BR112021008688A2 - tratamento para arterite de célula gigante - Google Patents

Abstract

TRATAMENTO PARA ARTERITE DE CÉLULA GIGANTE. A presente invenção fornece, entre outras coisas, métodos de tratamento de arterite de célula gigante, compreendendo uma etapa de administração a um indivíduo em necessidade de tratamento de um antagonista de GM-CSF (por exemplo, um anticorpo anti-GM-CSFR ou um anticorpo anti-GM-CSF) em uma dose terapeuticamente eficaz e um intervalo de administração para um período de tratamento suficiente para melhorar, estabilizar ou reduzir um ou mais sintomas de arterite de célula gigante em relação a um controle.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO PARA ARTERITE DE CÉLULA GIGANTE".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício e a prioridade sobre o Pedido de Patente Provisório dos EUA Número de Série 62/883.378 depositado em 6 de agosto de 2019 e o Pedido Internacional PCT/US2019/44231, depositado em 30 de julho de 2019, que reivindica prioridade sobre o Pedido Provisório Serial dos EUA Números: 62/758.127, depositado em 9 de novembro de 2018; 62/782.194, depositado em 19 de dezembro de 2018; e 62/797.813, depositado em 28 de janeiro de 2019, os conteúdos de cada um dos quais são aqui incorporados.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA DA LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS

[002] O conteúdo do arquivo de texto denominado "KPL- 034WO2_SL_ST25.txt", que foi criado em 4 de novembro de 2019 e tem 3,77 KB de tamanho, é incorporado por meio deste por referência em sua totalidade.

FUNDAMENTOS

[003] A arterite de célula gigante (ACG) é considerada a forma mais comum de vasculite sistêmica primária. A doença é caracterizada por inflamação de vasos sanguíneos de médio a grande porte, com predileção pelos ramos cranianos da artéria carótida. A prevalência desta doença nos Estados Unidos é estimada em cerca de 75.000 a

150.000. Os fatores de risco incluem idade, sexo, raça e região geográfica, história familiar e associação com outras doenças e condições de saúde, como polimialgia reumática. Se não for tratada, a ACG pode levar à cegueira, causar aneurisma da aorta e acidente vascular cerebral e pode ser potencialmente fatal.

[004] A etiologia da doença não é bem conhecida. O atendimento atual ao paciente inclui colocar os pacientes em terapia com esteroides após o diagnóstico de suspeita. O curso universalmente aceito de tratamento da doença para ACG é a corticoterapia em altas doses, geralmente começando com uma dose de prednisona oral de 40-60 mg/dia. Apesar de ser eficaz para alguns pacientes, muitos são incapazes de abandonar os corticosteroides porque continuam a apresentar crises de doença à medida que a dose é reduzida e as opções de tratamento poupador de esteroides são necessárias em vista das complicações relacionadas aos esteroides. Há, portanto, uma grande necessidade médica não atendida a ser tratada no campo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[005] A presente invenção fornece, entre outras coisas, métodos de tratamento de GCA. Em um aspecto, a presente invenção é baseada na compreensão recente de um papel do fator estimulador de colônias de granulócitos na fisiopatologia da doença. A presente invenção fornece um método para o tratamento de GCA, incluindo a administração a um indivíduo em necessidade de tratamento de uma composição que compreende um antagonista do fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF). Tal como aqui utilizado, "antagonista de GM-CSF" refere-se a um inibidor, composto, peptídeo, polipeptídeo, proteína ou anticorpo que interage com GM-CSF ou seu receptor (GM-CSFR) para reduzir ou bloquear (parcial ou completamente) o sinal de transdução que de outra forma resultaria da ligação de GM-CSF ao seu receptor cognato. Em algumas modalidades, o antagonista de GM-CSF é um anticorpo anti-GM-CSF. Em algumas modalidades, o antagonista de GM-CSF é um receptor alfa do fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSFR) antagonista. O antagonista do receptor GM-CSF é um anticorpo específico para GM-CSFR  humano. O anticorpo anti-GM-CSFR é um anticorpo humano ou humanizado.

[006] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-GM-CSFR é mavrilimumab. O isolamento e a caracterização de mavrilimumab e suas variantes são descritos em registros anteriores, por exemplo, WO2007/110631 que é totalmente incorporado por referência. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-GM-CSFR compreende uma região determinante complementar da cadeia leve 1 (LCDR1) definida pela SEQ ID Nº: 6, uma região determinante complementar da cadeia leve 2 (LCDR2) definida pela SEQ ID Nº: 7 e uma região determinante complementar da cadeia leve 3 (LCDR3) definida por SEQ ID Nº: 8; e uma região determinante complementar da cadeia pesada 1 (HCDR1) definida pela SEQ ID Nº: 3, uma região determinante complementar da cadeia pesada 2 (HCDR2) definida pela SEQ ID Nº: 4 e uma região determinante complementar da cadeia pesada 3 (HCDR3 ) definida pela SEQ ID Nº: 5.

[007] Em algumas modalidades, o anticorpo é uma variante do anticorpo anti-GM-CSFR conforme descrito no pedido de patente acima mencionado. Em uma modalidade, o anticorpo anti-GM-CSFR compreende uma região variável da cadeia leve com uma sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica à SEQ ID Nº: 2; e uma região variável de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica à SEQ ID Nº: 1. Em uma modalidade, a região variável da cadeia leve tem a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID Nº: 2; e a região variável da cadeia pesada tem a sequência de aminoácidos estabelecida em SEQ ID Nº: 1.

[008] Em uma modalidade, o método da invenção trata GCA em uma população de pacientes com idade entre 50 e 85 anos de idade. Em uma modalidade, a arterite de célula gigante é uma doença de início recente. Em outra modalidade, a arterite de célula gigante é uma doença recorrente. Em outra modalidade, a arterite de célula gigante é uma doença refratária.

[009] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-GM-CSFR é administrado concomitantemente com outros medicamentos, incluindo drogas imunomoduladoras, como metotrexato ou corticosteroides, e combinações dos mesmos, e opcionalmente desmamados de um ou mais desses medicamentos concomitantes após o tratamento com o anticorpo anti-GM-CSFR monoclonal. Em uma modalidade, a terapia com anticorpos anti-GM-CSFR é coadministrada com corticosteroides. Em algumas modalidades, o corticosteroide é prednisona. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com terapia de anticorpos anti-GM-CSFR , junto com uma redução de esteroide, isto é, o indivíduo é gradualmente desmamado da coadministração de corticosteroide após terapia anti-GM-CSFR com anticorpos monoclonais ser iniciada. Em algumas modalidades, a redução ou desmame bem-sucedido do indivíduo da coadministração de esteroides é uma medida da eficácia da terapia de anticorpos anti- GM-CSFR . Em algumas modalidades, ambos os aspectos de (1) redução ou desmame do indivíduo da coadministração de esteroides (redução do esteroide) e (2) manter a estabilidade clínica do paciente na ausência de recorrência de um ou mais sintomas é uma medida de eficácia da terapia de anticorpos anti-GM-CSFR .

[0010] Em algumas modalidades, o tratamento de um indivíduo com anticorpo anti-GM-CSFR resulta na redução ou melhoria, ou desaceleração ou interrupção da progressão de pelo menos um dos sintomas da doença associados com GCA. Em algumas modalidades, o tratamento resulta na prevenção dos sintomas da doença associados ao GCA. Os sintomas associados à ACG incluem febre, fadiga, perda de peso, dor de cabeça, sensibilidade temporal e claudicação da mandíbula; perda visual monocular transitória (TMVL) e neuropatia óptica isquêmica anterior (AION), aneurisma aórtico e vasculite. Em uma modalidade, um biomarcador para a doença é o marcador inflamatório sérico CRP ≥ 1 mg/dL. Em uma modalidade, um biomarcador para a doença é ESR ≥ 30 mm/hora. Em uma modalidade, a administração de anti-GM-CSFR o anticorpo resulta na redução de marcador inflamatório sérico CRP< 1 mg/dL e/ou ESR ≤ 30 mm/hora. Em uma modalidade, a administração de anti-GM-CSFR o anticorpo resulta na redução sustentada de marcador inflamatório sérico CRP <1 mg/dL e/ou ESR ≤ 30 mm/hora por 26 semanas ou mais.

[0011] Em algumas modalidades, o tratamento resulta na eliminação dos sintomas associados à ACG. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a inflamação arterial e/ou reduz a expressão de genes associados a lesões de GCA. Em algumas modalidades, a expressão reduzida de genes associados a lesões GCA resulta em expressão reduzida de proteína e/ou RNA mensageiro (mRNA) selecionado de GM-CSF, GM-CSFRα, JAK2, IL-6, CD83, PU.1, HLA - DRA, CD3E, TNFα, IL-1β ou combinações dos mesmos. Por conseguinte, em algumas modalidades, o tratamento reduz a expressão de GM-CSF. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a expressão de GM-CSFRα. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a expressão de JAK2. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a expressão de IL-6. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a expressão de CD83. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a expressão de PU.1. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a expressão de HLA-DRA. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a expressão de CD3E. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a expressão de TNFα. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a expressão de IL-1β.

[0012] Em algumas modalidades, o tratamento resulta na redução ou eliminação de macrófagos infiltrados, células T reduzidas na adventícia do vaso, expressão reduzida de GM-CSFRα em vasa vasorum da artéria temporal, densidade reduzida de infiltrados inflamatórios e/ou vaso reduzido ou estabilizado remodelação de paredes. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de células positivas para GM-CSF ou INF- na parede arterial. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de células positivas para GM-CSF na parede arterial. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de células positivas para INF- na parede arterial. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de células positivas para GM-CSF e INF- na parede arterial.

[0013] Em algumas modalidades, o tratamento normaliza os níveis de expressão gênica comparáveis a um indivíduo que não tem GCA. Em algumas modalidades, o tratamento normaliza os níveis de expressão gênica de genes associados à sinalização de interferon, sinalização de IL-6 e/ou sinalização de GM-CSF. Em algumas modalidades, o tratamento normaliza os níveis de expressão gênica de genes associados à sinalização de interferon selecionado dentre INF-, INF-R1, INF-R1, INF-R2, IFI30, IFI35, PRKCD, B2M, IFNAR1, CIITA, PTPN2, PTPN11, IRF1, IFR5, IRF8, GBP1, GBP5, STAT1, STAT2, FCR1A/B, ICAM1, VCAM1, TYK2, CD44, IP6K2, DDX58, PTPN6 ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o tratamento normaliza os níveis de expressão gênica de genes associados à sinalização de IL-6 selecionada PTPN11, TYK2, STAT1, IL-11RA, IL-6 ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o tratamento normaliza os níveis de expressão gênica de genes associados à sinalização de GM-CSF selecionados de IL-2RB, IL-2RG, GM-CSFR, JAK3, STAT5A, SYK, PTPN11, HCK, FYN, INPP5D, BLNK, PTPN6 ou combinações dos mesmos.

[0014] Em algumas modalidades, a dose do corticosteroide coadministrado é reduzida gradualmente ao longo do tratamento com o antagonista de GM-CSF. Em algumas modalidades, a redução do esteroide é espalhada por um período de 26 semanas. Em algumas modalidades, a redução do esteroide é espalhada por um período de 52 semanas. Em algumas modalidades, a redução do esteroide é espalhada ao longo de um período de qualquer período entre 26 semanas e 52 semanas.

[0015] Em uma modalidade, a composição que compreende anti- GM-CSFR o anticorpo é administrado em uma dose de cerca de 150 mg. Em algumas modalidades, a composição que compreende anti-GM- CSFRα é administrado na dose de 150 mg. Em algumas modalidades, a composição que compreende anti-GM-CSFR o anticorpo é administrado por via subcutânea. Em algumas modalidades, a composição que compreende anti-GC-CSFRα o anticorpo é administrado por via intravenosa. Em algumas modalidades, a composição que compreende anti-GM-CSFR o anticorpo é administrado uma vez a cada duas semanas. Em algumas modalidades, a composição que compreende anti-GM-CSFR o anticorpo é administrado uma vez por semana. Em algumas modalidades, o mavrilimumabe é administrado uma vez por semana por administração intravenosa ou subcutânea em uma dose de 150 mg. Em algumas modalidades, o mavrilimumabe é administrado uma vez a cada duas semanas por administração intravenosa ou subcutânea em uma dose de 150 mg.

[0016] Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz de um anti-GM-CSFR anticorpo para o tratamento de GCA é igual ou superior a 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 1,25 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,75 mg/kg, 2 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg.

[0017] Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz de 0,5-2,5 mg/kg é entregue por administração subcutânea.

[0018] Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz é administrada uma vez por semana. Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz é administrada duas vezes por semana. Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz é administrada uma vez a cada duas semanas.

[0019] Em algumas modalidades, o indivíduo é coadministrado com um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um corticosteroide. Em algumas modalidades, o corticosteroide é a prednisona. Em algumas modalidades, a terapêutica adicional é um corticosteroide coadministrado que é reduzido gradualmente ao longo de 26 semanas.

[0020] Em algumas modalidades, administrar a composição que compreende o anticorpo anti-GM-CSFR reduz o marcador inflamatório sérico CRP para <1 mg/dL. Em algumas modalidades, administrar a composição que compreende o anticorpo anti-GM-CSFR reduz a ESR ≤ 30 mm/hora. Em algumas modalidades, administrar a composição que compreende o anticorpo anti-GM-CSFR resulta na remissão sustentada dos sintomas associados à GCA. Em algumas modalidades, administrar a composição que compreende o anticorpo anti-GM-CSFR resulta em pacientes que alcançam uma remissão sustentada dos sintomas associados à GCA por cerca de 26 semanas. Em algumas modalidades, administrar a composição que compreende resultados de anticorpos anti-GM-CSFR em pacientes que atingem uma remissão sustentada dos sintomas associados à GCA por 26 semanas.

[0021] Em algumas modalidades, a remissão é sustentada com uma redução dos corticosteroides coadministrados. Em algumas modalidades, a remissão sustentada é substancialmente livre de corticosteroides. Em algumas modalidades, a remissão sustentada é livre de corticosteroides.

[0022] Deve ser entendido que todas as modalidades, conforme descrito acima, são aplicáveis a todos os aspectos da presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0023] Os desenhos são apenas para fins ilustrativos e não para limitação.

[0024] A Figura 1 é um gráfico que ilustra um algoritmo de tratamento GCA atualmente seguido por médicos.

[0025] A Figura 2 é uma ilustração gráfica que representa um projeto de estudo clínico GCA descrito aqui usando o anti-GM-CSFR anticorpo (designado como Anticorpo na ilustração gráfica) descrito no Exemplo 1.

[0026] A Figura 3 representa uma ilustração gráfica do projeto de um estudo clínico multicêntrico de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para eficácia e segurança do uso do anticorpo anti-GM-CSFR (designado como anticorpo na ilustração gráfica) em pacientes com GCA.

[0027] A Figura 4 descreve os níveis de expressão de mRNA de Pu.1 mRNA em relação ao de um gene de manutenção em biópsias de artéria temporal em cultura de indivíduos com arterite de célula gigante (GCA+) ou indivíduos controle sem arterite de célula gigante (controles).

[0028] A Figura 5 descreve os níveis de expressão de mRNA de mRNA de CD83 em relação ao de um gene de manutenção em biópsias de artéria temporal em cultura de indivíduos com arterite de célula gigante (GCA+) ou indivíduos controle sem arterite de célula gigante (controles).

[0029] As Figuras 6A e 6B representam gráficos que mostram os níveis de expressão gênica selecionados obtidos de artérias temporais de indivíduos que têm GCA em comparação com artérias temporais obtidas de indivíduos que não têm GCA. Os dados mostram que a expressão de genes GM-CSF- e TH1-associados estão aumentados em indivíduos que têm GCA (barras sombreadas) em comparação com indivíduos que não têm GCA (barras abertas).

[0030] As Figuras 7A e 7B representam os níveis de expressão de mRNA de GM-CSF (Figura 7A) e GM-CSF-receptor alfa (GM-CSFR) (Figura 7B) em relação ao gene de manutenção GUSb em biópsias de artéria temporal em cultura de indivíduos com arterite de célula gigante (GCA) ou indivíduos controle sem arterite de célula gigante (controles). A Figura 7C representa os níveis de expressão de mRNA de interferon-  em relação ao gene doméstico GUSb em biópsias de artéria temporal fresca de indivíduos com arterite de célula gigante (GCA+) ou indivíduos controle sem arterite de célula gigante (controles).

[0031] A Figura 8A é um esquema generalizado que mostra o modelo de cultura da artéria temporal usado para avaliar o efeito do mavrilimumabe na expressão gênica de artérias obtidas de pacientes com ACG em comparação com indivíduos que não têm ACG. A Figura 8B mostra dados obtidos de artérias temporais cultivadas de indivíduos com GCA que foram expostos a mavrilimumab ou a placebo. Para ambas as artérias GCA e controle, cada vaso foi dividido em duas seções; uma seção foi tratada com mavrilimumabe e a outra seção foi tratada com placebo. A Figura 8B mostra que a cultura de artérias GCA com mavrilimumabe resulta em uma diminuição na expressão de CD83, PU.1, HLA-DRA, CD3ε, TNFα e CXCL10. Os pontos de dados derivados da mesma amostra de paciente são conectados por linhas.

[0032] A Figura 9A mostra coloração imunohistoquímica (IHC) para células T CD3+ nas artérias humanas enxertadas inflamadas tratadas in vivo com anticorpo de controle IgG ou anti-GM-CSFRα.

[0033] A Figura 9B representa um gráfico que mostra a densidade dos infiltrados de células T medidos pela enumeração de células CD3+ por campo de alta potência (HPF).

[0034] A Figura 10 é um gráfico que quantifica o número de microvasos e a espessura da camada íntima em artérias inflamadas tratadas com anticorpo de controle IgG ou anticorpo anti-GM-CSFRα.

[0035] A Figura 11 é um mapa de calor de expressão gênica de artérias inflamadas tratadas com anticorpo de controle IgG ou anticorpo anti-GM-CSFR α. Cada linha representa o gene e cada coluna representa um camundongo. O nível de expressão é escalado de 0 a 4. "ns" indica não significativo.

DEFINIÇÕES

[0036] A fim de a presente invenção ser mais prontamente entendida, certos termos são primeiro definidos abaixo. As definições adicionais para os seguintes termos e outros termos são estabelecidos ao longo da especificação. As publicações e outros materiais de referência aqui mencionados para descrever os antecedentes da invenção e para fornecer detalhes adicionais em relação à sua prática são aqui incorporados por referência.

[0037] Aminoácido: Tal como aqui utilizado, o termo "aminoácido", em seu sentido mais amplo, refere-se a qualquer composto e/ou substância que pode ser incorporado em uma cadeia polipeptídica. Em algumas modalidades, um aminoácido tem a estrutura geral H2N– C(H)(R)–COOH. Em algumas modalidades, um aminoácido é um aminoácido de ocorrência natural. Em algumas modalidades, um aminoácido é um aminoácido sintético; em algumas modalidades, um aminoácido é um d-aminoácido; em algumas modalidades, um aminoácido é um l-aminoácido. "Aminoácido padrão" refere-se a qualquer um dos vinte L-aminoácidos padrão comumente encontrados em peptídeos de ocorrência natural. "Aminoácido não padrão" refere-se a qualquer aminoácido, diferente dos aminoácidos padrão, independentemente de ser preparado sinteticamente ou obtido de uma fonte natural. Tal como aqui utilizado, "aminoácido sintético" abrange aminoácidos quimicamente modificados, incluindo, mas não se limitando a sais, derivados de aminoácidos (como amidas) e/ou substituições. Os aminoácidos, incluindo aminoácidos carboxi e/ou amino-terminais em peptídeos, podem ser modificados por metilação, amidação, acetilação, grupos de proteção e/ou substituição por outros grupos químicos que podem alterar a meia-vida circulante do peptídeo sem afetar adversamente sua atividade. Os aminoácidos podem participar de uma ligação dissulfeto. Os aminoácidos podem compreender uma ou modificações pós-tradução, como a associação com uma ou mais entidades químicas (por exemplo, grupos metil, grupos acetato, grupos acetil, grupos fosfato, porções formil, grupos isoprenoide, grupos sulfato, porções polietilenoglicol, porções lipídicas, porções carboidrato, porções biotina, etc.) O termo "aminoácido" é usado alternadamente com "resíduo de aminoácido" e pode se referir a um aminoácido livre e/ou a um resíduo de aminoácido de um peptídeo. Será evidente a partir do contexto em que o termo é usado quer se refira a um aminoácido livre ou a um resíduo de um peptídeo.

[0038] Melhora: Como usado neste documento, o termo "melhora" significa a prevenção, redução ou paliação de um estado, ou aprimoramento do estado de um indivíduo. A melhora inclui, porém não requer recuperação completa ou prevenção completa de uma condição de doença. Em algumas modalidades, a melhora inclui aumentar os níveis de proteína relevante ou sua atividade que esteja deficiente nos tecidos de doença relevantes.

[0039] Aproximadamente ou cerca de: Como usado aqui, o termo "aproximadamente" ou "cerca de", conforme aplicado a um ou mais valores de interesse, refere-se a um valor que é similar a um valor de referência declarado. Em certas modalidades, o termo "aproximadamente" ou "cerca de" refere-se a um intervalo de valores que caem dentro de 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12 %, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ou menos em qualquer direção (maior ou menor que) do valor de referência declarado, a menos que indicado do contrário ou de outra forma evidente no contexto (exceto quando esse número exceder 100% de um valor possível).

[0040] Entrega: Conforme usado neste documento, o termo "entrega" abrange a entrega local e sistêmica.

[0041] Meia-Vida: Conforme usado neste documento, o termo "meia-vida" é o tempo necessário para que uma quantidade, como ácido nucleico ou concentração de proteína ou atividade, caia para metade de seu valor conforme medido no início de um período de tempo.

[0042] Melhorar, aumentar ou reduzir: Conforme usado neste documento, os termos "melhorar", "aumentar" ou "reduzir" ou equivalentes gramaticais indicam valores que são relativos a uma medição de linha de base, como uma medição no mesmo indivíduo antes do início do tratamento aqui descrito, ou uma medição em um indivíduo de controle (ou indivíduo de controle múltiplo) na ausência do tratamento aqui descrito, por exemplo, um indivíduo que recebe um placebo. Um "indivíduo de controle" é um indivíduo afetado com a mesma forma de doença do indivíduo a ser tratado, que tem aproximadamente a mesma idade do indivíduo a ser tratado.

[0043] Neutralização: Tal como aqui utilizado, neutralização significa redução ou inibição da atividade biológica da proteína à qual o anticorpo neutralizante se liga, neste caso GM-CSF ou GM-CSFR, por exemplo, redução ou inibição da ligação de GM-CSF a GM-CSFRα, ou da sinalização por GM-CSFRα, por exemplo, conforme medido por Respostas mediadas por GM-CSFRα. A redução ou inibição da atividade biológica pode ser parcial ou total. O grau em que um anticorpo neutraliza GM-CSF ou GM-CSFR é referido como sua potência neutralizante.

[0044] Paciente: Conforme usado neste documento, o termo "paciente" se refere a qualquer organismo ao qual uma composição fornecida pode ser administrada, por exemplo, para fins experimentais,

diagnósticos, profiláticos, cosméticos e/ou terapêuticos. Pacientes típicos incluem animais (por exemplo, mamíferos, como camundongos, camundongos, coelhos, primatas não humanos e/ou humanos). Em algumas modalidades, um paciente é um ser humano. Um humano inclui formulários pré e pós-natais.

[0045] Farmaceuticamente aceitável: O termo "farmaceuticamente aceitável", conforme usado neste documento, refere-se a substâncias que, dentro do escopo do bom julgamento médico, são adequadas para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, compatível com uma relação benefício/risco razoável.

[0046] Identidade substancial: A frase "identidade substancial" é aqui usada para se referir a uma comparação entre sequências de aminoácidos ou de ácido nucleico. Como será apreciado por aqueles versados na técnica, duas sequências são geralmente consideradas "substancialmente idênticas" se contiverem resíduos idênticos nas posições correspondentes. Como é bem conhecido nesta técnica, as sequências de aminoácidos ou de ácido nucleico podem ser comparadas usando qualquer um de uma variedade de algoritmos, incluindo aqueles disponíveis em programas de computador comerciais, tais como BLAS TN para sequências de nucleotídeos e BLASTP, BLAST com lacuna e PSI-BLAST para sequências de aminoácidos. Exemplos de tais programas são descritos em Altschul, et al., Basic local alignment search tool, J Mal. Biol.,215(3): 403-410, 1990; Altschul, et al., Methods in Enzymology; Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25:3389- 3402, 1997; Baxevanis et al., Bioinformatics: A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins, Wiley, 1998; e Misener, et al., (eds.), Bioinformatics Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology, Vol. 132), Humana Press, 1999. Além de identificar sequências idênticas, os programas mencionados acima fornecem tipicamente uma indicação do grau de identidade. Em algumas modalidades, duas sequências são consideradas como sendo substancialmente idênticas se pelo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou mais dos seus resíduos correspondentes são idênticos ao longo de um trecho relevante de resíduos. Em algumas modalidades, o trecho relevante é uma sequência completa. Em algumas modalidades, o trecho relevante é de pelo menos 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 ou mais resíduos.

[0047] Adequado para entrega subcutânea: Tal como aqui utilizado, a frase "adequado para entrega subcutânea" ou "formulação para entrega subcutânea" no que se refere às composições farmacêuticas da presente invenção geralmente se refere às propriedades de estabilidade, viscosidade, tolerabilidade e solubilidade de tais composições, bem como a capacidade de tais composições para entregar uma quantidade eficaz de anticorpo contido nelas para o local de entrega alvo.

[0048] indivíduo: Como aqui utilizado, o termo "indivíduo" refere-se a um humano ou qualquer animal não humano (por exemplo, camundongo, camundongo, coelho, cão, gato, gado, porco, ovelha, cavalo ou primata). Um humano inclui formulários pré e pós-natais. Em muitas modalidades, um indivíduo é um ser humano. Um indivíduo pode ser um paciente, que se refere a um humano que se apresenta a um provedor médico para diagnóstico ou tratamento de uma doença. O termo "indivíduo" é usado aqui de forma intercambiável com "indivíduo" ou "paciente". Um indivíduo pode ser afligido com ou é susceptível a uma doença ou distúrbio, mas pode ou não exibir sintomas da doença ou distúrbio.

[0049] Substancialmente: Como aqui utilizado, o termo

"substancialmente" refere-se à condição qualitativa de exibir extensão total ou quase total ou grau de uma característica ou propriedade de interesse. Alguém com conhecimento comum nas técnicas biológicas entenderá que os fenômenos biológicos e químicos raramente, ou nunca, vão para a conclusão e/ou prosseguem até a completude, ou alcançam ou evitam um resultado absoluto. O termo "substancialmente" é, portanto, usado aqui para capturar a falta potencial de completude inerente a muitos fenômenos biológicos e químicos.

[0050] Distribuição ou entrega sistêmica: Conforme usado neste documento, os termos "distribuição sistêmica", "entrega sistêmica" ou equivalente gramatical, referem-se a um mecanismo ou abordagem de distribuição ou distribuição que afeta todo o corpo ou um organismo inteiro. Normalmente, a distribuição ou entrega sistêmica é realizada por meio do sistema de circulação do corpo, por exemplo, corrente sanguínea. Em comparação com a definição de "distribuição ou entrega local".

[0051] Tecidos alvo: Conforme usado neste documento, o termo "tecidos alvo" se refere a qualquer tecido que seja afetado por uma doença ou distúrbio a ser tratado. Em algumas modalidades, os tecidos alvo incluem aqueles tecidos que apresentam patologia, sintomas ou características associados à doença.

[0052] Quantidade terapeuticamente eficaz de: Como usado neste documento, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um agente terapêutico significa uma quantidade que é suficiente, quando administrada em um indivíduo sofrendo de ou suscetível a uma doença, distúrbio e/ou condição, para tratar, diagnosticar, prevenir e/ou atrasar o aparecimento do(s) sintoma(s) da doença, distúrbio e/ou condição. Será compreendido por aqueles versados na técnica que uma quantidade terapeuticamente eficaz é tipicamente administrada através de um regime de dosagem que compreende pelo menos uma dose única.

[0053] Tratar: Como usado neste documento, o termo "tratar," "tratamento," ou "tratando" refere-se a todo o método usado para parcialmente ou completamente aliviar, melhorar, aliviar, inibir, impedir, atrasar o início de, reduzir a severidade de e/ou reduzir a incidência de um ou mais sintoma ou características de uma doença, de um distúrbio e/ou de uma condição específicos. O tratamento pode ser administrado a um indivíduo que não exiba sinais de uma doença e/ou não exiba somente sinais adiantados da doença com a finalidade de diminuir o risco de desenvolver a patologia associada com a doença.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0054] A presente invenção fornece, entre outras coisas, métodos de tratamento da arterite de célula gigante (GCA). O método compreende uma etapa de administração a um indivíduo com necessidade de tratamento de um antagonista de GM-CSF (por exemplo, um anti-GM-CSFR ou anticorpo anti-GM-CSF) em uma dose terapeuticamente eficaz e um intervalo de administração por um período de tratamento suficiente para melhorar, estabilizar ou reduzir um ou mais sintomas de GCA em relação a um controle. Um controle, conforme usado no contexto desta administração, é o estado dos sintomas em um momento anterior à administração do anticorpo.

[0055] Vários aspectos da invenção são descritos em detalhe nas seções a seguir. O uso de seções não se destina a limitar a invenção. Cada seção pode aplicar-se a qualquer aspecto da invenção. Neste pedido, a utilização de "ou" significa "e/ou" a menos que indicado o contrário. Arterite de Célula Gigante

[0056] A arterite de célula gigante (ACG) é uma doença autoinflamatória/autoimune que atinge os tecidos que sustentam a vida, especificamente os vasos sanguíneos. A resposta imune anormal impulsionada por células T e macrófagos leva à destruição da parede do vaso e induz mecanismos de reparo mal-adaptativos que eventualmente causam a oclusão do vaso e isquemia do órgão. As manifestações patológicas ocorrem na aorta e em seus ramos 2 a 5, incluindo vasos que irrigam o nervo óptico. A ACG é caracterizada por inflamação dos vasos sanguíneos e infiltração de monócitos, macrófagos e agregação em células gigantes, que são fusões multinucleadas de macrófagos. É uma doença inflamatória das artérias grandes e médias que causa dores de cabeça, perda visual isquêmica e claudicação da mandíbula e outros músculos (Dejaco C et al., Nat Rev Rheumatol. 2017, 13 (10): 578-592). Se não tratada, a ACG pode levar à cegueira monocular ou binocular, aneurisma da aorta, infarto do miocárdio e, raramente, acidente vascular cerebral e morte (Weyand CM e Goronzy JJ., N Engl J Med. 2014, 371(1):50-7). A ACG se apresenta com um espectro amplo e variável de sinais e sintomas (Weyand e Goronzy, 2014). Os primeiros sinais e sintomas clínicos incluem novo início de dores de cabeça, início abrupto de distúrbios visuais, claudicação da mandíbula, febre, fadiga, perda de peso, perda visual monocular transitória (TMVL) e neuropatia óptica isquêmica anterior (AION). O diagnóstico é geralmente feito provisoriamente com base nos sinais e sintomas clínicos e, em seguida, confirmado por ultrassom Doppler colorido (CDUS) ou por biópsia da artéria temporal (TAB) (Dejaco C, et al. Ann Rheum Dis. 2018 22 de janeiro. doi:

10.1136/annrheumdis-2017-212649) Nos Estados Unidos (EUA), o risco ao longo da vida de desenvolver ACG foi estimado em aproximadamente um por cento nas mulheres e 0,5 por cento nos homens (Crowson CS et al., Arthritis Rheum. Março de 2011, 63(3):633- 9) A ACG geralmente afeta adultos com mais de 50 anos de idade, com um desequilíbrio de 3:1 de mulheres para homens (Weyand e Goronzy, 2014). A prevalência relatada de GCA comprovada em populações com mais de 50 anos varia significativamente geograficamente e varia entre

24-200 por 100.000 indivíduos na União Europeia (UE) e 24-278 por

100.000 indivíduos nos EUA (Salvarani C et al. Arthritis Rheum 2004, 51: 264-8; Lawrence RC et al. Arthritis Rheum. 2008, 58: 26-35; Lee JI et al. Clinic Rev Allergy Immunol 2008, 35: 88-95)

[0057] As modalidades de tratamento atuais incluem a administração de esteroides após o diagnóstico de GCA em um paciente. A Figura 1 ilustra um algoritmo de tratamento de GCA atual seguido por médicos com pacientes que apresentam um cenário de doença sem complicações (lado esquerdo da Figura 1) e um algoritmo seguido quando um paciente apresenta sintomas avançados, por exemplo, com perda de visão (lado direito da Figura 1). Os glicocorticoides são a base do tratamento porque normalizam os marcadores inflamatórios. Em geral, uma alta resposta à terapia com esteroides é observada na maioria dos pacientes, com melhorias evidentes nos primeiros dias de terapia. No entanto, muitos pacientes recebem cursos longos desta terapia para prevenir o agravamento da doença, e o uso a longo prazo está associado a efeitos colaterais significativos e sérios, incluindo glaucoma, retenção de líquidos, hipertensão, alterações de humor, alterações de memória, outros efeitos psicológicos, peso ganho e diabetes (Roberts J e Clifford A, Ther Adv Chronic Dis. 8 (4-5): 69-7 de abril de 2017) Proporções significativas (~50%) de pacientes sofrem de recidivas da doença ou mais doenças crônicas e requerem altas doses de prednisona por vários anos para controlar os sintomas. Embora eficaz para alguns pacientes, muitas vezes os pacientes são incapazes de desmamar dos corticosteroides porque continuam a apresentar crises de doença à medida que a dose é reduzida (Dejaco et al, 2017; Salvarani et al, 2012) (Deng et al., Circulação. 23 de fevereiro de 2010; 121 (7): 906–915). Em um estudo de coorte que acompanhou 106 pacientes com GCS por 4,5 a 10,1 anos, 68 pacientes (64%) tiveram pelo menos uma recaída e 38 (36%)

tiveram duas ou mais recaídas durante ou após o desmame dos corticosteroides (Alba MA, et al. Medicine (Baltimore). 2014; 93 (5): 194- 201) Estudos sugerem que um subconjunto de pacientes continua a desenvolver sintomas visuais, apesar da terapia com esteroides em altas doses e em longo prazo. De acordo com outro estudo, os resultados da biópsia arterial temporal foram positivos para arterite em 31% dos pacientes (89 de 286) que não receberam corticosteroides antes da biópsia e em 35% daqueles (86 de 249) que receberam corticosteroides antes da biópsia (P = 0,4; intervalo de confiança de 95% para a diferença, -4,7% a 11,5%) (Achkar et al. Ann Intern Med. 1994, 15 de junho; 120 (12): 987-92). Esses dados sugerem que os esteroides não afetam o processo da doença subjacente em todos os pacientes.

[0058] A etiopatologia da doença não era bem compreendida há muito tempo, principalmente pela escassez de informações sobre o mecanismo de lesão da parede dos vasos sanguíneos. No entanto, pistas para os eventos patogênicos podem derivar da compreensão do funcionamento das células infiltrantes do tecido. A lesão arterial na ACG está associada à formação de granulomas que são compostos em grande parte por macrófagos ativados, células T infiltradas, de modo que as lesões vasculares são dependentes de células T. Evidências experimentais em camundongos SCID sugerem que o tratamento com glicocorticoides inibe a patologia mediada por células T, mas não suprime adequadamente a função de infiltração de tecido do macrófago. Os macrófagos constituem um tipo de célula-chave gerado e mantido pela sinalização de GM-CSF e, portanto, pode explicar por que muitos pacientes requerem tratamento crônico de longo prazo e são incapazes de desmamar os corticosteroides (Brack A et al. J Clin Invest. 1997, 99 (12): 2842-50) O bloqueio da sinalização de GM-CSF no receptor pode fornecer benefícios adicionais a esses pacientes, reduzindo as sequelas de longo prazo que resultam da inflamação crônica dos vasos e reduzindo a dependência de esteroides. ACTEMRA® (tocilizumab), um inibidor do receptor da interleucina-6, recebeu recentemente a aprovação de marketing nos EUA e na Europa em GCA para uso concomitante com redução do corticosteroide; no entanto, pouco menos de 50% dos pacientes não alcançaram remissão sustentada ao longo de 52 semanas com tocilizumabe após uma redução gradual do corticosteroide de 26 semanas (Stone JH et al. N Engl J Med. 2017; 377 (15): 1494-1495) Consequentemente, ainda há uma necessidade não atendida de melhores opções terapêuticas para o tratamento de pacientes com ACG. Biologia de GM-CSF

[0059] O GM-CSF é uma citocina pró-inflamatória tipo I que aumenta a sobrevida e a proliferação de uma ampla gama de tipos de células hematopoiéticas. É um fator de crescimento identificado pela primeira vez como um indutor de diferenciação e proliferação de células mieloides (por exemplo, neutrófilos, basófilos, eosinófilos, monócitos e macrófagos) (Wicks IP e Roberts AW. Nat Rev Rheumatol. 2016, 12 (1): 37 -48). Estudos usando diferentes abordagens demonstraram que com a superexpressão de GM-CSF, mudanças patológicas quase sempre se seguem (Hamilton JA et al., Growth Factors. 2004, 22 (4): 225-31). O GM-CSF aumenta o tráfego de células mieloides através do endotélio ativado dos vasos sanguíneos e também pode contribuir para o acúmulo de monócitos e macrófagos nos vasos sanguíneos durante a inflamação. O GM-CSF também promove a ativação, diferenciação, sobrevivência e proliferação de monócitos e macrófagos, bem como macrófagos de tecidos residentes em tecidos inflamados. Ele regula o fenótipo de células apresentadoras de antígeno em tecidos inflamados, promovendo a diferenciação de monócitos infiltrantes em macrófagos M1 e células dendríticas derivadas de monócitos (MoDCs). Além disso, a produção de IL-23 por macrófagos e MoDCs, em combinação com outras citocinas, como IL- 6 e IL-1, modula a diferenciação de células T.

[0060] Juntamente com o M-CSF (fator estimulador da colônia de macrófagos), o GM-CSF regula o número e a função dos macrófagos que se transformam em células gigantes histiocíticas e multinucleadas, as células efetoras-chave nas lesões vasculíticas da GCA. Os macrófagos ativados por GM-CSF adquirem uma série de funções efetoras, todas as quais os identificam como macrófagos inflamatórios. Macrófagos ativados por GM-CSF produzem citocinas pró- inflamatórias, incluindo TNF, IL-1β, IL-6, IL-23 e IL-12 e quimiocinas, como CCL5, CCL22 e CCL24, que recrutam células T e outras células inflamatórias para o microambiente do tecido. Essas descobertas fornecem uma justificativa sólida para antagonizar essa via de sinalização em GCA.

[0061] O receptor GM-CSF é um membro do receptor hematopoietina superfamília. É heterodimérico, consistindo em uma subunidade alfa e uma beta. A subunidade alfa é altamente específica para GM-CSF, enquanto a subunidade beta é compartilhada com outros receptores de citocinas, incluindo IL-3 e IL-5. Isso se reflete em uma distribuição mais ampla nos tecidos da subunidade do receptor beta. A subunidade alfa, GM-CSFR, é expresso principalmente em células mieloides e células não hematopoiéticas, como neutrófilos, macrófagos, eosinófilos, células dendríticas, células endoteliais e células epiteliais respiratórias. GM-CSFR de comprimento total é uma glicoproteína de membrana de tipo I de 400 aminoácidos que pertence à família de receptores de citocinas tipo I e consiste em um peptídeo sinal de 22 aminoácidos (posições 1-22), um domínio extracelular de 298 aminoácidos (posições 23-320), um domínio transmembranar das posições 321-345 e um domínio intracelular curto de 55 aminoácidos. O peptídeo de sinal é clivado para fornecer a forma madura de GM-CSFR como uma proteína de 378 aminoácidos. Clones de DNA complementar (cDNA) do GM-CSFR humano e murino estão disponíveis e, ao nível da proteína, as subunidades do receptor têm 36% de identidade. GM- CSF é capaz de se ligar com afinidade relativamente baixa à  subunidade sozinha (Kd 1-5 nM), mas não para a  subunidade sozinha. No entanto, a presença de ambas  e  subunidades resulta em um complexo ligante-receptor de alta afinidade (Kd ~ 100 pM). A sinalização de GM-CSF ocorre por meio de sua ligação inicial à cadeia de GM- CSFR e, em seguida, reticulação com uma subunidade maior da cadeia comum  para gerar a interação de alta afinidade, que fosforila a via JAK-STAT. Essa interação também é capaz de sinalizar por meio da fosforilação da tirosina e da ativação da via da MAP quinase.

[0062] Patologicamente, foi demonstrado que o GM-CSF desempenha um papel na exacerbação de doenças inflamatórias, respiratórias e autoimunes. A neutralização da ligação de GM-CSF a GM-CSFR é, portanto, uma abordagem terapêutica para o tratamento de doenças e condições mediadas por GM-CSFR. Consequentemente, a invenção se refere a um membro de ligação que inibe a ligação de GM-CSF humano a GM-CSFR, e/ou inibe a sinalização que resulta da ligação do ligante GM-CSF ao receptor, como, por exemplo, um membro de ligação (por exemplo, um anticorpo) que se liga a GM-CSF ou GM- CSFR humano. Após a ligação do ligante, o GM-CSFR desencadeia a estimulação de múltiplas vias de sinalização a jusante, incluindo JAK2/STAT5, a via MAPK e a via PI3K; todos relevantes na ativação e diferenciação de células mieloides. O membro de ligação pode ser um inibidor reversível da sinalização de GM-CSF através do GM-CSFR. Tratamento

[0063] Um aspecto da invenção fornece métodos de tratamento para GCA pela administração a um indivíduo em necessidade de uma dose eficaz de um antagonista de GM-CSF (por exemplo, um GM-

CSFR antagonista), em um intervalo de dose eficaz, por um período de tempo eficaz.

Em algumas modalidades, o antagonista de GM-CSF é um anticorpo monoclonal anti-GM-CSF terapêutico.

Anticorpos monoclonais anti-GM-CSF descritos no pedido internacional PCT/EP2006/004696 depositado em 05-17-2006, publicado como WO2006/122797, e pedido internacional PCT/EP2016/076225, publicado como WO2017/076804, são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

Em algumas modalidades, o GM-CSFR antagonista é um anticorpo monoclonal anti-GM-CSFR terapêutico. Anticorpos monoclonais anti-GM-CSFR descritos no pedido internacional PCT/GB2007/001108 depositado em 27/03/2007 publicado como WO2007/110631, o pedido EP 120770487 depositado em 10-10-2010, Pedido dos EUA 11/692,008 depositado em 27/03/2007, Pedido dos EUA 12/294.616 depositado em 25/09/2008, Pedido dos EUA 13/941.409 depositado em 12/07/2013, Pedido dos EUA 14/753.792 depositado em 30/11/2010, pedido internacional PCT/EP2012/070074 depositado em 10-10-2012, publicado como WO/2013/053767, pedido internacional PCT/EP2015/060902 depositado em 18/05-2015, publicado como WO2015/177097, e o pedido internacional PCT/EP2017/062479, depositado em 23/05-2017, é incorporado por meio deste por referência em sua totalidade.

Em uma modalidade, o GM-CSFR o anticorpo monoclonal é o mavrilimumab.

WO2007/110631 relata o isolamento e caracterização do anticorpo anti- GM-CSFR mavrilimumab e variantes dele, que compartilham a capacidade de neutralizar a atividade biológica de GM-CSFR com alta potência.

Acredita-se que as propriedades funcionais destes anticorpos sejam atribuíveis, pelo menos em parte, à ligação de um motivo Tyr- Leu-Asp-Phe-Gln nas posições 226 a 230 do GM-CSFR humano, inibindo assim a associação entre GM-CSFR e seu ligante GM-CSF.

Mavrilimumab é um anticorpo monoclonal IgG4 humano projetado para modular a ativação, diferenciação e sobrevida de macrófagos, visando o GM-CSFR. É um potente neutralizador da atividade biológica do GM- CSFR e demonstrou exercer efeitos terapêuticos pela ligação de GM- CSFR em leucócitos nas articulações sinoviais de pacientes com AR, levando à redução da sobrevivência e ativação das células. O perfil de segurança do GM-CSFR anticorpo mavrilimumab para o uso in vivo até o momento foi estabelecido em um ensaio clínico de Fase II para arterite reumatoide (AR).

[0064] Os pacientes com ACG podem ser estratificados em duas categorias: pacientes com doença de início recente e pacientes com doença recorrente. Na primeira categoria, o diagnóstico inicial de ACG ocorre em até 6 semanas após o início do tratamento. O diagnóstico pode ser feito pela velocidade de hemossedimentação (VHS) de Westergren, sendo VHS > 30 mm/hora; ou o nível sérico de Proteína C Reativa (PCR) sendo ≥ 1 mg/dL. Outros sintomas podem incluir sintomas cranianos de GCA (dor de cabeça localizada de início recente, sensibilidade no couro cabeludo ou na artéria temporal, perda de visão relacionada à isquemia ou, de outra forma, dor inexplicável na boca ou mandíbula durante a mastigação, claudicação da mandíbula ou claudicação das extremidades, sintomas de PMR, definidos como dor na cintura escapular e/ou quadril associada à rigidez matinal inflamatória. Um diagnóstico mais afirmativo pode ser realizado por TAB ou ultrassonografia. Além disso, evidência de vasculite de grandes vasos por angiografia ou estudo de imagem transversal, como ressonância magnética, TC/CTA ou PET-CT da aorta ou de outros grandes vasos é observada. O grupo recidivante é caracterizado por diagnóstico de GCA em um ponto de tempo superior a 6 semanas (> 6 semanas) a partir do início do tratamento. Os pacientes podem ser caracterizados como sem remissão desde o diagnóstico da doença de acordo com as expectativas clínicas (refratários não remitentes). Um subconjunto da categoria de pacientes com recidiva pode ter ou não apresentar sintomas de ACG no momento do início do tratamento (resolução do(s) sintoma(s) de ACG com PCR < 1.0 ou ESR < 20 mm na primeira hora).

[0065] Em uma modalidade, os métodos de acordo com a invenção incluem o tratamento de indivíduos com início de GCA pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de GM-CSF, tal como, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-GM-CSFR (por exemplo, mavrilimumab), ou um anticorpo monoclonal anti-GM-CSF (por exemplo, namilumabe, otilimabe, gimsilumabe, lenzilumabe ou TJM-2). Em uma modalidade, os métodos de acordo com a invenção incluem o tratamento de indivíduos com recidiva de GCA pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de GM-CSF, como, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-GM-CSFR (por exemplo, mavrilimumab), ou um anticorpo monoclonal anti-GM-CSF (por exemplo, namilumab, otilimab, gimsilumab, lenzilumab ou TJM-2). Em uma modalidade, os métodos de acordo com a invenção incluem o tratamento de indivíduos com GCA refratário pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de GM-CSF, tal como, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-GM-CSFR (por exemplo, mavrilimumab), ou um anticorpo monoclonal anti-GM-CSF (por exemplo, namilumabe, otilimabe, gimsilumabe, lenzilumabe ou TJM-2). Em uma modalidade, os métodos de acordo com a invenção incluem o tratamento do indivíduo com uma dose eficaz de mavrilimumab em um intervalo de dose por um período de tratamento suficiente para melhorar, estabilizar ou reduzir um ou mais sinais e/ou sintomas de GCA em relação a um controle. Os termos "tratar" ou "tratamento", tal como aqui utilizados, referem-se à melhoria de um ou mais sinais e/ou sintomas associados à doença ou distúrbio, prevenção ou retardo do início ou progressão de um ou mais sinais e/ou sintomas da doença ou distúrbio e/ou diminuição da gravidade ou frequência de um ou mais sinais e/ou sintomas da doença ou distúrbio.

[0066] Em certas modalidades, o indivíduo ao qual é administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista de GM-CSF (por exemplo, anticorpo monoclonal anti-GM-CSFR ou anticorpo monoclonal anti-GM-CSF) também podem ser tratados concomitantemente com outros medicamentos, como medicamentos imunomoduladores, como metotrexato ou corticosteroides, e suas combinações, corticosteroides e combinações dos mesmos, e opcionalmente desmamados de um ou mais desses medicamentos concomitantes após o tratamento com o antagonista de GM-CSF (por exemplo, anticorpo monoclonal anti-GM-CSFR ou anticorpo monoclonal anti-GM-CSF). Em algumas modalidades, o indivíduo é gradualmente desmamado de um corticosteroide após a terapia com antagonista de GM-CSF (por exemplo, terapia com anticorpo monoclonal anti-GM-CSFR ou terapia com anticorpo monoclonal anti- GM-CSF) é iniciada. Em uma modalidade, o corticosteroide é prednisona. Em outra modalidade, o corticosteroide é metilprednisolona.

[0067] O tratamento com antagonista de GM-CSF (por exemplo, tratamento com anti-GM-CSFR ou tratamento com anti-GM-CSF) pode ser administrado por via oral (por exemplo, nanocorpos), por injeção (por exemplo, por via subcutânea, intravenosa, intra-arterial, intra- articular, intraperitoneal ou intramuscular), por inalação, pela via intravesicular (instilação na bexiga urinária) ou topicamente (por exemplo, intraocular, intranasal, retal, em gases na pele). O tratamento pode ser administrado por infusão de pulso, particularmente com doses decrescentes do inibidor. A via de administração pode ser determinada pelas características físico-químicas do tratamento, por considerações especiais para a doença ou pela necessidade de otimizar a eficácia ou minimizar os efeitos colaterais. Em algumas modalidades, injeção subcutânea do antagonista de GM-CSF (por exemplo, o anticorpo monoclonal anti-GM-CSFR ou anticorpo monoclonal anti-GM-CSF) pode ser realizada na parte superior do braço, na superfície anterior da coxa, na parte inferior do abdômen, na parte superior das costas ou na parte superior das nádegas. Em algumas modalidades, o local de injeção é girado.

[0068] Em certas modalidades, o tratamento resulta em uma redução ou eliminação dos sintomas associados ao GCA. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a inflamação arterial e/ou reduz a expressão de genes associados a lesões de GCA. Por conseguinte, em certas modalidades, o tratamento resulta na redução da expressão de proteína e/ou RNA de um ou mais de GM-CSF, GM- CSFR, JAK2, IL- 6, CD83, PU.1, HLA-DRA, CD3E, TNFα, IL-1, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o tratamento resulta na redução ou eliminação de macrófagos infiltrados. Em outra modalidade, o tratamento reduz as células T na adventícia do vaso. Em uma modalidade, o tratamento resulta em uma redução da expressão de GM- CSFR em vasa vasorum da artéria temporal. Em algumas modalidades, a densidade dos infiltrados inflamatórios é suprimida e/ou o remodelamento da parede do vaso (por exemplo, hiperplasia da íntima, estenose luminal e isquemia do tecido) é regredido, melhorado, estabilizado ou reduzido. Em uma modalidade, o tratamento resulta em uma redução de células positivas para GM-CSF ou INF- na parede arterial. Em outras modalidades, o tratamento normaliza os níveis de expressão gênica ou melhora os níveis de expressão gênica (ou seja, os níveis de expressão que estão entre um indivíduo com GCA e um indivíduo que não tem GCA), de um ou mais genes relacionados à sinalização de interferon, sinalização IL-6 ou sinalização GM-CSF. Os genes relacionados à sinalização de interferon incluem, sem limitação, INF-, INF-R1, INF-R1, INF-R2, IFI30, IFI35, PRKCD, B2M, IFNAR1, CIITA, PTPN2, PTPN11, IRF1, IFR5, IRF8, GBP1, GBP5, STAT1, STAT2, FCR1A/B, ICAM1, VCAM1, TYK2, CD44, IP6K2, DDX58 e PTPN6. Os genes relacionados à sinalização de IL-6 incluem, sem limitação, PTPN11, TYK2, STAT1, IL-11RA e IL-6. Os genes relacionados à sinalização de GM-CSF incluem, sem limitação, IL-2RB, IL-2RG, GM-CSFR, JAK3, STAT5A, SYK, PTPN11, HCK, FYN, INPP5D, BLNK e PTPN6. Dosagem

[0069] Uma dose terapeuticamente eficaz de um antagonista de GM-CSF (por exemplo, anticorpo anti-GM-CSFR ou anticorpo monoclonal anti-GM-CSF) para o tratamento de GCA pode ocorrer em várias dosagens. Em algumas modalidades da invenção, um a dose terapeuticamente eficaz é igual ou superior a 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg. 1,25 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,75 mg/kg, 2 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4 mg/kg ou 5 mg/kg ou 10 mg/kg.

[0070] Em algumas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de aproximadamente 0,1 -10 mg/kg, aproximadamente 0,2- 10mg/kg, aproximadamente 0,3-10 mg/kg, aproximadamente 0,4-10 mg/kg, aproximadamente 0,5-10 mg/kg, aproximadamente 0,6 -10 mg/kg, aproximadamente 0,7-10 mg/kg, aproximadamente 0,8-10 mg/kg, aproximadamente 0,9-10 mg/kg, aproximadamente 1-10 mg/kg, aproximadamente 2-10 mg/kg, aproximadamente 3-10 mg/kg, aproximadamente 5-10 mg/kg ou qualquer intervalo intermediário. Em algumas modalidades, a aproximadamente 0,3-5 mg/kg, ou aproximadamente 0,3-4 mg/kg ou aproximadamente 0,3-3 mg/kg. Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz é de aproximadamente 0,5-2,5 mg/kg.

[0071] Em algumas modalidades, a administração compreende um bolus inicial ou dose de ataque, seguido por pelo menos uma dose de manutenção. Em algumas modalidades, o bolus inicial ou dose de carga é maior do que pelo menos uma dose de manutenção. Em algumas modalidades, o bolus inicial ou dose de carga é pelo menos uma, duas, três, quatro ou cinco vezes maior do que a dosagem de pelo menos uma dose de manutenção. Em algumas modalidades, o bolus inicial ou dose de carga a dose é duas vezes maior em dosagem do que a dosagem de pelo menos uma dose de manutenção.

[0072] Em algumas modalidades, uma dose fixa é usada como dose inicial e/ou dose de manutenção. Uma dose fixa adequada pode ser igual ou superior a cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, cerca de 115 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 135 mg, cerca de 140 mg, cerca de 145 mg, cerca de 150 mg, cerca de 155 mg, cerca de 160 mg, cerca de 165 mg, cerca de 170 mg, cerca de 175 mg, cerca de 180 mg, cerca de 185 mg, cerca de 190 mg, cerca de 195 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 225 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, cerca de 350 mg, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg ou cerca de 400 mg. Em certas modalidades, a dose fixa usada como dose inicial e/ou dose de manutenção é 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg,

240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg ou 400 mg. Em algumas modalidades, uma dose fixa adequada varia de 50-500 mg, 100-400 mg, 150-400 mg, 200-400 mg, 250-400 mg, 300- 350 mg, 320-400 mg ou 350-400 mg. Em algumas modalidades, uma dose fixa adequada é 150 mg. Em algumas modalidades, uma dose fixa adequada é fornecida em uma seringa de injeção única. Uma dose fixa adequada pode ser administrada (por exemplo, por via subcutânea ou intravenosa) em uma única injeção ou por múltiplas injeções.

[0073] Em algumas modalidades, o tratamento com a dose eficaz de antagonista de GM-CSF (por exemplo, anti-GM-CSFR ou anticorpo monoclonal anti-GM-CSF) é acompanhado por tratamento com corticosteroides. O paciente pode estar em uso de corticosteroide antes do tratamento com terapia com antagonista de GM-CSF (por exemplo, anti-GM-CSFR terapia com anticorpos ou terapia com anticorpos monoclonais anti-GM-CSF). A dose de esteroide concomitante pode compreender cerca de 25 mg, ou cerca de 30 mg, ou cerca de 40 mg, ou cerca de 50 mg, ou cerca de 60 mg, ou cerca de 70 mg, ou cerca de 80 mg, ou cerca de 100 mg, ou cerca de 110 mg, ou cerca de 120 mg, ou cerca de 125 mg de prednisona. Em algumas modalidades, a dose concomitante é de 25 mg, ou 30 mg, ou 40 mg, ou 50 mg, ou 60 mg, ou 70 mg, ou 80 mg, ou 100 mg, ou 110 mg, ou 120 mg, ou 125 mg de prednisona. Intervalo de Administração

[0074] Um intervalo de administração de um antagonista de GM- CSF (por exemplo, um anticorpo anti-GM-CSFR ou anticorpo monoclonal anti-GM-CSF) no tratamento de GCA pode ocorrer em várias durações. Em algumas modalidades da invenção, o intervalo de administração é diário. Em algumas modalidades, o intervalo de administração é em dias alternados. Em algumas modalidades, o intervalo de administração é várias vezes por semana. Em algumas modalidades, o intervalo de administração é uma vez por semana. Em algumas modalidades, o intervalo de administração é uma vez a cada duas semanas. Em algumas modalidades, o intervalo de administração é uma vez a cada três semanas. Em algumas modalidades, o intervalo de administração é uma vez a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, o intervalo de administração é uma vez a cada cinco semanas. Período de Tratamento

[0075] Um período de tratamento de GCA com um antagonista de GM-CSF (por exemplo, um anticorpo anti-GM-CSFR ou anticorpo monoclonal anti-GM-CSF) pode variar em duração. Em algumas modalidades, o período de tratamento é de pelo menos um mês. Em algumas modalidades, o período de tratamento é de pelo menos dois meses. Em algumas modalidades, o período de tratamento é de pelo menos três meses. Em algumas modalidades, o período de tratamento é de pelo menos seis meses. Em algumas modalidades, o período de tratamento é de pelo menos nove meses. Em algumas modalidades, o período de tratamento é de pelo menos um ano. Em algumas modalidades, o período de tratamento é de cerca de 20 semanas. Em algumas modalidades, o período de tratamento é de cerca de 21 semanas, ou cerca de 22 semanas ou cerca de 23 semanas ou cerca de 24 semanas ou cerca de 25 semanas, ou cerca de 26 semanas, ou cerca de 27 semanas, cerca de 28 semanas, ou cerca de 29 semanas, ou cerca de 30 semanas, ou cerca de 31 semanas, ou cerca de 32 semanas, ou cerca de 33 semanas ou cerca de 34 semanas ou cerca de 35 semanas, ou cerca de 36 semanas, ou cerca de 37 semanas, ou cerca de 38 semanas, ou cerca de 39 semanas, ou cerca de 40 semanas, ou cerca de 41 semanas, ou cerca de 42 semanas, ou cerca de 43 semanas ou cerca de 44 semanas ou cerca de 45 semanas, ou cerca de 46 semanas, ou cerca de 47 semanas, ou cerca de 48 semanas, ou cerca de 49 semanas ou cerca de 50 semanas, ou cerca de 51 semanas, ou cerca de 52 semanas. Em algumas modalidades, o período de tratamento é de pelo menos 26 meses. Em uma modalidade, o período de tratamento é de 26 semanas. Em uma modalidade, o período de tratamento é de 52 semanas Em algumas modalidades, o período de tratamento é de 21 semanas, ou 22 semanas, ou 23 semanas, ou 24 semanas, ou 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas ou 30 semanas, ou 31 semanas, ou 32 semanas, ou 33 semanas, ou 34 semanas, ou 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, ou 40 semanas, ou 41 semanas, ou 42 semanas, ou 43 semanas ou 44 semanas ou 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas, 49 semanas ou 50 semanas, ou 42 semanas. Em uma modalidade, o período de tratamento é de 26 semanas. Em uma modalidade, o período de tratamento é de 52 semanas. Em algumas modalidades, o período de tratamento é de pelo menos dois anos. Em algumas modalidades, o período de tratamento continua ao longo da vida do indivíduo. Farmacocinética e Farmacodinâmica

[0076] Avaliação de perfis de tempo de concentração de anticorpos anti-OSMR no soro de indivíduos com dermatite atópica podem ser avaliados diretamente medindo os perfis de tempo de concentração de anticorpos anti-OSMRß no soro sistêmico. Normalmente, os perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos do anticorpo anti-OSMR são avaliados por amostragem de sangue de indivíduos tratados periodicamente. As seguintes abreviaturas padrão são usadas para representar os parâmetros farmacocinéticos associados.

[0077] Cmax concentração máxima

[0078] tmax tempo para concentração máxima

[0079] AUC0-t área sob a curva de concentração-tempo (AUC) do tempo zero até a última concentração mensurável, calculada usando a regra trapezoidal linear para concentrações crescentes e a regra logarítmica para concentrações decrescentes

[0080] AUC0-∞ AUC do tempo zero ao infinito, calculado usando a fórmula: Ct AUC0-∞ = AUC0-t + λz

[0081] onde Ct é a última concentração mensurável e λZ é a aparente taxa de eliminação terminal constante

[0082] λZ constante de taxa de eliminação terminal aparente, onde λZ é a magnitude da inclinação da regressão linear da concentração logarítmica versus perfil de tempo durante a fase terminal

[0083] t1/2 meia-vida de eliminação terminal aparente (sempre que possível), onde

[0084] t1/2 = log natural (ln)(2)/ λZ

[0085] CL liberação

[0086] Vd volume de distribuição (apenas doses IV)

[0087] Vd/Fvolume aparente de distribuição (apenas doses SC)

[0088] Normalmente, os tempos reais de coleta de amostra de sangue relativos ao início da administração do anticorpo anti-OSMRß são usados na análise de PK. Por exemplo, as amostras de sangue são normalmente coletadas dentro de 15 ou 30 minutos antes da administração do anticorpo anti-OSMRß (linha de base pré-injeção ou tempo 0) e nas horas 1, 4, 8 ou 12, ou dias 1 (24 horas), 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 38, 45, 52, 60, 70 ou 90 dias, após a administração.

[0089] Vários métodos podem ser usados para medir a concentração de anticorpos anti-OSMRß no soro. Como um exemplo não limitativo, métodos de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) são usados.

[0090] Os parâmetros farmacocinéticos podem ser avaliados em qualquer estágio durante o tratamento, por exemplo, no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4, dia 5, dia 6, semana 1, semana 2, semana 3, semana 4, semana 5, semana 6, semana 7, semana 8, semana 9, semana 10, semana 11, semana 12, semana 13, semana 14, semana 15, semana 16, semana 17, semana 18, semana 19, semana 20, semana 21, semana 22, semana 23, semana 24 ou mais tarde. Em algumas modalidades, os parâmetros farmacocinéticos podem ser avaliados no mês 1, mês 2, mês 3, mês 4, mês 5, mês 6, mês 7, mês 8, mês 9, mês 10, mês 11, mês 12, mês 13, mês 14, mês 15, mês 16, mês 17, mês 18, mês 19, mês 20, mês 21, mês 22, mês 23, mês 24 ou mais tarde durante o tratamento. Efeitos Adversos

[0091] O mavrilimumabe (CAM-3001) concluiu estudos clínicos de fase II para arterite reumatoide (AR) com estudos de segurança de longo prazo realizados, os quais são relatados em aplicações internacionais PCT/EP2012/070074 depositadas em 10-10-2012 (WO 2013/053767) e PCT/EP2015/060902 (WO2015177097) ambas estão incorporadas neste documento por referência. Em ambos os casos, o medicamento foi bem tolerado.

[0092] Em algumas modalidades, a administração de um antagonista de GM-CSF (por exemplo, um anticorpo anti-GM-CSFR ou anticorpo anti-GM-CSF) em uma dose de até 150 mg para uma extensão de até cerca de 150 semanas não resulta em efeitos adversos sérios nos participantes. Em algumas modalidades, a administração de um antagonista de GM-CSF (por exemplo, um anticorpo anti-GM- CSFR ou anticorpo anti-GM-CSF) em uma dose de até 150 mg por 52 semanas não resulta em infecções sérias ou nenhuma infecção séria. Em algumas modalidades, a administração de um antagonista de GM- CSF (por exemplo, um anticorpo anti-GM-CSFR ou anticorpo monoclonal anti-GM-CSF) não resulta em função pulmonar adversa ou função hematológica. Com base nos dados do estudo clínico, uma porcentagem semelhante de EAs pulmonares ocorreu nos grupos ativo e placebo. Não houve casos de proteinose alveolar pulmonar (PAP) ou sugestivo de PAP. Dois casos de pneumonia foram relatados: (i) no grupo de placebo, apresentando infecção não séria com derrame pleural e (ii) no grupo de dose de 30 mg, apresentando infecção séria. Não houve outras infecções sérias. Houve um caso em que ALT > 3X LSN e Bili > 2X LSN devido à colelitíase, mas nenhuma outra anormalidade laboratorial clinicamente significativa. Nenhuma reação de anafilaxia foi relatada. Foram observados dois EAs de hipersensibilidade que levaram à descontinuação (hipersensibilidade medicamentosa em 30 mg e angioedema em 150 mg).

[0093] Antagonistas de GM-CSF

[0094] Quaisquer antagonistas de GM-CSF podem ser usados para praticar a presente invenção. O antagonista de GM-CSF pode funcionar bloqueando a interação do GM-CSF com o receptor alfa de GM-CSF ou o receptor beta de GM-CSF, ou bloqueando a formação de heterodímeros dessas proteínas e, como tal, impedir a ligação e/ou sinalização de GM-CSF, reduzindo assim a produção de citocinas e/ou ativação de monócitos e macrófagos. Os antagonistas de GM-CSF, de acordo com a invenção, podem, portanto, ser um agente de ligação (por exemplo, um anticorpo ou composto) de GM-CSF ou um ou mais dos receptores de GM-CSFR (ou seja, GM-CSFRα ou GM-CSFRβ) ou um agente capaz de interferir com essas interações de uma maneira que afeta a atividade biológica de GM-CSF. Neste documento, a referência a um antagonista do GM-CSF pode ser tomada para significar um antagonista do GM-CSF ou de um de seus receptores.

[0095] Anticorpos anti-GM-CSF

[0096] Em algumas modalidades, composições e métodos inventivos fornecidos pela presente invenção são usados para distribuir um anticorpo anti-OSMRβ a um indivíduo em necessidade. Os anticorpos anti-GM-CSF administrados com esses métodos podem ser um anticorpo de subclasse IgG, em algumas modalidades, um anticorpo de subclasse IgG1, IgG2 ou IgG4. O anticorpo anti-GM-CSF pode ser um anticorpo monoclonal. Em certas modalidades da invenção, o anticorpo anti-GM-CSF é namilumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-GM-CSF é otilimabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-GM-CSF é gimsilumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-GM-CSF é lenzilumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-GM-CSF é TJM-2.

[0097] Anticorpos anti-GM-CSF receptor de alfa (GM-CSFR)

[0098] Em algumas modalidades, composições e métodos inventivos fornecidos pela presente invenção são usados para distribuir um anticorpo anti-OSMRβ a um indivíduo em necessidade. Em certas modalidades da invenção, o anticorpo anti-GM-CSFR é mavrilimumabe. O isolamento e a caracterização do mavrilimumabe são descritos em WO2007/110631 e WO2013/053767, ambos estão totalmente incorporados por referência em sua totalidade. O mavrilimumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 humano que inibe especificamente a sinalização mediada por  GM-CSFR, ou seja, sinalização celular ativada por GM-CSF. Em certas modalidades, o anticorpo é composto por duas cadeias leves e duas cadeias pesadas. O domínio variável de cadeia pesada (VH) compreende uma sequência de aminoácidos identificada na SEQ ID Nº: 1. O domínio variável de cadeia leve (VL) compreende uma sequência de aminoácidos identificada na SEQ ID Nº: 2. As cadeias pesadas e leves compreendem, cada uma, regiões determinantes de complementaridade (CDRs) e regiões de framework na seguinte disposição:

[0099] FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4

[00100] A cadeia pesada do anticorpo de mavrilimumabe compreende CDRs: HCDR1, HCDR2, HCDR3 conforme identificado pelas sequências de aminoácidos na SEQ ID Nº: 3, 4 e 5, respectivamente. A cadeia leve compreende CDRs: LCDR1, LCDR2, LCDR3 conforme identificado pelas sequências de aminoácidos na SEQ ID Nº: 6, 7 e 8, respectivamente.

[00101] Sequência de aminoácidos do domínio variável de cadeia pesada anti-GM-CSFR

[00102] QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSIHWVRQ

APGKGLEWM

[00103] GGFDPEENEIVYAQRFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLR SEDTAVYYCAIVGSFSPLTLGLWGQGTMVTVSS ID Nº: 1)

[00104] Sequência de aminoácidos do domínio variável de cadeia leve anti- GM-CSFR

[00105] QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSGSNIGAPYDVSWYQ

QLPGTAPKLLIYHNNKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEA DYYCATVEAGLSGSVFGGGTKLTVL ID Nº: 2)

[00106] Sequência de aminoácidos CDR 1 (HCDR1) do domínio variável de cadeia pesada anti- GM-CSFR

[00107] ELSIH (SEQ ID Nº: 3)

[00108] Sequência de aminoácidos CDR 2 (HCDR2) do domínio variável de cadeia pesada anti- GM-CSFR

[00109] GFDPEENEIVYAQRFQG (SEQ ID Nº: 4)

[00110] Sequência de aminoácidos CDR 3 (HCDR3) do domínio variável de cadeia pesada anti- GM-CSFR

[00111] VGSFSPLTLGL (SEQ ID Nº: 5)

[00112] Sequência de aminoácidos CDR1 (LCDR1) de domínio variável de cadeia leve anti- GM-CSFR TGSGSNIGAPYDVS (SEQ ID Nº: 6)

[00113] Sequência de aminoácidos CDR2 (LCDR2) de domínio variável de cadeia leve anti- GM-CSFR

[00114] HNNKRPS (SEQ ID Nº: 7)

[00115] Sequência de aminoácidos CDR3 (LCDR3) do domínio variável de cadeia leve anti- GM-CSFR

[00116] ATVEAGLSGSV (SEQ ID Nº: 8)

[00117] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-GM-CSFR para tratamento com GCA é uma variante do mavrilimumabe, selecionado dentre os membros de ligação ao GM-CSF divulgados no pedido WO2007/11063 e WO2013053767, que é incorporado por referência em sua totalidade.

[00118] Em algumas modalidades da invenção, um anticorpo anti- OSMR compreende sequências de aminoácidos de CDR com pelo menos 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou mais identidade com uma ou mais das SEQ ID Nº: 3, SEQ ID Nº: (SEQ ID Nº: 4) (SEQ ID Nº: 5) 5, SEQ ID Nº: 6 e SEQ ID Nº: 8.

[00119] Em algumas modalidades da invenção, um anticorpo anti- OSMR compreende um domínio variável de cadeia leve tendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica à SEQ ID Nº: 2 e um domínio variável de cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica à SEQ ID Nº: 1. Em algumas modalidades da invenção, um anticorpo anti-OSMR tem uma sequência de aminoácidos de domínio variável de cadeia leve com pelo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94 %, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou mais identidade com SEQ ID Nº: 2 e uma sequência de aminoácidos de domínio variável de cadeia pesada com pelo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou mais identidade com SEQ ID Nº: 1. Em algumas modalidades da invenção, um  anticorpo anti-OSMR compreende um domínio variável de cadeia leve que tem a sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID Nº: 2 e um domínio variável de cadeia pesada que tem a sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID Nº: 1. Em algumas modalidades da invenção, uma região constante da cadeia pesada de um anticorpo anti-OSMR compreende domínios CH1, dobradiça e CH2 derivados de um anticorpo IgG4 fundido a um domínio CH3 derivado de um anticorpo IgG1. Em algumas modalidades da invenção, uma região constante de cadeia pesada de um anticorpo anti-GM-CSFR é, ou é derivada de, uma região constante de cadeia pesada de IgG1, IgG2 ou IgG4. Em algumas modalidades da invenção, uma região constante de cadeia leve de um anticorpo anti-GM-CSFR é, ou é derivada de, uma região constante de cadeia leve lambda ou kappa.

[00120] Em algumas modalidades, o inibidor anti-GM-CSFR é um fragmento de anticorpo de mavrilimumabe. Em algumas modalidades, o inibidor compreende um fragmento variável de cadeia única (ScFv) compreendendo pelo menos qualquer uma das sequências de CDR da SEQ ID Nº: 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Em algumas modalidades, o inibidor é uma molécula de fusão que compreende pelo menos qualquer uma das sequências de CDR da SEQ ID Nº: 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Em algumas modalidades, a sequência inibidora anti-GM-CSFR  é um anticorpo biespecífico que compreende pelo menos uma das sequências de CDR da SEQ ID Nº: 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Composições Farmacêuticas

[00121] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um anticorpo anti-GM-CSF (por exemplo, anticorpo anti-GM-CSFR) é um produto líquido destinado à administração SC. Em algumas modalidades, é a composição farmacêutica armazenada a 2°C a 8°C (36°C a 46°F). Em uma modalidade, a droga é formulada a 150 mg/mL em 50 mM de acetato de sódio, 70 mM de cloreto de sódio, 4% (peso/volume [p/v]) de trealose di-hidratada, 0,05% (p/v) de polissorbato 80, pH 5,8. Em algumas modalidades, o produto farmacêutico é fornecido como um líquido estéril, em uma seringa pré-enchida em um volume de enchimento nominal de 1,0 mL, vedado com uma rolha elastomérica de Teflon e acompanhado com uma proteção de agulha, haste de êmbolo e flange de dedo estendido. Cada seringa contém 150 mg (nominal) do produto em investigação ativo.

EXEMPLOS

[00122] Embora certos métodos da presente invenção tenham sido descritos com especificidade de acordo com certas modalidades, os seguintes exemplos servem apenas para ilustrar os métodos da invenção e não se destinam a limitar os mesmos. Exemplo 1: Tratamento da Arterite de Célula Gigante com Anticorpo anti-GM-CSFR

[00123] O estudo neste exemplo é desenhado para avaliar a eficácia de um anticorpo anti-GM-CSFR no tratamento de participantes com GCA. Design de Estudo

[00124] Neste desenho do estudo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, o anticorpo anti-GM-CSFR  (mavrilimumabe) é coadministrado com uma redução gradual de esteroide de 26 semanas em participantes clinicamente diagnosticados com GCA (início precoce e recidivante/refratário) para avaliar a eficácia e a segurança do mavrilimumabe. O desenho do estudo é exemplificado na Figura 2. O estudo consiste em um período de triagem (até 6 semanas), um período duplo-cego controlado por placebo durante o qual os participantes receberão mavrilimumabe em caráter cego ou placebo, uma redução gradual de corticosteroide de 26 semanas até que o último participante tenha atingido o ponto no tempo de 26 semanas e os resultados do ponto no tempo de 26 semanas tenham sido analisados, e uma extensão em caráter aberto (Open-Label Extension, OLE) por um período adicional de 26 semanas.

[00125] Os objetivos exploratórios do estudo incluem avaliar a redução da inflamação da parede do vaso na biópsia (em participantes que consentirem) ou exames de imagem na Semana 26 em comparação com a avaliação inicial e avaliar a associação entre biomarcadores farmacodinâmicos (PD) sanguíneos e avaliações da resposta clínica. Os testes de ultrassom são realizados nas semanas 12 e 26 e a cada 6 meses.

[00126] É permitido que os participantes tenham recebido esteroides (prednisona ou equivalente) antes da inclusão no estudo. Os participantes recebem medicações concomitantes de acordo com as práticas atuais do padrão de tratamento (SoC) para GCA. Tais medicamentos incluem aspirina em dose baixa (dose permitida por SoC), pantoprazol (40 mg ao dia), cálcio (1.000 mg ao dia), colecalciferol (800 U ao dia) e ibandronato intravenoso (IV) 3 mg a cada 3 meses, durante todo o estudo.

[00127] Os participantes recebem mavrilimumabe ou placebo subcutâneo (SC), bem como prednisona oral coadministrada, que é reduzida gradualmente ao longo de um período de até 26 semanas, a menos que o participante apresente uma exacerbação de GCA. Após a exacerbação, o participante permanece na terapia em caráter cego e a dose do esteroide é aumentada, ou opcionalmente, após a exacerbação, o participante é descontinuado do medicamento do estudo, o SoC é administrado e o participante é acompanhado pelo restante do estudo.

[00128] Os participantes recebem mavrilimumabe ou placebo por um período mínimo de 26 semanas (a menos que um participante descontinue o tratamento prematuramente). É oferecida a todos os participantes uma extensão de mavrilimumabe em caráter aberto por mais 6 meses.

[00129] As medidas de segurança incluem eventos adversos e análises laboratoriais clínicas (incluindo bioquímica, hematologia, urinálise, perfis hepáticos, painel lipídico, hemoglobina A1c [HbA1c] e anticorpos antifármaco), medições de sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs) e achados de exame físico. Formulações do medicamento Mavrilimumabe

[00130] O mavrilimumabe é um produto líquido destinado à administração SC. Deve ser armazenado entre 2°C e 8°C (36°C e 46°F). O mavrilimumabe é formulado a 150 mg/mL em 50 mM de acetato de sódio, 70 mM de cloreto de sódio, 4% de trealose di-hidratada, 0,05% (peso/volume [p/v]) de polissorbato 80, pH 5,8. O produto em investigação é fornecido como um líquido estéril, em uma seringa pré- carregada em um volume de enchimento nominal de 1,0 mL, vedado com uma rolha elastomérica de Teflon e acompanhado com uma proteção de agulha, haste do êmbolo e flange estendida do dedo. Cada seringa contém 150 mg (nominal) do produto em investigação ativo. Placebo

[00131] O placebo de mavrilimumabe é um produto líquido destinado à administração SC. Deve ser armazenado entre 2°C e 8°C (36°C e 46°F). O placebo de mavrilimumabe é formulado em acetato de sódio 50 mM, cloreto de sódio 70 mM, trealose di-hidratada a 4%, polissorbato 80 a 0,05% (p/v), pH 5,8. O placebo é fornecido como um líquido estéril, em uma seringa pré-enchida em um volume de enchimento nominal de 1,0 mL, vedado com uma rolha elastomérica de Teflon e acompanhado com uma proteção de agulha, haste do êmbolo e flange de dedo estendido. Prednisona

[00132] Os comprimidos de prednisona USP estão disponíveis para administração oral contendo 1 mg, ou 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg ou 50 mg de prednisona USP. Cada comprimido contém os seguintes ingredientes inativos: lactose monoidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, glicolato de amido sódico e ácido esteárico (1 mg, 2,5 mg e 5 mg apenas). Tratamentos de Estudo

[00133] Durante o período duplo-cego, os participantes recebem mavrilimumabe 150 mg ou placebo em caráter cego, a cada 2 semanas, por injeção SC, além de uma redução gradual de corticosteroides específica do protocolo.

[00134] A prednisona oral é iniciada em uma dose entre 20 mg/dia e 60 mg/dia (inclusive) no Dia 0, dependendo do tratamento prévio com esteroides do participante, situação da doença e critério do investigador. A dose de prednisona é então reduzida gradualmente ao longo das 26 semanas subsequentes de acordo com o seguinte cronograma de redução gradual mostrado na Tabela 1 (na ausência de uma exacerbação de GCA), com participantes entrando na redução gradual em pontos diferentes, dependendo de sua dose de prednisona no Dia

0.

[00135] A duração do tratamento pode diferir de acordo com o momento em que cada participante é incluído, com os primeiros participantes incluídos recebendo tratamento por mais tempo do que os participantes incluídos mais tarde. Quando todos os participantes tiverem concluído 26 semanas de tratamento e os resultados de 26 semanas tiverem sido analisados, alguns participantes (aqueles que forem incluídos no início do processo de recrutamento) terão recebido mavrilimumabe ou placebo em caráter cego por aproximadamente 21 meses. Dependendo dos resultados da análise de 26 semanas, todos os participantes recebem mavrilimumabe em caráter aberto por mais 6 meses. Assim, a duração total aproximada do tratamento será de até 27 meses.

Tabela 1: Cronograma de redução gradual da prednisona Dose de prednisona no início do estudo (Dia 0)

Dose de 60 mg 50 mg 40 mg 35 mg 30 mg 25 mg 20 mg prednisona (mg/dia)

60 Semana 1

50 Semana 2 Semana 1

40 Semana 3 Semana 2 Semana 1

35 Semana 4 Semana 3 Semana 2 Semana 1

30 Semana 5 Semana 4 Semana 3 Semana 2 Semana 1

25 Semana 6 Semana 5 Semana 4 Semana 3 Semana 2 Semana 1

20 Semana 7 Semana 6 Semana 5 Semana 4 Semana 3 Semanas Semanas 1-3 2-3

17,5 Semana 8 Semana 7 Semana 6 Semana 5 Semana 4 Semana 4 Semana 4

15 Semana 9 Semana 8 Semana 7 Semana 6 Semana 5 Semana 5 Semana 5

12,5 Semana 10 Semana 9 Semana 8 Semana 7 Semana 6 Semana 6 Semana 6

12,5 Semana 11 Semana 10 Semana 9 Semana 8 Semana 7 Semana 7 Semana 7

10 Semana 12 Semana 11 Semana 10 Semana 9 Semana 8 Semana 8 Semana 8

9 Semana 13 Semana 12 Semana 11 Semana 10 Semana 9 Semana 9 Semana 9

8 Semana 14 Semana 13 Semana 12 Semana 11 Semana 10 Semana 10 Semana 10

7 Semana 15 Semana 14 Semana 13 Semana 12 Semana 11 Semana 11 Semana 11

6 Semana 16 Semana 15 Semana 14 Semana 13 Semana 12 Semana 12 Semana 12

5 Semana 17 Semana 16 Semana 15 Semana 14 Semana 13 Semana 13 Semana 13

5 Semana 18 Semana 17 Semana 16 Semana 15 Semana 14 Semana 14 Semana 14

4 Semana 19 Semana 18 Semana 17 Semana 16 Semana 15 Semana 15 Semana 15

4 Semana 20 Semana 19 Semana 18 Semana 17 Semana 16 Semana 16 Semana 16

3 Semana 21 Semana 20 Semana 19 Semana 18 Semana 17 Semana 17 Semana 17

3 Semana 22 Semana 21 Semana 20 Semana 19 Semana 18 Semana 18 Semana 18

2 Semana 23 Semana 22 Semana 21 Semana 20 Semana 19 Semana 19 Semana 19

2 Semana 24 Semana 23 Semana 22 Semana 21 Semana 20 Semana 20 Semana 20

1 Semana 25 Semana 24 Semana 23 Semana 22 Semana 21 Semana 21 Semana 21

1 Semana 26 Semana 25 Semana 24 Semana 23 Semana 22 Semana 22 Semana 22

Critérios de Inclusão de Indivíduos

[00136] A idade dos participantes é entre 50 e 85 anos, ambos inclusive, que são capazes de fornecer o consentimento livre e esclarecido por escrito.

[00137] O novo subconjunto de participantes com GCA de início é categorizado como tendo sido diagnosticado dentro de 6 semanas do Dia 0 do início do estudo e o estado ativo da doença é caracterizado por: (a) Método Westergren de velocidade de hemossedimentação (VHS) maior que 30 mm/hora, ou PCR no sangue ≥ níveis de 1 mg/dl juntamente com: (b) pelo menos um dos seguintes: i) Sintomas cranianos inequívocos de GCA (dor de cabeça localizada de início recente, sensibilidade no couro cabeludo ou artéria temporal, perda de visão relacionada à isquemia ou, de outra forma, dor na boca ou mandíbula inexplicada após mastigação) ii) Sintomas extracranianos inequívocos de GCA, como claudicação das extremidades iii) Sintomas de PMR, definidos como dor nas cinturas do ombro e/ou quadril associada à rigidez inflamatória matinal; (c) E pelo menos um dos seguintes: i. TAB ou ultrassom revelando características de GCA ii. Evidência de vasculite de grandes vasos por angiografia ou estudo de imagem transversal, como RM, TC/TC ou PET-TC da aorta ou outros grandes vasos.

[00138] O subconjunto de participantes com GCA recidivante é categorizado como tendo sido diagnosticado por mais de 6 semanas antes do Dia 0 do início do estudo e é caracterizado por:

1. a) Sinais e sintomas clínicos, VHS de Westergren > 30 mm/hora ou CRP > 1 mg/dL; OU b) Sem remissão desde o diagnóstico da doença de acordo com as expectativas clínicas (não remitente refratária)

2. Remissão de GCA no Dia 0 (resolução de sintoma(s) de GCA e CRP < 1,0 ou VHS < 20 mm na primeira hora), de modo que o participante possa participar com segurança do estudo e seguir os procedimentos definidos pelo protocolo, incluindo o início da redução gradual da prednisona na dose inicial especificada pelo protocolo (ou seja, ≤ 60 mg/dia).

3. Na triagem, os participantes que recebem ou são capazes de receber prednisona oral até 60 mg/dia para o tratamento de GCA ativo.

4. Onde os participantes estiverem usando metotrexato, o metotrexato oral ou parenteral de até 25 mg/semana é permitido se iniciado mais de 6 semanas antes do Dia 0 e deve ser estável ou decrescente com a intenção de descontinuar o uso uma vez que o participante tenha atingido a remissão.

5. Os participantes estão dispostos a receber terapia antiplaquetária dependendo da decisão do investigador.

6. Os participantes estão dispostos a receber tratamento para prevenção de osteopenia/osteoporose induzida por corticosteroides, dependendo da decisão do investigador.

[00139] Participantes do sexo feminino estão na pós-menopausa, definida como pelo menos 12 meses após a interrupção da menstruação (sem uma causa médica alternativa), ou permanentemente estéril após histerectomia documentada, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral, ou laqueadura tubária ou ter um parceiro do sexo masculino com vasectomia, conforme afirmado pelo participante, ou não grávida, não lactante, e ter concordado em usar um método eficaz de contracepção (ou seja, contraceptivos hormonais, métodos de DIU ou de barreira dupla, como preservativo mais diafragma ou diafragma mais espermicida ou preservativo mais espermicida) desde a visita de triagem até 12 semanas após a administração final do medicamento do estudo.

[00140] Os participantes do sexo masculino devem ter vasectomia documentada ou concordar em usar métodos de contracepção de barreira dupla (como preservativo mais diafragma ou diafragma mais espermicida ou preservativo mais espermicida) ou usar preservativo mais contraceptivos hormonais ou preservativo mais DIU com suas parceiras em idade fértil a partir do Dia 0 até a visita de acompanhamento de segurança. O homem concorda em abster-se de doar esperma desde o Dia 0 até a visita de acompanhamento de segurança. Avaliações de Estudo

[00141] As amostras de sangue são coletadas por punção venosa ou canulação, e as concentrações séricas dos anticorpos anti-OSMR são determinadas usando um procedimento analítico validado. Todas as análises estatísticas são realizadas usando SAS® Versão 9.4 ou superior. Todos os dados do estudo clínico serão apresentados nas listas de dados dos participantes. As estatísticas descritivas incluem número de participantes (n), média, desvio padrão (DP), primeiro quartil (Q1), mediana, terceiro quartil (Q3), mínimo e máximo para variáveis contínuas e frequência e porcentagem para variáveis categóricas e ordinais. Estatísticas descritivas (média aritmética, desvio padrão, mínimo, mediana, máximo, média geométrica e coeficiente de variação geométrico, conforme apropriado) são listadas e resumidas para as concentrações séricas de anticorpo anti-OSMR e parâmetros de PK.

[00142] A proporcionalidade da dose do anticorpo anti-GM-CSFR é examinada entre os grupos de dose. As estimativas AUC0-∞, AUC0-t e Cmax são testadas quanto à proporcionalidade da dose usando uma abordagem de modelo de potência ou modelo de análise de variância (ANOVA) conforme apropriado.

[00143] As seguintes avaliações de resposta clínica também são realizadas durante o estudo. As medidas de eficácia foram conduzidas por: - Análises laboratoriais clínicas (por exemplo, CRP, VHS) - Avaliação clínica de GCA, incluindo, por exemplo, escala de classificação numérica (NRS) de dor de 11 pontos e avaliação funcional da terapia de doença crônica (FACIT [fadiga]) - Estudos de imagem (conforme aplicável), incluindo ultrassom, RM, CT/CTA, PET-CT, TAB (se aplicável) - Questionários de qualidade de vida (Quality of Life, QoL) (por exemplo, EQ-5D, pesquisa de saúde em formulário resumido [Short Form Health Survey, SF-36])

[00144] A análise do desfecho primário do estudo é avaliar a eficácia do mavrilimumabe versus placebo, em combinação com uma redução gradual de esteroide de 26 semanas, para manter a remissão sustentada por 26 semanas em participantes com novo início ou GCA recidivante/refratário. A remissão sustentada é definida como a ausência de exacerbação (conforme definido acima) desde o início do tratamento duplo-cego até a semana 26 e depois. O desfecho primário é a duração da remissão dentro do período de base duplo-cega de 26 semanas (tempo desde o início do tratamento duplo-cego até a primeira exacerbação ocorrendo dentro do período de 26 semanas). Os participantes que não apresentarem uma exacerbação durante esse período são censurados na visita da semana 26. Os participantes que saírem ou que forem perda de acompanhamento antes de apresentarem uma exacerbação durante o período duplo-cego de 26 semanas serão censurados no momento da última visita disponível. O número e a porcentagem de participantes que permanecem em remissão, que apresentam exacerbação e que não foram acompanhados antes de uma exacerbação durante o período duplo- cego de 26 semanas estão resumidos para cada grupo de tratamento. 25o 50o 75o A duração da remissão é resumida pelos , (mediana) e percentis calculados usando o método de Kaplan-Meier para estimar as funções de sobrevida para cada grupo de tratamento. O intervalo de confiança (IC) de 95% para os percentis também será calculado. Um teste de classificação logarítmica é usado para comparar o mavrilimumabe e o placebo com relação à duração da remissão (teste a igualdade das curvas de remissão da sobrevida). As estimativas de remissão de Kaplan-Meier em 26 semanas são apresentadas com o IC de 95% correspondente por grupo de tratamento. Para descrever a magnitude do efeito do tratamento, a taxa de risco do mavrilimumabe em comparação com o placebo e o IC de 95% correspondente são calculados com base em um modelo de riscos proporcionais de Cox com tratamento e estrato de randomização como covariáveis. A análise primária de remissão sustentada é realizada para a população mITT e será repetida para a população PP como uma análise de sensibilidade.

[00145] Como um desfecho secundário de eficácia, a duração da remissão durante todo o período de tratamento duplo-cego é analisada usando os mesmos métodos descritos acima. Os participantes que não apresentarem exacerbação durante o tratamento duplo-cego são censurados em sua última visita do período de tratamento duplo-cego. Os participantes que abandonarem o estudo ou forem perda de acompanha- mento antes de apresentarem uma exacerbação a qualquer momento durante o tratamento duplo-cego serão censurados no momento de sua última visita disponível. Os objetivos secundários do estudo, em participantes com novo início e GCA recidivante/refratário, são: - Avaliar o efeito do mavrilimumabe vs. placebo na dose cumulativa de corticosteroide.

- Avaliar o efeito do mavrilimumabe vs. placebo na qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL). - Avaliar a segurança e a tolerabilidade do mavrilimumabe. - Avaliar a farmacocinética (PK) do mavrilimumabe. - A Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) é uma escala Likert geral usada para detectar estados de ansiedade e depressão. Os 14 itens do questionário incluem 7 relacionados à ansiedade e 7 que estão relacionados à depressão. Cada item do questionário é pontuado em uma escala de 0 a 3 com uma pontuação total possível entre 0 e 21 para cada parâmetro.

[00146] Outros desfechos secundários de eficácia incluem os seguintes desfechos dicotômicos que são analisados descritivamente por grupo de tratamento. As comparações de tratamento são realizadas usando o teste de Cochran-Mantel-Haenszel que controla o estrato randomizado: Porcentagem de participantes na semana 26 com VHS normal • Porcentagem de participantes no final do tratamento randomizado com VHS normal • Porcentagem de participantes na semana 26 com CRP normal • Porcentagem de participantes no final do tratamento randomizado com CRP normal • Os seguintes desfechos secundários de eficácia contínuos são analisados descritivamente por grupo de tratamento. As análises incluirão ICs de 95% bilaterais para a diferença das médias do tratamento, conforme apropriado: • Tempo até a dose de esteroide zero • Dose cumulativa de esteroides na semana 26 e no final do período de tratamento duplo-cego

• Alteração nas avaliações clínicas de GCA (incluindo NRS e FACIT) ao longo do tempo • Alteração na qualidade de vida ao longo do tempo • A mesma abordagem é usada para o seguinte desfecho exploratório: • Redução da inflamação da parede do vaso na biópsia (em participantes que consentirem) ou exames de imagem na semana 26

[00147] Durante o estudo, todos os eventos adversos e eventos adversos graves são acompanhados até a resolução. Em caso de suspeita de exacerbação/recidiva, o investigador deve consultar o especialista médico designado pela Organização Representativa para Pesquisa Clínica (ORPC) para analisar e harmonizar os elementos do exame diagnóstico. Exacerbação/recidiva é definida como um novo aumento da CRP de normal para 1 mg/dL ou mais e/ou da VHS de menos de 20 mm na primeira hora para 30 mm ou mais E pelo menos um dos seguintes sinais ou sintomas atribuídos pelo investigador a GCA novo, agravado ou recidivante: Sintomas cranianos: - Dor de cabeça nova ou recorrente, dor ou sensibilidade no couro cabeludo ou na artéria temporal - Sinais/sintomas visuais como retinopatia isquêmica, neuropatia óptica, diplopia, amaurose fugaz, etc. - Claudicação nova ou recorrente da língua, músculo masseter ou piora dos sinais e sintomas da artéria temporal - Ataque isquêmico transitório (AIT) ou acidente vascular cerebral relacionado à GCA no parecer do investigador - Sintomas extracranianos: - Sintomas clássicos semelhantes a PMR, definidos como dor no ombro e/ou cintura associada à rigidez inflamatória matinal

- Claudicação nova ou recorrente na circulação periférica (ou seja, em uma das extremidades) - Anormalidades angiográficas novas ou agravadas detectadas através de RM, TC/CTA ou PET-TC da aorta ou de outros grandes vasos ou através de ultrassom das artérias temporais.

[00148] Os achados de apoio poderiam incluir outros sintomas, no parecer do investigador, relacionados ao agravamento da GCA, como febre recorrente diária sustentada com temperatura acima de 38°C por mais de uma semana, anemia crônica ou perda de peso inexplicada.

[00149] Todos os elementos dos exames diagnósticos pertinentes ao diagnóstico do investigador de uma exacerbação/recidiva (ou seja, o desfecho clínico primário) devem ser analisados com o especialista médico designado pela ORPC e inseridos na ficha clínica eletrônica (eCRF) imediatamente.

[00150] Exacerbação/recidiva é definida como importante se houver sintomas cranianos ou perda visual relacionada à isquemia, ou se houver evidência clara de novo início de vasculite de grandes vasos (por exemplo, artéria subclávia). Em todas as outras situações, a exacerbação/recidiva atribuída à PMR, os sintomas vasculares ou outros sintomas devem ser considerados pequenos.

[00151] Os casos de exacerbação são tratados de acordo com o julgamento do investigador e o padrão de tratamento (SoC) para garantir o melhor tratamento possível do participante. Em geral, o participante deve continuar a receber o mavrilimumabe ou placebo atribuído e também deve receber uma dose aumentada de prednisona coadministrada, conforme determinado pelo investigador, geralmente de até 60 mg/dia. As dosagens de todas as medicações concomitantes usadas para tratar a exacerbação de GCA devem ser inseridas na eCRF. Se uma exacerbação, particularmente uma exacerbação importante, precisar de uma dose de corticosteroide superior a 60 mg/dia de prednisona, no julgamento do investigador, a terapia de escape de esteroides é permitida (ou seja, doses de prednisona > 60 mg/dia ou equivalente, ou corticosteroides IV) até que a remissão clínica seja alcançada. Estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para testar a eficácia e segurança do anticorpo anti-GM- CSFR em GCA

[00152] Um estudo global, multicêntrico, de Fase 2, randomizado, controlado por placebo, de Prova de Conceito foi desenhado para avaliar a eficácia e segurança do anticorpo anti-GM-CSFR (Mavrilimumabe) com uma redução gradual de corticosteroides (CS) de 26 semanas em participantes com GCA. Aproximadamente 60 participantes com idade entre 50 e 85 anos com sinais e/ou sintomas inequívocos de GCA (craniana/extracraniana), velocidade de hemossedimentação > 30 mm/hora ou proteína C-reativa ≥ 1 mg/dL e diagnóstico de GCA por meio de biópsia da artéria temporal ou exames de imagem serão estratificados por novo início ou doença recidivante/refratária e randomizados (razão 3:2) para 150 mg de anticorpo anti-GM-CSFR por via subcutânea a cada duas semanas ou placebo administrados. Os participantes recebem mavrilimumabe ou placebo por 26 semanas (a menos que um participante descontinue o tratamento prematuramente).

[00153] O desfecho primário de eficácia é o tempo até a exacerbação de GCA (definida acima). Os desfechos secundários incluem o tempo até a dose de CS de 0 mg/dia, dose cumulativa de CS na semana 26 e no final do acompanhamento de segurança do washout, alteração nas avaliações clínicas de GCA e alteração na qualidade de vida. As medições de segurança incluem incidência de eventos adversos, variáveis laboratoriais clínicas e monitoramento pulmonar. A Figura 3 demonstra um esboço esquemático do estudo. Uma descrição detalhada dos endpoints é fornecida acima.

Exemplo 2: Assinatura da via do GM-CSF em biópsias da artéria temporal Biópsias de artérias de células gigantes

[00154] Foram utilizadas duas fontes independentes de biópsias da artéria temporal. Primeiro, as biópsias de GCA (n = 18) e de controle (n = 5) foram analisadas para 5 transcritos de mRNA representando sinalização de TH1, TH17 e GM-CSF (RNAscope; RS). A pontuação semiquantitativa foi realizada em imagens RS de transcritos de mRNA relacionados a TH1, TH17 e GM-CSF representativos. Biópsias de GCA e controle adicionais foram obtidas e analisadas por RT-PCR para um subconjunto de transcritos associados a GM-CSF e TH1 (descritos adicionalmente no Exemplo 3). Foram obtidas biópsias adicionais de GCA (n=3) e de controle (n=3) e os níveis de proteína GM-CSF e GM- CSFRα foram detectados por imunofluorescência e analisados por microscopia confocal.

[00155] Foi demonstrado que a expressão de mRNA de GM-CSF e GM-CSFR, bem como genes associados à sinalização e TH1 de GM- CSF de expressão, é regulada positivamente em biópsias de GCA versus controle. Os genes associados à TH17 não estavam elevados (dados não mostrados), provavelmente devido ao tratamento concomitante com corticosteroides. Conforme mostrado na Figura 4, Pu.1, um fator de transcrição a jusante da sinalização de GM-CSF, aumentou em biópsias de GCA vs. controles (RS, RT-PCR). Também foram observados níveis aumentados de proteína PU.1 localizada nos núcleos (indicando ativação deste fator de transcrição) nas artérias GCA em comparação com as artérias de controle por coloração imuno- histoquímica (dados não mostrados). Conforme mostrado na Figura 5, o mRNA de CD83 também foi regulado positivamente em biópsias de GCA vs. controles (RS, RT-PCR). Os níveis de expressão de genes associados a GM-CSF e TH1 (RS) em todas as três camadas da parede do vaso da artéria temporal foram determinados em biópsias de participantes positivos para GCA e em biópsias de participantes negativos para GCA (controle). Conforme mostrado na Figura 6A, os níveis de mRNA de genes associados ao GM-CSF foram regulados positivamente em biópsias de GCA (barras sombreadas) vs. biópsias de controle (barras abertas). Conforme mostrado na Figura 6B, os níveis de mRNA de genes associados a TH1 foram regulados positivamente em biópsias de GCA (barras sombreadas) vs. biópsias de controle (barras abertas) Exemplo 3: Análise de expressão do receptor de GM-CSF e GM- CSF de biópsias de artérias de células gigantes por RT-PCR e imunofluorescência

[00156] Neste estudo exemplar, os níveis de expressão de mRNA de GM-CSF, mRNA de GM-CSFR e  INF-mRNA nas biópsias da artéria temporal foram investigados em amostras de pacientes com GCA em relação às amostras de controle.

[00157] Entende-se que a arterite de célula gigante é predominantemente uma doença relacionada a monócitos e macrófagos, e que a patologia de GCA poderia estar associada a uma expressão mais elevada de GM-CSF e seu receptor. A sinalização de GM-CSF ajuda a induzir quimiotaxia e ativação de monócitos- macrófagos. INF- é uma citocina de assinatura produzida pela linhagem celular Th1 e tem sido implicada na formação de células gigantes multinucleadas, promovendo agrupamento e adesão célula-a- célula. A expressão de GM-CSF, receptor alfa de GM-CSF (GM- CSFR) e transcrições de  INF) foi medida no estudo descrito abaixo.

[00158] Seções de artéria temporal humana congeladas de pacientes com GCA (n = 10) ou participantes de controle (participantes sem a doença) (n = 10) foram homogeneizadas em TRIzol, e o RNA foi extraído usando métodos de rotina. O mRNA foi transcrito de forma reversa para cDNA usando kit de arquivo de preparação de hexâmero aleatório (Applied Biosystems, Foster City, CA). A reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR) foi realizada usando sondas Taqman (Applied Biosystems) específicas para detectar GM-CSF,  GM-CSFRINF- e GUSb. A expressão do gene GM-CSF,  GM- CSFRor INF- foi normalizada para a expressão do controle endógeno GUSb para cada amostra usando método de Ct comparativo e foi expressa em unidades relativas em relação à expressão de GUSb.

[00159] Conforme mostrado nas Figuras 7A e 7B, a expressão de GM-CSF e GM-CSFR  foi substancialmente maior em amostras de GCA em relação ao controle. Esses dados corroboram que a via do GM- CSF desempenha um papel significativo na patologia de GCA e sugerem que a inibição da via do GM-CSF pelo antagonista do receptor da invenção poderia afetar positivamente o resultado da doença. Similarmente, como mostrado nas Figuras 7C, a expressão de INF- foi elevada em amostras de GCA em relação às amostras de controle.

[00160] Foi realizada análise de imunofluorescência das artérias do lobo temporal obtidas de pacientes com GCA e participantes de controle que não têm GCA para avaliar a presença e localização de GM-CSF e GM-CSFRα. Os dados obtidos da análise de imunofluorescência indicam que GM-CSFα foi expresso no endotélio luminal em biópsias de controle não inflamadas, bem como nas artérias GCA, mas a expressão foi elevada nas artérias GCA em comparação com os controles. Embora o GM-CSF esteja praticamente ausente nas artérias de controle, ele é amplamente expresso através da parede arterial inflamada das artérias GCA. Os dados indicam ainda que GM-CSF e GM-CSFRα estão presentes em lesões de GCA. Além disso, a análise de imunofluorescência revelou a presença de macrófagos infiltrados perto da camada média da artéria GCA inflamada que são positivos para marcadores de GM-CSF e CD68.

[00161] A ativação das vias de GM-CSF e TH1 nas artérias temporais de pacientes com GCA foi demonstrada por técnicas analíticas independentes. Além disso, a sinalização ativa de GM-CSF no tecido doente foi evidenciada pelo aumento da expressão de Pu.1 na parede do vaso. Esses dados implicam a via do GM-CSF na fisiopatologia de GCA e apoiam ainda mais o tratamento de GCA, administrando a um paciente em necessidade de tratamento um antagonista de GM-CSFR, tal como, por exemplo, mavrilimumabe. Exemplo 4: Expressão genética da artéria GCA após exposição ao mavrilimumabe

[00162] As artérias temporais de participantes que têm GCA e de participantes que não têm GCA (controle) foram isoladas, seccionadas, incorporadas em Matrigel e cultivadas na presença de placebo ou mavrilimumabe. Um protocolo estabelecido foi usado para a cultura de células da artéria temporal e é descrito em detalhes em Corbera-Bellalta et al., Ann Rheum Dis., 2014:73:616-623, cujo conteúdo é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Um esquema que representa as condições de cultura da artéria temporal usadas é apresentado na Figura 8A.

[00163] As artérias isoladas foram cultivadas conforme descrito acima na presença de placebo ou mavrilimumabe por um período de 5 dias. Após o período de cultura, as artérias foram processadas para análise de expressão de mRNA. O tratamento de culturas da artéria GCA ex vivo com mavrilimumabe suprimiu a expressão de genes inflamatórios que mostraram estar elevados em GCA, incluindo CD3ε, CD83, HLA-DR, TNFα e CXCL10 (uma quimiocina secretada em resposta ao INF-), indicando o efeito biológico do mavrilimumabe em genes relevantes para a fisiopatologia de GCA. FIGURA 8B Esses dados indicam claramente que o mavrilimumabe reduz a expressão de genes associados com GCA.

Exemplo 5: Biópsias da artéria temporal humana enxertadas no modelo de quimera de camundongo GCA

[00164] O modelo de quimera de camundongo NSG da artéria humana foi usado para avaliar a eficácia de um anticorpo anti-GM- CSFRα (mavrilimumabe) para suprimir a inflamação e remodelação do vaso que ocorre nas artérias vasculíticas. O modelo de quimera de camundongo NSG da artéria humana usado neste Exemplo foi descrito anteriormente em detalhes em Zhang et al., Circulation, 2018:137(18):1934-1948. Resumidamente, artérias temporais ou axilares normais foram enxertadas em camundongos com deficiência imune de NSG. As PBMCs de pacientes com GCA foram então transferidas de forma adotiva para os camundongos quiméricos. Cerca de 7-10 dias depois, a vasculite das artérias humanas enxertadas ficou evidente com células infiltrantes de tecido preenchendo as lesões da parede do vaso. As seções de tecido das artérias humanas explantadas demonstraram infiltrados celulares densos. Não foi observada vasculite se PBMCs de controles humanos normais forem transferidas. Curiosamente, quando 50 μg de GM-CSF recombinante (rGM-CSF) foram administrados a esses camundongos quiméricos, a inflamação tecidual nas artérias foi intensificada. O número de células T residentes no tecido dobrou após a injeção de rGM-CSF. O aumento na densidade de células inflamatórias foi acompanhado por aumento paralelo na expressão gênica tecidual de IL-1β, IL-6 e IFN-γ. Exemplo 6: Eficácia in vivo do anticorpo anti-GM-CSFRα no tratamento de GCA

[00165] Neste Exemplo, a eficácia in vivo do mavrilimumabe, um antagonista do GM-CSF, no tratamento de GCA foi avaliada no modelo de quimera de camundongo NSG da artéria humana descrito acima. Para cada grupo de camundongos, o anticorpo IgG de controle ou anticorpo anti-GM-CSFRα foi administrado por via intraperitoneal durante a vasculite estabelecida (dia 7 após a transferência adotiva de PBMCs de GCA). Neste experimento, a vasculite nos camundongos quiméricos foi induzida unicamente pela transferência adotiva de PMBCs de pacientes com GCA; nenhum rGM-CSF foi administrado aos camundongos. O tratamento de camundongos quiméricos no dia 7 imita o tratamento de vasculite em estado estável. Em cada experimento, os camundongos foram enxertados com segmentos da mesma artéria e receberam uma transferência adotiva de PMBCs do mesmo paciente, de modo que a vasculite era comparável em cada um dos braços de tratamento. Após um período de tratamento de 1 semana, as artérias foram colhidas e examinadas por imuno-histoquímica e análise de transcriptoma.

[00166] Conforme representado na Figura 9A, a coloração imuno- histoquímica para células T CD3+ mostra que as células T CD3+ infiltrantes de tecido foram significativamente reduzidas em camundongos administrados com anticorpo anti-GM-CSFRα em comparação com camundongos administrados com anticorpo controle de IgG. O efeito depletor de células T também foi examinado pela enumeração de contagens de células T no tecido arterial inflamado. Conforme mostrado na Figura 9B, o número de células T residentes no tecido por campo de alta potência foi cerca de 50% menor em camundongos tratados com anticorpo anti-GM-CSFRα em comparação com camundongos tratados com controle de IgG (com significância estatística de P<0,001). Estes dados ilustram que tratar os ratos quiméricos com anticorpo anti-GM-CSFRα mostrou fortes efeitos anti- inflamatórios em comparação com o braço de controlo negativo de anticorpo de isótipo.

[00167] Quando afetadas por GCA, as artérias grandes e médias desenvolvem uma rede densa de microvasos, resultando em neoangiogênese. As células T nas artérias também promovem hiperplasia da íntima, medida pela espessura da camada íntima (mais interna) das artérias. Conforme mostrado na Figura 10, o número de microvasos em camundongos tratados com anti-GM-CSFRα foi significativamente reduzido em comparação com os camundongos tratados com IgG de controle. Além disso, as medições de espessura da íntima caíram cerca de 40% (com significância estatística de P < 0,001) em camundongos que receberam anticorpo anti-GM-CSFRα, em comparação com camundongos que receberam anticorpo de controle IgG. Esses resultados ilustram que a densidade dos infiltrados inflamatórios em camundongos tratados com anti-GM-CSFRα foi suprimida e o processo de remodelação da parede foi inibido.

[00168] Em seguida, o perfil de expressão gênica no tecido arterial de camundongos tratados com IgG controle ou anti-GM-CSFRα foi avaliado e representado graficamente como um mapa de calor, onde as linhas representam genes e as colunas representam camundongos. A Figura 11 mostra que o transcriptoma tecidual para citocinas pró- inflamatórias nos camundongos tratados com controle de IgG foi significativamente elevado em comparação com o de camundongos tratados com anti-GM-CSFRα. Por exemplo, a expressão gênica tecidual de IL-1β, IL-6 e IFN-γ foi significativamente reduzida em camundongos tratados com anticorpo anti-GM-CSFRα. A expressão reduzida de IFN-γ em camundongos tratados com anticorpo anti-GM- CSFRα é de significância particular para o tratamento de GCA, pois é a citocina de assinatura produzida pela linhagem celular Th1 (uma linhagem celular com potencial vasculetogênico) e foi implicada na formação de células gigantes multinucleadas promovendo agrupamento e adesão célula-a-célula. Além disso, as células Th1 produtoras de IFN- γ são relativamente não responsivas à terapia com glicocorticoides e persistem em pacientes tratados com esteroides, e acredita-se que a superprodução de IFN-γ seja um mecanismo crítico na cronicidade da doença. Esses resultados ilustram que o anticorpo anti-GM-CSFRα pode suprimir a resposta imune inata e adaptativa na artéria inflamada.

[00169] De modo geral, esses dados in vivo sugerem que a administração de um antagonista de GM-CSF (por exemplo, um anticorpo anti-GM-CSFRα) pode ser usada para tratar inflamação vascular, hiperplasia da íntima e neoangiogênese, que são aspectos fundamentais da patologia de GCA.

EQUIVALENTES

[00170] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar usando não mais que experimentos de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas da invenção descrita neste documento. O escopo da presente invenção não se destina a estar limitado à descrição acima, e sim é conforme estabelecida nas seguintes reivindicações.

Claims (40)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento de arterite de célula gigante (GCA), caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de tratamento de uma composição incluindo um antagonista do fator estimulador de colônia de granulócitos- macrófagos (GM-CSF).

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o antagonista de GM-CSF é um antagonista do receptor de GM-CSF.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o antagonista do receptor de GM-CSF é um anticorpo específico para GM-CSFR humano.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-GM-CSFRα é mavrilimumab.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o antagonista de GM-CSF é um anticorpo específico para GM-CSF.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-GM-CSF é namilumabe, otilimabe, gimsilumabe, lenzilumabe ou TJM-2.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem entre 50 e 85 anos de idade.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a arterite de célula gigante é uma doença de início recente.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a arterite de célula gigante é uma doença recorrente.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a arterite de célula gigante é uma doença refratária.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a coadministração de um corticosteroide a um indivíduo em necessidade do mesmo.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a dose do corticosteroide coadministrado é reduzida ao longo do curso do tratamento com o antagonista de GM-CSF.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta na prevenção, redução ou melhora de pelo menos um dos sintomas da doença associados a GCA.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta na eliminação dos sintomas associados a GCA.

15. Método, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que o tratamento reduz a inflamação arterial e/ou reduz a expressão de genes associados a lesões de GCA.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a expressão reduzida de genes associados a lesões GCA resulta em expressão reduzida de proteína e/ou RNA mensageiro (mRNA) selecionado dentre GM-CSF, GM- CSFRα, JAK2, IL-6, CD83, PU. 1, HLA-DRA, CD3E, TNFα, IL-1β ou combinações dos mesmos.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta na redução ou eliminação de macrófagos infiltrados, células T reduzidas na adventícia do vaso, expressão reduzida de GM-CSFRα em vasa vasorum da artéria temporal, densidade reduzida de infiltrados inflamatórios e/ou remodelação reduzida ou estabilizada da parede do vaso.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em uma redução de células positivas para GM-CSF ou INF- na parede arterial.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18, caracterizado pelo fato de que o tratamento normaliza os níveis de expressão gênica comparáveis a um indivíduo que não tem GCA.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o tratamento normaliza os níveis de expressão gênica de genes associados à sinalização de interferon, sinalização de IL-6 e/ou sinalização de GM-CSF.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o tratamento normaliza os níveis de expressão gênica de genes associados à sinalização de interferon selecionado dentre INF-, INF-R1, INF-R1, INF-R2, IFI30, IFI35, PRKCD, B2M, IFNAR1, CIITA, PTPN2, PTPN11, IRF1, IFR5, IRF8, GBP1, GBP5, STAT1, STAT2, FCR1A/B, ICAM1, VCAM1, TYK2, CD44, IP6K2, DDX58, PTPN6 ou combinações dos mesmos.

22. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o tratamento normaliza os níveis de expressão gênica de genes associados à sinalização de IL-6 selecionados dentre PTPN11, TYK2, STAT1, IL-11RA, IL-6 ou combinações dos mesmos.

23. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o tratamento normaliza os níveis de expressão gênica de genes associados à sinalização de GM-CSF selecionados dentre IL- 2RB, IL-2RG, GM-CSFR, JAK3, STAT5A, SYK, PTPN11, HCK, FYN, INPP5D, BLNK, PTPN6 ou combinações dos mesmos.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos sintomas da doença associados à arterite de célula gigante compreende febre,

fadiga, perda de peso, dor de cabeça, sensibilidade temporal e claudica- ção da mandíbula; perda visual monocular transitória (TMVL) e neuropatia óptica isquêmica anterior (AION), aneurisma aórtico e vasculite.

25. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um marcador inflamatório sérico CRP≥1 mg/dL antes de administrar a composição.

26. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição que compreende o antagonista de GM- CSF é administrada em uma dose de 150 mg.

27. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição que compreende o antagonista de GM- CSF é administrada uma vez a cada duas semanas.

28. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que mavrilimumab é administrado por administração intravenosa ou subcutânea.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é coadministrado com um agente terapêutico adicional.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é um corticosteroide.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o corticosteroide é prednisona.

32. Método, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é um corticosteroide coadministrado que é reduzido gradualmente ao longo de 26 semanas.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração da composição compreendendo o antagonista de GM-CSF reduz o marcador inflamatório sérico CRP para <1 mg/dL.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração da composição compreendendo o antagonista de GM-CSF reduz a ESR ≤ 30 mm/hora.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração da composição que compreende o antagonista de GM-CSF resulta na remissão sustentada dos sintomas associados ao GCA.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a remissão é sustentada com uma redução de corticosteroides coadministrados.

37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a remissão sustentada é substancialmente livre de corticosteroides.

38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a remissão sustentada é livre de corticosteroides.

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração da composição que compreende o antagonista de GM-CSF resulta em pacientes que alcançam uma remissão sustentada por 26 semanas.

40. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-GM-CSFR compreende uma região determinante complementar da cadeia leve 1 (LCDR1) definida pela SEQ ID Nº: 6, uma região determinante complementar da cadeia leve 2 (LCDR2) definida pela SEQ ID Nº: 7 e uma região determinante complementar da cadeia leve 3 (LCDR3) definida pela SEQ ID Nº: 8; e uma região determinante complementar da cadeia pesada 1 (HCDR1) definida pela SEQ ID Nº: 3, uma região determinante complementar da cadeia pesada 2 (HCDR2) definida pela SEQ ID Nº: 4 e uma região determinante complementar da cadeia pesada 3 (HCDR3) definida pela SEQ ID Nº: 5.