或消除个体的变应原特异性血清IgE的方法，包含：(a)选择具有过敏性疾病或病症、肥大细胞活化紊乱或肥大细胞增多的个体；和(b)向有此需要的个体施用治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂。
2.治疗过敏症或预防对变应原的过敏反应或减轻其严重性的方法，包含：(a)选择具有过敏性疾病或病症、肥大细胞活化紊乱或肥大细胞增多的个体；和(b)向有此需要的个体施用治疗有效量的IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂。
3.治疗过敏症或预防对变应原的过敏反应或减轻其严重性的方法，包含：(a)选择具有过敏性疾病或病症、肥大细胞活化紊乱或肥大细胞增多的个体，其中该个体正在使用背景疗法方案，所述方案包含一种或多种剂量的IL-4/IL-13途径抑制剂；和(b)向该个体施用至少一种剂量的浆细胞消融剂。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中施用IL-4/IL-13途径抑制剂防止新的IgE+浆细胞生成，并且其中施用浆细胞消融剂促进骨髓固有的IgE+浆细胞消除，由此减少或消除个体的变应原特异性血清IgE。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述过敏性疾病或病症选自过敏性哮喘、花粉热、慢性荨麻疹、食物过敏、花粉过敏和因环境(非食物)变应原引起的过敏症。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中所述个体处于因变应原发生过敏反应的风险中。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中所述个体患有季节性过敏。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中所述个体患有严重过敏症。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中所述个体具有因一种或多种变应原导致的过敏症，所述变应原选自牛奶、乳制品、禽蛋、芹菜、芝麻、小麦、肉类、大豆、鱼类、水果、贝类、糖、花生、豆类、树木坚果、粉尘、尘螨、花粉、昆虫毒液、霉菌、动物皮毛、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属、家用清洁剂、洗涤剂、药物、化妆品、香料、药物例如青霉素、磺胺类、水杨酸盐、治疗性单克隆抗体(例如西妥昔单抗)、豚草、草和桦木。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中包含在或衍生自食品中的变应原选自牛奶、乳制品、禽蛋、芹菜、芝麻、小麦、肉类、水果、大豆、鱼类、贝类、糖、花生、豆类和树木坚果。
11.权利要求1-9任一项的方法，其中所述变应原为非食物的变应原，其选自粉尘、尘螨、花粉、昆虫毒液、霉菌、动物毛皮、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属、家用清洁剂、洗涤剂、药物、化妆品、香料、药物例如青霉素、磺胺类或水杨酸盐、治疗性单克隆抗体(例如西妥昔单抗)、豚草、草和桦木。
12.增加患有过敏症的个体的免疫疗法方案的功效和/或耐受性的方法，该方法包含在免疫疗法方案之前或与之同时对所述个体施用IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂。
13.权利要求12的方法，其中所述免疫疗法为口服免疫疗法。
14.权利要求12的方法，其中所述免疫疗法为皮下免疫疗法。
15.权利要求12-14任一项的方法，其中所述个体患有食物过敏。
16.权利要求15的方法，其中所述个体患有对牛奶、乳制品、禽蛋、芹菜、芝麻、小麦、肉类、水果、大豆、鱼类、贝类、糖、花生、豆类和树木坚果的过敏症。
17.权利要求12-14任一项的方法，其中所述个体患有对非食物的变应原的过敏症，所述非食物的变应原选自粉尘、尘螨、花粉、昆虫毒液、霉菌、动物毛皮、动物皮屑、羊毛、乳胶、金属、家用清洁剂、洗涤剂、化妆品、香料、药物、治疗性单克隆抗体、豚草、草和桦木。
18.权利要求12-17任一项的方法，其中在启动免疫疗法方案之前施用浆细胞消融剂。
19.权利要求12-18任一项的方法，其中在启动免疫疗法方案之前施用至少一种剂量的IL-4/IL-13途径抑制剂。
20.权利要求12-19任一项的方法，其中与免疫疗法方案同时施用IL-4/IL-13途径抑制剂。
21.权利要求1-20任一项的方法，其中IL-4/IL-13途径抑制剂选自：抗-IL-4抗体、抗-IL-13抗体、抗-IL-4/IL-13双特异性抗体、IL-4受体(IL-4R)抑制剂、IL-4Trap、IL-13Trap和抗-IL-4R抗体。
22.权利要求1-21任一项的方法，其中IL-4/IL-13途径抑制剂为抗-IL-4抗体。
23.权利要求1-21任一项的方法，其中IL-4/IL-13途径抑制剂为抗-IL-13抗体。
24.权利要求1-21任一项的方法，其中IL-4/IL-13途径抑制剂为抗-IL-4/IL-13双特异性抗体。
25.权利要求1-21任一项的方法，其中IL-4/IL-13途径抑制剂为IL-4R抑制剂。
26.权利要求1-21任一项的方法，其中IL-4/IL-13途径抑制剂为抗-IL-4R抗体。
27.权利要求26的方法，其中抗-IL-4R抗体包含3个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列、HCDR2具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列、HCDR3具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列、LCDR1具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列、LCDR2具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列和LCDR3具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
28.权利要求27的方法，其中抗-IL-4R抗体包含：含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)和含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。
29.权利要求26-28任一项的方法，其中抗-IL-4R抗体包含重链和轻链，其中重链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
30.权利要求26-28任一项的方法，其中抗-IL-4R抗体包含重链和轻链，其中轻链具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
31.权利要求26-28任一项的方法，其中抗-IL-4R抗体包含重链和轻链，其中重链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且轻链具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
32.权利要求1-31任一项的方法，其中IL-4/IL-13途径抑制剂为度普利尤单抗或其生物等效物。
33.权利要求1-21任一项的方法，其中IL-4/IL-13途径抑制剂选自度普利尤单抗、帕考珠单抗、AMG317、MEDI2045、MEDI9314、曲罗芦单抗、来瑞组单抗、安芦珠单抗、德屈库单抗、GSK679586、MEDI7836、若奇单抗、IL-4Trap、IL-13Trap、AER-003和匹曲白滞素。
34.权利要求1-33任一项的方法，其中浆细胞消融剂选自B-细胞成熟抗原(BCMA)靶向药、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、BAFF抑制剂和APRIL抑制剂。
35.权利要求34的方法，其中BCMA靶向药选自抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体、针对BCMA的嵌合抗原受体("BCMACAR")和与细胞毒性剂缀合的抗-BCMA抗体("BCMA ADC")。
36.权利要求1-35任一项的方法，其中浆细胞消融剂为抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或其抗原结合片段，其包含(a)特异性结合BCMA的第一抗原结合结构域；和(b)特异性结合CD3的第二抗原结合结构域。
37.权利要求36的方法，其中第一抗原结合结构域包括：包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)中所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，以及包含SEQ IDNO:20的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)中所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
38.权利要求37的方法，其中HCDR1具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列、HCDR2具有SEQ IDNO:16的氨基酸序列、HCDR3具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列、LCDR1具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列、LCDR2具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列和LCDR3具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
39.权利要求36-38任一项的方法，其中第二抗原结合结构域包括：包含选自SEQ IDNO:28和36的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)中所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3),以及包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)中所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
40.权利要求39的方法，其中HCDR1具有SEQ ID NO:30或38的氨基酸序列、HCDR2具有SEQ ID NO:32或40的氨基酸序列、HCDR3具有SEQ ID NO:34或42的氨基酸序列、LCDR1具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列、LCDR2具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列和LCDR3具有SEQ IDNO:26的氨基酸序列。
41.权利要求36的方法，其中抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
(a)第一抗原结合结构域，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3结构域，它们分别包含SEQ IDNO:14、16和18的氨基酸序列；和LCDR1、LCDR2和LCDR3结构域，它们分别包含SEQ ID NO:22、24和26的氨基酸序列；和
(b)第二抗原结合结构域，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3结构域，它们分别包含SEQ IDNO:30、32和34的氨基酸序列；和LCDR1、LCDR2和LCDR3结构域，它们分别包含SEQ ID NO:22、24和26的氨基酸序列。
42.权利要求36的方法，其中抗-BCMA/抗-CD3双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
(a)第一抗原结合结构域，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3结构域，它们分别包含SEQ IDNO:14、16和18的氨基酸序列；和LCDR1、LCDR2和LCDR3结构域，它们分别包含SEQ ID NO:22、24和26的氨基酸序列；和
(b)第二抗原结合结构域，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3结构域，它们分别包含SEQ IDNO:38、40和42的氨基酸序列；和LCDR1、LCDR2和LCDR3结构域，它们分别包含SEQ ID NO:22、24和26的氨基酸序列。
43.权利要求1-42任一项的方法，其中在浆细胞消融剂之前施用IL-4/IL-13途径抑制剂。
44.权利要求1-42任一项的方法，其中在浆细胞消融剂之后施用IL-4/IL-13途径抑制剂。
45.权利要求1-42任一项的方法，其中同时施用IL-4/IL-13途径抑制剂和浆细胞消融剂。
46.权利要求1-45任一项的方法，其中与用IL-4/IL-13途径抑制剂或浆细胞消融剂其中一种作为单一疗法治疗的个体相比，所述施用阻断IgE产生并且从个体血清中消除变应原特异性IgE。
47.权利要求1-46任一项的方法，其还包含施用至少一种其他治疗剂或疗法。
48.权利要求47的方法，其中所述其他治疗剂选自IgE拮抗剂、抗组胺药、抗炎药、皮质类固醇、白三烯拮抗剂、肥大细胞抑制剂、支气管扩张药、减充血剂、肾上腺素、IL-1拮抗剂、IL-5拮抗剂、IL-31拮抗剂、IL-33拮抗剂、IL-25拮抗剂、干扰素γ、TNF拮抗剂和TSLP拮抗剂。
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