CN107073114B

CN107073114B - 使用瑞利珠单抗治疗中度到重度嗜酸细胞性哮喘

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Publication number: CN107073114B
Application number: CN201580056209.2A
Authority: CN
Inventors: 盖伊·布鲁斯艾利; 克里斯托弗·奥布赖恩; 詹姆斯·赞格里利; 图沙尔·沙阿
Original assignee: Cephalon LLC
Current assignee: Safran SA
Priority date: 2014-09-08
Filing date: 2015-08-28
Publication date: 2022-01-14
Anticipated expiration: 2035-08-28
Also published as: EA201790563A1; DK3191513T3; CA2962944A1; EA034864B1; CY1123501T1; EP3191513B1; AU2015315628A1; HUE050202T2; ZA201702247B; PT3191513T; NZ730541A; KR20170072197A; UA122670C2; PL3191513T3; CN107073114A; ES2811124T3; US20180030131A1; WO2016040007A1; SI3191513T1; HRP20201307T1

Abstract

本文公开的是治疗病人的中度到重度嗜酸细胞性哮喘的方法，其包括：1)鉴定具有中度到重度嗜酸细胞性哮喘的病人，其中病人的症状利用当前哮喘治疗剂不充分地控制，以及其中病人的血液嗜酸性细胞水平等于或大于400/μL；以及2)向所述病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗。

Description

使用瑞利珠单抗治疗中度到重度嗜酸细胞性哮喘

相关申请的交叉参考

本申请要求美国临时申请号62/047,248(于2014年9月8日提交)、美国临时申请号62/091,150(于2014年12月12日提交)、美国临时申请号62/168,007(于2015年5月29日提交)和美国临时申请号62/191,690(于2015年7月13日提交)的优先权。这些申请中每者的内容特此通过援引整体并入。

技术领域

本文公开的是治疗中度到重度嗜酸细胞性哮喘(eosinophilic asthma)的方法。更具体地说，本文提供了通过向所述病人投予治疗有效量的瑞利珠单抗(relizumab)治疗病人的方法，所述病人由当前哮喘治疗剂不充分地控制且具有等于或大于400/μL的血液嗜酸性细胞水平。

背景技术

哮喘是影响约12％的成人和10％的儿童和青少年的常见的慢性炎症性疾病；估计全世界3亿人遭受该疾病。每天在美国约44,000个个体哮喘发作，导致错过的学业/工作，急诊室就诊或住院以及甚至死亡。哮喘的特点是导致气喘、胸闷、气促和咳嗽的气道的发炎和收缩。

哮喘治疗的常见药物包括吸入性皮质类固醇和/或长效β₂-受体激动剂。然而，这些药物可能不充分地控制病人的哮喘症状。具有不充分地控制重度的持续性哮喘的病人处于恶化、住院治疗和死亡的风险并且通常具有受损的生命质量。因此，需要新颖的治疗剂以治疗病人(该病人的哮喘不充分地控制)。包含的方法解决了这些和其它重要的需求。

发明内容

本文公开了治疗病人的中度到重度嗜酸细胞性哮喘(eosinophilic asthma)的方法，所述方法包括：1)鉴定具有中度到重度嗜酸细胞性哮喘的病人，其中病人症状用当前哮喘治疗剂不充分地控制以及其中病人的血液嗜酸性细胞水平等于或大于400/μL；以及2)向所述病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗。

附图说明

当结合附上的附图阅读时发明内容和以下详细的描述被进一步地理解。为了说明本发明，在附图中显示了本发明的例示性实施方案；然而，本发明不局限于公开的具体方法。在该附图中：

图1(包括图1A-IB)表示通过治疗组和就诊的从基线的FEV₁的变化(SE)(图1A)和在第1研究中经过16个周治疗后的从基线(初步疗效)的FEV₁的总变化(图1B)。所有的推论统计(inferential statistics)来自MMRM，利用治疗、就诊、通过就诊互动(visitinteraction)的治疗、年龄组、前12个月的哮喘恶化史、身高、基线、性别和作为随机效应的病人。数据是最小二乘均数±标准误差。△＝治疗差异(瑞利珠单抗-安慰剂)。SE＝标准误差；LS＝最小平方。*p<0.05,**p<0.005对比安慰剂。对多样性(multiplicity)来说，没有针对对照调整P值。安慰剂＝实线；瑞利珠单抗0.3mg/kg＝较短的虚线(shorter hashes)；瑞利珠单抗3.0mg/kg＝较长的虚线。

图2(包括图2A-2B)表示通过治疗组的从基线到每次就诊的FVC的变化(SE)(图2A)和在第1研究中经过16个周治疗后的从基线的FVC的总变化(图2B)。SE＝标准误差；LS＝最小平方。*p<0.05对比安慰剂。对多样性来说，没有针对对照调整P值。安慰剂＝实线；瑞利珠单抗0.3mg/kg＝较短的虚线；瑞利珠单抗3.0mg/kg＝较长的虚线。

图3(包括图3A-3B)表示通过就诊和治疗组的从基线到每次就诊的FEF_25％-75％的变化(SE)(图3A)以及在第1研究中经过16个周治疗后的从基线的FEF_25-75％的总变化(图3B)。所有的推论统计来自MMRM，利用治疗的、就诊、通过就诊互动的治疗、年龄组、前12个月的哮喘恶化史、身高、基线、性别和作为随机效应的病人。数据是最小二乘均数±标准误差。△＝治疗差异(瑞利珠单抗-安慰剂)。安慰剂＝实线；瑞利珠单抗0.3mg/kg＝较短的虚线；瑞利珠单抗3.0mg/kg＝较长的虚线。

图4表示在第1研究中通过治疗组的(亚人群分析集(subpopulation analysisset)-具有预测的基线FEV₁％为≤85％的病人)历时16个周从基线的FEV₁的变化。LS＝最小平方；SE＝标准误差。安慰剂＝实线；瑞利珠单抗0.3mg/kg＝较短的虚线；瑞利珠单抗3.0mg/kg＝较长的虚线。

图5(包括图5A-5B)表示通过治疗组的从基线到每次就诊的哮喘控制问卷(ACQ)评分的变化(SE)(图5A)以及在第1研究中16个周治疗后的从基线的ACQ评分的总变化(图5B)。所有的推论统计来自MMRM，利用治疗、就诊、通过就诊互动的治疗、年龄组、前12个月的哮喘恶化史、身高、基线、性别和作为随机效应的病人。数据是最小二乘均数±标准误差。ACQ的负值变化表示改善的哮喘控制。ACQ的最小临床重要差异是0.5个单位。△＝治疗差异(瑞利珠单抗-安慰剂)。*p<0.05,**p<0.005对安慰剂。对多样性(multiplicity)来说，没有针对对照调整P值。安慰剂＝实线；瑞利珠单抗0.3mg/kg＝较短的虚线；瑞利珠单抗3.0mg/kg＝较长的虚线。

图6表示完成研究第1中且实现从基线的ACQ评分的最小临床重要差异(0.5个单位)的受试者的比例。*p<0.05；#p＝0.0593。用于比较活性组和安慰剂组的P值是从通过年龄组和前12个月的哮喘恶化史分级的CMH测试获得的。安慰剂＝每组中的左边柱子；瑞利珠单抗0.3mg/kg＝每组中的中间柱子；瑞利珠单抗3.0mg/kg＝每组中的右边柱子。

图7(包括图7A-7B)表示从基线到第16周的哮喘生命质量问卷(AQLQ)评分的变化(图7A)和在第1研究中通过治疗组的实现至少0.5的从基线到第16周的AQLQ的改善的病人的比例(图7B)。AQLQ仅仅在基线和第16周被评估。AQLQ的最小临床重要差异是0.5个单位。数据是最小二乘均数±标准误差。

图8(包括图8A-8B)表示从基线到每次就诊的哮喘症状效用指数(AUSI)评分的变化(SE)(图8A)和在第1研究中通过治疗组的历时16个周治疗的从基线的ASUI的总变化(图8B)。SE＝标准误差；LS＝最小平方。*p<0.05,**p<0.005对比安慰剂。对多样性来说，没有针对对照调整P值。安慰剂＝实线；瑞利珠单抗0.3mg/kg＝较短的虚线；瑞利珠单抗3.0mg/kg＝较长的虚线。

图9(包括图9A-9B)表示通过就诊和治疗组的从基线到每次就诊的短效β受体激动剂(SABA)使用的变化(SE)(图9A)以及在第1研究中通过治疗组的从基线的平均日使用SABA的变化(图9B)。SE＝标准误差；LS＝最小平方。*p<0.05,**p<0.005。对多样性来说，没有针对对照调整P值。安慰剂＝实线；瑞利珠单抗0.3mg/kg＝较短的虚线；瑞利珠单抗3.0mg/kg＝较长的虚线。

图10(包括图10A-10B)表示在第1研究中通过治疗组的历时一段时间的血液嗜酸性细胞计数。在每次安排的就诊时使用标准CBC，利用微积分血液测试测量血液嗜酸性细胞计数。10A)安慰剂＝每组中的左边数据集合；瑞利珠单抗0.3mg/kg＝每组中的中间数据集合；瑞利珠单抗3.0mg/kg＝每组中的右边数据集合。10B)安慰剂＝实线；瑞利珠单抗0.3mg/kg＝较短的虚线；瑞利珠单抗3.0mg/kg＝较长的虚线。

图11(包括图1lA-1IB)表示在第1研究中在第8周和第16周的从基线(+/-SD)的血清ECP的平均数变化(图11A)以及在第8周和第16周的血清EDN的平均数变化(图11B)。安慰剂＝实线；瑞利珠单抗0.3mg/kg＝较短的虚线；瑞利珠单抗3.0mg/kg＝较长的虚线。

图12(包括图12A-12C)表示(A)第2研究和(B)第3研究中的到第一次临床哮喘恶化的时间加上CAE率比(C)的合并分析(第2和3研究)。图(panel)A和B显示到第一次CAE的时间针对未经历恶化的可能性。到第一次CAE的中值(95％CI)时间被呈现了。图C呈现了根据主要的背景治疗针对合并的人群第2研究加上第3研究的CAE率比*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001.CI，置信区间；NA，未获得。在A)和B)两者中安慰剂＝上面的线；瑞利珠单抗3.0mg/kg＝下面的线。

图13(包括图13A-13D)表示针对第2研究(分别为A和C)和第3研究(分别为B和D)历时52个周的FEV₁和AQLQ的变化。第二功效—历时一段时间的FEV₁—来自第2研究(图13A)和第3研究(图13B)比较了在基线的和针对每次就诊的从基线的FEV₁的LS平均数变化。贯穿52周研究的关键肺功能参数的变化。在两个研究中，FEV₁改善直到第4周并且持续到研究结束。在第一个测量时间点(第16周)生命质量被提高了并且持续到第52周。在每个A)-D)，安慰剂＝实的，下面的线；瑞利珠单抗＝虚的，上面的线。

图14(包括图14A-14B)表示在(A)第2研究和(B)第3研究中历时52周治疗期间的从基线的哮喘控制问卷评分的变化(意向治疗人群)。这些图显示历时52周研究期间的和治疗结束时的从基线的哮喘控制问卷评分的最小二乘均数(标准误差)的变化，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。在每个A)-B)，安慰剂＝实的，上面的线；瑞利珠单抗＝虚的，下面的线。

图15(包括图15A-15B)表示(A)第2研究和(B)第3研究(意向治疗人群)的历时52周治疗期间的从基线的哮喘症状效用指数评分的变化。这些图显示历时52周研究期间的和研究结束时的从基线的哮喘症状效用指数评分的最小二乘均数(标准误差)的变化。*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。在每个A)-B)，安慰剂＝实的，下面的线；瑞利珠单抗＝虚的，上面的线。

图16(包括图16A-16B)表示(A)第2研究和(B)第3研究(意向治疗人群)中的历时52周治疗期间的血液嗜酸性细胞计数的散布图。这些图显示历时52周研究期间的和治疗随访的两个治疗组中的个体血液嗜酸性细胞计数(individual blood eosinophil counts)。病人被要求在随机化之前的筛选期间至少一次具有至少400/μL的血液嗜酸性细胞计数。因为该值并不会必然出现在基线处，在该图中针对随机化的人群描述的基线嗜酸性细胞计数包括具有低于400/μL的值的一些病人。在每个A)-B)，安慰剂＝每组中的左边数据点；瑞利珠单抗＝每组中的右边数据点。

图17表示在历时第一16个周的和从基线到研究结束(第52周)的针对具有不同的伴随的药物概况的病人人群的FEV₁最小二乘均数的合并的亚分析。

图18(包括图18A-18G)表示基线血液嗜酸性细胞分类(图18A)，FEV₁的变化(第16周)对比基线嗜酸性细胞：线性回归模型(图18B)；通过治疗的历时一段时间的平均FEV₁：全部人群(图18C)(误差线是平均数的标准误差(standard error of mean))；通过在第16周的基线嗜酸性细胞计数的瑞利珠单抗治疗效果：FEV₁(图18D)(*P＝0.0436；误差线是瑞利珠单抗和安慰剂之间差异的标准误差；治疗差异、对应的SE和P值来自MMRM)；通过在第16周的基线嗜酸性细胞计数的瑞利珠单抗治疗效果：ACQ-7(图18E)(误差线是瑞利珠单抗和安慰剂之间差异的标准误差；治疗差异和对应的SE来自MMRM)；通过在第16周的基线嗜酸性细胞计数的瑞利珠单抗治疗效果：营救药物(图18F)(误差线是瑞利珠单抗和安慰剂之间差异的标准误差；治疗差异和对应的SE来自MMRM)以及通过在第16周的基线嗜酸性细胞计数的瑞利珠单抗治疗效果：FVC(图18G)(误差线是瑞利珠单抗和安慰剂之间差异的标准误差；治疗差异和对应的SE来自MMRM)。在A)中安慰剂＝每组中的左边柱子；瑞利珠单抗＝每组中的右边柱子。在B)中安慰剂＝三角形；瑞利珠单抗＝圆形。

图19(包括图19A-19B)表示总的病人人群(未患有晚发性哮喘的病人(在诊断时小于40岁“年龄<40”)和患有晚发性哮喘的病人(在诊断时大于或等于40岁“年龄≥40”))中的(A)哮喘恶化年率(临床哮喘恶化：CAE)和(B)肺功能(FEV₁)的总的变化。

图20(包括图20A-20B)表示在合并的52周恶化研究中高于400/μl界限的基线嗜酸性细胞计数对(A)CAE百分比减小和(B)FEV₁的影响。在B)中，16个周＝每组中的左边柱子；52个周＝每组中的右边柱子。

图21(包括图21A-21B)说明了疾病严重程度(基于背景控制药物(backgroundcontroller medication))对瑞利珠单抗对(A)CAE(临床哮喘恶化)和(B)FEV₁功效的影响。通过在进入时哮喘治疗水平的针对CAE率比的合并的结果(交叉2和3研究)。针对瑞利珠单抗的背景药物要求至少是中间剂量ICS(>440μg氟替卡松或等同物)±另一个控制剂(controller)。多少病人正在使用LABA。*相对于安慰剂的瑞利珠单抗、CAE(临床哮喘恶化)、OCS(口服皮质类固醇)、ICS(吸入皮质类固醇)、LABA(长效β受体激动剂)、LS(最小平方)。

在本文中的上述附图和以下结果，全部的推论统计是来自混合模型重复测量(MMRM)，利用治疗()、就诊、通过就诊互动的治疗、年龄组、前12个月的哮喘恶化史、身高、基线、性别和作为随机效应的病人。

具体实施方式

公开的方法可通过参考下述详细的描述结合附图(该附图构成该公开内容的一部分)更容易地理解。应该理解，公开的方法并不局限于本文描述和/或显示的具体方法以及本文采用的术语是用于仅仅借助实例描述特定的实施方案的目的且不是用于限制请求保护的方法。

同样地，除非另有说明，关于可能的机理或作用方式或改善的理由的任何描述仅仅是说明性的，以及该公开的方法不受任何此类教导的机理或作用方式或改善的理由的正确性或不正确性约束。

当数值范围被表达时，另一实施方案包括从一个特殊值和/或到另一个特殊值。再者，提及在范围内规定的数值包括在该范围内的每一个数值。所有范围是包含的和可组合的。当通过使用先行词“约”，数值被表达为近似值时，应该理解特殊值构成另一个实施方案。提及特殊数值至少包括该特殊值，除非上下文中清楚地另有指出。

应该领会，公开的方法中的某些特征(为了清楚的目的，该特征在单独的实施方案的上下文中被描述了)还可在单一实施方案中组合地被提供。相反地，公开的方法中的不同特征(为了简洁的目的，该特征在单一实施方案的上下文中被描述了)还可分别地或以任意亚组合被提供。

如本文多所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数。

在整个公开内容中使用了下列缩写：ACQ(哮喘控制问卷)；AQLQ(哮喘生命质量问卷)；ASUI(哮喘症状效用指数)；CAE(临床哮喘恶化)；FEV₁(1秒内用力呼气量)；FVC(用力肺活量)；用力呼气流速(Forced Expiratory Flow Rate)(FEF_25％-75％)；ICS(吸入皮质类固醇)；LABA(长效β受体激动剂)；SABA(短效β受体激动剂)；AE(不良事件)。

当涉及数值范围、界限(cutoff)或具体数值使用时术语“约”是用于表明引述的数值可从列出的数值变化多达10％。因为本文采用的许多数值在实验上被测定，本领域技术人员应当理解此类测定，并且很多时候，将在不同的实验之间变化。由于这种固有的变化，本文采用的数值不应当认为是过度地限制。因此，术语“约”被用于包含从规定值±10％或更少的变化、±5％或更少的变化、±1％或更少的变化、±0.5％或更少的变化或±0.1％或更少的变化。

如本文所使用的，“治疗”和同样的术语是指减小哮喘症状的严重性和/或频率、消除哮喘症状和/或所述症状的根本原因，减小哮喘症状的频率或可能性和/或它们的根本原因以及改善或补救直接或间接地由哮喘引起的损伤。

如本文所使用的，“向所述病人投予”和类似术语是指向病人注射瑞利珠单抗的过程使得受试者的身体的靶向细胞、组织或片段与瑞利珠单抗接触。

如本文所使用的，“注射”包括静脉注射(iv)或皮下注射(sub-Q)投予。在一些实施方案中，例如瑞利珠单抗可静脉地向所述病人投予。在其它实施方案中，瑞利珠单抗可皮下注射向所述病人投予。

如本文所使用的，短语“治疗有效剂量”是指如本文所描述的，有效获得特定的生物学或治疗结果比如但不局限于本文公开的、描述的或例证的生物学或治疗结果的一定量的瑞利珠单抗。该治疗有效剂量可根据比如个体的疾病状态、年龄、性别和重量的要素，和引起受试者的理想反应的组合物的能力变化。此类结果包括但不局限于治疗中度到重度嗜酸细胞性哮喘，如由适合本领域的任何手段所测定的。

如本文所使用的，1秒内用力呼气量(FEV₁)是指在1秒内用力呼出的空气的最大量。

如本文所使用的，哮喘控制问卷(ACQ)是指用于测量哮喘控制的充分性和哮喘控制的变化(该哮喘控制的变化自发发生或由于治疗发生)的问卷。

如本文所使用的，用力肺活量(FVC)是指在尽可能从全吸气开始用力地和完全地做出呼气期间递送的体积。

如本文所使用的，用力呼气流量(FEF_25％-75％)是指在FVC的中间(25-75％)部分期间的平均用力呼气流量。

如本文所使用的，哮喘生命质量问卷(AQLQ)是指评估疾病的身体和情绪受损的疾病特定的健康相关的生命质量手段(disease-specific health-related quality oflife instrument)。

如本文所使用的，哮喘症状效用指数(AUSI)是指选择的哮喘相关的症状的短暂的、会面者管理的、基于病人偏好的规模评估的频率和严重程度和治疗副作用。

如本文所使用的，临床哮喘恶化(CAEs)是指临床上判断的(由独立于泰华的委员会裁定)的医疗干预(超过病人常规护理的额外疗法和/或归因于哮喘的急诊室就诊或入院)，其是由肺功能恶化和/或加重的病人症状引起的。被认为是决定哮喘恶化的医疗干预包括以下中的一者或两者：

1)使用全身皮质类固醇治疗3天或更多天或增加使用吸入皮质类固醇治疗3天或更多天。对于已经由全身或吸入皮质类固醇治疗的病人，皮质类固醇的剂量将需要增加2倍或更多倍至少3天或更多天；和/或

2)哮喘相关的急诊治疗包括以下中的至少一者：用于雾化治疗或其它的紧急治疗以预防哮喘症状的加重的未安排的医师办公室就诊；用于哮喘相关的治疗的急诊室就诊或哮喘相关的住院治疗。

本文公开了治疗病人的中度到重度嗜酸细胞性哮喘的方法，所述方法包括：1)鉴定具有中度到重度嗜酸细胞性哮喘的病人，其中病人的症状利用当前哮喘治疗剂不充分地控制以及其中病人的血液嗜酸性细胞水平等于或大于约400/μl；和2)向所述病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗。

具有嗜酸细胞性哮喘的病人具有肺、痰和血液中的升高的嗜酸性细胞。如本文所使用的，“中度到重度”是由至少中间剂量的吸入皮质类固醇(例如ICS≥440毫克的氟替卡松日剂量)和或不和另一个哮喘控制剂一起的基线药物要求定义的。在一些实施方案中，例如中度到重度哮喘可以是至少中间剂量的吸入皮质类固醇(例如ICS≥440毫克的氟替卡松日剂量)和另一个哮喘控制剂一起的基线药物要求。在其它的实施方案中，中度到重度哮喘可以是至少中间剂量的吸入皮质类固醇(例如ICS≥440毫克的氟替卡松日剂量)不和另一哮喘控制剂一起的基线药物要求。如本文所使用的，“中度到重度嗜酸细胞性哮喘”被定义为具有至少约400/μL的基线血液嗜酸性细胞计数的中度到重度哮喘。

由公开的方法治疗的合适的病人是使用他们当前哮喘治疗剂，哮喘症状是不充分地控制的病人。如本文所使用的，“不充分地控制”是指哮喘控制问卷(ACQ)评分≥1.5。

病人的当前治疗剂可以是和或不和另一种控制剂一起的吸入皮质类固醇(ICS)。在一些实施方案中，病人的当前哮喘治疗剂可以包括不和另一控制剂一起的吸入皮质类固醇。在一些实施方案中，病人的当前哮喘治疗剂可以包括和另一控制剂一起的吸入皮质类固醇。病人的当前治疗剂可以是中间剂量的吸入皮质类固醇。例如，吸入皮质类固醇可以至少相当于约440μg氟替卡松。病人的当前治疗剂可以是高剂量的吸入皮质类固醇。针对高剂量的吸入皮质类固醇的例示性界限被提供在例如表18中。在实施方案中，其中病人的当前哮喘治疗剂可以包括和另一控制剂一起的吸入皮质类固醇，其它的控制剂包括长效β2肾上腺素能受体激动剂(LABA)。在一些实施方案中，病人的当前哮喘治疗剂可以包括等于或大于约440μg氟替卡松和长效β2肾上腺素能受体激动剂(LABA)。

合适的病人还包括具有升高的血液嗜酸性细胞水平的病人。“升高的血液嗜酸性细胞水平”是指选择具有高特异性的当前活性嗜酸性的气道炎症的病人的嗜酸性细胞水平。例如，升高的血液嗜酸性细胞水平可以包括相比未患有哮喘的个体或个人人群的病人中的更高的血液嗜酸性细胞水平。在一些实施方案中，病人的血液嗜酸性细胞水平可以等于或大于约400/μl。在一些实施方案中，病人的血液嗜酸性细胞水平可以等于或大于约450/μl。在一些实施方案中，病人的血液嗜酸性细胞水平可以等于或大于约500/μl。在一些实施方案中，病人的血液嗜酸性细胞水平可以等于或大于约550/μl。在一些实施方案中，病人的血液嗜酸性细胞水平可以等于或大于约600/μl。在一些实施方案中，病人的血液嗜酸性细胞水平可以等于或大于约650/μl。在一些实施方案中，病人的血液嗜酸性细胞水平可以等于或大于约700/μl。在一些实施方案中，病人的血液嗜酸性细胞水平可以等于或大于约750/μl。在一些实施方案中，病人的血液嗜酸性细胞水平可以等于或大于约800/μl。在一些实施方案中，病人的血液嗜酸性细胞水平可以等于或大于约850/μl。在一些实施方案中，病人的血液嗜酸性细胞水平可以等于或大于约900/μl。在一些实施方案中，病人的血液嗜酸性细胞水平可以等于或大于约950/μl。在一些实施方案中，病人的血液嗜酸性细胞水平可以等于或大于约1000/μl。在一些实施方案中，病人的血液嗜酸性细胞水平可以等于或大于约1500/μl。

如本文所使用的，"瑞利珠单抗"是指具有与IgG4κ同种型的“人源化”(来自大鼠)二价单克隆抗体(mAb)，具有对人类白介素-5(IL-5)分子上的具体表位的结合亲和性。瑞利珠单抗是被认为阻断IL-5依赖性细胞增殖和/或嗜酸性细胞生成的中和抗体。瑞利珠单抗被描述在例如Walsh,GM(2009)"Reslizumab,a humanized anti-IL-5 mAb for thetreatment of eosinophil-mediated inflammatory conditions"Current opinion inmolecular therapeutics 11(3):329-36；US 6,056,957(Chou)；US 6,451,982(Chou)；USRE39,548(Bodmer)中，其中每者通过援引并入其中。

瑞利珠单抗的重链和轻链序列如下所示：

瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以在约0.3mg/kg和约3mg/kg之间。在一些实施方案中，瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以是约0.3mg/kg。在一些实施方案中，瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以是约0.5mg/kg。在一些实施方案中，瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以是约0.7mg/kg。在一些实施方案中，瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以是约1mg/kg。在一些实施方案中，瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以是约1.2mg/kg。在一些实施方案中，瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以是约1.4mg/kg。在一些实施方案中，瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以是约1.6mg/kg。在一些实施方案中，瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以是约1.8mg/kg。在一些实施方案中，瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以是约2.0mg/kg。在一些实施方案中，瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以是约2.2mg/kg。在一些实施方案中，瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以是约2.4mg/kg。在一些实施方案中，瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以是约2.6mg/kg。在一些实施方案中，瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以是约2.8mg/kg。在其它实施方案中，瑞利珠单抗的治疗有效剂量可以是约3mg/kg。

许多给药途径是合适的，包括但不限于，静脉注射(iv)或皮下注射(sub-Q)。在一些实施方案中，治疗有效剂量的瑞利珠单抗可以通过静脉注射投予。在其它实施方案中，治疗有效剂量的瑞利珠单抗通过皮下注射投予。

合适的给药计划包括但不限于，约每四个周一次一个剂量的治疗有效剂量的瑞利珠单抗。在一些实施方案中，例如瑞利珠单抗的治疗有效剂量是约每4个周一次静脉注射或皮下注射投予约0.3mg/kg到约3mg/kg。在一些方面，例如瑞利珠单抗的治疗有效剂量是约每4个周一次静脉注射或皮下注射投予约0.3mg/kg。在一些方面，例如瑞利珠单抗的治疗有效剂量是约每4个周一次静脉注射或皮下注射投予约3mg/kg。

许多标准被用于评价公开的方法的功效。合适的功效测定包括但不局限于临床哮喘恶化(CAEs)的频率、肺功能(1秒内用力呼气量(FEV₁)、用力肺活量(FVC)和用力呼气流速(FEF_25％-75％))、哮喘生命质量问卷评分(AQLQ)、哮喘控制问卷评分(ACQ)、到第一次CAE的时间、哮喘症状评分(ASUI)、营救吸入剂(rescue inhaler)的使用、血液嗜酸性细胞计数或其任意组合。在一些实施方案中，例如投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致肺功能的改善，如由1秒内用力呼气量(FEV₁)、用力肺活量(FVC)、用力呼气中间流速(FEF_25％-75％))或其任意组合改善约5％或更大评估。例如，在一些实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约5％的肺功能改善。在一些实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约10％的肺功能改善。在一些实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约15％的肺功能改善。在一些实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约20％的肺功能改善。在一些实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约25％的肺功能改善。在一些实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约30％的肺功能改善。在一些实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约35％的肺功能改善。在一些实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约40％的肺功能改善。在一些实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约45％的肺功能改善。在一些实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约50％的肺功能改善。

在其它实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约5％至约50％的肺功能改善。在其它实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约10％至约50％的肺功能改善。在其它实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约20％至约50％的肺功能改善。在其它实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约30％至约50％的肺功能改善。在其它实施方案中，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致约40％至约50％的肺功能改善。

投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致减少的临床哮喘恶化、减少的全身皮质类固醇的使用、改善的哮喘控制问卷评分、改善的哮喘生命质量问卷评分或其任意组合。在一些实施方案中，相比未接受瑞利珠单抗的病人，临床哮喘恶化减少约50％。在其它方面，相比未接受瑞利珠单抗的病人，全身皮质类固醇的使用减少约50％。

该公开的方法可用于治疗患有晚发性哮喘的病人。因此，在一些实施方案中，治疗病人的中度到重度嗜酸细胞性哮喘的方法包括1)鉴定患有中度到重度嗜酸细胞性哮喘的病人，其中病人的症状由当前哮喘治疗剂不充分地控制，其中病人的血液嗜酸性细胞水平等于或大于约400/μl以及其中病人具有晚发性哮喘以及2)向所述病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗。

如本文所使用的，“晚发性哮喘”是指在初次诊断时40岁或以上的病人的哮喘诊断。

相比未接受瑞利珠单抗的病人，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致病人肺功能的改善。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人大于约90ml的1秒内用力呼气量(△FEV₁)变化。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人大于约105ml的1秒内用力呼气量(△FEV₁)变化。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人大于约125ml的1秒内用力呼气量(△FEV₁)变化。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人大于约135ml的△FEV₁变化。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人大于约145ml的△FEV₁变化。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人大于约155ml的△FEV₁变化。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人大于约165ml的△FEV₁变化。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人大于约175ml的△FEV₁变化。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人大于约190ml的1秒内用力呼气量(△FEV₁)变化。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人大于约205ml的1秒内用力呼气量(△FEV₁)变化。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人大于约220ml的1秒内用力呼气量(△FEV₁)变化。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人大于约235ml的1秒内用力呼气量(△FEV₁)变化。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人大于约245ml的1秒内用力呼气量(△FEV₁)变化。

向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人约90ml到约250ml的△FEV₁变化。向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人约125ml到约250ml的△FEV₁变化。向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人约150ml到约250ml的△FEV₁变化。向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人约175ml到约250ml的△FEV₁变化。向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人约200ml到约250ml的△FEV₁变化。向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人约90ml到约200ml的△FEV₁变化。向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人约90ml到约175ml的△FEV₁变化。向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人约90ml到约150ml的△FEV₁变化。向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人约90ml到约125ml的△FEV₁变化。

向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人临床哮喘恶化减少。在一些方面，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人临床哮喘恶化减少约50％。在一些方面，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人临床哮喘恶化减少大于约50％。例如，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗可以导致相比未接受瑞利珠单抗的病人临床哮喘恶化减少50％。向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗可以导致相比未接受瑞利珠单抗的病人临床哮喘恶化减少55％。向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗可以导致相比未接受瑞利珠单抗的病人临床哮喘恶化减少60％。向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗可以导致相比未接受瑞利珠单抗的病人临床哮喘恶化减少65％。向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗可以导致相比未接受瑞利珠单抗的病人临床哮喘恶化减少70％。向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗可以导致相比未接受瑞利珠单抗的病人临床哮喘恶化减少75％。向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗可以导致相比未接受瑞利珠单抗的病人临床哮喘恶化减少80％。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人临床哮喘恶化减少约50％至约80％。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人临床哮喘恶化减少约60％至约75％。在一些实施方案中，向患有晚发性哮喘的病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致相比未接受瑞利珠单抗的病人临床哮喘恶化减少约70％至约80％。

实施例

实施例1：第1研究-利用安慰剂、瑞利珠单抗0.3mg/kg或瑞利珠单抗3.0mg/kg治疗，每4个周一次，总共4个剂量(16个周)

目标

进行研究以确定瑞利珠单抗(以0.3mg/kg或3.0mg/kg的剂量给药，每4个周一次，总共4个剂量)是否比安慰剂更有效地改善具有升高的嗜酸性细胞水平的哮喘病人的肺功能和哮喘控制。

研究设计

进行全球第3阶段的、多中心的、随机的、双盲的、安慰剂对照的、平行小组的、固定剂量的研究以比较受试者(具有中度的到重度的持续性哮喘，伴随有升高的嗜酸性细胞水平)中的瑞利珠单抗(RES)对比安慰剂(PBO)的功效和安全性。合格的受试者随机(1：1:1)接受投予的安慰剂、瑞利珠单抗0.3mg/kg或瑞利珠单抗3.0mg/kg，每4个周一次，总共4个剂量。受试者在完成16周双盲治疗期后有开放标签延长研究中的招募选择权。

受试者

合格的受试者是12和75岁之间，并且根据先前的药物要求：≥440μg/天的氟替卡松或等同物±另一个控制剂(举例说，LABA)，具有中度到重度哮喘。根据≥1.5的哮喘控制问卷(ACQ)评分，哮喘必定是不充分地控制的。要求受试者具有基线血液嗜酸性细胞计数为≥400/μL。不存在具体的1秒内用力呼气量(FEV₁)或哮喘恶化排除。

结果变量

主要功效变量是从基线的FEV₁的变化。第二功效变量包括：ACQ评分(ACQ-7的自管理部分由评分症状的5个项目和评分营救药物使用的1个项目组成)，以及其他肺功能(在临床中进行的FEV₁测量；用力肺活量(FVC)；用力呼气流量25-75％(FEF_25-75％))、哮喘生命质量问卷(AQLQ)；哮喘症状(通过ASUI工具)；释放者短效β受体激动剂(reliever short actingbeta agonist)(SABA)的使用和安全性(不良事件)。

统计

功效分析是根据全分析集(full analysis set)(全部随机的利用至少1个剂量的研究药物治疗的病人)和作为随机的治疗组(treatment group as randomized)。功效变量使用混合模型重复测量(mixed model repeated measures)(MMRM)利用固定效应(治疗、分为不同等级因素、性别、就诊、治疗和就诊的互动)、协变量(身高、基线值)和作为块因子用于重复测量的病人来分析。非结构化协方差矩阵(an unstructured covariance matrix)被用于病人内部相关性建模。每个瑞利珠单抗剂量的总治疗效果利用2面测试(2-sidedtest)在0.05的显著水平与安慰剂相比较。分级的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)测试被用以分析病人(实现至少0.5-点的ACQ的减少)的比例。

结果

属于1025个被筛选的受试者中，315个满足合格标准并且是随机的。属于315个随机的病人中，268个(85％)完成了研究(安慰剂、瑞利珠单抗0.3mg/kg和瑞利珠单抗3.0mg/kg组中分别为81％、89％和85％)。总的来说，中止的最常见理由是不良事件(n＝19总体(overall)；n＝11安慰剂；n＝1瑞利珠单抗0.3mg/kg；n＝7瑞利珠单抗3.0mg/kg)，随后是退出同意(n＝7总体；n＝2安慰剂；n＝1瑞利珠单抗0.3mg/kg；n＝4瑞利珠单抗3.0mg/kg)、缺乏功效(n＝6总体；n＝2安慰剂；n＝3瑞利珠单抗0.3mg/kg；n＝l瑞利珠单抗3.0mg/kg)和违反协议(n＝6总体；n＝2安慰剂；n＝3瑞利珠单抗0.3mg/kg；n＝1瑞利珠单抗3.0mg/kg)。全分析集和安全性人群包括311个受试者(安慰剂：n＝105；瑞利珠单抗0.3mg/kg：n＝103；瑞利珠单抗3.0mg/kg：n＝103)。结果是根据全分析集，除非另有规定外。基线受试者人口分析和疾病特征总结在表1和2中。

表1

表2

*长效β(long acting beta agonist)受体激动剂：没有特别地规划

从基线的FEV₁的变化

对与安慰剂相比较的两个瑞利珠单抗治疗组中的病人来说，主要功效变量，从基线的FEV₁的历时16个周治疗的总变化(从MMRM评估中得到)的分析显示了FEV₁的显著改善(增加)(表3)。对安慰剂、0.3mg/kg瑞利珠单抗和3.0mg/kg瑞利珠单抗治疗组中的病人来说，从基线的FEV₁的总变化分别是0.126L、0.242L和0.286L。瑞利珠单抗3.0mg/kg治疗组中的病人(0.160L，p＝0.0018)的总治疗效果比瑞利珠单抗0.3mg/kg治疗组中的病人(0.115L，p＝0.0237)大一些。

对0.3mg/kg和3.0mg/kg瑞利珠单抗治疗组中的病人来说，FEV₁的从基线到第4、8、12、16周和终点(endpoint)的变化的治疗效果被第二地分析(图1和表3)。FEV₁的治疗效果在第一剂量的3.0mg/kg瑞利珠单抗之后在第一安排的4周评估(0.153L,p＝0.003)中被看到，其在16周评估(0.165L,p＝0.0118)中持续。对0.3mg/kg瑞利珠单抗治疗组中病人来说，改善更多变，但是在每次临床就诊中数字上大于安慰剂治疗组中的病人。

假定病人被允许继续SoC Tx，大量的安慰剂效果是不期望的，并且在研究期间很可能变得更复杂。FEV₁的显著改善，早在利用瑞利珠单抗3.0mg/kg治疗(与安慰剂相比较)之后的4个周就在受试者中观察到了(治疗差异：153ml,P＝0.003)并且在研究持续时间被保持。

表3

^a)n表示对分析贡献至少一次的病人的数目。

FEV₁＝1秒内用力呼气量；SD＝标准偏差；SE＝标准误差；min＝最小值；max＝最大值；LS＝最小平方；CI＝置信区间

注意：终点＝第16周或提前退出。

通过就诊的从基线的FVC的变化

从基线的FVC的历时16个周治疗的总变化显示了与安慰剂相比较的瑞利珠单抗3.0mg/kg治疗组中的改善(增加)(0.130L，p＝0.0174)(表4)。对与安慰剂相比较的0.3mg/kg瑞利珠单抗组来说，总治疗效果是0.048L(p＝0.3731)。对通过第二剂量的瑞利珠单抗(0.153L，p＝0.0190)之后的8个周的瑞利珠单抗3.0mg/kg治疗组中的病人来说，通过就诊的FVC的改善被观察到，其持续贯穿16周治疗期间。对瑞利珠单抗0.3mg/kg治疗组中的病人来说，在每次临床就诊中改善数字上大于安慰剂组(图2)。

表4

^a)n表示对分析贡献至少一次的病人的数目。

SD＝标准偏差；SE＝标准误差；min＝最小值；max＝最大值；LS＝最小平方；CI＝置信区间。

通过就诊的FEF_25％-75％的从基线的变化

对与安慰剂相比较的瑞利珠单抗3.0mg/kg治疗组中的病人来说，从基线的FEF_25％-75％的历时16个周治疗的总LS平均数变化是数字上改善的(0.233L/秒，p＝0.0552)。对0.3mg/kg瑞利珠单抗治疗组来说，总治疗效果是小的(0.030L/秒，p＝0.8020)(表5)。对与安慰剂相比较的任一瑞利珠单抗治疗组来说，在第4周之后的任一4周就诊中治疗差异不是太大(图3)。

表5

^a)n表示对分析贡献至少一次的病人的数目。

FEV_25％-75％＝在25％-75％用力肺活量的用力呼气流量(forced expirationflow)；SD＝标准偏差；SE＝标准误差；

min＝最小值；max＝最大值；LS＝最小平方；CI＝置信区间

从基线的FEV₁亚人群(subpopulation)的总变化(预测的FEV₁％≤85％)

对这个研究没有具体基线FEV₁入选标准被强制执行。因此，针对包括在FEV₁FAS中在基线具有％预测的FEV₁％≤85％的病人的主要功效变量，进行从MMRM估计中得到的第二分析以获得围绕具有更多受损肺功能的病人(即FEV₁亚人群)中的功效的了解。对安慰剂、0.3mg/kg瑞利珠单抗和3.0mg/kg瑞利珠单抗治疗组中的病人来说，通过亚人群分析的从基线的FEV₁的总变化分别是0.199L、0.285L和0.364L。对与安慰剂相比较的两个瑞利珠单抗治疗组来说，结果显示出FEV1的数字改善(表6)；但是仅仅对瑞利珠单抗3.0mg/kg治疗组观察到显著的改善(治疗差异0.165L，p＝0.0066)(图4)。需要注意的是这个分析是在较小的人群(对他们来说，该研究不具备统计学意义)上进行的。

表6

从基线的哮喘控制问卷的变化

对与安慰剂相比较的瑞利珠单抗0.3mg/kg和3.0mg/kg治疗组中的病人来说，从基线的ACQ评分的历时16个周治疗的分析总平均数变化显示了改善(减少)(分别是-0.238单位，p＝0.0329和-0.359单位，p＝0.0014)(表7)。对0.3mg/kg和3.0mg/kg瑞利珠单抗治疗组来说，也针对ACQ从基线到第4、8、12和16周的变化分析了治疗效果(图5)。ACQ的改善在第一剂量的瑞利珠单抗3.0mg/kg之后在第一安排的4周评估中被看到了(p＝0.0153)，其持续贯穿16周治疗期间。对瑞利珠单抗0.3mg/kg治疗组中的病人来说，改善更多变，但是在每次临床就诊中数字上大于安慰剂。对3mg/kg但不是对0.3mg/kg剂量水平来说，观察到了ACQ评分的在16个周的改善(分别为p＝0.0129和p＝0.1327)。

在每次就诊中继续停留在试验中的受试者的分析中，在第4周与安慰剂(37％)相比较，利用任一剂量的瑞利珠单抗(51-59％)实现ACQ评分的最小临床重要差异(0.5单位)的受试者的比例显著地较大(图6)。对比安慰剂的在后来问诊中观察到的数字差异不显著，注意到随着不成比例的数目的安慰剂受试者从研究中退出，安慰剂结果随时间改善。

表7

^a)n表示对分析贡献至少一次的病人的数目。

SD＝标准偏差；SE＝标准误差；min＝最小值；max＝最大值；LS＝最小平方；CI＝置信区间

从基线到第16周的哮喘生命质量问卷的变化

AQLQ评估瑞利珠单抗对生命质量指标的影响，包括总活动、哮喘症状、情绪功能和对环境刺激的反应。AQLQ评分在研究期间在第16周或在提前退出仅仅评估一次，如果它满足功效评估的终点标准：即，如果在最后剂量的研究药物的3至5个周内最后一次基线后评估。对3.0mg/kg瑞利珠单抗治疗组来说，在与安慰剂相比较的AQLQ总评分中观察到了治疗差异(0.359单位，p＝0.0241)；(图7和表8)。对与安慰剂相比较的瑞利珠单抗0.3mg/kg和3.0mg/kg治疗组来说，哮喘症状的子域的AQLQ评分和情绪功能评分也改善了(增加了)。实现从基线到第16周的AQLQ的至少0.5改善的病人的比例(图7B)。

表8

^a)n表示对分析贡献至少一次的病人的数目。

通过就诊的从基线的哮喘症状效用指数(Asthma Symptom Utility Index)的变化

与安慰剂相比较，对0.3mg/kg(0.051单位，p＝0.0094)和3.0mg/kg(0.047单位，p＝0.0160)瑞利珠单抗治疗组来说，从基线的ASUI(评分范围从0[最坏的可能症状]到1[没有症状])的历时16个周治疗的总LS平均数变化是改善的(增强的)(表9)(图8)。这表明瑞利珠单抗治疗组中的病人相比用安慰剂治疗的病人具有较不频繁的和较不严重的哮喘相关症状，虽然总差异没有达到ASUI的最小重要差异(MID)，其最近已经被确认是0.09(Bime etal 2012)。

哮喘相关症状的改善在第一安排的4周评估(p≤0.05)中在第一剂量的瑞利珠单抗0.3mg/kg和3.0mg/kg之后被看到，其通常持续贯穿16周治疗期间(图8)。

表9

^a)n表示对分析贡献至少一次的病人的数目。

通过就诊的从基线的短效β受体激动剂(SABA)使用的变化

在每个安排的就诊期间，病人被要求回忆SABA的puffs的总数目(他们在每一个安排的临床访问之前使用3天)。对与安慰剂治疗组相比较的历时16个周治疗的0.3mg/kg和3.0mg/kg瑞利珠单抗治疗组(分别为1.0puff/天，p＝0.0119和0.9puff/天，p＝0.0151)来说，在日SABA使用中(每天puffs的数目)存在总体减少(表10，图9)。与安慰剂治疗的病人相比较，对瑞利珠单抗治疗病人来说通过在第4周第一次评估营救SABA要求的减少被观察到了，并且持续到第16周。

表10

^a)n表示对分析贡献至少一次的病人的数目。

SD＝标准信差；SE＝标准信差；min＝最小值；max＝最大值；LS＝最小平方；CI＝置信区间。

从基线的血液嗜酸性细胞计数的变化

对与安慰剂相比较的0.3mg/kg(p＝0.0000)和3.0mg/kg(p＝0.0000)瑞利珠单抗治疗组来说，从基线的血液嗜酸性细胞计数(10⁹/L))的历时16个周的治疗的总变化显示了治疗差异(血液嗜酸性细胞计数的减少)，对3.0mg/kg组来说，该差异最大(表11，图10)。

表11

^a)n表示对分析贡献至少一次的病人的数目。

对与安慰剂相比较的两个0.3mg/kg和3.0mg/kg瑞利珠单抗治疗组来说，在每个独立就诊中(第4、8、12和16周)还观察到了治疗差异(p＝0.0000，全部比较)。因为大多数的治疗病人要么选择在第16周完成治疗之后继续进行研究C38072/3085开放标签延长(86％)，要么由于其他原因未能提供随访，90天随访的血液嗜酸性细胞数据(安慰剂、0.3mg/kg和3mg/kg治疗组中分别为6、9和8个病人)是非常有限的。血液嗜酸性细胞计数的从基线到随访的平均数变化对安慰剂、0.3mg/kg瑞利珠单抗组和3.0mg/kg瑞利珠单抗组中的病人来说分别为-0.197x10⁹/L、0.119x10⁹/L和0.133x10⁹/L。通过随访(即最后剂量的瑞利珠单抗之后大约4个月)，这些有限的数据表明两个瑞利珠单抗组中的血液嗜酸性细胞回到基线。

生物标记物

存在于血清和血浆中的嗜酸性细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein)(ECP)、嗜酸性细胞衍生神经毒素(eosinophil derived neurotoxin)(EDN)和嗜酸性细胞过氧化酶(eosinophil peroxidase)(EP)被表征为潜在生物标记物。ECP和EDN，嗜酸性细胞炎症的指示物，可以在他们的具有哮喘的病人的诊断、治疗和监测中帮助临床医生(Kim2013)。ECP和EDN的血清浓度显示在表12中。由于不可用的可靠的，稳健的方法，没有进行EP分析。

全部可用ECP和EDN数据被包括用于评价并且缺失的或无效的结果没有被估计用于生物标记物分析。生物标记物分析仅仅包括FAS中的病人(该病人已经抽取了血液样本用于生物标记物的确定)。

由于筛选后安排的就诊的缺失数据，从5个病人(422102、安慰剂；004112和181102，0.3mg/kg瑞利珠单抗；019136和504113，3.0mg/kg瑞利珠单抗)得到的十二个生物标记物测量值被排除了。

血清ECP和EDN水平在全部3个研究组中的病人中在基线是类似的。从基线到第16周，两个生物标记物水平在安慰剂组中的病人中保持大约相同，在利用0.3mg/kg瑞利珠单抗治疗的病人中稍微下降，在利用3.0mg/kg瑞利珠单抗治疗的病人中下降最大(表12)。从基线到第16周的血清ECP水平的百分数减少量在安慰剂组、0.3mg/kg瑞利珠单抗组和3.0mg/kg瑞利珠单抗组中分别为8.5％,52.0％和74.1％。从基线到第16周的血清EDN水平的百分数减少量在安慰剂组、0.3mg/kg瑞利珠单抗组和3.0mg/kg瑞利珠单抗组中分别为6.3％、51.4％,和73.9％。从基线的ECP和EDN的血清水平的平均数变化分别图示地呈现在图11A和图11B中。

表12

^a)n表示对分析贡献至少一次的病人的数目。

SD＝标准偏差；SE＝标准误差；min＝最小值；max＝最大值

不良事件

最常见的不良事件是哮喘、头痛、鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎(表13)。严重的不良事件包括：急性心肌梗塞(n＝1；安慰剂)；肺炎(n＝1；瑞利珠单抗3.0mg/kg)在第一剂量的瑞利珠单抗之后11天发生，病人中止(在相同病人中在90天随访期间：道路交通事故；肋骨骨折；哮喘恶化)；鼻窦炎(n＝1；瑞利珠单抗3.0mg/kg)；和哮喘(n＝2；瑞利珠单抗3.0mg/kg)。在研究期间没有发生死亡。

表13

¹关节痛、关节僵直、肌肉骨骼胸痛、肌痛和肌腱炎的3mg/组应计的额外病例(每个＜1％)。

²主要由额外的头痛造成的：安慰剂(PBO)、0.3和3mg/kg分别为6、8％和11％。

除了SOCs之间总AEs的频率基本上是平衡的之外。治疗相关的AE(如通过研究者评估)：在瑞利珠单抗3mg/kg组(12％)(对比安慰剂(8％))中看到的在治疗相关的AE中稍微超过通常与跨越多个SOCs的单个AEs的自然增长(发生率＜1％)相关，而没有明显的模式。瑞利珠单抗的严重的AE全部发生在3mg/kg剂量中；没有任何一个相关。相同病人：1每个-肺炎；交通事故/肋骨骨折；哮喘恶化-不相关；1鼻窦炎-不相关；2哮喘恶化-不相关。瑞利珠单抗的中止AEs包括哮喘(4)，肌痛(1)和肺炎(1)。结论：没有特别的安全性关注点。3081的主要的安全性结果(topline safety results for 3081)和已知的瑞利珠单抗的安全性状态一致。

结论

在具有升高的血液嗜酸性细胞的受试者中，4个每月剂量的瑞利珠单抗是耐受良好的并且与肺功能和在标准治疗疗法(standard-of-care therapies)的病人报告的哮喘控制的改善有关。对两个0.3mg/kg和3mg/kg来说，主要功效被满足。但是，改善对3mg/kg剂量来说通常较大，并且对全部临床重要指标来说满足统计显著性。瑞利珠单抗开始起作用发生在跨越肺功能和病人中心测量两者的一个月之内。3mg/kg剂量比0.3mg/kg剂量对下降的血液嗜酸性细胞产生的更大的效果。

实施例2：第2和3研究-利用安慰剂或瑞利珠单抗3.0mg/kg治疗，每4个周一次，总计13个剂量(52个周)

研究药物

研究药物作为用于输液的无菌溶液被提供。瑞利珠单抗呈现为100毫克(10毫升)/瓶，在20毫摩尔醋酸钠，7％蔗糖和pH 5.5缓冲液中以10毫克/毫升配制。安慰剂呈现为10毫升/瓶，在20毫摩尔醋酸钠，7％蔗糖和pH 5.5缓冲液中配制。两个研究药物都被加入无菌生理盐水并且和无菌生理盐水混合用于输液，并且然后经由静脉输液线给药，该静脉输液线配备有无菌，无发热输液，单次使用，低蛋白结合过滤器(直径为0.20至1微米)。在使用之前，瑞利珠单抗和安慰剂在控制的温度下((2°至8°摄氏度)被储存在冰箱中。

纳入和排出标准和病人

进行了两个随机重复的、双盲的、安慰剂对照的、平行组的试验(第2和3研究)。

在任一研究中招募的病人必须满足下面的纳入标准：

·年龄为12至75岁的男性或女性病人，以前诊断为哮喘；

·在筛选之前过去12个月至少一次需要口服、肌肉注射或静脉注射皮质类固醇使用≥3天的哮喘恶化；

·当前血液嗜酸性细胞水平为≥400/微升(在筛选时)；

·β受体激动剂投予的呼吸道可逆性为≥12％(呼吸道可逆性通过在测量1秒内用力呼气量之前保持长效β受体激动剂(LAB A)治疗≥12个小时和短效β受体激动剂(LAB A)治疗≥6个小时，然后在接受SABA治疗(多达四个puffs)之后重复FEV₁测量被证明。如果病人的FEV₁在两个测试之间改善≥12％，病人被视为具有呼吸道可逆性。在筛选期间允许一个再测试)；

·在筛选时和在基线(在第一剂量的研究药物之前)≥1.5的哮喘控制问卷(ACQ)评分；

·以≥440微克的剂量使用吸入氟替卡松或同等物，每天长期口服皮质类固醇使用(≤10毫克/天的强的松或同等物)是允许的。如果病人在招募的时候进行稳定的剂量(举例说，≥2个周的口服皮质类固醇治疗)，在整个研究中病人必须保持这个剂量。病人的基线哮喘治疗方案(包括，但不限于，吸入皮质激素、口服皮质类固醇[多达最大剂量为每天10毫克的强的松或同等物]、白三烯拮抗剂、5-脂肪氧合酶抑制剂(5-lipoxygenaseinhibitors)，或色甘酸钠)在筛选和基线之前必须稳定30天，并且必须继续，贯穿研究没有剂量改变；

·全部女性病人必须是经外科手术不育的，2年绝经后的或在筛选时(血清)和在基线(尿)具有阴性β-人体绒毛膜促性腺激素(β-HCG)怀孕测试；

·具有生育潜能的女性病人(不是经外科手术不育的和2年绝经后的)必须使用医学上接受的避孕方法并且同意在整个研究期间内和完成试验之后的30天继续使用这个方法(可接受的避孕方法包括利用杀精剂的屏障法、节欲、子宫内避孕器(IUD)和甾族避孕药(口服给药、经皮给药、避孕埋置或注射)。对纳入来说，单独配偶不育是不接受的。)；

·书面知情同意条款(年龄为12至17岁的病人必须提供同意)；

·如由研究者判断的，和如通过病史、健康检查、心电图评价(在筛选时)和血清化学、血液学和尿液分析所确定的合理的健康状况(除了哮喘的诊断之外)；

·按照研究中心的说明，愿意和能够理解并遵守研究限制条件、要求和程序，并且按照协议说明，在研究期间在研究中心坚守需要的持续时间，并且愿意回到中心用于随访评价；以及

·在筛选期间经历哮喘恶化的病人被认为不能进行筛选并且对研究治疗不是随机的(病人仅仅能被再筛选一次)。

满足任何以下标准的病人从研究中排除：任何会干扰研究安排或程序或危害安全性的临床上有意义的伴随疾病(comorbidity)；已知的嗜酸性细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome)；另一个混杂潜在肺絮乱(Another confoundingunderlying lung disorder)(举例说，慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化或肺癌)(具有伴随哮喘和血液嗜酸性细胞增多的症状的肺状况的病人(举例说，Churg-Strauss综合征或过敏性支气管肺曲霉病)是排除的)；当前吸烟者(即在筛选之前的最后6个月内吸烟)；在筛选之前的6个月内当前使用全身的免抑制疫力的、免疫调节的或其他生物的药剂(包括，但不限于，抗免疫球蛋白(anti-immunoglobulin)E单克隆抗体、甲氨蝶呤、环孢霉素、干扰素-α，或抗肿瘤肿瘤坏死因子[抗-TNF]单克隆抗体)。先前使用抗人白介素-5单克隆抗体(举例说，瑞利珠单抗、美泊利单抗(mepolizumab)或benralizumab)；任何不充分地控制的、恼人的医学因素(举例说，鼻炎、胃食管返流疾病、或不受控制的糖尿病)；在筛选之前的30天内参加任何调研的药物或装置研究，或在筛选之前的6个月内参加任何调研的生物研究；怀孕、哺乳(nursing)或如果具有生育潜能，没有使用医学上接受的有效的生育控制方法(举例说，利用杀精剂的屏障法、节欲、IUD、和甾族避孕药[口服给药、经皮给药、避孕埋置或注射])的女性病人；阻止活动性哮喘评估的并发感染或疾病；并发免疫缺陷(人体免疫缺损病毒[HIV]，获得性免疫缺陷综合症[AIDS]、或先天性免疫缺陷)的历史；按照精神障碍的诊断和统计手册，第四版，文本修订(DSM-IV-TR)中的说明，当前怀疑药物和酒精滥用；在筛选之前的6个月内活动性寄生虫感染；在筛选之前12周期间内接受任何灭活疫苗；对任何研究药物的成分过敏反应或超过敏症(hypersensitivity)的历史；在筛选之前的4个周之内或在需要住院≥24个小时的筛选期间或利用静脉注射或口服抗生素治疗的时候的感染；在筛选之前的6个周内或在筛选期间的时候暴露于水为载体的寄生虫的历史，或在筛选之前的3个月内或在筛选期间的时候病因不明的腹泻疾病的历史；和筛选的4个周之内或在筛选期间的时候需要对哮喘恶化治疗。

治疗

病人通过在招募时有规律的维持口服皮质类固醇使用(‘是’对比‘不是’)和通过地区(‘美国’对比‘其他’)被分级，并且随机1:1接受静脉注射瑞利珠单抗3mg/kg或相配的安慰剂，每4个周(13个剂量；最后剂量在第48周)。随机化是使用交互式响应技术(interactive response technology)利用电脑中心随机化进行的。研究药物(上面讨论的)由赞助者提供。要求病人以恒定剂量继续他们的平常哮喘治疗，包括，但不限于，长效β受体激动剂(LABA)、吸入皮质类固醇(ICS)、OCS(≤10mg/天的强的松或等同物)、白三烯调节剂和色甘酸钠。要求治疗稳定筛选之前的30天。

终点和评估

对具有嗜酸细胞性哮喘的青少年或成年病人(他们的症状是利用吸入皮质类固醇不充分地控制的)评价了瑞利珠单抗治疗的功效、安全性和免疫原性。主要功效是通过临床哮喘恶化(clinical asthma exacerbations)(CAE)的年频率，利用由独立检查委员会裁定的事件来确定的。CAE被定为导致在尚未接受治疗的病人中使用全身皮质类固醇，或两倍增加ICS或全身皮质类固醇的剂量≥3天的哮喘的加重，和/或对哮喘相关的急诊治疗(急诊室就诊、住院治疗或用于雾化或其他紧急治疗的未安排的医师办公室就诊)的需要。每一协议定义的恶化是：要求它们与≥1个下列有关：FEV₁从基线减少≥20％；2个连续日最大呼气流速从基线减小达≥30％；或每一医师评估的恶化迹象或症状。经历恶化的病人在接受适当的医药治疗后可继续留在研究中，除非主要研究者另有决定。

第二功效确定包括肺功能(1秒内用力呼气量(FEV₁)、哮喘生命质量问卷(AQLQ)总评分、哮喘控制问卷(ACQ-7)评分、哮喘症状效用指数(ASUI)评分、到第一次CAE的时间、短效β受体激动剂(SABA)的营救使用、血液嗜酸性细胞计数、用力肺活量(FVC)和用力呼气流速(FEF_25％-75％))。SABA使用是根据病人回忆的在每次就诊之前的3天中使用的治疗。血液嗜酸性细胞计数是使用标准完全血液计数，利用微积分血液测试(differential bloodtest)测量的：微积分的结果在开始治疗之后被编辑以保证双盲的完整性被保持。额外的第二终点包括安全性(根据不良事件的评估、实验室测试、生命体征、心电图、身体检查和相伴药物使用)和免疫原性。

每4个周评估预先支气管扩张剂呼吸量测定法(Prebronchodilatorspirometry)、ASUI和ACQ评分、SABA使用、血液嗜酸性细胞计数和安全性参数。AQLQ评分在基线并且在第16、32和52周/提前退出被评价。抗瑞利珠单抗抗体在第16、32和52周/提前退出，并且还在经历严重不良事件，导致中止的不良事件或临床哮喘恶化的任何病人中被测量。

统计分析

功效终点是在意向治疗人群(全部随机病人)中评价的，并且安全性终点是在安全性人群(全部病人接受≥1个剂量的研究药物)中评估的。恶化频率(主要终点)使用负二项回归模型(negative binomial regression model)被分析，该模型包括治疗组和作为模型因子的随机分级因素，以及随访时间(该随访时间将作为抵消变量的治疗期间的汇总恶化持续时间排除在外)的对数)。对比安慰剂的率比(rate ratios)和95％置信区间(CI)是从该模型估计的。基于可能性的卡方检验(Likelihood-based Chi-square tests)(两面的(two-sided)，α＝0.05)被用于测试组间差异。对于FEV₁的分析和对于在16个周的肺功能、病人报告的哮喘结果、SABA使用、血液嗜酸性细胞计数、到第一次CAE的时间和需要使用全身皮质类固醇的CAE的总效果来说，第二功效变量的分析是针对16周时间点被预先规定的。仅仅第I类误差在这些预定义的第二时间点被控制。协方差分析模型被用以比较从基线到治疗结束终点的最小二乘均数变化，用于以上结果。分级Cochran-Mantel-Haenszel检验被用以分析实现从基线的AQLQ总评分的≥0.5点改善和ACQ评分的0.5点减小的病人比例。这些变化表示最小临床重要差异。合并的数据被用以针对CAE和FEV₁分析执行亚组分析(表19)。

随机病人人群中的基线人口统计资料(baseline demographics)和基线疾病状态特征

总的来说，在第2研究中489个病人对瑞利珠单抗(n＝245)或安慰剂(n＝244)是随机的，并且在第3研究464个病人对瑞利珠单抗(n＝232)或安慰剂(n＝232)是随机的(意向治疗人群)。在第2研究中安慰剂组中除了一个病人之外全部接受指定的研究治疗；这个病人从安全性分析中排除。

针对第2和3研究，随机病人人群中的基线人口统计资料和基线疾病状态特征总结在下面的表14中。

在每个试验中，基线人口统计资料特征在瑞利珠单抗和安慰剂组之间很平衡。基线特征跨越研究通常也很平衡，除了人种、口服皮质类固醇使用和FEV₁的数字差异之外。

基线嗜酸性细胞计数在两个试验中相似(对第2和3研究分别是660和649细胞/μl)。在第2研究中85％的全部随机病人(安慰剂84％，瑞利珠单抗85％)接受全部13个剂量的研究药物；在第3研究中，83％的病人(安慰剂83％，瑞利珠单抗82％)接受全部计划的剂量。两个试验中的多数病人正在接受LABA(86％第2研究；82％第3研究)。

表14

*正-负值作为平均数±标准偏差被给出。

在筛选就诊时氟替卡松丙酸酯或等同物；

在筛选就诊时强的松或等同物。§哮喘生命质量总的和领域评分范围从1到7，较高的评分表示较好的生命质量；0.5点的变化表示最小临床重要差异。

哮喘控制问卷评分范围从0到6，较高的评分表示较差的控制；0.5点的变化表示最小临床重要差异(Id.)。**哮喘症状效用指数汇总评分范围从0到1，较低的得分表示更坏的症状；0.09点的变化表示最小临床重要差异，

CAEs被定义为需要使用全身皮质类固醇(如果尚未接受治疗)或两倍增加吸入的或全身的皮质类固醇的剂量≥3天的哮喘的恶化，和/或对哮喘相关的急诊治疗(急诊室就诊、住院治疗或用于喷雾剂或其他紧急治疗的事先未安排的医师办公室就诊)的需要

功效

瑞利珠单抗与裁定的临床哮喘恶化率(与安慰剂相比较，历时52个周)的50％(第2研究，0.90对比1.80的CAE率比；CI 0.37-0.67)和59％(第3研究，0.86对比2.11；CI 0.28-0.59)减少有关(两者P＜0.001；主要终点)(表15)。通过使用全身皮质类固醇≥3天限定的CAEs的减少(两个研究中的主要亚组)与主要功效结果(第2研究，55％减少[0.72(CI 0.53-0.99)对比1.60(CI 1.20-2.15)]；第3研究，61％减少[0.65(CI 0.40-1.05)对比1.66(CI1.00-2.74)]一致。在需要住院治疗或急诊室治疗的病人的两组之间没有观察到显著的差异。

与安慰剂相比较，瑞利珠单抗治疗之后到第一次恶化的时间显著地较长(图12)。到52周不经历恶化的概率是：安慰剂为44％(CI 38,51)和瑞利珠单抗为61％(CI 55,67)，以及在第2和3研究中分别为52％(CI 45.0，58)和73％(CI 66.8，78.6)。

根据背景药物，合并的亚分析表明背景(安慰剂)哮喘恶化比率受疾病严重程度的影响(对ICS、ICS加上LABA和依赖OCS的类型来说，分别是1.63、1.84和2.04事件/病人/年)；接受瑞利珠单抗的病人(对比安慰剂，不考虑他们在基线接受的治疗)实现了更好的恶化率比(图12C；表16)。

在两个试验中，对比安慰剂，对瑞利珠单抗来说，通过在第4周的第一次治疗中的评估(on-treatment assessment)FEV₁的改善是明显的，具有在16和52个周观察到的有意义的改善(表15；图13)。第2和第3研究的结果证实了第1研究看到的肺功能的16周改善。此外，第2和3研究证明了肺功能改善持续贯穿第52周。

对比安慰剂，瑞利珠单抗治疗还导致AQLQ总评分、ACQ评分和ASUI评分的显著的改善(表15)。也早在第一次治疗中评估时看到改善(对ACQ和ASU来说第4周；对AQLQ来说第16周)并且总效果vs安慰剂在16和52周治疗期间被证明(表15；图13；图14；图15)。对比安慰剂组，在瑞利珠单抗组中具有从基线到治疗结束的AQLQ总评分的≥0.5点改善的病人的比例较高(第2研究：74％对比65％，P＝0.03；第3研究：73％对比62％，P＝0.02)。同样地，在瑞利珠单抗组中实现从基线到治疗结束的ACQ评分的≥0.5点减少的病人的比例显著地较高(第2研究：76％对比63％，P≤0.002；第3研究：77％对比61％，P<0.002)。SABA使用的变化在两组制剂之间不是显著的不同(表15；图13)。

与安慰剂相比较，瑞利珠单抗与血液嗜酸性细胞计数的减少有关(表15)，这通过在第4周第一次治疗中评估是明显的，并且持续研究的持续时间(表16)。

根据背景药物，合并的亚分析证明FEV₁改善随疾病严重程度增加而增加的趋势，这在52个周是最明显的(对ICS、ICS/LABA和依赖OCS-的病人来说，分别为0.081L、0.113L和0.151L)(图17；表16)。

表15

*P≤0.05.**P≤0.01，***P≤0.001。

率比表示裁定的瑞利珠单抗和安慰剂组之间的CAE比率的比。

显示的数值是指定期间的从基线的最小二乘均数变化，除了表示到第16周的改变的第16周AQLQ之外。第16周是第一时间点，其中AQLQ被评估了。§组间差异是对比安慰剂组的瑞利珠单抗组中的绝对减少。

表16

*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。p值仅仅针对全体人群被计算：它针对亚组分析不被计算。

率比表示裁定的瑞利珠单抗和安慰剂组之间的CAE比率的比。

显示的数值是从基线的最小二乘均数变化。§组间差异是对比安慰剂组的瑞利珠单抗组中的绝对减少。

表17

总变化考虑到直到16或52个周的全部时间点

疾病严重程度对瑞利珠单抗功效的影响(根据背景对照药物)

如在图21A和21B中阐明的，开始利用高剂量的吸入皮质类固醇的瑞利珠单抗治疗的受试者(在利用瑞利珠单抗治疗之前需要较高类固醇剂量维持控制的那些受试者)比进行中间剂量的吸入皮质类固醇的受试者从瑞利珠单抗治疗中受益更多。如在图21A和21B中使用的“ICS”、“ICS中间”和“ICS高”包含表18中的全部六个ICSs。中间和高ICS剂量的定义提供在表18中。

表18.用于亚组分析的ICS界限(cutoffs)

ICS(吸入皮质类固醇)；ATS/ERS(美国胸腔学会/欧洲呼吸学会)；GINA/NAEPP(哮喘的全球倡议(Global Initiative on Asthma)/国家哮喘教育和预防计划)

^a虽然氟替卡松HFA MDI具有440mcg的界限并且氟替卡松DPI具有500mcg的界限，我们选择了较高的500mcg界限以防止中间剂量被算入高组之中。

^b莫米松在NAEPP中具有400mcg的界限，在GINA中具有440mcg界限。糠酸莫米松(Asmanex)剂量为110mcg或220mcg，所以440mcg界限更有意义。

^c布地奈德，注意：信必可(Symbicort)低剂量是80mcg 2puffs BID＝320mcg并且高剂量是160mcg 2puffs BID＝640mcg，但是800是GINA和NAEPP两者中的界限，所以把它留在表中。

^d倍氯米松CFC好像已经中止。倍氯米松HFA在NAEPP中是480mcg，在GINA中是400mcg。干粉吸入剂(Easyhaler)和Clenil通常是200mcg/剂量并且二丙酸倍氯米松HFA(Qvar)高开始剂量是160mcg BID，所以400mcg的界限好像是合理的。

^e来自重度哮喘的定义、评价和治疗的国际ERS/ATS指南2014的最近表格((Chung,K.F.,et al."International ERS/ATS guidelines on definition,evaluation andtreatment of severe asthma."Eur Respir J(2014)43:343-373；表4–重现如下)。

安全性概况

在任一研究中最常见报道的不良事件(>5％)是哮喘、鼻咽炎、上呼吸道感染、鼻窦炎、流行性感冒和头痛。需要注意的是，哮喘恶化属于特殊兴趣并且报告为不良事件，每个协议。对安慰剂对比瑞利珠单抗来说，第2和3研究中的严重不良事件的频率分别是14％对比10％和10％对比8％。最常见的严重不良事件是哮喘的恶化。对安慰剂对比瑞利珠单抗来说，第2和3研究的中止不良事件频率分别是3％和2％和4％对比3％。感染在接受安慰剂或瑞利珠单抗的病人之间是同样地平衡的，并且没有报告肠虫感染。

在第3研究中，瑞利珠单抗中的两个病人经历过敏反应(在研究地点响应标准疗法)。没有严重的输液反应。恶性肿瘤在安慰剂(第2研究：结肠癌(n＝1)和膀胱癌(n＝l)；第3研究：没有)和瑞利珠单抗(第2研究：肺癌(n＝2)和前列腺癌(n＝1)；第3研究：浆细胞瘤(n＝1))组中是罕见的。一个安慰剂治疗的病人在第2研究中死于多重药物中毒(multiple-drug intoxication)。

表19

*安全性设置包括全部随机的接受至少一个剂量的任何研究药的病人。在研究治疗期间的时候发生在≥5％任何组中的病人中的AEs被列出了，同样的，发生在≥1％任何组中的病人中的严重AEs也列出了。发生率是根据经历至少一次AE的病人的数目。

特殊兴趣的AEs总结如下。

—超过敏症/全身性过敏反应(anaphylaxis)仍然是已知的风险：发生率<1％。在第3研究中，2个事件报告为严重的并且导致d/c。

—恶性肿瘤：在第2研究中，观察到了1个前列腺癌和2个肺癌。短潜伏期趋向不利于关联性。在第3研究中，观察到了1个浆细胞瘤病例。

—感染：没有特别的关注点，没有报告的肠虫感染。

—给药位点AE：类似于安慰剂。

—输液反应：没有明显的严重事件。研究者CRF修订版输液关联性(InvestigatorCRF re infusion relatedness)-待定的。

免疫原性

对第2研究和第3研究来说，瑞利珠单抗治疗组中的阳性的抗药抗体应答的发生率在基线是2％和5％(在瑞利珠单抗投予之前)，在治疗期间的时候观察到的≥1个阳性应答分别为3％和7％。多数阳性ADA应答是低效价(low titer)和短暂的(大部分是区分的单一观察结果(observations))。抗药抗体(ADA)阳性病人的安全性概况没有不同于在全体人群中观察到的安全性概况。

结论

这些成对研究一致性地证明了瑞利珠单抗显著地改善了具有不充分控制的哮喘和血液嗜酸性细胞≥400/μ1的病人中的结果。尽管自始至终继续使用先前疗法，这些结果被实现了。在主要分析中，与安慰剂相比较，瑞利珠单抗显著地减少了临床哮喘恶化的年率达50-59％。对比安慰剂，利用瑞利珠单抗到第一次临床哮喘恶化的时间也增加了。

第2和第3研究两者都满足CAE的年率的减少和肺功能(FEV₁)的改善的主要和关键第二终点。瑞利珠单抗的安全性概况支持了具有中度到重度嗜酸性细胞哮喘的病人(他们的症状是利用ICS±另外一个控制剂不充分控制的)中的有利的效益风险预测(benefit-risk profile)。

常见AEs与在中度到重度哮喘人群中预期的AEs一致，并且通常类似于安慰剂。重度和中止AEs总概况类似于安慰剂。在第1研究中，实验室、ECG、生命体征和身体检查总的来说类似于安慰剂(对第2和3研究来说，这些数据是待定的)。特殊兴趣的AEs包括：超过敏症/全身性过敏反应仍然是已知的风险-发生率<1％；对程序来说，恶性肿瘤在瑞利珠单抗上比安慰剂稍微更常见(多种起源/普遍发生；不是统计上不同于监督(Surveillance)、流行病学(Epidemiology)和最终结果(End Result)(SEER)数据库2014年6月中的全部癌症)；感染概况类似于安慰剂，没有特别的关注点；在第1研究中，给药位点/输液反应概况类似于安慰剂(2和3数据的全分析是待定的)。

实施例3：第4研究-描绘瑞利珠单抗(3.0mg/kg)对关于基线血液嗜酸性细胞的哮喘控制测量的功效的特征

目标

第4研究的目的是描绘瑞利珠单抗(每月3.0mg/kg)对具有中度到重度哮喘的受试者中关于基线血液嗜酸性细胞的哮喘控制测量的功效的特征。主要终点是FEV₁的从基线到第16周的变化。第二终点包括ACQ-7、营救吸入剂(SABA)使用、FVC和安全测量。

纳入/排除标准

研究是在年龄为18至65岁的具有不受控制的中度到重度哮喘的成年人(ACQ评分≥1.5；至少ICS(≥440μg氟替卡松或等同物)±另外一个控制剂(举例说，LABA)；和气道可逆性(对β受体激动剂≥12％))中进行的。不需要升高的血液EOS水平。不存在特别的FEV₁或哮喘恶化排除。

研究设计和基线人口统计资料

研究是第3阶段的、双盲的、16周的、随机的、安慰剂对照的研究，其中病人每4个周利用瑞利珠单抗3.0mg/kg或安慰剂治疗16个周。病人的基线人口统计资料显示在表20中。基线哮喘特征显示在表21中。

表20

表21

ACQ＝哮喘控制问卷；EOS，嗜酸性细胞；FEV₁＝1秒内用力呼气量；LABA＝长效β受体激动剂。

结果

第4研究的结果总结在表22和图18中。主要功效分析(线性回归)没有显示基线血液嗜酸性细胞计数和FEV₁的在第16周的改变之间的显著相互作用(p＝0.2407；图18B)。FEV₁的总变化和基于不同血液嗜酸性细胞界限的分类分析是预先规定的。16个周的治疗之后，哮喘控制的小的，非显著改善在总人群中观察到了。具有基线嗜酸性细胞<400/μL的病人(作为整体)在增加瑞利珠单抗之后显示出不能被认为是临床上有意义的小的改善。相反，大的治疗效果通常在具有血液嗜酸性细胞计数≥400/μL的病人中观察到；满足这个标准的安慰剂组中小数目的病人限制诠释(interpretation)(表22和图18)。

表22

不良事件

不良事件总结在表23中，严重的AEs，利用瑞利珠单抗治疗：16个事件(4％)横跨多个SOC而没有明显的模式。感兴趣的是，全身性过敏反应(x2)(1相关的(下面)；1免疫疗法)；和结肠癌(不相关的)。归因于AEs的中止：横跨多个SOC而没有明显的模式。

表23

对瑞利珠单抗来说，通过优选项频率≥2％的最频繁的AE显示在表24中。

表24

n(％)	安慰剂	瑞利珠单抗(3mg/kg)
			哮喘	19(20)	50(13)
URTI	11(11)	42(11)
			鼻窦炎	7(7)	22(6)
支气管炎	6(6)	14(4)
			鼻咽炎	5(5)	13(3)
头痛	4(4)	13(3)
			UTI	0	10(3)
急性鼻窦炎	3(3)	6(2)
			流行性感冒	3(3)	8(2)
背痛	3(3)	6(2)
			过敏性鼻炎(rhinitis allergic)	3(3)	9(2)
咳嗽	1(1)	6(2)

结论

根据简单线性回归，治疗和基线血液EOS计数之间的相互作用不显著。瑞利珠单抗的治疗效果在总人群(未选择基线EOS)中是小的。治疗效果在具有基线EOS≤400/μL的病人(作为整体)中是小的。肺功能和哮喘控制的最大改善发生在具有基线EOS≥400/μL的受试者中(在安慰剂组中具有EOS≥400/μL的小数目的受试者(n＝13在第16周)限制诠释；在具有基线EOS≥400/μL的安慰剂组中30％退出，对具有基线≥400/μL的瑞利珠单抗组来说，为10％)。四个月剂量的瑞利珠单抗在具有中度到重度哮喘的受试者中是耐受性良好的。

实例4、瑞利珠单抗和美泊利单抗的比较

瑞利珠单抗和美泊利单抗的纳入和设计的比较被总结在表25中。

表25

在瑞利珠单抗和美泊利单抗研究中主要功效CAE定义的比较被总结在表26中。

表26

在瑞利珠单抗和美泊利单抗研究中主要和关键第二功效的比较被总结在表27中。

表27

*MEPO没有总的FEV改善：‘在’上述对比的时间点。

MEPO 100mg sc(研究11558)和75mg(DREAM)似乎减少需要住院治疗

和ER就诊的CAE。瑞利珠单抗住院治疗和ER亚组分析是待定的

概要

在已经用ICS/LABA或ICS±另一控制剂(比如LTRA)治疗的具有升高的嗜酸性细胞>400/μl(嗜酸细胞性哮喘)的哮喘病人中，利用瑞利珠单抗治疗，观察到维持到第16周的早在第4周的FEV₁的稳健的改善。瑞利珠单抗还独特地改善FEF_25％-75％和，尤其是，用力肺活量(FVC)，与小气道阻塞的改善(FEF_25％-75％)和减小的膨胀过度(hyperinflation)(总的FVC改善)(也许由于再塑形(remodeling)的改善)一致，这利用3mg/kg剂量最突出)。再者，第2和3研究表明了肺功能好处(根据FEV₁)持续贯穿52个周。

在第4研究中对大量的肺功能和哮喘控制测量中看到的具有>400嗜酸性细胞对比<400嗜酸性细胞的病人的微积分效果(differential effect)表明了对于嗜酸细胞性哮喘病人(eosinophilic asthmatics)的病人人群来说，这些效果是独特的。在具有升高的嗜酸性细胞>400/μl(嗜酸细胞性哮喘)的哮喘病人中，包括FVC和FEF_25％-75％的控制(ACQ、营救使用)和肺功能的测量独特地受瑞利珠单抗影响。

来自第1研究的结果证明了在具有升高的嗜酸性细胞>400/μl的哮喘病人中，维持到第16周的早在第4周的对FEV₁显著的和有意义的影响。该发现的不寻常之处在于其在采用ICS/LABA(约80％)或ICS(和或不和控制剂一起(例如LTRA约16％或LAMA约4％))的病人中都看到了。另外，该公开的研究表明了瑞利珠单抗独特地改善FEF_25％-75％，尤其是，FVC，与小气道阻塞的改善(FEF_25％-75％)和减小的膨胀过度/再塑形的改善(总的FVC改善)一致，这利用3mg/kg剂量最突出。

许多对其它药剂的临床研究已经证明了减小更严重/受损的病人的反应大小，在这种严重程度(例如LTRA)的病人中没有反应。相反，正如第1研究中所证明的，在具有嗜酸细胞性哮喘的病人中利用3mg/kg IV瑞利珠单抗看到的肺功能的FEV₁的改善甚至在具有受损的肺功能的病人中是一致的；这由在具有基线FEV₁<85％的病人中利用3mg/kg剂量看到的结果证实。

正如在第1研究中所观察的，瑞利珠单抗证明了从基线的包括哮喘控制问卷(ACQ)和生命质量(AQLQ)(该生命质量代表了在严重的病人人群中独特的结果)的其它控制测量的有意义地改善。

实例5-治疗具有晚发性嗜酸细胞性哮喘的病人

目的

具有升高的血液嗜酸性细胞的晚发性哮喘是独特的且很难治疗的哮喘表型。实例5的目的是确定利用瑞利珠单抗的治疗是否在具有晚发性哮喘(该晚发性哮喘采用基于吸入皮质类固醇(ICS)的方案是不充分地控制的)和升高的血液嗜酸性细胞的病人中减少恶化以及改善肺功能。

方法

数据是从两个52周安慰剂对照的瑞利珠单抗IV 3mg/kg(每4个周)实验在具有不充分地控制的哮喘(ACQ7≥1.5和在12个月内≥1哮喘恶化)和筛选血液嗜酸性细胞计数≥400/μL的病人(12-75岁)中合并的。所有的事件都是独立裁定的。哮喘恶化(被定义为要求额外的皮质类固醇和/或紧急哮喘治疗的加重事件)的年率(图19A)和肺功能的总变化(FEV₁)(图19B)由哮喘发作的年龄(<40或≥40)分级。

结果

总的来说，476和477个病人分别被随机到安慰剂组和瑞利珠单抗组。273个病人具有晚发性哮喘(在诊断时年龄≥40岁)；针对该组的基线特征包括平均年龄58.2岁、59％女性、平均BMI:27.9、ACQ6评分:2.5和FEV₁:1.84L(预测67％)。通过治疗的功效结果和发作年龄被显示在图19中。

结论

瑞利珠单抗明显地减小具有晚发性哮喘和升高的血液嗜酸性细胞的病人的哮喘恶化并且改善了该病人的肺功能。

实例6-基线嗜酸性细胞计数大于400/μl的影响

方法

来自研究3082和3083的合并的数据的事后分析。CAE率比和FEV_I治疗效果(瑞利珠单抗-安慰剂)由渐增独有的嗜酸性细胞种类(increasingly exclusive eosinophilcategory)(≥400、≥500、≥600、≥700、≥800)分级。

结果

正如在图20A中所阐明的，对于CAE没有观察到增加基线血液嗜酸性细胞大于400/μl的进一步效果。然而，随着增加基线血液嗜酸性细胞大于400/μl，FEV_I改善的适度增加(～30-50ml)被观察到，如图20B中所阐明的。

本领域技术人员理解对本发明的优选实施方案做出大量变化和修改以及此类变化和修改可以在不脱离本发明的精神做出。因此，它被想要附加的实施方案包含落入本发明的真实精神和范围内的所有此类同等的变化。

在该文档中引述或描述的每个专利、专利申请和发表的公开内容通过援引并入本文中。

实施方案

下述的实施方案清单是补充而不是取代或替代之前的描述。

实施方案1、一种治疗病人的中度到重度嗜酸细胞性哮喘的方法，所述方法包括：

鉴定具有中度到重度嗜酸细胞性哮喘的病人，其中病人的症状由当前哮喘治疗剂不充分地控制，以及其中病人的血液嗜酸性细胞水平等于或大于400/μl；以及向所述病人投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗。

实施方案2、根据实施方案1所述的方法，其中所述病人的血液嗜酸性细胞水平等于或大于500/μl、600/μl、700/μl或800/μl。

实施方案3、根据实施方案1或2所述的方法，其中瑞利珠单抗的治疗有效剂量是约0.3mg/kg到约3mg/kg。

实施方案4、根据实施方案3所述的方法，其中治疗有效剂量的瑞利珠单抗是通过静脉注射或皮下注射投予。

实施方案5、根据上述实施方案中任意一项所述的方法，其中治疗有效剂量的瑞利珠单抗约每4个周投予一次。

实施方案6、根据上述实施方案中任意一项所述的方法，其中当前哮喘治疗剂包括吸入皮质类固醇。

实施方案7、根据实施方案6所述的方法，其中所述当前哮喘治疗剂包括中间剂量的吸入皮质类固醇。

实施方案8、根据实施方案7所述的方法，其中吸入皮质类固醇至少等于约440μg氟替卡松。

实施方案9、根据实施方案6所述的方法，其中吸入皮质类固醇包括高剂量的吸入皮质类固醇。

实施方案10、根据实施方案6-9中任意一项所述的方法，其中所述当前哮喘治疗剂进一步包括长效β2肾上腺素能受体激动剂。

实施方案11、根据上述实施方案中任意一项所述的方法，其中投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致肺功能的改善，如由1秒内用力呼气量、用力肺活量、用力呼气流速或其任意组合所评估的。

实施方案12、根据实施方案11所述的方法，其中相比于未接受瑞利珠单抗的病人，肺功能的改善等于或大于约5％。

实施方案13、根据上述实施方案中任意一项所述的方法，其中投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致临床哮喘恶化的减少、全身皮质类固醇的使用的减少、改善的哮喘控制问卷评分、改善的哮喘生命质量问卷评分或其任意组合。

实施方案14、根据实施方案13所述的方法，其中相比未接受瑞利珠单抗的病人，临床哮喘恶化减少约50％。

实施方案15、根据实施方案13所述的方法，其中相比未接受瑞利珠单抗的病人，全身皮质类固醇的使用减少约50％。

实施方案16、根据上述实施方案中任意一项所述的方法，其中所述病人患有晚发性哮喘。

实施方案17、根据实施方案16所述的方法，其中相比未接受瑞利珠单抗的病人，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致大于约90ml的1秒内用力呼气量的变化。

实施方案18、根据实施方案16或17的方法，其中相比未接受瑞利珠单抗的病人，投予治疗有效剂量的瑞利珠单抗导致临床哮喘恶化减少约50％。

Claims

1.瑞利珠单抗在制备用于治疗病人的中度到重度嗜酸细胞性哮喘病的药物中的用途，其中：

在投予瑞利珠单抗之前的12个月内，所述病人具有至少一次哮喘恶化，需要口服、肌肉注射或静脉注射皮质类固醇，使用时间≥3天；以及

在投予瑞利珠单抗之前，所述病人具有β受体激动剂投予的呼吸道可逆性为≥12％，并且所述病人的症状用包括吸入皮质类固醇和β受体激动剂的哮喘治疗剂不充分地控制，所述吸入皮质类固醇包括>500μg氟替卡松，>440μg莫米松，>800μg布地奈德，>320μg环索奈德，>400μg倍氯米松或>2000μg去炎松，并且所述病人的血液嗜酸性细胞水平等于或大于400/μl。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述病人的血液嗜酸性细胞水平等于或大于500/μl。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述病人的血液嗜酸性细胞水平等于或大于600/μl。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所述病人的血液嗜酸性细胞水平等于或大于700/μl。

5.根据权利要求1所述的用途，其中所述病人的血液嗜酸性细胞水平等于或大于800/μl。

6.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物通过静脉注射或皮下注射投予。

7.根据权利要求1所述的用途，其中所述吸入皮质类固醇为>500μg氟替卡松。

8.根据权利要求1所述的用途，其中所述吸入性皮质类固醇包括≥1000mcg氟替卡松，>800mcg莫米松，≥1600mcg布地奈德，≥320mcg环索奈德，≥1000mcg倍氯米松或≥2000mcg去炎松。

9.根据权利要求1所述的用途，其中所述β受体激动剂选自长效β2肾上腺素能受体激动剂。

10.根据上述权利要求中任意一项所述的用途，其中所述病人患有晚发性哮喘。