KR20210090211A - 거대 세포 동맥염에 대한 치료 - Google Patents
거대 세포 동맥염에 대한 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 특히 거대 세포 혈관염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게, 대조군에 비해 거대 세포 혈관염의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화, 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로 GM-CSF 길항제(예: 항-GM-CSFRα 항체 또는 항-GM-CSF 항체)를 투여하는 단계를 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 8월 6일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/883,378호; 및 2018년 11월 9일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/758,127호, 2018년 12월 19일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/782,194호, 및 2019년 1월 28일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/797,813호에 대한 우선권을 주장하는 2019년 7월 30일에 출원된 국제 출원 제PCT/US2019/44231호의 이익과 이에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 본원에 통합된다.
참조에 의한 서열 목록의 통합
2019년 11월 4일에 생성되었고 크기가 3.77 KB인 "KPL-034WO2_SL_ST25.txt" 명칭의 텍스트 파일의 내용은 그 전체가 참조에 의해 본원에 통합된다.
거대 세포 동맥염(GCA)은 원발성 전신 혈관염(primary systemic vasculitis)의 가장 흔한 형태로 간주된다. 이 질환은 중간 내지 큰 혈관의 염증을 특징으로 하며, 경동맥의 두개골 혈관에서 잘 발생한다. 미국에서 이 질환의 유병률은 약 75,000~150,000건으로 추정된다. 위험 인자에는 연령, 성별, 인종 및 지리적 위치, 가족력, 및 다른 질환 및 건강 상태(예: 류마티스성 다발근통)과의 연관성이 포함된다. 치료하지 않고 방치할 경우, GCA는 실명으로 이어질 수 있고, 대동맥류 및 뇌졸중을 유발할 수 있으며, 잠재적으로는 치명적일 수 있다.
질환의 병인은 잘 알려져 있지 않다. 현재의 환자 치료에는, 의심스러운 진단이 나온 후에 스테로이드 요법을 투여하는 것이 포함된다. GCA에 대해 보편적으로 인정되는 질환 관리 과정은 고투여량 코르티코스테로이드 요법이며, 일반적으로 40~60 mg/일의 경구 프레드니손 투여량으로 시작한다. 일부 환자에 대해 효과가 있음에도 불구하고, 많은 이들이 코르티코스테로이드를 끊을 수가 없는데, 이는 투여량이 감소할 때 이들이 질환 발적을 지속적으로 경험하게 되고, 스테로이드 관련 합병증을 고려하여 스테로이드-보존 치료 옵션이 필요하기 때문이다. 따라서 당업계에서 다뤄야 할 충족되지 않은 높은 의학적 요구가 있다.
본 발명은 특히 GCA를 치료하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 질환의 병태생리에서 과립구 콜로니 자극 인자의 역할에 대한 최근의 이해를 기반으로 한다. 본 발명은 GCA를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF) 길항제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "GM-CSF 길항제"는 GM-CSF 또는 이의 수용체(GM-CSFR)와 상호 작용하여, GM-CSF가 그의 동족 수용체에 결합하여 달리 생성될 수 있는 신호 전달을 감소시키거나 (부분적으로 또는 완전히) 차단하는 억제제, 화합물, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 또는 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서, GM-CSF 길항제는 항-GM-CSF 항체이다. 일부 구현예에서, GM-CSF 길항제는 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 수용체 알파(GM-CSFRα) 길항제이다. GM-CSF 수용체 길항제는 인간 GM-CSFRα에 특이적인 항체이다. 항-GM-CSFRα 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체이다.
일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체는 마브릴리무맙이다. 마브릴리무맙 및 이의 변이체를 단리하고 특성화하는 것은 이전 출원, 예를 들어, WO2007/110631에 기술되어 있으며, 동 문헌은 그 전체가 참조로서 통합된다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체는 서열번호 6에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), 서열번호 7에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LCDR2), 및 서열번호 8에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LCDR3); 및 서열번호 3에 의해 정의된 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), 서열번호 4에 의해 정의된 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HCDR2), 및 서열번호 5에 의해 결정된 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 전술한 특허 출원에 기술된 바와 같은 항-GM-CSFRα 항체의 변이체이다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체는 서열번호 2와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 1과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 도메인은 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열을 가지며, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 연령이 50 내지 85세인 환자 집단을 대상으로 GCA를 치료한다. 일 구현예에서, 거대 세포 동맥염은 신규 발병 질환이다. 또 다른 구현예에서, 거대 세포 동맥염은 재발성 질환이다. 또 다른 구현예에서, 거대 세포 동맥염은 난치성 질환이다.
일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체는 메토트렉세이트 또는 코르티코스테로이드와 같은 면역조절 약물을 포함하는 다른 약물 및 이의 조합과 동시 투여되며, 항-GM-CSFRα 단클론 항체를 이용한 치료 후 하나 이상의 이러한 동시 투여 약물에서 임의로 빠지게 된다. 일 구현예에서, 항-GM-CSFRα항체 요법은 코르티코스테로이드와 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 일부 구현예에서, 대상체에 대한 항-GM-CSFRα 항체 요법이 스테로이드 투여 감량과 함께 시행되는데, 다시 말해, 항-GM-CSFRα 단클론 항체 요법이 개시된 후, 대상체에 대한 코르티코스테로이드 공동 투여가 점진적으로 줄어든다. 일부 구현예에서, 대상체에 대한 스테로이드 공동 투여의 성공적 감량 또는 투여 중단은 항-GM-CSFRα 항체 요법의 효능에 대한 척도이다. 일부 구현예에서, (1) 대상체에 대한 스테로이드 공동 투여의 감량 또는 투여 중단(스테로이드 감량)하는 것의 양태, 및 (2) 하나 이상의 증상의 재발 없이 환자의 임상적 안정성을 유지하는 것의 양태 모두가 항-GM-CSFRα 항체 요법의 효능에 대한 척도이다.
일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체로 대상체를 치료하는 경우 GCA와 관련된 질환 증상 중 적어도 하나가 감소 또는 완화되거나, 이의 진행이 지연 또는 중단된다. 일부 구현예에서, 치료의 결과 GCA와 관련된 질환 증상이 예방된다. GCA와 관련된 증상은 발열, 피로, 체중 감소, 두통, 측두통, 및 턱관절 파행(jaw claudication); 일시적인 단안 시력 상실(TMVL) 및 전방 허혈성 시신경병증(AION), 대동맥 동맥류, 및 혈관염을 포함한다. 일 구현예에서, 질환에 대한 바이오마커는 혈청 염증성 마커 CRP가 1 mg/dL 이상인 경우이다. 일 구현예에서, 질환에 대한 바이오마커는 ESR이 30 mm/시간 이상인 경우이다. 일 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체를 투여하면 혈청 염증성 마커인 CRP가 1 mg/dL 미만으로 떨어지고/지거나 ESR이 30 mm/시간 이하로 떨어진다. 일 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체를 투여하면 혈청 염증성 마커인 CRP가 1 mg/dL 미만으로 떨어지고/지거나 ESR이 30 mm/시간 이하로 떨어진 상태가 26주 이상 지속된다.
일부 구현예에서, 치료의 결과 GCA와 관련된 질환 증상이 완화된다. 일부 구현예에서, 치료는 동맥 염증을 감소시키고/시키거나 GCA 병변과 관련된 유전자의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, GCA 병변과 연관된 유전자의 발현이 감소하면 단백질 발현이 감소하고/하거나 GM-CSF, GM-CSFRα, JAK2, IL-6, CD83, PU.1, HLA-DRA, CD3E, TNFα, IL-1β, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 전령 RNA(mRNA)의 발현이 감소한다. 따라서, 일부 구현예에서, 치료는 GM-CSF의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 GM- CSFRα의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 JAK2의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 IL-6의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 CD83의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 PU.1의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 HLA-DRA의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 CD3E의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 TNFα의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 IL-1β의 발현을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 치료는 침윤된 대식세포의 감소 또는 제거, 혈관 외막에서의 T-세포 감소, 측두 동맥의 혈관에서 GM-CSFRα 발현 감소, 염증성 침윤물의 밀도 감소, 및/또는 혈관 벽 리모델링의 감소 또는 안정화를 초래한다. 일부 구현예에서, 치료는 동맥 벽에서 GM-CSF 또는 INF-γ에 대해 양성인 세포의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 치료는 동맥 벽에서 GM-CSF에 대해 양성인 세포의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 치료는 동맥 벽에서 INF-γ에 대해 양성인 세포의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 치료는 동맥 벽에서 GM-CSF 및 INF-γ에 대해 양성인 세포의 감소를 초래한다.
일부 구현예에서, 치료는 유전자 발현 수준을 GCA를 갖지 않는 대상체와 유사한 수준으로 정규화한다. 일부 구현예에서, 치료는 인터페론 신호 전달, IL-6 신호 전달, 및/또는 GM-CSF 신호 전달과 관련된 유전자의 유전자 발현 수준을 정규화한다. 일부 구현예에서, 치료는 INF-γ, INF-αR1, INF-γR1, INF-γR2, IFI30, IFI35, PRKCD, B2M, IFNAR1, CIITA, PTPN2, PTPN11, IRF1, IFR5, IRF8, GBP1, GBP5, STAT1, STAT2, FCγR1A/B, ICAM1, VCAM1, TYK2, CD44, IP6K2, DDX58, PTPN6, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 인터페론 신호 전달과 연관된 유전자의 유전자 발현 수준을 정규화한다. 일부 구현예에서, 치료는 PTPN11, TYK2, STAT1, IL-11RA, IL-6, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 IL-6 신호 전달과 연관된 유전자의 유전자 발현 수준을 정규화한다. 일부 구현예에서, 치료는 IL-2RB, IL-2RG, GM-CSFRα, JAK3, STAT5A, SYK, PTPN11, HCK, FYN, INPP5D, BLNK, PTPN6, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 GM-CSF 신호 전달과 연관된 유전자의 유전자 발현 수준을 정규화한다.
일부 구현예에서, 공동 투여된 코르티코스테로이드의 투여량은 GM-CSF 길항제를 사용한 치료 과정에 걸쳐 감량된다. 일부 구현예에서, 스테로이드 감량은 26주의 기간에 걸쳐 확산된다. 일부 구현예에서, 스테로이드 감량은 52주의 기간에 걸쳐 확산된다. 일부 구현예에서, 스테로이드 감량은 26주와 52주의 사이의 임의의 기간에 걸쳐 확산된다.
일 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체를 포함하는 조성물이 약 150 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체를 포함하는 조성물은 150 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체를 포함하는 조성물은 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체를 포함하는 조성물은 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체를 포함하는 조성물은 2주에 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체를 포함하는 조성물은 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 마브릴리무맙이 150 mg의 투여량으로 정맥내 또는 피하 투여에 의해 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 마브릴리무맙은 150 mg의 투여량으로 정맥내 또는 피하 투여에 의해 2주에 1회 투여된다.
일부 구현예에서, GCA를 치료하기 위한 항-GM-CSFRα 항체의 치료적 유효 투여량은 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.7 mg/kg, 1 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2 mg/kg, 5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 또는 10 mg/kg 이상이다.
일부 구현예에서, 0.5~2.5 mg/kg의 치료적 유효 투여량이 피하 투여에 의해 전달된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 주 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 2주에 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 대상체에게 추가 치료제가 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 공동 투여된 코르티코스테로이드이며, 26주에 걸쳐 감량된다.
일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체를 포함하는 조성물을 투여하면 혈청 염증성 마커 CRP가 1 mg/dL 미만으로 감소한다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체를 포함하는 조성물은 투여하면 ESR이 30 mm/시간 이하로 감소한다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체를 포함하는 조성물을 투여하면 GCA와 연관된 증상이 지속적으로 완화된다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체를 포함하는 조성물을 투여하면 환자에서 GCA와 연관된 증상이 약 26주 동안 지속적으로 관해된다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체를 포함하는 조성물을 투여하면 환자에서 GCA와 연관된 증상이 26주 동안 지속적으로 관해된다.
일부 구현예에서, 관해는 공동 투여된 코르티코스테로이드가 감소되어도 유지된다. 일부 구현예에서, 지속되는 관해는 실질적으로 코르티코스테로이드가 없는 관해이다. 일부 구현예에서, 지속되는 관해는 코르티코스테로이드가 없는 관해이다.
전술한 것과 같은 모든 구현예들은 본 발명의 모든 양태에 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
도면은 단지 예시적인 목적이며 제한하고자 하는 것이 아니다.
도 1은 현재 의사들이 따르는 GCA 치료 알고리즘을 도시하는 그래프이다.
도 2는 실시예 1에 기술된 항-GM-CSFRα 항체(그래픽 표현에서는 항체로 표시됨)를 사용하는, 본원에 기술된 GCA 임상 연구 설계를 도시하는 그래픽 표현이다.
도 3은 GCA 환자를 대상으로 항-GM-CSFRα 항체(그래픽 예시에서 항체로 표시됨)를 사용하는 것의 효능 및 안전성에 대한 제2상, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약-대조군 다기관 임상시험 설계의 그래픽 예시를 도시한다.
도 4는 거대 세포 동맥염(GCA+)이 있는 대상체 또는 거대 세포 동맥염이 없는 대조군 대상체(대조군)에서 유래된 배양된 측두 동맥 생검물에서 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)의 mRNA 발현 수준 대비 Pu.1 mRNA의 mRNA 발현 수준을 도시한 것이다.
도 5는 거대 세포 동맥염(GCA+)이 있는 대상체 또는 거대 세포 동맥염이 없는 대조군 대상체(대조군)에서 유래된 배양된 측두 동맥 생검물에서 하우스키핑 유전자의 mRNA 발현 수준 대비 CD83 mRNA의 mRNA 발현 수준을 도시한 것이다.
도 6a 및 도 6b는 GCA가 없는 대상체로부터 수득한 측두 동맥 대비 GCA를 갖는 대상체의 측두 동맥으로부터 수득한 선택된 유전자의 발현 수준을 보여주는 그래프를 도시한다. 데이터는 GCA(무색 막대)가 없는 대상체 대비 GCA(음영 막대)가 있는 대상체에서 GM-CSF-연관 유전자 및 TH1-연관 유전자의 발현이 증가함을 보여준다.
도 7a 및 7b는 거대 세포 동맥염(GCA)이 있는 대상체 또는 거대 세포 동맥염이 없는 대조군 대상체(대조군)에서 유래된 배양된 측두 동맥 생검물에서 하우스키핑 유전자의 mRNA 발현 수준 대비 GM-CSF (도 7a) 및 GM-CSF-수용체 알파(GM-CSFRα)(도 7b)의 mRNA 발현 수준을 도시한 것이다. 도 7c는 거대 세포 동맥염(GCA+)이 있는 대상체 또는 거대 세포 동맥염이 없는 대조군 대상체(대조군)에서 유래된 신선한 측두 동맥 생검물에서 하우스키핑 유전자의 mRNA 발현 수준 대비 인터페론-γ의 mRNA 발현 수준을 도시한 것이다.
도 8a는 GCA가 없는 대상체와 비교하여 GCA 환자로부터 수득한 동맥의 유전자 발현에 마브릴리무맙이 미치는 효과를 평가하는 데 사용된 측두 동맥 배양 모델을 보여주는 일반화된 개략도이다. 도 8b는 마브릴리무맙 또는 위약에 노출된 GCA 대상체에서 유래된 배양된 측두 동맥으로부터 얻은 데이터를 보여준다. GCA 대상체 동맥 및 대조군 동맥 모두에 대해, 각각의 혈관을 2개의 섹션으로 나누었고, 하나의 섹션은 마브릴리무맙으로 치료하고, 다른 하나의 섹션은 위약으로 치료하였다. 도 8b는 GCA 동맥을 마브릴리무맙으로 배양한 결과 CD83, PU.1, HLA-DRA, CD3ε, TNFα, 및 CXCL10의 발현이 감소한다는 것을 보여준다. 동일한 환자 샘플로부터 유래된 데이터 포인트는 선으로 연결되어 있다.
도 9a는 IgG 대조군 항체 또는 항-GM-CSFRα 항체로 생체 내에서 치료한 염증이 있고 이식된 인간 동맥에서 CD3+ T-세포를 면역조직화학(IHC) 염색한 것을 보여준다.
도 9b는 고배율 전계(HPF) 당 CD3+ 세포의 계수에 의해 측정된 T-세포 침윤물의 밀도를 보여주는 그래프를 도시한다.
도 10은 IgG 대조군 항체 또는 항-GM-CSFRα 항체로 치료한 염증이 있는 동맥에서 미세혈관의 수와 내막층 두께를 정량화한 그래프이다.
도 11은 IgG 대조군 항체 또는 항-GM-CSFRα 항체로 치료한 염증이 있는 동맥에서의 유전자 발현 히트맵(heatmap)이다. 각각의 행은 유전자를 나타내고, 각각의 열은 마우스를 나타낸다. 발현 수준은 0에서 4의 등급으로 나뉜다. "ns"는 유의하지 않음을 나타낸다.
도 1은 현재 의사들이 따르는 GCA 치료 알고리즘을 도시하는 그래프이다.
도 2는 실시예 1에 기술된 항-GM-CSFRα 항체(그래픽 표현에서는 항체로 표시됨)를 사용하는, 본원에 기술된 GCA 임상 연구 설계를 도시하는 그래픽 표현이다.
도 3은 GCA 환자를 대상으로 항-GM-CSFRα 항체(그래픽 예시에서 항체로 표시됨)를 사용하는 것의 효능 및 안전성에 대한 제2상, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약-대조군 다기관 임상시험 설계의 그래픽 예시를 도시한다.
도 4는 거대 세포 동맥염(GCA+)이 있는 대상체 또는 거대 세포 동맥염이 없는 대조군 대상체(대조군)에서 유래된 배양된 측두 동맥 생검물에서 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)의 mRNA 발현 수준 대비 Pu.1 mRNA의 mRNA 발현 수준을 도시한 것이다.
도 5는 거대 세포 동맥염(GCA+)이 있는 대상체 또는 거대 세포 동맥염이 없는 대조군 대상체(대조군)에서 유래된 배양된 측두 동맥 생검물에서 하우스키핑 유전자의 mRNA 발현 수준 대비 CD83 mRNA의 mRNA 발현 수준을 도시한 것이다.
도 6a 및 도 6b는 GCA가 없는 대상체로부터 수득한 측두 동맥 대비 GCA를 갖는 대상체의 측두 동맥으로부터 수득한 선택된 유전자의 발현 수준을 보여주는 그래프를 도시한다. 데이터는 GCA(무색 막대)가 없는 대상체 대비 GCA(음영 막대)가 있는 대상체에서 GM-CSF-연관 유전자 및 TH1-연관 유전자의 발현이 증가함을 보여준다.
도 7a 및 7b는 거대 세포 동맥염(GCA)이 있는 대상체 또는 거대 세포 동맥염이 없는 대조군 대상체(대조군)에서 유래된 배양된 측두 동맥 생검물에서 하우스키핑 유전자의 mRNA 발현 수준 대비 GM-CSF (도 7a) 및 GM-CSF-수용체 알파(GM-CSFRα)(도 7b)의 mRNA 발현 수준을 도시한 것이다. 도 7c는 거대 세포 동맥염(GCA+)이 있는 대상체 또는 거대 세포 동맥염이 없는 대조군 대상체(대조군)에서 유래된 신선한 측두 동맥 생검물에서 하우스키핑 유전자의 mRNA 발현 수준 대비 인터페론-γ의 mRNA 발현 수준을 도시한 것이다.
도 8a는 GCA가 없는 대상체와 비교하여 GCA 환자로부터 수득한 동맥의 유전자 발현에 마브릴리무맙이 미치는 효과를 평가하는 데 사용된 측두 동맥 배양 모델을 보여주는 일반화된 개략도이다. 도 8b는 마브릴리무맙 또는 위약에 노출된 GCA 대상체에서 유래된 배양된 측두 동맥으로부터 얻은 데이터를 보여준다. GCA 대상체 동맥 및 대조군 동맥 모두에 대해, 각각의 혈관을 2개의 섹션으로 나누었고, 하나의 섹션은 마브릴리무맙으로 치료하고, 다른 하나의 섹션은 위약으로 치료하였다. 도 8b는 GCA 동맥을 마브릴리무맙으로 배양한 결과 CD83, PU.1, HLA-DRA, CD3ε, TNFα, 및 CXCL10의 발현이 감소한다는 것을 보여준다. 동일한 환자 샘플로부터 유래된 데이터 포인트는 선으로 연결되어 있다.
도 9a는 IgG 대조군 항체 또는 항-GM-CSFRα 항체로 생체 내에서 치료한 염증이 있고 이식된 인간 동맥에서 CD3+ T-세포를 면역조직화학(IHC) 염색한 것을 보여준다.
도 9b는 고배율 전계(HPF) 당 CD3+ 세포의 계수에 의해 측정된 T-세포 침윤물의 밀도를 보여주는 그래프를 도시한다.
도 10은 IgG 대조군 항체 또는 항-GM-CSFRα 항체로 치료한 염증이 있는 동맥에서 미세혈관의 수와 내막층 두께를 정량화한 그래프이다.
도 11은 IgG 대조군 항체 또는 항-GM-CSFRα 항체로 치료한 염증이 있는 동맥에서의 유전자 발현 히트맵(heatmap)이다. 각각의 행은 유전자를 나타내고, 각각의 열은 마우스를 나타낸다. 발현 수준은 0에서 4의 등급으로 나뉜다. "ns"는 유의하지 않음을 나타낸다.
정의
본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여, 먼저 특정 용어를 아래와 같이 정의한다. 다음의 용어들 및 기타 용어들에 대한 추가적인 정의가 본 명세서 전체를 통하여 설명된다. 본 발명의 배경기술을 기술하고 그의 실행에 관한 추가적인 자세한 사항을 제공하도록 본원에서 참조된 출판물 및 기타 다른 참고물은 참조로서 본원에 의해 포함된다.
아미노산: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 가장 넓은 의미로는, 폴리펩티드 사슬에 포함될 수 있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 일부 실시예에서, 아미노산은 일반적인 구조인 H2N-C(H)(R)-COOH를 가진다. 일부 실시예에서, 아미노산은 자연 발생 아미노산이다. 일부 실시예에서, 아미노산은 합성 아미노산이고, 일부 실시예에서 아미노산은 D-아미노산이며; 일부 실시예에서 아미노산은 L-아미노산이다. "표준 아미노산"은 주로 자연 발생 펩티드에서 발견되는 임의의 20종의 L-아미노산을 말한다. "비표준 아미노산"은 합성하여 제조되었는지 또는 천연 원료에서 얻은 것인지에 관계없이 표준 아미노산 이외의 임의의 아미노산을 말한다. 본원에서 사용되는 바, "합성 아미노산"은 이에 제한되지는 않지만, 염, 아미노산 유도체(예컨대 아미드), 및/또는 치환물을 포함하는 화학적으로 변형된 아미노산을 망라한다. 펩티드에서 카르복시- 및/또는 아미노-말단 아미노산을 포함하는 아미노산은 메틸화, 아미드화, 아세틸화, 보호기 및/또는 활성에 부정적인 영향 없이 펩티드의 순환 반감기를 변화시킬 수 있는 다른 화학적 작용기로 치환하는 것을 통해 변형될 수 있다. 아미노산은 이황화(disulfide) 결합에 참여할 수 있다. 아미노산은 예를 들어 하나 이상의 화학적 엔티티(entities)(예컨대, 메틸기, 아세테이트기, 아세틸기, 포스페이트기, 포밀 모이어티(formyl moieties), 이소프레노이드기, 설페이트기, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 지질 모이어티, 탄수화물 모이어티, 바이오틴(biotin) 모이어티 등)와 같은 하나 이상의 번역후 변형을 포함할 수 있다. 용어 "아미노산"은 "아미노산 잔기"와 상호교환적으로 사용되고, 자유 아미노산 및/또는 펩티드의 아미노산 잔기를 말할 수 있다. 유리 아미노산을 언급하는지 펩티드의 잔기를 언급하는지는 이 용어가 사용되는 문맥으로부터 분명해질 것이다.
개선(Amelioration): 본원에서 사용되는 바, 용어 "개선"은 대상체의 상태의 예방(prevention), 감소(reduction) 또는 완화(palliation), 또는 상태의 향상(improvement)을 의미한다. 개선은 질환 상태의 완벽한 회복 또는 완벽한 예방을 포함하지만 이들을 요구하지는 않는다. 일부 실시예에서, 개선은 관련 질환 조직에서 결핍된 관련 단백질 또는 그의 활성의 증가된 레벨을 포함한다.
대략(Approximately) 또는 약(about): 본원에서 사용되는 용어 "대략(approximately)" 또는 "약(about)"은 하나 이상의 관심 값에 적용되는 경우, 명시된 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은, 달리 진술되거나 달리 문맥으로부터 분명한 경우가 아닌 한(이러한 숫자가 가능한 수치의 100%를 초과하는 경우를 제외함), 진술된 기준 수치의 어느 한 방향(초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이하 이내에 속하는 수치들의 범위를 나타낸다.
전달: 본원에서 사용되는 바, 용어 "전달"은 국소적인 전달과 전신 전달 둘 다를 망라한다.
반감기: 본원에서 사용되는 바, 용어 "반감기"는 핵산 또는 단백질 농도나 활성과 같은 양이 시작 시점에 측정된 수치의 절반으로 떨어지는 데 필요한 시간이다.
개선(Improve), 증가(increase) 또는 감소(reduce): 본원에서 사용되는, 용어 "개선하다", "증가하다" 또는 "감소하다" 또는 문법적으로 동등한 표현은 본원에 기술된 치료의 개시 이전에 동일한 개인에서의 측정치 또는 본원에 기술된 치료의 부재 시 대조군 대상체(또는 다수의 대조군 대상체), 예를 들어, 위약이 투여된 대상체에서의 측정치와 같은 베이스라인 측정치와 관련된 값들을 나타낸다. "대조군 대상체"는 치료 중인 대상체와 동일한 형태의 질환에 걸린 대상체로서, 치료 중인 대상체와 연령이 거의 동일한 대상체이다.
중화(neutralization): 본원에서 사용되는 바와 같이, 중화는 중화 항체가 결합하는 단백질(이 경우에는 GM-CSF 또는 GM-CSFR)의 생물학적 활성을 감소시키거나 억제하는 것을 의미하며, 예를 들어, GM-CSFRα에 대한 GM-CSF 결합의 감소 또는 억제, 또는 GM-CSFRα 매개 반응에 의해 측정했을 때 GM-CSFRα에 의한 신호전달의 감소 또는 억제를 의미한다. 생물학적 활성의 감소 또는 억제는 부분적이거나 전체적일 수 있다. 항체가 GM-CSF 또는 GM-CSFR을 중화시키는 정도는 중화 효능으로서 지칭된다.
환자(patient): 본원에서 사용되는, 용어 "환자"는 예컨대, 실험, 진단, 예방, 미용 및/또는 치료 목적을 위해 제공된 조성물이 투여될 수 있는 임의의 유기체를 말한다. 전형적인 환자는 동물(예컨대, 마우스, 랫트, 토끼, 비인간 영장류 및/또는 인간과 같은 포유동물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 인간은 출생-전 및 출생-후 형태를 포함한다.
약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable:): 본원에서 사용된, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 철저한 의학적 판단의 범주내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간과 동물의 조직과의 접촉에 있어 사용에 적합하고, 합리적인 유익성/위험성 비(benefit/risk ratio)에 상응하는 물질을 지칭한다.
실질적인 동일성(substantial identity): 용어구 "실질적인 동일성"은 아미노산 또는 핵산 서열들 간의 비교를 말하는 것으로 본원에서 사용된다. 당업자에 의해 인정되는 바와 같이, 두 개의 서열이 그들의 해당하는 위치에서 동일한 잔기들을 포함하는 경우, 이들은 "실질적으로 동일한(substantially identical)" 것으로 간주된다. 당해 기술 분야에서 알려진 바와 같이, 아미노산 또는 핵산 서열은 뉴클레오티드 서열의 경우 BLAS TN, 아미노산 서열의 경우 BLASTP, 갭 BLAST, 및 PSI-BLAST와 같은 시판되는 컴퓨터 프로그램에서 이용가능한 것들을 포함하는 임의의 다양한 알고리즘을 사용하여 비교될 수 있다. 이러한 예시적인 프로그램들은 Altschul, 등의 문헌[Basic local alignment search tool, J Mal. Biol.,215(3): 403-410, 1990]; Altschul, 등의 문헌[Methods in Enzymology; Altschul 등의 Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997]; Baxevanis 등의 문헌[Bioinformatics: A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins, Wiley, 1998]; 및 Misener, 등의(eds.)의 문헌[Bioinformatics Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology, Vol. 132), Humana Press, 1999]에 기술되어 있다. 동일한 서열들을 확인하는 것에 추가하여, 상기에 언급된 프로그램들은 전형적으로 동일성의 정도 표시를 제공한다. 일부 실시예에서, 두 개의 서열은 잔기들의 관련된 연장길이에 걸쳐서 해당하는 그들의 잔기들의 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상이 동일한 경우라면 실질적으로 동일한 것으로 간주된다. 일부 실시예에서, 관련 신장부는 전체 서열이다. 일부 실시예에서, 관련 신장부는 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 또는 500개 이상의 잔기이다.
피하 전달에 적합한(suitable for subcutaneous delivery): 본원에서 사용되는, 본 발명의 약제학적 조성물에 관한 용어구 "피하 전달에 적합한" 또는 "피하 전달용 제형"은 일반적으로 이러한 조성물의 안정도, 점도, 내약성, 및 용해도 특성뿐만 아니라 이에 포함되는 항체의 유효량을 전달의 표적 부위로 전달하는 이러한 조성물의 능력을 말한다.
대상체(subject): 본원에서 사용되는, 용어 "대상체"는 인간 또는 임의의 비인간 동물(예컨대, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말 또는 영장류)를 말한다. 인간은 출생-전 및 출생-후 형태를 포함한다. 많은 구현예에서, 대상체는 인간이다. 대상체는 질환의 진단 또는 치료를 위해 의료 제공자에게 가는 인간을 지칭하는 것으로, 환자일 수 있다. 용어 "대상체"는 본원에서 "개인" 또는 "환자"와 상호교환적으로 사용된다. 대상체는 질환 또는 장애에 걸릴 수 있거나 취약하지만 질환 또는 장애의 증상을 보일 수 있거나 보이지 않을 수 있다.
실질적으로(substantially): 본원에서 사용되는 바, 용어 "실질적으로(substantially)"는 관심있는 특징이나 특성의 전체 또는 거의 전체의 범위 또는 정도를 나타내는 정성적인(qualititave) 상태를 말한다. 생물학 분야의 당업자라면 생물학적 및 화학적 현상이 완전해지고/지거나, 진행되어 완전해지거나, 절대적인 결과를 달성하거나 회피하는 것은 (설사 있다 하더라도) 드물다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 용어 "실질적으로"는 많은 생물학적 현상 및 화학적 현상에 내재하는 완전함의 잠재적인 부족을 담아내는 데 사용된다.
전신 분포 또는 전달(Systemic distribution or delivery): 본원에서 사용되는, 용어 "전신 분포" 또는 "전신 전달" 또는 문법적으로 동등한 표현은 전신 또는 전체 유기체에 영향을 주는 전달 또는 분포 메커니즘 또는 접근법을 말한다. 일반적으로 전신 분포 또는 전달은 예컨대 혈류와 같은 신체의 순환계를 통해 달성된다. "국소 분포 또는 전달"의 정의와 비교됨.
표적 조직(Target tissues): 본원에서 사용되는, 용어 "표적 조직"은 치료 대상 질환 또는 장애로 영향을 받는 임의의 조직을 말한다. 일부 실시예에서, 표적 조직은 질환 관련 병리학, 증상 또는 특징을 나타내는 조직들을 포함한다.
치료 유효량(Therapeutically effective amount): 본원에서 사용되는, 용어 치료제의 "치료 유효량"은 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 취약한 대상체에 투여했을 때, 질환, 장애 및/또는 병태의 증상(들)의 발현을 치료, 진단, 예방 및/또는 지연하는 데 충분한 양을 의미한다. 당업자라면 치료 유효량이 일반적으로 적어도 하나의 단위 용량을 포함하는 투여 요법을 통해 투여되는 것을 인정할 것이다.
치료하는(treating): 본원에서 사용되는, 용어 "치료(treat, treatment, 또는 treating)"는 부분적으로 또는 완전하게 특정 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 경감시키고, 개선시키고, 완화시키고, 억제하고, 예방하고, 발병을 지연시키고, 중증도를 감소시키고/시키거나 이의 발생 빈도를 감소시키는 임의의 방법을 말한다. 질환의 징후를 보이지 않고/않거나 질환의 초기 징후만을 보이는 대상에게 질환과 관련된 병상이 생길 위험을 감소시킬 목적으로 치료가 시행될 수 있다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
본 발명은 특히 거대 세포 동맥염(GCA)을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게, 대조군에 비해 GCA의 하나 이상의 증상을 개선, 안정화, 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 치료적으로 유효한 투여량 및 투여 간격으로 GM-CSF 길항제(예: 항-GM-CSFRα 또는 항-GM-CSF 항체)를 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 투여의 맥락에서 사용되는 것과 같은 대조군(control)은 항체 투여 전 시점에 증상의 상태이다.
본 발명의 다양한 양태는 다음의 섹션들에서 상세히 기술된다. 섹션들의 사용은 본 발명을 제한하는 것을 의도하지 않는다. 각 섹션은 본 발명의 임의의 양태에 적용될 수 있다. 본원에서, 달리 명시되지 않는 한, "또는(or)"은 "및/또는(and/or)"을 의미한다.
거대 세포 동맥염
거대 세포 동맥염(GCA)은 생명 유지 조직, 특히 혈관을 표적으로 하는 자가 염증/자가 면역 질환이다. T 세포 및 대식세포에 의해 유발되는 비정상적인 면역 반응은 혈관 벽의 파괴로 이어지고 궁극적으로 혈관 폐색 및 기관 허혈을 유발하는 부적응 복구 메커니즘을 유도한다. 병리학적 증상은 시신경에 혈액을 공급하는 혈관을 포함하여 대동맥 및 대동맥의 제2 내지 제5 가지에서 발생한다. GCA는 혈관 염증과 단핵구 및 대식세포의 침윤, 및 대식 세포의 다핵 융합체인 거대 세포로의 응집을 특징으로 한다. 이는 중대형 동맥의 염증성 질환으로서, 두통, 허혈성 시력 상실, 턱 관절 파행과 기타 근육 파행을 유발한다(Dejaco C 등의 문헌[Nat Rev Rheumatol. 2017, 13(10):578-592] 참조). 치료하지 않고 방치하는 경우, GCA는 단안 또는 양안 실명, 대동맥류, 심근경색, 및 드물게는 뇌졸중과 사망을 초래할 수 있다(Weyand CM, 및 Goronzy JJ., N Engl J Med. 2014, 371(1):50-7). GCA는 광범위하고 다양한 범위의 징후 및 증상을 나타낸다(Weyand 및 Goronzy, 2014). 초기 임상 징후 및 증상은 두통의 새로운 발병, 시력 장애의 갑작스러운 발병, 턱 관절 파행, 발열, 피로, 체중 감소, 일시적인 단안 시력 상실(TMVL), 및 전방 허혈성 시신경병증(AION)을 포함한다. 진단은 일반적으로 임상 징후 및 증상에 기초하여 일시적으로 이루어진 다음, 컬러 도플러 초음파(CDUS) 또는 측두 동맥 생검(TAB)에 의해 확인된다(Dejaco C 등의 문헌[Ann Rheum Dis. 2018 Jan 22. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212649] 참조).. 미국의 경우, GCA의 평생 발병 위험은 여성의 경우 약 1%, 남성의 경우 약 0.5%인 것으로 추산하였다(Crowson CS 등의 문헌[Arthritis Rheum. 2011 Mar,63(3):633-9] 참조). GCA는 일반적으로 50세 이상의 성인에게 영향을 미치며, 여성 대 남성의 비율은 3:1로 불균형하다(Weyand 및 Goronzy, 2014). 50세가 넘은 모집단을 대상으로 보고된 입증된 GCA의 유병률은 지리적으로 상당히 다르며, 유럽연합(EU)에서는 100,000명당 24~200명, 미국에서 100,000명당 24~278명 범위이다(Salvarani C 등의 문헌[Arthritis Rheum 2004, 51:264-8]; Lawrence RC 등의 문헌[Arthritis Rheum. 2008, 58:26-35]; Lee JI 등의 문헌[Clinic Rev Allergy Immunol 2008, 35: 88-95] 참조).
현재의 치료 방법은 GCA 진단 시 환자에게 스테로이드를 투여하는 것을 포함한다. 도 1은 임상의들이 합병증이 없는 질환 시나리오를 나타내는 환자를 대할 때 따르는 현재 GCA 치료 알고리즘(도 1의 좌측), 및 시력 상실과 같은 진행성 증상을 나타내는 환자를 대할 때 따르는 알고리즘(도 1의 우측)을 도시한다. 글루코코르티코이드가 치료의 중심인데, 이는 글루코코르티코이드가 염증 마커를 정규화하기 때문이다. 일반적으로, 대부분의 환자에게서 스테로이드 요법에 대한 높은 반응이 확인되며, 개선은 치료의 첫 며칠 이내에 명백해진다. 그러나, 많은 환자들이 질환 발적을 방지하기 위해 긴 과정에 걸쳐 이 요법으로 치료를 받는데, 장기 사용은 녹내장, 체액 저류, 고혈압, 기분 변화, 기억력 변화, 기타 심리적 효과, 체중 증가, 및 당뇨병을 포함하는 유의하고 심각한 부작용과 연관된다.(Roberts J 와 Clifford A의 문헌[Ther Adv Chronic Dis. 2017 Apr,8(4-5):69-7] 참조). 상당한 비율(약 50%)의 환자가 질환 재발 또는 보다 만성적인 질환을 앓고 있으며, 증상을 조절하기 위해 수년 동안 고 투여량의 프레드니손을 필요로 한다. 일부 환자에게는 효과적이지만, 많은 경우에 환자들은 코르티코스테로이드를 끊을 수가 없은데, 이는 투여량이 감소함에 따라 환자들이 질병 발적을 계속 경험하기 때문이다(Dejaco 등의 2017 문헌; Salvarani 등의 2012 문헌) (Deng 등의 문헌[Circulation. 2010 February 23; 121(7): 906-915] 참조). 4.5년에서 10.1년 동안 106명의 GCS 환자를 추적 관찰한 하나의 연구 코호트에서, 코르티코스테로이드를 끊는 동안 또는 끊은 이후에 68명의 환자(64%)가 적어도 한 번의 재발을 경험하였고, 38명(36%)은 두 번 이상의 재발을 경험하였다(Alba MA 등의 문헌[Medicine (Baltimore). 2014;93(5):194-201] 참조). 연구는, 환자의 하위 집합에서는 장기간의 고 투여량 스테로이드 요법에도 불구하고 시각 증상이 지속적으로 나타남을 시사한다. 또 다른 연구에 따르면, 측두 동맥 생검 결과는 생검 전에 코르티코스테로이드를 투여받지 않은 환자의 31%(286명 중 89명)와 생검 전에 코르티코스테로이드를 투여받은 환자의 35%(249명 중 86명)에서 동맥염에 대해 양성이었다(P = 0.4; 차이에 대한 95% 신뢰 구간, -4.7% 내지 11.5%) (Achkar 등의 문헌[Ann Intern Med. 1994 Jun 15; 120 (12):987-92] 참조). 이들 데이터는 스테로이드가 모든 환자에서 기저 질환 과정에 영향을 미치지는 않음을 시사한다.
질환의 병인은 오랫동안 잘 이해되지 않았는데, 이는 원론적으로는 혈관 벽 손상의 메커니즘에 대한 정보의 부족으로 인한 것이다. 그러나, 병원성 이벤트에 대한 단서는 조직 침윤 세포의 기능을 이해함으로써 도출될 수 있다. GCA에서의 동맥 손상은 대부분이 활성화된 대식세포, 침윤된 T-세포로 이루어진 육아종의 형성과 연관이 있으므로, 혈관 병변은 T-세포 의존적인 것으로 확인된다. SCID 마우스에서의 실험적 증거는 글루코코르티코이드 치료가 T-세포 매개 병리를 억제하지만 조직 침윤 대식세포 기능을 적절히 억제하지 않음을 시사한다. 대식세포는 GM-CSF 신호 전달에 의해 생성되고 유지되는 주요 세포 유형을 구성하므로, 많은 환자가 장기적인 만성 치료를 필요로 하며 코르티코스테로이드를 끊을 수 없는 이유를 설명할 수 있다(Brack A 등의 문헌[J Clin Invest. 1997, 99(12):2842-50] 참조). 수용체에서 GM-CSF 신호 전달을 차단하면 만성 혈관 염증으로 인한 장기 후유증을 감소시키고 스테로이드 의존성을 감소시킴으로써 이들 환자에게 추가적인 이점을 제공할 수 있다. 인터류킨-6 수용체 억제제인 ACTEMRA®(토실리주맙)는 GCA 치료에 있어서 코르티코스테로이드의 감량과 함께 사용하도록 최근 미국 및 유럽에서 시판 승인을 받았으나, 환자의 50% 미만이 26주 동안 코르티코스테로이드 감량 후, 52주에 걸쳐 토실리주맙으로 치료했지만 지속적인 관해를 달성하지 못했다(Stone JH 등의 문헌[N Engl J Med. 2017;377(15):1494-1495] 참조). 따라서, GCA 환자를 치료하기 위한 개선된 치료 옵션에 대한 충족되지 않은 요구가 여전히 존재한다.
GM-CSF 생물학
GM-CSF는 광범위한 조혈 세포 유형의 생존과 증식을 강화하는 I형 전염증성 사이토카인이다. 이는 골수 세포(예를 들어, 호중구, 호염기구, 호산구, 단핵구, 및 대식세포)의 분화 증 증식 유도제로서 처음 식별된 성장 인자이다(Wicks IP 및 Roberts AW의 문헌[Nat Rev Rheumatol. 2016, 12(1):37-48] 참조). 상이한 접근법을 사용하는 연구에 따르면 GM-CSF 과발현의 경우, 병리학적 변화가 거의 항상 수반되는 것으로 나타났다(Hamilton JA 등의 [Growth Factors. 2004, 22(4):225-31] 참조). GM-CSF는 혈관의 활성화된 내피를 통해 골수 세포의 수송을 향상시키며, 염증 동안 혈관 내 단핵구 및 대식세포 축적에 기여할 수도 있다. GM-CSF는 또한 단핵구 및 대식세포뿐만 아니라 염증이 생긴 조직 내의 상주 조직 대식세포의 활성화, 분화, 생존, 및 증식을 촉진한다. 이는 침윤성 단핵구가 M1 대식세포 및 단핵구 유래 수지상 세포(MoDC)로 분화되는 것을 촉진함으로써 염증 조직에서 항원 제시 세포의 표현형을 조절한다. 또한, IL-6 및 IL-1과 같은 다른 사이토카인과 조합하여, 대식세포 및 MoDC에 의한 IL-23 의 생산은 T 세포 분화를 조절한다.
GM-CSF는 M-CSF(대식세포-콜로니 자극 인자)와 함께 GCA의 혈관염성 병변에서 주요 효과기 세포인 조직구 및 다핵 거대 세포로 변하는 대식세포의 수와 기능을 조절한다. GM-CSF에 의해 활성화된 대식세포는 일련의 효과기 기능을 획득하는데, 이들 모두가 상기 대식세포를 염증성 대식세포로서 동정한다. GM-CSF-활성화 대식세포는 TNF, IL-1β, IL-6, IL-23 및 IL-12 를 포함하는 전염증성 사이토카인 및 조직 미세환경 내로 T 세포 및 다른 염증 세포를 동원하는 CCL5, CCL22, 및 CCL24 와 같은 케모카인을 생산한다. 이러한 결과는 GCA에서 이러한 신호 전달 경로를 길항하기 위한 확실한 이론적 근거를 제공한다.
GM-CSF 수용체는 헤마토포이에틴 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. 이는 알파 및 베타 서브유닛으로 이루어진 이종이량체이다. 알파 서브유닛은 GM-CSF에 매우 특이적인 반면, 베타 서브유닛은 IL-3 및 IL-5 를 포함하는 다른 사이토카인 수용체와 공유된다. 이는 베타 수용체 서브유닛의 더 넓은 조직 분포에 반영된다. 알파 서브유닛인 GM-CSFRα는 호중구, 대식세포, 호산구, 수지상 세포, 내피 세포, 및 호흡기 상피 세포와 같은 비조혈 세포 및 골수 세포에서 주로 발현된다. 전장 GM-CSFRα는 I형 사이토카인 수용체 계열에 속하는 400개의 아미노산의 I형 막 당단백질이며, 22개의 아미노산 신호 펩티드(위치 1~22), 298개의 아미노산 세포외 도메인(위치 23~320), 위치 321~345에서의 막관통 도메인, 및 짧은 55개의 아미노산 세포내 도메인으로 구성된다. 신호 펩티드를 절단하여 378 아미노산 단백질로서 GM-CSFRα의 성숙한 형태를 제공한다. 인간 및 쥣과 GM-CSFRα의 상보적 DNA(cDNA) 클론을 이용할 수 있으며, 단백질 수준에서, 수용체 서브유닛은 36%의 동일성을 갖는다. GM-CSF는 상대적으로 낮은 친화도로(Kd 1~5 nM) α 서브유닛에 단독으로 결합할 수 있지만, β 서브유닛에 전혀 결합할 수 없다. 그러나, α 및 β 서브유닛 모두가 존재하면 고친화도 리간드 수용체 복합체가 생성된다(Kd~100 pM). GM-CSF 신호 전달은 GM-CSFRα 사슬에 대한 초기 결합에 이어 더 큰 서브유닛인 공통 β 사슬과의 가교 결합을 통해 발생해 높은 친화도 상호작용을 생성하며, 이는 JAK-STAT 경로를 인산화한다. 이러한 상호작용은 MAP 키나아제 경로의 티로신 인산화 및 활성화를 통해 신호전달도 할 수 있다.
병리학적으로, GM-CSF는 염증성 질환, 호흡기 질환, 및 자가면역 질환을 악화시키는 역할을 하는 것으로 나타났다. 따라서, GM-CSFRα에 대한 GM-CSF 결합의 중화는 GM-CSFR을 통해 매개되는 질환 및 병태를 치료하기 위한 치료적 접근법이다. 따라서, 본 발명은 GM-CSFRα에 인간 GM-CSF의 결합을 억제하고/하거나, 수용체에 대한 GM-CSF 리간드의 결합에 기인하는 신호 전달을 억제하는 결합 구성원, 예를 들어, 인간 GM-CSF 또는 GM-CSFRα에 결합하는 결합 구성원(예: 항체)에 관한 것이다. 리간드 결합 시, GM-CSFR은 MAPK 경로인 JAK2/STAT5 및 PI3K 경로를 포함한 다수의 하류 신호전달 경로(이들 모두는 골수 세포의 활성화 및 분화와 관련이 있음)의 자극을 유발한다. 결합 구성원은 GM-CSFR을 통한 GM-CSF 신호 전달의 가역적 억제제일 수 있다.
치료(treatment)
본 발명의 일 양태는 GCA에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 GM-CSF 길항제(예: GM-CSFRα 길항제)의 유효 투여량을 효과적인 기간 동안 효과적인 투여 간격으로 투여함으로써 이를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, GM-CSF 길항제는 치료적 항-GM-CSF 단클론 항체이다. 2016년 5월 17일에 출원된 국제 특허 출원 PCT/EP2006/004696 (WO2006/122797로서 공개됨) 및 국제 특허 출원 PCT/EP2016/076225(WO2006 WO2017로서 공개됨)에 기술된 항-GM-CSF 단클론 항체는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 일부 구현예에서, GM-CSFRα 길항제는 치료적 항-GM-CSFRα 단클론 항체이다. 2007년 3월 27일에 출원된 국제 특허 출원 PCT/GB2007/001108 (WO2007 /110631로서 공개됨), 2010년 10월 10일에 출원된 유럽 특허 출원 120770487, 2007년 3월 27일에 출원된 미국 특허 출원 11/692,008, 2008년 9월 25일에 출원된 미국 특허 출원 12/294,616, 2013년 7월 12일에 출원된 미국 특허 출원 13/941,409, 2010년 11월 30일에 출원된 미국 특허 출원 14/753,792, 2012년 10월 10일에 출원된 국제 특허 출원 PCT/EP2012/070074 (WO/2013/053767로서 공개됨), 2015년 5월 18일에 출원된 국제 특허 출원 PCT/EP2015/060902 (WO2015/177097로서 공개됨), 및 2017년 5월 23일에 출원된 국제 특허 출원 PCT/EP2017/062479에 기술된 항-GM-CSFRα 단클론 항체들은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 일 구현예에서, GM-CSFRα 단클론 항체는 마브릴리무맙이다. WO2007/110631에는, 높은 효능으로 GM-CSFRα의 생물학적 활성을 중화시키는 능력을 공유하는 항-GM-CSFRα 항체 마브릴리무맙과 이의 변이체를 단리하고 특성화하는 것이 보고되어 있다. 이들 항체의 기능적 특성은 인간 GM-CSFRα의 226 내지 230 위치에서 Tyr-Leu-Asp-Phe-Gln 모티프에 결합하여, GM-CSFRα과 이의 리간드 GM-CSF 사이의 회합을 억제하는 것에 적어도 부분적으로 기인하는 것으로 여겨진다. 마브릴리무맙은 GM-CSFRα를 표적화하여 대식세포의 활성화, 분화 및 생존을 조절하도록 설계된 인간 IgG4 단클론 항체이다. 이는 GM-CSFRα의 생물학적 활성의 강력한 중화제이며, RA 환자의 윤활 관절 내의 백혈구에 GM-CSFRα을 결합시켜 세포 생존 및 활성화를 감소시킴으로써 치료 효과를 발휘하는 것으로 나타났다. 현재까지 생체 내 사용을 위한 GM-CSFRα 항체 마브릴리무맙의 안전성 프로파일은 류마티스 관절염(RA)에 대한 임상 2상 시험에서 확립되었다.
GCA 환자는 2개의 카테고리로 계층화할 수 있다: 신규 발병 질환 환자, 및 재발성 질환 환자. 첫 번째 범주에서, GCA의 초기 진단은 치료 개시 후 6주 이내에 이루어진다. 진단은 Westergren 적혈구 침강 속도(ESR) 또는 혈청 C-반응성 단백질(CRP) 수준에 의해 이뤄질 수 있는데, 진단 기준은 ESR > 30 mm/시간; 또는 CRP 수준이 ≥1 mg/dL이다. 다른 증상은 GCA의 두개 증상(새로 발생한 국소 두통, 두피 또는 측두 동맥 압통, 허혈 관련 시력 상실, 또는 달리 저작 시 설명할 수 없는 구강 또는 턱 통증, 턱 파행 또는 사지 파행, 염증성 조조 경직과 관련된 어깨 및/또는 골반대 통증으로 정의되는 PMR의 증상)을 포함할 수 있다. 보다 확실한 진단은 TAB 또는 초음파로 수행할 수 있다. 또한, 대동맥 또는 다른 큰 혈관의 MRI, CT/CTA 또는 PET-CT와 같은 혈관 조영술 또는 단면 영상 검사에 의한 큰 혈관의 혈관염의 증거가 언급된다. 재발 군은 치료 개시로부터 6주를 초과한 (> 6주) 시점에서의 GCA 진단을 특징으로 한다. 환자들은 임상적으로 예측된 (난치성 비관해) 바와 같이 질환 진단 이후 관해가 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 재발 카테고리 환자의 하위 집합은 치료 개시 시점에 GCA의 증상을 경험하거나 나타내지 않을 수 있다(첫 1시간 동안 CRP < 1.0 또는 ESR < 20 mm로 GCA 증상(들)이 해결됨).
일 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은, 예를 들어, 항-GM-CSFRα 단클론 항체(예: 마브릴리무맙) 또는 항-GM-CSF 단클론 항체(예: 나밀루맙, 오틸리맙, 김실루맙, 렌질루맙, 또는 TJM-2)와 같은 GM-CSF 길항제의 치료적 유효량을 투여함으로써 GCA가 새로 발병한 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은, 예를 들어, 항-GM-CSFRα 단클론 항체(예: 마브릴리무맙) 또는 항-GM-CSF 단클론 항체(예: 나밀루맙, 오틸리맙, 김실루맙, 렌질루맙, 또는 TJM-2)와 같은 GM-CSF 길항제의 치료적 유효량을 투여함으로써 GCA가 재발한 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은, 예를 들어, 항-GM-CSFRα 단클론 항체(예: 마브릴리무맙) 또는 항-GM-CSF 단클론 항체(예: 나밀루맙, 오틸리맙, 김실루맙, 렌질루맙, 또는 TJM-2)와 같은 GM-CSF 길항제의 치료적 유효량을 투여함으로써 난치성 GCA를 가진 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은, 대조군에 비해 GCA의 하나 이상의 징후 및/또는 증상을 개선, 안정화, 또는 감소시키기에 충분한 치료 기간 동안 일정 투여 간격을 두고 마브릴리무맙의 유효 투여량으로 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료(treat 또는 treatment)"는 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 징후 및/또는 증상을 완화하는 것, 질환 또는 장애의 하나 이상의 징후 및/또는 증상의 발병 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것, 및/또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 징후 및/또는 증상의 중증도 또는 빈도를 경감하는 것을 지칭한다.
특정 구현예에서, GM-CSF 길항제(예: 항-GM-CSFRα 단클론 항체 또는 항-GM-CSF 단클론 항체)의 치료적 유효량이 투여되는 대상체는, 메토트렉세이트 또는 코르티코스테로이드 및 이들의 조합과 같은 면역조절제를 포함하는 다른 약물로 병용 치료할 수도 있으며, GM-CSF 길항제(예: 항-GM-CSFRα 단클론 항체 또는 항-GM-CSF 단클론 항체)로 치료한 후, 이러한 병용 약물 중 하나 이상을 임의로 끊을 수도 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 GM-CSF 길항제 요법(예: 항-GM-CSFRα 단클론 항체 요법 또는 항-GM-CSF 단클론 항체 요법)이 개시된 후 코르티코스테로이드를 점진적으로 끊는다. 일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 또 다른 구현예에서, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론이다.
GM-CSF 길항제 치료(예: 항-GM-CSFRα 치료 또는 항-GM-CSF 치료)는 경구 투여(예: 나노바디)에 의해, 주사(예: 피하, 정맥내, 동맥내, 관절내, 복강내 또는, 근육내)에 의해, 흡입에 의해, 소포체내 경로(방광 내로 점적)에 의해, 또는 국소적으로(예: 안구내, 비강내, 직장, 상처내, 피부 위) 투여될 수 있다. 치료는 펄스 주입에 의해, 특히 억제제의 투여량을 줄이면서 투여될 수 있다. 투여 경로는 치료의 물리화학적 특성, 질환에 대한 특별한 고려 사항, 또는 효능을 최적화하거나 부작용을 최소화하기 위한 요건에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSF 길항제(예: 항-GM-CSFRα 단클론 항체 또는 항-GM-CSF 단클론 항체)의 피하 주사는 상완, 허벅지 앞쪽 면, 하복부, 등덜미, 또는 상둔부 영역에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 주사 부위는 돌아가며 바뀐다.
일부 구현예에서, 치료는 GCA와 연관된 증상을 경감시키거나 완화시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 동맥 염증을 감소시키고/시키거나 GCA 병변과 연관된 유전자의 발현을 감소시킨다. 따라서, 특정 구현예에서, 치료는 GM-CSF, GM-CSFRα, JAK2, IL-6, CD83, PU.1, HLA-DRA, CD3E, TNFα, IL-1β, 또는 이들의 조합 중 하나 이상의 단백질 및/또는 RNA 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 침윤된 대식세포를 감소시키거나 제거한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 혈관 외막에서 T 세포를 감소시킨다. 일 구현예에서, 치료는 측두 동맥의 혈관에서 GM-CSFRα 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 염증성 침윤물의 밀도가 억제되고/되거나 혈관 벽 리모델링(예를 들어, 내막 과다형성, 내강 협착증, 및 조직 허혈증)이 퇴행되거나, 개선되거나, 안정화되거나, 감소한다. 일 구현예에서, 치료는 동맥 벽에서 GM-CSF 또는 INF-γ에 대해 양성인 세포의 감소를 초래한다. 다른 구현예에서, 치료는 유전자 발현 수준을 정규화하거나, 인터페론 신호 전달, IL-6 신호 전달, 또는 GM-CSF 신호 전달과 관련된 하나 이상의 유전자의 유전자 발현 수준(즉, GCA를 가진 대상체와 GCA를 가지지 않은 대상체 사이의 발현 수준)을 개선한다. 인터페론 신호전달과 관련된 유전자는 INF-γ, INF-αR1, INF-γR1, INF-γR2, IFI30, IFI35, PRKCD, B2M, IFNAR1, CIITA, PTPN2, PTPN11, IRF1, IFR5, IRF8, GBP1, GBP5, STAT1, STAT2, FCγR1A/B, ICAM1, VCAM1, TYK2, CD44, IP6K2, DDX58, 및 PTPN6을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. IL-6 신호 전달과 관련된 유전자는 PTPN11, TYK2, STAT1, IL-11RA, 및 IL-6 을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. GM-CSF 신호 전달과 관련된 유전자는 IL-2RB, IL-2RG, GM-CSFRα, JAK3, STAT5A, SYK, PTPN11, HCK, FYN, INPP5D, BLNK, 및 PTPN6을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
투여량
GCA를 치료하기 위한 GM-CSF 길항제(예: 항-GM-CSFRα 항체 또는 항-GM-CSF 단클론 항체)의 치료적 유효 투여량은 다양한 투여량으로 발생할 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.7 mg/kg, 1 mg/kg. 1.25mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5mg/kg, 4 mg/kg, 또는 5 mg/kg, 또는 10 mg/kg 이상이다.
일부 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 대략 0.1~10 mg/kg, 대략 0.2~10mg/kg, 대략 0.3~10 mg/kg, 대략 0.4~10 mg/kg, 대략 0.5~10 mg/kg, 대략 0.6~10 mg/kg, 대략 0.7~10 mg/kg, 대략 0.8~10 mg/kg, 대략 0.9~10 mg/kg, 대략 1~10 mg/kg, 대략 2~10 mg/kg, 대략 3~10 mg/kg, 대략 5~10 mg/kg, 또는 그 사이의 임의의 범위이다. 일부 구현예에서, 대략 0.3~5 mg/kg, 또는 대략 0.3~4 mg/kg 또는 대략 0.3~3 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효 투여량은 대략 0.5~2.5 mg/kg이다.
일부 구현예에서, 투여하는 단계는 초기 볼루스 투여량 또는 로딩 투여량에 이어서 적어도 하나의 유지 투여량을 포함한다. 일부 구현예에서, 초기 볼루스 또는 로딩 투여량은 적어도 하나의 유지 투여량보다 더 많다. 일부 구현예에서, 초기 볼루스 또는 로딩 투여량은 적어도 하나의 유지 투여량의 투여량보다 투여량이 적어도 1배, 2배, 3배, 4배, 또는 5배 더 많다. 일부 구현예에서, 초기 볼루스 또는 로딩 투여량은 적어도 하나의 유지 투여의 투여량보다 투여량이 2배 더 많다.
일부 구현예에서, 고정 투여량이 초기 투여량 및/또는 유지 투여량으로서 사용된다. 적절한 고정 투여량은 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 또는 약 400 mg 이상일 수 있다. 특정 구현예에서, 초기 투여량 및/또는 유지 투여량으로서 사용된 고정 투여량은 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 또는 400 mg이다. 일부 구현예에서, 적절한 고정 투여량은 50~500 mg, 100~400 mg, 150~400 mg, 200~400 mg, 250~400 mg, 300~350 mg, 320~400 mg, 또는 350~400 mg의 범위이다. 일부 구현예에서, 적절한 고정 투여량은 150 mg이다. 일부 구현예에서, 적절한 고정 용량은 일회용 주사기로 제공된다. 적절한 고정 투여량은 한 번 또는 여러 번 (예를 들어, 피하 또는 정맥내) 주입될 수 있다.
일부 구현예에서, GM-CSF 길항제(예: 항-GM-CSFRα 항체 또는 항-GM-CSF 단클론 항체)의 유효 투여량을 이용한 치료는 코르티코스테로이드 치료를 동반한다. 환자는 GM-CSF 길항제 요법(예: 항-GM-CSFRα 항체 요법 또는 항-GM-CSF 단클론 항체 요법)으로 치료하기 전에 코르티코스테로이드를 투여받는 중일 수 있다. 병용 스테로이드 투여량은 약 25 mg, 또는 약 30 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 60 mg, 또는 약 70 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 110 mg, 또는 약 120 mg, 또는 약 125 mg의 프레드니손을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 병용 투여량은 25 mg, 또는 30 mg, 또는 40 mg, 또는 50 mg, 또는 60 mg, 또는 70 mg, 또는 80 mg, 또는 100 mg, 또는 110 mg, 또는 120 mg, 또는 125 mg의 프레드니손이다.
투여 간격
GCA를 치료함에 있어서 GM-CSF 길항제(예: 항-GM-CSFRα 항체 또는 항-GM-CSF 단클론 항체)의 투여 간격은 다양한 기간으로 발생할 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 투여 간격은 매일이다. 일부 구현예에서, 투여 간격은 이틀에 한 번이다. 일부 구현예에서, 투여 간격은 매주 여러 번이다. 일부 구현예에서, 투여 간격은 매주 한 번이다. 일부 구현예에서, 투여 간격은 2주에 한 번이다. 일부 구현예에서, 투여 간격은 3주에 한 번이다. 일부 구현예에서, 투여 간격은 4주에 한 번이다. 일부 구현예에서, 투여 간격은 5주에 한 번이다.
치료 기간
GM-CSF 길항제(예: 항-GM-CSFRα 항체 또는 항-GM-CSF 단클론 항체)를 이용한 GCA의 치료 기간은 그 기간이 다양할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 적어도 1개월이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 적어도 2개월이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 적어도 3개월이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 적어도 6개월이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 적어도 9개월이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 적어도 1년이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 약 20주이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 약 21주, 또는 약 22주 또는 약 23주 또는 약 24주 또는 약 25주, 또는 약 26주, 또는 약 27주, 약 28주, 또는 약 29주, 또는 약 30주, 또는 약 31주, 또는 약 32주, 또는 약 33주 또는 약 34주 또는 약 35 주, 또는 약 36주, 또는 약 37주, 또는 약 38주, 또는 약 39주, 또는 약 40, 또는 약 41주, 또는 약 42주, 또는 약 43주 또는 약 44주 또는 약 45주, 또는 약 46주, 또는 약 47주, 또는 약 48주, 또는 약 49주 또는 약 50주, 또는 약 51주, 또는 약 52주이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 적어도 약 26주이다. 일 구현예에서, 치료 기간은 26주이다. 일 구현예에서, 치료 기간은 52주이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 21주, 또는 22주, 또는 23주, 또는 24주, 또는 25주, 26주, 27주, 28주, 29주 또는 30주, 또는 31주, 또는 32주, 또는 33주, 또는 34주, 또는 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 또는 40주, 또는 41주 또는 42주, 또는 43주, 또는 44주, 또는 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 또는 50주, 또는 51주, 또는 52주이다. 일 구현예에서, 치료 기간은 26주이다. 일 구현예에서, 치료 기간은 52주이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 적어도 2년이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 대상체의 생애에 걸쳐 계속된다.
약동학 및 약력학
아토피 피부염을 가진 대상체의 혈청에서의 항-GM-CSFRα 항체 농도-시간 프로파일의 평가는 전신 혈청 항-GM-CSFRα 항체 농도-시간 프로파일을 측정함으로써 직접 평가할 수 있다. 일반적으로, 항-GM-CSFRα 항체 약동학 및 약력학 프로파일은 치료된 대상체의 혈액을 주기적으로 샘플링함으로써 평가한다. 다음의 표준 약어들은 연관된 약동학적 매개변수를 나타내기 위해 사용된다.
Cmax
최대 농도
tmax
최대 농도까지의 시간
AUC0-t
시간 0에서 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC), 농도 증가에 대한 선형 사다리꼴 규칙과 농도 감소에 대한 로그 규칙을 사용하여 계산됨
AUC0-Δ
시간 0에서 무한대까지의 AUC, 다음 식을 사용하여 계산됨:
이때 Ct는 마지막 측정가능한 농도이고 λZ는 겉보기 말단 제거 속도 상수이다
λZ
겉보기 말단 제거 속도 상수, 이때 λZ는 말단 단계 동안 로그 농도 대 시간 프로파일의 선형 회귀의 기울기 크기
t1/2
겉보기 말단 제거 반감기 (가능할 경우), 이때
t1/2 = 자연 로그 (ln)(2)/ λZ
CL
청소율
Vd
분포 용적 (IV 투여량 단독)
Vd/F
겉보기 분포 용적 (SC 투여량 단독)
일반적으로, 항-GM-CSFRα 항체 투여 시작에 대한 실제 혈액 샘플 채취 시간을 PK 분석에 사용한다. 예를 들어, 혈액 샘플은 일반적으로 항-GM-CSFRα 항체 투여(주사 전 베이스라인 또는 시간 0) 전 15 또는 30분 이내에 및 투여 후 1, 4, 8 또는 12시간차, 또는 1일(24시간차), 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 38, 45, 52, 60, 70 또는 90일차에 채취된다.
혈청 내 항-GM-CSFRα 항체 농도를 측정하기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA) 방법이 사용된다.
약동학적 매개변수는, 치료 동안 임의의 단계에서, 예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 또는 이후에 평가될 수 있다. 일부 실시예에서, 약동학적 매개변수는 치료 동안 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 24개월, 또는 이후에 평가될 수 있다.
부작용
마브릴리무맙(CAM-3001)은 장기간 수행된 안전성 연구와 더불어 류마티스 관절염(RA)에 대한 임상 2상 시험을 완료하였는데, 임상 2상 시험에 대해서는 2012년 10월 10일에 출원된 국제 출원 PCT/EP2012/0070074(WO 2013/053767) 및 PCT/EP2015/060902(WO2015177097)에 보고되어 있으며, 이들 문헌 모두는 참조로서 본원에 통합된다. 두 경우 모두에서, 약물은 내약성이 양호하였다.
일부 구현예에서, GM-CSF 길항제(예: 항-GM-CSFRα 항체 또는 항-GM-CSF 항체)를 최대 150 mg의 투여량으로 최대 약 150주의 연장 기간 동안 투여해도 대상체에서 심각한 부작용이 발생하지 않는다. 일부 구현예에서, GM-CSF 길항제(예: 항-GM-CSFRα 항체 또는 항-GM-CSF 항체)를 최대 150 mg의 투여량으로 52주 동안 투여해도 심각한 감염이나 심각한 감염증이 발생하지 않는다. 일부 구현예에서, GM-CSF 길항제(예를 들어, 항-GM-CSFRα 항체 또는 항-GM-CSF 단클론 항체)의 투여는 폐 기능 또는 혈액학적 기능에 악영향을 초래하지 않는다. 임상시험 데이터에 기초하면, 활성군과 위약군에서 유사한 백분율의 폐 AE가 발생했다. 폐포 단백질증(PAP) 또는 PAP를 시사하는 사례는 없었다. 2건의 폐렴 사례가 보고되었는데: (i) 위약군에서는 흉막 삼출을 동반한 중대하지 않은 감염증이 나타났고, (ii) 30 mg 투여량군에서는 중대한 감염증이 나타났다. 다른 중대한 감염증은 없었다. 담석증으로 인해 ALT > 3X ULN 및 Bili > 2X인 하나의 사례가 있었지만 임상적으로 의미 있는 다른 실험실 이상은 없었다. 아나필락시스 반응은 보고되지 않았다. 투약 중단으로 이어진 초래한 2건의 과민성 AE(30 mg에서 약물 과민성 및 150 mg에서 혈관 부종)가 관찰되었다.
GM-CSF 길항제
임의의 GM-CSF 길항제가 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있다. GM-CSF 길항제는 GM-CSF가 GM-CSF 수용체 알파 또는 GM-CSF 수용체 베타와 상호작용하는 것을 차단하거나, 이들 단백질의 이종이량체가 형성되는 것을 차단함으로써 작용할 수 있으며, 이와 같이 GM-CSF 결합 및/또는 신호 전달을 방지함으로써 사이토카인의 생성 및/또는 단핵구 및 대식세포의 활성화를 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 GM-CSF 길항제는 GM-CSF 또는 GM-CSF 수용체들(즉, GM-CSFRα 또는 GM-CSFRβ) 중 하나 이상의 결합제(예: 항체 또는 화합물)이거나, GM-CSF 생물학적 활성에 영향을 미치는 방식으로 이러한 상호작용을 방해할 수 있는 제제일 수 있다. 본원에서, GM-CSF 길항제를 지칭하는 것은 GM-CSF 또는 이의 수용체에 대한 길항제를 의미하는 것일 수 있다.
항-GM-CSF 항체
일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 본발명의 조성물 및 방법은 항-GM-CSF 항체 또는 이의 단편을 이를 필요로 하는 대상체에 전달하는 데 사용된다. 이들 방법에 의해 투여되는 항-GM-CSF 항체는 IgG 서브클래스 항체일 수 있고, 일부 구현예에서는 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 서브클래스 항체일 수 있다. 항-GM-CSF 항체는 단클론 항체일 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 항-GM-CSF 항체는 나밀루맙이다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSF 항체는 오틸리맙이다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSF 항체는 김실루맙이다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSF 항체는 렌질루맙이다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSF 항체는 TJM-2이다.
항-GM-CSF 수용체 알파(GM-CSFRα) 항체
일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 본 발명의 조성물 및 방법은 항-GM-CSFRα 항체를 이를 필요로 하는 대상체에 전달하는 데 사용된다. 본 발명의 특정 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체는 나밀루맙이다. 마브릴리무맙을 단리화하고 특성화하는 것은 WO2007/110631 및 WO2013/053767에 기술되어 있으며, 이들 모두는 그 전체가 참조로서 완전히 통합된다. 마브릴리무맙은 GM-CSFRα 매개 신호 전달, 즉 GM-CSF 활성화 세포 신호 전달을 특이적으로 억제하는 인간 IgG4 단클론 항체이다. 특정 구현예에서, 항체는 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄로 구성된다. 중쇄 가변 도메인(VH)은 서열번호 1에서 식별된 아미노산 서열을 포함한다. 경쇄 가변 도메인(VL)은 서열번호 2에서 식별된 아미노산 서열을 포함한다. 2. 중쇄 및 경쇄는 각각 상보성 결정 영역(CDR) 및 프레임워크 영역을 다음 배열로 포함한다:
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
마브릴리무맙 항체 중쇄는 하기 CDR을 포함한다: 서열번호 3, 4, 및 5 내의 아미노산 서열에 의해 각각 식별된 것과 같은 HCDR1, HCDR2, HCDR3. 경쇄는 하기 CDR을 포함한다: 서열번호 6, 7, 및 8 내의 아미노산 서열에 의해 각각 식별된 것과 같은 LCDR1, LCDR2, LCDR3.
항-GM-CSFRα 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSIHWVRQAPGKGLEWMGGFDPEENEIVYAQRFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCAIVGSFSPLTLGLWGQGTMVTVSS (서열번호 1)
항-GM-CSFRα 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSGSNIGAPYDVSWYQQLPGTAPKLLIYHNNKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCATVEAGLSGSVFGGGTKLTVL (서열번호 2)
항-GM-CSFRα 중쇄 가변 도메인 CDR1 (HCDR1) 아미노산 서열
ELSIH (서열번호 3)
항-GM-CSFRα 중쇄 가변 도메인 CDR2 (HCDR2) 아미노산 서열
GFDPEENEIVYAQRFQG (서열번호 4)
항-GM-CSFRα 중쇄 가변 도메인 CDR3 (HCDR3) 아미노산 서열
VGSFSPLTLGL (서열번호 5)
항-GM-CSFRα 경쇄 가변 도메인 CDR1 (LCDR1) 아미노산 서열
TGSGSNIGAPYDVS (서열번호 6)
항-GM-CSFRα 경쇄 가변 도메인 CDR2 (LCDR2) 아미노산 서열
HNNKRPS (서열번호 7)
항-GM-CSFRα 경쇄 가변 도메인 CDR3 (LCDR3) 아미노산 서열
ATVEAGLSGSV (서열번호 8)
일부 구현예에서, GCA 치료를 위한 항-GM-CSFRα 항체는 출원 WO2007/11063 및 WO2013053767(그 전체가 참조로서 통합됨)에 개시된 GM-CSFα 결합 구성원으로부터 선택된, 마브릴리무맙의 변이체이다.
일부 구현예에서, GCA 치료를 위한 항-GM-CSFRα 항체는 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 및 서열번호 8 중 하나 이상과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 가진 CDR 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체는 서열번호 2와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 1과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체는 서열번호 2와 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 1과 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명의 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체는 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체의 불변 영역은 IgG1 항체로부터 유래된 CH3 도메인에 융합된 IgG4 항체로부터 유래된 CH1 도메인, 힌지 도메인, 및 CH2 도메인을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체의 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 중쇄 불변 영역이거나 이들로부터 유래된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 항체의 경쇄 불변 영역은 람다 또는 카파 경쇄 불변 영역이거나 이들로부터 유래된다.
일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 억제제는 마브릴리무맙의 단편이다. 일부 구현예에서, 억제제는 서열번호 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8의 CDR 서열 중 적어도 어느 하나를 포함하는 단쇄 가변 단편(ScFv)을 포함한다. 일부 구현예에서, 억제제는 서열번호 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8의 CDR 서열 중 적어도 어느 하나를 포함하는 융합 분자이다. 일부 구현예에서, 항-GM-CSFRα 억제제 서열은 서열번호 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8의 CDR 서열 중 적어도 하나를 포함하는 이중특이적 항체이다.
약학적 조성물
일 양태에서, 본 발명은 항-GM-CSF 항체(예: 항-GM-CSFRα 항체)를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 이는 SC 투여용으로 의도된 액체 제품이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 2℃ 내지 8℃(36 내지 46℉)에서 보관된다. 일 구현예에서, 약물은 50 mM 아세트산나트륨, 70 mM 염화나트륨, 4%(중량/부피[w/v]) 트레할로스 이수화물, 0.05%(w/v) 폴리소르베이트 80, pH 5.8 중 150 mg/mL로 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 완제의약품은 멸균 액체로서, 테플론으로 표면 처리된 탄성중합체 마개로 막힌 사전 충전식 주사기에 1.0 mL의 명목 충진량으로 담겨 공급되고, 주사기에는 바늘 가드, 플런저 막대, 및 연장된 핑거 플랜지가 부속물로서 구비된다. 각 주사기에는 150 mg(명목)의 활성 임상시험용 의약품이 담긴다.
실시예
본 발명의 특정 방법이 특정 실시예에 따라 특이적으로 기술되었지만, 다음의 예들은 단지 본 발명의 방법들을 예시하는 역할을 하며 이를 한정하도록 의도되지 않는다.
실시예 1: 항-GM-CSFRα 항체를 이용한 거대 세포 동맥염의 치료
본 실시예에서의 연구는 GCA를 가진 대상체를 치료하는 데 있어서 항-GM-CSFRα 항체의 효능을 평가하도록 설계된다.
연구 설계
이러한 예시적인 무작위 배정, 이중 맹검, 위약-대조군 연구 설계에서, 항-GM-CSFRα 항체(마브릴리무맙)는 마브릴리무맙의 효능과 안전성을 평가하기 위해 GCA로 임상적으로 진단된 (조기 발병 및 재발성/난치성) 대상체에게 스테로이드와 공동 투여되며, 스테로이드는 26주에 걸쳐 감량된다. 연구 설계는 도 2에 예시되어 있다. 본 연구는 스크리닝 기간(최대 6주); 이중 맹검 위약-대조군 기간(이 기간 동안, 대상체는 마브릴리무맙 또는 위약을 맹검 투여받게 되고, 더불어 마지막 대상체가 26주 시점에 도달할 때까지 26주 코르티코스테로이드를 감량 투여하고, 26주 시점의 결과를 분석함); 및 추가로 26주 기간 동안의 개방 표지 연장(OLE) 기간으로 이루어진다.
연구의 탐색적 목적은 26주차에 (동의한 대상체를 대상으로 한) 생검 또는 영상촬영을 이용한 베이스라인 대비 혈관벽 염증의 감소를 평가하는 것, 및 혈액 약력학(PD) 바이오마커와 임상 반응 평가 간의 연관성을 평가하는 것을 포함한다. 초음파 검사는 12주차와 26주차, 및 6개월마다 실시한다.
대상체는 임상시험에 선정되기 전에 스테로이드(프레드니손 또는 등가물)를 투여 받는 것이 허용된다. 대상체는 GCA에 대한 현재의 표준 치료(SoC) 관행에 따라 병용 약물을 투여받는다. 연구 기간 동안의 이러한 약물에는 저용량 아스피린(SoC에 따라 허용된 용량), 판토프라졸(매일 40 mg), 칼슘(매일 1000 mg), 콜레칼시페롤(매일 800 U), 및 정맥내(IV) 투여용 이반드로네이트(매 3개월마다 3 mg)이 포함된다.
대상체는 마브릴리무맙 또는 위약을 피하(SC) 투여받을 뿐만 아니라 경구 프레드니손을 병용 투여 받는데, 프로드니손은 대상체가 GCA의 발적을 경험하지 않는 한, 최대 26주의 기간에 걸쳐 감량된다. 발적 시, 대상체는 맹검 요법을 유지하고, 스테로이드의 투여량을 증가시키거나, 임의로, 발적 시, 대상체에 대한 연구 약물 투여를 중단되고, SoC를 투여하고, 연구의 나머지 기간 동안 대상체를 추적 관찰한다.
(대상체가 치료를 조기에 중단하지 않는 한) 대상체는 최소 26주 동안 마브릴리무맙 또는 위약을 투여받는다. 모든 대상체에게는 추가로 6개월 동안 개방 표지 마브릴리무맙 연장 기간이 제공된다.
안전성 척도에는 이상 반응 및 임상 실험실 분석(화학, 혈액학, 소변검사, 간 프로파일, 지질 패널, 헤모글로빈 A1c[HbA1c], 항약물 항체 포함), 활력 징후 측정, 심전도(ECG), 신체검사 소견이 포함된다.
약물 제형
마브릴리무맙
마브릴리무맙은 SC 투여용 액체 완제의약품이다. 보관 온도는 2℃~8℃(36~46℉)여야 한다. 마브릴리무맙은 50 mM 아세트산나트륨, 70 mM 염화나트륨, 4% 트레할로스 이수화물, 0.05%(중량/부피[w/v]) 폴리소르베이트 80, pH 5.8 중 150 mg/mL로 제형화된다. 임상시험용 완제의약품은 멸균 액체로서, 테플론으로 표면 처리된 탄성중합체 마개로 막힌 사전 충전식 주사기에 1.0 mL의 명목 충진량으로 담겨 공급되고, 주사기에는 바늘 가드, 플런저 막대, 및 연장된 핑거 플랜지가 부속물로서 구비된다. 각 주사기에는 150 mg(명목)의 활성 임상시험용 의약품이 담긴다.
위약
마브릴리무맙 위약은 SC 투여용 액체 완제의약품이다. 보관 온도는 2℃~8℃(36~46℉)여야 한다. 마브릴리무맙 위약은 50 mM 아세트산나트륨, 70 mM 염화나트륨, 4% 트레할로스 이수화물, 0.05%(w/v) 폴리소르베이트 80, pH 5.8 중에서 제형화된다. 위약은 멸균 액체로서, 테플론으로 표면 처리된 탄성중합체 마개로 막힌 사전 충전식 주사기에 1.0 mL의 명목 충진량으로 담겨 공급되고, 주사기에는 바늘 가드, 플런저 막대, 및 연장된 핑거 플랜지가 부속물로서 구비된다.
프레드니손(Prednisone)
프레드니손 정제 USP는 경구 투여용으로 이용 가능하며, 1 mg, 또는 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg 또는 50 mg의 프레드니손 USP를 함유한다. 각 정제에는 다음의 불활성 성분이 함유되어 있다: 락토오스 일수화물, 스테아린산 마그네슘, 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 전분 글리콜산나트륨, 및 스테아르산(1 mg, 2.5 mg, 및 5 mg만 해당됨).
연구 치료
이중 맹검 기간 동안, 대상체는 임상시험 계획서에 특이적인 코르티코스테로이드 감량에 추가하여 맹검된 마브릴리무맙 150 mg 또는 위약을 2주마다 SC 주사로 투여받는다.
경구 프레드니손은 대상체의 이전 스테로이드 치료, 질환 상태 및 연구원의 재량에 따라 0일차에 20 mg/일 내지 60 mg/일(포함)의 투여량으로 시작된다. 그런 다음, (GCA 발적이 없는 상태에서) 표 1에 표시된 하기 감량 일정에 따라 프레드니손 용량을 후속 26주에 걸쳐 감량하되, 대상체는 0일차의 프레드니손 투여량에 따라 상이한 시점에 감량에 돌입한다.
치료 기간은 각 대상체가 등록한 시점에 따라 달라질 수 있으며, 먼저 등록한 대상체는 나중에 등록된 대상체보다 더 오랫동안 치료를 받는다. 모든 대상체가 26주의 치료를 완료하고 26주 결과 분석이 완료될 시점까지, 일부 대상체(모집 과정 초기에 등록한 대상체)는 약 21개월 동안 맹검화된 마브릴리무맙 또는 위약을 투여받았을 것이다. 26주 분석의 결과에 따라, 모든 대상체에게 추가로 6개월 동안 개방 표지 마브릴리무맙이 제공된다. 따라서, 대략적인 총 치료 기간은 최대 27개월이 된다.
프레드니손 투여량 감량 일정 | |||||||
연구 시작 시 프레드니손 투여량 (0일차) | |||||||
프레드니손 투여량 (mg/일) | 60 mg | 50 mg | 40 mg | 35 mg | 30 mg | 25 mg | 20 mg |
60 | 1주차 | ||||||
50 | 2주차 | 1주차 | |||||
40 | 3주차 | 2주차 | 1주차 | ||||
35 | 4주차 | 3주차 | 2주차 | 1주차 | |||
30 | 5주차 | 4주차 | 3주차 | 2주차 | 1주차 | ||
25 | 6주차 | 5주차 | 4주차 | 3주차 | 2주차 | 1주차 | |
20 | 7주차 | 6주차 | 5주차 | 4주차 | 3주차 | 2~3주차 | 1~3주차 |
17.5 | 8주차 | 7주차 | 6주차 | 5주차 | 4주차 | 4주차 | 4주차 |
15 | 9주차 | 8주차 | 7주차 | 6주차 | 5주차 | 5주차 | 5주차 |
12.5 | 10주차 | 9주차 | 8주차 | 7주차 | 6주차 | 6주차 | 6주차 |
12.5 | 11주차 | 10주차 | 9주차 | 8주차 | 7주차 | 7주차 | 7주차 |
10 | 12주차 | 11주차 | 10주차 | 9주차 | 8주차 | 8주차 | 8주차 |
9 | 13주차 | 12주차 | 11주차 | 10주차 | 9주차 | 9주차 | 9주차 |
8 | 14주차 | 13주차 | 12주차 | 11주차 | 10주차 | 10주차 | 10주차 |
7 | 15주차 | 14주차 | 13주차 | 12주차 | 11주차 | 11주차 | 11주차 |
6 | 16주차 | 15주차 | 14주차 | 13주차 | 12주차 | 12주차 | 12주차 |
5 | 17주차 | 16주차 | 15주차 | 14주차 | 13주차 | 13주차 | 13주차 |
5 | 18주차 | 17주차 | 16주차 | 15주차 | 14주차 | 14주차 | 14주차 |
4 | 19주차 | 18주차 | 17주차 | 16주차 | 15주차 | 15주차 | 15주차 |
4 | 20주차 | 19주차 | 18주차 | 17주차 | 16주차 | 16주차 | 16주차 |
3 | 21주차 | 20주차 | 19주차 | 18주차 | 17주차 | 17주차 | 17주차 |
3 | 22주차 | 21주차 | 20주차 | 19주차 | 18주차 | 18주차 | 18주차 |
2 | 23주차 | 22주차 | 21주차 | 20주차 | 19주차 | 19주차 | 19주차 |
2 | 24주차 | 23주차 | 22주차 | 21주차 | 20주차 | 20주차 | 20주차 |
1 | 25주차 | 24주차 | 23주차 | 22주차 | 21주차 | 21주차 | 21주차 |
1 | 26주차 | 25주차 | 24주차 | 23주차 | 22주차 | 22주차 | 22주차 |
대상체 선정 기준
대상체의 연령은 50세 내지 85세이며(그 사이의 연령 포함), 서면 동의서를 제출할 수 있다.
신규 발병 GCA 환자 하위 집합은 연구 개시의 0일차로부터 6주 이내에 진단된 것으로 분류되고, 활성 질환 상태는 다음과 같이 특성화된다:
(a) Westergren 방법의 적혈구 침강 속도(ESR)가 30 mm/시간을 초과하거나, 혈액 CRP 수준이 1 mg/dL 이상일 것:
(b) 다음 중 적어도 하나에 해당될 것:
i) GCA의 명백한 두개 증상(신규 발병 국소 두통, 두피 또는 측두 동맥 압통, 허혈 관련 시력 상실, 또는 저작 시 달리 설명할 수 없는 구강 또는 턱 통증)
ii) 사지 파행과 같은 GCA의 명백한 두개 외 증상
iii) 염증성 조조 경직과 연관된 어깨 및/또는 골반대 통증으로 정의되는 PMR의 증상; 및
(c) 다음 중 적어도 하나에 해당될 것:
i.
GCA의 특징을 드러내는 TAB 또는 초음파
ii.
대동맥 또는 다른 큰 혈관의 MRI, CT/CTA, 또는 PET-CT와 같은 혈관조영술 또는 단면 영상 검사에 의한 큰 혈관 혈관염의 증거.
재발성 GCA 환자 하위 집합은 연구 개시 0일차로부터 6주보다 더 오래 전에 진단된 것으로 분류되며, 다음을 특징으로 한다:
1. a) 임상 징후 및 증상: Westergren ESR > 30 mm/시간 또는 CRP >1 mg/dL, 또는
b) 임상적 예측에 따른 질환 진단 이후 관해 없음(난치성 비관해)
2. 0일차에 GCA의 관해(첫 1시간 동안 GCA 증상(들) 및 CRP < 1.0 또는 ESR < 20 mm의 해결)가 나타나, 대상체가 안전하게 연구에 참여하고, 프로토콜에 지정된 시작 투여량(즉, ≤60 mg/일)으로 프레드니손 감량을 개시하는 것을 포함하여 프로토콜에 정의된 절차를 따를 수 있음.
3. 스크리닝 시, 대상체가 활성 GCA의 치료를 위한 최대 60 mg/일의 경구 프레드니손을 투여받고 있거나 투여받을 수 있음.
4. 대상체가 메토트렉세이트를 사용하는 경우, 0일차로부터 6주보다 더 오랜 기간 이전에 사용을 개시했다면 최대 25 mg/주의 경구 또는 비경구 메토트렉세이트가 허용되며, 동 투여량은 안정적이거나 환자가 관해를 달성한 후 사용을 중단하는 조건 하에 감량해야 함.
5. 대상체는 연구원의 결정에 따라 항혈소판 요법을 받을 의향이 있음.
6. 대상체는 연구원의 결정에 따라 코르티코스테로이드 유도 골감소증/골다공증의 예방을 위한 치료를 받을 의향이 있음.
여성 대상체는 (대체 의학적 원인 없이) 월경 중단 후 적어도 12개월이 경과한 것으로 정의되는 폐경 후인 상태이거나; 문서로 기록된 자궁절제술, 양측 난관절제술, 양측 난소절제술, 또는 난관 결찰술 후 영구 불임 상태이거나; 대상체에 의해 확인된 바와 같이 남성 파트너가 정관 절제술을 받았거나; 임신하지 않은 상태이거나; 수유 중이 아니며, 스크리닝 방문 시점으로부터 최종 연구 약물 투여 후 12주까지 효과적인 피임법(즉, 호르몬 피임제, IUD, 또는 콘돔 + 페서리 또는 페서리 + 살정제 또는 콘돔 + 살정제와 같은 이중 차단법)을 사용하는 것에 동의한 상태이다.
남성 대상체는 반드시 문서로 기록된 정관절제술을 받았거나, 0일차부터 안전성 추적관찰 방문까지 가임 파트너와 함께 이중 차단 피임법(예: 콘돔 + 페서리 또는 페서리 + 살정제 또는 콘돔 + 살정제)을 사용하는 것, 또는 콘돔 + 호르몬 피임제 또는 콘돔 + IUD를 사용하는 것에 동의해야 한다. 남성은 0일차부터 안전성 추적관찰 방문까지 정자 기증을 하지 않기로 동의한다.
연구 평가
정맥 천자 또는 캐뉼러로 혈액 샘플을 채취하고, 검증된 분석 절차를 사용해 항-GM-CSFRα 항체의 혈청 농도를 결정한다. 모든 통계 분석은 SAS® 버전 9.4 이상을 사용하여 수행한다. 모든 임상시험 데이터는 시험대상자 데이터 목록에 제시될 것이다. 기술식 통계는 대상체의 수(n), 연속형 변수에 대한 평균, 표준 편차(SD), 제1 사분위수(Q1), 중앙값, 제3 사분위수(Q3), 최소값 및 최대값, 및 범주형 및 서수형 변수에 대한 빈도 및 백분율을 포함한다. 기술식 통계(경우에 따라, 산술 평균, 표준 편차, 최소값, 중앙값, 최대값, 기하 평균, 및 기하 변동 계수)가 항-GM-CSFRα 항체의 혈청 농도 및 PK 파라미터에 대해 나열되고 요약된다.
투여량군 간의 항-GM-CSFRα 항체 투여량 비례를 조사한다. 경우에 따라, 검정력 모델 접근법 또는 분산 분석(ANOVA) 모델을 사용하여 투여량 비례에 대해 AUC0-Δ, AUC0-t, 및 Cmax 추정치를 검정한다.
연구 동안 다음의 임상 반응 평가도 수행된다. 효능 척도는 다음에 의해 수행하였다:
- 임상 실험실 분석(예: CRP, ESR)
- 예를 들어, 11점 통증 숫자 등급(NRS), 및 만성 질환 요법의 기능적 평가(FACIT[피로])를 포함한 임상 GCA 평가
- 초음파, MRI, CT/CTA, PET-CT, TAB(해당되는 경우)를 포함한 영상 검사(경우에 따라)
- 삶의 질(QoL) 설문지(예: EQ-5D, 간이 건강 설문조사[SF-36])
연구의 일차 평가변수 분석은 GCA가 신규 발병한 대상체 또는 재발성/불응성 GCA를 앓고 있는 대상체를 대상으로 26주 동안 지속적인 관해를 유지하기 위해, 26주 스테로이드 감량과 조합하여 투여되는 마브릴리무맙 대 위약의 유효성을 평가하기 위한 것이다. 지속적인 관해는 이중 맹검 치료 시작 시점으로부터 26주차 동안 및 그 이후에도 발적(상기 정의된 바와 같음)이 없는 것으로 정의한다. 일차 평가변수는 26주 이중 맹검 기본 기간 내에 관해가 지속된 기간(이중 맹검 치료 시작 시점으로부터 26주 기간 내에 첫 번째 발적이 발생할 때까지의 시간)이다. 해당 기간 동안 발적을 경험하지 않는 대상체는 26주차 방문 시에 골라서 배제시킨다. 26주 이중 맹검 기간 동안 중도 탈락하거나 발적을 경험하기 전 추적관찰에 응하지 않은 대상체는 이들이 이용 가능한 마지막 방문 시점에 골라서 배제시킨다. 26주 이중 맹검 기간 동안 관해 상태를 유지한 대상체, 발적을 경험한 대상체, 및 발적 전 추적관찰에 응하지 않은 대상체의 수와 백분율이 각 치료군별로 요약되어 있다. 관해 지속 기간은 각 치료군에 대한 생존 함수를 추정하기 위한 Kaplan-Meier 방법을 사용해 계산된 25번째, 50번째(중앙값), 및 75번째 백분위수로 요약되어 있다. 백분위수에 대한 95% 신뢰 구간(CI)도 계산될 것이다. 로그-순위 검정을 사용하여 관해 지속기간과 관련하여 마브릴리무맙과 위약을 비교한다(생존률 관해 곡선의 동일성 검정). 26주차의 관해에 대한 Kaplan-Meier 추정치는 치료군별로 상응하는 95% CI와 함께 제시된다. 치료 효과의 정도를 기술하기 위해, 치료 계층 및 무작위 배정 계층을 공변량으로 하는 Cox 비례-위험 모델에 기초하여 위약 대비 마브릴리무맙의 위험비 및 상응하는 95% CI를 계산한다. 지속적인 관해의 일차 분석은 mITT 모집단에 대해 수행되며, PP 모집단에 대해 민감도 분석으로서 반복될 것이다.
이차 유효성 평가변수로서, 전체 이중 맹검 치료 기간 동안의 관해 지속기간은 전술한 것과 동일한 방법을 사용하여 분석된다. 이중 맹검 치료 중에 발적을 경험하지 않는 대상체는 이중 맹검 치료 기간의 마지막 방문 시 가려서 배제시킨다. 이중 맹검 기간 동안 임의의 시점에 중도 탈락하거나 발적을 경험하기 전 추적관찰에 응하지 않은 대상체는 이들이 이용 가능한 마지막 방문 시의 임의 시점에 골라서 배제시킨다. 신규 발병 대상체 및 재발성/난치성 GCA를 앓고 있는 대상체를 대상으로 한 연구의 이차 목적은 다음과 같다:
- 누적 코르티코스테로이드 투여량에 대한 마브릴리무맙 대 위약의 효과를 평가하기 위함.
- 건강 관련 삶의 질(HRQoL)에 대한 마브릴리무맙 대 위약의 효과를 평가하기 위함.
- 마브릴리무맙의 안전성과 내약성을 평가하기 위함.
- 마브릴리무맙의 약동학(PK)을 평가하기 위함.
- 병원 불안 및 우울 척도(HADS)는 불안과 우울 상태를 탐지하는 데 사용되는 일반적인 리커트(Likert) 척도이다. 설문지 상의 14개 항목에는 불안과 관련된 7개 항목과 우울과 관련된 7개 항목이 포함된다. 설문지 상의 각 항목은 0에서 3까지 점수가 매겨지며, 각각의 매개변수에 대해 가능한 총 점수는 0 내지 21까지이다.
추가의 이차 유효성 평가변수에는 치료군별로 기술식으로 분석되는 하기 이분형 평가변수가 포함된다. 치료 비교는 무작위 배정된 계층에 대해 다음을 제어하는 Cochran-Mantel-Haenszel 검정을 사용하여 수행된다: 26주차에 ESR이 정상인 대상체의 백분율
다음의 연속 이차 유효성 평가변수는 치료군별로 기술식으로 분석한다. 분석에는 경우에 따라 치료 평균의 차이에 대한 양측 95% CI가 포함된다.
동일한 접근법이 다음의 탐색적 평가변수에 사용된다:
연구 도중에, 모든 이상 사례와 심각한 이상 사례는 해결 시까지 추적 관찰한다. 발적/재발이 의심되는 경우, 연구자는 임상시험 수탁기관(CRO)이 지정한 의료 전문가와 상의하여 진단 검사 요소를 검토하고 조율해야 한다. 발적/재발은 CRP가 정상에서 1 mg/dL 이상으로 다시 증가하는 것 및/또는 첫 1시간 동안 ESR이 20 mm 미만에서 30 mm 이상으로 다시 증가하는 것, 및 이와 동시에 GCA의 신규 발병, 악화, 또는 재발에 기인하는 것으로 연구자가 판단한 하기 징후 또는 증상 중 적어도 하나로서 정의된다:
두개 증상:
- 새로운 두통 또는 재발성 두통, 또는 두피 또는 측두 동맥의 통증 또는 압통
- 허혈성 망막병증, 시신경병증, 복시, 흑암시 등과 같은 시각적 징후/증상
- 혀 교근의 새로운 파행 또는 재발성 파행, 또는 측두 동맥 징후 및 증상의 악화
- 연구자의 견해에 있어서, GCA와 관련된 일과성 허혈 발작(TIA) 또는 뇌졸중
두개 외 증상:
- 염증성 조조 경직과 연관된 어깨 및/또는 골반대 통증으로서 정의되는 고전적 PMR 유사 증상
- 말초 순환(즉, 사지 중 하나)에서의 새로운 파행 또는 재발성 파행
- 대동맥 또는 다른 큰 혈관의 MRI, CT/CTA, 또는 PET-CT 또는 측두 동맥의 초음파를 통해 검출된 새로운 혈관조영 이상 또는 이의 악화
지지 소견에는 연구자의 의견에 있어서 GCA 악화와 관련된 다른 증상, 예컨대 38℃를 초과하는 체온을 동반하는 매일 지속되는 재발성 발열이 1주일 이상 지속되는 것, 만성 빈혈, 또는 설명할 수 없는 체중 감소 등이 포함될 수 있다.
발적/재발(즉, 일차 임상 평가변수)의 연구자 진단과 관련된 진단 검사의 모든 요소는 CRO가 지정한 의료 전문가와 검토하고 전자 증례기록서(eCRF)에 즉시 입력해야 한다.
발적/재발은 두개 증상 또는 허혈 관련 시력 상실이 존재하는 경우, 또는 신규 발병 큰 혈관 혈관염(예: 쇄골 하 동맥)의 명확한 증거가 있는 경우 주요 증상(major)으로서 정의된다. 다른 모든 상황에서, PMR에 기인한 발적/재발, 혈관 증상 또는 다른 증상은 경미한 증상(minor)으로서 간주해야 한다.
발적 사례는 대상체에 대한 가능한 한 최상의 치료를 보장하기 위해 연구자의 판단과 표준 치료(SoC)에 따라 치료한다. 일반적으로, 대상체는 할당된 마브릴리무맙 또는 위약을 계속 투여받아야 하며, 병용 투여되는 프레드니손의 증가된 용량(일반적으로는 최대 60 mg/일)도 연구원의 판단에 따라 투여받아야 한다. GCA 발적을 치료하는 데 사용되는 모든 병용 의약의 투여량을 eCRF에 입력해야 한다. 발적, 특히 주요 발적으로 인해 프레드니손 60 mg/일보다 높은 투여량의 코르티코스테로이드가 요구되는 경우, 연구자의 판단에 따라, 임상적 관해에 도달할 때까지 스테로이드 탈출 요법(즉, 프레드니손 > 60 mg/일 또는 등가량, 또는 IV 코르티코스테로이드)이 허용된다.
GCA를 대상으로 한 항-GM-CSFRα 항체의 효능과 안전성을 시험하기 위한 2상, 무작위 배정, 이중 맹검 위약-대조군 연구
GCA 대상체들을 대상으로 26주 코르티코스테로이드(CS) 감량과 병행하여 항-GM-CSFRα 항체(마브릴리무맙)의 효능과 안전성을 평가하기 위해 글로벌, 다기관, 2상, 무작위 배정, 위약-대조군, 개념 증명 임상연구를 설계하였다. GCA의 명백한 징후 및/또는 증상(두개/두개 외)을 가진 50세 내지 85세의 대상체로서, 적혈구 침강 속도가 30 mm/시간을 초과하거나 C-반응성 단백질이 1 mg/dL 이상이고, 측두 동맥 생검 또는 영상촬영을 통해 GCA로 진단된 약 60명의 대상체를 신규 발병 질환 또는 재발성/난치성 질환별로 계층화하고, 2주에 1회씩 150 mg 항-GM-CSFRα 항체 또는 위약을 투여하는 군으로 무작위 배정한다(3:2 비율). (대상체가 치료를 조기에 중단하지 않는 한) 대상체는 26주 동안 마브릴리무맙 또는 위약을 투여받는다.
일차 유효성 평가변수는 GCA 발적까지의 시간이다(위에 정의됨). 이차 평가변수는 0 mg/일의 CS 투여까지의 시간, 26주차 및 휴약 안전성 추적관찰 종료 시점의 누적 CS 투여량, 임상 GCA 평가의 변화, 및 삶의 질의 변화를 포함한다. 안전성 측정에는 이상 사례의 발생률, 임상 실험실 변수, 및 폐 모니터링이 포함된다. 도 3은 연구의 개략도를 보여준다. 평가변수에 대한 상세한 설명은 위에 제공되어 있다.
실시예 2: 측두 동맥 생검 거대 세포 동맥염 생검에서 GM-CSF 경로 표지
2개의 독립적인 측두 동맥 생검의 공급원을 이용하였다. 먼저, GCA(n=18) 및 대조군(n=5) 생검물을 TH1, TH17, 및 GM-CSF 신호전달(RNAscope; RS)을 나타내는 5개의 mRNA 전사체에 대해 분석하였다. 대표적인 TH1, TH17, 및 GM-CSF 관련 mRNA 전사체의 RS 이미지에 대해 반정량적 채점을 수행하였다. 추가적인 GCA 생검물 및 대조군 생검물을 수득하고, GM-CSF-연관 전사체 및 TH1-연관 전사체의 하위 집합에 대해 RT-PCR로 분석하였다(실시예 3에 추가로 기술됨). 추가적인 GCA(n=3) 및 대조군(n=3) 생검물을 수득하고, 면역형광법으로 GM-CSF 및 GM-CSFRα 단백질 수준을 검출하고 공초점 현미경으로 분석하였다.
GM-CSF 및 GM-CSFRα mRNA의 발현뿐만 아니라 GM-CSF 신호 전달 연관 유전자 및 TH1-연관 유전자의 발현은 GCA 생검에서 대조군 대비 상향조절되는 것으로 나타났다. TH17 연관 유전자는 상승되지 않았는데(데이터 미도시), 이는 코르티코스테로이드 병용 치료 때문일 가능성이 높다. 도 4에 도시된 바와 같이, GM-CSF 신호전달의 하류에 있는 전사 인자인 Pu.1이 GCA 생검에서 대조군 대비 증가하였다(RS, RT-PCR). 면역조직화학 염색에 의하면, GCA 동맥에서 핵에 국소화된 PU.1 단백질의 수준(이 전사 인자의 활성화를 나타냄)이 대조군 동맥 대비 증가하였음이 또한 관찰되었다(데이터 미도시). 도 5에 도시된 바와 같이, CD83 mRNA도 GCA 생검에서 대조군 대비 상향 조절되었다(RS, RT-PCR). 측두 동맥 혈관 벽의 3개 층 모두에 걸쳐 GM-CSF-연관 유전자 및 TH1-연관 유전자의 발현 수준(RS)을 GCA 양성 대상체로부터의 생검물 및 GCA 음성 (대조군) 대상체로부터의 생검물에서 결정하였다. 도 6a에 도시된 바와 같이, GM-CSF 연관 유전자의 mRNA 수준은 대조군 생검물(무색 막대) 대비 GCA 생검(음영 막대)에서 상향 조절되었다. 도 6b에 도시된 바와 같이, TH1-CSF 연관 유전자의 mRNA 수준은 대조군 생검물(무색 막대) 대비 GCA 생검(음영 막대)에서 상향 조절되었다.
실시예 3: RT-PCR 및 면역형광에 의한 거대 세포 동맥 생검물에서 GM-CSF 및 GM-CSF 수용체의 발현 분석
본 예시적인 연구에서는, 측두 동맥 생검물을 대상으로 한 GM-CSF mRNA, GM-CSFRα mRNA 및 INF-γ mRNA의 발현 수준을 대조군 샘플 대비 GCA 환자 샘플에서 조사하였다.
거대 세포 동맥염은 주로 단핵구 및 대식세포 관련 질환인 것으로 이해되며, GCA 병리는 GM-CSF 및 이의 수용체의 더 높은 발현과 연관될 수 있는 것으로 이해된다. GM-CSF 신호전달은 단핵구-대식세포 주화성 및 활성화를 유도하는 데 도움을 준다. INF-γ는 Th1 세포 계통에 의해 생성된 표지 사이토카인이며, 클러스터링 및 세포 간 부착을 촉진함으로써 다핵 거대 세포 형성에 개입해 왔다. GM-CSF, GM-CSF 수용체 알파(GM-CSFRα) 및 INF-γ 전사체의 발현을 아래에 기술된 연구에서 측정하였다.
GCA 환자(n=10) 또는 대조군 대상체(무질환 대상체)(n=10)로부터의 동결된 인간 측두 동맥 절편을 TRIzol에서 균질화시키고, 일상적인 방법을 사용해 RNA를 추출하였다. 무작위 헥사머 프라이밍 아카이브 키트(Applied Biosystems, Foster City, CA)를 사용해 mRNA를 cDNA로 역전사하였다. GM-CSF, GM-CSFRα, INF-γ, 및 GUSb 검출에 특이적인 Taqman 프로브(Applied Biosystems)를 사용해 실시간 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)을 수행하였다. 각 샘플을 대상으로 비교 ΔCt 방법을 사용해 GM-CSF, GM-CSFRα, 또는 INF-γ 유전자 발현을 내인성 대조군 GUSb의 발현에 대해 정규화하고, GUSb 발현에 대한 상대 단위로 표현하였다.
도 7a 및 도 7b에 도시된 바와 같이, GM-CSF 및 GM-CSFRα 발현은 대조군에 비해 GCA 샘플에서 실질적으로 더 높았다. 이들 데이터는 GM-CSF 경로가 GCA 병리학에서 중요한 역할을 한다는 것을 뒷받침하며, 본 발명의 수용체 길항제에 의한 GM-CSF 경로의 억제가 질 환 결과에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 유사하게, 도 7c에 도시된 바와 같이, INF-γ 발현이 대조군 샘플에 비해 GCA 샘플에서 상승하였다.
GCA 환자 및 GCA가 없는 대조군 대상체로부터 수득한 측두엽 동맥의 면역형광 분석을 수행하여 GM-CSF 및 GM-CSFRα의 존재 및 국소화를 평가하였다. 면역형광 분석으로부터 수득된 데이터는 GM-CSFα가 염증이 없는 대조군 생검물뿐만 아니라 GCA 동맥에서도 내강 내피에서 발현되었지만, 대조군에 비해 GCA 동맥에서는 발현이 상승하였음을 나타낸다. GM-CSF는 대조군 동맥에는 사실상 존재하지 않는 반면, GCA 동맥의 염증이 생긴 동맥 벽 전역에서 광범위하게 발현된다. 데이터는 GM-CSF 및 GM-CSFRα 모두가 GCA 병변에 존재함을 추가로 나타낸다. 또한, 면역형광 분석을 통해 GM-CSF 마커 및 CD68 마커 모두에 대해 양성인 염증이 있는 GCA 동맥의 중간 층 근처에서 침윤된 대식세포가 존재함이 밝혀졌다.
GCA 환자의 측두 동맥에서 GM-CSF 및 TH1 경로의 활성화가 독립적인 분석 기술에 의해 입증되었다. 또한, 병든 조직에서의 활성 GM-CSF 신호 전달은 혈관 벽에서 Pu.1의 발현 증가에 의해 입증되었다. 이들 데이터는 GCA 병태생리학에서 GM-CSF 경로를 암시하며, 치료를 필요로 하는 환자에게, 예를 들어, 마브릴리무맙과 같은 GM-CSFRα 길항제를 투여하는 GCA 치료를 추가로 뒷받침한다.
실시예 4. 마브릴리무맙에 노출 후 GCA 동맥 유전자의 발현
GCA가 있는 대상체 및 GCA가 없는 대상체(대조군)로부터의 측두 동맥을 단리하고, 절단하고, 매트리겔에 포매하고, 위약 또는 마브릴리무맙의 존재 하에 배양하였다. 확립된 프로토콜을 측두 동맥 세포 배양에 사용하였으며, 이는 Corbera-Bellalta 등의 문헌[Ann Rheum Dis., 2014:73:616-623]에 기술되어 있다(그 내용은 전체가 참조로서 본원에 통합됨). 사용된 측두 동맥 배양 조건을 도시하는 개략도가 도 8a에 제시되어 있다.
단리된 동맥은 전술한 바와 같이 위약 또는 마브릴리무맙의 존재 하에 5일의 기간 동안 배양하였다. 배양 기간 후, mRNA 발현 분석을 위해 동맥을 처리하였다. GCA 동맥 배양물을 마브릴리무맙으로 생체외에서 처리한 결과, CD3ε, CD83, HLA-DR, TNFα, 및 CXCL10(INF-γ에 반응하여 분비되는 케모카인)을 포함하여, GCA에서 상승된 것으로 나타난 염증 유전자의 발현이 억제되었는데, 이는 GCA 병태생리학과 관련된 유전자에 대한 마브릴리무맙의 생물학적 효과를 나타낸다. (도 8b) 이들 데이터는, 마브릴리무맙이 GCA와 연관된 유전자의 발현을 감소시킨다는 것을 명확히 나타낸다.
실시예 5: GCA 마우스 키메라 모델에 생착된 인간 측두 동맥 생검물
인간 동맥-NSG 마우스 키메라 모델을 사용해, 혈관염 동맥에서 발생하는 혈관 염증 및 리모델링을 억제하는 항-GM-CSFRα 항체(마브릴리무맙)의 효능을 평가하였다. 본 실시예에 사용된 인간 동맥-NSG 마우스 키메라 모델은 이전에 Zhang 등의 문헌[Circulation, 2018:137(18):1934-1948]에서 상세히 기술되었다. 간략하게는, NSG 면역 결핍 마우스에 정상 측두 동맥 또는 겨드랑이 동맥을 생착하였다. 그러자, GCA 환자의 PBMC가 키메라 마우스로 입양에 의해 옮겨졌다. 약 7~10일 후에, 혈관 벽 병변을 차지한 조직-침윤 세포에 의해 생착된 인간 동맥의 혈관염이 명백히 확인되었다. 외식된 인간 동맥의 조직 절편은 치밀한 세포 침윤물을 나타냈다. 정상적인 인간 대조군의 PBMC가 옮겨진 경우 혈관염은 관찰되지 않았다. 흥미롭게도, 50 μg의 재조합 GM-CSF(rGM-CSF)를 이러한 키메라 마우스에 투여했을 때, 동맥 내 조직 염증이 강화되었다. rGM-CSF 주사 후 조직-상주 T 세포의 수가 두 배로 증가하였다. 염증 세포의 밀도 증가는 IL-1β, IL-6, 및 IFN-γ의 조직 유전자 발현의 나란한 증가를 동반하였다.
실시예 6. GCA 치료에 있어서 항-GM-CSFRα 항체의 생체 내 효능
본 실시예에서, 전술한 인간 동맥-NSG 마우스 키메라 모델을 대상으로 GCA를 치료하는 데 있어서 GM-CSF 길항제인 마브릴리무맙의 생체 내 효능을 평가하였다. 마우스의 각 그룹에 대해, 혈관염이 확립된 동안(GCA PBMC의 입양 전달 후 7일차) 대조군 IgG 항체 또는 항-GM-CSFRα 항체를 복강내 투여하였다. 본 실험에서, 키메라 마우스에서의 혈관염은 GCA 환자로부터의 PMBC의 입양 전달에 의해서만 유도하였고; rGM-CSF는 마우스에게 투여되지 않았다. 7일차에 키메라 마우스를 치료하는 것은 정태 혈관염을 치료하는 것과 유사하다. 각 실험에서, 동일한 동맥에서 유래된 분절을 마우스에 생착시키고, 동일한 환자 유래의 PMBC를 입양 전달하여, 혈관염이 각 치료군에서 비슷하게 만들었다. 1주의 치료 기간 후, 동맥을 수확하고 면역조직화학 및 전사체 분석에 의해 검사하였다.
도 9a에 도시된 바와 같이, CD3+ T 세포에 대한 면역조직화학 염색은 IgG 대조군 항체가 투여된 마우스 대비 항-GM-CSFRα 항체가 투여된 마우스에서 조직 침윤 CD3+ T 세포가 유의하게 감소되었음을 보여준다. 염증이 생긴 동맥 조직에서 T 세포 수를 계수함으로써 T 세포 고갈 효과도 조사하였다. 도 9b에 도시된 바와 같이, 고배율 전계 당 조직-상주 T-세포의 수는 IgG 대조군-치료 마우스 대비 항-GM-CSFRα 항체-치료 마우스에서 약 50% 더 낮았다(통계적 유의 값인 P<0.001). 이들 데이터는 항-GM-CSFRα 항체로 키메라 마우스를 치료하는 것이 이소형 항체 음성 대조군 대비 강력한 항염증 효과를 나타냈음을 보여준다.
GCA에 걸린 경우, 큰 동맥 및 중간 동맥에서 미세혈관의 조밀한 네트워크가 발생하여, 신생혈관이 형성된다. 동맥의 T-세포도 동맥 내막(가장 안쪽) 층의 두께로 측정되는 내막 증식을 촉진한다. 도 10에 도시된 바와 같이, 항-GM-CSFRα로 치료한 마우스에서 미세혈관의 수는 대조군 IgG로 치료한 마우스 대비 상당히 감소하였다. 또한, IgG 대조군 항체가 투여된 마우스 대비 항-GM-CSFRα 항체가 투여된 마우스에서 내막 두께 측정치가 약 40% 만큼(통계적 유의 값인 P<0.001) 감소하였다. 이들 결과는 항-GM-CSFRα로 치료한 마우스에서 염증성 침윤물의 밀도가 억제되었고 혈관 벽 리모델링 프로세스가 억제되었음을 보여준다.
다음으로, IgG 대조군으로 치료한 마우스 또는 항-GM-CSFRα로 치료한 마우스의 동맥 조직에서 유전자 발현 프로파일을 평가하고 히트맵으로서 도표화하였는데, 여기서 행은 유전자를 나타내고, 열은 마우스를 나타낸다. 도 11은 IgG 대조군으로 치료한 마우스에서 전염증성 사이토카인에 대한 조직 전사체가 항-GM-CSFRα로 치료한 마우스의 조직 전사체 대비 유의하게 증가했음을 보여준다. 예를 들어, IL-1β, IL-6, 및 IFN-γ의 조직 유전자 발현은 항-GM-CSFRα 항체로 치료한 마우스에서 유의하게 감소하였다. 항-GM-CSFRα 항체로 치료한 마우스에서 IFN-γ의 발현 감소는 GCA를 치료하는 데 있어 특히 유의미한데, 이는 IFN-γ가 Th1 세포 계통(혈관염을 유발할 가능성이 있는 세포 계통)에 의해 생성된 표지 사이토카인이며 클러스터링 및 세포 간 부착을 촉진함으로써 다핵 거대 세포 형성에 관여해 왔기 때문이다. 또한, IFN-γ를 생성하는 Th1 세포는 글루코코르티코이드 요법에 대해 상대적으로 비반응성이고 스테로이드 치료 환자에서 지속되며, IFN-γ의 과잉 생성은 질환의 만성화에 있어서 중요한 메커니즘인 것으로 여겨진다. 이들 결과는 항-GM-CSFRα 항체가 염증이 생긴 동맥에서 선천 면역 반응 및 적응성 면역 반응을 억제할 수 있음을 보여준다.
전반적으로, 이들 생체내 데이터는 GM-CSF 길항제(예: 항-GM-CSFRα 항체)의 투여가 GCA 병리의 주요 양태인 혈관 염증, 내막 증식증, 및 혈관 신생을 치료하는 데 사용될 수 있음을 시사한다.
균등물
당업자는 일상적인 실험만을 이용하여, 본원에서 설명되는 발명의 특정 구현예에 대한 다수의 균등물을 인지하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 범주는 전술된 설명에 한정되는 것으로 의도되는 것이 아니라, 오히려 첨부된 청구범위에서 설명되는 바와 같다.
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Claims (40)
- 거대 세포 동맥염(GCA)을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF) 길항제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, GM-CSF 길항제는 GM-CSF 수용체 길항제인, 방법.
- 제2항에 있어서, GM-CSF 수용체 길항제는 인간 GM-CSFRα에 특이적인 항체인, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 항-GM-CSFRα 항체는 마브릴리무맙인, 방법.
- 제1항에 있어서, GM-CSF 수용체 길항제는 GM-CSF에 특이적인 항체인, 방법.
- 제5항에 있어서, 항-GM-CSF 항체는 나밀루맙, 오틸리맙, 김실루맙, 렌질루맙, 또는 TJM-2 인, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 50세 내지 85세인, 방법.
- 제1항에 있어서, 거대 세포 동맥염은 신규 발병 질환인, 방법.
- 제1항에 있어서, 거대 세포 동맥염은 재발성 질환인, 방법.
- 제1항에 있어서, 거대 세포 동맥염은 난치성 질환인, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드를 이를 필요로 하는 대상체에게 코르티코스테로이드를 공동 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 공동 투여된 코르티코스테로이드의 투여량은 GM-CSF 길항제를 사용한 치료 과정에 걸쳐 감량되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 치료는 GCA와 연관된 질환 증상 중 적어도 하나를 예방하거나, 감소시키거나, 완화시키는, 방법.
- 제13항에 있어서, 치료는 GCA와 연관된 증상을 제거하는, 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 치료는 동맥 염증을 감소시키고/시키거나 GCA 병변과 연관된 유전자의 발현을 감소시키는, 방법.
- 제15항에 있어서, GCA 병변과 연관된 유전자의 발현이 감소하면 단백질 발현이 감소하고/하거나 GM-CSF, GM-CSFRα, JAK2, IL-6, CD83, PU.1, HLA-DRA, CD3E, TNFα, IL-1β, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 전령 RNA(mRNA)의 발현이 감소하는, 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 침윤된 대식세포의 감소 또는 제거, 혈관 외막에서의 T-세포 감소, 측두 동맥의 혈관에서 GM-CSFRα 발현 감소, 염증성 침윤물의 밀도 감소, 및/또는 혈관 벽 리모델링의 감소 또는 안정화를 초래하는, 방법.
- 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 동맥 벽에서 GM-CSF 또는 INF-γ에 대해 양성인 세포를 감소시키는, 방법.
- 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 유전자 발현 수준을 GCA가 없는 대상체와 유사하게 정규화하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 치료는 인터페론 신호 전달, IL-6 신호 전달, 및/또는 GM-CSF 신호 전달과 연관된 유전자의 유전자 발현 수준을 정규화하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 치료는 INF-γ, INF-αR1, INF-γR1, INF-γR2, IFI30, IFI35, PRKCD, B2M, IFNAR1, CIITA, PTPN2, PTPN11, IRF1, IFR5, IRF8, GBP1, GBP5, STAT1, STAT2, FCγR1A/B, ICAM1, VCAM1, TYK2, CD44, IP6K2, DDX58, PTPN6, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 인터페론 신호전달과 연관된 유전자의 유전자 발현 수준을 정규화하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 치료는 PTPN11, TYK2, STAT1, IL-11RA, IL-6, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 IL-6 신호 전달과 연관된 유전자의 유전자 발현 수준을 정규화하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 치료는 IL-2RB, IL-2RG, GM-CSFRα, JAK3, STAT5A, SYK, PTPN11, HCK, FYN, INPP5D, BLNK, PTPN6, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 GM-CSF 신호전달과 연관된 유전자의 유전자 발현 수준을 정규화하는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 거대 세포 동맥염과 연관된 질환 증상 중 적어도 하나는 발열, 피로, 체중 감소, 두통, 측두통, 및 턱관절 파행; 일시적인 단안 시력 상실(TMVL) 및 전방 허혈성 시신경병증(AION), 대동맥 동맥류, 및 혈관염을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체는 상기 조성물을 투여하기 전에 혈청 염증성 마커 CRP≥1 mg/dL인, 방법.
- 제1항에 있어서, GM-CSF 길항제를 포함하는 조성물은 150 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, GM-CSF 길항제를 포함하는 조성물은 2주에 1회 투여되는, 방법.
- 제4항에 있어서, 마브릴리무맙은 정맥내 투여 또는 피하 투여에 의해 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 추가 치료제가 공동 투여되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 추가 치료제는 코르티코스테로이드인, 방법.
- 제30항에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손인, 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 추가 치료제는 26주에 걸쳐 감량되는 공동 투여되는 코르티코스테로이드인, 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, GM-CSF 길항제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계는 혈청 염증성 마커 CRP를 1 mg/dL 미만으로 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, GM-CSF 길항제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계는 ESR을 30 mm/시간 이하로 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, GM-CSF 길항제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계는 GCA와 연관된 증상의 관해를 지속시키는, 방법.
- 제35항에 있어서, 관해는 공동 투여된 코르티코스테로이드가 감소되어도 유지되는, 방법.
- 제36항에 있어서, 관해의 지속은 실질적으로 코르티코스테로이드가 없이 지속되는 것인, 방법.
- 제37항에 있어서, 관해의 지속은 코르티코스테로이드가 없이 지속되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, GM-CSF 길항제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계에 의해 환자는 26주 동안 관해의 지속을 달성하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 항-GM-CSFRα 항체는 서열번호 6에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), 서열번호 7에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LCDR2), 및 서열번호 8에 의해 정의된 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LCDR3); 및 서열번호 3에 의해 정의된 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), 서열번호 4에 의해 정의된 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HCDR2), 및 서열번호 5에 의해 결정된 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3)을 포함하는, 방법.
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