CN102026660A - 治疗方法 - Google Patents

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Abstract

一般而言，本发明涉及用于治疗和诊断由IL-5和过度的嗜酸性粒细胞生成介导的状况的方法，并且更具体而言，涉及单抗、Fab、嵌合的和人源化的抗体。更具体而言，本发明一般涉及用抗IL-5抗体或其片段治疗嗜酸细胞性支气管炎。

Description

治疗方法
本申请要求2008年3月28日提交的美国临时申请号61/040,363的权益，本文将其完整收录。
发明领域
一般而言，本发明涉及用于治疗和诊断由IL-5和过度的嗜酸性粒细胞生成介导的状况的方法，并且更具体而言，涉及用抗IL-5抗体治疗嗜酸细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis)。
发明背景
嗜酸性粒细胞牵涉肺组织中的极其多种炎性疾病状态包括与过敏性反应有关的变应性病症的发病机制(Butterfield等，于：Immunopharmacology of Eosinophils，H.Smith和R.Cook编，第151页-第192页，Academic Press，London(1993))。一个值得注意的例子是哮喘，即一种以导致非特异性支气管高响应性的可逆性气道阻塞为特征的疾病。这继而依赖于在支气管粘膜水平产生慢性炎性反应和由巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞进行的特征性浸润。嗜酸性粒细胞表现为在启动疾病典型的粘膜损伤中发挥中心作用(Corrigan等，Immunol.Today，13：501-507(1992))。已经在慢性哮喘患者的循环、支气管分泌物和肺实质中报告了活化的嗜酸性粒细胞数目增加，而且疾病的严重性(如通过多种肺功能测试所测量的)与血液嗜酸性粒细胞数目相互关联(Griffen等，J.Aller.Clin.Immunol.，67：548-557(1991))。还已经在经历晚期哮喘反应的患者的支气管肺泡灌洗(BAL)液中回收到数目增多的嗜酸性粒细胞(常常在脱粒的过程中)，而且降低嗜酸性粒细胞数目(通常由于类固醇疗法)与临床症状的改善有关(Bousquet等，N.Eng.J.Med.，323：1033-1039(1990))。
白介素5(IL-5)是一种主要由活化的CD4+T淋巴细胞生成的同二聚体糖蛋白。在人中，IL-5主要负责控制嗜酸性粒细胞的生长和分化。在哮喘患者的支气管肺泡灌洗清洗物中检测出升高的IL-5水平(Motojima等，Allergy，48：98(1993))。在IL-5方面转基因的小鼠在没有抗原性刺激的情况中在外周血和组织中显示显著的嗜酸粒细胞增多(Dent等，J.Exp.Med.，172：1425(1990))，而且已经显示了抗鼠IL-5单克隆抗体具有降低小鼠血液和组织中的嗜酸粒细胞增多(Hitoshi等，Int.Immunol.，3：135(1991))以及实验动物中与寄生物感染和变应原考验有关的嗜酸粒细胞增多(Coffman等，Science，245：308-310(1989)，Sher等，Proc.Natl.Acad.Sci.，83：61-65(1990)，Chand等，Eur.J.Pharmacol.，211：121-123(1992))的效果。
嗜酸细胞性气道炎症，即一种嗜酸细胞性支气管炎是已知预测响应用皮质类固醇治疗的哮喘的成分(Hargreave，FE，J Allergy Clin Immunol，102：S102-5(1998))。它是通过痰嗜酸粒细胞增多鉴定的，而且也可以在不患哮喘的患者中发生(Hargreave，FE和Paramerwaran，K.Eur Respir J，28：264-7(2006))。在哮喘(Jayaram等Eur Respir J.27：483-94(2006))或慢性阻塞性肺病(Siva等Eur Respir J，29：906-13(2007))的患者中，使气道嗜酸性粒细胞正常化改善哮喘控制并预防恶化。
虽然皮质类固醇在抑制哮喘和嗜酸细胞性支气管炎的嗜酸性粒细胞数目和其它炎性成分中是极其有效的，但是担忧它们在重度哮喘患者和新近在轻度至中度哮喘患者两者中的副作用。仅有的其它主要消炎药疗法(色甘酸盐(色甘酸钠和奈多罗米(nedocromil)))比皮质类固醇效果低相当多，而且它们精确的作用机制仍未知。
目前，在嗜酸细胞性支气管炎的治疗中没有能具有泼尼松节约效果的杰出药物。如此，需要本发明的方法来降低有所需要的人中的嗜酸性粒细胞。
发明概述
在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗嗜酸细胞性支气管炎的方法，包括对所述患有嗜酸细胞性支气管炎的人施用包含至少一种抗IL-5抗体的组合物。
附图简述
图1：研究设计
图2：随机化后直至第一次恶化的时间。
图3：痰(小图A)和血液(小图B)中的嗜酸性粒细胞。
发明详述
I.定义。
如本文中所使用的，“抗IL-5抗体”指结合来自任何物种的IL-5的任何抗体、抗体片段或单链抗体。抗体片段包括缺乏整个或部分免疫球蛋白恒定区的抗体，例如Fv、Fab、或F(ab)2等。抗IL-5抗体可以是鼠的、嵌合的、人源化的或完全人的。抗体可以是中和性的。抗IL-5抗体的数个例子记载于美国专利号5,683,892、5,693,323、5,783,184、5,851,525、6,129,913、5,096,071、6,056,957、和6,451,982，通过提及而完整收入本文。另外，人源化抗IL-5抗体记载于多个参考文献中，并且包括Relizumab(SCH55700)和美泊利单抗(mepolizumab)(SB240563)(Greenfeder等，Respiratory Research，2(2)：71-79(2001))。美泊利单抗(SB-240563)是一种完全人源化的单克隆抗体(IgG1，κ，单抗)，其对人白介素-5(IL-5)是特异性的。其它抗IL-5抗体记载于美国专利号7,422,742和7,141,653，也通过提及而收入本文。
“中和性”指通过阻止人IL-5结合其特异性受体或者通过抑制IL-5经由其受体(应当发生结合)的信号传导来抑制IL-5活性的抗体。单抗是中和性的，若它在抑制IL-5活性方面是90％有效的、95％有效的或100％有效的话，如在B 13细胞生物测定法中所测量的。可以通过本领域中已知的多种测定法，包括使用BIAcore光学生物传感器(Pharmacia Biosensor，Uppsala，Sweden)和/或ELISA测定法来测量抗体结合。
术语“高亲和力”指具有针对人IL-5的以等于或小于3.5×10-11M的Kd为特征的结合亲和力的抗体，如通过光学生物传感器分析所测定的。Fab片段对IL-5的Kd可评估为约9×10-11M，如通过光学生物传感器所测定的。
“对人IL-5的结合特异性”意味着与任何非人IL-5直向同系物诸如但不限于鼠IL-5相比，抗体具有更高的对人IL-5的亲和力。例如，具有对人IL-5的结合特异性的抗体可以具有对人IL-5的等于或小于2.2×10-11M的Kd而具有对非人IL-5直向同系物的大于2.2×10-11M的Kd。
术语Fv、Fc、Fd、Fab、或F(ab)2以它们的标准意义使用(参见例如Harlow等，Antibodies A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，(1988))。
如本文中所使用的，“工程化改造抗体”描述了一类经改变的抗体，即全长合成抗体(例如与抗体片段相比嵌合的或人源化的抗体)，其中选定的受体抗体的轻链和/或重链可变域的一部分被来自具有对选定表位的特异性的一种或多种供体抗体的类似部分替换。例如，此类分子可以包括以与未修饰的轻链(或嵌合轻链)组合的人源化重链为特征的抗体，或者反之亦然。工程化改造抗体也可以以编码受体抗体轻和/或重可变域框架区的核酸序列的改变为特征，以保留供体抗体结合特异性。这些抗体可以包含用来自本文中所描述的供体抗体的CDR替换来自受体抗体的一个或多个CDR(优选全部)。
“嵌合抗体”指一类工程化改造抗体，其含有与自受体抗体衍生的轻链和重链恒定区组合的自供体抗体衍生的天然存在的可变区(轻链和重链)。
“人源化抗体”指一类工程化改造抗体，其具有自非人供体免疫球蛋白衍生的其CDR，该分子的剩余的免疫球蛋白衍生部分衍生自一种(或多种)人免疫球蛋白。另外，可以改变框架支持残基以保持结合亲和力(参见例如Queen等，Proc.Natl Acad Sci USA，86：10029-10032(1989)，Hodgson等，Bio/Technology， 9：421(1991))。
术语“供体抗体”指如下的抗体(单克隆的或重组的)，该抗体将其可变区、CDR、或其它功能片段或其类似物的核酸序列贡献给第一免疫球蛋白配偶，从而提供经改变的免疫球蛋白编码区和所得的表达的经改变的抗体，其具有供体抗体特征性的抗原性特异性和中和性活性。一种适合于在本发明中使用的供体抗体是一种非人中和性单克隆抗体(即鼠的)，称为2B6(参见美国专利号5,683,892、5,693,323、5,783,184、5,851,525、和6,129,913，通过提及而完整收入本文)。抗体2B6定义为同种型IgG1的高亲和力、人IL-5特异性(即不识别鼠IL-5)、中和性抗体，其在合适的鼠IgG恒定区上具有分别为SEQ ID NO：2和16的可变轻链DNA和氨基酸序列和分别为SEQ ID NO：1和15的可变重链DNA和氨基酸序列。
术语“受体抗体”指对于供体抗体而言异源的抗体(单克隆的或重组的)，其将整个(或任何部分，但优选整个)编码其重链和/或轻链框架区和/或其重链和/或轻链恒定区的核酸序列贡献给第一免疫球蛋白配偶。优选地，人抗体是受体抗体。
“CDR”定义为抗体的互补决定区氨基酸序列，其是免疫球蛋白重链和轻链的高变区。参见例如Kabat等，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第4版，美国健康和公共事业部(U.S.Department of Health andHuman Services)，国立健康研究所(National Institutes of Health)(1987)。免疫球蛋白的可变部分中有三个重链和三个轻链CDR(或CDR区)。如此，如本文中所使用的，“CDR”指所有三个重链CDR，或所有三个轻链CDR(或若合适的话，所有重链和所有轻链CDR两者)。
CDR为抗体对抗原或表位的结合提供了大多数接触残基。本发明中感兴趣的CDR衍生自供体抗体可变重链和轻链序列，并且包括天然存在的CDR的类似物，该类似物还与衍生它们的供体抗体共享或保留相同的抗原结合特异性和/或中和能力。
“共享抗原结合特异性或中和能力”意味着例如虽然单抗2B6(参见通过提及而收入本文的美国专利号5,683,892、5,693,323、5,783,184、5,851,525、和6,129,913)可以以某种水平的抗原亲和力为特征，但是合适结构环境中由2B6之核酸序列编码的CDR可以具有较低或较高的亲和力。然而，预期在此类环境中的2B6的CDR会与2B6识别相同的表位。2B6的例示性重链CDR包括SEQ ID NO：7；SEQ ID NO：8；SEQ ID NO：9；而2B6的例示性轻链CDR包括SEQ ID NO：10；SEQ ID NO：11；和SEQ ID NO：12。
“功能性片段”指保留与衍生该片段的抗体相同的抗原结合特异性和/或中和能力的部分重链或轻链可变序列(例如在免疫球蛋白可变区的氨基或羧基端的次要删除)。
“类似物”是通过至少一个氨基酸修饰的氨基酸序列，其中所述修饰可以是化学的或几个氨基酸(即不超过10个)的或替代或重排，该修饰容许氨基酸序列保留未修饰的序列的生物学特征，例如抗原特异性和高亲和力。例如，在CDR编码区内或周围创建某些内切核酸酶限制性位点时，可以经由替代构建(沉默)突变。
类似物也可以作为等位变异产生。“等位变异或修饰”是编码本发明的氨基酸或肽序列的核酸序列的变化。此类变异或修饰可以由于遗传密码的简并性或者可以故意进行工程化改造以提供想要的特征。这些变异或修饰可以导致或不导致任何所编码氨基酸序列的变化。
术语“效应剂”指非蛋白质载体分子，可以通过常规的手段将其与经改变的抗体、和/或供体抗体的天然或合成轻链或重链或供体抗体的其它片段结合。此类非蛋白质载体可以包括诊断领域中使用的常规载体，例如聚苯乙烯或其它塑料珠、多糖，例如如在BIAcore[Pharmacia]系统中使用的，或在医学领域中有用的并对于人和动物施用安全的其它非蛋白质物质。其它效应剂可以包括用于螯合重金属原子的大环或放射性同位素。此类效应剂对于延长经改变的抗体的半衰期也可以是有用的，例如聚乙二醇。
“多肽”指任何包含两个或更多个彼此由肽键或修饰的肽键(即肽等排体)相连接的氨基酸的肽或蛋白质。“多肽”指短链(通常称为肽、寡肽或寡聚物)和较长的链(通常称为蛋白质)两者。多肽可以含有20种基因编码的氨基酸以外的氨基酸。“多肽”包括通过天然过程(诸如翻译后加工)或通过本领域中公知的化学修饰技术修饰的氨基酸序列。此类修饰详细记载于基础教科书和更详细的专著，以及多卷的研究文献中。修饰可以在多肽中的任何地方发生，包括肽主链、氨基酸侧链和氨基或羧基末端。可以领会的是，相同类型的修饰可以以相同或不同程度存在于给定多肽中的数个位点。还有，给定多肽可以含有许多类型的修饰。多肽可以由于遍在蛋白化而分支，并且它们可以是环状的、有或没有分支的。环状的、分支的和分支环状的多肽可以源自翻译后天然过程或者可以通过合成方法制备。修饰包括乙酰化、酰化、ADP-核糖基化、酰胺化、黄素的共价附着、血红素模块的共价附着、核苷酸或核苷酸衍生物的共价附着、脂质或脂质衍生物的共价附着、磷脂酰肌醇的共价附着、交联、环化、二硫键形成、脱甲基化、共价交联的形成、半胱氨酸的形成、焦谷氨酸的形成、甲酰化、γ-羧化、糖基化、GPI锚形成、羟基化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、硒化(selenoylation)、硫酸化、转移RNA介导的氨基酸向蛋白质的添加(诸如精氨酰化)、和遍在蛋白化。参见例如PROTEINS-STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES，第2版，T.E.Creighton，W.H.Freeman and Company，NewYork，1993和Wold，F.，Posttranslational ProteinModifications：Perspectives and Prospects，第1页-第12页，于POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS，B.C.Johnson编，Academic Press，New York，1983；Seifter等，“Analysis for proteinmodifications and nonprotein cofactors”，Meth.Enzymol.(1990)182：626-646和Rattan等，“Protein Synthesis：Posttranslational Modifications and Aging”，AnnNYAcad Sci(1992)663：48-62。
如该术语在本文中所使用的，“变体”指分别与参照多核苷酸或多肽不同，但是保留本质特性的多核苷酸或多肽。典型的多核苷酸变体在核苷酸序列上与另一即参照多核苷酸不同。变体的核苷酸序列的变化可以改变或不改变由参照多核苷酸编码的多肽的氨基酸序列。核苷酸变化可以导致由参照序列编码的多肽中的氨基酸替代、添加、删除、融合和截短，如下文所讨论的。一种典型的多肽变体在氨基酸序列上与另一即参照多肽不同。一般而言，差异是有限的，从而参照多肽和变体的序列总体上极其相似，而且在许多区域中是相同的。变体和参照多肽可以在氨基酸序列上相差任意组合的一处或多处替代、添加、删除。替代的或插入的氨基酸残基可以或不可以是由遗传密码编码的。多核苷酸或多肽变体可以是天然存在的，诸如等位变体，或者它可以是不知道为天然存在的变体。可以通过诱变技术或者通过直接合成来生成多核苷酸和多肽的非天然存在变体。
如本文中所使用的，“嗜酸细胞性支气管炎”指哺乳动物具有定量痰细胞计数(大于2％的嗜酸性粒细胞)的状况，其响应皮质类固醇处理。它可以单独地或与哮喘或一些患者中的慢性阻塞性肺病(chronic obstructivepulmonary disease，COPD)结合发生。典型地，与哮喘患者相比，那些嗜酸细胞性支气管炎患者经历单独的咳嗽症状，而且具有正常的肺功能和气道响应性两者(Thomson和Chaudhuri American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine 170：4-5(2004)及Gibson等Thorax 57：178-182(2002))。在大多数患者中，嗜酸细胞性支气管炎响应用吸入的类固醇的治疗，但是在一些中它要求最低剂量的泼尼松来使其受到控制。在患者需要至少35-40mg/天的泼尼松来控制任一状况的症状时，可以认为嗜酸细胞性支气管炎和/或哮喘在患者中是重度的。
如本文中所使用的，“气道嗜酸粒细胞增多”指患者在任何气道(包括但不限于肺)中具有任何量的嗜酸性粒细胞的任何疾病或病症。可以例如在活检、痰、和/或灌洗中或者通过活检、痰、和/或灌洗来检测嗜酸性粒细胞。与气道嗜酸粒细胞增多有关的疾病包括但不限于嗜酸细胞性哮喘、嗜酸细胞性COPD、嗜酸细胞性支气管炎、和与病毒感染(包括但不限于鼻病毒)有关的气道嗜酸粒细胞增多。(Shinohara等Allergol Int.2008年12月1日；57(4)；Wos等Am J Respir Crit Care Med.2008；Handzel等T cells.J Immunol.1998年2月1日；160(3)：1279-84.PMID；Mercer等Respir Res.2005；6：151；及Saetta等Clin Exp Allerg 1996；26：766-774)。
如本文中所使用的，“顽固性哮喘”指如下的状况，其中患者具有一或两项主要标准和两项次要标准，如下文所列出的：
主要特征
为了实现控制至轻度-中度持续性哮喘水平：
1.用连续或近连续(大于等于50％年)的口服皮质类固醇处理
2.需要用高剂量吸入的皮质类固醇处理：
药物                  剂量(μg/d)   剂量(喷/d)
a.倍氯美松双丙酸酯    ＞1,260       ＞40次喷(42μg/吸入
                                    ＞20次喷(84μg/吸入
b.布地奈德            ＞1,200       ＞6次喷
c.氟尼缩松            ＞2,000       ＞8次喷
d.氟替卡松丙酸酯      ＞880         ＞8次喷(110μg)，＞4次喷(220μg)
e.曲安奈德            ＞2,000       ＞20次喷
次要特征
1.在吸入的皮质类固醇外，需要用控制药物每日处理，例如长效的β-激动剂、茶碱、或白三烯拮抗剂
2.需要按每日或接近每日计的短效β-激动剂使用的哮喘症状
3.持续性气道阻塞(FEV1＜80％预测的；日(diumal)PEF变化性＞20％)
4.每年为哮喘紧急护理访问一次或多次
5.每年三次或更多次口服类固醇“爆发(burst)”
6.迅速的衰退，其中口服或吸入皮质类固醇剂量降低≤25％
7.在过去接近致命的哮喘事件
*要求已经排除其它状况，恶化因素得到处理，并且患者感觉一般为粘着的。Fahy，J.Am.J.Respir.Crit.Care Med.，第162卷，第6期，2000年12月，2341-2351
如本文中所使用的，“重度哮喘”意图包括顽固性哮喘患者。重度哮喘患者可以不必所有时间都具有气流阻塞，而且可以具有或不具有气道高响应性，但是可以在相对稳定的疾病背景上(在治疗时)突然恶化。“重度哮喘”在本领域中还理解为由ATS外的多个临床量表定义，诸如由哮喘管理和预防的整体策略(Global Strategy for Asthma Management and Prevention)、整体哮喘创议(Global Initiative for Asthma，GINA)2007列出的准则以及本领域中已知的其它准则。
如本文中所使用的，“降低”嗜酸性粒细胞指施用至少一种抗IL-5抗体后患者的血液和/或痰中观察到的嗜酸性粒细胞量降低。
如本文中所使用的，“共施用”在本文中使用时指对同一患者施用两种或更多种化合物。此类化合物的共施用可以是同时的或者在大约相同的时间(例如在同一小时内)或者它可以在彼此相距数小时或数天内。例如，可以一周一次施用第一化合物，而每天共施用第二化合物。
如本文中所使用的，“与过度的嗜酸性粒细胞生成有关的病症”指非典型症状可由于生成嗜酸性粒细胞而出现的任何病症或疾病。与过量的嗜酸性粒细胞生成有关的病症包括但不限于嗜酸细胞性支气管炎、特应性哮喘(atopic asthma)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、变应性鼻炎(allergic rhinitis)、非变应性鼻炎(non-allergic rhinitis)、哮喘、重度哮喘、慢性嗜酸细胞性肺炎(chronic eosinophilic pneumonia)、变应性支气管肺曲菌病(allergicbronchopulmonary aspergillosis)、腹部疾病(coeliac disease)、丘-施二氏综合征(Churg-Strauss syndrome)(特应性结节性动脉周围炎(periarteritis nodosa plusatopy))、嗜酸细胞性肌痛综合征(eosinophilic myalgia syndrome)、嗜酸粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome)、水肿反应(oedematous reaction)包括发作性血管性水肿(episodic angiodema)、蠕虫感染(helminth infection)、与寄生虫感染和/或寄生虫感染治疗有关的嗜酸粒细胞增多、盘尾丝虫皮炎和嗜酸性粒细胞相关的胃肠道病症包括但不限于嗜酸细胞性食管炎(eosinophilicoesophagitis)、嗜酸细胞性胃炎(eosinophilic gastritis)、嗜酸细胞性胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis)、嗜酸细胞性小肠炎(eosinophilic enteritis)和嗜酸细胞性结肠炎(eosinophilic colitis)、鼻微息肉病(nasal micropolyposis)和鼻息肉病(polyposis)、阿司匹林不耐性(aspirin intolerance)、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnoe)。还已经将嗜酸性粒细胞衍生的分泌性产物与促进肿瘤中的血管发生和结缔组织形成和诸如慢性哮喘、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、硬皮病(scleroderma)和心内膜心肌纤维化(endomyocardialfibrosis)等状况中看到的纤维化应答联系起来(Munitz A，Levi-Schaffer F.Allergy 2004；59：268-75，Adamko等Allergy 2005；60：13-22，Oldhoff等Allergy 2005；60：693-6)。
通过抗IL-5抗体对人IL-5的结合，并且如此随后阻断嗜酸性粒细胞刺激来产生通过本发明的方法诱导的治疗响应。如此，本发明的方法对于那些经历嗜酸细胞性支气管炎的人是高度想要的。
本文中提供了用于治疗嗜酸细胞性支气管炎的方法，包括对所述患有嗜酸细胞性支气管炎的人施用包含至少一种抗IL-5抗体的组合物。在一些方面，所述患有嗜酸细胞性支气管炎的人患有类固醇依赖性嗜酸细胞性支气管炎。在一些方面，类固醇是泼尼松和/或泼尼松龙。抗IL抗体可以是中和性的。在另一方面，所述至少一种抗IL-5抗体是人源化的。所述至少一种抗IL-5抗体可以含有包含SEQ ID NO：19的重链。所述至少一种抗IL-5抗体可以含有包含SEQ ID NO：21的轻链。在又一方面，所述人具有至少一种别的与过度的嗜酸性粒细胞生成有关的病症，其选自下组：特应性哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、非变应性鼻炎、哮喘、重度哮喘、慢性嗜酸细胞性肺炎、变应性支气管肺曲菌病、腹部疾病、丘-施二氏综合征、嗜酸细胞性肌痛综合征、嗜酸粒细胞增多综合征、水肿反应包括发作性血管性水肿、蠕虫感染、与寄生虫感染和/或寄生虫感染治疗有关的嗜酸粒细胞增多、盘尾丝虫皮炎嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性胃炎、嗜酸细胞性胃肠炎、嗜酸细胞性小肠炎、嗜酸细胞性结肠炎、鼻微息肉病、鼻息肉病、阿司匹林不耐性哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性哮喘、克罗恩氏病、硬皮病和心内膜心肌纤维化。
在又一方面，静脉内施用包含至少一种抗IL-5抗体的组合物。可以以750mg的剂量施用包含至少一种抗IL-5抗体的组合物。可以在30分钟里静脉内施用静脉内剂量。在另一方面，可以在约10分钟至约4小时的时间范围里或者更具体地在约20分钟至约60分钟的范围里静脉内施用包含至少一种抗IL-5抗体的组合物。在本发明的另一方面，静脉内施用包含至少一种抗IL-5抗体的组合物，其可以为250mg的剂量。可以对人施用皮下剂量一次至三次或更多次。
在又一方面，所述人为所述类固醇依赖性嗜酸细胞性支气管炎正在接受泼尼松和/或泼尼松龙，并且所述泼尼松在用所述包含至少一种抗IL-5抗体的组合物治疗后在所述患有类固醇依赖性嗜酸细胞性支气管炎的人中降低至少约90％。所述患有类固醇依赖性嗜酸细胞性支气管炎的人在至少接受所述包含至少一种抗IL-5抗体的组合物后经历嗜酸细胞性支气管炎恶化的统计学显著性降低。所述人中的嗜酸性粒细胞水平降低至正常限度内，其在本领域中是了解的，而且可以通过多种方法，包括但不限于支气管洗涤(scrubbing)来测量。举例而言，在正常限度内会包括但不会限于具有小于2％的嗜酸性粒细胞的定量痰细胞计数。嗜酸性粒细胞水平在最后一剂所述包含抗IL-5抗体的组合物后保持在正常限度内至少8周。嗜酸性粒细胞水平在血液和/或痰中可以降低。
在另一方面，提供了用于治疗具有嗜酸细胞性支气管炎的人的方法，其中所述包含至少一种抗IL-5抗体的组合物包含第一抗IL-5抗体和第二抗IL-5抗体。所述包含至少一种抗IL-5抗体的组合物可以与类固醇共施用。
本发明还提供了用于在患有嗜酸细胞性支气管炎的人中降低嗜酸性粒细胞的方法，包括施用包含第一抗IL-5抗体和第二抗IL-5抗体的组合物。本文中还提供了方法，其中至少一种抗IL-5抗体与类固醇共施用。
本发明还提供了至少一种抗IL-5抗体在制备用于治疗嗜酸细胞性支气管炎的药物中的用途。本发明提供了抗IL-5抗体或其片段用于治疗嗜酸细胞性支气管炎的用途，包括对有所需要的患者施用包含至少一种抗IL-5抗体的组合物。本文中还提供了能够治疗嗜酸细胞性支气管炎或减轻由此产生的症状并且配制用于本文中所描述的方法和用途的药物组合物。本发明提供了一种抗IL-5抗体，其用于治疗嗜酸细胞性支气管炎，用于单独地或与类固醇联合施用。本发明的抗IL-5抗体还提供了用于本文中所描述的所有方法和用途的抗IL抗体。
实施例
以下实施例例示了本发明的各方面。实施例1的结果发表于Parameswaran等The New Engl J Med 360(10)：985-993(2009)，本文通过提及而将其完整收录。
实施例1
该研究是一项多至26周的随机化的、安慰剂对照的、平行组试验。每两周察看患者，并在第2周时随机化至处理。在第2周、第6周、第10周、第14周、和第18周时在30分钟里以750mg的剂量给予针对IL-5的人源化单克隆抗体即美泊利单抗或安慰剂。除在已经以10mg或更多的日剂量需要泼尼松的患者中外，在第6周、第10周、第14周、第18周、和第22周时降低泼尼松剂量。每两周测量的变量是：Juniper哮喘控制问卷(Asthma Control Questionnaire，ACQ)、症状Likert得分、测量FEV1的最大呼气流量-体积曲线、和沙丁胺醇(salbutamol)200μg前和后15分钟的缓慢肺活量(VC)、痰定量细胞计数和血液嗜酸性粒细胞。由于泼尼松降低，患者可以具有临床恶化或形成麻烦的类固醇停药症状。恶化定义为4或更多次喷/天的沙丁胺醇使用增加或连续两天夜间或觉醒呼吸症状增加，或者沙丁胺醇后FEV1相对于随机化访问下降＞15％或咳嗽Likert得分的2点变化或如由调查人员所决定的那样。
依照美国胸科学会推荐(美国胸科学会(American Thoracic Society)，肺量测定法标准化(Standardization of Spiromerty)，1994更新，Am J Respir Crit Care Med，152：1107-1136(1995))实施肺量测定法，并自Crapo等(Crapo等Am Rev Respir Dis，123：659-94(1981))获得预测值。使用经过验证的哮喘控制问卷(Juniper等，Eur Respir J，14：902-7(1999))来评估哮喘控制。另外，在每次访问前的七天按7点Likert量表(7没有症状，1更坏)对咳嗽、哮鸣、胸部紧迫感和呼吸急促(shortness of breath)的症状进行评估(Guyatt等，J Chronic Dis， 40：1129-33(1987))。对痰进行诱导和处理，如Pizzichini等所描述的(Pizzichini等Eur Respir J，9：1174-1180(1996))。在将β-激动剂停止24小时后使用由Cockcroft等(Cockcroft等Clin Allergy，7：235-43(1977)所描述的潮式呼吸方法来测量对乙酰甲胆碱的气道响应性。
此实施例的恶化定义为患者启动的他们4或更多次喷沙丁胺醇日剂量增加以控制胸部紧迫感或下列任一项：连续两天夜间或觉醒呼吸症状、使用沙丁胺醇后FEV1相对于随机化时的标签降低超过15％、或调查人员根据一般的临床恶化判断的咳嗽Likert量表中的2点恶化。对于后一种恶化，治疗医生在做出此决定的时候不知道痰细胞计数，而且恶化的定义中没有考虑痰细胞计数。
除非伴有痰嗜中性粒细胞增多，用30mg泼尼松处理恶化7天。此时间期间，从研究撤出患者，并在第2周和第4周时对其再次察看。如果恶化伴有嗜中性粒细胞性气道炎症(总细胞计数，每克痰大于15×106个；嗜中性粒细胞，大于80％)，那么用500mg阿莫西林-克拉维酸每天两次对它处理10天；没有从研究撤出嗜中性粒细胞恶化患者，并且他们继续进行泼尼松降低方案。
样本量基于在每个处理臂中会具有恶化的患者的比例的主要结果。安慰剂上的所有患者在剂量降低50％时会恶化，而活性臂上不超过4名患者对于相似的剂量降低会恶化。研究具有90％检测此差异的能力。使用不成对t检验比较正态分布数据的组间比较，并使用意向治疗分析中的中值检验来比较非正态分布数据的组间比较。使用Fisher氏精确检验来分析比例数据。通过Cox氏比例危险方法来比较处理组之间的累积概率和距恶化的时间。所有检验是两侧的，并且在95％水平接受显著性，并使用社会科学统计学包(StatisticalPackage for Social Sciences)，第13.0版(SPSS，Chicago，IL)来进行分析。
在针对用系统的和高剂量吸入的皮质类固醇长期治疗的哮喘患者中嗜酸细胞性支气管炎痰嗜酸粒细胞增多的抗IL5单克隆抗体疗法研究中登记满足下列纳入标准的患者：
·年龄为18-70岁的成年患者，他们已经作为门诊患者跟踪，而且已经发现需要最少剂量的泼尼松处理(在高剂量吸入的类固醇处理外)以预防与诱导的痰嗜酸粒细胞增多有关的频繁恶化。
·在筛选和基线访问时展现痰嗜酸粒细胞增多和症状的患者。症状可影响活动和睡眠，但是在治疗医生的意见中不应严重得足以引起关注。
·虽然会测量在适当地停止支气管扩张药后，在吸入的沙丁胺醇(200mg)前和后的FEV1和乙酰甲胆碱PC20，但是这些不需要是异常的，因为泼尼松是控制嗜酸细胞性支气管炎及此的任何临床后果所需要的，而且因为支气管炎可以在没有这些哮喘特征的情况中发生。
·按相同剂量的皮质类固醇持续至少一个月。
如下将研究分成3个连续研究期，并呈现在图1中：
1期：按相同剂量的泼尼松持续6周或更长的症状性嗜酸细胞性支气管炎(具有或没有哮喘)。
2期：以4周时间间隔标准化的泼尼松降低(和吸入的类固醇，若泼尼松在研究处理期间中止的话)，直至有临床和嗜酸性粒细胞性恶化或麻烦的类固醇停药效应。
3期：清除。
每2周察看患者。在第2周、第6周、第10周、第14周和第18周时给予抗IL-5抗体(美泊利单抗)750mg或安慰剂的静脉内注射。以标准方式降低泼尼松剂量。表1中呈现了患者人口统计学和基线特征的汇总。
表1：基线时患者的人口统计学和临床特征＊
Figure BPA00001256122900141
Figure BPA00001256122900151
结果
20名患者中19名完成研究。一名接受活性药物的受试者由于心力衰竭在第三次输注后从研究撤出，但是包括在分析中。如此，主要分析包括20名患者，而按方案分析仅包括18名在基线时具有气道嗜酸粒细胞增多的受试者。
主要结果
恶化
在安慰剂组中有12例哮喘恶化。9例与痰嗜酸粒细胞增多有关，而3例与痰嗜中性粒细胞增多有关，其中两例在最终针对与痰嗜酸粒细胞增多有关的恶化进行治疗的患者中。如此，安慰剂组中11名患者中的10名具有导致用泼尼松或抗生素治疗的恶化。比较而言，美泊利单抗臂中有两例事件(1例嗜中性粒细胞恶化和1例由于不利事件而撤出)(p＝0.008)。通过7名患者(活性处理组中的1名和安慰剂组中的6名)中FEV1下降和别的标准、通过β2-激动剂援救升高(安慰剂组中的3名患者)、和通过夜间症状(安慰剂组中的1名患者)鉴定了恶化。在任何患者中不使用单独的Likert量表变化或内科医生判断来鉴定恶化或启动泼尼松剂量变化。距恶化的时间中值(不管支气管炎的类型)是安慰剂组中的12周和美泊利单抗组中的20周(p＝0.003)。(图2)。
美泊利单抗组中也没有与嗜中性粒细胞性支气管炎有关的恶化，而安慰剂组中有3例。
泼尼松剂量降低
与安慰剂组中的47.4％±40.5％相比，在美泊利单抗组中，患者具有按方案最大可能降低83.8％±33.4％的泼尼松降低均值(±SD)(p＜0.04)。在常数项中，泼尼松剂量均值在美泊利单抗组中从11.9mg降低至3.9mg，而在安慰剂组中从10.7降低至6.4mg(两组中的中值降低，从10至5mg)(P＝0.11)。
预先规定的亚组分析
在那时检查安慰剂组中具有伴有痰嗜酸粒细胞增多的恶化的10名患者中8名的数据，而接受美泊利单抗的患者无一具有与痰嗜酸粒细胞增多有关的恶化(P＝0.02)。安慰剂组中有3例与痰嗜中性粒细胞增多有关的恶化。在美泊利单抗组中，常规访问期间有痰嗜中性粒细胞数量增加的5例事件(episode)(在4名患者中)，但是事件与定义恶化的度量的变化无关，并且如此不进行治疗。
与安慰剂组中的47.5％±42.2％相比，在美泊利单抗组中，有按方案最大可能降低94.3％±12.9％的泼尼松使用降低均值(±SD)(p＝0.01)。
预先规定的次要结果
美泊利单抗的单次输注与痰(P＝0.005)和血液(P＝0.004)中嗜酸性粒细胞数目降低至正常限度内有关。泼尼松剂量降低后该水平在美泊利单抗的最后一次输注后多至8周保持在正常限度内(P＝0.01)。比较而言，安慰剂组中泼尼松剂量的降低与痰和血液中嗜酸性粒细胞数目的显著增加有关(图3和表2A)。美泊利单抗对痰或血液中除嗜酸性粒细胞外的细胞类型没有显著影响，只是第5次输注后4周痰中的淋巴细胞显著减少(P＝0.001)。美泊利单抗处理与FEV1(均值300ml)的适度改善、哮喘症状的不显著改善、和Juniper哮喘控制问卷上得分的显著改善(P＝0.01)有关(表2A和图3)。
次要结果
美泊利单抗的单次输注将痰和血液嗜酸性粒细胞降低至正常限度内，它们在泼尼松剂量降低后(p＜0.05)并在美泊利单抗的最后一次输注后多至8周保持在那里。比较而言，对于安慰剂臂中的泼尼松降低，痰和血液嗜酸性粒细胞显著增加(表2B)。美泊利单抗处理与FEV1、哮喘症状和哮喘控制问卷得分的改善有关，如表2A中所显示的。
对用美泊利单抗处理的患者处理前后的变量的汇总呈现在表2A中。对用安慰剂处理的患者处理前后的变量的汇总呈现在表2B中。
表2A：用美泊利单抗处理前后的变量
Figure BPA00001256122900171
加-减数值是均值±SD。FEV1表示1秒中的用力呼气体积。
Figure BPA00001256122900172
用于与基线数值的比较。
Figure BPA00001256122900173
用于与安慰剂组中相应自基线变化的比较。
aJuniper哮喘控制问卷得分范围为0至6，其中较高的得分指明较差的控制。
b咳嗽得分(其仅在筛选时没有现时哮喘(current asthma)的患者中测量)范围为1至7，其中较低的得分指明较大的症状严重程度。
c症状得分范围为7至35，其中较低的得分指明较大的症状严重程度。此得分由呼吸急促、胸部紧迫感、哮鸣、咳嗽、和痰生成的综合分级组成，各按7点Likert量表评级。
表2B：用安慰剂处理前后的变量
Figure BPA00001256122900174
加-减数值是均值±SD。FEV1表示1秒中的用力呼气体积，而NA表示不适用。
aJuniper哮喘控制问卷得分范围为0至6，其中较高的得分指明较差的控制。
b咳嗽得分(其仅在筛选时没有现时哮喘的患者中测量)范围为1至7，其中较低的得分指明较大的症状严重程度。
c症状得分范围为7至35，其中较低的得分指明较大的症状严重程度。此得分由呼吸急促、胸部紧迫感、哮鸣、咳嗽、和痰生成的综合分级组成，各按7点Likert量表评级。
安全性
美泊利单抗组中的一名患者在接受三次药物输注后具有进行性呼吸急促，并从研究中除去。不知道研究组分配的调查人员确定此患者具有先前存在的冠状动脉疾病；气喘(breathlessness)可归因于缺血性心肌病所致心力衰竭。该患者没有经历心内膜活检或心脏磁共振成像以排除嗜酸细胞性心肌病。安慰剂组中的一名患者在完成全部研究后6个月在家中突然死亡。根据尸检，死亡原因鉴定为可能由于心室快速性心律失常而心搏骤停(suddencardiac arrest)，而且不归因于恶化的哮喘。美泊利单抗组中的一名患者报告在将泼尼松剂量降低至2.5mg时具有疼痛和疲劳。安慰剂组中的一名患者在将泼尼松从每天12.5mg降低至5mg期间具有肾上腺功能减退(如通过对一项短的促肾上腺皮质激素刺激测试的皮质醇响应迟钝所表明的)。没有其它严重的不利事件。没有可归因于美泊利单抗的血液化学值显著异常。
讨论
这些数据显示了，在甚至用口服泼尼松和高剂量吸入的皮质类固醇处理时继续具有痰嗜酸粒细胞增多的罕见哮喘患者中，用针对IL-5的人源化单克隆抗体处理容许泼尼松剂量降低，而不形成哮喘恶化。这些结果与在更常见形式的哮喘患者中用相似抗体进行的较早研究的负面结果(Leckie等Lancet2000；356：2144-8；Kips等Am J Respir Crit Care Med 2003；167：1655-9；及Flood-Page等Am J Respir Crit Care Med 2007；176：1062-71)相反，并与那些在嗜酸粒细胞增多综合征(hypereosinophilia syndrome，HES)中(Klion等Blood 2004；103：2939-2941；Garrett等J Allergy Clin Immunol 2004；113：115-119；及Rothenberg等N Engl J Med 2008；358：1215-28)和在具有痰嗜酸粒细胞增多的哮喘(Korn等Am J Respir Crit Care Med 2007；175：A486)和具有哮喘的HES(Hargreave等Clin Exp Allergy(摘要)2004；34：1807)的两份病例报告摘要中的结果一致。
在本研究中的成人发作哮喘患者中，通过抗IL-5处理反转了在存在口服和吸入的皮质类固醇治疗的情况中持续的痰嗜酸粒细胞增多，并在临床上改善了患者。比较而言，在较早的研究中，或是不测量痰嗜酸性粒细胞，或是在研究开始时有少许或者没有痰嗜酸粒细胞增多(Kips等Am J Respir CritCare Med 2003；167：1655-9和Flood-Page等Am J Respir Crit Care Med 2007；176：1062-71)。在先研究无一报告这种治疗对具有基线气道嗜酸粒细胞增多的患者的小亚组的影响。如此，有可能的是，先前试验中临床益处的缺乏是由于大多数随机化患者没有我们研究的临床表型，即尽管进行皮质类固醇治疗但有持续性的气道嗜酸粒细胞增多。
此项研究具有显著的局限性。第一，两个处理之间在痰嗜酸性粒细胞的起始百分比上有不平衡，其中美泊利单抗组具有较高的痰嗜酸性粒细胞计数。有可能的是，响应美泊利单抗的患者是那些尽管进行皮质类固醇治疗但在痰中具有最高嗜酸性粒细胞数目的患者。第二，虽然研究表明显著的泼尼松节约效果，但是两个处理组中在更具临床意义的结果即最终泼尼松剂量上没有统计学显著性差异。第三，研究依赖于哮喘过去的客观证据，如通过可变气流限制所指明的。因为大多数患者在过去具有频繁的恶化，而且接受维持剂量的长效支气管扩张药或者在基线时具有适度的气流阻塞，所以研究没有在基线时再测试所有患者中的沙丁胺醇可逆性或乙酰甲胆碱气道高响应性。第四，所研究的患者仅代表小比例的哮喘和持续性痰嗜酸粒细胞增多患者，而且我们的结果可能不适用于大多数哮喘患者。第五，尽管进行努力，调查人员可能不是对处理分配保持完全不知情的，因为他们部分知道痰细胞计数。第六，研究规模是相当小的，而且不能认为具有临床指示意义。
总之，静脉内美泊利单抗降低血液和痰嗜酸性粒细胞，而且在尽管进行口服泼尼松和高剂量吸入的类固醇治疗但具有痰嗜酸性粒细胞的哮喘患者中是节约泼尼松的。这项小型试验性研究具有潜在临床指示意义，而且突显了选择气道嗜酸粒细胞增多患者来研究哮喘中抗嗜酸性粒细胞药物的重要性。
Figure IPA00001256122400021
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Figure IPA00001256122400041
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Claims (23)

1.一种用于治疗嗜酸细胞性支气管炎的方法，包括对患有嗜酸细胞性支气管炎的人施用包含至少一种抗IL-5抗体的组合物。
2.权利要求1的方法，其中所述人具有类固醇依赖性嗜酸细胞性支气管炎。
3.权利要求2的方法，其中所述类固醇是泼尼松和/或泼尼松龙。
4.权利要求1的方法，其中所述嗜酸细胞性支气管炎是重度的。
5.权利要求1的方法，其中所述至少一种抗IL-5抗体是针对人IL-5的。
6.权利要求5的方法，其中所述至少一种抗IL抗体是中和性的。
7.权利要求1的方法，其中所述至少一种抗IL-5抗体是人源化的。
8.权利要求1的方法，其中所述至少一种抗IL-5抗体含有包含SEQ ID NO：19的重链。
9.权利要求1的方法，其中所述至少一种抗IL-5抗体含有包含SEQ ID NO：21的轻链。
10.权利要求1的方法，其中所述人患有至少一种别的与过度的嗜酸性粒细胞生成有关的病症，其选自下组：特应性哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、非变应性鼻炎、哮喘、重度哮喘、慢性嗜酸细胞性肺炎、变应性支气管肺曲菌病、腹部疾病、丘-施二氏综合征、嗜酸细胞性肌痛综合征、嗜酸粒细胞增多综合征、水肿反应包括发作性血管性水肿、蠕虫感染、与寄生虫感染和/或寄生虫感染治疗有关的嗜酸粒细胞增多、盘尾丝虫皮炎嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性胃炎、嗜酸细胞性胃肠炎、嗜酸细胞性小肠炎、嗜酸细胞性结肠炎、鼻微息肉病、鼻息肉病、阿司匹林不耐性哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性哮喘、克罗恩氏病、硬皮病和心内膜心肌纤维化。
11.权利要求1的方法，其中静脉内施用所述包含至少一种抗IL-5抗体的组合物。
12.权利要求11的方法，其中以750mg的剂量施用所述包含至少一种抗IL-5抗体的组合物。
13.权利要求11的方法，其中在30分钟里静脉内施用所述静脉内剂量。
14.权利要求2的方法，其中所述人为所述类固醇依赖性嗜酸细胞性支气管炎正在接受泼尼松，并且所述泼尼松在用所述包含至少一种抗IL-5抗体的组合物治疗后在所述患有类固醇依赖性嗜酸细胞性支气管炎的人中降低至少约90％。
15.权利要求2的方法，其中所述患有类固醇依赖性嗜酸细胞性支气管炎的人在接受至少一剂所述包含至少一种抗IL-5抗体的组合物后经历嗜酸细胞性支气管炎恶化的统计学显著性降低。
16.权利要求1的方法，其中所述人中的嗜酸性粒细胞水平在至少一剂所述包含至少一种抗IL-5抗体的组合物后降低至正常限度内。
17.权利要求16的方法，其中所述嗜酸性粒细胞水平在最后一剂所述包含抗IL-5抗体的组合物后保持在正常限度内至少8周。
18.权利要求1的方法，其中所述包含至少一种抗IL-5抗体的组合物包含第一抗IL-5抗体和第二抗IL-5抗体。
19.权利要求1的方法，其中与类固醇共施用所述包含至少一种抗IL-5抗体的组合物。
20.权利要求2的方法，其中与安慰剂相比，所述包含至少一种抗IL-5抗体的组合物统计学显著性降低患者控制嗜酸细胞性支气管炎的恶化所需要的类固醇量。
21.权利要求16的方法，其中所述嗜酸性粒细胞水平在所述人中在血液和/或痰中降低。
22.权利要求1的方法，其中所述患者还患有哮喘。
23.权利要求22的方法，其中所述哮喘是重度的。
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