JP2013544235A

JP2013544235A - 肺機能を改善する治療法

Info

Publication number: JP2013544235A
Application number: JP2013533226A
Authority: JP
Inventors: ラファエラ・ファッジョーニ; リチャード・メイ; クリス・ケル; ネスター・モルフィノ; ロリン・ロスコス
Original assignee: MedImmune Ltd
Current assignee: MedImmune Ltd
Priority date: 2010-10-15
Filing date: 2011-10-14
Publication date: 2013-12-12
Also published as: DK2627673T3; CA2814431A1; WO2012049278A1; PL2627673T3; CN103328506A; EP2627673A1; BR112013009055A2; AU2011315499A1; HUE034005T2; NO2627673T3; US20130281876A1; EP2627673B1; MX2013004212A; ES2645368T3; RU2013122123A

Abstract

本発明は、ＩＬ−１３拮抗薬、特に抗ヒトＩＬ−１３抗体およびそのヒトＩＬ−１３結合断片に関し、喘息、ＣＯＰＤまたはＩＰＦに付随することもある肺機能障害を有する対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させるためのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、スパイロメトリーによって評価される肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させるためのＩＬ−１３拮抗薬、特に抗ＩＬ−１３抗体の使用に関する。本発明は、痰中に検出可能なＩＬ−１３がある対象において喘息を治療するためのＩＬ−１３拮抗薬の使用にさらに関する。本発明は、ＩＬ−１３拮抗薬による治療から利益を受ける見込みのある喘息を有する対象を同定する方法にさらに関し、前記対象は、痰中に検出可能なＩＬ−１３がある。

喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および特発性肺線維症などの呼吸障害は、肺機能低下と関連付けられており、この肺機能の障害は、スパイロメトリーによって測定し得る。肺機能測定は、喘息、ＣＯＰＤ、ＩＰＦ、および気管支拡張症などの疾患において、気流制限重症度、その可逆性、およびその変動性のアセスメントを提供する。これらの疾患における肺機能の重要な尺度は、深呼吸した後の最初の１秒間に努力して吐き出し得る空気量であるＦＥＶ_１（最初の１秒間の努力呼気肺活量）、およびＦＶＣ（努力肺活量）である。

喘息は、喘鳴、息切れ、胸部絞扼感、および咳嗽の症状発現をもたらす、変わりやすく可逆的な気道閉塞、気道炎症、過剰な粘液産生、および気道過敏性（ＡＨＲ）によって特徴付けられる慢性気道障害である。進行性病的気道リモデリングおよび瘢痕は、持続型喘息において起きることもあり、部分的可逆性または不可逆性気道閉塞がもたらされる。

気道過敏性（ＡＨＲ）は、冷気などの非特異的刺激に対する、気道の誇張された狭窄である。ＡＨＲと粘液過剰産生は、どちらもこの疾患に付随する死亡数（英国では毎年約２０００人の死者）の原因である、喘息発作（増悪）に特徴的な息切れをもたらす、変わりやすい気道閉塞の原因であると考えられる。

現行の英国胸部疾患学会（ＢＴＳ）および喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ）ガイドラインは、喘息治療に対する段階的な取り組みを提言する。大多数の喘息患者は、β_２アドレナリン受容体作動薬またはロイコトリエン阻害剤と組み合わされた、コルチコステロイド吸入の「標準的治療」によって、現在のところコントロールされている、軽症から中等症の疾患を有する。しかし患者が治療計画に従わないこともあり、それは治療の有効性を低下させる。より重症の疾患では、経口コルチコステロイドによる長期治療が必要とされることもあるが、それは骨粗鬆症、糖尿病、および経口カンジダ症などの副作用と関連付けられている。

従来の治療法は、多くの患者において軽症から中等症の疾患を緩和するが、喘息患者の小集団（中等症から重症集団のおよそ２５％）では、適切な治療にもかかわらず、継続的な症状、頻繁な増悪、持続性で変わりやすい気道閉塞、およびβ_２作動薬に対する頻繁な要求の観点から、喘息はコントロール不良であり続ける。これは、生活の質に対するかなりの影響、医療財源の不相応な使用、そし全身性ステロイド常用からの有害効果をもたらす。英国の喘息人口の約６％に相当するこれらの患者の重篤な増悪の結果としての入院は、保健医療当局に対する喘息の顕著な経済的負担の大部分を占める。したがって特に、喘息指針によって推奨される高用量の吸入または経口コルチコステロイドのいずれかによって受ける利益が、非常に限定的であることが多い、より重症の喘息疾患がある対象において、喘息の新療法に対する明らかな必要性がある。さらに高用量のコルチコステロイドによる治療は、成長率の低下と関連付けられているために、喘息がある小児の新療法に対する必要性がある。

喘息の病理学は、無害抗原に対する免疫系の不適切な応答に起因する、Ｔｈ２リンパ球媒介炎症によって引き起こされると考えられる。インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）は、喘息表現型のあらゆる側面の発生と維持に寄与する、重要な多面的Ｔｈ２サイトカインとして出現した。ヒトインターロイキン（ＩＬ）−１３は、未修飾分子量がおよそ１２ｋＤａである、１１４個のアミノ酸のタンパク質である。ＩＬ−１３は、それがアミノ酸レベルで３０％の配列類似性を共有する、ＩＬ−４と最も綿密に関連している。ＩＬ−１３は、インターロイキン４（ＩＬ−４）と、受容体成分および多数の生物学的特性を共有する。ＩＬ−１３受容体（ＩＬ−１３Ｒα１とＩＬ−４Ｒαのヘテロ二量）は、喘息と関係があると見なされる、白血球サブセット（好酸球、好中球、Ｂ細胞、ＮＫＴ細胞）および構造的細胞（上皮性細胞、線維芽細胞、平滑筋）上で発現される。これらの細胞に対するＩＬ−１３の作用は、喘息の主要な特徴である、気道応答性亢進と、炎症と、線維症および粘液分泌過多をはじめとする根本的な気道の構造的変化とを促進する過程を刺激することである（Ｈｅｒｓｈｅｙ，２００３）。

ＩＬ−１３ｍＲＮＡまたはタンパク質レベルは、対照と比較して、喘息患者からの気管支生検、痰、およびＢＡＬ流体中で上昇し（Ｈｕｍｂｅｒｔｅｔａｌ．，１９９７；Ｋｏｔｓｉｍｂｏｓｅｔａｌ．，１９９６；Ｋｏｍａｉ−Ｋｏｍａｅｔａｌ．，２００１；Ｎａｓｅｅｒｅｔａｌ．，１９９７）、アレルゲンに曝露した喘息患者からのＢＡＬサンプル中でさらに増大する（Ｈｕａｎｇｅｔａｌ．，１９９５；Ｋｒｏｅｇｅｌｅｔａｌ．，１９９６）。肺中のＩＬ−１３タンパク質発現はまた、喘息重症度とコントロールの双方に相関する。軽症のステロイド未感作喘息患者は、「正常人」と比較して痰中のＩＬ−１３が上方制御されており、経口コルチコステロイドに至る標準的治療にもかかわらずコントロール不良の重症喘息患者でも同様である；中等症喘息患者（吸入コルチコステロイドによって良好にコントロールされている）では、ＩＬ−１３発現の上方制御は報告されていない（Ｓａｈａｅｔａｌ．，２００８）。

ＩＬ−１３経路における遺伝的多形はまた、アトピーと喘息の双方とも関連付けられている；ＩＬ−１３Ｑ１３０Ｒは、喘息、アトピー、および血清ＩｇＥ上昇と関連付けられており（Ｈｅｉｎｚｍａｎｎｅｔａｌ．，２０００；Ｌｉｕｅｔａｌ．，２０００；Ｋａｕｐｐｉｅｔａｌ．，２００１）、野生型ＩＬ−１３よりも、ＩＬ−１３受容体（Ｒα１）シグナル伝達および下流機能をより効率的に活性化する一方、デコイ受容体（Ｒａ２）とは効率的に結合しない（Ｖｌａｄｉｃｈｅｔａｌ．，２００５）。アトピーおよび喘息のリスクと関連付けられている同様の多形性は、ＩＬ−１３プロモーター（Ｈｏｗａｒｄｅｔａｌ．，２００１およびｖａｎｄｅｒＰｏｕｗＫｒａａｎｅｔａｌ．，１９９９）、ＩＬ４Ｒα（Ｈｏｗａｒｄｅｔａｌ．，２００２）、およびＩＬ−１３受容体下流の主要シグナル伝達分子であるＳＴＡＴ６（Ｔａｍｕｒａｅｔａｌ．，２００３）中で観察されている。ＩＬ−１３変種（Ｑ１３０Ｒ）およびこの変種に対する抗体は、国際公開第０１／６２９３３号パンフレットで考察されている。

ヒトの喘息の諸相を模倣するモデルからの動物モデルデータは、ＩＬ−１３が喘息表現型の発生と維持における主要媒介物であるという仮説を支持する。アレルゲン未感作マウスの気道への組換えＩＬ−１３の投与は、ＡＨＲ、気道炎症、および粘液生成をもたらす（Ｗｉｌｌｓ−Ｋａｒｐｅｔａｌ．，１９９８；Ｇｒｕｎｉｇｅｔａｌ．，１９９８；Ｖｅｎｋａｙｙａｅｔａｌ．，２００２）。同様の病態は、肺中でＩＬ−１３が選択的に過剰発現される遺伝子導入マウスでも見られるが、より長期のＩＬ−１３への曝露は線維症もまたもたらす（Ｚｈｕｅｔａｌ．，１９９９）。同じ「喘息」表現型は、感作マウスにおけるアレルゲン挑戦に続いて生じ、これもまたＩＬ−１３と関連付けられている。強力なＩＬ−１３中和剤である可溶性ＩＬ−１３Ｒα２は、ＡＨＲ、粘液分泌過多、および肺炎症を阻害することが示されている（Ｗｉｌｌｓ−Ｋａｒｐｅｔａｌ．，１９９８；Ｇｒｕｎｉｇｅｔａｌ．，１９９８）。ＮＨＰ断片抗原による挑戦研究はまた、ＩＬ−１３中和抗体の抗炎症効果も示した（Ｂｒｅｅｅｔａｌ．，２００７）。

それに対してＩＬ−１３が作用することが知られている、喘息に関与する細胞の範囲、そしてこのインターロイキンに帰するとされる病原性機能を考えると、喘息におけるＩＬ−１３の重要な役割が予測され得る。患者におけるＩＬ−１３発現と疾患重症度の間の関係性の証拠と相まって（Ｓａｈａｅｔａｌ．，２００８）、ＩＬ−１３の中和は、喘息治療の信ずるに足るアプローチである。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、様々な程度の慢性気管支炎、末梢気道疾患、および肺気腫がある患者集団を含み、現行の喘息ベースの治療法に対する反応性が乏しい、進行性の不可逆的肺機能低下によって特徴付けられる。ＣＯＰＤの発生率は近年劇的に上昇しており、世界的な死因の第４位になっている（世界保健機関）。したがってＣＯＰＤは、大きな未だ満たされない医療上の必要性に相当する。ＣＯＰＤの根本的原因は、不明のところが多いままである。ＣＯＰＤおよび喘息に共通する易罹患性があって、そのため双方の障害の発症に、同様の機構が寄与し得ることが提案されている。

マウス肺中のＩＬ−１３の過剰発現は、肺気腫、粘液生成上昇、および炎症を引き起こし、ヒトＣＯＰＤの諸相を反映することが実証されている。さらにアレルギー性炎症のマウスモデルにおけるＩＬ−１３依存性応答であるＡＨＲは、喫煙者における肺機能低下の前兆となることが示されている。ＩＬ−１３プロモーター多形性とＣＯＰＤ易罹患性との関連性もまた、確立されている。

したがって徴候は、特にＡＨＲおよび好酸球増加症をはじめとする喘息様の特徴がある患者において、ＩＬ−１３がＣＯＰＤ発病に重要な役割を果たすことを示している。ＩＬ−１３のｍＲＮＡレベルは、報告される肺疾患がない対象の肺サンプルと比べて、ＣＯＰＤ病歴がある対象からの剖検組織サンプルでより高いことが示されている。別の研究では、ＣＯＰＤ患者からの肺末梢部切片の免疫組織化学的検査によって、ＩＬ−１３のレベル上昇が実証される。

ＩＬ−１３は、その他の線維症の病状と関連付けられている。ＩＬ−１３のレベル増大は、全身性硬化症がある患者の血清中、およびその他の形態の肺線維症に罹患した患者からのＢＡＬサンプル中で測定されている。同様に、マウス肺中のＩＬ−１３の過剰発現が、明白な線維症をもたらすことが報告されている。肺以外の組織中の線維症に対するＩＬ−１３の貢献度は、寄生虫誘発肝臓線維症のマウスモデルにおいて広範に研究されている。

トラロキヌマブ（ＩｇＧ４モノクローナル抗体）は、ヒトＩＬ−１３に対して１６５ｐＭの親和性がある、高度に強力かつ特異的なＩＬ−１３中和抗体であり、ヒトおよびカニクイザルＩＬ−１３をほぼ同等の効力で中和するが、マウスＩＬ−１３、またはＩＬ−１３の最も相同的なサイトカインであるＩＬ−４を中和しない。ＣＡＴ−３５４はまた、アトピーおよび喘息と関連付けられている変種ＩＬ−１３であるＱ１３０Ｒ、ならびに内在性（哺乳類グリコシル化）ヒトＩＬ−１３を中和する。トラロキヌマブ（ＢＡＫ５０２Ｇ９）は、参照によって本明細書に援用する、国際公開第２００５／００７６９９号パンフレットに記載される。

喘息、ＣＯＰＤまたは肺線維症に起因することもある、肺機能障害がある対象において、特にＦＥＶ_１またはＦＶＣによる評価としての肺機能低下の改善、維持または低減のために、ＩＬ−１３拮抗薬、特にトラロキヌマブ、またはそのＩＬ−１３中和断片などの抗ＩＬ−１３抗体を提供することが、本発明の目的である。例えば痰中の検出可能なＩＬ−１３に基づいて、気道ＩＬ−１３が上方制御されている対象における喘息治療のために、ＩＬ−１３拮抗薬を提供することも本発明のさらなる目的である。ＩＬ−１３拮抗薬による治療から利益を受ける見込みのある喘息を有する対象を同定する方法を提供することも本発明のさらなる目的であり、前記対象は、例えば痰中の検出可能なＩＬ−１３に基づいて、気道ＩＬ−１３が上方制御されている。

本発明は、肺機能障害がある対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させるためのＩＬ−１３拮抗薬を提供する。

本発明は、ＩＬ−１３拮抗薬を、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させるのに十分な量で対象に投与するステップを含んでなる、肺機能障害がある対象を治療する方法を提供する。

本発明は、それを必要とする対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる、肺機能障害を治療するための薬剤の製造におけるＩＬ−１３拮抗薬の使用を提供する。

本発明は、ＩＬ−１３拮抗薬を対象に投与するステップを含んでなる、肺機能障害がある対象において肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる方法を提供する。

さらに本発明は、肺機能障害がある対象において肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる、ＩＬ−１３拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、肺機能障害を治療するための組成物を提供する。

本発明は、例えば痰中の検出可能なＩＬ−１３に基づいて、気道ＩＬ−１３が上方制御されている対象において喘息を治療するためのＩＬ−１３拮抗薬を提供する。

本発明は、ＩＬ−１３拮抗薬を、喘息症状を改善するのに十分な量で対象に投与するステップを含んでなる、痰中に検出可能なＩＬ−１３を有する対象において喘息を治療する方法を提供する。

本発明は、痰中に検出可能なＩＬ−１３を有する対象において喘息を治療するための薬剤の製造における、ＩＬ−１３拮抗薬の使用を提供する。

本発明は、対象からの痰サンプル中のＩＬ−１３の存在を検査するステップを含んでなる、ＩＬ−１３拮抗薬による治療から利益を受ける見込みのある喘息を有する対象を同定する方法を提供し、痰中に検出可能なＩＬ−１３がある対象は、ＩＬ−１３拮抗薬での治療から利益を受ける見込みがある。

喘息治療に対する有益な応答は、例えばＡＣＱ−６のようなＡＣＱ法、および／または本明細書に記載されるようなスパイロメトリーアセスメントなどの喘息症状の検討によって、評価されてもよい。ＩＬ−１３拮抗薬による治療から利益を受ける対象は、喘息症状の回復を経験する。本明細書に記載されるように、痰中に検出可能なＩＬ−１３がある喘息を有する対象は、ＩＬ−１３拮抗薬による治療に続いて、喘息症状の回復を経験する。本明細書に記載される治療および使用方法は、ＩＬ−１３拮抗薬による対象の治療に先だって、対象からの痰サンプルをＩＬ−１３の存在について検査するステップを含んでなってもよい。発明者らは、本明細書に記載されるように、痰中のＩＬ−１３の存在が、ＩＬ−１３拮抗薬治療が特に有益な喘息患者の小集団を特徴づけることを発見した。

本発明は、痰中に検出可能なＩＬ−１３を有する対象において喘息を治療ための、ＩＬ−１３拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる組成物を提供する。

したがって本発明に従って使用される、本発明に従った医薬組成物は、活性成分に加えて、薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、緩衝液、安定剤または当業者に良く知られているその他の材料を含んでなってもよい。このような材料は無毒であるべきで、活性成分の有効性に干渉してはならない。キャリアまたはその他の材料の正確な性質は投与経路に左右され、それは経口であってもよく、または例えば静脈内などの注射であってもよい。注射のためには、活性成分は、発熱物質を含まず、適切なｐＨ、等張性、および安定性を有する、非経口的に許容可能な水溶液の形態である。必要に応じて、保存料、安定剤、緩衝液、抗酸化剤および／またはその他の添加剤が含まれてもよい。

本発明の組成物は、液体または固体形態で調合されてもよい。固体形態は、静脈内または皮下注射による投与前の水戻しのために、または吸入のために提供されてもよい。用いられる組成物は、分子の物理化学的特性と送達手段に左右される。配合物は、例えば糖類、アミノ酸、および界面活性剤などの賦形剤、または賦形剤の組み合わせを含んでもよい。液体配合物は、広範囲に及ぶ抗体濃度およびｐＨを含んでもよい。固体配合物は、例えば凍結乾燥、噴霧乾燥、または超臨界流体技術による乾燥によって製造されてもよい。配合物は意図される送達手段に左右され、例えば肺送達のための配合物は、吸入時の肺深部への浸透を確実にする物理特性がある粒子からなってもよい。

特に好ましい実施形態では、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、８５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０１％（ｗ／ｖ）の植物由来ポリソルベート８０、ｐＨ５．５の中に、トラロキヌマブが１５０ｍｇ／ｍＬで配合される。

本発明に従った組成物は、治療される病状次第で、単独で、またはその他の治療と組み合わせて同時または逐次のいずれかで、投与されてもよい。

治療は、例えば皮下、または静脈内注射によって、または吸入によって行われてもよい。治療は、診療所における使用に限定されないことが想定される。したがって投与装置を使用した皮下注射が、想定される。

したがって本発明は、それを必要とする対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる、肺機能障害を治療するためのＩＬ−１３拮抗薬を含んでなる投与装置もまた提供する。投与装置は、それを必要とする対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる、肺機能障害を治療するためのＩＬ−１３拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる組成物を含んでなってもよい。

本発明はまた、痰中に検出可能なＩＬ−１３を有する対象において喘息を治療するための、ＩＬ−１３拮抗薬を含んでなる投与装置を提供する。投与装置は、痰中に検出可能なＩＬ−１３を有する対象において喘息を治療するための、ＩＬ−１３拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる組成物を含んでなってもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、痰中のＩＬ−１３の検出可能なレベルは、≧１ｐｇ／ｍＬのＩＬ−１３の存在であってもよい。痰中のＩＬ−１３の存在は、ＥＬＩＳＡ法を使用して検出され得る。ＥＬＩＳＡ法を使用した定量化の限界は約１ｐｇ／ｍＬであり、したがって痰中のＩＬ−１３濃度が＜１ｐｇ／ｍＬである対象は、痰中に検出可能なＩＬ−１３を有すると見なされないこともある。痰中のＩＬ−１３の検出に適する方法としては、以下が挙げられる。ウエスタンブロットと、質量分析法、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、および２Ｄ−ＤＩＧＥなどのプロテオーム技術；複数ＲＮＡまたはタンパク質標的の同時検出および定量化を可能にするｘＭＡＰ技術（マルチアナライトプロファイリングビーズ）に基づく、Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）アッセイ（ＬｕｍｉｎｅｘＣｏｒｐ．，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）の形式のＥＬＩＳＡをはじめとする、抗体または受容体ベースのタンパク質同定技術；電気化学発光検出を用いるＭＳＤ（登録商標）サイトカインアッセイ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）の形式で、単一サンプル中における最高１００件のユニークなアッセイの多重化を効率的に可能にする、フローサイトメーター、蛍光染色微小球（ビーズ）、レーザー、およびデジタルシグナル処理を組み合わせたｘＭＡＰシステム；ＩＬ−１３中和試薬またはＳＴＡＴ−６リン酸化によってブロックされるＴＦ１増殖と、例えばエオタキシン、ＴＡＲＣ、ＭＣＰ４などの下流媒介物の測定などの、痰中のＩＬ−１３を同定するための痰による（ｓｐｕｔｕｍ−ｄｒｉｖｅｎ）細胞ベースアッセイ。痰中の検出可能なＩＬ−１３レベルに相当する量は、上述のいずれかなどの当該技術分野で公知の方法の既知の定量限界が原因で変動してもよく、または上述の当該技術分野で公知の方法、またはＩＬ−１３のような分子のレベルを検出するのに適切なその他の方法の定量限界の改良に基づいて、さらに精緻化されてもよい。

本発明に従った投与装置は、「自宅」投与を可能にするようにデザインされてもよい、皮下投与用の充填済みシリンジおよび自己注射装置から選択されてもよい。

喘息、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦなどの呼吸器疾患では、肺機能検査（ＰＦＴ）を使用して、肺機能を評価し、肺の損傷量を定量化する；ＰＦＴはまた、肺疾患の進行および治療有効性を評価するためにも使用し得る。スパイロメトリー検査は、全ての肺機能検査中で最も一般的に使用される。これは都合良い非侵襲手順であり、通常、ハンドヘルド肺活量計によって実施される。これは常態では、臨床医が呼吸困難の診断を試みる際の第一選択である。スパイロメトリーは、患者が全ての空気を吐き出した後に、深く吸気することを要し；次に、肺から全ての空気を吐き出す、迅速な呼気がそれに続く。スパイロメトリー検査の結果は変動するが、標準化された健康な集団の予測値に基づいている。

スパイロメトリー検査の共通用語は、次のとおり：ＶＣ−肺活量、これは最大限の吸気後に、肺から努力して吐き出し得る空気量である。

ＦＶＣ−努力肺活量、これは可能な限り深く呼吸した後に、肺から努力して吐き出し得る空気量である。

ＦＥＶ_１−１秒間努力呼気肺活量、これは努力呼気の最初の１秒間で、肺から努力して吐き出し得る空気量である。

分数で表されるＦＥＶ_１とＦＶＣの比率であるＦＥＶ_１／ＦＶＣ（以前はこれは百分率で表された）、これは努力呼気の最初の１秒間で、肺から全空気量のどの程度が吐き出されるかを示す。

ＰＥＦ最大呼気流量、これは特に喘息およびＣＯＰＤにおいて、治療が気道疾患を改善する上で効果的かどうかを判断する尺度として使用される。

ＦＥＦ努力呼気流量、これはどのくらいの空気が肺から吐き出され得るかの尺度であり；これは太い気道の閉塞の指標である。

ＭＶＶ最大換気量、この値は、患者に１２秒間内で可能な限り迅速かつ完全に吸気および呼気させて測定される。結果は、呼吸に使用される筋肉の状態、肺の硬化度、そして呼吸時に気道に抵抗があるかどうかを反映する。この検査は、外科手術に先だって患者の肺がどの程度強力かを示す。患者がこの検査において能力不良を示す場合、それは、外科手術後に呼吸器合併症が現れ得ることを示唆する。

喘息では、スパイロメトリーを使用した肺機能測定、特にＦＥＶ_１および／または最大呼気流量の測定が、診断とモニタリングの双方で使用され、気流制限が確認されて、気管支拡張剤投与に続く肺機能異常の可逆性が実証される。喘息診断を示唆する１秒間努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）の可逆性の程度は、気管支拡張剤前の値から≧１２％および≧２００ｍＬであると一般に認められている。多くの肺疾患は、ＦＥＶ_１の低減をもたらすこともあるので、喘息における気流制限の有用なアセスメントは、ＦＥＶ_１と努力肺活量（ＦＶＣ）との比率である。ＦＥＶ_１／ＦＶＣ比は、常態では＞０．７５〜０．８０であり、小児では場合により＞０．９０である。より低い値は、気流制限を示唆する。ＰＥＦ測定は、ピーク流量計を使用して行われ、喘息の診断とモニタリングの有用な補助でもある。「可逆性」および「変動性」という用語は、自然発生的に、または治療に応えて発生する、気流制限の変化に付随して起こる症状の変化を指す。可逆性という用語は、概して、例えば２００〜４００μｇのサルブタモール（アルブテロール）などの速効型気管支拡張剤の吸入後の数分以内に測定されるＦＥＶ_１（またはＰＥＦ）の迅速な改善、または糖質コルチコステロイドの吸入などの効果的なコントロール剤治療の導入後、数日間または数週間にわたるより持続性の改善に適用される。変動性は、経時的に起きる、症状および肺機能の改善または悪化を指す。変動性は、（それが日周変動と称される場合）１日の間に、日毎に、月毎に、または季節毎に生じてもよい。

本発明に従って、肺機能は、例えば当該技術分野の標準法を使用したＦＥＶ_１（喘息）および／またはＦＶＣ（ＣＯＰＤ／ＩＰＦ）の測定など、スパイロメトリーによって評価されることが、特に好ましい。

ＦＥＶ_１は、ＡＴＳ／ＥＲＳ推奨２００５（ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ；２６：３１９−３３８）に従ったプロトコルを使用して、Ｍａｓｔｅｒｓｃｏｐｅ（登録商標）ＣＴ肺活量計を使用して測定し得る。ＦＥＶ_１は、完全吸気状態から、努力呼気の最初の１秒間で吐き出される最大空気量であり、ＢＴＰＳ（体温（すなわち３７℃）、環境気圧、水蒸気飽和）におけるリットルで表される。ＦＶＣは、最大吸気から最大限の努力によって吐き出される最大空気量、すなわち最大限の呼気努力によって行われる肺活量であり、体温、水蒸気で飽和された環境気圧におけるリットルで表される。

喘息では、本発明に従ったＩＬ−１３拮抗薬を用いて肺機能障害を治療し、肺機能を改善してもよい。ＦＥＶ_１によって評価される場合、改善は、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８％など、例えば５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８％など、好ましくは５％〜１８％の範囲内である、ベースラインからのＦＥＶ_１変化の平均百分率として表し得る。

ＣＯＰＤまたはＩＰＦでは、本発明に従ったＩＬ−１３拮抗薬を用いて肺機能障害を治療し、肺機能低下率を維持しまたは遅延させてもよい。

本発明の特定の実施形態では、対象における喘息の回復は、夜間覚醒、起床時症状、活動制限、息切れ、喘鳴、および短時間作用型β_２作動薬の使用からなる群から選択される、１つまたは複数の喘息症状の複合尺度によって評価される。対象における喘息の回復は、喘息コントロール質問票ＡＣＱ−６によって評価し得る（その内容全体を参照によって本明細書に援用する、ＪｕｎｉｐｅｒＥＦ，Ｏ’ＢｙｒｎｅＰＭ，ＧｕｙａｔｔＧＨ，ＦｅｒｒｉｅＰＪ，ＫｉｎｇＤＲ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅｔｏｍｅａｓｕｒｅａｓｔｈｍａｃｏｎｔｒｏｌ．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ１９９９；１４：９０２−７を参照されたい）。対象における喘息の回復は、ＩＬ−１３拮抗薬投与前のベースラインＡＣＱ−６スコアと比較した、ＡＣＱ−６スコアの低下によって評価し得る。ベースラインスコアと比較して≧０．５の平均ＡＣＱ−６スコアの低下は、臨床的に重要な喘息の回復を示すと見なされるのに対し、≧１．５のスコアはコントロール不良の喘息を示唆する。

本発明の好ましい実施形態では、ＩＬ−１３拮抗薬は、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片である。好ましくは抗ＩＬ−１３拮抗薬は、以下から選択される抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片である。
（ａ）トラロキヌマブ（ＢＡＫ５０２Ｇ９、ＣＡＴ−３５４）抗体；
（ｂ）ＣＤＲのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３の組を含んでなる、ヒト抗体ＶＨドメイン（配列番号１５）とヒト抗体ＶＬドメイン（配列番号１６）とから構成される、抗体抗原結合部位を含んでなり、ＶＨドメインがＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含んでなり、ＶＬドメインがＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含んでなり、ＨＣＤＲ１が配列番号７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２が配列番号８のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３が配列番号９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１が配列番号１０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２が配列番号１１のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３が配列番号１２のアミノ酸配列を有する、トラロキヌマブのヒトＩＬ−１３結合断片；
（ｃ）ＣＤＲのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３の組を含んでなる、ヒト抗体ＶＨドメインとヒト抗体ＶＬドメインとから構成される、抗体抗原結合部位を含んでなり、ＶＨドメインがＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含んでなり、ＶＬドメインがＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含んでなり、ＨＣＤＲ１が配列番号７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２が配列番号８のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３が配列番号９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１が配列番号１０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２が配列番号１１のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３が配列番号１２のアミノ酸配列を有する、トラロキヌマブのヒトＩＬ−１３結合断片；
（ｄ）ヒト抗体ＶＨドメイン（配列番号１５）および／またはヒト抗体ＶＬドメイン（配列番号１６）から構成される抗体抗原結合性部位を含んでなる、抗ＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片；
（ｅ）ヒトＩＬ−１３との結合についてトラロキヌマブと競合する、抗体またはそのＩＬ−１３結合断片；
（ｆ）ヒトＩＬ−１３タンパク質の９９位のアスパラギン酸から１３２位のＣ末端アスパラギンまでのヒトＩＬ−１３アミノ酸配列中のエピトープ（ＦＳＳＬＨＶＲＤＴＫＩＥＶＡＱＦＶＫＤＬＬＬＨＬＫＫＬＦＲＥＧＲＦＮ）と結合できる、またはヒトＩＬ−１３タンパク質の１０６位のアスパラギン酸から１３２位のＣ末端アスパラギンまでのヒトＩＬ−１３配列中のエピトープ（ＤＴＫＩＥＶＡＱＦＶＫＤＬＬＬＨＬＫＫＬＦＲＥＧＲＦＮ）と結合できる、抗体またはそのＩＬ−１３結合断片；および
（ｇ）トラロキヌマブと共通する１、２、３、４、５または６個のＣＤＲ（配列番号７、８、９、１０、１１、１２）を有する、抗体またはそのＩＬ−１３結合断片。

上述の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片の好ましい態様では、全ての抗体がＩｇＧ４である。

本発明に従って、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片は、
ＢＡＫ２７８Ｄ６（配列番号１、２、３、４、５、６）、
ＢＡＫ１１８３Ｈ４（配列番号９７、９８、９９、１００、１０１、１０２）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０２（配列番号６４、６５、６６、６７、６８、６９）、
ＢＡＫ１１１１Ｄ１０（配列番号９１、９２、９３、９４、９５、９６）、
ＢＡＫ１１６６Ｇ０２（配列番号６７、６８、６９、７０、７１、７２）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０４（配列番号８５、８６、８７、８８、８９、９０）、
ＢＡＫ１１８４Ｃ８（配列番号７３、７４、７５、７６、７７、７８）、
ＢＡＫ１１８５Ｅ１（配列番号７９、８０、８１、８２、８３、８４）、およびＢＡＫ１１８５Ｆ８（配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８）のＣＤＲから選択される、１つまたは複数のＣＤＲ、または全ての６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）の組を含んでなってもよい。

本発明の方法、使用、組成物または装置は、ＢＡＫ２７８Ｄ６、ＢＡＫ１１８３Ｈ４、ＢＡＫ１１６７Ｆ０２、ＢＡＫ１１１１Ｄ１０、ＢＡＫ１１６６Ｇ０２、ＢＡＫ１１６７Ｆ０４、ＢＡＫ１１８４Ｃ８、ＢＡＫ１１８５Ｅ１、およびＢＡＫ１１８５Ｆ８のＨＣＤＲの組および／またはＬＣＤＲの組から選択される、ＣＤＲの組を含んでなるＶＨドメインおよび／またはＣＤＲの組を含んでなるＶＬドメインを含んでなる、抗ヒトＩＬ−１３抗体、またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなってもよい。

抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片は、
ＢＡＫ２７８Ｄ６（ＶＨ配列番号１３、ＶＬ配列番号１４）、
ＢＡＫ１１８３Ｈ４（ＶＨ配列番号３７、ＶＬ配列番号３８）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０２（ＶＨ配列番号３５、ＶＬ配列番号３６）、
ＢＡＫ１１１１Ｄ１０（ＶＨ配列番号４１、ＶＬ配列番号４２）、
ＢＡＫ１１６６Ｇ０２（ＶＨ配列番号５３、ＶＬ配列番号５４）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０４（ＶＨ配列番号４３、ＶＬ配列番号４４）、
ＢＡＫ１１８４Ｃ８（ＶＨ配列番号４５、ＶＬ配列番号４６）、
ＢＡＫ１１８５Ｅ１（ＶＨ配列番号４７、ＶＬ配列番号４８）、および
ＢＡＫ１１８５Ｆ８（ＶＨ配列番号４９、ＶＬ配列番号５０）から選択されるクローンのＶＨおよびＶＬを含んでなってもよい。

抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片は、生殖細胞系フレームワーク内のＶＨドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３および／または生殖細胞系フレームワーク内のＶＬドメインのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を有してもよい。ＶＨ生殖細胞系フレームワークは、ＶＨ１ＤＰ１４であり得る。ＶＬ生殖細胞系フレームワークは、ＶＬ γ３３Ｈであり得る。

抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片は、その中で１３０位のアルギニンがグルタミンによって置き換えられている、ヒトＩＬ−１３変種に結合してもよい。抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片は、アカゲザルまたはカニクイザルＩＬ−１３などの非ヒト霊長類ＩＬ−１３に結合してもよい。

本発明に従って用いられてもよいその他のＩＬ−１３拮抗薬としては、以下が挙げられる。
（ａ）レブリキズマブ（ＭＩＬＲ１４４４Ａ／ＲＧ３６３７、Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＢＴ−３０８（Ａｂｂｏｔｔ）、ＧＳＫ６７９５８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；ＱＡＸ５７６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの抗ヒトＩＬ−１３抗体、
（ｂ）ＭｅｒｃｋＭＫ６１０５などの抗ヒトＩＬ−１３Ｒα１抗体；
（ｃ）ＩＬ−１３ＰＥ３８ＱＱＲなどのＩＬ−１３−毒素複合体；
（ｄ）Ａｅｒｏｖａｎｔ（商標）（Ａｅｒｏｖａｎｃｅ）（修飾ＩＬ−４）などのＩＬ−４突然変異タンパク質；
（ｅ）Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ−６６８（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）などの抗ＩＬ−４Ｒα抗体；
（ｆ）ＡＩＲ６４５（ＩＬ−４Ｒαに対抗する二本鎖オリゴヌクレオチド）などの核酸；および
（ｇ）Ｄｏｍａｎｔｉｓの０９／１０およびＤＯＭ−１０００ＰなどのＩＬ−４／ＩＬ−１３二重特異性抗体。

本発明のいくつかの態様では、抗ＩＬ−１３拮抗薬は、ＩＬ−４とＩＬ４Ｒαの間の相互作用の拮抗薬でないことが好ましく、好ましくはＩＬ−１３拮抗薬はＡＭＧ３１７（Ａｍｇｅｎ）などの抗ＩＬ−４Ｒα抗体でない。

好ましくは抗ＩＬ−１３拮抗薬は、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片である。

好ましくは、本発明で用いられる抗体またはその結合断片は、免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ヒト化抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、多特異性抗体、二重特異性抗体（ｄｕａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｙ）、および二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｙ）からなる群から選択される。

本発明に従って治療される対象は、喘息、ＣＯＰＤ、または特発性肺線維症（ＩＰＦ）に付随する肺機能障害を有してもよい。喘息は、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、中等症から重症の喘息、吸入または経口コルチコステロイドによってコントロール不良の中等症から重症の喘息、およびＧＩＮＡスコア５、４、３、２、または１の喘息に分類されてもよい。喘息を有する対象は、吸入コルチコステロイド、長時間作用型β２拮抗薬（ＬＡＢＡ）、テオフィリン、ロイコトリエン拮抗薬、および経口コルチコステロイドから選択される、１つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けてもよい。

肺機能障害は、ＧＯＬＤ分類ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶによって規定される中等症から重症のＣＯＰＤなどのＣＯＰＤに付随してもよい。ＣＯＰＤの診断に必要なスパイロメトリー基準は、気管支拡張剤後の０．７未満のＦＥＶ１／ＦＶＣ比である。ＣＯＰＤ重症度のＧＯＬＤスパイロメトリー基準は、次のようである。

ＣＯＰＤがある対象は、吸入コルチコステロイド、ＬＡＢＡ、テオフィリン、経口コルチコステロイド、チオトロピウム、およびロフルミラストから選択される、１つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けてもよい。

肺機能障害は、特発性肺線維症に付随することもあり；ＩＰＦがある対象は、吸入コルチコステロイド、ＬＡＢＡ、テオフィリン、ロイコトリエン拮抗薬、経口コルチコステロイド、およびピルフェニドンから選択される、１つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けてもよい。

したがって本明細書に記載されるＩＬ−１３拮抗薬またはＩＬ−１３拮抗薬を含んでなる組成物は、治療される病状次第で、単独で、またはその他の治療と組み合わせて、同時または逐次のいずれかで、投与されてもよい。

本発明のいくつかの態様では、肺機能障害がある対象はステロイド未感作である。

好ましい実施形態では、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片であるＩＬ−１３拮抗薬は、１００〜８００ｍｇの範囲内の用量、好ましくは１００〜６００ｍｇの範囲内の用量で皮下投与され；または１００〜１８００ｍｇの範囲内の用量、好ましくは２００〜１６００ｍｇの範囲内の用量、最も好ましくは約１５００ｍｇで静脈内投与される。好ましくは抗ヒトＩＬ−１３抗体は、本明細書に記載されるようなトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトＩＬ−１３結合断片である。皮下投与の適切な単位用量は、１５０、３００、および６００ｍｇから選択されてもよく、好ましくは２週間または４週間の間隔で投与される。静脈内投与の適切な単位用量は、１０００、１２００、１４００、１５００、１６００、１７００、および１８００ｍｇから選択されてもよく、好ましくは２週間または４週間の間隔で投与され、最も好ましくは４週間の間隔で投与される。好ましくはＩＬ−１３拮抗薬は、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片であり、より好ましくは抗ヒトＩＬ−１３抗体は、本明細書に記載されるようなトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトＩＬ−１３結合断片であり、１ｍｇ／Ｋｇ〜３０ｍｇ／Ｋｇの範囲内のｍｇ／ｋｇ用量で投与される。

対象は、成人、または若年成人（１２〜１８歳）であってもよいが、本発明はまた、年齢１２歳未満の小児科対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させるために用いられてもよい。

ＩＬ−１３拮抗薬、好ましくは抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片、より好ましくは抗ヒトＩＬ−１３抗体は、本明細書に記載されるようなトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトＩＬ−１３結合断片であり、本発明に従って１、２、３、４、６、８、１０、および１２週間毎から選択される頻度で投与されてもよく、好ましい投与間隔は２週間毎または４週間毎である。

概して、喘息対象における肺機能改善は、本発明に従った治療開始に続いて１５日目までに検出され得る。

驚くことに、発明者らは、２週間の投与間隔で１５０ｍｇ、３００ｍｇまたは６００ｍｇ用量の皮下投与によってトラロキヌマブが投与された、中等症から重症の喘息患者（ＧＩＮＡ４または５）において、ＦＥＶ_１測定によるスパイロメトリーによる評価で肺機能の改善を見出した。抗ヒトＩＬ−１３抗体が、喘息患者において肺機能を改善することは、これまで報告されていないと考えられる。ＦＥＶ_１による評価での肺機能改善の初期の開始は、トラロキヌマブで治療された喘息対象で見られ、ＦＥＶ_１スコアの改善は、最初のトラロキヌマブ投与の１５日後に検出可能であった。さらにＦＥＶ_１スコアの改善は、投与されたトラロキヌマブの用量と相関することが分かった。治療開始前に測定されたベースライン測定値と比較したＦＥＶ_１スコアの平均改善は、１５０ｍｇ処置群では８％、３００ｍｇ処置群では１３．３％、６００ｍｇ処置群では１５．２％であった。全てのトラロキヌマブ処置群を合わせたＦＥＶ_１の平均改善は、１２．２％であった。

したがって発明者らは、例えばＦＥＶ_１の測定などのスパイロメトリーによる評価での肺機能改善が、抗ＩＬ−１３拮抗薬を使用した、好ましくは、例えば本明細書に記載されるような、トラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトＩＬ−１３結合断片などの抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を使用した、喘息治療に対する対象の応答の指標として使用し得ることを発見した。

したがって本発明は、
（ａ）治療前に、スパイロメトリー法によって肺機能を評価するステップと、
（ｂ）治療後に、スパイロメトリー法によって肺機能を評価するステップと
を含んでなる、喘息におけるＩＬ−１３拮抗薬治療に対する対象の応答を検出する方法をさらに提供し、
（ｃ）肺機能改善は、治療に対する有益な応答を示唆する。

ＦＥＶ_１および／またはＰＥＦの測定によって、肺機能を評価することが好ましい。好ましくは治療後の肺機能アセスメントは、治療開始の少なくとも１５日後に実施される。

本発明の好ましい態様では、ＩＬ−１３拮抗薬は抗ヒトＩＬ−１３抗体であり、より好ましくは抗ヒトＩＬ−１３抗体は、本明細書に記載されるトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトＩＬ−１３結合断片であり、好ましくは皮下投与によって投与され、好ましい用量は１５０ｍｇ、３００ｍｇまたは６００ｍｇであり、好ましい投与間隔は２または４週間である。好ましくは、治療開始の少なくとも１５日後、および／または治療休止の１２週間後までに測定された、治療に続くベースラインと比較した肺機能改善は、８％〜１６％の範囲内である。

好ましくは、本明細書に記載される１５０ｍｇのトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトＩＬ−１３結合断片の２週間間隔の皮下投与に続く、ＦＥＶ_１測定による評価でのベースラインからの肺機能の改善は、例えば約８％などの約６〜約１０％の範囲内である。好ましくは、治療後の肺機能アセスメントは、治療開始の少なくとも１５日後に、および／または治療休止後１２週間まで実施される。

好ましくは、本明細書に記載される３００ｍｇのトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトＩＬ−１３結合断片の２週間間隔の皮下投与に続く、ＦＥＶ_１測定による評価でのベースラインからの肺機能の改善は、例えば約１３．３％などの約１２〜約１４％の範囲内である。好ましくは、治療後の肺機能アセスメントは、治療開始の少なくとも１５日後におよび／または治療休止の１２週間後まで実施される。

好ましくは、本明細書に記載される６００ｍｇのトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトＩＬ−１３結合断片の２週間間隔の皮下投与に続く、ＦＥＶ_１測定による評価でのベースラインからの肺機能の改善は、例えば約１５．２％などの約１４〜約１６％の範囲内である。好ましくは、治療後の肺機能アセスメントは、治療開始の少なくとも１５日後におよび／または治療休止の１２週間後まで実施される。

全対象は、最後のトラロキヌマブ投与の１２週間後まで追跡調査され、１２７日目と１６９日目にスパイロメトリー検査を受けた。驚くことに、トラロキヌマブ処置対象で９２日目に観察されたＦＥＶ_１の増大は、これらの双方の投与後の時点で維持された。１６９日目のＦＥＶ_１のベースラインからの平均変化は、プラセボ群で０．１０１Ｌであり、合わせた皮下トラロキヌマブ処置群では０．２１８Ｌであった（ｐ＝０．０９６）。９２日目にＶＣおよびＰＥＦで観察された数値の増大はまた、１６９日目にも維持された。この発見は、肺機能に対するトラロキヌマブの有益な効果が、治療休止の少なくとも１２週間後の長期間にわたり、持続性であり得ることを示唆する。

ＦＥＶ_１に対するこの持続的効果は、初期「負荷」第１投与期間と、引き続く「維持」第２投与期間を提供する、本発明の投与計画を可能にする。負荷第１投与期間では、第２維持期間よりもさらに高い用量で投与されてもよい。負荷第１投与期間では、第２維持期間よりもさらに頻繁に投与されてもよい。したがって本発明は、ＩＬ−１３拮抗薬（好ましくは抗ヒトＩＬ−１３抗体であり、より好ましくは抗ヒトＩＬ−１３抗体は、本明細書に記載されるトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトＩＬ−１３結合断片である）が、
（ａ）例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６週間にわたる２週間毎の（Ｑ２Ｗ）３００ｍｇの皮下投与と、それに続く３、４、５、または６週間毎の（Ｑ４Ｗ）３００ｍｇの皮下投与；好ましくは１２週間にわたる２週間毎の（Ｑ２Ｗ）３００ｍｇと、それに続く４週間毎の（Ｑ４Ｗ）３００ｍｇの皮下投与などの、第１の期間にわたる第１の投与間隔での第１の用量、次に第２の期間にわたる（第１の投与間隔よりも長い）第２の投与間隔での第１の用量；または
（ｂ）例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６週間にわたる２週間毎の（Ｑ２Ｗ）３００ｍｇの皮下投与と、それに続く２週間毎の（Ｑ２Ｗ）１５０ｍｇの皮下投与；好ましくは１２週間にわたる２週間毎の（Ｑ２Ｗ）３００ｍｇと、それに続く２週間毎の（Ｑ２Ｗ）１５０ｍｇの皮下投与などの、第１の期間にわたる第１の投与間隔での第１の用量、次に第１の投与間隔での（第１の用量よりも低い）第２の用量；
（ｃ）例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６週間にわたる２週間毎の（Ｑ２Ｗ）３００ｍｇの皮下投与と、それに続く３、４、５、または６週間毎の１５０ｍｇの皮下投与；好ましくは１２週間にわたる２週間毎の（Ｑ２Ｗ）３００ｍｇと、それに続く４週間毎の（Ｑ４Ｗ）１５０ｍｇの皮下投与などの、第１の投与間隔での第１の用量、次に（第１の投与間隔よりも長い）第２の投与間隔での（第１の用量よりも低い）第２の用量
で投与される、投与計画を提供する。

ＩＬ−１３拮抗薬がトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトＩＬ−１３結合断片である場合、投与計画は、（例えば１２週間にわたる２週間毎の（Ｑ２Ｗ）２×１５０ｍｇの皮下注射と、それに続く４週間毎の（Ｑ４Ｗ）として）３００ｍｇの投与であってもよい。このような投与計画で使用するのに適したトラロキヌマブ配合物は、本明細書に記載される。

コントロール不良の中等症から重症の持続型喘息がある成人被検者における、トラロキヌマブ（ＣＡＴ−３５４）の３つの皮下治療計画の有効性および安全性を評価するための、第２ａ相無作為化二重盲検プラセボ対照パラレルアーム試験の治験流れ図である。ＦＥＶ_１におけるベースラインからの平均変化である（評価可能集団）。治験９２日目における、合わせたトラロキヌマブ群およびプラセボの気管支拡張剤前ＦＥＶ_１のベースラインからの変化。ＦＥＶ_１のベースラインからの変化である。治験９２日目における、個々のトラロキヌマブ処置群（１５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇの２週間毎皮下投与）およびプラセボの気管支拡張剤前ＦＥＶ_１のベースラインからの変化。治験９２日目における、気管支拡張剤前ＦＥＶ_１（Ｌ）のベースラインからの変化である。治験９２日目における、ベースラインでアトピー性に分類された対象の気管支拡張剤前ＦＥＶ_１（Ｌ）のベースラインからの変化である。治験９２日目における、ベースラインで非アトピー性に分類された対象の気管支拡張剤前ＦＥＶ_１（Ｌ）のベースラインからの変化である。治験９２日目における、気管支拡張剤前ＦＥＶ_１のベースラインからの％予測での変化である。気管支拡張剤前ＦＥＶ_１のベースラインからの１０％以上の変化を示す対象の百分率である。治験９２日目における、ＦＶＣのベースラインからの変化である。治験９２日目における、ＳＡＢＡ使用のベースラインからの低下である。１日間に摂取された短時間作用型β作動薬（レスキュー治療）の「吸入」平均数の変化が比較される。ＦＥＶ_１のベースラインからの平均変化（評価可能集団）、合わせたトラロキヌマブ群（１５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇ用量の２週間毎皮下投与）およびプラセボの、気管支拡張剤前ＦＥＶ_１のベースラインから治験１６９日目までの変化である。ＦＥＶ_１のベースラインからの変化、個々のトラロキヌマブ処置群（１５０ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇ用量の２週間毎皮下投与）およびプラセボの、気管支拡張剤前ＦＥＶ_１のベースラインから治験１６９日目までの変化である。平均（ＳＤ）ＡＣＱ−６スコアのベースラインからの経時的変化（評価可能集団）である。ＡＣＱ−６＝喘息コントロール質問票、個々の６項目のスコアの平均。気管支拡張剤前ＦＥＶ_１のベースラインからの経時的平均（ＳＤ）変化（評価可能集団）である。ＦＥＶ_１＝１秒間の努力呼気肺活量。ベースラインで痰サンプルを提供した亜集団（ｎ＝５６）中のＡＣＱ−６スコアのベースラインからの経時的平均（ＳＤ）変化（評価可能集団）である。プラセボ（痰：全て）は、プラセボで処置された対象（ｎ＝１７）である。トラロキヌマブ（痰：全て）は、トラロキヌマブで処置された対象（ｎ＝３９）である。トラロキヌマブ処置群（ｎ＝３９）は、測定可能ＩＬ−１３なし［トラロキヌマブ（痰ＩＬ−１３＜１ｐｇ／ｍＬ）］、および測定可能ＩＬ−１３あり［トラロキヌマブ（痰ＩＬ−１３≧１ｐｇ／ｍＬ）］に細分された。ＡＣＱ−６＝喘息コントロール質問票、個々の６項目のスコアの平均。ベースラインで痰サンプルを提供した亜集団（ｎ＝５６）中の気管支拡張剤前ＦＥＶ_１のベースラインからの経時的平均（ＳＤ）変化（評価可能集団）である。プラセボ（痰：全て）は、プラセボで処置された対象（ｎ＝１７）である。トラロキヌマブ（痰：全て）は、トラロキヌマブで処置された対象（ｎ＝３９）である。トラロキヌマブ処置群（ｎ＝３９）は、測定可能ＩＬ−１３なし［トラロキヌマブ（痰ＩＬ−１３＜１ｐｇ／ｍＬ）］、および測定可能ＩＬ−１３あり［トラロキヌマブ（痰ＩＬ−１３≧１ｐｇ／ｍＬ）］に細分された。ＦＥＶ_１＝１秒間の努力呼気肺活量。

実施例１：
治験デザイン
ＧＩＮＡ４または５段階での最大限の治療にもかかわらず、喘息がコントロール不良で中等症から重症である持続性の患者において、ＩＬ−１３の遮断が増悪を軽減し、疾患コントロールを改善する（レスキュー薬剤に対する必要性の低減と相まった喘息症状改善によって定義される）ことが提案された。

コントロール不良の中等症から重症の持続型喘息がある成人対象において、第２ａ相無作為化二重盲検プラセボ対照パラレルアーム試験を実施して、インターロイキン１３（ＩＬ−１３）に対する組換えヒトモノクローナル抗体であるトラロキヌマブの３つの皮下（ＳＣ）治療計画の有効性および安全性を評価した。治験は、２週間の慣らし期間、１２週間の治療期間、および１２週間の経過観察期間を含んでなった。投与計画の選択および治療持続期間は、以前の臨床研究からのデータを使用した、薬物動態学モデル化およびシミュレーションに基づいた。この治験は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号ＮＣＴ００８７３８６０で登録された。

合計１９２人の対象を無作為化することが計画された。無作為化に先だって、対象は、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ検査（ＬａｂｏｒａｔｏｉｒｅＰａｓｔｅｕｒＣｅｒｂａ，Ｆｒａｎｃｅ；複数吸入アレルゲンに対する特異的ＩｇＥ抗体の存在を判定する、最も頻度の高い空気アレルゲン（ダニ、カビ、動物、牧草、雑草、および樹木）に対するアレルゲン特異的免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）の蛍光酵素免疫測定法（ＦＥＩＡ））を使用して、アトピー性喘息状態によって階層化された。各階層中で、コンピュータ生成無作為化一覧（１：１：１）に従って、対象を３つのアーム（１５０ｍｇトラロキヌマブまたはプラセボ、３００ｍｇトラロキヌマブまたはプラセボ、６００ｍｇトラロキヌマブまたはプラセボ）の１つに無作為化した。次に各アーム中で、コンピュータ生成無作為化一覧に従って、対象を積極的治療またはプラセボ（３：１）に無作為化した。研究治療は、大腿前部へのＳＣ注射によって２週間毎に投与した。対象は、１２週間にわたる７回の来院で、トラロキヌマブを１、２または４回ＳＣ注射（注射あたり１５０ｍｇ／１ｍＬ）された。全対象は、治験薬の最後の投与後１２週間にわたり追跡調査した（１６９日間の治験）。治験薬は、その他の点では治験に関与しない非盲検の要員によって調剤され投与された。治験中、対象は、彼らの医師によって処方された治験前の喘息コントロール剤治療を継続した。対象および医師は、全体を通じて、治療割付について盲検化された。

この治験の目的は、コントロール不良の中等症から重症の持続型喘息がある成人において、プラセボと対比した、治験９２日目の喘息コントロールに対するトラロキヌマブの３つの（ＳＣ）治療計画の効果を評価することであった。治験の主要評価項目は、喘息コントロール質問票（ＡＣＱ−６）であった（Ｊｕｎｉｐｅｒｅｔａｌ．（１９９９））。肺機能測定、レスキュー薬剤使用、喘息増悪率、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）、および安全性が、二次評価項目であった。二次目的は、１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）および最大呼気流量（ＰＥＦ）のパラメータを使用した、気流閉塞の変動性に対するＳＣトラロキヌマブの効果の評価を含んだ。

主要組み入れ規準
男性または女性対象。
スクリーニング時に年齢１８〜６５歳。
対象は１８〜４０ｋｇ／ｍ^２の間の体型指数（ＢＭＩ）を有さなくてはならない。
スクリーニング評価をはじめとするあらゆるプロトコル関連手順を実施する前に、対象から書面によるインフォームドコンセントを得た。
医師により診断された、適切な喘息コントロール薬剤による治療を要する中等症から重症の持続型喘息。
気管支拡張剤後にＦＥＶ_１が≧１２％および≧２００ｍＬの可逆性を示し、または過去１年以内に以前の検査でこのような値を示し、または過去１年以内に陽性の気道過敏性（ＡＨＲ）検査結果がある。
気管支拡張剤前ＦＥＶ_１の値が、１回目および３回目の来院時における個々の予測値の≧４０％。
専門家パネル報告（ＥＰＲ）３に一致する、コントロール不良の喘息。スクリーニング来院の２〜４週間前に、対象は、以下の１つまたは複数の病歴を有すべきである。
日中喘息症状≧２日／週
夜間覚醒≧１夜／週
サルブタモール使用≧２日／週。
１回目および３回目の来院時のＡＣＱスコア≧１．５。
過去１年以内における、少なくとも１回の予定外の医療的遭遇を要する喘息増悪出現。
妊娠可能な女性は、外科的無菌（卵間結紮をはじめとする）および／または閉経の少なくとも２年後である場合を除いて、治験薬の最初の投与に先だって妊娠検査が陰性でなくてはならず、（経口、注射用、経皮、または埋め込み避妊薬、子宮内避妊器具、殺精子剤付き女性コンドーム、殺精子剤付きペッサリー、子宮頸キャップ、男性性的パートナーによるコンドームの使用をはじめとする）２種の効果的な避妊法を使用すること；またはスクリーニングから治験１６９日目までの禁欲、または無精子の性的パートナーに合意しなくてはならない。妊娠可能な女性は、治験中および治験終了後の少なくとも２ヶ月間避妊を継続しなくてはならない。
男性は、外科的無精子でない限り、２種の効果的な避妊法（殺精子剤付きコンドーム）を同様に実施しなくてはならず、治験１日目から治験１６９日目まで、このような予防策を用いなくてはならない。
その他の点では、病歴および所属年齢群に対する理学的検査から健康とされる。
喘息以外の急性または慢性呼吸病変を示唆する所見がない、１２ヶ月前以内の胸部Ｘ線。
プロトコルの要求に応じて治験１６９日目まで、経過観察期間を完了する能力と意志。

主要除外基準
治験薬の任意のあらゆる成分に対する、既知のアレルギー歴または反応。
治験開始時の喘息以外の急性疾患。
スクリーニングに先だつ４週間以内の活動性感染症歴、または進行中の慢性感染症をはじめとする臨床的に有意な活動性感染症の形跡。
急性または慢性下痢をもたらす寄生虫による感染が知られている場所における、未処理水摂取歴；またはスクリーニングに先だつ６ヶ月以内の寄生虫感染症の診断。
治験における無作為化前の３０日以内の免疫抑制剤の使用（最高１０ｍｇ／日の経口プレドニゾンと、吸入および局所コルチコステロイドとを除く）。
治験における無作為化前の３０日以内の免疫グロブリンまたは血液製剤の投与。
本治験における治験薬の最初の投与前６ヶ月以内、または治験作用物質または生物学的製剤の５半減期以内のどちらかより長い期間中の、あらゆる任意の治験薬治療の投与、またはオマリズマブをはじめとするあらゆる任意の生物学的製剤の使用。
あらゆる既知の免疫不全疾患の病歴。
病歴および／または対象の口頭報告での判定による、Ｂ型肝炎表面抗原、またはＣ型肝炎ウイルス抗体の陽性。
病歴および／または対象の口頭報告での判定による、ヒト免疫不全症ウイルス検査陽性または抗レトロウイルス薬の服用。
スクリーニングに先立つ４週間以内の生または弱毒化ワクチン接種。
治験中に対象の安全性を損なうこともある、介入疾患の既往歴または形跡。
研究者の見解で、心電図（ＥＣＧ）における臨床的に有意な異常の病歴。
乳汁分泌（女性）
過去１年以内のアルコールまたは薬物乱用治療歴。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を示唆する病歴および≧１０パックイヤーの喫煙。
理学的検査における、あらゆる全身性疾患の形跡。
治験１日目に先立つ１年以内に治癒的療法によって、明らかに成功裏に治療された子宮頸部の基底細胞腫または上皮内がん、または参加に先立つ５年以内に治癒的療法によって、明らかに成功裏に治療されたその他の悪性腫瘍を除く、がんの病歴。
吸入された職業性物質または煙霧への既知の曝露。
研究者の見解で、治験薬の評価または研究結果解釈に干渉する、あらゆる病状（例えば嚢胞性線維症［ＣＦ］またはＣＯＰＤ）。
法的に施設に収容された個人。
治験施設の従業員または治験実施に関与するあらゆるその他の個人、またはそのような個人の家族。

標的患者集団
治験対象は、コントロール不良の中等症から重症の持続型喘息がある、年齢１８〜６５歳の成人男女対象である。

主要評価項目
喘息症状の複合尺度であるＡＣＱ−６（夜間覚醒、起床時症状、活動制限、息切れ、喘鳴、および短時間作用型β_２作動薬の使用）は、電子日記（ｅ日記）を使用して、毎週記入された。主要評価項目は、平均ＡＣＱ−６スコアにおける、ベースラインから１３週目までの変化であった。≧０．５の平均ＡＣＱ−６スコアの低下が臨床的に重要と見なされるのに対し、≧１．５のスコアはコントロール不良の喘息を示唆する（Ｊｕｎｉｐｅｒｅｔａｌ．（２００６））。

二次評価項目
午前中の各治験来院時に、スパイロメトリーを実施した。気管支拡張剤前ＦＥＶ_１、努力肺活量（ＦＶＣ）、および最大呼気流量（ＰＥＦ）を測定した。対象はまた、毎朝家庭でピーク流量検査を行った。

本治験の目的で、喘息増悪は、全身性コルチコステロイドのバースト投与を要する悪化と定義された；この治験の目的で、特により詳細な定義では、喘息増悪（再発または新規）は、レスキュー薬剤の開始後に回復せず、研究者または保健医療提供者による全身性コルチコステロイド投与に至った、喘息症状（咳、喘鳴、胸部絞扼感、および／または息切れ）の漸進的増加、または最大呼気流量（ＰＥＦ）または１秒間努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）のベースラインからの≧２０％の低下のいずれかと定義された。喘息コントロールのために維持経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）を投与される対象では、ＯＣＳバースト治療または静脈内コルチコステロイドが開始された場合に、喘息増悪が生じたと定義された。喘息増悪があった場合、各治験来院時に報告された。

ＰＲＯ記録は４項目日報喘息症状スコアと、標準化活動喘息の生活の質問票（ＡＱＬＱ（Ｓ））を含んだ。

有害事象（ＡＥ）があった場合、各治験来院時に記録された。スクリーニング時、１回目、３回目、および５回目の投与後、および１３週間と２４週目に日常実験室評価を行った。

選択された治験施設において、ベースライン、および８週目と１４週目に痰を誘発して採取した。ＥＬＩＳＡシステム（Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）Ｃｏｒｐ）を使用して、痰のＩＬ−１３含量を評価した。

薬物動態学的アセスメント
薬物動態学的アセスメントのために、各投与に先だって、そして経過観察期間中に血液サンプルを採取した。遊離トラロキヌマブを検出するＧｙｒｏｌａｂアッセイプラットフォーム上で実施される免疫測定法を使用して、トラロキヌマブのトラフ値血清濃度（Ｃ_ｍｉｎ）を測定した。この方法の血清中定量化の下限は０．３００μｇ／ｍＬであり、＜２５％絶対相対誤差の正確度、および＜２０％ＣＶ（変動係数）の精度を示す。

１２週間の治療期間中に観察されたトラフ値血清濃度に基づいて、トラロキヌマブへの曝露は、１５０〜６００ｍｇの範囲の用量にわたりほぼ比例的に増大した。１３週目の平均（ＳＤ）血清濃度は、１５０、３００、および６００ｍｇのトラロキヌマブに対して、それぞれ４２．０（１６．３）、８６．８（３３．１）、および１５６（４６．６）μｇ／ｍＬであった。各用量群内では、２週目から１０週目の間に血清濃度がほぼ倍増し、中程度の蓄積に一致した。同等の血清濃度が１０週目と１２週目に観察され、１０週目までに定常状態に達したことが示された。

免疫原性
電気化学発光によって検出される、検証済み均質架橋免疫測定法を使用して血清抗薬剤抗体を測定するために、１回目の投与前と、１３週目および２４週目に血液サンプルを採取した。治験経過中に、血清抗薬剤抗体は検出されなかった。

治験薬、用量
この治験では、１４４人の対象にトラロキヌマブをＳＣ投与し、４８人の対象にプラセボを投与して、合計１９２人の対象を無作為化することが計画された。５０ｍＭの酢酸ナトリウム、８５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０１％（ｗ／ｖ）の植物由来ポリソルベート８０、ｐＨ５．５中に、トラロキヌマブが１５０ｍｇ／ｍＬで配合された。
処置アーム１：治験１、１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目における２週間毎に１回の１５０ｍｇのＳＣトラロキヌマブ（ｎ＝４８）または１ｍＬのプラセボ（ｎ＝１６）
処置アーム２：治験１、１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目における２週間毎に１回の３００ｍｇのトラロキヌマブ（ｎ＝４８）または２ｍＬのプラセボ（ｎ＝１６）
処置アーム３：治験１、１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目における２週間毎に１回の６００ｍｇのトラロキヌマブ（ｎ＝４８）または４ｍＬのプラセボ（ｎ＝１６）。

治験流れ図を図１に示す。この治験では、５つの対象集団を次のように分析した。
１．包括解析（ＩＴＴ）集団は、治験中で無作為化された全対象を含んだ。
２．評価可能集団は、治験薬を少なくとも４回投与された全対象、ならびに治験薬を少なくとも１回投与されたが、安全性の理由から４回投与される前に治療を中断した対象を含んだ。主要有効性分析は、評価可能集団に基づいた。
３．プロトコル遵守（ＡＴＰ）集団は、治験薬の全用量を投与され、治験９２日目のＡＣＱスコアがある全対象を含んだ。
４．安全性解析集団は、治験薬を少なくとも１回投与された全対象を含んだ。
５．ＰＫ集団は、ＳＣトラロキヌマブを投与されて十分な血清濃度測定数がある、安全性解析集団中の全対象を含んだ。

ＦＥＶ１は、ＡＴＳ／ＥＲＳ勧告２００５（ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ；２６：３１９−３３８）に従ったプロトコルを使用して、Ｍａｓｔｅｒｓｃｏｐｅ（登録商標）ＣＴ肺活量計を使用して測定された。

統計学的方法
主要評価項目に基づくサンプルサイズ計算は、統計学的ソフトウェアｎＱｕｅｒｙＡｄｖｉｓｏｒ（登録商標）６．０１を使用して行われた。１３週目の平均ＡＣＱ−６スコアのベースラインからの変化は、プラセボおよび合わせたトラロキヌマブ（１５０、３００、および６００ｍｇ）群で、０．９の共通のＳＤでそれぞれ−０．５および−１．０と推測された。検出力８０％で０．０５の有意水準で、合わせたトラロキヌマブ群とプラセボの間の統計的有意差を検出するために、１４４人のサンプルサイズが必要であった。離脱者を見越して、１９２人の対象を無作為化することが計画された。

評価可能集団は、治験薬を少なくとも４回投与された全対象、ならびに治験薬を少なくとも１回投与されたが、安全性の理由から４回投与される前に中断した対象を含んだ；有効性分析報告は、この集団に基づいている。包括解析（ＩＴＴ）集団は、全無作為化対象と定義された；有効性確認分析は、この集団に対して行った。安全性解析集団は、治験薬を少なくとも１回投与された全対象を含んでなる。

主要評価項目は、分散分析を使用した、合わせたトラロキヌマブ群（すなわち１５０、３００、および６００ｍｇ）とプラセボ間における、平均ＡＣＱ−６スコアのベースラインから１３週目までの変化の比較であった。主要有効性分析は、全対象が１３週目の来院を終了した後、中間解析時に行った。２標本ｔ検定を使用して、処置群間で、治験来院中のスパイロメトリーパラメータ測定のベースラインから１３週目までの変化を比較した。有効性評価項目を２４週目まで収集し、これらもまた上述したように分析した（治験チームと治験施設のどちらも２４週目まで盲検化されたままであった）。各トラロキヌマブ用量とプラセボを比較する予備有効性分析を行い、多重比較調節は実施しなかった。合わせたトラロキヌマブ群および各用量について、プラセボと比較して（２標本ｔ検定）、レスキューβ_２作動薬使用のベースラインから１３週目および２４週目までの変化について、事後分析を行った。アトピー性喘息状態によって定義される事後下位集団分析は、ＦＥＶ_１のベースラインから１３週目までの変化について行った。

ＡＣＱ−６およびＦＥＶ_１のベースラインからの変化の記述的事後分析は、ベースラインで痰サンプルが得られた対象下位集団において行った；検出可能な痰ＩＬ−１３の存在または不在に照らして、対象を分析した。

全対象が治験を終了した後に、安全性解析集団を使用して、安全性解析を行った。全ての安全性パラメータは、記述的に要約された。

結果
治験は、２００９年６月から２０１０年８月にかけて行われた。１９４人の対象が、ヨーロッパの２７の治験施設で無作為化された。ほとんどの対象が、治験薬の７用量を全て投与された（プラセボ９５．７％；トラロキヌマブ９３．８％）。

対象の傾向
この治験では、合計１９４人の対象が、欧州連合の２７の治験施設で無作為化された；ルーマニア（ｎ＝７７）の１０施設、ブルガリア（ｎ＝５２）の６施設、ポーランド（ｎ＝３７）の６施設、ドイツ（ｎ＝２１）の４施設、英国（ｎ＝７）の１施設。

治験で無作為化された１９４人の対象の内、４８人の対象はプラセボ群に無作為化され、１４６人の対象は３つのＳＣトラロキヌマブ処置群のうち１つに無作為化された（４７人の対象は１５０ｍｇのＳＣトラロキヌマブ処置群、５１人の対象は３００ｍｇのＳＣトラロキヌマブ処置群、および４８人の対象は６００ｍｇのＳＣトラロキヌマブ処置群）。

人口学およびその他のベースライン特性
ベースライン人口学的特性を表２に要約する。対象集団の平均年齢は４７．３歳（１８〜６５歳）であり、プラセボとＳＣトラロキヌマブ処置群の双方で平均年齢は同様であった（４３．４〜４９．８歳）。１５０ｍｇのＳＣトラロキヌマブ処置群（４０．４％）を除いて、対象の大部分は女性（５９．８％）であった。大多数の対象は白人（９１．８％）であった。平均ＢＭＩは２７．０８２ｋｇ／ｍ^２（１８．５２〜３５．２９ｋｇ／ｍ^２）であり、プラセボとＳＣトラロキヌマブ処置群の双方で平均ＢＭＩは同様であった（２６．５４８〜２７．５３６ｋｇ／ｍ^２）。

医師により診断された、適切な喘息コントロール薬剤による治療を要する、中等症から重症の持続型喘息がある対象を本治験で無作為化した。ベースライン疾患特性および喘息薬歴は、表３および表４にそれぞれ要約する。

ベースラインでは、調査集団は完全にコントロールされていない中等症から重症の喘息を有した（全体平均ＦＥＶ_１２．００Ｌ［予測の６１．２％］；ＦＶＣ３．２６Ｌ；ＡＣＱ−６スコア２．６６）。全体的に、平均ＦＥＶ_１は予測の６１．２％（４１％〜１０３％）であり、これはプラセボとＳＣトラロキヌマブ処置群の双方で一貫していた。平均喘息症状スコアは４．４２（０．０〜８．１）であり、対象の大部分は（５９．８％）は、週あたり平均で＞２回の夜間覚醒があった。対象の大部分（６１．９％）にはまた、過去１２ヶ月以内に経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）を要する少なくとも１回の喘息増悪があった。階層化は、４７．９％の対象が非アトピー性喘息を有した一方、５２．１％の対象がアトピー性に分類されたことを示唆した（スクリーニング来院日におけるアレルゲン特異性免疫グロブリンＥの存在によって定義される）。平均ＡＣＱスコアは２．６６であり、コントロール不良の喘息集団に一致する。

対象は、ベースラインで様々な喘息コントロール剤を使用しており、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）当量として表される平均吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）用量は、プラセボおよびＳＣトラロキヌマブ処置群の双方で１０５８．９〜１２５４．３ｍｃｇ／日の範囲であり、ジプロピオン酸ベクロメタゾン当量として表される１日用量中央値は１０００μｇ／日であり、３２％の対象は高用量ＩＣＳ（ＧＩＮＡガイドライン２００９による）および／または通常の１日量の経口コルチコステロイドを投与されていた。ほとんどの対象は、レスキューβ２作動薬（平均２．５回の吸入／日）と、短時間作用β作動薬（９０．７％は少なくとも毎週３回ＳＡＢＡを使用）を必要とした。

有効性評価
この治験は、ＳＣトラロキヌマブによるＩＬ−１３の遮断が、コントロール不良の中等症から重症の持続型喘息がある対象において、喘息コントロールの改善をもたらすかどうかを確立するようにデザインされた、第２ａ相試験であった。有効性結果は、評価可能集団について報告される；ＩＴＴ集団に基づいた結果は、評価可能集団の結果と一致した。

２段階アプローチを使用して、データを分析した。分析の第１段階（９２日間の治験）は、プロトコルで指定された中間解析に相当し、すなわち主要評価項目の分析は、選択された二次評価項目を含めて、全対象が治験９２日目の来院を終了した後に行われた。第２段階（１６９日間の治験）は、プロトコルで指定された最終分析、すなわち残りの有効性評価項目と合わせた、全体的治験安全性評価項目の分析に相当した。

スパイロメトリー
スパイロメトリーは、各来院中に治験施設で実施した。各スパイロメトリーセッション中に、複数の強制呼気努力（最低３回であるが８回以下）を実施した。全ての認められた努力の最大ＦＥＶ_１およびＦＶＣを分析のために使用した。さらに、ＦＥＶ_１の最大限の努力と関連付けられているＰＥＦを分析のために使用した。治験中の気流閉塞（治験施設でのＦＥＶ_１およびＦＶＣと、家庭でのＰＥＦ）の変化を評価した。

表５は、治験９２日目におけるスパイロメトリーのパラメータのベースラインからの変化を要約する。９２日目のＦＥＶ_１のベースラインからの平均変化は、プラセボ群で０．０６１Ｌであり、合わせたＳＣトラロキヌマブ処理群では０．２０４Ｌであった；この差は統計的に有意であった（ｐ＝０．０４４）。これは図２に示される。合わせたＳＣトラロキヌマブ処置群における、プラセボと比較したＦＥＶ１の増大は、投与開始の１５日後に早くも観察され、この時点でＦＥＶ_１のベースラインからの平均変化は、プラセボ群で０．０１９Ｌであり、合わせたＳＣトラロキヌマブ処置群で０．１２４Ｌであった。９２日目には、ＳＣトラロキヌマブ処置群全体で用量応答が見られた（それぞれ０．１５５、０．２１０、および０．２４６Ｌ）。治験９２日目におけるＦＥＶ_１のベースラインからの平均百分率変化は、プラセボ群で４．１％、１５０ｍｇのＳＣトラロキヌマブ処置群で８．０％、３００ｍｇのＳＣトラロキヌマブ処置群で１３．３％、６００ｍｇのＳＣトラロキヌマブ処置群で１５．２％、合わせたＳＣトラロキヌマブ処置群で１２．２％であった。

部分解析を行って、治験の部分母集団のＦＥＶ_１に対するトラロキヌマブの効果を調べた（表６）。合わせたＳＣトラロキヌマブ処置群におけるＦＥＶ_１のベースラインからの平均変化の大きさは、ベースラインにおけるアトピー状態に関わりなく、対象間で同様であった。非アトピー性喘息がある対象では、ＦＥＶ_１のベースラインからの平均変化は、合わせたＳＣトラロキヌマブ処置群で０．１９７Ｌであった（この差はプラセボ群と比較して統計的に有意であった（ｐ＝０．００２））。アトピー性喘息がある対象では、ＦＥＶ_１のベースラインからの平均変化は、合わせたＳＣトラロキヌマブ処置群で０．２１０Ｌであった（この差はプラセボ群と比較して統計的に有意でなかった）。

合わせたＳＣトラロキヌマブ処置群内で、喘息コントロール治療バックグラウンドとして、高用量の吸入コルチコステロイドおよび／または経口コルチコステロイドを投与された対象では、ＦＥＶ_１のベースラインからの平均変化の大きさは０．１８６Ｌであり、治験集団全体と比較して同様であった（この差はプラセボ群と比較して統計的に有意でなかった）。

気管支拡張剤前ＦＥＶ_１、ＦＶＣ、およびＰＥＦは、１２週間の治療期間にわたり、プラセボと比較して全トラロキヌマブ群で改善された（表８）。ＦＥＶ_１（１２．５％［２０．７％］対４．３％［２９．４％］）およびＦＶＣ（７．１％［１６．８％］対１．５％［２１．０％］）のベースラインから１３週目までの平均［ＳＤ］百分率増大は、プラセボと対比してトラロキヌマブでより大きかった。ＦＥＶ_１に対する影響は２週間目に明白であり、２４週目まで持続した（図１２）。１３週目には用量応答が明白であったが、最後の６週間の治療中には、トラロキヌマブ３００および６００ｍｇ群中で定性的に同様のＦＥＶ_１増大が観察された。同様のＦＥＶ_１の平均［ＳＤ］百分率増大は、トラロキヌマブを投与されたアトピー性（１２．９％［２１．２％］）および非アトピー性（１２．２％［２０．２％］）喘息がある対象中で、１３週目に見られた。

ＩＬ−１３の存在または不在によって階層化された、ベースラインで痰サンプル提供した対象におけるＦＥＶ_１の変化を図１４に提示する。痰ＩＬ−１３陽性（≧１ｐｇ／ｍＬ）トラロキヌマブ群（９．９［１１．４］％ｎ＝１１）における１３週目の平均［ＳＤ］改善は、プラセボ（３．９［９．０］％ｎ＝１５）または痰ＩＬ−１３陰性（＜１ｐｇ／ｍＬ）トラロキヌマブ群（２．９［８．９］％ｎ＝２６）を上回った。

レスキューβ２作動薬使用
表７は、プラセボおよびＳＣトラロキヌマブ処置群の双方で、ベースラインに先行する週と治験９２日目に先行する週を比較して、レスキューβ２作動薬の使用および緩和薬無使用日の比率を要約する。プラセボ群では、レスキューβ２作動薬吸入の平均回数は双方の時点で同様であった（ベースラインで２．５８回、治験９２日目で２．５回）。対照的に、合わせたＳＣトラロキヌマブ処置群では、レスキューβ２作動薬吸入の平均回数は、ベースラインと比較して治験９２日目に低下した（ベースラインで２．４８回、治験９２日目で１．８回）。

プラセボ群における１週間の緩和薬無使用日の平均比率（％）は、ベースラインで１３．２％、治験９２日目で２２．０％であり、差は８．８％であった。合わせたＳＣトラロキヌマブ処置群における１週間の緩和剤無使用日の平均比率（％）は、ベースラインで１７．４％、治験９２日目で３８．７％であり、差は２１．３％であった。

合わせたトラロキヌマブ群中の対象は、β_２作動薬使用について、週１３週目に（−０．６８［１．４５］対−０．１０［１．４９］回／日；ｐ＝０．０２０）および週２４週目に（−０．７３［１．５７］対−０．０５［１．８７］回／日；ｐ＝０．０２５）、プラセボと比較して有意により大きな平均［ＳＤ］低下を示した。合わせたトラロキヌマブでは、プラセボ群と対比して、治験中に緩和薬無使用日／週の平均比率は増大した（ベースライン、１３週目、２４週目において、それぞれ１７．４％対１３．２％、３８．７％対２２．０％、３８．６％対２８．６％）。

有効性結果
プラセボと比較して統計的に有意なＦＥＶ_１のベースラインからの増大が、合わせたＳＣトラロキヌマブ処置群で、治験９２日目に見られた。この変化の大きさ（０．２０４Ｌまたは１２．２％）は、特に目下利用できる喘息コントロール剤に加えて観察されたことから、臨床的に重要である。治療効果は、アトピー状態に関わりなく、また高用量の吸入コルチコステロイドおよび／または経口ステロイドを投与された対象でも観察された。

ＦＥＶ_１の増大は用量依存性のようであり、最大の増大は６００および３００ｍｇのＳＣトラロキヌマブ処置群で見られた。

ＰＥＦおよびＦＶＣのベースラインからの増大もまた、合わせたＳＣトラロキヌマブ処置群中で観察された。

追加的な短時間作用型β２作動薬の使用に対する要求の低下は、合わせたＳＣトラロキヌマブ処置群において観察され、それは上述のＦＥＶ_１の改善に一致する。

主要評価項目−１３週目のＡＣＱ−６スコアのベースラインからの変化
平均ＡＣＱ−６スコアは、全処置群（表８；図１１）において１３週目にベースラインから改善され、トラロキヌマブ対象の８４／１４４（５８．３％）、プラセボ対象の２４／４６（５２．２％）が、≧０．５の改善を示した。合わせたトラロキヌマブ群の１３週目における平均［ＳＤ］低下（−０．７６［１．０４］）は、プラセボ（−０．６１［０．９０］；ｐ＝０．３７５）と異ならなかった。ベースラインからの変化における処置群間の差（９５％ＣＩ）は、−０．１５（−０．４９、０．１９）であった。ＡＣＱ−６スコアの低下は双方の群で２４週目まで維持されたが、トラロキヌマブ（−０．７９［０．９８］）群とプラセボ（−０．６０［１．００］；ｐ＝０．２５６）群の間で、平均［ＳＤ］に差はなかった。

しかしＩＬ−１３の存在または不在によって階層化された、ベースラインで痰サンプルを提供した対象中では、ＡＣＱ−６スコアの差が観察され、これは図１３に提示される；痰ＩＬ−１３陽性（≧１ｐｇ／ｍＬ）トラロキヌマブ群（−０．９７［０．９８］ｎ＝１１）における１３週目のＡＣＱ−６の平均［ＳＤ］低下は、プラセボ（−０．４３［０．７０］ｎ＝１７）または痰ＩＬ−１３陰性（＜１ｐｇ／ｍＬ）トラロキヌマブ群（−０．６２［０．８５］ｎ＝２８）を上回った。

安全性および耐容性結論
対象の大部分は治験薬の７用量を全て投与され、離脱対象の発生率は低かった。１２週間にわたり２週間毎に、用量１５０、３００、および６００ｍｇのＳＣ注射として投与されたトラロキヌマブは、通常、耐容性が良い。重大な安全上の問題は確認されなかった。

治療後経過観察
全対象は、最後のトラロキヌマブ投与の１２週間後まで追跡調査され、１２７日目と１６９日目にスパイロメトリー検査を受けた。トラロキヌマブ処置対象で９２日目に観察されたＦＥＶ_１の増大は、これらの双方の投与後の時点で維持された。１６９日目のＦＥＶ_１のベースラインからの平均変化は、プラセボ群で０．１０１Ｌであり、合わせたＳＣトラロキヌマブ処理群では０．２１８Ｌであった（ｐ＝０．０９６）。ＦＶＣおよびＰＥＦで９２日目に観察された数値の増大もまた、１６９日目に維持された。この発見は、肺機能に対するトラロキヌマブの有益な効果が、治療休止後に長期間持続し得ることを示唆する（図１０ａおよび１０ｂを参照されたい）。

要約
コントロール不良の中等症から重症の持続型喘息がある対象において、標準喘息薬へのトラロキヌマブの追加に続いて、臨床効果の形跡が観察された。最も説得力のある徴候は、９２日目におけるＦＥＶ_１の統計的に有意な増大であり、それはまたＦＶＣ、ＰＥＦ改善および短時間作用型β２作動薬の使用低下によっても支持された。気流閉塞の改善は、無作為化に続いて１５日目に早くも観察された。トラロキヌマブの用量間の区別に関しては、６００ｍｇのＳＣトラロキヌマブ処置群で最大治療効果が観察されたが、臨床的に重要なＦＥＶ_１の変化は、３００ｍｇのＳＣトラロキヌマブ処置群でもまた観察された。トラロキヌマブ処置群におけるＦＥＶ_１の改善は、１２週間の治療後の経過観察期間中に維持された。痰ＩＬ−１３陽性または陰性に階層化された対象の小集団は、ＡＣＱ−６による評価で、痰中のＩＬ−１３の存在とトラロキヌマブへの応答の間の関連性を実証した。

増大する一連の証拠は、ＩＬ−１３を喘息の発生および維持の重要な媒介物として関係づける。この治験は、コントロール不良の中等症から重症の喘息がある対象において、目下利用できる喘息コントロール剤治療に対する、強力な特異的ＩＬ−１３中和性ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体であるトラロキヌマブの相加効果を調査した。トラロキヌマブ処置対象における、ＦＥＶ_１およびＦＶＣの増大と、短時間作用型β_２作動薬使用の低下は治療効果を示唆する。ＦＥＶ_１における増大の規模は、最小重要差である１０％（Ｒｅｄｄｅｌｅｔａｌ．，（２００９））に近似して、この抗体が臨床的に重要な便益を与え得ることが示唆された。

トラロキヌマブの使用は「レスキュー」短時間作用型β作動薬（ＳＡＢＡ）に対する必要性の低下をもたらし、それはＦＥＶ_１で観察された改善と一致する。最大効果量は、６００ｍｇ処置群で観察された。ＦＥＶ_１に対する有益な効果は、ベースラインにおけるアトピー状態に関わりなく、また高用量の吸入コルチコステロイドおよび／または経口ステロイドを投与された対象でも観察され、最後の治療後に１２週間持続した。

喘息は異質性の高い疾患であるので、意図的に特定機構を標的にする生物学的薬物を用いて最適の便益を与える上で、患者下位集団または個々の患者／疾患特性の同定が重要である。我々は、気道ＩＬ−１３が上方制御されている対象が、ＩＬ−１３中和療法による治療から最大の便益を受けると仮定した。我々は、ベースライン痰サンプルを提供した５６人の対象を調査することにより、我々の治験中でこの概念を探索した。対象を痰ＩＬ−１３陽性または陰性に階層化すると、ＩＬ−１３の存在とトラロキヌマブ応答の間に関連性があった（図１３および１４）。総合するとこれらのデータは、肺ＩＬ−１３が上方制御されている対象が、トラロキヌマブなどのＩＬ−１３中和療法から、最大の臨床上の便益を受けることを実証する。

実施例２：痰中ＩＬ−３の測定
アッセイの説明
遊離ＩＬ−１３は、Ｌｕｍｉｎｅｘ技術（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を使用して測定された。必要な試薬はアッセイキット中で提供され、全てのステップは室温で行われ、全てのインキュベーションステップで、アッセイプレートを密封し中程度に振盪されるプレート振盪機にのせた。簡単に述べると、２００μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液で、ウェルをあらかじめ≧１０分間湿らせた。抗ＩＬ−１３抗体コンジュゲートビーズをビーズ希釈緩衝液中で調製し、２５μｌ／ウェルでアッセイプレートに添加し；真空にしてビーズ希釈緩衝液を除去した。アッセイ緩衝液中で調製された標準試料（ＲＳ）、品質管理（ＱＣ）、および陰性対照（ＮＣ）を２５μｌ／ウェルでアッセイプレートに添加した。試験サンプル（無希釈の血清）を２５μｌ／ウェルで添加した。アッセイプレートを６０±１０分間インキュベートした。１×洗浄緩衝液でプレートを２回洗浄して、非結合分析物を除去した。結合分析物を検出するために、ビオチンコンジュゲート抗ＩＬ−１３検出抗体を添加して、アッセイプレートを６０±１０分間インキュベートした。次にＰＥコンジュゲートストレプトアビジン染料（ＳＡ−ＰＥ）を２５μｌ／ウェルで添加し、アッセイプレートをさらに３０±５分間インキュベートした。１×洗浄緩衝液でプレートを２回洗浄して、過剰な検出抗体および染料を除去した。Ｌｕｍｉｎｅｘシース液を１５０μｌ／ウェルで添加し、プレートを読み取り前にプレート振盪機に≧５分間のせた。Ｌｕｍｉｎｅｘ２００プレートリーダーで測定された蛍光強度は、サンプル中のＩＬ−１３濃度に比例した。喘息がある対象からの痰中の≧１ｐｇ／ｍｌのＩＬ−１３の存在は、対象が痰中に検出可能なＩＬ−１３を有することの指標であった（「痰ＩＬ−１３陽性」）。痰中の＜１ｐｇ／ｍｌのＩＬ−１３は、対象が痰中に検出可能なＩＬ−１３を有さないことの指標であり、したがって対象は「痰ＩＬ−１３陰性」であった。

試薬
１．ＭＰＸＨＣＹＴＯ−６０Ｋ（Ｌｕｍｉｎｅｘキットカタログ番号ＭＰＸＨＣＹＴＯ−６０Ｋ）：
濾過アッセイプレート：カタログ番号ＭＸ−ＰＬＡＴＥ
抗ＩＬ−１３抗体コンジュゲートビーズ：カタログ番号ＭＸＨＩＬ−１３、ビーズ領域５０、５０×原液
標準試料、ｒｈＩＬ−１３：カタログ番号ＭＸＨ８０６０
品質管理＃１＆＃２：ＭＸＨ６０６０およびＭＸＨ６０６０−２
ビオチンコンジュゲート抗ＩＬ−１３検出抗体：カタログ番号ＭＸＨ１０６０−１、１×原液
ストレプトアビジン−フィコエリトリン検出染料：カタログ番号Ｌ−ＳＡＰＥ９、１×原液
緩衝液：アッセイ緩衝液（１×）、Ｂｅａｄ希釈緩衝液（１×）、洗浄緩衝液（２５×）
２．Ｌｕｍｉｎｅｘシース液カタログ番号４０−５００００

アッセイプロトコル
アッセイ試薬を室温に平衡化した。アッセイ緩衝液の２００μｌアリコートを９６ウェル濾過アッセイプレートの各ウェルに移し、プレートを密封してプレート振盪機上で≧１０分間インキュベートした。組換えヒトＩＬ−１３標準試料をアッセイ緩衝液中で希釈して、８レベルの標準試料（ＲＳ）を調製した。以下の濃度を使用した：２５００．０、８３３．３、２７７．８、９２．６、３０．９、１０．３、３．４、および１．１ｐｇ／ｍｌ。３レベルの品質管理サンプル（ＱＣ）をアッセイ緩衝液中で調製した。以下の濃度を使用した：１０００．０、１０．０ｐｇ／ｍｌ。負の対照（ＮＣ）（０．０ｎｇ／ｍｌ）をアッセイ緩衝液を用いて調製した。試験血清サンプルを氷上で解凍し、短時間ボルテックスした。抗ＩＬ−１３抗体コンジュゲートビーズをビーズ希釈緩衝液中で１：５０に希釈した。真空にして緩衝液を除去し、プレートの底を吸収紙で拭い取った。希釈ビーズ溶液の２５μｌ／ウェルのアリコートをプレートに移した。上述のようにプレートを真空にした。ＲＳ、ＱＣ、ＮＣ、および血清サンプルの２５μｌ／ウェルのアリコートをプレートに移し；次にそれを密封して、中程度に振盪しながら回転プラットフォーム上で６０±１０分間インキュベートした。２５×洗浄緩衝液原液から１×洗浄緩衝液を調製した。２００μｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で、プレートを２回洗浄した。ビオチンコンジュゲート抗ＩＬ−１３検出抗体の２５μｌ／ウェルのアリコートをプレートに移し；プレートを密封して、中程度に振盪しながら回転プラットフォーム上で６０±１０分間インキュベートした。ストレプトアビジン染料（ＳＡ−ＰＥ）の２５μｌ／ウェルのアリコートをプレートに移し；プレートを密封して、中程度に振盪しながら回転プラットフォーム上で３０±５分間インキュベートした。２００μｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で、プレートを２回洗浄した。Ｌｕｍｉｎｅｘシース液の１５０μｌ／ウェルのアリコートをプレートに移し、プレート振盪機上でプレートを≧５分間振盪した。Ｌｕｍｉｎｅｘ２００プレートリーダープレート上で、プレートを読み取った。

実施例３
これは追加的コントロール剤ありまたはなしの高用量ＩＣＳおよびＬＡＢＡを要するコントロール不良の重症喘息がある成人対象において、トラロキヌマブの２種のＳＣ治療計画の有効性および安全性を評価するための、第２ｂ相の無作為化二重盲検プラセボ対照平行アーム多施設治験である（高用量ＩＣＳは、総計１日量＞５００μｇフルチカソン乾燥粉末吸入器［ＤＰＩ］または＞４４０μｇ定量吸入器［ＭＤＩ］と定義される；ＧＩＮＡ、２００９；ＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄＢｌｏｏｄＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，２００７）。対象は、１：１の比率で２つのコホートの１つに無作為化される（コホート１またはコホート２）。各コホート内で、対象は次のように、２：１の比率でトラロキヌマブ（３００ｍｇ）またはプラセボ投与に無作為化される：
コホート１：５０週間にわたり２週間毎に（Ｑ２Ｗ）２回ＳＣ注射される、トラロキヌマブ３００ｍｇ（ｎ＝１３０）またはプラセボ（ｎ＝６５）の合計２６用量
コホート２：１２週間にわたりＱ２Ｗ毎に２回ＳＣ注射されるトラロキヌマブ３００ｍｇ（ｎ＝１３０）またはプラセボ（ｎ＝６５）と、それに続く３８週間にわたる４週間毎の（Ｑ４Ｗ）合計１６用量

対象は、スクリーニング時に、過去１２ヶ月内の喘息増悪回数（２回と、＞２回であるが≦６回の増悪）、および慢性経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）使用（存在と、不在）によって階層化される。

５週間のスクリーニング／慣らし期間（５から１週［１日目］）が、治験薬投与に先行する。４週（２８日）目から、対象に、ＭＤＩ（２３０μｇ／２１μｇ）の２回吸入を毎日２回の用量で、またはＤＰＩ（５００μｇ／５０μｇ）の１回吸入を毎日２回の用量で、固定用量のフルチカソン／サルメテロールの併用製品を投与する。治験施設／対象は、それぞれの国で認可されており利用できるならば、フルチカソン／サルメテロールのいずれかのプレゼンテーションを使用することが許される。対象に、追加的な喘息コントロール剤（ロイコトリエン修飾剤、テオフィリン、クロモン、またはＯＣＳ≦２０ｍｇ／日をはじめとする）もまた投与されている場合、これらの薬剤は、スクリーニング／慣らし期間中、安定用量で継続されなくてはならない。治験中、対象は、彼らの個別化喘息行動計画で文書化されるように、必要に応じて吸入緩和療法を使用してもよい（例えば短時間作用β２作動薬または短時間作用抗コリン性）。

対象は、治験期間中そして５３週目まで、安定用量の追加的喘息コントロール剤ありまたはなしで、固定用量のフルチカソン／サルメテロールの併用製品の投与を続ける。治験期間中に喘息悪化を経験した対象はそれ相応に治療され、治験に残留する。対象は、５３週目に、有効性評価項目のアセスメントのために診療所に戻る。対象には、５９、６７、および７５週目に、３回の追加的な経過観察を行う。５３週目の来院後、バックグラウンド薬剤は、研究者が必要であると考える場合、変更してもよい。治験の一環として、選択された治験施設は、気管壁の厚さをはじめとする可能な気管壁の構造変化を測定するためのＨＲＣＴスキャニングを使用した、サブ研究に参加する。スキャンを実施する能力と意志によって、治験施設が選択される。このサブ研究への参加は、選択された治験施設の対象にとって任意である。ＨＲＣＴサブ研究のための２つの各コホートへのおよそ４０人の対象の動員を目標とするために、適切な数の治験施設が同定される。対象は、５週間のスクリーニング／慣らし期間（５から１週間）、４８週間または５０週間の治療期間（コホート１では１〜５１週間、コホート２では１〜４９週間）、および２４週間の経過観察期間（５１〜７５週間）を含めて、治験に７９週間参加する。

対象集団
この治験の対象は、追加的なコントロール剤ありまたはなしで、高用量ＩＣＳおよびＬＡＢＡを要する、コントロール不良の重症の喘息がある年齢１８〜７５歳の成人である。

治療計画
合計３９０人の対象を１：１の比率で２つのコホートの１つに無作為化する。各コホート内で、対象は２：１の比率で、ＳＣトラロキヌマブ（３００ｍｇ）またはプラセボ投与に無作為化される。治験薬（トラロキヌマブまたはプラセボ）は、５０週間にわたるＱ２Ｗの１ｍＬの２回のＳＣ注射の合計２６用量（コホート１）、または１２週間にわたるＱ２Ｗとそれに続く３８週間にわたるＱ４Ｗの合計１６用量（コホート２）のいずれかで投与される。

参考文献
Bree A, Schlerman FJ, Wadanoli M, Tchistiakova L, Marquette K, Tan X−Y, Jacobson BA, Widom A, Cook TA, Wood N, Vunnum S, Krykbaev R, Xu X, Donaldson DD, Goldman SJ, Sypek J, Kasaian MT (2007) IL−13 blockade reduces lung inflammation after ascaris suum challenge in cynomolgus monkeys. J. Allergy Clin. Immunol. 119(5) 1251−7.

GINA Guidelines 2009: GINA report, Global strategy for asthma management and prevention.
http://www.ginasthma.com/Guidelineitem.asp??l1=2＆l2=1＆intId=1561

Grunig G, Warnock M, Wakil AE, Venkayya R, Brombacher F, Rennick DM, Sheppard D, Mohrs M, Donaldson DD, Locksley RM, Corry DB. Requirement for IL−13 Independently of IL−4 in Experimental Asthma. Science 1998; 2261−3.

Heinzmann A, Mao XQ, Akaiwa M, Kreomer RT, Gao PS, Ohshima K, Umeshita R, Abe Y, Braun S, Yamashita T, Roberts MH, Sugimoto R, Arima K, Arinobu Y, Yu B, Kruse S, Enomoto T, Dake Y, Kawai M, Shimazu S, Sasaki S, Adra CN, Kitaichi M, Inoue H, Yamauchi K, Tomichi N, Kurimoto F, Hamasaki N, Hopkin JM, Izuhara K, Shirakawa T, Deichmann KA. Genetic variants of IL−13 signalling and human asthma and atopy. Hum Mol Genet. 2000; 9(4): 549−59.

Hershey GK. IL−13 receptors and signaling pathways: an evolving web. J Allergy Clin Immunol, 2003. 111(4): p. 677−90.

Howard TD, Whittaker PA, Zaiman AL, Koppelman GH, Xu J, Hanley MT, Meyers DA, Postma DS, Bleecker ER. Identification and association of polymorphisms in the interleukin−13 gene with asthma and atopy in a Dutch population. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001; 25(3): 377−84.

Howard TD, Koppelman GH, Xu J, Zheng SL, Postma DS, Meyers DA, Bleecker ER. Gene−gene interaction in asthma: IL4RA and IL13 in a Dutch population with asthma. Am J Hum Genet. 2002; 70(1): 230−6.

Huang S−K, Xiao H−Q, Kleine−Tebbe J, Paciotti Gi, Marsh DG., Lichtenstein LM, and Liu MC. J Immunol. 1995; 155(5): 2688−2694

Humbert M, Durham SR, Kimmitt P, Powell N, Assoufi B, Pfister R, Menz G, Kay AB, Corrigan CJ. Elevated expression of messenger ribonucleic acid encoding IL−13 in the bronchial mucosa of atopic and nonatopic subjects with asthma. J Allergy Clin Immunol. 1997; 99(5): 657−65.

Juniper EF, O’Byrne PM, Guyatt GH, Ferrie PJ, King DR. Development and validation of a questionnaire to measure asthma control. Eur Respir J. 1999; 14: 902−7.

Juniper EF, Bousquet J, Abetz L, Bateman ED. Identifying ‘well−controlled’ and ‘not well−controlled’ asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir Med. 2006; 100: 616−21.

Kauppi P, Lindblad−Toh K, Sevon P, Toivonen HT, Rioux JD, Villapakkam A, Laitinen LA, Hudson TJ, Kere J, Laitinen T. A second−generation association study of the 5q31 cytokine gene cluster and the interleukin−4 receptor in asthma. Genomics. 2001 Sep;77(1−2):35−42.

Komai−Koma M, McKay A, Thomson L, McSharry C, Chalmers GW, Liew FY, Thomson NC. Immuno−regulatory cytokines in asthma: IL−15 and IL−13 in induced sputum. Clin Exp Allergy. 2001; 31(9): 1441−8.

Kotsimbos TC, Ernst P, Hamid QA. Interleukin−13 and interleukin−4 are coexpressed in atopic asthma. Proc Assoc Am Physicians. 1996; 108(5): 368−73.

Kroegel, Julius, Matthys, Virchow, Luttmann. Endobronchial secretion of interleukin−13 following local allergen challenge in atopic asthma: relationship to interleukin−4 and eosinophil counts. Eur Respir J. 1996; 9: 899.

Liu X, Nickel R, Beyer K, Wahn U, Ehrlich E, Freidhoff LR, Bjoerksten B, Beaty TH, Huang SK. An IL13 coding region variant is associated with a high total serum IgE level and atopic dermatitis in the German multicenter atopy study (MAS−90). J Allergy Clin Immunol. 2000; 106(1 Pt 1): 167−70.

Naseer T, Minshall EM, Leung DY, Laberge S, Ernst P, Martin RJ, Hamid Q. Expression of IL−12 and IL−13 mRNA in asthma and their modulation in response to steroid therapy. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 155(3): 845−51.

Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, et al., An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 59−99.

Saha SK, Berry MA, Parker D, Siddiqui S, Morgan A, May R, Monk P, Bradding P, Wardlaw AJ, Pavord ID, Brightling CE. Increased sputum and bronchial biopsy IL−13 expression in severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2008 Mar;121(3):685−91.

Tamura K, Suzuki M, Arakawa H, Tokuyama K, Morikawa A. Linkage and association studies of STAT6 gene polymorphisms and allergic diseases. Int Arch Allergy Immunol. 2003 May;131(1):33−8.

van der Pouw Kraan TC, van Veen A, Boeije LC, van Tuyl SA, de Groot ER, Stapel SO, Bakker A, Verweij CL, Aarden LA, van der Zee JS. An IL−13 promoter polymorphism associated with increased risk of allergic asthma. Genes Immun. 1999; 1(1): 61−5.

Venkayya R, Lam M, Willkom M, Gruenig G, Corry DB, Erle DJ. The Th2 lymphocyte products IL−4 and IL−13 rapidly induce airway hyperresponsiveness through direct effects on resident airway cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2002; 26(2): 202−8.

Vladich FD, Brazille SM, Stern D, Peck ML, Ghittoni R, Vercelli D. IL−13 R130Q, a common variant associated with allergy and asthma, enhances effector mechanisms essential for human allergic inflammation. J Clin Invest. 2005; 115(3): 747−54.

Wills−Karp M, Luyimbazi J, Xu X, Schofield B, Neben TY, Karp CL, Donaldson D. Interleukin−13: Central mediator of allergic asthma Science 1998; 282 : 2258−2261.

Zhu Z, Homer RJ, Wang Z, Chen Q, Geba GP, Wang J, et al.. Pulmonary expression of interleukin−13 causes inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalities, and eotaxin production. J Clin Invest 1999; 103: 779−88.

配列表情報
トラロキヌマブ（ＢＡＫ５０２Ｇ９、ＣＡＴ−３５４）：
配列番号７はＨＣＤＲ１であり；
配列番号８はＨＣＤＲ２であり；
配列番号９はＨＣＤＲ３であり；
配列番号１０はＬＣＤＲ１であり；
配列番号１１はＬＣＤＲ２であり；
配列番号１２はＬＣＤＲ３である。
配列番号１５はＶＨ断片である
配列番号１６はＶＬ断片である

トラロキヌマブ変種（ＨＣＤＲ１、２、３、ＬＣＤＲ１、２、３）
ＢＡＫ２７８Ｄ６（配列番号１、２、３、４、５、６）
ＢＡＫ１１８３Ｈ４（配列番号９７、９８、９９、１００、１０１、１０２）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０２（配列番号６４、６５、６６、６７、６８、６９）、
ＢＡＫ１１１１Ｄ１０（配列番号９１、９２、９３、９４、９５、９６）、
ＢＡＫ１１６６Ｇ０２（配列番号６７、６８、６９、７０、７１、７２）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０４（配列番号８５、８６、８７、８８、８９、９０）、
ＢＡＫ１１８４Ｃ８（配列番号７３、７４、７５、７６、７７、７８）、
ＢＡＫ１１８５Ｅ１（配列番号７９、８０、８１、８２、８３、８４）、および
ＢＡＫ１１８５Ｆ８（配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８）。

トラロキヌマブ変種（ＶＨ、ＶＬ）
ＢＡＫ２７８Ｄ６（ＶＨ配列番号１３、ＶＬ配列番号１４）
ＢＡＫ１１８３Ｈ４（ＶＨ配列番号３７、ＶＬ配列番号３８）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０２（ＶＨ配列番号３５、ＶＬ配列番号３６）、
ＢＡＫ１１１１Ｄ１０（ＶＨ配列番号４１、ＶＬ配列番号４２）、
ＢＡＫ１１６６Ｇ０２（ＶＨ配列番号５３、ＶＬ配列番号５４）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０４（ＶＨ配列番号４３、ＶＬ配列番号４４）、
ＢＡＫ１１８４Ｃ８（ＶＨ配列番号４５、ＶＬ配列番号４６）、
ＢＡＫ１１８５Ｅ１（ＶＨ配列番号４７、ＶＬ配列番号４８）、
ＢＡＫ１１８５Ｆ８（ＶＨ配列番号４９、ＶＬ配列番号５０）。

ＢＡＫ２７８Ｄ６
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号１：ＮＹＧＬＳ
ＣＤＲ２−配列番号２：ＷＩＳＡＮＮＧＤＴＮＹＧＱＥＦＱＧ
ＣＤＲ３−配列番号３：ＤＳＳＳＮＷＡＲＷＦＦＤＬ

ＢＡＫ２７８Ｄ６
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号４：ＧＧＮＮＩＧＳＫＬＶＨ
ＣＤＲ２−配列番号５：ＤＤＧＤＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号６：ＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶ

ＢＡＫ５０２Ｇ９
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号７：ＮＹＧＬＳ
ＣＤＲ２−配列番号８：ＷＩＳＡＮＮＧＤＴＮＹＧＱＥＦＱＧ
ＣＤＲ３−配列番号９：ＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬ

軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号１０：ＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨ
ＣＤＲ２−配列番号１１：ＤＤＧＤＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号１２：ＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶ

ＢＡＫ２７８Ｄ６
重鎖ドメイン
配列番号１３：ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＲＮＹＧＬＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＳＡＮＮＧＤＴＮＹＧＱＥＦＱＧＲＩＴＭＴＴＥＴＳＴＮＴＡＨＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＶＲＤＳＳＳＮＷＡＲＷＦＦＤＬＷＧＫＧＴＭＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ２７８Ｄ６
軽鎖ドメイン
配列番号１４：
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＰＣＧＧＮＮＩＧＳＫＬＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＶＹＤＤＧＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＩＤＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

ＢＡＫ５０２Ｇ９
重鎖ドメイン
配列番号１５：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＬＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＳＡＮＮＧＤＴＮＹＧＱＥＦＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ５０２Ｇ９
軽鎖ドメイン
配列番号１６：
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＫＴＡＲＩＴＣＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＤＤＧＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

ＢＡＫ２７８Ｄ６
重鎖
ＦＲ１−配列番号１７：ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＲ
ＦＲ２−配列番号１８：ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ
ＦＲ３−配列番号１９：ＲＩＴＭＴＴＥＴＳＴＮＴＡＨＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＶＲ

ＢＡＫ２７８Ｄ６
軽鎖
ＦＲ１−配列番号２０：ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＰＣ
ＦＲ２−配列番号２１：ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＶＹ
ＦＲ３−配列番号２２：ＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＩＤＡＧＤＥＡＤＹＹＣ

ＢＡＫ１６７Ａ１１
重鎖ドメイン
配列番号２３：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＧＡＡＧＥＧＹＹＧＹＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ１６７Ａ１１
軽鎖ドメイン
配列番号２４：
ＮＦＭＬＴＱＰＨＳＶＳＥＳＰＧＫＴＶＴＩＳＣＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱＷＹＱＱＲＰＧＳＡＰＴＴＶＩＹＤＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＤＳＳＳＮＳＡＳＬＴＩＳＧＬＫＴＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＳＮＮＤＶＦＧＧＧＴＫＶＴＶＬ

ＢＡＫ２０９Ｂ１１
重鎖ドメイン
配列番号２５：
ＱＶＱＬＱＥＳＧＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＡＳＧＤＳＴＦＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＮＫＮＭＶＦＬＱＶＮＳＬＲＡＤＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＷＳＱＷＬＶＧＤＡＦＤＶＷＧＲＧＴＴＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ２０９Ｂ１１
軽鎖ドメイン
配列番号２６：
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＶＳＬＷＶＡＷＹＱＱＲＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＧＳＴＬＱＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＫＴＦＳＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＡ

ＢＡＫ５０２Ｇ９
重鎖
ＦＲ１−配列番号２７：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ
ＦＲ２−配列番号２８：ＷＹＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ
ＦＲ３−配列番号２９：ＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲ

ＢＡＫ５０２Ｇ９
軽鎖
ＦＲ１−配列番号３０：ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＫＴＡＲＩＴＣ
ＦＲ２−配列番号３１：ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹ
ＦＲ３−配列番号３２：ＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣ

ＢＡＫ６１５Ｅ３
重鎖ドメイン
配列番号３３：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＧＫＡＴＴＥＥＧＹＹＧＹＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ６１５Ｅ３
軽鎖ドメイン
配列番号３４：
ＮＦＭＬＴＱＰＨＳＶＳＥＳＰＧＫＴＶＴＩＳＣＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱＷＹＱＱＲＰＧＳＡＰＴＴＶＩＹＤＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＤＳＳＳＮＳＡＳＬＴＩＳＧＬＫＴＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＳＮＮＤＶＦＧＧＧＴＫＶＴＶＬ

ＢＡＫ１１６７Ｆ２
重鎖ドメイン
配列番号３５：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＥＱＴＧＶＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＳＡＮＮＧＤＴＮＹＧＱＥＦＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ１１６７Ｆ２
軽鎖ドメイン
配列番号３６：
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＫＴＡＲＩＴＣＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＤＤＧＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

ＢＡＫ１１８３Ｈ４
重鎖ドメイン
配列番号３７：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＬＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＹＤＧＧＮＴＱＹＧＱＥＦＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ１１８３Ｈ４
軽鎖ドメイン
配列番号３８：
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＫＴＡＲＩＴＣＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＤＤＧＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

ＢＡＫ１１０５Ｈ３
重鎖ドメイン
配列番号３９：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＬＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＳＧＬＮＧＥＴＬＹＧＱＥＦＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ１１０５Ｈ３
軽鎖ドメイン
配列番号４０：
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＫＴＡＲＩＴＣＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＤＤＧＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

ＢＡＫ１１１１Ｄ１０
重鎖ドメイン
配列番号４１：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＬＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＴＰＤＧＱＴＳＹＧＱＥＦＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＮＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ１１１１Ｄ１０
軽鎖ドメイン
配列番号４２：
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＫＴＡＲＩＴＣＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＤＤＧＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

ＢＡＫ１１６７Ｆ４
重鎖ドメイン
配列番号４３：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＩＤＴＧＶＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＳＡＮＮＧＤＴＮＹＧＱＥＦＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ１１６７Ｆ４
軽鎖ドメイン
配列番号４４：
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＫＴＡＲＩＴＣＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＤＤＧＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

ＢＡＫ１１８４Ｃ８
重鎖ドメイン
配列番号４５：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＬＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＳＧＳＮＧＹＴＳＹＧＱＥＦＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ１１８４Ｃ８
軽鎖ドメイン
配列番号４６：
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＫＴＡＲＩＴＣＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＤＤＧＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

ＢＡＫ１１８５Ｅ１
重鎖ドメイン
配列番号４７：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＬＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＤＡＴＧＤＴＱＹＧＱＥＦＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ１１８５Ｅ１
軽鎖ドメイン
配列番号４８：
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＫＴＡＲＩＴＣＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＤＤＧＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

ＢＡＫ１１８５Ｆ８
重鎖ドメイン
配列番号４９：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＧＬＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＲＮＩＤＧＹＴＩＹＧＱＥＦＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ１１８５Ｆ８
軽鎖ドメイン
配列番号５０：
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＫＴＡＲＩＴＣＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＤＤＧＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

ＢＡＫ１１８７Ｂ４
重鎖ドメイン
配列番号５１：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＬＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＤＤＳＧＴＴＩＹＧＱＥＦＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ１１８７Ｂ４
軽鎖ドメイン
配列番号５２：
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＫＴＡＲＩＴＣＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＤＤＧＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

ＢＡＫ１１６６Ｇ２
重鎖ドメイン
配列番号５３：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＡＮＴＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＳＡＮＮＧＤＴＮＹＧＱＥＦＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ１１６６Ｇ２
軽鎖ドメイン
配列番号５４：
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＫＴＡＲＩＴＣＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＤＤＧＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ

ＢＡＫ１６７Ａ１１
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号５５：ＳＹＡＭＳ
ＣＤＲ２−配列番号５６：ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
ＣＤＲ３−配列番号５７：ＶＧＡＡＧＥＧＹＹＧＹ

ＢＡＫ１６７Ａ１１
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号５８：ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ
ＣＤＲ２−配列番号５９：ＤＤＮＱＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号６０：ＱＳＹＤＳＮＮＤＶ

ＢＡＫ１１６７Ｆ２
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号６１：ＱＴＧＶＳ
ＣＤＲ２−配列番号６２：ＷＩＳＡＮＮＧＤＴＮＹＧＱＥＦＱＧ
ＣＤＲ３−配列番号６３：ＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬ

ＢＡＫ１１６７Ｆ２
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号６４：ＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨ
ＣＤＲ２−配列番号６５：ＤＤＧＤＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号６６：ＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶ

ＢＡＫ１１６６Ｇ２
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号６７：ＮＴＧＩＳ
ＣＤＲ２−配列番号６８：ＷＩＳＡＮＮＧＤＴＮＹＧＱＥＦＱＧ
ＣＤＲ３−配列番号６９：ＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬ

ＢＡＫ１１６６Ｇ２
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号７０：ＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨ
ＣＤＲ２−配列番号７１：ＤＤＧＤＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号７２：ＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶ

ＢＡＫ１１８４Ｃ８
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号７３：ＮＹＧＬＳ
ＣＤＲ２−配列番号７４：ＷＩＳＧＳＮＧＹＴＳＹＧＱＥＦＱＧ
ＣＤＲ３−配列番号７５：ＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬ

ＢＡＫ１１８４Ｃ８
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号７６：ＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨ
ＣＤＲ２−配列番号７７：ＤＤＧＤＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号７８：ＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶ

ＢＡＫ１１８５Ｅ１
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号７９：ＮＹＧＬＳ
ＣＤＲ２−配列番号８０：ＷＩＮＤＡＴＧＤＴＱＹＧＱＥＦＱＧ
ＣＤＲ３−配列番号８１：ＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬ

ＢＡＫ１１８５Ｅ１
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号８２：ＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨ
ＣＤＲ２−配列番号８３：ＤＤＧＤＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号８４：ＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶ

ＢＡＫ１１６７Ｆ４
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号８５：ＤＴＧＶＳ
ＣＤＲ２−配列番号８６：ＷＩＳＡＮＮＧＤＴＮＹＧＱＥＦＱＧ
ＣＤＲ３−配列番号８７：ＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬ

ＢＡＫ１１６７Ｆ４
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号８８：ＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨ
ＣＤＲ２−配列番号８９：ＤＤＧＤＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号９０：ＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶ

ＢＡＫ１１１１Ｄ１０
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号９１：ＮＹＧＬＳ
ＣＤＲ２−配列番号９２：ＷＩＡＴＰＤＧＱＴＳＹＧＱＥＦＱＧ
ＣＤＲ３−配列番号９３：ＤＳＮＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬ

ＢＡＫ１１１１Ｄ１０
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号９４：ＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨ
ＣＤＲ２−配列番号９５：ＤＤＧＤＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号９６：ＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶ

ＢＡＫ１１８３Ｈ４
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号９７：ＮＹＧＬＳ
ＣＤＲ２−配列番号９８：ＷＩＮＹＤＧＧＮＴＱＹＧＱＥＦＱＧ
ＣＤＲ３−配列番号９９：ＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬ

ＢＡＫ１１８３Ｈ４
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号１００：ＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨ
ＣＤＲ２−配列番号１０１：ＤＤＧＤＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号１０２：ＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶ

ＢＡＫ１１８５Ｈ８
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号１０３：ＤＹＧＬＳ
ＣＤＲ２−配列番号１０４：ＷＲＩＮＤＧＹＴＩＹＧＱＥＦＱＧ
ＣＤＲ３−配列番号１０５：ＤＳＳＳＳＷＡＲＷＦＦＤＬ

ＢＡＫ１１８５Ｈ８
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号１０６：ＧＧＮＩＩＧＳＫＬＶＨ
ＣＤＲ２−配列番号１０７：ＤＤＧＤＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号１０８：ＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶ

ＢＡＫ２７８Ｄ６
重鎖−配列番号：１０９
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＴＣＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＡＧＣＧＣＴＡＡＴＡＡＴＧＧＣＧＡＣＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＴＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＧＴＴＴＴＴＣＧＡＴＣＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

ＢＡＫ２７８Ｄ６
軽鎖−配列番号１１０
ＴＣＣＴＡＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＧＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＴＡＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＡＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＧＡＧＧＣＣＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＣＣＣＧＴＧＧＴＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴ

ＢＡＫ５０２Ｇ９
重鎖−配列番号１１１
ＣＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＴＣＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＡＧＣＧＣＴＡＡＴＡＡＴＧＧＣＧＡＣＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＧＴＴＴＴＴＣＧＡＴＣＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

ＢＡＫ５０２Ｇ９
軽鎖−配列番号１１２
ＴＣＣＴＡＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＧＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＧＡＧＧＣＣＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＣＣＣＧＴＧＧＴＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴ

ＢＡＫ１１０５Ｈ０３
重鎖−配列番号１１３
ＣＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＴＣＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＴＣＣＧＧＣＴＴＧＡＡＣＧＧＣＧＡＧＡＣＡＴＴＧＴＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＧＴＴＴＴＴＣＧＡＴＣＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

ＢＡＫ１１０５Ｈ０３
軽鎖−配列番号１１４
ＴＣＣＴＡＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＧＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＧＡＧＧＣＣＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＣＣＣＧＴＧＧＴＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴ

ＢＡＫ１１１１Ｄ１０
重鎖−配列番号１１５
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＴＣＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＧＣＡＡＣＣＣＣＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＡＣＡＡＧＣＴＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＣＴＣＣＡＡＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＧＴＴＴＴＴＣＧＡＴＣＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

ＢＡＫ１１１１Ｄ１０
軽鎖−配列番号１１６
ＴＣＣＴＡＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＧＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＧＡＧＧＣＣＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＣＣＣＧＴＧＧＴＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴ

ＢＡＫ１１６７Ｆ２
重鎖−配列番号１１７
ＣＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＡＣＣＴＴＴＧＡＧＣＡＧＡＣＣＧＧＣＧＴＣＴＣＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＡＧＣＧＣＴＡＡＴＡＡＴＧＧＣＧＡＣＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＧＴＴＴＴＴＣＧＡＴＣＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

ＢＡＫ１１６７Ｆ２
軽鎖−配列番号１１８
ＴＣＣＴＡＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＧＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＧＡＧＧＣＣＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＣＣＣＧＴＧＧＴＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴ

ＢＡＫ１１６７Ｆ０４
重鎖−配列番号１１９
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＴＣＧＡＣＡＣＣＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＡＧＣＧＣＴＡＡＴＡＡＴＧＧＣＧＡＣＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＧＴＴＴＴＴＣＧＡＴＣＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

ＢＡＫ１１６７Ｆ０４
軽鎖−配列番号１２０
ＴＣＣＴＡＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＧＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＧＡＧＧＣＣＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＣＣＣＧＴＧＧＴＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴ

ＢＡＫ１１８３Ｈ４
重鎖−配列番号１２１
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＴＣＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＡＡＣＴＡＣＧＡＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＡＣＡＧＴＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＧＴＴＴＴＴＣＧＡＴＣＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

ＢＡＫ１１８３Ｈ４
軽鎖−配列番号１２２
ＴＣＣＴＡＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＧＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＧＡＧＧＣＣＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＣＣＣＧＴＧＧＴＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴ

ＢＡＫ１１８４Ｃ８
重鎖−配列番号１２３
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＴＣＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＡＧＣＧＧＧＡＧＣＡＡＣＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＣＴＴＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＧＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＧＴＴＴＴＴＣＧＡＴＣＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

ＢＡＫ１１８４Ｃ８
軽鎖−配列番号１２４
ＴＣＣＴＡＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＧＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＧＡＧＧＣＣＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＣＣＣＧＴＧＧＴＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴ

ＢＡＫ１１８５Ｅ１
重鎖−配列番号１２５
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＴＣＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＡＡＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＣＡＧＴＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＧＴＴＴＴＴＣＧＡＴＣＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

ＢＡＫ１１８５Ｅ１
軽鎖−配列番号１２６
ＴＣＣＴＡＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＧＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＧＡＧＧＣＣＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＣＣＣＧＴＧＧＴＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴ

ＢＡＫ１１８５Ｆ８
重鎖−配列番号１２７
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＡＧＡＴＴＡＴＧＧＴＣＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＡＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＣＧＣＡＡＣＡＴＣＧＡＣＧＧＣＴＡＣＡＣＡＡＴＴＴＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＧＴＴＴＴＴＣＧＡＴＣＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

ＢＡＫ１１８５Ｆ８
軽鎖−配列番号１２８
ＴＣＣＴＡＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＧＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＧＡＧＧＣＣＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＣＣＣＧＴＧＧＴＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴ

ＢＡＫ１１８７Ｂ４
重鎖−配列番号１２９
ＣＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＴＣＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＧＡＣＧＡＣＧＡＣＡＧＣＧＧＣＡＣＧＡＣＡＡＴＡＴＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＧＴＴＴＴＴＣＧＡＴＣＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

ＢＡＫ１１８７Ｂ４
軽鎖−配列番号１３０
ＴＣＣＴＡＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＧＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＧＡＧＧＣＣＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＣＣＣＧＴＧＧＴＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴ

ＢＡＫ１１６６Ｇ０２
重鎖−配列番号１３１
ＣＡＡＧＴＧＣＡＧＴＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＡＣＣＴＴＴＧＣＧＡＡＣＡＣＣＧＧＧＡＴＣＴＣＧＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＣＡＧＣＧＣＴＡＡＴＡＡＴＧＧＣＧＡＣＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＴＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＧＴＴＴＴＴＣＧＡＴＣＴＣＴＧＧＧＧＴＣＧＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ

ＢＡＫ１１６６Ｇ０２
軽鎖−配列番号１３２
ＴＣＣＴＡＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＧＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＡＣＧＧＣＣＡＧＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＧＡＧＧＣＣＧＧＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＣＣＣＧＴＧＧＴＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴ

ＢＡＫ１６５Ｅ７
重鎖−配列番号１３３
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＬＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＳＡＮＮＧＥＴＮＹＧＱＥＦＱＧＲＶＴＭＴＴＥＴＰＴＮＴＡＨＭＥＬＲＳＬＴＳＤＤＴＡＶＹＹＣＶＲＤＳＳＳＮＷＡＲＷＹＦＤＬＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＢＡＫ１６５Ｅ７
軽鎖−配列番号１３４
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＰＣＧＧＮＮＩＧＳＫＬＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＶＹＤＤＧＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＩＤＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ

ＢＡＫ１６５Ｅ７
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号１３５ＮＹＧＬＳ
ＣＤＲ２−配列番号１３６ＷＩＳＡＮＮＧＥＴＮＹＧＱＥＦＱＧ
ＣＤＲ３−配列番号１３７ＤＳＳＳＮＷＡＲＷＹＦＤＬ

ＢＡＫ１６５Ｅ７
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号１３８ＧＧＮＮＩＧＳＫＬＶＨ
ＣＤＲ２−配列番号１３９ＤＤＧＤＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号１４０ＱＶＷＤＴＧＳＤＰＶＶ

ＢＡＫ５８２Ｆ７
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号１４１：ＳＹＡＭＳ
ＣＤＲ２−配列番号１４２：ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
ＣＤＲ３−配列番号１４３：ＶＧＡＡＧＥＧＹＹＧＹ

ＢＡＫ５８２Ｆ７
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号１４４：ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＥ
ＣＤＲ２−配列番号１４５：ＤＤＮＱＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号１４６：ＱＳＹＤＳＮＮＤＶ

ＢＡＫ６１２Ｂ５
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号１４７：ＳＹＡＭＳ
ＣＤＲ２−配列番号１４８：ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
ＣＤＲ３−配列番号１４９：ＶＧＲＡＴＴＤＥＧＹＹＧＹ

ＢＡＫ６１２Ｂ５
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号１５０：ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ
ＣＤＲ２−配列番号１５１：ＤＤＮＱＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号１５２：ＱＳＹＤＳＮＮＤＶ

ＢＡＫ６１５Ｅ３
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号１５３：ＳＹＡＭＳ
ＣＤＲ２−配列番号１５４：ＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
ＣＤＲ３−配列番号１５５：ＶＧＫＡＴＴＥＥＧＹＹ

ＢＡＫ６１５Ｅ３
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号１５６：ＴＲＳＳＧＳＩＡＳＮＹＶＱ
ＣＤＲ２−配列番号１５７：ＤＤＮＱＲＰＳ
ＣＤＲ３−配列番号１５８：ＱＳＹＤＳＮＮＤＶ

ＢＡＫ０２７８Ｄ６
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号１５９：ＡＡＴＴＡＴＧＧＴＣＴＣＡＧＣ
ＣＤＲ２−配列番号１６０：
ＴＧＧＡＴＣＡＧＣＧＣＴＡＡＴＡＡＴＧＧＣＧＡＣＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＣＡＧＧＧＣ
ＣＤＲ３−配列番号１６１：
ＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＴＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＧＴＴＴＴＴＣＧＡＴＣＴＣ

ＢＡＫ２７８Ｄ６
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号１６２：
ＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＡＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＣ
ＣＤＲ２−配列番号１６３：ＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡ
ＣＤＲ３−配列番号１６４：
ＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＣＣＣＧＴＧＧＴＡ

ＢＡＫ５０２Ｇ９
重鎖
ＣＤＲ１−配列番号１６５：ＡＡＴＴＡＴＧＧＴＣＴＣＡＧＣ
ＣＤＲ２−配列番号１６６：
ＴＧＧＡＴＣＡＧＣＧＣＴＡＡＴＡＡＴＧＧＣＧＡＣＡＣＡＡＡＴＴＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣＣＡＧＧＧＣ
ＣＤＲ３−配列番号１６７：
ＧＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＧＴＴＴＴＴＣＧＡＴＣＴＣ

ＢＡＫ５０２Ｇ９
軽鎖
ＣＤＲ１−配列番号１６８：
ＧＧＧＧＧＡＡＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧＡＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＣ
ＣＤＲ２−配列番号１６９：ＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡ
ＣＤＲ３−配列番号１７０：
ＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＡＣＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＣＣＣＧＴＧＧＴＡ
ＣＨドメイン−配列番号１７１
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＳＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
ＣＬドメイン−配列番号１７２
ＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ

Claims

肺機能障害がある対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させるためのＩＬ−１３拮抗薬。
ＩＬ−１３拮抗薬を、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させるのに十分な量で対象に投与するステップを含んでなる、肺機能障害がある対象を治療する方法。
それを必要とする対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させるための、肺機能障害を治療するための薬剤の製造を目的としたＩＬ−１３拮抗薬の使用。
ＩＬ−１３拮抗薬を対象に投与するステップを含んでなる、肺機能障害がある対象において肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる方法。
肺機能障害がある対象において肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる、ＩＬ−１３拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、肺機能障害を治療するための組成物。
それを必要とする対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる、肺機能障害を治療するためのＩＬ−１３拮抗薬を含んでなる投与装置。
それを必要とする対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる、肺機能障害を治療するためのＩＬ−１３拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる組成物を含んでなる投与装置。
充填済みシリンジおよび皮下投与のための自己注射器装置から選択される、請求項６または７に記載の投与装置。
肺機能がスパイロメトリーによって評価される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
肺機能がＦＥＶ_１、ＰＥＦまたはＦＶＣを測定することで評価される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記拮抗薬が抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記抗ＩＬ−１３拮抗薬が、
（ａ）トラロキヌマブ（ＢＡＫ５０２Ｇ９、ＣＡＴ−３５４）抗体；
（ｂ）ＣＤＲのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３の組を含んでなる、ヒト抗体ＶＨドメイン（配列番号１５）とヒト抗体ＶＬドメイン（配列番号１６）から構成される、抗体抗原結合性部位を含んでなり、ＶＨドメインがＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含んでなり、ＶＬドメインがＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含んでなり、ＨＣＤＲ１が配列番号７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２が配列番号８のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３が配列番号９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１が配列番号１０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２が配列番号１１のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３が配列番号１２のアミノ酸配列を有するトラロキヌマブのヒトＩＬ−１３結合断片；
（ｃ）ＣＤＲのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３の組を含んでなる、ヒト抗体ＶＨドメインとヒト抗体ＶＬドメインから構成される、抗体抗原結合性部位を含んでなり、ＶＨドメインがＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含んでなり、ＶＬドメインがＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含んでなり、ＨＣＤＲ１が配列番号７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２が配列番号８のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３が配列番号９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１が配列番号１０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２が配列番号１１のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３が配列番号１２のアミノ酸配列を有するトラロキヌマブのヒトＩＬ−１３結合断片；
（ｄ）ヒト抗体ＶＨドメイン（配列番号１５）および／またはヒト抗体ＶＬドメイン（配列番号１６）から構成される抗体抗原結合性部位を含んでなる、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片；
（ｅ）ヒトＩＬ−１３との結合についてトラロキヌマブと競合する、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片；
（ｆ）ヒトＩＬ−１３タンパク質の９９位のアスパラギン酸から１３２位のＣ末端アスパラギンまでのヒトＩＬ−１３アミノ酸配列中のエピトープ（ＦＳＳＬＨＶＲＤＴＫＩＥＶＡＱＦＶＫＤＬＬＬＨＬＫＫＬＦＲＥＧＲＦＮ）と結合できる、またはヒトＩＬ−１３タンパク質の１０６位のアスパラギン酸から１３２位のＣ末端アスパラギンまでのヒトＩＬ−１３配列中のエピトープ（ＤＴＫＩＥＶＡＱＦＶＫＤＬＬＬＨＬＫＫＬＦＲＥＧＲＦＮ）と結合できる、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片；および
（ｇ）トラロキヌマブと共通する１、２、３、４、５または６個のＣＤＲ（配列番号７、８、９、１０、１１、１２）を有する、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片
から選択される、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
全抗体がＩｇＧ４である、請求項１２に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
ＢＡＫ２７８Ｄ６（配列番号１、２、３、４、５、６）、
ＢＡＫ１１８３Ｈ４（配列番号９７、９８、９９、１００、１０１、１０２）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０２（配列番号６４、６５、６６、６７、６８、６９）、
ＢＡＫ１１１１Ｄ１０（配列番号９１、９２、９３、９４、９５、９６）、
ＢＡＫ１１６６Ｇ０２（配列番号６７、６８、６９、７０、７１、７２）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０４（配列番号８５、８６、８７、８８、８９、９０）、
ＢＡＫ１１８４Ｃ８（配列番号７３、７４、７５、７６、７７、７８）、
ＢＡＫ１１８５Ｅ１（配列番号７９、８０、８１、８２、８３、８４）、および
ＢＡＫ１１８５Ｆ８（配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８）
から選択される、１つまたは複数のＣＤＲ、または全６ＣＤＲの組を含んでなる、請求項１２に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
ＢＡＫ２７８Ｄ６、ＢＡＫ１１８３Ｈ４、ＢＡＫ１１６７Ｆ０２、ＢＡＫ１１１１Ｄ１０、ＢＡＫ１１６６Ｇ０２、ＢＡＫ１１６７Ｆ０４、ＢＡＫ１１８４Ｃ８、ＢＡＫ１１８５Ｅ１、およびＢＡＫ１１８５Ｆ８のＨＣＤＲの組および／またはＬＣＤＲの組から選択される、ＣＤＲの組を含んでなるＶＨドメインおよび／またはＣＤＲの組を含んでなるＶＬドメインを含んでなる、請求項１２に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
ＢＡＫ２７８Ｄ６（ＶＨ配列番号１３、ＶＬ配列番号１４）、
ＢＡＫ１１８３Ｈ４（ＶＨ配列番号３７、ＶＬ配列番号３８）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０２（ＶＨ配列番号３５、ＶＬ配列番号３６）、
ＢＡＫ１１１１Ｄ１０（ＶＨ配列番号４１、ＶＬ配列番号４２）、
ＢＡＫ１１６６Ｇ０２（ＶＨ配列番号５３、ＶＬ配列番号５４）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０４（ＶＨ配列番号４３、ＶＬ配列番号４４）、
ＢＡＫ１１８４Ｃ８（ＶＨ配列番号４５、ＶＬ配列番号４６）、
ＢＡＫ１１８５Ｅ１（ＶＨ配列番号４７、ＶＬ配列番号４８）、および
ＢＡＫ１１８５Ｆ８（ＶＨ配列番号４９、ＶＬ配列番号５０）
から選択されるクローンのＶＨおよびＶＬを含んでなる、請求項１２に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
ＶＨドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３が生殖細胞系フレームワーク内にあり、および／またはＶＬドメインのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３が生殖細胞系フレームワーク内にある、請求項１２に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
ＶＨドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３が生殖細胞系フレームワークＶＨ１ＤＰ１４内にある、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、ＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
ＶＬドメインのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３が生殖細胞系フレームワークＶＬ γ３３Ｈ内にある、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、ＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
その中で１３０位のアルギニンがグルタミンによって置換されているヒトＩＬ−１３変種に結合する、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、ＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
アカゲザルおよびカニクイザルなどの非ヒト霊長類ＩＬ−１３に結合する、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、ＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ヒト化抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、多特異性抗体、二重特異性抗体（ｄｕａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｙ）、および二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｙ）からなる群から選択される、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、ＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象が喘息、ＣＯＰＤ、または特発性肺線維症に付随する肺機能障害を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象が、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、中等症から重症の喘息、吸入または経口コルチコステロイドによってコントロール不良の中等度から重症の喘息、およびＧＩＮＡスコア５、４、３、２、または１の喘息から選択される喘息に付随する肺機能障害を有する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象が、喘息に付随する肺機能障害を有し、吸入コルチコステロイド、長時間作用型β２拮抗薬（ＬＡＢＡ）、テオフィリン、ロイコトリエン拮抗薬、経口コルチコステロイドから選択される１つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けている、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象が、ＧＯＬＤ分類ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶによって規定される、中等症から重症のＣＯＰＤから選択されるＣＯＰＤに付随する肺機能障害を有する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象がＣＯＰＤに付随する肺機能障害を有し、吸入コルチコステロイド、ＬＡＢＡ、テオフィリン、経口コルチコステロイド、チオトロピウム、およびロフルミラストから選択される、１つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けている、請求項２６に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象が特発性肺線維症に付随する肺機能障害を有する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象が特発性肺線維症に付随する肺機能障害を有し、吸入コルチコステロイド、ＬＡＢＡ、テオフィリン、ロイコトリエン拮抗薬、経口コルチコステロイド、およびピルフェニドンから選択される１つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象がステロイド未感作である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、１００〜８００ｍｇの範囲内の用量で皮下投与される抗体またはそのＩＬ−１３結合断片である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、１００〜６００ｍｇの範囲内の用量で皮下投与される抗体またはそのＩＬ−１３結合断片である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が抗体またはそのＩＬ−１３結合断片であり、用量が１５０、３００、および６００ｍｇの皮下投与から選択される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、１５００ｍｇなどの１００〜１８００ｍｇ、または２００〜１６００ｍｇの範囲内の用量で静脈内投与される、抗体またはそのＩＬ−１３結合断片である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、１、２、３、４、６、８、１０、および１２週間毎から選択される頻度で投与される、抗体またはそのＩＬ−１３結合断片である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、１ｍｇ／Ｋｇ〜３０ｍｇ／Ｋｇの範囲内のｍｇ／ｋｇ用量で投与される、抗体またはそのＩＬ−１３結合断片である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載のＩＬ−１拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、抗体またはそのＩＬ−１３結合断片であり、対象が成人、または若年成人（１２〜１８歳）、または１２歳未満の小児科対象である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が抗体またはそのＩＬ−１３結合断片であり、喘息対象における肺機能の改善が、治療開始に続いて１５日目までに検出され得る、請求項１〜３７のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
喘息対象における肺機能の改善が、治療休止の少なくとも１２週間後に検出され得る、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片であり、喘息が中等症〜重症の喘息（ＧＩＮＡ４または５）である、請求項３６に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、２週間または４週間の投与間隔で用量１５０ｍｇの皮下投与によって投与される、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
肺機能改善がＦＥＶ_１によって評価され、治療開始前に測定されたベースライン測定値と比較したＦＥＶ_１スコア改善が、例えば８％などの５〜１２％の範囲内である、請求項４１に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、２週間または４週間の投与間隔で用量３００ｍｇの皮下投与によって投与される、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
治療開始前に測定されたベースライン測定値と比較したＦＥＶ_１スコアの平均改善が、例えば１３．３％などの１０〜１６％の範囲内である、請求項４３に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、２週間または４週間の投与間隔で用量３００ｍｇの皮下投与によって投与される、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
治療開始前に測定されたベースライン測定値と比較したＦＥＶ_１スコアの平均改善が、例えば１５．２％などの１２〜１８％の範囲内である、請求項４３に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
（ａ）治療前に、スパイロメトリー法によって肺機能を評価するステップと、
（ｂ）治療後に、スパイロメトリー法によって肺機能を評価するステップ
とを含んでなり、
（ｃ）肺機能改善が、治療に対する有益な応答を示唆する、
喘息におけるＩＬ−１３拮抗薬治療に対する対象の応答を検出する方法。
肺機能がＦＥＶ_１またはＰＥＦを測定することで評価される、請求項４７に記載の方法。
治療後の肺機能アセスメントが、治療開始の少なくとも１５日後に実施される、請求項４７または４８に記載の方法。
治療後の肺機能アセスメントが、治療休止の１２週間後までおよび／またはそれを超えて実施される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、および６００ｍｇから選択される用量の皮下投与によって、または用量１５００ｍｇの静脈内投与によって投与されるトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトＩＬ−１３結合断片である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記用量が２週間または４週間の投与間隔で投与される、請求項５１に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
痰中に検出可能なＩＬ−１３を有する対象において喘息を治療するためのＩＬ−１３拮抗薬。
ＩＬ−１３拮抗薬を喘息症状を改善するのに十分な量で対象に投与するステップを含んでなる、痰中に検出可能なＩＬ−１３を有する対象において喘息を治療する方法。
痰中に検出可能なＩＬ−１３を有する対象において喘息を治療するための薬剤の製造における、ＩＬ−１３拮抗薬の使用。
対象からの痰サンプル中のＩＬ−１３の存在を検査するステップを含んでなる、ＩＬ−１３拮抗薬による治療から利益を受ける見込みのある喘息を有する対象を同定する方法であって、痰中に検出可能なＩＬ−１３がある対象が、ＩＬ−１３拮抗薬での治療から利益を受ける見込みのある方法。
痰中に検出可能なＩＬ−１３を有する対象において喘息を治療するための、ＩＬ−１３拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる組成物。
痰中に検出可能なＩＬ−１３を有する対象において喘息を治療するための、ＩＬ−１３拮抗薬を含んでなる投与装置。
痰中に検出可能なＩＬ−１３を有する対象において喘息を治療するための、ＩＬ−１３拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる組成物を含んでなる投与装置。
充填済みシリンジおよび皮下投与のための自己注射器装置から選択される、請求項５８または５９に記載の投与装置。
前記対象における喘息の回復が、夜間覚醒、起床時症状、活動制限、息切れ、喘鳴、および短時間作用型β_２作動薬の使用からなる群から選択される、１つまたは複数の喘息症状の複合尺度によって評価される、請求項５４〜６０のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象における喘息の回復が、ＡＣＱ−６などのＡＣＱ法によって評価される、請求項５４〜６１のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象における喘息の回復が、例えばＩＬ−１３拮抗薬投与前のベースラインＡＣＱ−６スコアと比較したＡＣＱ−６スコアの低下などの、ＩＬ−１３拮抗薬投与前のベースラインＡＣＱスコアと比較したＡＣＱスコアの低下によって評価される、請求項５４〜６２のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象における喘息の回復が、ＡＣＱ−６によって評価され、ベースラインスコアと比較して≧０．５の平均ＡＣＱ−６スコアの低下が、臨床的に重要な喘息回復と見なされるのに対し、≧１．５のスコアがコントロール不良の喘息を示唆する、請求項５４〜６３のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
痰中の≧１ｐｇ／ｍＬのＩＬ−１３の存在が、前記対象が痰中に検出可能なＩＬ−１３を有する指標となる、請求項５４〜６４のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
痰中のＩＬ−１３の存在がＥＬＩＳＡ法を使用して検出される、請求項５４〜６５のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記拮抗薬が、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片である、請求項５４〜６６のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記抗ＩＬ−１３拮抗薬が、
（ａ）トラロキヌマブ（ＢＡＫ５０２Ｇ９、ＣＡＴ−３５４）抗体；
（ｂ）ＣＤＲのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３の組を含んでなる、ヒト抗体ＶＨドメイン（配列番号１５）とヒト抗体ＶＬドメイン（配列番号１６）から構成される、抗体抗原結合性部位を含んでなり、ＶＨドメインがＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含んでなり、ＶＬドメインがＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含んでなり、ＨＣＤＲ１が配列番号７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２が配列番号８のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３が配列番号９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１が配列番号１０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２が配列番号１１のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３が配列番号１２のアミノ酸配列を有するトラロキヌマブのヒトＩＬ−１３結合断片；
（ｃ）ＣＤＲのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３の組を含んでなる、ヒト抗体ＶＨドメインとヒト抗体ＶＬドメインから構成される、抗体抗原結合性部位を含んでなり、ＶＨドメインがＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含んでなり、ＶＬドメインがＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含んでなり、ＨＣＤＲ１が配列番号７のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２が配列番号８のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３が配列番号９のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１が配列番号１０のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２が配列番号１１のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３が配列番号１２のアミノ酸配列を有するトラロキヌマブのヒトＩＬ−１３結合断片；
（ｄ）ヒト抗体ＶＨドメイン（配列番号１５）および／またはヒト抗体ＶＬドメイン（配列番号１６）から構成される抗体抗原結合性部位を含んでなる、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片；
（ｅ）ヒトＩＬ−１３との結合についてトラロキヌマブと競合する、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片；
（ｆ）ヒトＩＬ−１３タンパク質の９９位のアスパラギン酸から１３２位のＣ末端アスパラギンまでのヒトＩＬ−１３アミノ酸配列中のエピトープ（ＦＳＳＬＨＶＲＤＴＫＩＥＶＡＱＦＶＫＤＬＬＬＨＬＫＫＬＦＲＥＧＲＦＮ）と結合できる、またはヒトＩＬ−１３タンパク質の１０６位のアスパラギン酸から１３２位のＣ末端アスパラギンまでのヒトＩＬ−１３配列中のエピトープ（ＤＴＫＩＥＶＡＱＦＶＫＤＬＬＬＨＬＫＫＬＦＲＥＧＲＦＮ）と結合できる、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片；および
（ｇ）トラロキヌマブと共通する１、２、３、４、５または６個のＣＤＲ（配列番号７、８、９、１０、１１、１２）を有する、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片
から選択される、抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片である、請求項５４〜６７のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
全抗体がＩｇＧ４である、請求項６８に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、請求項５４〜６８のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
ＢＡＫ２７８Ｄ６（配列番号１、２、３、４、５、６）、
ＢＡＫ１１８３Ｈ４（配列番号９７、９８、９９、１００、１０１、１０２）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０２（配列番号６４、６５、６６、６７、６８、６９）、
ＢＡＫ１１１１Ｄ１０（配列番号９１、９２、９３、９４、９５、９６）、
ＢＡＫ１１６６Ｇ０２（配列番号６７、６８、６９、７０、７１、７２）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０４（配列番号８５、８６、８７、８８、８９、９０）、
ＢＡＫ１１８４Ｃ８（配列番号７３、７４、７５、７６、７７、７８）、
ＢＡＫ１１８５Ｅ１（配列番号７９、８０、８１、８２、８３、８４）、および
ＢＡＫ１１８５Ｆ８（配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８）
から選択される、１つまたは複数のＣＤＲ、または全６ＣＤＲの組を含んでなる、請求項６８に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、請求項６８〜６９のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
ＢＡＫ２７８Ｄ６、ＢＡＫ１１８３Ｈ４、ＢＡＫ１１６７Ｆ０２、ＢＡＫ１１１１Ｄ１０、ＢＡＫ１１６６Ｇ０２、ＢＡＫ１１６７Ｆ０４、ＢＡＫ１１８４Ｃ８、ＢＡＫ１１８５Ｅ１、およびＢＡＫ１１８５Ｆ８のＨＣＤＲの組および／またはＬＣＤＲの組から選択される、ＣＤＲの組を含んでなるＶＨドメインおよび／またはＣＤＲの組を含んでなるＶＬドメインを含んでなる、請求項６８に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、請求項６８〜７０のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
ＢＡＫ２７８Ｄ６（ＶＨ配列番号１３、ＶＬ配列番号１４）、
ＢＡＫ１１８３Ｈ４（ＶＨ配列番号３７、ＶＬ配列番号３８）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０２（ＶＨ配列番号３５、ＶＬ配列番号３６）、
ＢＡＫ１１１１Ｄ１０（ＶＨ配列番号４１、ＶＬ配列番号４２）、
ＢＡＫ１１６６Ｇ０２（ＶＨ配列番号５３、ＶＬ配列番号５４）、
ＢＡＫ１１６７Ｆ０４（ＶＨ配列番号４３、ＶＬ配列番号４４）、
ＢＡＫ１１８４Ｃ８（ＶＨ配列番号４５、ＶＬ配列番号４６）、
ＢＡＫ１１８５Ｅ１（ＶＨ配列番号４７、ＶＬ配列番号４８）、および
ＢＡＫ１１８５Ｆ８（ＶＨ配列番号４９、ＶＬ配列番号５０）
から選択されるクローンのＶＨおよびＶＬを含んでなる、請求項６８に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、請求項６８〜７１のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
ＶＨドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３が生殖細胞系フレームワーク内にあり、および／またはＶＬドメインのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３が生殖細胞系フレームワーク内にある、請求項６８に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、請求項６８〜７２のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
ＶＨドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３が生殖細胞系フレームワークＶＨ１ＤＰ１４内にある、請求項６８〜７３のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、ＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
ＶＬドメインのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３が生殖細胞系フレームワークＶＬ γ３３Ｈ内にある、請求項６８〜７４のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、ＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
その中で１３０位のアルギニンがグルタミンによって置換されているヒトＩＬ−１３変種に結合する、請求項６７〜７５のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、ＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
アカゲザルおよびカニクイザルなどの非ヒト霊長類ＩＬ−１３に結合する、請求項６７〜７６のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、ＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ヒト化抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、多特異性抗体、二重特異性抗体（ｄｕａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｙ）、および二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｙ）からなる群から選択される、請求項６７〜７７のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片を含んでなる、ＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象が、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、中等症から重症の喘息、吸入または経口コルチコステロイドによってコントロール不良の中等度から重症の喘息、およびＧＩＮＡスコア５、４、３、２、または１の喘息からなる群から選択される喘息を有する、請求項５４〜７８のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象が喘息を有し、吸入コルチコステロイド、長時間作用型β２拮抗薬（ＬＡＢＡ）、テオフィリン、ロイコトリエン拮抗薬、経口コルチコステロイドから選択される１つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けている、請求項５４〜７９のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象がステロイド未感作である、請求項５４〜７９のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、１００〜８００ｍｇの範囲内の用量で皮下投与される抗体またはそのＩＬ−１３結合断片である、請求項５４〜８１のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、１００〜６００ｍｇの範囲内の用量で皮下投与される抗体またはそのＩＬ−１３結合断片である、請求項５４〜８２のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が抗体またはそのＩＬ−１３結合断片であり、用量が１５０、３００、および６００ｍｇの皮下投与から選択される、請求項５４〜８３のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、１５００ｍｇなどの１００〜１８００ｍｇ、または２００〜１６００ｍｇの範囲内の用量で静脈内投与される、抗体またはそのＩＬ−１３結合断片である、請求項５４〜８４のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、１、２、３、４、６、８、１０、および１２週間毎から選択される頻度で投与される、抗体またはそのＩＬ−１３結合断片である、請求項５４〜８５のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、１ｍｇ／Ｋｇ〜３０ｍｇ／Ｋｇの範囲内のｍｇ／ｋｇ用量で投与される、抗体またはそのＩＬ−１３結合断片である、請求項５４〜８６のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、抗体またはそのＩＬ−１３結合断片であり、前記対象が成人、または若年成人（１２〜１８歳）、または１２歳未満の小児科対象である、請求項５４〜８７のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が抗体またはそのＩＬ−１３結合断片であり、前記対象における喘息の回復が、治療開始に続いて１５日目までに検出され得る、請求項５４〜８８のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記対象中の喘息の回復が、治療休止の少なくとも１２週間後に検出され得る、請求項５４〜８９のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、請求項１１〜２２のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体またはそのヒトＩＬ−１３結合断片であり、前記喘息が中等症〜重症の喘息（ＧＩＮＡ４または５）である、請求項５４〜９０のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、２週間または４週間の投与間隔で用量１５０ｍｇの皮下投与によって投与される、請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体である、請求項５４〜９１のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、２週間または４週間の投与間隔で用量３００ｍｇの皮下投与によって投与される、請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の抗ヒトＩＬ−１３抗体である、請求項５３〜６５のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記ＩＬ−１３拮抗薬が、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、および６００ｍｇから選択される用量の皮下投与によって、または用量１５００ｍｇの静脈内投与によって投与されるトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトＩＬ−１３結合断片である、請求項５３〜６６のいずれか一項に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。
前記用量が２週間または４週間の投与間隔で投与される、請求項９４に記載のＩＬ−１３拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。