JP2021147383A - アトピー性皮膚炎及び関連障害を処置するための方法 - Google Patents

アトピー性皮膚炎及び関連障害を処置するための方法 Download PDF

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Abstract

【課題】対象のアトピー性皮膚炎を処置するための方法を提供する。【解決手段】対象のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する方法において使用するためのインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合タンパク質であって、前記方法が、以下のステップ：（ａ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から１５日〜３５日後に投与される、前記使用するためのインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合タンパク質による。【選択図】図１

Description

本発明は、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合タンパク質、例えば抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメントを使用して、対象のアトピー性皮膚炎を処置するための方法に関する。
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、皮膚バリア機能及び免疫応答を破壊する、遺伝的及び環境的要因から生じる不均一な炎症性皮膚疾患である（Ｌｅｕｎｇ，Ｄ．Ｙ．ａｎｄ Ｇｕｔｔｍａｎ−Ｙａｓｓｋｙ，Ｅ．Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｉｅｓ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：ｓｈｉｆｔｉｎｇ ｐａｒａｄｉｇｍｓ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４；１３４：７６９−７７９）。現在の管理には、一般に、炎症を抑制する、皮膚バリア機能を回復させる、及び重複感染を防ぐための処置組み合わせを伴う（Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ，Ａ．，Ｏｒａｎｊｅ，Ａ．，Ｄｅｌｅｕｒａｎ，Ｍ．，Ｓｉｍｏｎ，Ｄ．，Ｓｚａｌａｉ，Ｚ．，Ｋｕｎｚ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．ＥＴＦＡＤ／ＥＡＤＶ Ｅｃｚｅｍａ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ２０１５ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１６；３０：７２９−７４７）。
局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）は、ＡＤ患者に対して圧倒的に最も頻繁に処方されるクラスの薬剤であるが、ＴＣＳの長期適用は推奨されていない。局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）は、一般的に短期処置として、有効及び安全である。皮膚悪性腫瘍及びリンパ腫のリスク増大により、規制当局は、例えば、その処方情報に局所タクロリムス及びピメクロリムスの長期安全性に関する警告を要求するようになった。第一世代の抗ヒスタミン薬は、そう痒（かゆみ）の急性対症療法のために広く処方されているが、その有効性は限られており、主にその鎮静効果に起因する。経口免疫抑制剤及び糖質コルチコイドは有効であるが、重度の毒性及び副作用を伴うことがあるため、それらの使用は短期及び／または間欠的な治療に限定される。
一部の領域で重症ＡＤの治療法であるシクロスポリンＡ（ＣＳＡ）は、体液性免疫応答及び細胞性免疫応答の両方に影響を与える免疫抑制剤であり、感染症への感受性を高め、がん免疫監視を低減させる。他の一般的に認識されている毒性には、高血圧ならびに腎機能障害及び肝機能障害が含まれる。加えて、ＣＳＡは、他の一般的に使用される薬物と相互作用し、それらの代謝及び効果に影響を与える可能性がある。全身性免疫抑制剤は、有害事象を伴うこと及び長期使用に適さないために、中等症から重症ＡＤの処置に関しては、典型的には保留される（Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ，Ａ．，Ｏｒａｎｊｅ，Ａ．，Ｄｅｌｅｕｒａｎ，Ｍ．，Ｓｉｍｏｎ，Ｄ．，Ｓｚａｌａｉ，Ｚ．，Ｋｕｎｚ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．ＥＴＦＡＤ／ＥＡＤＶ Ｅｃｚｅｍａ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ２０１５ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１６；３０：７２９−７４７）。それゆえ、単に症状を緩和するというよりむしろ、ＡＤの病態生理学の機序を標的とする、より効果的で忍容性の高い治療法が必要とされる。
ＡＤの鍵となる特徴は、病変及び非病変皮膚におけるＩＬ−１３及びインターロイキン−４（ＩＬ−４）の上方制御であり、両方のサイトカインがＡＤの病因に寄与し得ることを示唆している（Ｎｏｍｕｒａ，Ｉ．，Ｇｏｌｅｖａ，Ｅ．，Ｈｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｄ．，Ｈａｍｉｄ，Ｑ．Ａ．，Ｏｎｇ，Ｐ．Ｙ．，Ｈａｌｌ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｍｉｌｉｅｕ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，ａｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｓｋｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｇｅｎｅｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３；１７１：３２６２−３２６９；Ｔａｚａｗａ，Ｔ．，Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｈ．，Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｙ．，ａｎｄ Ｕｅｈａｒａ，Ｍ．Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ＩＬ−４ ａｎｄ ＩＬ−１３ ｉｎ ｌｅｓｉｏｎａｌ ｓｋｉｎ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ．２００４；２９５：４５９−４６４を参照されたい）。さらに、ＡＤの重症度は、ＩＬ−１３ならびに関連ケモカインｍＲＮＡ及び血清レベルの増加と関連しており、ＩＬ−１３濃度の低下は、処置応答及び臨床アウトカムの改善と相関している。ＩＬ−４及びＩＬ−１３の両方のシグナル伝達を阻害するヒトｍＡｂであるデュピルマブを用いた処置は、ＡＤ症状の改善を実証しているが、ＡＤの病因に対するこれらのサイトカインのそれぞれの相対的な寄与は不明であった。
ＩＬ−１３は、およそ１２ｋＤａの未修飾の分子量を有する１１４アミノ酸サイトカインである。ＩＬ−１３は、ＩＬ−４と最も密接に関連しており、アミノ酸レベルで３０％の配列相同性を共有する。ヒトＩＬ−１３遺伝子は、ＩＬ−４遺伝子に隣接する染色体５ｑ３１に位置している。ＩＬ−１３は、当初Ｔｈ２ ＣＤ４＋リンパ球由来サイトカインとして同定されたが、Ｔｈ１ ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔリンパ球ＮＫ細胞、及び非Ｔ細胞集団、例えばマスト細胞、好塩基球、好酸球、マクロファージ、単球及び気道平滑筋細胞によっても産生される。ＩＬ−１３は、多くの疾患、特に、炎症応答によって引き起こされる疾患と連結している。例えば、組み換えＩＬ−１３のナイーブな非感作齧歯動物の気道への投与は、気道炎症、粘液産生及び気道過敏性を含む多くの態様の喘息表現型を引き起こすことが示された。同様の表現型が、ＩＬ−１３が肺で特異的に過剰発現されたトランスジェニックマウスで観察された。このモデルでは、ＩＬ−１３へのより慢性的な曝露は、線維症も引き起こした。
ＩＬ−１３遺伝子のいくつかの遺伝子多型も、アレルギー性疾患に連結している。特に、アミノ酸１３０位でアルギニン残基がグルタミンで置換されているＩＬ−１３遺伝子の変異体（Ｑ１３０Ｒ）は、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、及び血清ＩｇＥレベルの上昇に関連している。この特定のＩＬ−１３変異体は、２０アミノ酸シグナル配列がアミノ酸数から排除されている一部の群では、Ｑ１１０Ｒ変異体（アミノ酸１１０位でアルギニン残基がグルタミンで置換されている）とも称される。
トラロキヌマブ（ＣＡＴ−３５４及びＢＡＫ５０２Ｇ９としても知られる）は、Ｑ１３０Ｒ変異体を含む、ＩＬ−１３に結合して中和する完全ヒト治療用抗体である（Ｐｏｐｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（２０１７）４２９（２）：２０８−２１９；Ｍａｙ，Ｒ．Ｄ．，Ｍｏｎｋ，Ｐ．Ｄ．，Ｃｏｈｅｎ，Ｅ．Ｓ．，Ｍａｎｕｅｌ，Ｄ．，Ｄｅｍｐｓｅｙ，Ｆ．，Ｄａｖｉｓ，Ｎ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＣＡＴ−３５４，ａｎ ＩＬ−１３ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｓｔｈｍａ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２；１６６：１７７−１９３）。
トラロキヌマブは、ＡＤの処置に関して２０４名の成人を対象とした第２ｂ相試験で以前に検査されている−その試験では、患者は４５ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは３００ｍｇの皮下トラロキヌマブまたはプラセボを、２週ごとに１２週にわたって、局所グルココルチコイドと同時に受けた−そして、プラセボと比較して、アトピー性皮膚炎評価スコア（ＳＣＯＲＡＤ）、皮膚疾患のＱＯＬ評価（ＤＬＱＩ）、及びそう痒数値評価スケールスコアにおける改善と共に、湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアにおいてベースラインからの変化を改善することが見出された（Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１９）１４３（１）：１３５−１４１）。
例えば、上記で言及した懸念の少なくともいくつかに対処する、ＡＤに対するさらなる及び改善された処置に対する当該技術分野での要望が依然としてある。
本発明者らは、抗体の投薬頻度が低減した場合、ＩＬ−１３結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブのような抗ＩＬ１３抗体）に対する患者の応答が維持されることを見出した。投薬頻度の減少は多くの利点を伴う、例えば、患者のコンプライアンスを改善する（例えば、注射の減少）、患者あたりに必要な薬物の総量を減少する、及び臨床医の関与を減少する（例えば、処置を自己投与できない場合）。患者は、治療用タンパク質に対する抗体を獲得し得る場合があり、これは治療効果を中和してしまう。これは、短期間の使用（例えば、がん治療）では問題にならない傾向にあるが、使用期間及び薬物曝露と共に可能性が高くなる。投薬頻度を通して薬物曝露を減少することは、この影響の予防に役立ち得る。薬物曝露の増加は、副作用の可能性も高める。投薬頻度の減少は、副作用を減少させ得る。したがって、忍容性（治療薬の有効性及びその副作用のバランス）も改善できる。
ゆえに、一態様では、本発明は、対象のアトピー性皮膚炎を処置する方法において使用するためのインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメント）を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１５日〜３５日後に投与される。
別の態様では、本発明は、処置を必要とする対象のアトピー性皮膚炎を処置する方法を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメント）を対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１５日〜３５日後に投与される。
さらなる態様では、本発明は、対象のアトピー性皮膚炎を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメント）の使用を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１５日〜３５日後に投与される。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の皮膚感染症を処置する方法において使用するためのインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合タンパク質を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
別の態様では、本発明は、対象の皮膚感染症を処置する方法において使用するためのインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合タンパク質を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、微生物性皮膚感染症を有する対象を選択すること；及び（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の皮膚感染症を処置する方法を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
別の態様では、本発明は、対象の皮膚感染症を処置する方法を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、微生物性皮膚感染症を有する対象を選択すること；及び（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の皮膚感染症を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
別の態様では、本発明は、対象の皮膚感染症を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、微生物性皮膚感染症を有する対象を選択すること；及び（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象のそう痒を処置する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
別の態様では、本発明は、対象のそう痒を処置する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、そう痒を経験している対象を選択すること；及び（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象のそう痒を処置する方法を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。別の態様では、本発明は、対象のそう痒を処置する方法を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、そう痒を経験している対象を選択すること；及び（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象のそう痒を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
別の態様では、本発明は、対象のそう痒を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、そう痒を経験している対象を選択すること；及び（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の湿疹関連睡眠障害を処置する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
別の態様では、本発明は、対象の湿疹関連睡眠障害を処置する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、湿疹関連睡眠障害を経験している対象を選択すること；及び（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の湿疹関連睡眠障害を処置する方法を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
別の態様では、本発明は、対象の湿疹関連睡眠障害を処置する方法を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、湿疹関連睡眠障害を経験している対象を選択すること；及び（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の湿疹関連睡眠障害を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
別の態様では、本発明は、対象の湿疹関連睡眠障害を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、湿疹関連睡眠障害を経験している対象を選択すること；及び（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の不安及び／または抑うつを処置する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、≧８のベースラインＨＡＤＳスコアを有し得る。
別の態様では、本発明は、対象の不安及び／または抑うつを処置する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、不安及び／または抑うつを経験している対象を選択すること；ならびに（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、≧８のベースラインＨＡＤＳスコアを有し得る。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の不安及び／または抑うつを処置する方法を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、≧８のベースラインＨＡＤＳスコアを有し得る。
別の態様では、本発明は、対象の不安及び／または抑うつを処置する方法を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、不安及び／または抑うつを経験している対象を選択すること；ならびに（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、≧８のベースラインＨＡＤＳスコアを有し得る。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の不安及び／または抑うつを処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、≧８のベースラインＨＡＤＳスコアを有し得る。
別の態様では、本発明は、対象の不安及び／または抑うつを処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、不安及び／または抑うつを経験している対象を選択すること；ならびに（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、≧８のベースラインＨＡＤＳスコアを有し得る。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の健康状態及び／または生活の質を改善する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象の健康状態及び／または生活の質における改善は、対象の（ｉ）ＳＦ−３６スコア、例えば、ＳＦ−３６身体的側面のＱＯＬスコア及び／またはＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬスコア（ｉｉ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコア、（ｉｉｉ）ＤＬＱＩスコア及び／またはＰＧＩ−Ｂスコアにおける増加によって決定され得る。
別の態様では、本発明は、対象の健康状態及び／または生活の質を改善する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、健康状態及び／または生活の質の低下を経験している対象を選択すること；ならびに（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象の健康状態及び／または生活の質における改善は、対象の（ｉ）ＳＦ−３６スコア、例えば、身体的側面のＱＯＬスコア及び／またはＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬスコア（ｉｉ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコア、（ｉｉｉ）ＤＬＱＩスコア及び／またはＰＧＩ−Ｂスコアにおける増加によって決定され得る。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の健康状態及び／または生活の質を改善する方法を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象の健康状態及び／または生活の質における改善は、対象の（ｉ）ＳＦ−３６スコア、例えば、ＳＦ−３６身体的側面のＱＯＬスコア及び／またはＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬスコア（ｉｉ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコア、（ｉｉｉ）ＤＬＱＩスコア及び／またはＰＧＩ−Ｂスコアにおける増加によって決定され得る。
別の態様では、本発明は、対象の健康状態及び／または生活の質を改善する方法を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、健康状態及び／または生活の質の低下を経験している対象を選択すること；ならびに（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象の健康状態及び／または生活の質における改善は、対象の（ｉ）ＳＦ−３６スコア、例えば、ＳＦ−３６身体的側面のＱＯＬスコア及び／またはＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬスコア（ｉｉ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコア、（ｉｉｉ）ＤＬＱＩスコア及び／またはＰＧＩ−Ｂスコアにおける増加によって決定され得る。
別の態様では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の健康状態及び／または生活の質を改善するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用を提供し、前記方法は、ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象の健康状態及び／または生活の質における改善は、対象の（ｉ）ＳＦ−３６スコア、例えば、ＳＦ−３６身体的側面のＱＯＬスコア及び／またはＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬスコア（ｉｉ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコア、（ｉｉｉ）ＤＬＱＩスコア及び／またはＰＧＩ−Ｂスコアにおける増加によって決定され得る。
別の態様では、本発明は、対象の健康状態及び／または生活の質を改善するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）中等症から重症または重症ＡＤを有し、健康状態及び／または生活の質の低下を経験している対象を選択すること；ならびに（ｂ）ＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象の健康状態及び／または生活の質における改善は、対象の（ｉ）ＳＦ−３６スコア、例えば、ＳＦ−３６身体的側面のＱＯＬスコア及び／またはＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬスコア（ｉｉ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコア、（ｉｉｉ）ＤＬＱＩスコア及び／またはＰＧＩ−Ｂスコアにおける増加によって決定され得る。
トラロキヌマブ／ＴＣＳまたはプラセボ／ＴＣＳ（対照）を用いた１６週間の処置後にＩＧＡ−０／１及びＥＡＳＩ−７５を達成した患者の割合（％）。＊＝対照と比較した有意差（ｐ＜０．０５）。 ベースライン時及びトラロキヌマブ／ＴＣＳまたはプラセボ／ＴＣＳ（対照）を用いた２週間の処置後の患者報告アウトカムに関するスコア。ＥＲＳＩ＝湿疹関連睡眠障害、ＰＯＥＭ＝患者自身による湿疹評価、ＤＬＱＩ＝皮膚疾患のＱＯＬ評価。＊＝対照と比較した有意差（ｐ＜０．０５）。 ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２の２つの試験において、トラロキヌマブ単剤療法またはプラセボ（対照）を用いた１６週間の処置後にＩＧＡ−０／１を達成した患者の割合（％）。＊＝対照と比較した有意差（ｐ＜０．０５）。 ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２の２つの試験において、トラロキヌマブ単剤療法またはプラセボ（対照）を用いた１６週間の処置後にＥＡＳＩ−７５を達成した患者の割合（％）。＊＝対照と比較した有意差（ｐ＜０．０５）。 Ａ〜Ｃは、ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２の２つの試験における、ベースライン時及び２週間のトラロキヌマブ単剤療法またはプラセボ（対照）処置後の患者報告アウトカムに関するスコアを示す。＊＝対照と比較した有意差（ｐ＜０．０５）。５Ａ、ＥＲＳＩ＝湿疹関連睡眠障害スコア。５Ｂ、ＰＯＥＭ＝患者自身による湿疹評価スコア。５Ｃ、ＤＬＱＩ＝皮膚疾患のＱＯＬ評価スコア。 ３２週目にてＩＧＡ−０／１及びＥＡＳＩ−７５を達成した患者の割合（％）。患者は、１６週目にてトラロキヌマブ／ＴＣＳ処置に対する応答者であった。１６週目に、応答者を２つの群に分割し、残りの研究では、２週ごと（Ｑ２Ｗ）または４週ごと（Ｑ４Ｗ）にトラロキヌマブ／ＴＣＳを用いて処置した。 ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２試験の５２週目にて、ＩＧＡ−０／１及びＥＡＳＩ−７５を達成した患者の割合（％）。患者は、１６週目にてトラロキヌマブ処置に対する応答者であった。１６週目に、応答者を複数の群に分割し、残りの研究では、２週ごと（Ｑ２Ｗ）または４週ごと（Ｑ４Ｗ）にトラロキヌマブを用いて処置した。†トラロキヌマブへの最初の無作為化後、救済治療薬を使用せずに１６週目にてＩＧＡ−０／１を達成した患者における評価。‡トラロキヌマブへの最初の無作為化後、救済治療薬を使用せずに１６週目にてＥＡＳＩ−７５を達成した患者における評価。１６週後に、救済治療薬を受けた患者、または非盲検処置に移行した患者は、５２週目にて非応答者と見なした；欠落値は、非応答として代入した。 ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２試験における、ベースライン時及びトラロキヌマブまたはプラセボ（対照）を用いた１６週間の処置後の副次的評価項目（ＳＣＯＲＡＤ、そう痒、ＤＬＱＩ及びＥＡＳＩ）のスコア。ＳＣＯＲＡＤ＝アトピー性皮膚炎評価スコア（ＳＣＯＲＡＤ）；ＤＬＱＩ＝皮膚疾患のＱＯＬ評価；ＥＡＳＩ＝湿疹面積及び重症度指数。 そう痒（Ｐｕｒｉｔｕｓ）ＮＲＳの日内最高値におけるベースラインからの平均変化率（％）（０〜１６週の週平均）。 トラロキヌマブ／ＴＣＳまたはプラセボ／ＴＣＳ（対照）を用いた１６週間の処置後のＥＡＳＩ−５０及びＥＡＳＩ−９０の達成率（ＥＣＺＴＲＡ３試験）。データが欠落している患者は、非応答者として代入した。＊ｐ＜０．０５対プラセボ＋ＴＣＳ；＊＊ｐ＜０．０１対プラセボ＋ＴＣＳ；＊＊＊ｐ＜０．００１対プラセボ＋ＴＣＳ。ＥＡＳＩ−５０、ＥＡＳＩスコアが少なくとも５０％減少。ＥＡＳＩ−９０、ＥＡＳＩスコアが少なくとも９０％減少。 ＥＣＺＴＲＡ１〜３試験における１６週間の処置後の湿疹関連睡眠障害（ＥＲＳＩ）スコア。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊Ｐ＜０．００１。 ＥＣＺＴＲＡ１〜３試験における１６週間の処置後の患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）スコア。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊Ｐ＜０．００１。 ピボタル第３相試験及びＥＣＺＴＲＡ１＋２に関する、週ごとのＨＡＤＳ合計スコアにおけるベースラインからの調整平均変化、初期処置期間：ＦＡＳ。 睡眠障害を、０日、１〜２日、３〜４日、５〜６日または毎日と報告しているＥＣＺＴＲＡ１＋２試験における患者の割合。 トラロキヌマブ群及びプラセボ群からのＥＡＳＩ−７５応答者におけるＳ．ａｕｒｅｕｓコロニー形成の比較。
本発明は、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメント）を使用して対象のアトピー性皮膚炎を処置するための方法に関する。
アトピー性皮膚炎
本明細書で使用する場合、「アトピー性皮膚炎」（ＡＤ）は、強いそう痒感（例えば、激しい痒み）ならびに鱗状及び乾燥性の湿疹病変を特徴とする炎症性皮膚疾患を意味する。
「アトピー性皮膚炎」という用語には、上皮バリアの機能障害、アレルギー（例えば、ある特定の食品、花粉、カビ、イエダニ、動物などに対するアレルギー）、放射線曝露、及び／または喘息により引き起こされるまたはそれと関連するＡＤが含まれる。一部の実施形態では、本発明は、中等症から重症または重症ＡＤに関する。
本明細書で使用する場合、「中等症から重症ＡＤ」は、強いそう痒性の広範囲にわたる皮膚病変を特徴とし、これは持続性の細菌、ウイルスまたは真菌感染を併発することが多い。中等症から重症ＡＤは、慢性ＡＤも含む。多くの場合、慢性病変は、肥厚した皮膚局面、苔蘚化及び線維性丘疹を含む。一般に、中等症から重症ＡＤに罹患している患者はまた、２０％を超える身体の皮膚が罹患しているか、または眼、手及び身体のひだの病変に加えて皮膚面積の１０％超が罹患している。中等症から重症ＡＤは、局所コルチコステロイドを用いた処置を頻繁に必要とする患者にも存在すると考えられている。本明細書で報告する臨床研究では、「中等症から重症ＡＤ」を有する対象は、３〜４のＩＧＡスコアを有する対象とした。
本明細書で使用する場合、「重症ＡＤ」は、中程度の効力及び高い効力のＴＣＳ及び／または免疫抑制療法を用いた処置に抵抗性である慢性再燃性ＡＤを指す。重症ＡＤは、体表面積の２０％超に罹患する慢性の強いそう痒性病変も特徴とする。重症ＡＤは、Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ基準（Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ ２０１４，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７０：３３８−３５１）に準拠して、それに対して強力な局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）を用いた処置が示されている、及び／または対象が全身性コルチコステロイド及び／または非ステロイド性免疫抑制剤を用いた処置に耐性がある場合に、慢性ＡＤの対象に存在すると考えることができる。本明細書で報告する臨床研究では、「重症ＡＤ」を有する対象は、４のＩＧＡスコアを有する対象とした。ゆえに、ある特定の実施形態では、本方法は、対象がベースライン時に４のＩＧＡスコアを有する対象の重症ＡＤを処置する。
ＡＤの処置
本明細書に記載の方法は、ＡＤを処置する。一般に、「処置する」、「処置すること」、「処置」などの用語は、症状を軽減（減少、最小化または排除）すること、または一時的もしくは永続的に症状の原因を減少、最小化もしくは排除することを意味する。
ＡＤ関連パラメータ
ＡＤの重症度及びＡＤに対する薬物の影響を測定するために、様々なＡＤ関連パラメータが利用可能である。これらには、医師による全般評価（ＩＧＡ）；湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）；アトピー性皮膚炎評価スコア（ＳＣＯＲＡＤ）；及び／またはそう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）が含まれる。本明細書に記載の方法は、対象におけるＡＤ関連パラメータを改善し得る。あるいは、本方法は、対象におけるＡＤ関連パラメータの改善を維持し得る。ＡＤ関連パラメータは、医師による全般評価（ＩＧＡ）；湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）；アトピー性皮膚炎評価スコア（ＳＣＯＲＡＤ）；及び／またはそう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）から選択され得る。
ＩＧＡは、対象の全般的なＡＤの重症度を段階付けするために臨床試験で使用される手段であり、評価時の疾患の状態に基づいて０（消失）から４（重症）までの５ポイントスケールをベースとする。
Figure 2021147383
ＥＡＳＩは、ＡＤの重症度及び程度を評価するために臨床診療及び臨床試験で使用される検証済みの測定指標である（Ｈａｎｉｆｉｎ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｅｃｚｅｍａ ａｒｅａ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．ＥＡＳＩ Ｅｖａｌｕａｔｏｒ Ｇｒｏｕｐ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ”（２００１）１０（１）：１１−１８）。ＳＣＯＲＡＤは、ＡＤの臨床試験において及び臨床診療において最も一般的に使用される疾患重症度スコアの１つである（“Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｃｏｒｉｎｇ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：ｔｈｅ ＳＣＯＲＡＤ ｉｎｄｅｘ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ｏｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ”Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１９９３）１８６（１）：２３−３１を参照されたい）。
そう痒ＮＲＳの日内最高値は、ＦＤＡ及びＥＭＡの推奨にしたがって確立している（例えば、ＦＤＡ“Ｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｐａｔｉｅｎｔ−Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ：Ｕｓｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｏ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｃｌａｉｍｓ．２００９”及びＥＭＡ“Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ（ＨＲＱｏＬ）ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ．ＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＥＷＰ／１３９３９１／２００４．２００５を参照されたい）。そう痒ＮＲＳに関して、対象は、自身の最悪のかゆみの重症度を過去２４時間にわたって、１１ポイントＮＲＳ、０（かゆみなし）から１０（考えられ得る最悪のかゆみ）までの（「そう痒ＮＲＳの日内最高値」）を使用して評価する。
各ＡＤ関連パラメータに関して、改善または改善の維持は、ベースラインと比較して測定される。この文脈における改善は、ＩＧＡスコアの減少、ＥＡＳＩスコアの減少、ＳＣＯＲＡＤスコアの減少（ここで＞５０は重症、２５〜５０は中等症、＜２５は軽症である）、そう痒ＮＲＳスコアの減少であることができ、各スコアはベースラインと比較される。
ベースラインは、本明細書に記載の方法による処置の開始前に測定される、ＡＤ関連パラメータまたは患者関連アウトカム（または任意の他のパラメータ）の初回測定値である、すなわち「ベースライン用量」（他箇所で定義する）の前に測定される測定値である。
医師による全般評価０もしくは１（ＩＧＡ０／１；消失またはほぼ消失皮膚）及び／または湿疹面積及び重症度指数の≧７５％改善（ＥＡＳＩ−７５）は、ＡＤの第３相臨床試験における規制上の主要な有効性評価項目である。ゆえに、本明細書に記載の方法は、好ましくは、０もしくは１の医師による全般評価（ＩＧＡ）スコア及び／またはベースラインを超える湿疹面積及び重症度指数の≧７５％改善（ＥＡＳＩ−７５）を達成または維持し得る（例えば、本明細書の実施例１及び４に示す通りである）。一部の実施形態では、本方法は、ベースラインを超える湿疹面積及び重症度指数の≧５０％改善（ＥＡＳＩ−５０）を達成または維持し得る（例えば、実施例３に示す通りである）。
加えて、または代替的に、本明細書に記載の方法は、そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）の日内最高値（上記のそう痒ＮＲＳを参照されたい）、湿疹関連睡眠障害、患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）、皮膚疾患のＱＯＬ評価（ＤＬＱＩ）、煩わしさに関する患者による全般的印象評価（ＰＧＩ−Ｂ）、病院不安及び抑うつ評価尺度（ＨＡＤＳ）、ショートフォーム（３６）健康調査（ＳＦ−３６）ならびにＥｕｒｏＱｏＬ５項目健康質問票５レベル（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）からなる群から選択される少なくとも１つの患者関連アウトカム（ＰＲＯ）を改善し得る。
湿疹関連睡眠障害ＮＲＳに関して、対象は、０（睡眠障害なし）から１０（完全な睡眠障害）までの１１ポイントＮＲＳを使用して、前夜の睡眠を湿疹がどの程度障害したかを評価する。ＰＯＥＭは、臨床診療及び臨床試験の両方でＡＤ患者における疾患症状を評価するために使用される検証済みの質問票である（Ｃｈａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ−ｏｒｉｅｎｔｅｄ ｅｃｚｅｍａ ｍｅａｓｕｒｅ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ａｔｏｐｉｃ ｅｃｚｅｍａ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ”Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００４）１４０（１２）：１５１３−１５１９を参照されたい）。ＤＬＱＩは、皮膚疾患の状態を有する患者に特異的な内容を伴う、患者が報告する検証済みの質問票である（Ｆｉｎｌａｙ ｅｔ ａｌ．“Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）− ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ”Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（１９９４）１９（３）：２１０−２１６を参照されたい）。煩わしさに関する患者による全般的印象評価（ＰＧＩ−Ｂ）は、完了時の過去２４時間に自身のＡＤによってどれほど煩わしさを感じたかについての対象の認識を捉えるように設計されている。５ポイントのカテゴリカルな応答尺度が使用されるだろう（「まったく無い」、「わずかに」、「やや」、「多い」、「非常に多い」）。病院不安及び抑うつ評価尺度（ＨＡＤＳ）は、一般的な病院環境における不安及び抑うつの状態を検出するために広く使用されているリッカート尺度ツールである（（Ｚｉｇｍｏｎｄ ＡＳ，Ｓｎａｉｔｈ ＲＰ．“Ｔｈｅ ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｃａｌｅ”．Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｓｃａｎｄ．１９８３；６７（６）：３６１−７０を参照されたい）。このツールは、直前の週の対象の不安（７項目）及び抑うつ（７項目）を評価する１４項目からなる。各項目のスコアは０から３で、スコアが高いほど、より重症な不安または抑うつを示す。ショートフォーム（３６）健康調査（ＳＦ−３６）は、８つの健康概念（身体機能、日常役割機能（身体）、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、及び心の健康）及び２つの精神測定に由来するサマリースコア（身体的側面のサマリー及び精神的側面のサマリー）のスコアを生成することによって健康状態を評価するように設計された患者報告調査である。（Ｗａｒｅ ＪＥＪ，Ｓｈｅｒｂｏｕｒｎｅ ＣＤ．“Ｔｈｅ ＭＯＳ ３６−ｉｔｅｍ ｓｈｏｒｔ−ｆｏｒｍ ｈｅａｌｔｈ ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ−３６）．Ｉ．Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ａｎｄ ｉｔｅｍ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”Ｍｅｄ Ｃａｒｅ．１９９２；３０（６）：４７３−８３を参照されたい）。ＥｕｒｏＱｏＬ５項目健康質問票５レベル（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）は、臨床的及び経済的評価に関する健康の簡潔で、包括的な測定を提供するために、ＥｕｒｏＱｏＬグループによって開発された健康状態の標準化測定法である（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｗ ｅｔ ａｌ．“Ａ ｓｉｎｇｌｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｃｕｒｒｅｎｃｙ ｆｏｒ ＥＱ−５Ｄ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｔｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｓｉｘ−ｃｏｕｎｔｒｙ ｓｔｕｄｙ”Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ：ＨＥＰＡＣ ：ｈｅａｌｔｈ ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｒｅ．２００３；４（３）：２２２−３１を参照されたい）。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、「今日」の健康状態を評価するために使用される自己記入式の質問票であり、２つのセクションに分かれている：最初のセクションには５つ項目（移動の程度、身の回りの管理、ふだんの活動、痛み／不快感、不安／抑うつ）が含まれ；各項目は、５ポイントスケール（「問題なし」、「わずかに問題有り」、「中程度に問題有り」、「重度に問題有り」、及び「極度に問題有り」）を使用して対象によって評価される。２番目のセクションは、０（「想像できる最悪の健康状態」）及び１００（「想像できる最高の健康状態」）に固定された垂直ビジュアルアナログスケールからなる。
本方法は、そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）の日内最高値、湿疹関連睡眠障害、患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）、皮膚疾患のＱＯＬ評価（ＤＬＱＩ）、煩わしさに関する患者による全般的印象評価（ＰＧＩ−Ｂ）、病院不安及び抑うつ評価尺度（ＨＡＤＳ）、ショートフォーム（３６）健康調査（ＳＦ−３６）及びＥｕｒｏＱｏＬ５項目健康質問票５レベル（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）からなる群から選択される少なくとも１つの患者関連アウトカム（ＰＲＯ）における改善を維持し得る。各ＰＲＯに関しては、改善または改善の維持は、ベースラインに対比する。この文脈における改善は、ＰＲＯスコアにおける減少（例えば、≧３ポイントの減少）（または、例えば、ＤＬＱＩの場合は≧４ポイントの減少）であることができ、スコアはベースラインと比較される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、（ａ）湿疹面積及び重症度指数の≧５０％改善（ＥＡＳＩ−５０）；（ｂ）ＩＧＡスコアの≧２ポイントの減少；（ｃ）そう痒ＮＲＳにおける≧３ポイントの減少；（ｄ）ＰＯＥＭスコアにおける≧４ポイントの減少；（ｅ）ＤＬＱＩスコアにおける≧４ポイントの減少；（ｆ）湿疹関連睡眠障害における≧０．４ポイントの減少；（ｇ）ＰＧＩ−Ｂスコアにおける≧１ポイントの減少；（ｈ）ＨＡＤＳスコアにおける≧２ポイントもしくは≧３ポイントの減少（ｉ）ＳＦ−３６身体的側面のＱＯＬサマリースコアにおける≧４ポイントの増加及び／またはＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬサマリースコアにおける≧２ポイントの増加；及び／または（ｊ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ指数スコアにおける≧０．２ポイントの増加を達成し得る。一部の実施形態では、本方法は、（ａ）湿疹面積及び重症度指数の≧５０％改善（ＥＡＳＩ−５０）；（ｂ）ＩＧＡスコアの≧２ポイントの減少；（ｃ）そう痒ＮＲＳにおける≧３ポイントの減少；（ｄ）ＰＯＥＭスコアにおける≧４ポイントの減少；（ｅ）ＤＬＱＩスコアにおける≧４ポイントの減少；（ｆ）湿疹関連睡眠障害における≧０．４ポイントの減少；（ｇ）ＰＧＩ−Ｂスコアにおける≧１ポイントの減少；（ｈ）ＨＡＤＳスコアにおける≧２ポイントもしくは≧３ポイントの減少；（ｉ）ＳＦ−３６身体的側面のＱＯＬサマリースコアにおける≧４ポイントの増加及び／またはＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬサマリースコアにおける≧２ポイントの増加；及び／または（ｊ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ指数スコアにおける≧０．２ポイントの増加を維持し得る。
例えば、本明細書に記載の方法は、（ａ）湿疹面積及び重症度指数の≧５０％改善（ＥＡＳＩ−５０）；（ｂ）ＩＧＡスコアの≧２ポイントの減少；（ｃ）ＰＯＥＭスコアにおける≧４ポイントの減少；ならびに（ｄ）ＤＬＱＩスコアにおける≧４ポイントの減少のうちの１つまたは複数（特に全て）を達成し得る。本方法は、（ａ）湿疹面積及び重症度指数の≧５０％改善（ＥＡＳＩ−５０）；（ｂ）ＩＧＡスコアの≧２ポイントの減少；（ｃ）ＰＯＥＭスコアにおける≧４ポイントの減少；ならびに（ｄ）ＤＬＱＩスコアにおける≧４ポイントの減少のうちの１つまたは複数（特に全て）を維持し得る。
好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法は、（ａ）そう痒ＮＲＳにおける≧４ポイントの減少；（ｂ）ＰＯＥＭスコアにおける≧４ポイントの減少；（ｃ）ＤＬＱＩスコアにおける≧４ポイントの減少；（ｄ）湿疹関連睡眠障害における≧２ポイントの減少を（例えば、実施例２に例示するように、２または３週後に）達成し得る。
好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法は、（ａ）湿疹面積及び重症度指数の≧５０％改善（ＥＡＳＩ−５０）；（ｂ）そう痒ＮＲＳにおける≧３ポイントの減少；（ｃ）ＰＯＥＭスコアにおける≧４ポイントの減少；（ｄ）ＤＬＱＩスコアにおける≧４ポイントの減少；及び／または（ｅ）ＰＧＩ−Ｂスコアにおける≧１ポイントの減少を（例えば、実施例３に例示するように、１２週後に）達成し得る。
好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法は、（ａ）湿疹面積及び重症度指数の≧５０％改善（ＥＡＳＩ−５０）；及び／または（ｂ）湿疹面積及び重症度指数の≧７５％改善（ＥＡＳＩ−７５）を（例えば、実施例３に例示するように、２４週後に）達成し得る。
好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法は、（ａ）そう痒ＮＲＳにおける≧４ポイントの減少；（ｂ）ＰＯＥＭスコアにおける≧４ポイントの減少；（ｃ）ＤＬＱＩスコアにおける≧４ポイントの減少；及び／または（ｄ）湿疹関連睡眠障害における≧およそ１ポイントの減少を（例えば、実施例５に例示するように、２または３週後に）達成し得る。
好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法は、（ａ）ＨＡＤＳスコアにおける≧２ポイントの減少もしくは≧３ポイントの減少；（ｂ）ＳＦ−３６身体的側面のＱＯＬサマリースコアにおける≧４ポイントの増加及び／またはＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬサマリースコアにおける≧２ポイントの増加；及び／または（ｃ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ指数スコアにおける≧０．２ポイントの増加を（例えば、実施例９及び１０に例示するように、１６週後に）達成し得る。
一部の例では、本方法は、（ａ）湿疹面積及び重症度指数の≧５０％改善（ＥＡＳＩ−５０）；（ｂ）ＩＧＡスコアの≧２ポイントの減少；（ｃ）そう痒ＮＲＳにおける≧３ポイントの減少；（ｄ）ＰＯＥＭスコアにおける≧４ポイントの減少；（ｅ）ＤＬＱＩスコアにおける≧４ポイントの減少；（ｆ）湿疹関連睡眠障害における≧０．４ポイントの減少；（ｇ）ＰＧＩ−Ｂスコアにおける≧１ポイントの減少（例えば、実施例１〜３に例示する通りである）；（ｈ）ＨＡＤＳスコアにおける≧２ポイントもしくは≧３ポイントの減少；（ｉ）ＳＦ−３６身体的側面のＱＯＬサマリースコアにおける≧４ポイントの増加及び／またはＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬサマリースコアにおける≧２ポイントの増加；及び／または（ｊ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ指数スコアにおける≧０．２ポイントの増加のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９または全てを達成し得る。
一部の例では、本明細書に記載の方法は、（ａ）湿疹面積及び重症度指数の≧５０％改善（ＥＡＳＩ−５０）；（ｂ）ＩＧＡスコアの≧２ポイントの減少；（ｃ）そう痒ＮＲＳにおける≧３ポイントの減少；（ｄ）ＰＯＥＭスコアにおける≧４ポイントの減少；（ｅ）ＤＬＱＩスコアにおける≧４ポイントの減少；（ｆ）湿疹関連睡眠障害における≧０．４ポイントの減少；（ｇ）ＰＧＩ−Ｂスコアにおける≧１ポイントの減少；（ｈ）ＨＡＤＳスコアにおける≧２ポイントもしくは≧３ポイントの減少；（ｉ）ＳＦ−３６身体的側面のＱＯＬサマリースコアにおける≧４ポイントの増加及び／またはＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬサマリースコアにおける≧２ポイントの増加；及び／または（ｊ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ指数スコアにおける≧０．２ポイントの増加のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９または全てを維持し得る。
ＴＣＳ依存性
皮膚萎縮、色素沈着異常、ざ瘡様発疹のリスク、及び全身吸収に関連するリスク（例えば、視床下部下垂体軸への作用、クッシング病など）のリスクがあるため、ＴＣＳの長期適用は推奨されない。長期にわたってまたは大きな表面積に対して任意の局所療法を反復適用することは、患者のコンプライアンスの減少も招き得る。
本明細書に記載の方法は、ＡＤ（特に中等症から重症または重症ＡＤ）を有する対象の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）依存性を減少させ得る。
依存性の減少は、プラセボ処置対象と比較して、特定の時間間隔（例えば、１６週）にわたって本明細書に記載の方法の開始後に対象によって適用されるＴＣＳを含有する製剤の累積量（グラム単位）を比較することによって評価され得る。例えば、対象は、プラセボ処置対象と比較して、１日あたり少なくとも０．２ｇ少ない、少なくとも０．３ｇ少ない、少なくとも０．４ｇ少ない、または少なくとも０．５ｇ少ないＴＣＳを使用し得る。典型的には、対象は、プラセボ処置対象と比較して、１日あたり少なくとも０．５ｇ少ないＴＣＳを使用し得る（例えば、実施例１の通りである）。
依存性の減少は、ベースラインで実行された同じ測定と比較して、本方法の開始後のＴＣＳ不使用日数（低い効力のＴＣＳ及びＴＣＩをまだ含み得る）によっても評価され得る。
ＴＣＳは、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ及びグループＩＶの局所コルチコステロイドに分類できる。世界保健機関の解剖治療化学分類法によると、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンと比較してその活性に基づいて、弱い／低い効力（グループＩ）、中程度の効力（グループＩＩ）及び強力（グループＩＩＩ）及び非常に強力（グループＩＶ）に分類される。グループＩＶ ＴＣＳ（非常に強力）は、ヒドロコルチゾンの最大６００倍強力であり、プロピオン酸クロベタゾール及びハルシノニドを含む。グループＩＩＩ ＴＣＳ（強力）は、ヒドロコルチゾンの５０〜１００倍強力であり、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸、フロ酸モメタゾン、及びアセポン酸メチルプレドニゾロンを含む。グループＩＩ ＴＣＳ（中程度に強力）は、ヒドロコルチゾンの２〜２５倍強力であり、酪酸クロベタゾン及びトリアムシノロンアセトニドを含む。グループＩ ＴＣＳ（軽度）にはヒドロコルチゾンが含まれる。
「ＴＣＳ不使用日」という用語は、対象が、グループＩＩ、グループＩＩＩ、またはグループＩＶのＴＣＳを使用しない日を意味する。
例えば、対象のＴＣＳ不使用日数は、プラセボ処置対象と比較して、１週で平均して、約０．５日、約０．７５日、約１日、約１．５日、約２日、約３日以上増加し得る。典型的には、ＴＣＳ不使用日数は、プラセボ処置対象と比較して、約０．５日増加し得る（例えば、実施例１に例示する通りである）。
以下の実施例に示す通り、ＩＬ−１３結合タンパク質は、単剤療法として、すなわちＴＣＳを伴うことなく投与することができ、それにより、ＴＣＳ使用から対象を引き離すために使用することができる。したがって、本明細書に記載の方法では、中程度の効力または強力なＴＣＳを、ＩＬ−１３結合タンパク質と並行して投与してよい。次に、ＴＣＳの量を、ベースライン時のＴＣＳの量と比較して、本方法の開始後（例えば、３〜４か月にわたって）、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、またはおよそ１００％減少することができる。
皮膚感染症の処置
一部の態様では、本明細書に記載の方法は、皮膚感染症を処置する。一般に、「処置する」、「処置すること」、「処置」などの用語は、症状を軽減（減少、最小化または排除）すること、または一時的もしくは永続的に症状の原因を減少、最小化もしくは排除することを意味する。
処置される患者は、細菌感染症、真菌感染症、またはウイルス感染症などの微生物性皮膚感染症を患っている。例えば、皮膚感染症は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、膿痂疹、蜂巣炎、感染性皮膚炎、ヘルペス性湿疹、毛包炎、感染性水疱、真菌症及び癜風であり得る。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。「と組み合わせて投与されない」とは、「同じ処置過程で投与されない」ことを意味する。一部の実施形態では、ＩＬ−１３結合タンパク質は、中等症から重症ＡＤを有する対象の皮膚感染症を処置するための単剤療法として投与される。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３結合剤は、第２治療剤、例えば抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、別のＩＬ−１３アンタゴニスト、ＩｇＥ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはインターフェロンγ（ＩＦＮγ）と投与される。第２治療剤は、対象に、ＩＬ−１３結合タンパク質の前、後または同時に投与され得る。
そう痒の処置
一部の態様では、本明細書に記載の方法は、そう痒（すなわち、かゆみ）を処置する。
そう痒の処置は、ベースライン、例えば、処置前と比較して、そう痒数値評価スコア（ＮＲＳ）の日内最高値の減少を意味する。一部の実施形態では、そう痒（ｐｕｒｉｔｕｓ）の処置は、ベースライン、例えば、処置前からのそう痒ＮＲＳの日内最高値における≧１ポイントの減少、≧２ポイントの減少、≧３ポイントの減少、または≧４ポイントの減少を特徴とする。
そう痒ＮＲＳの日内最高値は、ＦＤＡ及びＥＭＡの推奨にしたがって確立している（例えば、ＦＤＡ“Ｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｐａｔｉｅｎｔ−Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ：Ｕｓｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｏ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｃｌａｉｍｓ．２００９”及びＥＭＡ“Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ（ＨＲＱｏＬ）ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ．ＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＥＷＰ／１３９３９１／２００４．２００５を参照されたい）。そう痒ＮＲＳに関して、対象は、自身の最悪のかゆみの重症度を過去２４時間にわたって、１１ポイントＮＲＳ（０（かゆみなし）から１０（考えられ得る最悪のかゆみ）までの「そう痒ＮＲＳの日内最高値」）を使用して評価する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。「と組み合わせて投与されない」とは、「同じ処置過程で投与されない」ことを意味する。一部の実施形態では、ＩＬ−１３結合タンパク質は、中等症から重症ＡＤを有する対象のそう痒を処置するための単剤療法として投与される。
湿疹関連睡眠障害の処置
一部の態様では、本明細書に記載の方法は、湿疹関連睡眠障害を処置する。
湿疹関連睡眠障害数値評価スコア（ＮＲＳ）に関して、対象は、０（睡眠障害なし）から１０（完全な睡眠障害）までの１１ポイントＮＲＳを使用して、前夜の睡眠を湿疹がどの程度障害したかを評価する。
湿疹関連睡眠障害の処置とは、ベースライン、例えば、処置前と比較して、湿疹関連睡眠障害ＮＲＳの減少を意味する。一部の実施形態では、湿疹関連睡眠障害ＮＲＳの処置は、ベースライン、例えば、処置前と比較して、湿疹関連睡眠障害ＮＲＳにおける≧０．４ポイントの減少、≧１ポイントの減少、≧２ポイントの減少、または≧４ポイントの減少を特徴とする。
不安及び抑うつの処置
一部の態様では、本明細書に記載の方法は、不安及び／または抑うつを処置する。
ＨＡＤＳを使用して不安及び／または抑うつを評価するために、患者は、質問票で１４項目に０〜３のスコア付けをし、不安または抑うつのいずれかに関して０〜２１の合計スコアが結果得られる。
不安及び／または抑うつの処置は、ベースライン、例えば、処置前と比較して、ＨＡＤＳスコアにおける減少、例えば、ＨＡＤＳ不安スコア及び／またはＨＡＤＳ抑うつスコアにおける減少を意味する。一部の実施形態では、不安及び／または抑うつの処置は、ベースライン、例えば、処置前からのＨＡＤＳスコアにおける≧１ポイントの減少、≧２ポイントの減少、≧３ポイントの減少、または≧４ポイントの減少を特徴とする。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＡＤ、例えば中等症から重症ＡＤを有する対象の不安及び／または抑うつを処置する。一部の好ましい実施形態では、対象は、ベースライン（例えば、処置前）のＨＡＤＳスコアが≧８、例えば、ベースラインのＨＡＤＳ不安スコア及び／またはＨＡＤＳ抑うつスコアが≧８であり得る。
結膜炎を経験している患者の処置
一部の態様では、本発明は、局所コルチコステロイドと組み合わせてＩＬ−１３結合タンパク質を用いて処置したときに結膜炎を経験している対象のアトピー性皮膚炎を処置する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること、ここでＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与され、ＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。好ましくは、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜１６日後、例えば、直前の用量から１４日後、または直前の用量から２５日〜３１日後、例えば、直前の用量から約４週後に投与される。
一部の態様では、本発明は、対象のアトピー性皮膚炎を処置する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）局所コルチコステロイドと組み合わせてＩＬ−１３結合タンパク質を用いて処置したときに結膜炎を経験している対象を選択すること；（ｂ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること、ここでＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない；及び（ｃ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与され、ＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。好ましくは、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜１６日後、例えば、直前の用量から１４日後、または直前の用量から２５日〜３１日後、例えば、直前の用量から約４週後に投与される。
一部の態様では、本発明は、局所コルチコステロイドと組み合わせてＩＬ−１３結合タンパク質を用いて処置したときに結膜炎を経験している対象のアトピー性皮膚炎を処置する方法を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること、ここでＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与され、ＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。好ましくは、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜１６日後、例えば、直前の用量から１４日後、または直前の用量から２５日〜３１日後、例えば、直前の用量から約４週後に投与される。
一部の態様では、本発明は、対象のアトピー性皮膚炎を処置する方法を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）局所コルチコステロイドと組み合わせてＩＬ−１３結合タンパク質を用いて処置したときに結膜炎を経験している対象を選択すること；（ｂ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること、ここでＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない；及び（ｃ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与され、ＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。好ましくは、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜１６日後、例えば、直前の用量から１４日後、または直前の用量から２５日〜３１日後、例えば、直前の用量から約４週後に投与される。
一部の態様では、本発明は、局所コルチコステロイドと組み合わせてＩＬ−１３結合タンパク質を用いて処置したときに結膜炎を経験している対象のアトピー性皮膚炎を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること、ここでＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与され、ＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。好ましくは、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜１６日後、例えば、直前の用量から１４日後、または直前の用量から２５日〜３１日後、例えば、直前の用量から約４週後に投与される。
一部の態様では、本発明は、対象のアトピー性皮膚炎を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）局所コルチコステロイドと組み合わせてＩＬ−１３結合タンパク質を用いて処置したときに結膜炎を経験している対象を選択すること；（ｂ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること、ここでＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない；及び（ｃ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与され、ＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。好ましくは、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜１６日後、例えば、直前の用量から１４日後、または直前の用量から２５日〜３１日後、例えば、直前の用量から約４週後に投与される。
一部の態様では、本発明は、抗ＩＬ４Ｒα抗体またはＩＬ４／ＩＬ１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブを用いて処置したときに結膜炎を経験している対象のアトピー性皮膚炎を処置する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与される。好ましくは、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜１６日後、例えば、直前の用量から１４日後、または直前の用量から２５日〜３１日後、例えば、直前の用量から約４週後に投与される。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
一部の態様では、本発明は、対象のアトピー性皮膚炎を処置する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）抗ＩＬ４Ｒα抗体またはＩＬ４／ＩＬ１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブを用いて処置したときに結膜炎を経験している対象を選択すること；（ｂ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｃ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与される。好ましくは、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜１６日後、例えば、直前の用量から１４日後、または直前の用量から２５日〜３１日後、例えば、直前の用量から約４週後に投与される。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
一部の態様では、本発明は、抗ＩＬ４Ｒα抗体またはＩＬ４／ＩＬ１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブを用いて処置したときに結膜炎を経験している対象のアトピー性皮膚炎を処置するための方法を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与される。好ましくは、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜１６日後、例えば、直前の用量から１４日後、または直前の用量から２５日〜３１日後、例えば、直前の用量から約４週後に投与される。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
一部の態様では、本発明は、対象のアトピー性皮膚炎を処置するための方法を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）抗ＩＬ４Ｒα抗体またはＩＬ４／ＩＬ１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブを用いて処置したときに結膜炎を経験している対象を選択すること；（ｂ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｃ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与される。好ましくは、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜１６日後、例えば、直前の用量から１４日後、または直前の用量から２５日〜３１日後、例えば、直前の用量から約４週後に投与される。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
一部の態様では、本発明は、抗ＩＬ４Ｒα抗体またはＩＬ４／ＩＬ１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブを用いて処置したときに結膜炎を経験している対象のアトピー性皮膚炎を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与される。好ましくは、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜１６日後、例えば、直前の用量から１４日後、または直前の用量から２５日〜３１日後、例えば、直前の用量から約４週後に投与される。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
一部の態様では、本発明は、対象のアトピー性皮膚炎を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）抗ＩＬ４Ｒα抗体またはＩＬ４／ＩＬ１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブを用いて処置したときに結膜炎を経験している対象を選択すること；（ｂ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｃ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与される。好ましくは、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜１６日後、例えば、直前の用量から１４日後、または直前の用量から２５日〜３１日後、例えば、直前の用量から約４週後に投与される。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。
代替療法を用いた処置後に結膜炎を経験しているＡＤ患者の処置に関する上記の態様の一部の実施形態では、前記方法は、以下のステップ：
（ｉ）１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、およそ８週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から１２日〜１６日後に投与される；
（ｉｉ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること；及び
（ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、少なくとも１２週にわたって投与することを含み、各二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、直前の用量から１２〜１６日または２６日〜３０日後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量は、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））は、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である。
代替療法を用いた処置後に結膜炎を経験しているＡＤ患者の処置に関する上記の態様の一部の実施形態では、前記方法は、以下のステップ：
（ｉ）１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、およそ１２週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から約２週後に投与される；
（ｉｉ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること；及び
（ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、少なくとも１６週にわたって投与することを含み、各二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、直前の用量からおよそ２週またはおよそ４週後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量は、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））は、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である。
対象
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物、具体的には哺乳動物を含む。典型的には、対象はヒトであり、以下の実施例に示す通りである。
ＡＤ（特に中等症から重症ＡＤまたは重症ＡＤ）を有する対象は、非ステロイド性全身性免疫抑制剤を用いた処置に対して、耐性、非応答性、または不十分に応答性であり得る。「非ステロイド性全身性免疫抑制剤」という用語には、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、及びインターフェロンガンマが含まれる。ある特定の実施形態では、この用語はまた、免疫生物学的薬剤、例えば腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦａ）阻害剤（例えば、抗ＴＮＦａ抗体、例えばインフリキシマブ）、ＣＤ１１ａ阻害剤（例えば、抗ＣＤ１１ａ抗体、例えばエファリズマブ）、ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブ）、ＣＤ２０阻害剤（例えば、リツキシマブ）も含む。ゆえに、一部の場合では、本明細書に記載の方法は、全身性免疫抑制剤を用いた処置に対して、耐性、非応答性（難治性）または不十分に応答性である対象におけるＡＤを処置し得る。「全身性免疫抑制剤に対して、耐性、非応答性または不十分に応答性」という用語は、全身性免疫抑制剤を用いて処置されており、免疫抑制剤が治療効果を有さなかったＡＤを有する対象、例えば、非ステロイド性全身性免疫抑制剤を用いて１〜３か月間にわたって処置されており、１つまたは複数のＡＤ関連パラメータスコアにおいて低減を示さなかった、中等症から重症ＡＤまたは重症ＡＤを有する対象（例えば、慢性再燃性ＡＤを有するもの）を指す。治療効果の評価のための時間は、非ステロイド性全身性免疫抑制剤の作用の開始の典型的な時間枠に応じて異なるだろう。そのような時間枠は、周知である。例えば、シクロスポリンの場合、作用の開始は典型的には２〜６週であるが、他の非ステロイド性全身性免疫抑制剤の場合、典型的にはおよそ８〜１２週である。
一部の実施形態では、免疫抑制剤処置は、対象に対して医師によって医学的に推奨されないと見なされてきた。そのような対象は、以下の基準によって同定され得る：（１）以前に免疫抑制剤に曝露していない；（２）医学的禁忌（複数可）；または免疫抑制剤もしくは賦形剤（複数可）に対する過敏症；免疫抑制剤との併用が禁止されている医薬品の使用；または免疫抑制剤が誘発する腎障害に対する感受性の増加もしくは重篤な感染症のリスクの増加のために、現在のところ免疫抑制剤処置の候補ではない；（３）免疫抑制剤に対する以前の曝露での以前の不忍容性及び／または許容できない毒性；及び／または（４）処方情報で指定された用量または期間を超える免疫抑制剤に対する要件。
ＩＬ−１３結合タンパク質
ＩＬ−１３結合タンパク質は、ヒトＩＬ−１３に特異的に結合して中和するタンパク質である。
本明細書において、「特異的に結合する」という用語は、タンパク質（抗体またはその抗原結合フラグメントなど）が、生理学的条件下で比較的安定な抗原と複合体を形成することを意味する。タンパク質が抗原に特異的に結合するかどうかを決定するための方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ ２００バイオセンサー（ＢＩＡｃｏｒｅ ＡＢ）を使用する）などが含まれる。例えば、ＩＬ−１３と「特異的に結合する」ＩＬ−１３結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメント）は、２５℃で表面プラズモン共鳴によって測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満または約０．０５ｎＭ未満のＫＤでＩＬ−１３に結合し得る。例示する抗体であるトラロキヌマブは、表面プラズモン共鳴によって測定した場合、１７８ｐＭのＫＤでヒト結合ヒトＩＬ−１３と結合する（詳細な方法についてはＷＯ２００５／７６９９９を参照されたい）。したがって、好ましい実施形態では、抗ＩＬ−１３抗体は、３７℃または２５℃で表面プラズモン共鳴によって測定した場合、約２００ｐＭ未満のＫＤを有する。ＩＬ−１３結合タンパク質は、ヒトＩＬ−１３と特異的に結合するが、他の（非ヒト）種由来のＩＬ−１３などの、他の抗原に対する交差反応性を有し得る。
中和活性を測定するための方法は、当該技術分野で周知である。中和活性は、ＷＯ２００５／００７６９９に記載されているように、ＩＬ−１３に指向していない対照抗体と対比したＩＬ−１３依存性ＴＦ−１細胞増殖アッセイにおいて測定することができる。このアッセイでは、ＩＬ−１３依存性増殖の阻害は、分裂細胞の新たに合成されたＤＮＡへのトリチウム化チミジンの取り込みの減少を測定することによって決定される。簡潔には、市販のＴＦ−１細胞を、提供されているプロトコルにしたがって維持する。アッセイ培地は、５％ＦＢＳ及び１％ピルビン酸ナトリウムを含有するＧＬＵＴＡＭＡＸ Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を伴うＲＰＭＩ−１６４０を含む。各アッセイの前に、ＴＦ−１細胞を、３００×ｇで５分間遠心分離することによりペレット化し、培地を吸引により除去し、細胞をアッセイ培地に再懸濁する。このプロセスを、アッセイ培地中１０５個の細胞／ｍＬの最終濃度で再懸濁した細胞を用いて２回繰り返す。抗体の試験溶液（３重）を、アッセイ培地中で所望の濃度まで希釈する。ＩＬ−１３に指向していない抗体を、陰性対照として使用する。組み換え細菌由来のヒトまたはマウスＩＬ−１３を、９６ウェルアッセイプレート中１００μＬ／ウェルの総容量で適切な試験抗体と混合した場合に、最終濃度が５０ｎｇ／ｍＬになるように加える。アッセイで使用するＩＬ−１３の濃度は、最終アッセイ濃度で最大増殖反応のおよそ８０％をもたらす用量として選択される。全ての試料を、３０分間室温でインキュベートする。次に、１００μＬの再懸濁細胞を各アッセイポイントに添加して、２００μＬ／ウェルの総アッセイ容量を得る。アッセイプレートを、７２時間３７℃にて５％ＣＯ２下でインキュベートする。次に、２５μＬのトリチウム化チミジン（１０μＣｉ／ｍＬ）を各アッセイポイントに添加し、アッセイプレートをさらに４時間インキュベーターに戻す。細胞を、細胞採取器を使用して、グラスファイバーフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で採取する。チミジンの取り込みを、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレート液体シンチレーションカウンターを使用して決定する。
抗ＩＬ−１３抗体及びそのＩＬ−１３結合
典型的には、ＩＬ−１３結合タンパク質は、抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメントである。
本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互接続された４本のポリペプチド鎖、２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書では、ＨＣＶＲまたはＶＨと略記する）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書では、ＬＣＶＲまたはＶＬと略記する）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存されている領域と共に散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端へと、次の順序で配列している：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。一部の場合では、抗ＩＬ−１３抗体（またはそのＩＬ−１３結合フラグメントもしくは誘導体）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であり得る、または天然もしくは人工的に修飾され得る。
抗体の重鎖定常領域は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥなどの任意のタイプの定常領域に由来し得る。一般に、抗体は、ＩｇＧ（例えば、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４）である。好ましくは、抗体は、本明細書に例示するように、ＩｇＧ４である。
抗体は、マウス、ヒト、霊長類、ヒト化またはキメラ抗体であり得る。抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであり得る。治療用途には、モノクローナル抗体及びヒト（またはヒト化）抗体が好ましい。特に好ましい実施形態では、抗体は、ヒトまたはヒト化、及びモノクローナルである。
抗体は、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体であることができる。多重特異性抗体または抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み得、各可変ドメインは、別個の抗原または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。任意の多重特異性抗体フォーマットは、当該技術分野で利用可能な慣習的な技術を使用して、本明細書に記載するような抗体または抗体の抗原結合フラグメントの状況における使用に適合し得る。例えば、免疫グロブリンの一方のアームがＩＬ−１３に特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームが第２の治療標的に特異的であるかまたは治療部分にコンジュゲートしている二重特異性抗体を使用する方法である。
抗ＩＬ−１３抗体のＩＬ−１３結合フラグメントは、任意の天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成、または遺伝子操作されたポリペプチドであり得る。そのようなフラグメントは、例えば、タンパク質分解消化または抗体可変及び任意選択で定常ドメインをコードするＤＮＡの操作及び発現を伴う組み換え遺伝子工学技術などの任意の好適な標準技術を使用して完全な抗体分子から誘導され得る。そのようなＤＮＡは、公知である及び／または例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能である、または合成することができる。ＤＮＡは、化学的に、または分子生物学技術を使用して、例えば、１つもしくは複数の可変及び／または定常ドメインを適切な構成に配置するため、あるいはコドンを導入するため、システイン残基を作製するため、アミノ酸を修飾、追加または欠失するなどのために、配列決定及び操作され得る。
ＩＬ−１３結合フラグメントの非限定的な例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｄＡｂフラグメント、及びその他の操作された分子、例えばドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小型モジュラー免疫医薬品（ＳＭＩＰ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインが含まれる。
抗ＩＬ−１３結合抗体のＩＬ−１３結合フラグメントは、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含むだろう。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であり得、一般に、１つまたは複数のフレームワーク配列に隣接するまたはフレーム内にある少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインに関連するＶＨドメインを有する抗原結合フラグメントでは、ＶＨ及びＶＬドメインは、任意の好適な配置で互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は、二量体であり得、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＬ二量体を含有し得る。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体のＶＨまたはＶＬドメインを含有し得る。
抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメントは、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み得、（ｉ）重鎖可変領域は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；及び配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み；（ｉｉ）軽鎖可変領域は、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む。加えて、抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメントは、（ｉ）配列番号８の重鎖可変領域配列に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列；及び／または（ｉｉ）配列番号１０の軽鎖可変領域配列に、８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列をさらに含み得る。抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメントは、配列番号８の重鎖可変領域配列及び配列番号１０の軽鎖可変領域配列を含み得る。
抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメントは、（ｉ）配列番号１１の重鎖配列に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列；及び／または（ｉｉ）配列番号１２の軽鎖配列に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み得る。一部の場合では、抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメントもしくはＩＬ−１３結合誘導体は、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖配列を含む。
本明細書に記載の方法で使用できるそのような抗体の１つは、抗ＩＬ−１３抗体であるトラロキヌマブである（“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ＩＮＮ）”ｌｉｓｔ １０２（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（２００９）２３（４）：ｐｐ３４８）に記載の通り）。トラロキヌマブは、完全ヒトＩｇＧ４−ラムダ抗体であり、ヒトＩＬ−１３と特異的に結合して中和する。
Figure 2021147383
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抗体及びそのフラグメントの同定、単離及び試験（例えば、結合及び中和）のための方法は、当該技術分野で周知である。様々な抗ＩＬ１３抗体及びフラグメントの同定及び特徴付けを教示し、そうするための好適な方法を提供するＷＯ２００５／００７６９９を参照されたい。
用量及び投薬レジメン
本発明は、本明細書に記載の処置の任意の方法において使用するための、上記の通りのインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメント）を提供し、前記方法は、以下のステップ：（ａ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与される。好ましくは、各二次用量は、対象に、直前の用量から１２日〜１６日後、例えば、直前の用量から１４日後、または直前の用量から２５日〜３１日後、例えば、直前の用量から約４週後に投与される。
「用量」という用語は、特定の処置日に対象に投与されたＩＬ−１３結合タンパク質の量（質量）を指す。例えば、３００ｍｇの用量のＩＬ−１３結合タンパク質は、処置日に合計３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質が対象に与えられることを意味する。典型的には、用量は、単一の投与ステップ（例えば、１回の注射）で投与される。ただし、一部の実施形態では、１、２、３以上の投与ステップ（例えば、１、２、３回以上の注射）を使用して、対象に所望の用量を提供してよい。
「前用量」、「初回用量」、「二次用量」、及び「三次用量」という用語は、ＩＬ−１３結合タンパク質の投与の時間的順序を指す。「初回用量」という用語は、ＩＬ−１３結合タンパク質の単回用量であり、その後に１回または複数回の二次用量が続く。初回用量は、１回もしくは複数回の前用量が先行し得る、または「初回用量」は、本明細書に記載の方法による処置の開始であり得る（それゆえ、後者の場合、この用量は、「ベースライン用量」と称することができる）。初回用量の後には、１回または複数回の二次用量が続く；１回または複数回の二次用量の後に、１回または複数回の三次用量が続く場合がある。
「直前の用量」という句は、一連の複数用量において、ＩＬ−１３結合タンパク質の介在用量を伴わない、順番においてすぐ次の用量を投与する前に患者に投与するＩＬ−１３結合タンパク質の用量を意味する。
「投薬頻度」は、ＩＬ−１３結合タンパク質の用量を投与する頻度である。ゆえに、投薬頻度の低減は、用量間の時間間隔の増加を意味する。投薬頻度に関連して使用される共通用語は、ＱＷ（週に１回）、Ｑ２Ｗ（２週に１回）、Ｑ３Ｗ（３週に１回）、またはＱ４Ｗ（４週に１回）である。
初回用量は、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質、約５０ｍｇ〜５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約２８０ｍｇ約〜約３２０ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり得る。例えば、初回用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇである。一部の場合では、初回用量は、６００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、または２００ｍｇ以下である。好ましい実施形態では、初回用量は、（例えば、実施例に例示するように）約３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である。
各二次用量は、対象に、直前の用量から、１８日〜３５日、２１日〜３５日、２２日〜３４日、２４日〜３２日、２５日〜３１日、２６日〜３０日または２７日〜２９日後に投与され得る。ある特定の場合では、各二次用量は、対象に、（本明細書に例示するように）直前の用量から約２８日後に投与され得る。
本明細書に記載の方法では、本方法は、本明細書に記載するようなＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善を提供するまで実施され得る。一部の場合では、本方法は、ＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善を、およそ２週、およそ３週、およそ１２週、およそ３か月、およそ１６週、およそ２４週、およそ６か月、およそ３２週、およそ３６週、およそ１年、またはおよそ５２週で提供し得る。好ましい実施形態では、ＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善は、およそ１６週で提供される（例えば、実施例１及び実施例４のように、ＩＧＡ及びＥＡＳＩスコアの改善）。
一部の場合では、本方法は、対象が低疾患状態に達するまで継続され得る。例えば、対象は、低疾患状態に、およそ４週、およそ８週、およそ１２週、およそ３か月、およそ１６週、およそ２４週、およそ６か月、およそ３２週、およそ３６週、およそ１年、またはおよそ５２週で達し得る。好ましい実施形態では、対象は低疾患状態に（実施例１及び実施例４のように）およそ１６週で達し得る。
一部の場合では、本方法は、少なくとも４週、少なくとも８週、少なくとも１２週、少なくとも３か月、少なくとも１６週、少なくとも２４週、少なくとも６か月、少なくとも３２週、少なくとも３６週、少なくとも１年、または少なくとも５２週以上にわたって実施され得る。一部の場合では、本方法は、およそ２週、およそ３週、およそ１２週、およそ３か月、およそ１６週、およそ２４週、およそ６か月、およそ３２週、およそ３６週、およそ１年、およそ５２週にわたって実施され得る。好ましい実施形態では、本方法は、（例えば、実施例１及び実施例４のように）少なくとも１６週、（例えば、実施例１のように）少なくとも３２週、または（例えば、実施例４のように）少なくとも５２週にわたって実施される。
本明細書では、「低疾患状態」という句は、０もしくは１の医師による全般評価（ＩＧＡ）スコア及び／またはベースラインを超える湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ−７５）の≧７５％改善である。
本方法のステップ（ｂ）（すなわち、１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること）は、８週〜５２週、１２〜４０週または１６〜３６週にわたって（すなわち、複数回の二次用量を投与することによって）継続され得る。１回または複数回の二次用量は、少なくとも８週、少なくとも１２週、少なくとも３か月、少なくとも１６週、少なくとも２０週、少なくとも２４週、少なくとも６か月、少なくとも２８週、少なくとも３２週、少なくとも３６週、少なくとも１年、少なくとも５２週以上にわたって投与され得る。本方法のステップ（ｂ）は、およそ８週、およそ１２週、およそ３か月、およそ１６週、およそ２０週、およそ２４週、およそ６か月、およそ２８週、およそ３２週、およそ３６週、およそ１年、およそ５２週以上にわたって（すなわち、複数回の二次用量を投与することによって）継続され得る。好ましい実施形態では、１回または複数回の二次用量は、（例えば、実施例１のように）少なくとも１６週または（例えば、実施例４のように）少なくとも３６週にわたって投与される。加えて、または代替的に、ステップ（ｂ）は、本方法が、本明細書に記載するようなＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善を提供するまで継続され得る。ステップ（ｂ）は、本明細書に記載するようなＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善を維持するために継続され得る。特定の場合では、ステップ（ｂ）は、対象が低疾患状態に達するまで継続され得る。
各二次用量は、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質、約５０ｍｇ〜５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇまたは約２８０ｍｇ〜約３２０ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり得る。例えば、各二次用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇである。一部の場合では、各二次用量は、６００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下または２００ｍｇ以下である。好ましい実施形態では、各二次用量は、（例えば、実施例のように）約３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である。典型的には、初回用量及び１回または複数回の二次用量は、同じ量（すなわち、ミリグラム単位）のＩＬ−１３結合タンパク質である。
好ましい実施形態では、本方法は、以下のステップ：（ａ）約３００ｍｇの初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブ）を対象に投与すること；及び（ｂ）約３００ｍｇの１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブ）を対象に投与することを含み、各二次用量は、対象に、直前の用量から約４週後に対象に投与され、任意選択的に、本方法は、約１２週にわたって実施される（すなわち、この場合、約３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブ）を、対象に、０週、４週、８週、及び１２週で投与する）。好ましくは、各投与は皮下注射によるものである。
本明細書に記載の方法では、ステップ（ａ）の（すなわち、初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与する）前に、本方法は、１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与するステップをさらに含み得る。各前用量は、対象に、直前の前用量から３日〜６週後、例えば、１週〜６週、１週〜４週、１週〜３週または１週〜２週後に投与することができる。好ましい実施形態では、各前用量は、対象に、（実施例に例示するように）直前の前用量から１２日〜１６日（例えば、約２週）後に投与される。
本方法は、１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、２週〜３６週、４週〜２０週、８週〜１６週、または１２週〜１６週、例えば、約２週、約４週、約６週、約８週、約１２週、約１６週、約２０週以上にわたって投与することを含み得る。好ましくは、本方法は、１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、（例えば、実施例１及び４のように）およそ１６週以下にわたって投与することを含む。加えて、または代替的に、１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質の投与は、本方法が本明細書に記載するようなＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善を提供するまで、（複数回の前用量を投与することによって）継続され得る。ある特定の場合では、１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質の投与は、対象が低疾患状態に達するまで継続され得る。例えば、対象が、１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質の対象へのおよそ１６週にわたる投与後に、本明細書に記載するようなＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの部分的改善を示す場合、１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質の対象への投与は、本方法が本明細書に記載するようなＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムにおいて必要とされる改善を提供するまで、１６週より長く、例えば、約２０週以上、約２４週以上、約２８週以上、約３２週以上、約３６週以上、約４０週以上、約４４週以上、約４８週以上、または約５２週以上にわたって継続され得る。好ましい実施形態では、各前用量は、対象に、直前の前用量から１２日〜１６日（例えば、約２週）後に投与される。好ましくは、直前の前用量から１２日〜１６日（例えば、約２週）後の１回または複数回の前用量の投与は、対象が、０もしくは１の医師による全般評価（ＩＧＡ）スコア及び／またはベースラインを超える湿疹面積及び重症度指数の≧７５％改善（ＥＡＳＩ−７５）を対象において達成するまで継続される。対象が所望の応答を達成すると、１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、直前の用量から１５日〜３５日後、好ましくは直前の用量から２８日後に投与することができる。
各前用量は、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質、約５０ｍｇ〜５００ｍｇ、１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇまたは約２８０ｍｇ〜約３２０ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり得る。例えば、各前用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇである。一部の場合では、用量は、６００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下または２００ｍｇ以下である。好ましい実施形態では、各前用量は、（例えば、実施例に例示するように）約３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である。
１回または複数回の前用量を投与することが、本明細書に記載するような１つもしくは複数のＡＤ関連パラメータまたは患者関連アウトカムの改善をもたらす場合、本方法のステップ（ａ）及び（ｂ）（すなわち、初回用量及び１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること）は、１つもしくは複数のＡＤ関連パラメータまたは患者関連アウトカムをさらに改善または維持し得る。対象が１回または複数回の前用量を投与することによって低疾患状態に達する場合、本方法のステップ（ａ）及び（ｂ）（すなわち、初回用量及び１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること）は、低疾患状態を維持し得る。好ましくは、１回または複数回の前用量を投与することは、０もしくは１の医師による全般評価（ＩＧＡ）スコア及び／またはベースラインを超える湿疹面積及び重症度指数の≧７５％改善（ＥＡＳＩ−７５）を対象において達成し得、これは、（例えば、実施例１及び４に例示するように）方法ステップ（ａ）及び（ｂ）によって維持される。
本方法が、１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質を含む場合、１回または複数回の前用量の初回は、ＩＬ−１３結合タンパク質の投与の時間的順序における最初の用量であり、本明細書に記載の方法による処置の開始を示す。それゆえ、これらの場合の「初回」前用量は、「ベースライン用量」とも称することができる。
例えば、本明細書に記載の方法は、以下のステップ：（ｉ）１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、２週〜３６週投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から３日〜２週後に投与される；（ｉｉ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること；及び（ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、少なくとも８週にわたって投与することを含み得、各二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与され、各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））は、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である。
本明細書に記載の方法はまた、以下のステップ：（ｉ）１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、８〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から１２日〜１６日後に投与される；（ｉｉ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること；及び（ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、少なくとも１２週にわたって投与することも含み得、各二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、直前の用量から１２日〜１６日（例えば、１４日）後または２６〜３０日（例えば、２８日）後に投与され、各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））は、２５０ｍｇ〜３５０ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である。
本明細書に記載の方法はまた、以下のステップ：（ｉ）１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、およそ８〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から１２日〜１６日後に投与される；（ｉｉ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること；及び（ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、少なくとも８週にわたって投与することも含み得、前記１回または複数回の前用量の初回用量は、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））は、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である。
本明細書に記載の方法はまた、以下のステップ：（ｉ）１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、およそ１２週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から２週後に投与される；（ｉｉ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること；及び（ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、少なくとも１６週にわたって投与することも含み得、各二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、直前の用量からおよそ２週またはおよそ４週後に投与され、各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））は、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である。
本明細書に記載の方法はまた、以下のステップ：（ｉ）１回または複数回の前用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、およそ１２週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から約２週後に投与される；（ｉｉ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること；及び（ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、少なくとも１６週にわたって投与することも含み得、各二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質は、対象に、直前の用量からおよそ２週またはおよそ４週後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量は、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））は、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である。
本明細書に記載の使用及び方法では、ステップ（ｂ）（すなわち、１回または複数回の二次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること）に続く方法は、以下のステップ：（ｃ）１回または複数回の三次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することをさらに含み得る。
各三次用量は、対象に、直前の三次用量から３日〜６週後、例えば、１週〜６週、１週〜４週、１週〜３週、または１週〜２週後に投与することができる。好ましい実施形態では、各三次用量は、対象に、直前の三次用量から１２日〜１６日（例えば、約２週）後に投与される。
本方法は、１回または複数回の三次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を、対象に、２週〜３６週、４週〜２０週、８週〜１６週、または約１２週〜１６週、例えば、約２週、約４週、約６週、約８週、約１２週、約１６週、または約２０週以上にわたって投与することを含み得る。加えて、または代替的に、１回または複数回の三次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を投与することは、本方法が本明細書に記載するようなＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善を提供するまで（複数回の三次用量を投与することによって）継続され得る。ある特定の場合では、１回または複数回の三次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を投与することは、対象が低疾患状態に達するまで継続され得る。
各三次用量は、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質、約５０ｍｇ〜５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約２８０ｍｇ〜約３２０ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり得る。例えば、各三次用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇである。一部の場合では、用量は、６００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下または２００ｍｇ以下である。好ましい実施形態では、各三次用量は、約３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である。
方法ステップ（ａ）及び（ｂ）（及び任意選択で任意の前用量）が、本明細書に記載するような１つもしくは複数のＡＤ関連パラメータまたは患者関連アウトカムの改善をもたらす場合、ステップ（ｃ）（すなわち、１回または複数回の三次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること）は、１つもしくは複数のＡＤ関連パラメータまたは患者関連アウトカムをさらに改善または維持し得る。対象が、初回用量及び１回または複数回の二次用量（及び任意選択で任意の前用量）のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することによって低疾患状態に達する場合、ステップ（ｃ）（すなわち、１回または複数回の三次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与すること）は、低疾患状態を維持し得る。例えば、初回用量及び１回または複数回の二次用量（及び任意選択で任意の前用量）は、０もしくは１の医師による全般評価（ＩＧＡ）スコア及び／またはベースラインを超える湿疹面積及び重症度指数の≧７５％改善（ＥＡＳＩ−７５）を対象において達成し得、これは次に方法ステップ（ｃ）によって維持される。
本明細書に記載の方法では、ステップ（ｃ）に続く方法は、ステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の１回または複数回の反復をさらに含み得る、例えば、連続する投与ステップは、ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）、ステップ（ｃ）、ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）、ステップ（ｃ）、同じように続く反復を継続し得る。例えば、ステップ（ｃ）が、本明細書に記載するような１つもしくは複数のＡＤ関連パラメータまたは患者関連アウトカムの改善をもたらす場合、ステップ（ａ）及び（ｂ）の１回または複数回の反復は、１つもしくは複数のＡＤ関連パラメータまたは患者関連アウトカムを維持し得る。対象が、１回または複数回の三次用量のＩＬ−１３結合タンパク質を対象に投与することによって低疾患状態に達する場合、ステップ（ａ）及び（ｂ）の１回または複数回の反復は、低疾患状態を維持し得る。例えば、１回または複数回の三次用量は、０もしくは１の医師による全般評価（ＩＧＡ）スコア及び／またはベースラインを超える湿疹面積及び重症度指数の≧７５％改善（ＥＡＳＩ−７５）を対象において達成し得、これは方法ステップ（ａ）及び（ｂ）の１回または複数回の反復によって維持される。
一部の実施形態では、各用量（初回用量及び１回もしくは複数回の二次用量、ならびに任意選択で１回もしくは複数回の前用量及び／または１回もしくは複数回の三次用量）は、同じ量（ミリグラム単位）のＩＬ−１３結合タンパク質である、例えば、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質、約５０ｍｇ〜５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇまたは約２８０ｍｇ〜約３２０ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である。具体的には、各用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇであり得る。一部の場合では、用量は、６００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下または２００ｍｇ以下である。好ましい実施形態では、各用量（すなわち、初回用量及び１回もしくは複数回の二次用量、ならびに任意選択で１回もしくは複数回の前用量及び／または１回もしくは複数回の三次用量）は、（例えば、実施例で例示するように）約３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である。
一部の実施形態では、前記１回もしくは複数回の前用量及び／または前記１回もしくは複数回の三次用量の最初の用量は、ボーラス用量であり、これはボーラス用量に続く用量の２倍の量である。
一部の実施形態では、前記１回もしくは複数回の前用量及び／または前記１回もしくは複数回の三次用量の最初の用量は、６００ｍｇ用量であり、６００ｍｇ用量に続く用量（複数可）は、３００ｍｇ用量（複数可）である。
一部の実施形態では、ボーラス用量は、上記の「１回または複数回の前用量」の初回用量として、またはステップ（ｃ）の初回用量として与えられる。ボーラスは典型的には、次の投与で投与される用量の２倍である。例えば、６００ｍｇの用量は、次に投与される用量が３００ｍｇである場合のボーラス用量として使用され、３００ｍｇの用量は、次に投与される用量が６００ｍｇである場合のボーラス用量として使用される。
一部の場合では、１回または複数回の前用量及び１回または複数回の三次用量は、対象に、同じ投薬頻度間隔（例えば、直前の用量から約２週後）にて、投与され得る。
投与
本明細書に記載の方法では、ＩＬ−１３結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメント）は、任意の適切な方法によって投与され得る。典型的には、投与は非経口的であり、例えば、皮内、筋肉内、静脈内及び皮下である。（例えば、実施例に例示するように）皮下投与が、特に好ましい。それゆえ、ＩＬ−１３結合タンパク質の各用量は、皮下投与され得る。
投与は、好ましくは「治療有効量」にて行われ、これは、本明細書に記載するような１つもしくは複数のＡＤ関連パラメータまたは患者関連アウトカムの改善または改善の維持、あるいは低疾患状態の達成を示すのに十分である。
投与は、任意の好都合な経路によるもの、例えば、注入またはボーラス注射によるもの、上皮または粘膜皮膚の内層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など）を介した吸収によるものであってよい。
皮下または静脈内送達は、標準的な針及びシリンジ（例えば、事前充填シリンジを含む）を使用してよい。本明細書に記載の方法は、診療所での使用に限定されないことが想定されている。それゆえ、無針装置を使用した皮下注射も好ましい。そのような送達デバイスは、再利用可能または使い捨てであることができる。多数の再利用可能なペン及び自動注射器送達デバイスが当該技術分野で公知であり、本発明での使用が見出され得る。例としては、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ，ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂｅｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ７５／２５（商標）ペン，ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン，ＨＵＭＡＬＩＮ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）１，１１及び１１１（Ｎｏｖａ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖａ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、及びＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。本発明の用途で使用が見出され得る皮下送達用の例示的な使い捨てペン送達デバイスには、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖａ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、及びＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自動注射器（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）、及びＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が挙げられる。
ＩＬ−１３結合タンパク質の各用量は、必ずしも単一の投与ステップ（例えば、１回の注射または１粒の錠剤など）で投与されるとは限らない。実際、（例えば、医薬組成物中の）ＩＬ−１３結合タンパク質の濃度に応じて、１、２、３、またはそれ以上の投与ステップ（例えば、１、２、３回、またはそれ以上の注射）が、対象に必要な量のＩＬ−１３結合タンパク質（例えば、３００ｍｇ用量）を提供するために必要とされ得る。ゆえに、一部の実施形態では、ＩＬ−１３結合タンパク質の各用量は、１回または２回の注射で（例えば、皮下）投与される。典型的には、皮下注射は、およそ１．５ｍＬ以下の容量、例えば、０．２〜１．５ｍＬ、例えば、およそ１ｍＬの容量を有する。
単剤療法及び併用療法
本明細書に記載の方法は、（例えば、実施例４及び５のように）単剤療法であり得る。本明細書で使用する場合、「単剤療法」という用語は、疾患または状態を処置するために単一の薬物を使用する治療法である。それゆえ、単剤療法を用いて処置される対象は、関連障害、例えば、ＡＤ、皮膚感染症、そう痒または湿疹関連睡眠障害を処置するための単一の薬物のみを受けることになる。例えば、抗ＩＬ−１３抗体単剤療法は、ＡＤまたは皮膚感染症の処置のための唯一の薬物として抗ＩＬ−１３抗体の対象への投与を含む単剤療法を指す。
本明細書に記載の方法は、（例えば、実施例１〜３のように）併用療法であり得る。本明細書で使用する場合、「併用療法」という用語は、疾患または状態を処置するために複数の薬物を使用する治療法である。例えば、併用療法を用いて処置される対象は、ＡＤを処置するために複数の薬物（例えば、２、３、またはそれ以上）を受けることになる。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所療法（例えば局所コルチコステロイドまたは局所カルシニューリン阻害剤）と組み合わせて投与される。一部の場合では、追加の処置（例えば、ＴＣＳまたはＴＣＩ）が、対象が必要とする場合に投与される。
一部の場合では、ＩＬ−１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン剤、皮膚軟化剤、または抗菌治療剤からなる群から選択される第２治療剤と組み合わせて投与される。一部の場合では、ＩＬ−１３結合タンパク質は、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、またはグループＩＶのコルチコステロイドと組み合わせて投与される。好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、実施例１に示されるように、フロ酸モメタゾン（例えば、０．１％クリーム）と組み合わせて投与することができる。
医薬組成物及び製剤
本発明は、ＩＬ−１３結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ−１３抗体またはそのＩＬ−１３結合フラグメント）の各用量が医薬組成物として投与される方法を想定している。
医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、及び好適な移行、送達、忍容性などを提供する他の薬剤と共に製剤化され得る。多数の製剤が、全ての製薬化学者に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出すことができる。
本明細書に記載の方法にしたがって患者に投与される用量は、患者の年齢及びサイズ、症状、状態、投与経路などに応じて変動してよい。用量は、体重または体表面積にしたがって計算できる。
ゆえに、医薬組成物は、有効成分（すなわち、ＩＬ−１３結合タンパク質）に加えて、医薬的に許容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または当業者に周知の他の物質を含み得る。そのような物質は、非毒性であるべきで、有効成分の有効性を妨げないべきである。担体または他の物質の正確な性質は、経口であるか、または注射、例えば静脈内もしくは皮下であり得る投与経路に依存するだろう。経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末または液体の形態であり得る。錠剤は、ゼラチンまたはアジュバントなどの固体担体を含み得る。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動物もしくは植物油、鉱油または合成油などの液体担体を含む。生理食塩水、デキストロースもしくは他の糖類溶液またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコールが含まれ得る。
静脈内注射または皮下注射の場合、医薬組成物は、パイロジェンを含まず、好適なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に許容可能な水溶液であり得る。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、乳酸リンガー注射液などの等張性ビヒクルを使用して、好適な溶液を十分に調製することができる。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／または他の添加剤を含んでよい。
医薬組成物は、使用前に再構成される液体製剤または凍結乾燥製剤であり得る。凍結乾燥製剤の賦形剤として、例えば、糖アルコール、または糖類（例えば、マンニトールまたはグルコース）を使用してよい。液体製剤の場合、医薬組成物は通常、密封及び滅菌されたプラスチックまたはガラスバイアル、アンプル及びシリンジを含む、規定容量の容器の形態、ならびにボトルのような大容量の容器の形態で提供される。好ましくは、本明細書に記載の方法では、医薬組成物は液体製剤である。
本発明の文脈で使用することができる例示的な医薬組成物は、例えば、ＷＯ２００７／０３６７４５及びＷＯ２０１８／１５８３３２に開示されている。
好ましくは、ＩＬ−１３結合タンパク質は、１ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１５０ｍｇ／ｍＬの濃度にて医薬組成物内に存在し得る。
好ましくは、医薬組成物は、５．２〜５．７、最も好ましくは５．５（例えば、±０．１）のｐＨに緩衝化され得る。そのようなｐＨの選択は、医薬組成物に有意な安定性を与える。この範囲のｐＨを制御する代替緩衝剤の例としては、コハク酸、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、グルタル酸塩、カコジル酸塩、マレイン酸水素ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、イミダゾールが挙げられる。好ましくは、緩衝剤は、酢酸緩衝液、より好ましくは酢酸ナトリウム緩衝液である。
好ましくは、酢酸緩衝液は、１ｍＭ〜１００ｍＭ、より好ましくは３０ｍＭ〜７０ｍＭ、特に５０ｍＭの量で医薬組成物内に存在する。
「医薬的に許容可能な賦形剤」への言及は、医薬組成物において従来使用されている任意の賦形剤への言及を含むことが理解されるだろう。そのような賦形剤は、典型的には、１種または複数種の界面活性剤、無機または有機塩、安定剤、希釈剤、可溶化剤、還元剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐剤などを含み得る。
典型的な界面活性剤の例としては、非イオン界面活性剤（ＨＬＢ６〜１８）、例えばソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート）、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノミリステート、グリセリンモノステアレート）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば、デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリルジステアレート、デカグリセリルモノリノレート）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート）、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールテトラステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールテトラオレエート）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ポリエチレングリコールジステアレート）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ）、ポリオキシエチレンラノリン誘導体（例えば、ポリオキシエチレンラノリン）、及びポリオキシエチレン脂肪酸アミド（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸アミド）；陰イオン界面活性剤、例えばＣ１０〜Ｃ１８アルキル硫酸塩（例えば、セチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム）、エチレンオキシドの平均モル数が２〜４であるポリオキシエチレンＣ１０〜Ｃ１８アルキルエーテル硫酸塩（例えば、ポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム）、及びＣ８〜Ｃ１８アルキルスルホコハク酸エステル塩（例えば、ラウリルスルホコハク酸エステルナトリウム）；ならびに天然系の界面活性剤、例えばレシチン、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質（例えば、スフィンゴミエリン）、及びＣ１２〜Ｃ１８の脂肪酸のショ糖エステルが挙げられる。界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択され得る。好ましい界面活性剤は、ポリソルベート２０、２１、４０、６０、６５、８０、８１及び８５、最も好ましくはポリソルベート２０及び８０、特にポリソルベート８０である。
好ましくは、界面活性剤は、０．００１％〜０．１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．００５％及び０．０５％（ｗ／ｗ）、特に０．０１％（ｗ／ｗ）の量で医薬組成物内に存在する。
典型的な無機塩の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、リン酸カリウム及び重炭酸ナトリウム、または任意の他のナトリウム、カリウムもしくはカルシウム塩が挙げられる。好ましくは、無機塩は塩化ナトリウムである。
好ましくは、無機塩は、１０ｍＭ〜２００ｍＭ、より好ましくは６０ｍＭ〜１３０ｍＭ、特に８５ｍＭの量で医薬組成物内に存在する。
還元剤の例としては、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎアセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、ならびにＣ１〜Ｃ７チオアルカン酸が挙げられる。
抗酸化剤の例としては、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アルファ−トコフェロール、酢酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸及びその塩、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ステアレート、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル及び没食子酸プロピルが挙げられる。
キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ピロリン酸ナトリウム及びメタリン酸ナトリウムが挙げられる。
安定剤の例としては、クレアチニン、ヒスチジン、アラニン、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、イソロイシン、プロリン、アスパラギン酸、アルギニン、リジン及びスレオニンから選択されるアミノ酸、スクロース、トレハロース、ソルビトール、キシリトール及びマンノースから選択される炭水化物、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ；例えば、ＰＥＧ３３５０またはＰＥＧ４０００）もしくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０）から選択される界面活性剤、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
好ましい一実施形態では、安定剤は、単一の炭水化物（例えば、トレハロース）を含む。
代替的に好ましい実施形態では、安定剤は、炭水化物と組み合わせたアミノ酸（例えば、トレハロース及びアラニンまたはトレハロース、アラニン及びグリシン）を含む。
さらに代替的に好ましい実施形態では、安定剤は、炭水化物及び界面活性剤と組み合わせたアミノ酸（例えば、トレハロース、アラニン及びＰＥＧ３３５０；トレハロース、プロリン及びＰＥＧ３３５０；トレハロース、アラニン及びポリソルベート８０；トレハロース、プロリン及びポリソルベート８０；トレハロース、アラニン、グリシン及びＰＥＧ３３５０；トレハロース、アラニン、グリシン及びポリソルベート８０）を含む。
なおもさらに代替的に好ましい実施形態では、安定剤は、界面活性剤と組み合わせたアミノ酸（例えば、アラニン及びＰＥＧ３３５０またはアラニン、グリシン及びＰＥＧ３３５０）を含む。
なおもさらに代替的に好ましい実施形態では、安定剤は、界面活性剤と組み合わせた炭水化物（例えば、トレハロース及びＰＥＧ３３５０またはトレハロース及びポリソルベート８０）を含む。
防腐剤の例としては、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物であるアルキルベンジルジメチル塩化アンモニウムの混合物）、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル及びベンジルアルコールなどの芳香族性アルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、及びｍ−クレゾールが挙げられる。好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載のようなＩＬ−１３結合タンパク質、界面活性剤及び酢酸緩衝液でｐＨ５．５±０．１に緩衝された無機塩を含む。
さらに好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載のようなＩＬ−１３結合タンパク質、塩化ナトリウム及びポリソルベート８０を含み、酢酸ナトリウム緩衝液でｐＨ５．５±０．１に緩衝化されている。
なおもさらに好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載のようなＩＬ−１３結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブ）、５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液、８５ｍＭ塩化ナトリウム、０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含み、医薬組成物は５．５のｐＨを有する。
なおもさらに好ましい実施形態では、医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ−１３抗体（例えば、トラロキヌマブ）、５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液、８５ｍＭ塩化ナトリウム、０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含み、医薬組成物は５．５のｐＨを有する。
他の定義
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、包括的で非限定的な意味で使用され、追加の要素が含まれ得ることを意味する。
一般に、いくつかのステップを「含む」方法では、特定の順序でステップを実行する必要はない。方法が、いくつかの連続した番号付けをされたまたはアルファベット順のステップを含む場合（例えば、（１）、（２）、（３）；（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）；または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）など）、これは、別段の記載がない限り、ステップを所定の順序で実行しなければならないことを示す。
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、本明細書では、「含むがこれに限定されない」ことを意味するために使用される。
数値ｘに関連する「約」という用語は、任意選択であり、例えば、ｘ±１０％を意味する。
一般に、「処置する」、「処置すること」、「処置」などの用語は、症状を軽減（減少、最小化または排除）すること、または一時的もしくは永続的に症状の原因を減少、最小化もしくは排除することを意味する。本明細書で言及する全ての刊行物は、参照によりそれらの全体が組込まれる。
実施例
本発明を、以下の実施例によりさらに例示する。実施例は例示のみを目的としており、上記の通りの本発明を限定することを意図するものではないことが理解されるだろう。本発明の範囲を逸脱することなく、詳細の修正が行われ得る。
実施例１：トラロキヌマブ／ＴＣＳ併用療法は、中等症から重症アトピー性皮膚炎の処置に有効である
中等症から重症ＡＤにおけるトラロキヌマブ及び（必要に応じて）局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）の併用療法の有効性及び安全性を評価するために、第３相試験（ＥＺＣＴＲＡ３）を実施した。
方法
これは、３２週にわたる二重盲検、無作為化試験（ＮＣＴ０３３６３８５４）であった。中等症から重症ＡＤ（３または４のＩＧＡ）を有する患者を、２：１で無作為化し、トラロキヌマブ３００ｍｇ（Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳ）または対照（プラセボＱ２Ｗ＋ＴＣＳ）を２週ごとに皮下投与した。６００ｍｇの負荷用量のトラロキヌマブまたはプラセボを０日目に与えた。処置期間全体を通して、全ての患者は、必要に応じて供給ＴＣＳの薄層を、１日１回活性病変を伴う領域に適用した（フロ酸モメタゾン０．１％クリーム；ヨーロッパ：クラス３［強力］；米国：クラス４［中強度］）；各来院時に１８０〜２００ｇのキットサイズで提供した）。供給ＴＣＳが推奨されない身体領域、薄い皮膚の領域（例えば、顔、皮膚のひだ領域、生殖器領域）、またはＴＣＳを用いた処置の継続が安全でないと考えられる領域での使用に必要な場合、追加のより低い効力のＴＣＳまたは局所カルシニューリン阻害剤［ＴＣＩ］が処方された。ＴＣＳの使用は、安全性及び適切性に関して継続してモニターし、制御が達成された時点で徐々に中止した。患者には、使用したＴＣＳの量を測定できるように、各試験来院時に使用済み及び未使用のチューブを返却するように指示した。皮膚軟化剤は、無作為化の前に少なくとも１４日間にわたって、及び試験全体を通して（安全性追跡調査を含む）、１日２回（または必要に応じてそれ以上）適用した。病変皮膚の場合、皮膚軟化剤は、ＴＣＳが適用されていない場合にのみ適用した。局所及び全身投薬の形での救済処置は、耐え難いＡＤ症状を制御するために許可された。より高い効力のＴＣＳ（ヨーロッパ：クラス＞３；米国：クラス＜４）を受けている患者は処置を継続し、全身性コルチコステロイドまたは非ステロイド性全身性免疫抑制薬を受けている患者は、救済の停止（及び全身処置の場合は５半減期ウォッシュアウト）まで一時的に処置を中止した。
主要評価項目は、１６週目での、０または１の医師による全般評価（ＩＧＡ）スコア（ＩＧＡ−０／１；消失またはほぼ消失皮膚）ならびに湿疹面積及び重症度指数の≧７５％改善（ＥＡＳＩ−７５）とした。ベースラインでは、無作為化された３８０名の患者の４６．３％が重症ＡＤ（ＩＧＡ−４）を有した。平均ベースラインＥＡＳＩスコアは、２９．４であった。追加の副次的評価項目は、使用されたＴＣＳの量及びＴＣＳを使用しなかった日数とした。
１６週目に、トラロキヌマブ応答者（ＩＧＡ−０／１及び／またはＥＡＳＩ−７５）を、さらに１６週にわたってトラロキヌマブＱ２Ｗまたは４週ごと（Ｑ４Ｗ）＋ＴＣＳに１：１で再無作為化した。プラセボ応答者は、プラセボＱ２Ｗ＋ＴＣＳを継続した；全ての非応答者はトラロキヌマブＱ２Ｗ＋ＴＣＳを受けた。
Figure 2021147383

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＊患者は処置用量を受けず、ＦＡＳに含まなかった。
結果
トラロキヌマブ処置は、１６週後にＩＧＡ及びＥＡＳＩスコアを有意に改善した
初期処置期間において３８０名の患者を無作為化した；２５３名はトラロキヌマブ＋ＴＣＳを隔週、１２７名はプラセボ＋ＴＣＳを隔週。各処置群から、１名の患者が投薬前に試験から脱落した；それゆえ、隔週でトラロキヌマブ＋ＴＣＳを用いて処置した２５２名の患者及び隔週でプラセボ＋ＴＣＳを用いて処置した１２６名の患者が、最大の解析対象集団及び安全性解析対象集団に含まれた。継続処置（１６週目での応答及び初期処置に基づく）を、３５３名の患者に割り当てた。
ベースラインの人口統計学及び疾患の特徴は、処置群間でバランスが取れており、患者のおよそ半数がベースラインで重症疾患（ＩＧＡ−４）を有した；ＡＤの期間の中央値は２６．０年であり、体表面積病変の中央値は４１％であった。多くの患者が、併存アトピー性疾患を有した。全ての患者は以前に治療を受けており、ほぼ全員がＴＣＳ（９８．２％）を受けており、６１．６％が全身ステロイドを使用していた。シクロスポリンは、使用された最も一般的な以前の経口免疫抑制剤であった（３１．１％）。
両方の主要評価項目について、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ及びプラセボ＋ＴＣＳの間に有意差があった。１６週目で、プラセボ＋ＴＣＳと比較して、トラロキヌマブ＋ＴＣＳで、より多くの患者がＩＧＡ−０／１及びＥＡＳＩ−７５を達成した。ＩＧＡ−０／１は、プラセボ＋ＴＣＳを受けた患者の２６．２％に対して、トラロキヌマブ＋ＴＣＳを受けた患者の３８．９％で達成された（ｐ＝０．０１５）。ＥＡＳＩ−７５は、プラセボ＋ＴＣＳを受けた患者の３５．７％に対して、トラロキヌマブ＋ＴＣＳを受けた患者の５６％で達成された（ｐ＜０．００１）。感度解析、二次解析、及び三次解析は、一次解析の結果を裏付けた、図１。
ベースラインでのＩＧＡの重症度及びアトピー性疾患（喘息、食物アレルギー及び花粉症）の病歴に関係なく、ＩＧＡ−０／１及びＥＡＳＩ−７５応答者の割合は、プラセボ＋ＴＣＳよりもトラロキヌマブ＋ＴＣＳの方が高かった。ＩＧＡ−０／１及びＥＡＳＩ−７５応答率は、女性患者及び≧６５歳の患者でより高かった（トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群のみ）。救済治療薬の使用は、プラセボ＋ＴＣＳ（１０．２％）の方が、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ（２．８％）よりも高かった。
トラロキヌマブ処置は、ＴＣＳ使用の必要性を減少させた
救済処置は、トラロキヌマブ処置患者の２．８％、それに対して対照患者の１０．２％によって報告された。１６週にわたって、累積的に使用されたＴＣＳは、トラロキヌマブ処置の方が対照患者よりも有意に少なかった（１３４．９ｇ対１９３．５ｇ、Δ５８．６ｇ；ｐ＝０．００４）。ＴＣＳ不使用日数（より低い効力のＴＣＳ及びＴＣＩを含む、ｅＤｉａｒｙからの週平均）は、７週目（Δ０．６日；ｐ＝０．０４０）及び９週目から１５週目（範囲：Δ１．０日；ｐ＝０．００１〜Δ０．６日；ｐ＝０．０４５）にてトラロキヌマブ処置の方が対照患者と比較して有意に高かった。トラロキヌマブ処置患者はまた、１６週目にて、平均して０．５日多いＴＣＳ不使用日数を有した（ｐ＝０．１７）。
１６週目にて、トラロキヌマブ群の対象は、プラセボを受けた対象と比較して、供給ＴＣＳの使用が５０％少なかった（ｐ＜０．００１）［データは示さず］。使用したＴＣＳが５ｇ未満であった患者の割合は、１５〜１６週目にて、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ（５５．３％）の方がプラセボ＋ＴＣＳ（３６．７％）に対して高かった。トラロキヌマブ＋ＴＣＳ処置群におけるＴＣＳ使用の減少は、より低い効力のＴＣＳまたはＴＣＩの使用によって補填されなかった。
１６週目での結果は、以下の表３に見られ得る。
Figure 2021147383

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表３。初期処置期間の有効性アウトカム：最大の解析対象集団＊該当する場合、多重代入にわたる平均；†救済治療薬を受けた患者は、非応答者と見なした。１６週目にてデータが欠落している患者は、非応答者として代入した；‡地域及びベースラインＩＧＡによって階層化した、マンテル−ヘンツェルリスク差；§単一代入解析：地域及びベースラインＩＧＡによって階層化した、コクラン−マンテル−ヘンツェル検定。多重代入解析：多重マンテルヘンツェルリスク差及び関連ＳＥからの複合推測；ＩＩＩＭＰの永久中止または救済治療薬の開始後に収集されたデータは含まなかった。ベースライン後のデータの反復測定モデル：変化＝処置＊週＋ベースライン＊週＋地域＋ベースラインＩＧＡ。救済治療薬の開始前にベースライン後の評価がない場合、２週時点での変化を０として代入する；ベースラインそう痒ＮＲＳの週平均が少なくとも４であるＦＡＳの患者に基づく；＊＊ベースラインそう痒ＮＲＳの週平均が少なくとも３であるＦＡＳの患者に基づく；††コクラン−マンテル−ヘンツェル検定、地域及びベースラインＩＧＡによって階層化；‡‡ＩＭＰの永久中止または救済治療薬の開始後に収集されたデータは含まなかった。反復測定モデル：変化＝処置＊週＋ベースライン＊週＋地域＋ベースラインＩＧＡ。救済治療薬の開始前にベースライン後の評価がない場合、１週時点での変化を０として代入する；§§解析には、ベースラインＤＬＱＩが≧４の患者のみを含む。ＩＩＩＩＩＭＰの永久中止または救済治療薬の開始後に収集されたデータは含まなかった。応答変数は、［ＴＣＳの累積量＋１］の対数とした。推定パラメータは、指数関数を使用して逆変換する。データ変換の前に同じ係数を追加することを考慮して、逆変換された調整平均及びＣＩ制限から１の値を差し引いた。反復測定モデル：ｌｏｇ［累積ＴＣＳ量＋１］（ｇ）＝処置＊週＋地域＋ベースラインＩＧＡ。
その他の評価項目の結果は、以下の表４に見られ得る：
Figure 2021147383

表４。最小二乗、ＳＥ：標準誤差 アトピー性皮膚炎の耐え難い症状を制御する必要がある場合、患者は治験責任医師の裁量で救済処置を受けることが許可された。ａ）救済治療薬の開始または処置の永久中止後のデータは解析から除外した。ｂ）救済処置を受けた、またはデータが欠落している対象は、非応答者として取り扱った。百分率は、ベースラインでＰＯＥＭ≧４の対象の数に対比して計算する。§ｐ＜０．００１。
１６週目にて臨床応答を達成した患者に関するその他の評価項目結果は、表５に見られ得る。
Figure 2021147383
表５。ＬＳ：最小二乗、ＳＥ：標準誤差。アトピー性皮膚炎の耐え難い症状を制御する必要がある場合、患者は治験責任医師の裁量で救済処置を受けることが許可された。ａ）全ての患者を、最初にＴＲＡＤＥＮＡＭＥ３００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳを用いて０週から１６週目まで処置した。彼らをその後、ＴＲＡＤＥＮＡＭＥ３００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳまたはＱ４Ｗ＋ＴＣＳを用いて処置した。ｂ）１６週目での応答者は、ＩＧＡ０／１及び／またはＥＡＳＩ７５のいずれかを達成した患者として同定する。ｃ）救済治療薬の開始または処置の永久中止後のデータは解析から除外した。ｄ）応答者の数を、所与のパラメータのベースライン値が≧４である対象の数で割ったもの。救済処置を受けた、またはデータが欠落している対象は、非応答者として取り扱った。
トラロキヌマブ応答は、３２週にわたって維持された
１６週目でのトラロキヌマブ応答者の大多数は、投薬頻度（２週または４週）に関係なく、３２週目にてトラロキヌマブでその応答を維持した。トラロキヌマブ応答者の中で、２週ごとにトラロキヌマブを受けている場合（Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳ）、３２週目にて８９．６％がＩＧＡ−０／１スコアを維持し、９２．５％がＥＡＳＩ−７５を維持した。トラロキヌマブＱ４Ｗ＋ＴＣＳの場合、３２週目にて７７．６％がＩＧＡ−０／１を達成し、９０．８％がＥＡＳＩ−７５を達成した。結果を図６に示す。
１６週目にてＩＧＡ０もしくは１またはＥＡＳＩ−７５のいずれかを達成した全ての対象の中で、ベースラインからのＥＡＳＩスコアの平均改善率は、トラロキヌマブ３００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳで維持した場合には３２週にて９３．５％であり、トラロキヌマブ３００ｍｇ Ｑ４Ｗ＋ＴＣＳの対象の場合は３２週にて９１．５％であった。
１６週目にてトラロキヌマブ（Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳ）を用いてＩＧＡ−０／１及び／またはＥＡＳＩ−７５を達成しなかった患者のうち、トラロキヌマブＱ２Ｗ＋ＴＣＳ処置を継続した後、３０．５％及び５５．８％が３２週目にてそれぞれＩＧＡ−０／１及びＥＡＳＩ−７５を達成した。
トラロキヌマブ＋ＴＣＳ隔週で１６週目にてＥＡＳＩ−７５またはＩＧＡ−０／１応答を達成した患者のうち、大多数はＥＡＳＩ−９０応答者でもあり、隔週または４週ごとの投薬の継続には関係なく、最大で３２週までその応答を維持し続けた。１６週目にてＥＡＳＩ−７５またはＩＧＡ−０／１応答を達成しなかった患者は、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ隔週を用いて改善を継続した。
１６週目及び３２週目でのその他の評価項目を、表６及び７に示す：
Figure 2021147383
表６。ＬＳ：最小二乗、ＳＥ：標準誤差。アトピー性皮膚炎の耐え難い症状を制御する必要がある場合、患者は治験責任医師の裁量で救済処置を受けることが許可された。ａ）救済処置を受けた、またはデータが欠落していた患者は、解析において非応答者と見なした。ｂ）救済治療薬の開始または処置の永久中止後のデータは解析から除外した。ｃ）百分率は、ベースライン値が≧４の対象の数に対比して計算する。ｄ）全ての患者を、最初にＴＲＡＤＥＮＡＭＥ３００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳを用いて０週から１６週目まで処置した。彼らをその後、ＴＲＡＤＥＮＡＭＥ３００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳまたはＱ４Ｗ＋ＴＣＳを用いて処置した。ｅ）１６週目での応答者は、ＩＧＡ０／１及び／またはＥＡＳＩ７５のいずれかを達成した患者として同定する。
Figure 2021147383
表７。ＬＳ：最小二乗、ＳＥ：標準誤差。アトピー性皮膚炎の耐え難い症状を制御する必要がある場合、患者は治験責任医師の裁量で救済処置を受けることが許可された。ａ）救済治療薬の開始または処置の永久中止後のデータは解析から除外した。ｂ）救済処置を受けた、またはデータが欠落している対象は、非応答者として取り扱った。百分率は、ベースラインでＰＯＥＭ≧４の対象の数に対比して計算する＊ｐ＜０．０５、＃ｐ＜０．０１、§ｐ＜０．００１。
トラロキヌマブは、良好な安全性プロファイルを有する
表８は、１６週にわたる副作用の全体的な頻度及び重症度を示す。
１６週の初期処置期間におけるＡＥ及びＡＥＳＩの概要
Figure 2021147383
Figure 2021147383
表８。＊初期処置期間の曝露時間中に収集されたＡＥを示す；†ＭｅｄＤＲＡ２０．０に準拠した分類；‡ＭｅｄＤＲＡ２０．０に準拠したＰＴには、結膜炎、アレルギー性結膜炎、ウイルス性結膜炎が含まれる。
全体として、３２週目での安全性プロファイルは初期処置期間と同等であり、これは以下の表９に示す通りである。
Figure 2021147383

Figure 2021147383

Figure 2021147383

Figure 2021147383
表９＊継続処置期間の曝露時間中に収集されたＡＥを示す。応答者及び非応答者は、処置されたものとして提示した。応答者は、１６週目にてＩＧＡ−０／１またはＥＡＳＩ−７５を有すると定義した；†ＭｅｄＤＲＡ２０．０に準拠した分類。
全体として、ＴＣＳと組み合わせて最大３２週までの期間にわたって使用したトラロキヌマブは忍容性が高く、中等症から重症ＡＤの成人において許容可能な安全性プロファイルを有した。プラセボＱ２Ｗ＋ＴＣＳに対してトラロキヌマブＱ２Ｗ＋ＴＣＳを用いて処置した患者でより多い割合において最も頻繁に発生したＡＥ（任意の処置群で≧５％の患者）は、ウイルス性上気道感染症、結膜炎、頭痛、上気道感染症、及び注射部位反応であった。結膜炎（基本語として）は、トラロキヌマブ＋ＴＣＳを受けた患者の１０．９％（合計、すなわち、処置期間全体にわたる全てのトラロキヌマブ群）で発生し、これは、第２相試験（Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１９；１４３：１３５−１４１）においてトラロキヌマブ（合計）を用いて結膜炎を経験した患者の２．６％、ならびにＳＯＬＯ１及び２（Ｓｉｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１６；３７５：２３３５−２３４８）において単剤療法としてデュピルマブ（合計）を用いて結膜炎を経験した４．０％及び３．８％より高かったが、ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＤ ＣＨＲＯＮＯＳ（Ｂｌａｕｖｅｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１７；３８９：２２８７−２３０３）においてデュピルマブ＋ＴＣＳ（合計）を用いて結膜炎を経験した１７．８％よりは低かった。ＡＥＳＩとして、結膜炎は、１６週目にてトラロキヌマブＱ２Ｗ＋ＴＣＳでの方がプラセボＱ２Ｗ＋ＴＣＳよりも頻繁に報告された（１３．１％対５．６％）；ただし、これらは全て軽症または中等症であり、大半は解消された。注目すべきことに、全身処置を必要とする皮膚感染症の発生は、プラセボＱ２Ｗ＋ＴＣＳと比較して、トラロキヌマブＱ２Ｗ＋ＴＣＳでより少なかった。
トラロキヌマブ＋ＴＣＳは、プラセボ＋ＴＣＳに対して、重症及び重篤な感染症、ヘルペス性湿疹、ならびに全身処置を必要とする皮膚感染症の発生率が低いことに関連していた。
結論
トラロキヌマブ３００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳは、中等症から重症ＡＤの処置に有効であり、良好な安全性プロファイルを伴う。ＴＣＳの使用は、プラセボよりもトラロキヌマブ処置患者において有意に低く、トラロキヌマブの潜在的なステロイド節約効果を実証している。トラロキヌマブは、投薬頻度が２週の場合、応答者において有効性を維持した。驚いたことに、応答は、４週の投薬頻度でも維持された。
実施例２：トラロキヌマブ／ＴＣＳ併用療法は、短期の患者報告アウトカムを改善する
患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を使用して、患者が経験したこれらの処置レジメンの利点を評価した。
方法
患者が経験した患者報告アウトカム（ＰＲＯ）は、実施例１に記載するトラロキヌマブ／ＴＣＳ併用療法試験中に調査した。ＰＲＯには、そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）の日内最高値における≧４ポイントの減少、湿疹関連睡眠障害における減少、患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）、及び皮膚疾患のＱＯＬ評価（ＤＬＱＩ）スコアの変化が含まれた。
ベースラインでは、平均湿疹関連睡眠障害は６．９、平均ＰＯＥＭは２２．３及び平均ＤＬＱＩスコアは１７．６であった。ベースラインでのそう痒スコアの日内最高値は７．７であった。
結果
２週間の処置後、湿疹関連睡眠障害、患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）、及び皮膚疾患のＱＯＬ評価（ＤＬＱＩ）スコアにおける変化は、プラセボ／ＴＣＳ患者と比較して、トラロキヌマブ／ＴＣＳ患者において有意に減少した（図２）。平均湿疹関連睡眠障害は、２．３ポイント低減したのに対し、対照群では１．９の低減であった（ｐ＝０．０３７）（図２）。平均ＰＯＥＭは、トラロキヌマブ／ＴＣＳ処置群において有意に減少した（−７．９、比較してプラセボ／ＴＣＳでは−５．９；ｐ＝０．００６）。報告されたＤＬＱＩスコアの平均は、トラロキヌマブ／ＴＣＳ処置後に８．９ポイント低減した（比較してプラセボ／ＴＣＳでは−７．３；ｐ＝０．０１１）。ＤＬＱＩ及びＰＯＥＭのベースラインからの平均改善は、統計的有意性に加えて、臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）に達した。
３週目までに、ベースラインからのそう痒の日内最高値において≧４ポイント減少した患者の割合は、トラロキヌマブ処置の方が、対照群と比較して有意に高かった（２７．３％に対して１７．５％；ｐ＝０．０２９）。
図９、１１及び１２は、トラロキヌマブ／ＴＣＳが、プラセボ／ＴＣＳに対して１６週目にて全ての副次的評価項目を有意に改善したことを示す。
結論
ＰＲＯにおける早期の有意な改善が、トラロキヌマブ／ＴＣＳ併用療法で見られた。患者は、処置開始直後にトラロキヌマブの恩恵を受け、わずか２週の処置後に有意な改善が見られる。
実施例３：トラロキヌマブ／ＴＣＳ併用療法有効性のさらなる解析
上記の実施例１で評価した医師による全般評価０もしくは１（ＩＧＡ０／１；消失またはほぼ消失皮膚）及び／または湿疹面積及び重症度指数の≧７５％改善（ＥＡＳＩ−７５）は、ＡＤの第３相試験における規制上の主要な有効性評価項目である。ただし、これらの評価項目は、ＡＤの全負荷を包括的に捉えるわけではない。
さらなる解析を使用して、臨床診療で典型的に使用される標的及び時点に基づいて、トラロキヌマブ／ＴＣＳを用いた処置への応答を評価した。
方法
実施例１に記載した実験からのデータをさらに解析して、トラロキヌマブ／ＴＣＳを用いた処置後３か月及び６か月での患者応答を評価した。応答は、臨床医が評価した徴候（ＥＡＳＩ）、患者が報告した症状（そう痒及びＰＯＥＭ）、及び患者が報告した生活の質スコア（ＤＬＱＩ及び煩わしさに関する患者による全般的印象評価（ＰＧＩ−Ｂ））に基づいた。選択した時点は、新しい処置を開始する成人ＡＤ患者の典型的な追跡調査を反映している。実施例１でトラロキヌマブ／ＴＣＳを受けた２５２名の患者全員をこの解析に含んだ。
結果
表１０は、トラロキヌマブ／ＴＣＳ処置患者が、１２週目にて目標アウトカムを達成した割合を示す。
Figure 2021147383
表１０
高い割合の患者（７９．４％；１９６／２４７評価）が、ＰＧＩ−Ｂにおける≧１ポイントの減少及び表１０に示す他の評価項目のうちの少なくとも１つの両方を達成した。
２４週目にて、８１．０％（２０４／２５２）がＥＡＳＩ−５０（ＥＡＳＩの≧５０％改善）を達成し、６９．０％がＥＡＳＩ−７５を達成した。ＰＧＩ−Ｂが≧１ポイント減少し、表１０に示す他の評価項目のいずれかを１２週目にて伴う部分集団の患者（Ｎ＝１９６）では、２４週目にて９０．８％がＥＡＳＩ−５０を達成し、７５．５％がＥＡＳＩ−７５を達成した。
ＤＬＱＩにおける改善は、全ての処置群で１６週目以降も維持された。隔週または４週ごとのトラロキヌマブで維持された高レベルの応答は、ＴＣＳの使用の増加とは関連しなかった。そう痒ＮＲＳスコアの日内最高値は、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ隔週群においては１６週目及び３２週目間で２．６から２．２に、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ４週ごとの群においては３．０から２．７に低減した。
図１０に示すように、１６週目にて、プラセボ／ＴＣＳに対して、トラロキヌマブ／ＴＣＳでより多くの患者がＥＡＳＩ−５０及びＥＡＳＩ−９０を達成した。
結論
トラロキヌマブ／ＴＣＳ併用療法は、処置後３か月及び６か月（臨床診療における典型的な追跡調査時）にて、ＡＤ症状及びＡＤに関連する生活の質における改善を達成及び維持する患者の割合が高いことに関連する。それゆえ、トラロキヌマブ併用療法は、臨床的に意味のある時点で患者に測定可能な利益を提供する。
実施例４：トラロキヌマブ単剤療法は、中等症から重症アトピー性皮膚炎の処置に有効である
中等症から重症ＡＤにおけるトラロキヌマブ単剤療法の２つの５２週試験（ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２）を実施して、トラロキヌマブ単独の有効性を評価した。
方法
患者は、ヨーロッパ（ＥＣＺＴＲＡ１：ドイツ、フランス及びスペイン；加えてＥＣＺＴＲＡ２では英国、イタリア、ポーランド、ロシア）、北米（ＥＣＺＴＲＡ１：米国；ＥＣＺＴＲＡ２：米国及びカナダ）、アジア（ＥＣＺＴＲＡ１：日本；ＥＣＺＴＲＡ２：韓国）、及びオーストラリア（ＥＣＺＴＲＡ２）にわたって、中等症から重症ＡＤにおけるトラロキヌマブ単剤療法の二重盲検、無作為化、プラセボ対照５２週試験に登録した。選択基準には、以下を含んだ：＞１年にわたるＡＤの診断、ベースラインで１６≧のＥＡＳＩスコア、ベースラインで≧３のＩＧＡスコア、及びベースライン前で≧４の平均そう痒ＮＲＳスコア。
ＥＣＺＴＲＡ１で無作為化された８０２名の患者及びＥＣＺＴＲＡ２で無作為化された７９４名の患者のうち、それぞれ、５０．７％及び４８．７％が重症ＡＤ（ＩＧＡ−４）を有した；ベースラインでの平均ＥＡＳＩは、３２．４及び３２．２であった。ＥＣＺＴＲＡ１及び２に登録された患者は、同様のベースラインの疾患特徴を有したが、一部のベースライン測定値は地域によって異なった。例えば、重症ＡＤ（ＩＧＡ−４）の患者の割合は、研究対象集団全体で５０．７％（ＥＣＺＴＲＡ１）及び４８．７％（ＥＣＺＴＲＡ２）であり、一方で重症ＡＤは、ヨーロッパ（５２．６％／５１．３％）、北米（３６．４％／４３．２％）及び韓国（４３．６％）と比較して、日本（６６．１％）及びオーストラリア（６３．６％）で高かった。ベースラインで重症ＡＤ（ＩＧＡ−４）の患者のうち、より高いベースラインＥＡＳＩスコアの中央値が、ヨーロッパ（３５．６％／４１．２％）、北米（３５．３／３２．６％）、及び韓国（３７．２％）と比較して、日本（４６．６％）及びオーストラリア（４７．２％）で観察された。これらの地域による差は、ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２から観察された治療応答における小さな差を説明し得る。
表１１は、ベースライン時の無作為化された患者の人口統計学的及び臨床的特徴を示す。
Figure 2021147383
表１１
研究は、初期の１６週の処置期間及び３６週の維持処置期間を含んだ。ＴＣＳ及び他の局所処置の２週間のウォッシュアウト期間の後、トラロキヌマブまたはプラセボを、隔週で１６週にわたって皮下投与した。患者を３：１で無作為化し、トラロキヌマブ３００ｍｇまたはプラセボを２週ごと（Ｑ２Ｗ）に１６週にわたって皮下投与した。主要評価項目は、ＩＧＡ−０／１及びＥＡＳＩ−７５とし、救済治療薬を使用せずに達成された。
無作為化スキームに応じて、患者は、０日目に負荷用量のトラロキヌマブ（６００ｍｇ）またはプラセボを受けた。
患者は、ベースライン来院前の２週間及び試験全体を通して、必要に応じて１日２回以上適用される安定した用量の皮膚軟化剤を使用するように指示された。ＡＤに関する救済処置は、治験責任医師の裁量で医学的に必要な場合、耐え難い症状を制御するために提供でき、維持処置または非盲検処置への移行を妨げなかった。ただし、救助処置を受けた患者は、一次解析では非応答者と見なされた（下記の統計解析を参照されたい）。全身性コルチコステロイドまたは非ステロイド性全身性免疫抑制薬を救済として使用した場合、患者は一時的に処置を中止することになっていた（より詳細については、オンライン補足付録の方法セクションを参照されたい）；ただし、救済が局所薬に限定されている場合には、患者は研究処置を継続した。
１６週の初期処置期間の後、臨床応答に関する事前に指定された基準−ＩＧＡ０（消失）もしくは１（ほぼ消失）の達成、または湿疹面積及び重症度指数における７５％改善（ＥＡＳＩ−７５）として定義する−を達成したトラロキヌマブ処置患者は、維持処置相に移行し、２：２：１に再無作為化されて、トラロキヌマブ３００ｍｇを隔週もしくは４週ごとに、またはプラセボを、さらに３６週にわたって受けた。プラセボで臨床応答基準を達成した患者は、研究の盲検化を維持するために隔週でプラセボを受け続けた。１６週目のプラセボコホートは、３６週の維持処置期間においては無作為化せず、これらの解析には含まなかった。１６週目にて臨床応答基準を達成しなかった患者は、非盲検トラロキヌマブ３００ｍｇ隔週に移行し、ＴＣＳを任意選択的に使用した。加えて、患者が４週間にわたって特定の臨床応答基準を満たさなかった場合、１６週後に維持処置から非盲検トラロキヌマブに移行させた。長期ＥＣＺＴＥＮＤ試験（ＮＣＴ０３５８７８０５）に移行しない限り、全ての患者は治験薬の最終用量から１６週後に最終的な安全性の追跡調査を受けた。
患者を、臨床的有効性及び安全性の測定のために隔週で評価し、検査値の測定は、試験全体を通して４週ごとに行った。抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有無を決定するための血清試料は、０、４、１６、２８、５２、及び６６週目に収集した。確認ステップでＡＤＡ陽性と確認された試料は、ＡＤＡエンドポイント力価測定を受け、中和抗体（ｎＡＢ）の存在について解析された。
結果
トラロキヌマブ単剤療法は、１６週後にＩＧＡ及びＥＡＳＩスコアを有意に改善した
１６週目で、ＥＣＺＴＲＡ１（１５．８％トラロキヌマブに対して７．１％プラセボ；ｐ＝０．００２）及びＥＣＺＴＲＡ２（２２．２％トラロキヌマブに対して１０．９％プラセボ；ｐ＜０．００１）の両方で、トラロキヌマブを用いて処置した患者において、プラセボ対照と比較して、ＩＧＡ−０／１応答が有意に多く報告された（図３を参照されたい）。ＥＡＳＩ−７５応答は、プラセボの１２．７％と比較してトラロキヌマブで２５．０％（ＥＣＺＴＲＡ１）、プラセボの１１．４％と比較してトラロキヌマブで３３．２％（ＥＣＺＴＲＡ２）であった（両方ともｐ＜０．００１）（図４を参照されたい）。
１６週目での主要及び副次的アウトカムの両方の結果が、以下の表１２に見られ得る。
Figure 2021147383

Figure 2021147383

Figure 2021147383
表１２＊地域及びベースラインＩＧＡによって階層化された、コクラン−マンテル−ヘンツェル検定を用いた処置比較；
†救済治療薬を受けた対象は非応答者と見なした。１６週目にデータが欠落している対象は、非応答者として代入する；
‡ベースラインそう痒ＮＲＳの週平均が少なくとも４であるＦＡＳの患者に基づく；
§ベースラインそう痒ＮＲＳの週平均が少なくとも３であるＦＡＳの患者に基づく；
ＩＭＰの永久中止または救済治療薬の開始後に収集されたデータは含まなかった。ベースライン後のデータの反復測定モデル：測定値の変化＝処置＊週＋（ベースライン測定値）＊週＋地域＋ベースラインＩＧＡ。
トラロキヌマブ単剤療法は、５２週後にＩＧＡ及びＥＡＳＩスコアを維持した
ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２では、それぞれ、１８５名及び２２７名の患者を、初期の１６週の処置期間後に、２：２：１で再無作為化して、隔週でトラロキヌマブを用いた処置を継続する、トラロキヌマブの投薬頻度を４週ごとに減少する、またはプラセボ２週ごとへと切り替えた。
ＩＧＡ及びＥＡＳＩ７５の結果は、以下の表１３にあり得る：
Figure 2021147383
表１３＊トラロキヌマブへの最初の無作為化後に救済治療薬なしで１６週目にて０／１のＩＧＡを達成した患者中；†トラロキヌマブへの最初の無作為化後に救済治療薬なしで１６週目にてＥＡＳＩ−７５を達成した患者中。ＥＡＳＩ、湿疹面積及び重症度指数；ＩＧＡ、医師による全般評価。
５２週目にて、患者の５１．３％（ＥＣＺＴＲＡ１）及び５９．３％（ＥＣＺＴＲＡ２）が、トラロキヌマブＱ２ＷでＩＧＡ−０／１を維持した。Ｑ４Ｗの応答は類似しており、患者の３８．９％（ＥＣＺＴＲＡ１）及び４４．９％（ＥＣＺＴＲＡ２）がＩＧＡ−０／１を維持していた。結果を図７に示す。プラセボに再無作為化された患者では、ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２で、それぞれ、４７．４％及び２５．０％が５２週目にて応答を維持した。ＥＣＺＴＲＡ１では、５２週目にてＩＧＡ０／１応答を維持している患者の割合において、隔週でトラロキヌマブを継続している患者と、トラロキヌマブで最初に処置して１６週目にてプラセボに切り替えた患者との間で統計的に有意な差はなかった。ＥＣＺＴＲＡ２では、プラセボと比較して、トラロキヌマブ隔週で５２週目にてＩＧＡ０／１を維持している患者の割合における差は有意であった；ただし、トラロキヌマブ４週ごと及びプラセボ間では、ＩＧＡ０／１応答において統計的に有意な差はなかった（Ｐ＝０．０８４。
ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２では、救済治療薬を伴わずにトラロキヌマブを投与して１６週目にＥＡＳＩ−７５を達成した患者のうち、５２週目にてＥＡＳＩ−７５を維持した患者の割合は、それぞれ、隔週のトラロキヌマブを継続した患者では５９．６％及び５５．８％であり、４週ごとのトラロキヌマブに再無作為化された患者では４９．１％及び５１．４％であり、プラセボに再無作為化された患者では３３．３％及び２１．４％であった。
トラロキヌマブに無作為化された対象のうち、１６週目にてＩＧＡ０もしくは１またはＥＡＳＩ−７５を達成しなかったものは、非盲検トラロキヌマブ３００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋任意選択のＴＣＳに移行し、ＥＣＺＴＲＡ１で２０．８％及びＥＣＺＴＲＡ２で１９．３％がＩＧＡ０または１を５２週目で達成し、ＥＣＺＴＲＡ１で４６．１％及びＥＣＺＴＲＡ２で３９．３％がＥＡＳＩ−７５を５２週目で達成した。臨床応答は、任意選択のＴＣＳ処置ではなく、継続的なトラロキヌマブ処置によって主に促進された。１６週目にてＩＧＡ３もしくは４または＜ＥＡＳＩ−５０の対象と比較して、１６週目にてＩＧＡ２またはＥＡＳＩ−５０の対象の方が、より割合高く、５２週目にてＩＧＡ０もしくは１またはＥＡＳＩ−７５を達成した。
両方の研究において、トラロキヌマブを用いた処置は、１６週目にてプラセボよりも多くのＥＡＳＩ−５０及びＥＡＳＩ−９０応答をもたらし、１６週目にてＥＡＳＩスコアのより大きな変化率（％）をもたらし、２週目以降から処置群間の分離（Ｐ＜０．０５）が生じた。
ＥＡＳＩ−５０を達成した患者の割合は、初期処置期間の各予定評価時にてプラセボと比較してトラロキヌマブの方が高く、２週目から処置群間の分離が生じた。ＥＡＳＩ−９０は、４週目から１６週目までプラセボを受けた患者よりもトラロキヌマブで処置した患者の方が多く達成し、６週目以降から処置群間の分離が生じた。ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの変化率（％）は、両方の試験の１６週目を含む各評価時にて、プラセボと比較してトラロキヌマブの方が大きく、２週目以降から処置群間の分離（Ｐ＜０．０５）が生じた。
トラロキヌマブ単剤療法は、５２週にわたって良好な安全性プロファイルを有する
有害事象（ＡＥ）は、トラロキヌマブＱ２Ｗ及びプラセボ間で１６週にわたって類似していた；５２週にわたる有害事象のプロファイルは、最初の１６週と同等であった。
ＡＥの発生率は、両方の研究の初期処置期間において、トラロキヌマブ及びプラセボ間で同等であった。ＡＥの大多数は非重篤で、軽症または中等症の重症度であり、処置期間の終わりまでにほとんどが解消したまたは解消中であり、治験薬（ＩＭＰ）の永久中止に至るＡＥを有する患者はほとんどいなかった。初期処置期間中に最も頻繁なＡＥは、ＡＤの悪化及び上気道感染症であった（主に一般的な風邪として報告された）。
両方の研究の初期処置期間において、両方の処置群で重篤な有害事象（ＳＡＥ）の頻度は低く同等であった。ＳＡＥを報告している患者の大多数は、その事象から回復した。各処置期間内の処置群の間及び処置期間の間でＳＡＥに顕著な差は観察されず、特定の器官別大分類または事象の種類に関してクラスタリングはなかった。
結膜炎は、標準的なＡＥ報告の一部として及び特に注目すべきＡＥとして報告されており、プラセボを受けた患者よりもトラロキヌマブを用いて処置した患者でより頻繁に発生した。結膜炎のほとんどの症例は軽症であり、処置期間の終わりまでに解消した；１例が処置中止に至った。トラロキヌマブは、ヘルペス性湿疹の発生率の低下と関連していた（ＥＣＺＴＲＡ１では０．５％トラロキヌマブ対１．０％プラセボ、ＥＣＺＴＲＡ２では０．３％トラロキヌマブ対２．５％プラセボ。
特に注目すべきＡＥとして報告された全身処置を必要とする皮膚感染症は、ＥＣＺＴＲＡ２ではトラロキヌマブを用いて処置した患者よりもプラセボを受けた患者でより頻繁に発生した；ＥＣＺＴＲＡ１では、頻度は２群間で類似していた。ＥＣＺＴＲＡ１では、ｑＰＣＲにより評価した、ベースラインから１６週目までの病変皮膚上でのＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓコロニー形成の減少は、トラロキヌマブ処置患者で、プラセボを受けた患者と比較して１０倍以上大きかった：トラロキヌマブで中央値９６９から２２遺伝子コピー／ｃｍ２、比較してプラセボでは６４９から２３８遺伝子コピー／ｃｍ２。
全体として、維持処置期間において、ＡＥは初期処置期間における隔週のトラロキヌマブと比較してより低率で報告され、事象のパターンは、初期処置期間におけるものと同等であった。ＡＥは、４週ごとのトラロキヌマブ群よりも隔週のトラロキヌマブ群でより頻繁に報告された。合計で、４名の患者がＥＣＺＴＲＡ１でＳＡＥを経験し（１人は隔週でトラロキヌマブを受け、３名は４週ごとにトラロキヌマブを受けた）、３名の患者がＥＣＺＴＲＡ２でＳＡＥを有し、全て４週ごとのトラロキヌマブ群であった。２名及び３名の患者が、それぞれ、ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２においてトラロキヌマブの永久中止に至るＡＥを有した。
ＥＣＺＴＲＡ１でトラロキヌマブを用いて処置した３名の患者、及びＥＣＺＴＲＡ２でトラロキヌマブを用いて処置した８名の患者で陽性の広範な中和抗体（ｎＡＢ）応答が観察された。試験全体にわたるトラロキヌマブ濃度、ＡＤＡ応答、ＡＥ、及びＩＧＡ／ＥＡＳＩスコアの検査に基づき、ｎＡＢの存在は、いずれの対象に関してもトラロキヌマブの有効性及び安全性に影響しなかったと考えられた。臨床検査値、バイタルサイン、または心電図評価において処置群間に注目すべき差はなかった。トラロキヌマブを用いて処置した対象の方がより多く、初期処置期間中に好酸球増加症を経験したが、平均好酸球レベルは維持期間中にベースライン値に戻り、好酸球増加症（＞１．５×１０９Ｌ）を有する対象の安全性プロファイルは全試験集団のそれと同等であった。表１４は、１６週にわたる副作用の全体的な頻度及び重症度を示す。
１６週の初期処置期間におけるＡＥ及びＡＥＳＩの概要
Figure 2021147383
Figure 2021147383
表１４＊任意の無作為化群の患者の少なくとも５％で発生したＭｅｄＤＲＡ２０．０に準拠したＰＴレベルでの有害事象の報告；†ＭｅｄＤＲＡ２０．０に準拠したＰＴには、結膜炎、アレルギー性結膜炎及びウイルス性結膜炎が含まれる。
表１５は、３６週の維持期間中の副作用の全体的な頻度及び重症度を示す。
Figure 2021147383

Figure 2021147383
眼障害の発生率は、デュピルマブの臨床試験で観察された眼障害の発生率が増加したため、特に注目すべき有害事象として収集した。結膜炎は、初期処置期間の全ての試験でトラロキヌマブを受ける患者の８％未満で発生し、維持期間の全てのトラロキヌマブ処置群において６％未満で発生した。結膜炎のほとんど全ての症例は、軽症／中等症であり、１例は脱落に至った。
結論
両方の試験は、トラロキヌマブ単剤療法が、１６週後に中等症から重症ＡＤ患者のＩＧＡ及びＥＡＳＩスコアを有意に改善し、良好な安全性プロファイルを伴ったことを示す。トラロキヌマブ単剤療法は、投薬頻度が２週の場合、応答者で５２週にわたって有効性を維持し、驚くべきことに、同様の応答が４週の投薬頻度でも維持された。
実施例５：トラロキヌマブ単剤療法は、患者報告アウトカムを改善する
上述するように、ＡＤは、疼痛、かゆみ、睡眠障害を含む症状を伴う、実質的な患者負担を伴う疾患である。患者報告アウトカム（ＰＲＯ）に対するトラロキヌマブ単剤療法の効果を、第３相試験（ＥＣＺＴＲＡ１、ＮＣＴ０３１３１６４８；ＥＣＺＴＲＡ２、ＮＣＴ０３１６０８８５）で評価した。
方法
ＰＲＯを、実施例４に記載するＥＣＺＴＲＡ１及び２試験の患者に関して解析した。評価したＰＲＯには、そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）の日内最高値における≧４ポイントの減少；湿疹関連睡眠障害における減少；患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）、ＳＣＯＲＡＤ、及び皮膚疾患のＱＯＬ評価（ＤＬＱＩ）スコアの変化を含んだ。
ベースラインの湿疹関連睡眠障害スコアは、６．３（ＥＣＺＴＲＡ１）及び６．９（ＥＣＺＴＲＡ２）であった。ベースライン平均ＰＯＥＭスコアは、ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２の両方で２２．８であった。ベースライン平均ＤＬＱＩ値は、１６．８（ＥＣＺＴＲＡ１）及び１７．７（ＥＣＺＴＲＡ２）であった。ベースラインのそう痒スコアの日内最高値は、７．７（ＥＣＺＴＲＡ１）及び７．９（ＥＣＺＴＲＡ２）であった。
結果
両方の研究で、実施例４における全ての副次的評価項目に関して、トラロキヌマブ群及びプラセボ群間に有意差があった。
他の評価項目に関する結果は、以下の表１６に見られ得る。
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表１６。ＬＳ：最小二乗、ＳＥ：標準誤差。アトピー性皮膚炎の耐え難い症状を制御する必要がある場合、患者は治験責任医師の裁量で救済処置を受けることが許可された。ａ）救済治療薬の開始または処置の永久中止後のデータは解析から除外した。ｂ）救済処置を受けた、またはデータが欠落している対象は、非応答者として取り扱った。百分率は、ベースラインでＰＯＥＭ≧４の対象の数に対比して計算する＊ｐ＜０．０５、＃ｐ＜０．０１、§ｐ＜０．００１。
１６週目にて、トラロキヌマブ群では、プラセボ群と比較して、ＳＣＯＲＡＤにおいて有意に大きな減少が達成された（両方の試験でＰ＜０．００１対プラセボ）。ＳＣＯＲＡＤにおけるベースラインからの変化は、初期処置期間を通してトラロキヌマブの方がプラセボと比較して大きく、２週目以降から処置群間の分離（Ｐ＜０．００１）が観察された（図８）。ＳＣＯＲＡＤ睡眠スコアにおけるベースラインからの変化は、各週でトラロキヌマブの方がＰＢＯに対して大きく、２週目から処置群間の分離（ｐ＜０．０１）が生じた。
１６週目にて、≧４のそう痒ＮＲＳの日内最高値（週平均）の減少を達成した患者の割合は、それぞれ、ＥＣＺＴＲＡ１（Ｐ＝０．００２）及びＥＣＺＴＲＡ２（Ｐ＜０．００１）において、トラロキヌマブ（２０％及び２５％）の方が、プラセボ（１０．３％及び９．５％）と比較して、有意に高かった。そう痒ＮＲＳの日内最高値（週平均）における減少は、初期処置期間を通してトラロキヌマブの方がプラセボと比較して大きく、１週目以降から処置群間の分離（Ｐ＜０．０５）が観察された（図８）。３週目までに、ベースラインからのそう痒の日内最高値が≧４ポイント減少した患者の割合（７．７／７．９）は、ＥＣＺＴＲＡ１（８．１％に対して１．５％；ｐ＜０．００１）及びＥＣＺＴＲＡ２（７．５％に対して３．０％；ｐ＝０．０２１）において、トラロキヌマブの方がプラセボと比較して有意に高かった。
湿疹関連睡眠ＮＲＳ（週平均）は、ＥＣＺＴＲＡ１及び２の両方の研究の両方の処置群で改善した。１６週目でのベースラインからの調整平均変化（標準誤差［ＳＥ］）は、トラロキヌマブの方がプラセボに対して大きかった：ＥＣＺＴＲＡ１で−２．６（０．１２）対−１．９（０．２３）；ｐ＝０．００７及びＥＣＺＴＲＡ２で−２．９（０．１２）対−１．５（０．２２）；ｐ＜０．００１。
湿疹関連睡眠ＮＲＳにおけるベースラインからの変化は、各週でトラロキヌマブの方がプラセボに対して大きく、１週目から処置群間の分離（ｐ＜０．００１）が生じた。
両方の試験の２週目までに、トラロキヌマブ処置患者において湿疹関連睡眠障害のスコアが低減したが、これは対照群とは有意に差があった。ＥＣＺＴＲＡ１では、トラロキヌマブ処置により、湿疹関連睡眠障害が０．９低減したのに対し、対照群では０．４低減した（ｐ＜０．００１）。ＥＣＺＴＲＡ２試験における湿疹関連睡眠障害の変化は、トラロキヌマブで−１．１であったのに対し、プラセボでは−０．４であった（ｐ＜０．００１）。
ＳＣＯＲＡＤ睡眠スコアは、両方の研究の両方の処置群で改善した。１６週目でのベースラインからの調整平均変化（ＳＥ）は、トラロキヌマブの方がプラセボに対して大きく：ＥＣＺＴＲＡ１で−２．６（０．１４）対−１．８（０．２６）；ｐ＝０．００４及びＥＣＺＴＲＡ２で−３．０（０．１４）対−１．８（０．２８）；ｐ＜０．００１であり、２週目から群間で分離が生じた。
ＰＯＥＭ睡眠スコアは、２週目以降からトラロキヌマブの方がＰＢＯと比較して大きく改善し（ｐ＜０．００１）、ベースラインから１６週目までの調整平均変化（ＳＥ）は、トラロキヌマブの方がＰＢＯに対して大きく：ＥＣＺＴＲＡ１で−１．２（０．０７）対−０．６（０．１３）及びＥＣＺＴＲＡ２で−１．３（０．０７）対−０．６（０．１３）（両方ともｐ＜０．００１）であった。トラロキヌマブ処置患者の方が、プラセボに対して、より多くの割合（３５．９〜３９．１％）で、１６週目にて「０日」または「１〜２日」の睡眠障害を報告した（図１４を参照されたい）。
ＤＬＱＩにおけるベースラインからの変化は、１６週目にて、及び初期処置期間を通した各予定評価にて、ＥＣＺＴＲＡ１（−７．１対−５．０；Ｐ＝０．０２）及びＥＣＺＴＲＡ２（−８．８対−４．９；Ｐ＜０．００１）においてトラロキヌマブの方がプラセボよりも大きく、２週目以降から処置群間で分離（Ｐ＜０．０５）が生じた。
両方の試験の２週目までに、トラロキヌマブ処置患者のＰＯＥＭ及びＤＬＱＩのスコアが低減したが、これはプラセボとは有意に差があった：
ＤＬＱＩは、ＥＣＺＴＲＡ１では、トラロキヌマブで４．４、それに対して対照で２．５低減し（ｐ＜０．００１）、ＥＣＺＴＲＡ２ではトラロキヌマブで４．７、それに対して対照で２．２低減した（ｐ＜０．００１）。ＤＬＱＩに関するベースラインからの平均改善は、統計的有意性に加えて、臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）に達した。
平均ＰＯＥＭは、プラセボと対比してベースラインから有意に減少し、ＥＣＺＴＲＡ１（トラロキヌマブで−４．０、それに対して対照で−１．３；ｐ＜０．００１）及びＥＣＺＴＲＡ２（トラロキヌマブで−４．６、それに対して対照で−１．６；ｐ＜０．００１）であった。ＰＯＥＭに関するベースラインからの平均改善は、統計的有意性に加えて、臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）に達した。
図８、１１及び１２は、１６週までの副次的評価項目のデータを示す。ＳＣＯＲＡＤ、そう痒、ＤＬＱＩ、ＥＲＳＩ及びＰＯＥＭの改善は、研究の早期に観察された（図８、１１、及び１２を参照されたい）。ＥＡＳＩの改善は、処置開始直後に始まり、両方の研究においてトラロキヌマブの方がプラセボよりも大きかった（図８）。
結論
２つの試験で観察されたように、トラロキヌマブ単剤療法は、ＰＲＯの早期の有意な改善をもたらす。特に、患者は処置開始後にトラロキヌマブ単剤療法の早期の恩恵を経験し、わずか２週後に有意な改善が見られる。
実施例６：中等症から重症アトピー性皮膚炎を有するトラロキヌマブ処置成人患者における結膜炎：５つの臨床試験からプールされた結果
物質及び方法
２週ごとにトラロキヌマブ３００ｍｇまたはプラセボ（ＰＢＯ）を用いて処置した患者を、５つの試験からプールした：第３相ＥＣＺＴＲＡ１／２（トラロキヌマブ単剤療法）及びＥＣＺＴＲＡ３（局所コルチコステロイドと組み合わせたトラロキヌマブ）、第２相ＥＣＺＴＲＡ５（トラロキヌマブ処置したＡＤ患者におけるワクチン応答）及び第２ｂ相（トラロキヌマブの有効性及び安全性の評価）試験。有害事象（ＡＥ）を、初期処置期間（ＥＣＺＴＲＡでは１６週、第２ｂ相では１２週）に関してまとめた。結膜炎を、特に注目すべきＡＥ（ＡＥＳＩ）として定義した；事象は、ＡＥ形態（ＥＣＺＴＲＡ）または医薬品規制用語集検索（第２ｂ相）から取った。コクラン−マンテル−ヘンツェルの重みを適用して、調整済みＡＥ発生率を計算して、トラロキヌマブ及びＰＢＯ間の異なる無作為化率を考慮に入れた。
結果
トラロキヌマブ（ｎ＝１６０５）またはＰＢＯ（ｎ＝６８０）を用いて処置した成人患者を解析に含んだ。初期処置期間中に、結膜炎ＡＥＳＩ（基本語、結膜炎、アレルギー性結膜炎、細菌性結膜炎及びウイルス性結膜炎）がトラロキヌマブを用いて処置した１２６名の患者（７．５％）対ＰＢＯで２１名（３．２％）に発生した。全体として、それぞれ、１４５例及び２３例の結膜炎の事象が、トラロキヌマブ群及びＰＢＯ群で発生し、大多数は軽症（６８％対６５％）または中等症（３０％対３５％）の重症度であった；眼科医は、トラロキヌマブ（３９例の事象）及びＰＢＯ（６例の事象）群全体で結膜炎事象の３０％を確認した。トラロキヌマブ群及びＰＢＯ群において同様の割合（％）の事象が、初期処置期間中にそれぞれ解消した（７８．６％対７３．９％）または解消中であった（２．８％対４．３％）；重篤な事象はなく、２例の事象がトラロキヌマブの永久中止に至った。ＡＤ重症度のより高いベースライン及びアレルギー性結膜炎の既往歴は、結膜炎の発生率の増加と関連していた。最初の事象までの時間の中央値は、両方の群で同様であった（５０．０日対５１．５日）；ただし、結膜炎の期間は、トラロキヌマブ群の方が長かった（２１．０日対１４．５日）。患者の大多数は、自身の結膜炎の処置を受けた（トラロキヌマブ患者の８１％対ＰＢＯ患者の６３％）。共通の処置には、眼科用抗アレルギー薬（２８％対４２％）、抗感染薬（３０％対１１％）、コルチコステロイド（２２％対１１％）及びコルチコステロイド及び抗感染薬の併用（１３．５％対１５．８％）を含んだ。
結論
ＡＤプールの初期処置期間におけるＡＥＳＩとして同定された、結膜炎の全体的な発生率は、トラロキヌマブの方がＰＢＯよりも高かったが、大多数の症例は、軽症または中等症の重症度であった。結膜炎事象の大多数は、同時に処置され、試験中に解消したまたは解消中であった。
実施例７：初期に準至適応答を達成し、処置を継続したアトピー性皮膚炎の患者におけるトラロキヌマブに対する臨床応答
物質及び方法：ＥＣＺＴＲＡ１及び２試験で１６週目にて臨床応答、ＩＧＡ０／１またはＥＡＳＩ−７５を達成しなかった患者は、さらに３６週にわたる非盲検トラロキヌマブ３００ｍｇ ｑ２ｗ＋任意選択のＴＣＳに移行した。両方の研究からプールされたデータのこの事後解析は、１６週後にトラロキヌマブに対して初期に準至適応答を達成した患者における非盲検処置中の臨床応答を評価した。
結果：プールされた解析では、１１９６名中６８６名（５７．４％）のトラロキヌマブ処置患者（ＥＣＺＴＲＡ１及び２から、それぞれ、３６０名及び３２６名）が、１６週目にて非盲検処置に移行した。非盲検トラロキヌマブ＋任意選択のＴＣＳを用いてＩＧＡ０／１またはＥＡＳＩ−７５を達成した患者の割合は増加し続け、これらの患者のそれぞれ、２０．１％及び４２．９％が、５２週目に、ＩＧＡ０／１及びＥＡＳＩ−７５を達成した。５２週目での応答者比率の半分以上は、非盲検処置を開始してから８週以内に達成された；１１．４％及び３１．９％が、２４週目までにＩＧＡ０／１及びＥＡＳＩ−７５を達成した。代替的な解析では、抗炎症処置（ＴＣＳを含む）を同時使用した患者（４９．１％）が非応答者であると評価した；抗炎症処置を同時使用しなかった患者における応答率は、ＩＧＡ０／１及びＥＡＳＩ−７５に関して、それぞれ、１３．９％及び２５．７％であった。１６週目でのＡＤ疾患活性のレベルを考慮すると、１６週目にてＥＡＳＩ−５０から−７４を有した患者では、５３．２％が５２週目にてＥＡＳＩ−７５を達成し、１６週目にてＩＧＡ２を有した患者の部分群では、３６．５％が５２週目にてＩＧＡ０／１を達成した。１６週目にてＥＡＳＩ２５〜５０％を有した患者では、４０．７％が５２週目にてＥＡＳＩ−７５を達成し、１６週目にてＩＧＡ３を有する患者では、１７．１％が５２週目にてＩＧＡ０／１を達成した。
１６週目にてＥＡＳＩ＜２５の患者では、２９．３％が５２週目にてＥＡＳＩ−７５を達成し、１６週目にてＩＧＡ４の患者では、７．６％が５２週目にてＩＧＡ０／１を達成した。
考察：これらのデータは、トラロキヌマブに対して初期の準至適応答を示した患者の大多数が、その後、継続処置でＥＡＳＩ−７５を達成し、その応答が１６週目までに達成されたＡＤ疾患活性と相関することを示す。加えて、継続処置による臨床応答は、任意選択のＴＣＳの追加によって促進されるようには思われなかった。
実施例８：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓコロニー形成に対するＩＬ−１３標的化の影響
物質及び方法：ＥＣＺＴＲＡ１第ＩＩＩ相試験では、中等症から重症ＡＤの患者を、最初の１６週にわたって、２週ごとの皮下トラロキヌマブ３００ｍｇまたはプラセボ（ＰＢＯ）に３：１で無作為化した。患者における１６週目でのＳ．ａｕｒｅｕｓによる皮膚コロニー形成における変化を、探索的評価項目とした。病変皮膚上でのＳ．ａｕｒｅｕｓの絶対量を、皮膚上で滅菌綿棒を回転させ、その後抽出されたＤＮＡのｒｔＰＣＲによって評価した。Ｓ．ａｕｒｅｕｓコロニー形成と疾患重症度及び選択バイオマーカーとの関連を評価した。ベースラインから１６週目までのＳ．ａｕｒｅｕｓコロニー形成の相対的減少における処置群間の比率を、対数変換値における変化のｔ検定によって評価した。
結果：８０２名の患者を、６０３：１９９でトラロキヌマブ：ＰＢＯに無作為化した。５０．７％が、ベースライン時に重症ＡＤ（ＩＧＡ−４）を有した；平均ＥＡＳＩスコアは３２．４であった。Ｓ．ａｕｒｅｕｓコロニー形成は、ベースライン及び１６週目での疾患重症度（ＥＡＳＩスコア）と相関した。Ｓ．ａｕｒｅｕｓコロニー形成は、ベースライン及び１６週目での、ＩＬ−１３、ＩＬ−２２及びｈＢＤ２を含むバイオマーカーの遺伝子発現とさらに有意に相関した。Ｓ．ａｕｒｅｕｓの存在量の中央値は、ベースラインから１６週目までに、トラロキヌマブを受けている患者（ｎ＝５５５；９６９から２２遺伝子コピー／ｃｍ２）における方が、ＰＢＯ（ｎ＝１８４；６４９から２３８遺伝子コピー／ｃｍ２）より多く減少し、トラロキヌマブではＰＢＯ処置患者の１０倍減少した（比率＝０．０９；ｐ＜０．０００１）。救済治療薬の使用は、結果に影響しなかった。
救済治療薬を使用していない患者（トラロキヌマブ患者の６４．２％及びプラセボ患者の５３．８％が救済治療薬を使用しなかった）では、トラロキヌマブ処置患者の方が、プラセボ処置患者に対して、有意に減少した（比率＝０．１２；ｐ＜０．０００１）。
トラロキヌマブ群及びプラセボ群からのＥＡＳＩ−７５応答者を比較すると、トラロキヌマブ処置患者では、プラセボＥＡＳＩ−７５応答者よりも、１６週目でのＳ．ａｕｒｅｕｓコロニー形成の中央値が低かった、図１５を参照されたい。
ベースラインから１６週目で、トラロキヌマブ対プラセボの計数の中央値は、有意に減少した（−９６．６％、ｐ＜０．０００１対＋３４．２％、ｎｓ）。
結論：トラロキヌマブを用いた処置は、中等症から重症ＡＤの成人患者において、ＰＢＯと比較して、病変皮膚におけるＳ．ａｕｒｅｕｓコロニー形成の有意な減少と関連していた。これは、ＩＬ−１３の中和によるＳ．ａｕｒｅｕｓコロニー形成の減少が、ＡＤの特徴を改善し、かゆみ、引っかき傷、皮膚バリア機能障害、及び免疫媒介性炎症のサイクルを断ち切って、トラロキヌマブの有効性に寄与することを示唆している。
実施例９：不安及び抑うつに対するＩＬ−１３標的化の影響
物質及び方法：ＥＣＺＴＲＡ１〜３第ＩＩＩ相試験の患者を、病院不安及び抑うつ評価尺度（ＨＡＤＳ）を使用して不安及び抑うつに関して評価した。
結果：ＨＡＤＳ結果は、ＥＣＺＴＲＡ１〜３及び以下の表１７の単剤療法プールに関してまとめる（初期処置期間：ＦＡＳ）。
Figure 2021147383
表１７：複合推定値：救済治療薬を受けた対象は非応答者と見なした。１６週目にてデータが欠落している対象は、非応答者として代入する。地域及びベースラインＩＧＡ（及びＥＣＺＴＲＡ１＋２では試験ＩＤ）によって階層化したリスク差のマンテル−ヘンツェル分析。コクラン−マンテル−ヘンツェル検定に基づくＰ値、地域及びベースラインＩＧＡ（及びＥＣＺＴＲＡ１＋２では試験ＩＤ）によって階層化している。仮定推定値：ＩＭＰの永久中止または救済治療薬の開始後に収集されたデータは含まなかった。救済治療薬の開始前にベースライン後の評価がない場合、４週時点での変化は０と代入されることになる。反復測定解析。
全ての試験にわたって、ベースラインＨＡＤＳ不安またはＨＡＤＳ抑うつサブスケールスコアが≧８の対象の中で、１６週目にてＨＡＤＳ不安及びＨＡＤＳ抑うつのスコアが＜８となった応答者の割合は、トラロキヌマブ群の方が、プラセボ群と比較して、より高かった（ＥＣＺＴＲＡ１ではｐ＝０．５２、ＥＣＺＴＲＡ２ではｐ＜０．００１、ＥＣＺＴＲＡ３ではｐ＝０．００３）。トラロキヌマブ及びプラセボ間の処置差は、ＥＣＺＴＲＡ２（２１．２％）及びＥＣＺＴＲＡ３（２４．８％）で同様であったが、ＥＣＺＴＲＡ１（３．０％）ではわずかであった（パネル３８）。
さらに、全てのピボタル第３相試験では、ＨＡＤＳ平均合計スコアは、ベースラインから１６週目までに、トラロキヌマブ群の方が、プラセボと比較して、より減少した（ＥＣＺＴＲＡ１ではｐ＝０．３８、ＥＣＺＴＲＡ２及び３ではｐ＝０．００１）（パネル３８）。
全てのピボタル第３相試験では、ＨＡＤＳ合計スコアのベースラインからの平均変化は、４週目以降、トラロキヌマブ群の方が、プラセボと比較して、より高かった（図１３）。ＨＡＤＳ合計スコアの２つの個別の要素、すなわちＨＡＤＳ不安スコア及びＨＡＤＳ抑うつスコアを考慮しても、同じパターンが観察された。
ＥＣＺＴＲＡ５では、合計ＨＡＤＳスコアのベースラインから１６週までの平均変化は、トラロキヌマブの方が、プラセボと比較して、より高く、調整平均変化はトラロキヌマブ群で−２．４、プラセボ群で−０．６であり、処置差は−１．８であった（ｐ＝０．０３３）。
結論：トラロキヌマブを用いた処置は、中等症から重症ＡＤの成人患者において、ＰＢＯと比較して、ＨＡＤＳにより測定した場合、不安及び抑うつにおける有意な減少と関連していた。
実施例１０：健康関連の生活の質に対するＩＬ−１３標的化の影響
ショートフォーム（３６）健康調査（ＳＦ−３６）。
物質及び方法：ショートフォーム（３６）健康調査（ＳＦ−３６）を、上記のＥＣＺＴＲＡ１及び２第ＩＩＩ相試験の患者に関して評価した。
結果：両方の試験では、初期処置期間を通して、両方の処置群でＳＦ−３６の身体的及び精神的側面のＱＯＬサマリースコアの両方に改善が見られた。
ＥＣＺＴＲＡ１では、身体的側面のＱＯＬサマリースコアの平均は、トラロキヌマブ群においてベースライン時の４４．５から１６週目にて５１．３に、プラセボ群において４４．７から５０．２に増加した。精神的側面のＱＯＬサマリースコアの平均は、トラロキヌマブ群においてベースライン時の４３．６から１６週目にて４８．２に、プラセボ群において４２．４から４６．０に増加した。
ＥＣＺＴＲＡ２では、身体的側面のＱＯＬサマリースコアの平均は、トラロキヌマブ群においてベースライン時の４４．３から１６週目にて５１．５に、プラセボ群において４３．４から４８．６に増加した。精神的側面のＱＯＬサマリースコアの平均は、トラロキヌマブ群においてベースライン時の４３．６から１６週目にて４８．４に、プラセボ群において４３．２から４４．８に増加した。
両方の試験では、身体的及び精神的側面のＱＯＬサマリースコアの両方におけるベースラインからの変化は、１６週目にてトラロキヌマブ群の方がプラセボ群と比較してより大きく、これを以下の表１８に示す。
Figure 2021147383
表１８：ＳＦ−３６におけるベースラインから１６週目までの変化、初期処置期間：ＦＡＳ。仮定推定値：ＩＭＰの永久中止または救済治療薬の開始後に収集されたデータは含まなかった。救済治療薬の開始前にベースライン後の評価がない場合、２週時点での変化は０と代入されることになる。反復測定解析。
ＥＺＣＴＲＡ１では、ＳＦ−３６身体的側面のＱＯＬサマリースコアの調整平均変化は、トラロキヌマブ群で４．５であったのに対し、プラセボ群では２．９であり、処置差は１．６であった（ｐ＝０．０１３）。ＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬサマリースコアの調整平均変化は、トラロキヌマブで２．５であったのに対し、プラセボでは０．３であり、処置差は２．３であった（ｐ＝０．０１０）。ＥＺＣＴＲＡ２では、ＳＦ−３６身体的側面のＱＯＬサマリースコアの調整平均変化は、トラロキヌマブ群で５．８であったのに対し、プラセボ群では３．２であり、処置差は２．６であった（ｐ＜０．００１）。ＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬサマリースコアの調整平均変化は、トラロキヌマブで３．５であったのに対し、プラセボでは０．５であり、処置差は３．０であった（ｐ＜０．００１）。
結論：トラロキヌマブを用いた処置は、中等症から重症ＡＤの成人患者において、ＰＢＯと比較して、ＳＦ−３６身体的及び精神的側面のＱＯＬサマリースコアの有意な改善と関連していた。
ＥｕｒｏＱｏＬ５項目健康質問票５レベル（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）
物質及び方法：ＥｕｒｏＱｏＬ５項目健康質問票５レベル（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）を、ＥＣＺＴＲＡ１〜３第ＩＩＩ相試験の患者に関して評価した。
結果：全ての試験で、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの両方のパート（すなわち、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ指数スコア及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌ ＶＡＳ）に基づき、初期処置期間を通して、両処置群で対象の自身の健康に対する認識が向上した。
ＥＣＺＴＲＡ１では、平均ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ指数スコアは、トラロキヌマブ群においてベースライン時の０．５５３から１６週目にて０．７８７に、プラセボ群において０．５７１から０．７３９に増加した。平均ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ ＶＡＳスコアは、トラロキヌマブ群においてベースライン時の５３．８から１６週目にて７２．７に、プラセボ群において５４．７から６９．４に増加した。
ＥＣＺＴＲＡ２では、平均ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ指数スコアは、トラロキヌマブ群においてベースライン時の０．５４４から１６週目にて０．７７９に、プラセボ群において０．５４３から０．６８３に増加した。平均ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ ＶＡＳスコアは、トラロキヌマブ群においてベースライン時の５８．０から１６週目にて７４．４に、プラセボ群において５５．７から６８．０に増加した。
ＥＣＺＴＲＡ３では、平均ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ指数スコアは、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群においてベースライン時の０．５６１から１６週目にて０．８３９に、プラセボ＋ＴＣＳ群において０．５８９から０．７６６に増加した。平均ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ ＶＡＳスコアは、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群においてベースライン時の５９．１から１６週目にて７６．１に、プラセボ＋ＴＣＳ群において５９．４から７２．８に増加した。
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの両方のセクションに関するベースラインからの変化を、ＥＣＺＴＲＡ１〜３に関して以下の表１９にまとめる。
Figure 2021147383
表１９ピボタル第３相試験のＥＱ−５Ｄ−５Ｌに関連する評価項目、初期処置期間：ＦＡＳ。仮定推定値：ＩＭＰの永久中止または救済治療薬の開始後に収集されたデータは含まなかった。救済治療薬の開始前にベースライン後の評価がない場合、４週時点での変化は０と代入されることになる。反復測定解析。
全ての試験にわたって、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ指数スコアに基づいて、対象の自身の健康に対する認識が改善した。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ指数スコアにおけるベースラインから１６週目までの変化は、全ての試験にわたって、トラロキヌマブ群の方がプラセボ群と比較して高く、試験間で同様の処置差があった（ＥＣＺＴＲＡ１ではｐ＝０．００４、ＥＣＺＴＲＡ２及び３ではｐ＜０．００１）。全ての試験で、４週目の最初の評価以降から差が観察された。
さらに、全ての試験にわたってＥＱ−５Ｄ−５Ｌ ＶＡＳに基づいて、対象の自身の健康に対する認識が改善した。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ ＶＡＳにおけるベースラインから１６週目までの変化は、全ての試験にわたって、トラロキヌマブ群の方がプラセボ群と比較して高く、ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ３と比較して、ＥＣＺＴＲＡ２における処置差がより高かった（ＥＣＺＴＲＡ１ではｐ＝０．０１６、ＥＣＺＴＲＡ２ではｐ＜０．００１、ＥＣＺＴＲＡ３ではｐ＝０．１２）。全てのピボタル試験で、４週目以降から差が観察された）。
ＥＣＺＴＲＡ５では、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ指数スコアにおけるベースラインから１６週目までの平均変化は、トラロキヌマブの方がプラセボと比較して高く、調整平均変化は、トラロキヌマブ群で０．１３０、プラセボ群で０．０９７であり、処置差は０．０３４であった（ｐ＝０．１９）。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ ＶＡＳにおける平均変化は、トラロキヌマブ群で８．３、プラセボ群で０．６であり、処置差は７．６であった（ｐ＝０．００４）。
結論：トラロキヌマブを用いた処置は、中等症から重症ＡＤの成人患者において、ＰＢＯと比較して、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌで測定した場合に、対象の自身の健康に対する認識の有意な改善と関連していた。
略語
ＡＤ、アトピー性皮膚炎
ＡＥ、有害事象
ＡＥＳＩ、特に注目すべき有害事象
ＢＳＡ、体表面積病変
ＣＩ、信頼区間
ＤＬＱＩ、皮膚疾患のＱＯＬ評価
ＥＡＳＩ、湿疹面積及び重症度指数
ＥＡＳＩ−５０、湿疹面積及び重症度指数スコアが少なくとも５０％減少
ＥＡＳＩ−７５、湿疹面積及び重症度指数スコアが少なくとも７５％減少
ＥＡＳＩ−９０、湿疹面積及び重症度指数スコアが少なくとも９０％減少
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＥｕｒｏＱｏＬ５項目健康質問票５レベル
ＦＡＳ、最大の解析対象集団
ＨＡＤＳ＝病院不安及び抑うつ評価尺度
ＩＧＡ、医師による全般評価
ＩＧＡ−０／１、０（消失）または１（ほぼ消失）の医師による全般評価スコア
ＩＭＰ、治験薬
ＩＱＲ、四分位範囲
ＭｅｄＤＲＡ、医薬品規制用語集
ＮＲＳ、数値評価スケール
ＰＴ、基本語
ＰＹＥ、患者年の曝露
Ｑ２Ｗ、隔週、すなわち２週ごと
Ｑ４Ｗ、４週ごと
Ｒ、比率（ＡＥの数をＰＹＥで割って１００を掛けたもの）
ＳＡＥ、重篤な有害事象
ＳＣＯＲＡＤ、アトピー性皮膚炎評価スコア
ＳＥ、標準誤差
ＳＦ−３６、ショートフォーム（３６）健康調査
ＴＣＳ、局所コルチコステロイド。

Claims (106)

  1. 対象のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する方法において使用するためのインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合タンパク質であって、前記方法が、以下のステップ：（ａ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から１５日〜３５日後に投与される、前記使用するためのインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合タンパク質。
  2. 処置を必要とする対象のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する方法であって、以下のステップ：（ａ）初回用量のＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から１５日〜３５日後に投与される、前記方法。
  3. 対象のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用であって、前記方法が、以下のステップ：（ａ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から１５日〜３５日後に投与される、前記使用。
  4. 前記ＡＤが、中等症から重症または重症ＡＤである、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  5. 各二次用量が、前記対象に、直前の用量から２５日〜３１日後に投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  6. 各二次用量が、前記対象に、直前の用量から約４週後に投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  7. 前記方法が、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１２週、少なくとも３か月、少なくとも１６週、少なくとも２４週、少なくとも６か月、少なくとも３２週、少なくとも３６週、少なくとも１年、または少なくとも５２週以上にわたって実施される、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  8. 前記方法が、前記対象が低疾患状態に達するまで継続される、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  9. ステップ（ｂ）が、少なくとも８週、少なくとも１２週、少なくとも３か月、少なくとも１６週、少なくとも２０週、少なくとも２４週、少なくとも６か月、少なくとも２８週、少なくとも３２週、少なくとも３６週、少なくとも１年、または少なくとも５２週以上にわたって継続される、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  10. 前記方法が、以下のステップ：（ａ）約３００ｍｇの初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｂ）約３００ｍｇの１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から約４週後に投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  11. 前記方法が、以下のステップ：（ａ）約３００ｍｇの初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に皮下投与すること；及び（ｂ）約３００ｍｇの１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に皮下投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から約４週後に投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  12. 前記方法が、以下のステップ：（ａ）約３００ｍｇの初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に皮下投与すること；及び（ｂ）約３００ｍｇの１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に皮下投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から約４週後に投与され、前記方法が、約１２週にわたって実施される、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  13. ステップ（ａ）の前に、前記方法が、１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与するステップをさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  14. 各前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質が、前記対象に、直前の前用量の３日〜６週後に投与される、請求項１３に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  15. ステップ（ａ）の前に、前記方法が、１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、約２週、約４週、約６週、約８週、約１２週、約１６週、または約２０週以上にわたって投与することをさらに含む、請求項１３または請求項１４に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  16. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、２週〜３６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から３日〜２週後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも８週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量から１５日〜３５日後に投与され、
    各用量が、約１０〜約６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  17. ステップ（ｂ）の後に、前記方法が、以下のステップ：（ｃ）１回または複数回の三次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することをさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  18. 各三次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質が、直前の用量から１週〜６週後に投与される、請求項１７に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  19. 前記１回または複数回の三次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質のそれぞれが、前記対象に、直前の用量から２週後に投与される、請求項１８に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  20. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、およそ８週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から１２日〜１６日後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも１２週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量から２６日〜３０日後に投与され、
    各用量が、約２５０〜約３５０ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  21. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、およそ８週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から１２日〜１６日後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも１２週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量から２６日〜３０日後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量が、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））が、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  22. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、およそ１２週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から約２週後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも１６週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量からおよそ４週後に投与され、
    各用量が、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  23. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、およそ１２週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から約２週後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも１６週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量からおよそ４週後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量が、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））が、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  24. 前記初回用量、１回もしくは複数回の二次用量、１回もしくは複数回の前用量及び／または１回もしくは複数回の三次用量が、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  25. 前記初回用量、二次用量、１回もしくは複数回の前用量及び／または１回もしくは複数回の三次用量が、約３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  26. 前記１回もしくは複数回の前用量及び／または前記１回もしくは複数回の三次用量の最初の用量が、約６００ｍｇ用量であり、前記６００ｍｇ用量の後の前記用量（複数可）が３００ｍｇ用量（複数可）である、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  27. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の皮膚感染症を処置する方法において使用するためのインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合タンパク質であって、前記方法が、前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記使用するためのインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合タンパク質。
  28. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の皮膚感染症を処置する方法であって、ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に治療有効量で投与することを含む、前記方法。
  29. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の皮膚感染症を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用であって、皮膚感染症を処置する前記方法が、前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記使用。
  30. 前記方法が、以下のステップ：（ａ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与される、請求項２７〜２９のいずれかに記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  31. 前記方法が、請求項５〜２６のいずれか１項に定義されている通りである、請求項３０に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  32. ステップ（ｂ）が、約３００ｍｇの１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から約２週後に投与される、請求項３１に記載の、使用するための結合タンパク質、方法または使用。
  33. 皮膚感染症を処置する前記方法において、前記ＩＬ−１３結合タンパク質が、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  34. 前記皮膚感染症が、細菌感染症である、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  35. 前記皮膚感染症が、ウイルス感染症である、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  36. 前記皮膚感染症が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｏｕｓ感染症、膿痂疹、蜂巣炎、感染性皮膚炎、ヘルペス性湿疹、毛包炎、感染性水疱、真菌症及び癜風からなる群から選択される、請求項２７〜３５のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  37. 前記皮膚感染症が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症である、請求項３６に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  38. 第２治療剤が、前記対象に、前記ＩＬ−１３結合タンパク質の前、後または同時に投与される、請求項２７〜３７のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  39. 前記第２治療剤が、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、別のＩＬ−１３アンタゴニスト、ＩｇＥ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、及びＩＦＮγからなる群から選択される、請求項３８に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  40. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、およそ８週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から１２日〜１６日後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも１２週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量から１２日〜１６日または２６日〜３０日後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量が、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））が、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、請求項２７〜３９のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  41. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、およそ１２週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から約２週後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも１６週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量からおよそ２週またはおよそ４週後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量が、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））が、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、請求項２７〜４０のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  42. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象のそう痒を処置する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質であって、前記方法が、ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質。
  43. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象のそう痒を処置する方法であって、ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  44. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象のそう痒を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用であって、そう痒を処置する前記方法が、前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記使用。
  45. 前記方法が、以下のステップ：（ａ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与される、請求項４２〜４４のいずれかに記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  46. 前記方法が、請求項５〜２６のいずれか１項に定義されている通りである、請求項４５に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  47. ステップ（ｂ）が、約３００ｍｇの１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から約２週後に投与される、請求項４６に記載の、使用するための結合タンパク質、方法または使用。
  48. そう痒を処置する前記方法において、前記ＩＬ−１３結合タンパク質が、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  49. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、およそ８週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から１２日〜１６日後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも１２週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量から１２日〜１６日または２６日〜３０日後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量が、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））が、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、請求項４２〜４８のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  50. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、およそ１２週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から約２週後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも１６週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量からおよそ２週またはおよそ４週後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量が、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））が、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、請求項４２〜４９のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  51. 前記方法が、ベースライン、例えば前記ＩＬ−１３結合タンパク質を用いた処置前から、そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）の日内最高値において、少なくとも１ポイントの減少、少なくとも２ポイントの減少、少なくとも３ポイントの減少または少なくとも４ポイントの減少を達成する、請求項４２〜５０のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３タンパク質、方法または使用。
  52. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の湿疹関連睡眠障害を処置する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質であって、前記方法が、前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質。
  53. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の湿疹関連睡眠障害を処置する方法であって、前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  54. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の湿疹関連睡眠障害を処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用であって、湿疹関連睡眠障害を処置する前記方法が、前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記使用。
  55. 前記方法が、以下のステップ：（ａ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与される、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  56. ステップ（ｂ）が、約３００ｍｇの１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から約２週後に投与される、請求項５５に記載の、使用するための結合タンパク質、方法または使用。
  57. 前記方法が、請求項５〜２６のいずれか１項に定義されている通りである、請求項５６に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  58. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、およそ８週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から１２日〜１６日後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも１２週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量から１２日〜１６日または２６日〜３０日後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量が、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））が、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  59. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、およそ１２週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から約２週後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも１６週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量からおよそ２週またはおよそ４週後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量が、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））が、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  60. 前記方法が、ベースライン、例えば前記ＩＬ−１３結合タンパク質を用いた処置前と比較して、湿疹関連睡眠障害において、少なくとも０．４ポイントの減少、少なくとも１ポイントの減少、少なくとも２ポイントの減少または少なくとも４ポイントの減少を達成する、請求項５２〜５９のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３タンパク質、方法または使用。
  61. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の不安及び／または抑うつを処置する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質であって、前記方法が、前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質。
  62. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の不安及び／または抑うつを処置する方法であって、ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  63. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の不安及び／または抑うつを処置するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用であって、不安及び／または抑うつを処置する前記方法が、前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記使用。
  64. 前記方法が、以下のステップ：（ａ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与される、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  65. ステップ（ｂ）が、約３００ｍｇの１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から約２週後に投与される、請求項６４に記載の、使用するための結合タンパク質、方法または使用。
  66. 前記方法が、請求項５〜２６のいずれか１項に定義されている通りである、請求項６５に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  67. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、およそ８週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から１２日〜１６日後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも１２週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量から１２日〜１６日または２６日〜３０日後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量が、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））が、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、請求項６１〜６６のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  68. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、およそ１２週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から約２週後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも１６週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量からおよそ２週またはおよそ４週後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量が、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））が、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、請求項６１〜６７のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  69. 前記対象の不安及び／または抑うつが、病院不安及び抑うつ評価尺度（ＨＡＤＳ）によって決定される、請求項６１〜６８のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  70. 前記対象が、≧８のベースラインスコアを有する、請求項６９に記載の、使用するためのＩＬ−１３タンパク質、方法または使用。
  71. 前記方法が、ベースライン、例えば前記ＩＬ−１３結合タンパク質を用いた処置前と比較して、ＨＡＤＳスコアにおいて、少なくとも１ポイントの減少、少なくとも２ポイントの減少、少なくとも３ポイントの減少または少なくとも４ポイントの減少を達成する、請求項６９または７０に記載の、使用するためのＩＬ−１３タンパク質、方法または使用。
  72. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の健康状態及び／または生活の質を改善する方法において使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質であって、前記方法が、前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質。
  73. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の健康状態及び／または生活の質を改善する方法であって、ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  74. 中等症から重症または重症ＡＤを有する対象の健康状態及び／または生活の質を改善するための医薬品の製造におけるＩＬ−１３結合タンパク質の使用であって、健康状態及び／または生活の質を改善する前記方法が、前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記使用。
  75. 前記方法が、以下のステップ：（ａ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び（ｂ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から１２日〜３５日後に投与される、請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  76. ステップ（ｂ）が、約３００ｍｇの１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、各二次用量が、前記対象に、直前の用量から約２週後に投与される、請求項７５に記載の、使用するための結合タンパク質、方法または使用。
  77. 前記方法が、請求項５〜２６のいずれか１項に定義されている通りである、請求項５６に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  78. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、およそ８週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から１２日〜１６日後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも１２週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量から１２日〜１６日または２６日〜３０日後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量が、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））が、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  79. 前記方法が、以下のステップ：
    （ｉ）１回または複数回の前用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、およそ１２週〜１６週にわたって投与すること、ここで各前用量は、直前の用量から約２週後に投与される；
    （ｉｉ）初回用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を前記対象に投与すること；及び
    （ｉｉｉ）１回または複数回の二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質を、前記対象に、少なくとも１６週にわたって投与することを含み、各二次用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質は、前記対象に、直前の用量からおよそ２週またはおよそ４週後に投与され、前記１回または複数回の前用量の初回用量が、およそ６００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質であり、前記１回または複数回の前用量の初回後に投与される各用量（前用量（複数可）、初回用量、及び二次用量（複数可））が、およそ３００ｍｇのＩＬ−１３結合タンパク質である、請求項７５〜７８のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  80. 前記対象の健康状態及び／または生活の質が、前記対象のＳＦ−３６スコアによって決定される、請求項７２〜７９のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  81. 前記ＳＦ−３６スコアが、ＳＦ−３６身体的側面のＱＯＬスコア及び／またはＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬスコアである、請求項８０に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  82. 前記方法が、ベースライン、例えば前記ＩＬ−１３結合タンパク質を用いた処置前と比較して、ＳＦ−３６身体的側面のＱＯＬサマリースコアにおいて、少なくとも４ポイントの増加及び／またはＳＦ−３６精神的側面のＱＯＬサマリースコアにおいて少なくとも２ポイントの増加を達成する、請求項８０または８１に記載の、使用するためのＩＬ−１３タンパク質、方法または使用。
  83. 前記対象の健康状態及び／または生活の質が、前記対象のＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコアによって決定される、請求項７２〜８２のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  84. 前記方法が、ベースライン、例えば前記ＩＬ−１３結合タンパク質を用いた処置前と比較して、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ指数スコアにおいて少なくとも０．２ポイントの増加を達成する、請求項８３に記載の、使用するためのＩＬ−１３タンパク質、方法または使用。
  85. 前記対象の健康状態及び／または生活の質が、前記対象のＤＬＱＩスコアによって決定される、請求項７２〜８４のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  86. 前記方法が、ベースライン、例えば前記ＩＬ−１３結合タンパク質を用いた処置前と比較して、ＤＬＱＩスコアにおいて少なくとも４ポイントの減少を達成する、請求項８５に記載の、使用するためのＩＬ−１３タンパク質、方法または使用。
  87. 前記対象の健康状態及び／または生活の質が、前記対象のＰＧＩ−Ｂスコアによって決定される、請求項７２〜８６のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  88. 前記方法が、ベースライン、例えば前記ＩＬ−１３結合タンパク質を用いた処置前と比較して、ＰＧＩ−Ｂスコアにおいて少なくとも１ポイントの減少を達成する、請求項８７に記載の、使用するためのＩＬ−１３タンパク質、方法または使用。
  89. 各用量のＩＬ−１３結合タンパク質が、１回または２回の注射で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  90. 各注射が、およそ１ｍＬの容量を有する、請求項８９に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  91. 各用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質が、皮下投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  92. 各用量の前記ＩＬ−１３結合タンパク質が、５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液、８５ｍＭ塩化ナトリウム、０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む医薬組成物として投与され、前記医薬組成物が、５．５のｐＨを有する、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  93. 前記ＩＬ−１３結合タンパク質が、抗ＩＬ−１３抗体、またはそのＩＬ−１３結合フラグメントである、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  94. 前記ＩＬ−１３結合タンパク質が、モノクローナル抗ＩＬ−１３抗体、またはそのＩＬ−１３結合フラグメントである、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  95. 前記ＩＬ−１３結合タンパク質が、ヒト抗ＩＬ−１３抗体、またはそのＩＬ−１３結合フラグメントである、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  96. 前記ＩＬ−１３抗体が、ＩｇＧ４抗体である、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  97. 前記ＩＬ−１３結合フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、またはジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）から選択される、請求項９３〜９６のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  98. 前記抗ＩＬ−１３抗体、または前記そのＩＬ−１３結合フラグメントが、以下：
    配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
    配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；
    配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；
    配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
    配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び
    配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、請求項９３〜９７のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  99. 前記抗ＩＬ−１３抗体、または前記そのＩＬ−１３結合フラグメントが、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、
    （ｉ）前記重鎖可変領域が、以下：
    配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
    配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；及び
    配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み；
    （ｉｉ）前記軽鎖可変領域が、以下：
    配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
    配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び
    配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、請求項９３〜９８のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  100. 前記抗ＩＬ−１３抗体、または前記そのＩＬ−１３結合フラグメントが、以下：
    （ｉ）配列番号８の重鎖可変領域配列に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列；及び／または
    （ｉｉ）配列番号１０の軽鎖可変領域配列に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列をさらに含む、請求項９３〜９９のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  101. 前記抗ＩＬ−１３抗体、または前記そのＩＬ−１３結合フラグメントが、配列番号８の重鎖可変領域配列及び配列番号１０の軽鎖可変領域配列を含む、請求項９３〜１００のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  102. 前記抗ＩＬ−１３抗体、または前記そのＩＬ−１３結合フラグメントが、以下：（ｉ）配列番号１１の重鎖配列に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列；及び／または（ｉｉ）配列番号１２の軽鎖配列に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項９３〜１０１のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  103. 前記抗ＩＬ−１３抗体、または前記そのＩＬ−１３結合フラグメントが、配列番号１１の重鎖配列及び配列番号１２の軽鎖配列を含む、請求項９３〜１０２のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  104. 前記ＩＬ−１３結合タンパク質が、単剤療法として投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  105. 前記ＩＬ−１３結合タンパク質が、局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン剤、皮膚軟化剤、または抗菌治療薬からなる群から選択される、第２治療剤と組み合わせて投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
  106. 前記ＩＬ−１３結合タンパク質が、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与される、請求項１０５に記載の、使用するためのＩＬ−１３結合タンパク質、方法または使用。
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