MX2010010667A - Metodos de tratamiento. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona de manera general con métodos para el tratamiento y diagnóstico de condiciones mediadas por IL-5 y producción excesiva de eosinófilos, y de manera más específica con mAbs, Fabs, anticuerpos quiméricos y humanizados; de manera más particular, la presente invención se relaciona generalmente con el tratamiento de bronquitis eosinofílica con un anticuerpo anti-IL-5 o un fragmento del mismo.

Description

MÉTODOS DE TRATAMIENTO Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de EU No. 61/040,363 presentada el 28 de marzo, 2008 la cual se incorpora a la presente en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona de manera general con métodos para el tratamiento y diagnóstico de condiciones mediadas por IL-5 y exceso de producción de eosinófilos y de manera más específica con el tratamiento de bronquitis eosinofílica con un anticuerpo anti-IL-5.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los eosinófilos se han implicado en la patogénesis de una amplia variedad de estados de enfermedad inflamatorios incluyen trastornos alérgicos asociados con reacciones de hipersensibilidad en tejido pulmonar (Butterfield et al., En: Immunopharmacoloqy of Eosinophils. H. Smith and R. Cook, Eds., p. 151-192, Academic Press, Londres (1993)). Un ejemplo notable es el asma, una enfermedad caracterizada por obstrucción reversible de las vías respiratorias que genera hiper-respuesta bronquial inespecífica. Esto a su vez depende de la generación de una reacción inflamatoria crónica a nivel de mucosa bronquial y una infiltración característica por macrófagos, linfocitos y eosinófilos. Los eosinófilos parecen jugar un papel central a iniciar el daño en la mucosa típico de la enfermedad (Corrigan et al., Immunol. Today, 13:501-507 (1992)). Se ha reportado en números aumentados de eosinófilos activados en la circulación, secreciones bronquiales y parénquima pulmonar de pacientes con asma crónico y la gravedad de la enfermedad, medida por una diversidad de pruebas de función pulmonar, se correlaciona con la cantidad de eosinófilos en sangre (Griffen et al., J. Aller. Clin. Immunol.. 67:548-557 (1991)). Una cantidad aumentada de eosinófilos, con frecuencia en el proceso de desgranulación, también se han recuperado en fluidos de lavado broncoalveolar (BAL) de pacientes que experimentan reacciones asmáticas tardías y números de eosinófilos reducidos habitualmente como consecuencia del tratamiento con esteroides, lo cual se asocia con mejoras en los síntomas clínicos (Bousquet et al., N. Enq. J. Med.. 323:1033-1039 (1990)).

La ¡nterleucina 5 (IL-5) es una glucoproteína homodimérica producida de manera predominante por linfocitos T CD4+ activados. En el hombre, IL-5 es responsable en gran medida del control del crecimiento y diferenciación de eosinófilos. Los niveles elevados de IL-5 se detectan en lavados broncoalveolares de asmáticos (Motojima et al., Allergy, 48:98 (1993)). Los ratones los cuales son transgénicos para IL-5 muestran eosinofilia marcada en sangre periférica y tejidos, en ausencia de estimulación antigénica (Dent et al., J. Exp. Med., 172:1425 (1990)) y se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-IL-5 murino tienen un efecto en reducir la eosinofilia en la sangre y tejidos de ratones (Hitoshi et al., Int. Immunol., 3:135 (1991)) así como la eosinofilia asociada con infección por parásitos y exposición a alérgeno en animales experimentales (Coffman et al., Science, 245:308-310 (1989), Sher et al., Proa Nati. Acad. Sci.. 83:61-65 (1990), Chand et al., Eur. J. Pharmacol.. 211:121-123 (1992)).

La inflamación eosinofílica de las vías respiratorias, una bronquitis eosinofílica, es el componente del asma que se conoce para predecir la respuesta al tratamiento con corticosteroides (Hargreave, FE, J Allergy Clin Immunol. 102:S102-5 (1998)). Se identifica por esputo con eosinofilia y también se puede presentar en pacientes sin asma (Hargreave, FE and Paramen/varan, K. Eur Respir J. 28:264-7 (2006)). En pacientes con asma (Jayaram, et al., Eur. Respir J. 27:483-94 (2006)) o con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Siva, et al., Eur Respir J. 29:906-13 (2007)), la normalización de las vías respiratorias mejora el control del asma y evita la exacerbación.

Aunque los corticosteroides son extremadamente eficaces en suprimir las cantidades de eosinófilos y otros componentes inflamatorios del asma y bronquitis eosinofílica, existen preocupaciones acerca de sus efectos secundarios tanto en asmáticos graves y más recientemente en asmáticos ligeros a moderados. Los únicos tratamientos con medicamentos antiinflamatorios principales -cromoglicatos (cromolin de sodio y nedocromil) -son considerablemente menos eficaces que los corticosteroides y se permanece desconocido su mecanismo de acción preciso.

Actualmente, no hay un medicamento sobresaliente el cual tenga un efecto similar a la prednisona en el tratamiento de bronquitis eosinofílica. De esta manera, existe la necesidad por métodos de la presente invención, para reducir eosinófilos en un humano en necesidad del mismo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad de la presente invención se proporcionan métodos para tratar bronquitis eosinofílica que comprende administrar a un humano quien padece de bronquitis eosinofílica una composición que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-5.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 : Diseño de estudio Figura 2: Tiempo hasta la primera exacerbación después de aleatorización.

Figuras 3A y 3B: Eosinófilos en esputo (Panel A) y sangre (Panel B).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Definiciones De la manera en que se utiliza en la presente, un "anticuerpo anti-IL-5" se refiere a un anticuerpo, fragmento de anticuerpo o anticuerpo de cadena sencilla que se une a IL-5 de cualquier especie. Los fragmentos de anticuerpo incluyen anticuerpos que carecen de la totalidad o parte de una región constante de inmunoglobulina, por ejemplo Fv, Fab o F(ab)2 y similares. Un anticuerpo anti-IL-5 puede ser murino, quimérico, humanizado o completamente humano. El anticuerpo puede ser neutralizante. Varios ejemplos de anticuerpos anti-IL-5 se describen en las patentes de E.U.A. Nos 5,683,892; 5,693,323; 5,783,184; 5,851 ,525; 6,129,913; 5,096,071 ; 6,056,957 y 6,451 ,982; incorporadas en la presente como referencia en su totalidad. Además, los anticuerpos anti-IL-5 humanizados se describen en varias referencias e incluyen relizumab (SCH55700) y mepolizumab (SB240563) (Greenfeder, et al., Respiratorv Research, 2(2):71-79 (2001)). Mepolizumab (SB-240563) es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado (IgGi, K, mAb) el cual es específico para interleucina-5 (IL-5) humana. Otros anticuerpos anti-IL-5 se describen en la patente de E.U.A. Nos. 7,422, 742 y 7,141 ,653 también incorporada en la presente como referencia.

El término "neutralizar" se refiere a un anticuerpo que inhibe la actividad de IL-5 al evitar la unión del IL-5 humano a su receptor específico o al inhibir la señalización de IL-5 a través de su receptor, cuando se produce unión. Un mAb es neutralizante si es 90% eficaz, 95% eficaz o 100% eficaz para inhibir la actividad de IL-5, medido en un bioanálisis de célula B13. La unión de anticuerpo se puede medir por numerosos análisis conocidos en el ámbito que incluyen biosensor óptico BIAcore (Pharmacia Biosensor, Uppsala, Suecia) y/o un análisis de ELISA.

El término "alta afinidad" se refiere a un anticuerpo que tiene afinidad de unión caracterizado por una Kd igual a o menor a 3.5 x 10"11 M para IL-5 humana, determinada por análisis de biosensor óptico. La Kd para IL-5 de un fragmento Fab se puede calcular que es aproximadamente 9 x 10"11 M, determinado por un biosensor óptico.

Mediante "especificidad de unión por IL-5 humana" se quiere indicar que el anticuerpo presenta una afinidad superior por IL-5 humana en comparación con cualquier ortólogo de IL-5 no humano tal como, pero sin limitarse a IL-5 murina. Por ejemplo, un anticuerpo con especificidad de unión por IL-5 humana puede presentar una Kd igual a o menor de 2.2 x 10"11 M para IL-5 humana pero puede presentar una Kd mayor de 2.2 x 10"11 M para un ortólogo de IL-5 no humano.

Los términos Fv, Fe, Fd, Fab o F(ab)2 se utilizan con sus significados estándar (véase, por ejemplo Harlow et al., Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory (1988)).

De la manera en que se utiliza en la presente, un "anticuerpo manipulado" describe un tipo de anticuerpo alterado, es decir, un anticuerpo sintético de longitud completa (por ejemplo, un anticuerpo quimérico o humanizado en oposición a un fragmento de anticuerpo) en el cual una porción de los dominios variables de cadena ligera y/o pesada de un anticuerpo aceptor seleccionado se sustituye por partes análogas de uno o más anticuerpos donadores los cuales tienen especificidad por el epítopo seleccionado. Por ejemplo, dichas moléculas pueden incluir anticuerpos caracterizados por una cadena pesada humanizada asociada con una cadena ligera no modificada (o una cadena ligera quimérica) o viceversa. Los anticuerpos manipulados también se pueden caracterizar por alteración de las secuencias de ácido nucleico que codifican para las regiones de infraestructura de dominio variable ligera y/o pesada del anticuerpo aceptor con el fin de retener especificidad de unión por el anticuerpo donador. Estos anticuerpos pueden comprender la sustitución de una o más CDR (preferiblemente todas) del anticuerpo aceptor con las CDR del anticuerpo donador descrito en la presente.

Un "anticuerpo quimérico" se refiere a un tipo de anticuerpo manipulado el cual contiene una región variable que se presente de manera natural (cadena ligera y cadenas pesadas) derivado de un anticuerpo donador en asociación con las regiones constantes de cadena ligera y pesada de un anticuerpo aceptor.

Un "anticuerpo humanizado" se refiere a un tipo de anticuerpo manipulado que tiene sus CDR derivadas de una inmunoglobulina donadora no humana, las partes derivadas de inmunoglobulina remanentes de la molécula se derivan de una "o más" inmunoglobulinas humanas. Además, los residuos de soporte de infraestructura se pueden alterar para conservar la afinidad de unión (véase, por ejemplo, Queen et al., Proa Nati Acad Sci EUA, 86: 0029-10032 (1989), Hodgson et al., Bio/Technoloqy, 9:421 (1991)).

El término "anticuerpo donador" se refiere a un anticuerpo (monoclonal o recombinante) el cual contribuye con secuencias de ácido nucleico de sus regiones variables, CDR u otros fragmentos funcionales o análogos del mismo a un primer asociado de inmunoglobulina de manera que proporciona la región codificante de inmunoglobulina alterada y que resulta en anticuerpo alterado expresado con especificidad antigénica y actividad neutralizante característica del anticuerpo donador. Un anticuerpo donador adecuado para uso en esta invención es un anticuerpo monoclonal neutralizante no humano (es decir, murino) denominado como 2B6 (véanse las patentes de E.U.A. Nos. 5,683,892; 5,693,323; 5,783,184; 5,851,525 y 6,129,913; incorporadas en la presente como referencia en su totalidad). El anticuerpo 2B6 se define como un anticuerpo neutralizante de alta afinidad específico para IL-5 humana (es decir, no reconoce IL-5 murina), del isotipo IgGi que tiene el ADN de cadena ligera variable y secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NOS: 2 y 16, respectivamente, y el ADN de la cadena pesada variable y las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NOS: 1 y 15, respectivamente, en una región constante IgG murina adecuada.

El término "anticuerpo aceptor" se refiere a un anticuerpo (monoclonal o recombinante) heterólogo para el anticuerpo donador, el cual contribuye con la totalidad (o cualquier porción, pero preferiblemente con todo) de las secuencias de ácido nucleico que codifican para sus regiones de infraestructura de cadena pesada y/o ligera y/o sus regiones constantes de cadena pesada y/o ligera con el primer asociado de inmunoglobulina. Preferiblemente, un anticuerpo humano es un anticuerpo aceptor.

Las "CDR" se definen como las secuencias de aminoácidos de la región determinadora de complementariedad de un anticuerpo las cuales son regiones hipervariables de las cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina. Véase, por ejemplo Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunoloqical Interest. 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987). Existen tres CDR (o regiones CDR) de cadena pesada y tres de cadena ligera en la porción variable de una inmunoglobulina. Por lo tanto, las "CDR", como se utilizan en la presente se refieren a la totalidad de las tres CDR de cadena pesada, o la totalidad de las tres CDR de cadena ligera (o ambas CDR, tanto de todas las cadena pesada como todas las de cadena ligera, si es apropiado).

Las CDR proporcionan la mayor parte de los residuos de contacto para la unión del anticuerpo al antígeno o epítopo. Las CDR de interés en esta invención se derivan de las secuencias de cadena pesada y ligera variable de anticuerpo donador e incluyen análogos de las CDR que se encuentran de manera natural, análogos los cuales también comparten o retienen la misma especificidad de unión a antígeno y/o capacidad neutralizante que el anticuerpo donador del cual se derivan.

Mediante el término "compartir la especificidad de unión a antígeno o la capacidad neutralizante" se quiere indicar, por ejemplo, que aunque mAb 2B6 (véanse las patentes de E.U.A. Nos. 5,683,892; 5,693,323; 5,783,184; 5,851 ,525 y 6,129,913; incorporadas en la presente como referencia) se pueden caracterizar por cierto nivel de afinidad de antígeno, una CDR codificada por una secuencia de ácido nucleico de 2B6 en un ambiente estructural apropiado puede tener una afinidad menor o mayor. Se espera que las CDR de 2B6 en dichos ambientes no obstante, reconozcan a uno o varios de los mismos epítopos que 2B6. Las CDR de cadena pesada ejemplares de 2B6 incluyen la SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9 y las CDR de cadena ligera ejemplares de 2B6 incluyen la SEQ ID NO: 0; SEQ ID NO: 11 y la SEQ ID NO: 12.

Un "fragmento funcional" es una secuencia variable de cadena pesada o ligera parcial (por ejemplo supresiones menores en la parte terminal amino o carboxilo de la región variable de ¡nmunoglobulina) la cual retiene la misma especificidad de unión a antígeno y/o capacidad neutralizante que el anticuerpo del cual se deriva el fragmento.

Un "análogo" es una secuencia de aminoácidos modificada por al menos un aminoácido en donde dicha modificación puede ser típica o una sustitución o un rearreglo de algunos aminoácidos (es decir, no mayor de 10), modificación la cual permite que la secuencia de aminoácidos retenga las características biológicas, por ejemplo, especificidad de antígeno y alta afinidad, de la secuencia no modificada. Por ejemplo, se pueden construir mutaciones (silenciosas o que no se expresan) por medio de sustituciones, cuando ciertos sitios de endonucleasa de restricción se generan dentro o circundando a las regiones que codifican para CDR.

También pueden surgir análogos como variaciones alélicas. Una "variación alélica o modificación" es una alteración en la secuencia de ácido nucleico que codifica para las secuencias de aminoácidos o peptídicas de la invención. Dichas variaciones o modificaciones se pueden deber a la degeneración en el código genético o se pueden manipular deliberadamente para proporcionar características deseadas. Estas variaciones o modificaciones pueden o no resultar en alteraciones en cualquier secuencia de aminoácidos codificada.

El término "agentes efectores" se refiere a moléculas portadoras no proteínicas a las cuales se pueden asociar por medios convencionales los anticuerpos alterados y/o las cadenas ligera o pesadas sintéticas del anticuerpo donador u otros fragmentos del anticuerpo donador. Dichos portadores no proteínicos pueden incluir portadores convencionales utilizados en el campo de diagnóstico, por ejemplo, esferas de poliestireno o de otros plásticos, polisacáridos, por ejemplo, como se utiliza en el sistema BIAcore [Pharmacia] u otras sustancias no proteínicas útiles en el campo médico e inocuos para su administración a humanos y animales. Otros agentes efectores pueden incluir un macrociclo, para quelar un átomo de metal pesado o radioisótopos. Dichos agentes efectores también pueden ser útiles para incrementar la semivida de los anticuerpos alterados, por ejemplo polietilenglicol.

El término "polipéptido" se refiere a cualquier péptido o proteína que comprenda dos o más aminoácidos unidos entre sí por enlaces peptídicos o enlaces peptídicos modificados, es decir, isósteros peptídicos. El término "polipéptido" se refiere tanto a cadenas cortas, denominadas comúnmente como péptidos, oligopéptidos u oligómeros y a cadenas más largas, denominadas generalmente como proteínas. Los polipéptidos pueden contener aminoácidos diferentes de los 20 aminoácidos codificados por genes. El término "polipéptidos" incluye secuencias de aminoácidos modificadas por procesos naturales tales como procesamiento post-traduccional o por técnicas de modificación química que son bien conocidas en el ámbito. Dichas modificaciones se describe bien en textos básicos y en monografías más detalladas así como en la voluminosa literatura de investigación. Las modificaciones se pueden producir en cualquier parte en un polipéptido que incluye la estructura principal peptídica, las cadenas laterales de aminoácidos y las partes terminales amino o carboxilo. Se apreciará que el mismo tipo de modificación puede estar presente en el mismo grado o en un grado variable en varios sitios en un polipéptido dado. Además, un polipéptido dado puede contener muchos tipos de modificaciones. Los polipéptidos se pueden ramificar como resultado de ubiquitinación y pueden ser cíclicos, con o sin ramificación. Los polipéptidos cíclicos, ramificados y cíclicos ramificados pueden resultar de procedimientos naturales post-traducción o se pueden elaborar por métodos sintéticos. Las modificaciones incluyen acetilación, acilación, ADP-ribosilación, amidación, unión covalente de flavina, unión covalente de una porción hemo, unión covalente de un nucleótido o derivado nucleotídico, unión covalente de un lípido o derivado lipídico, unión covalente de fosfotidilinositol, reticulado, ciclización, formación de enlace disulfuro, desmetilación, formación de reticulados covalentes, formación de cisteína, formación de piroglutamato, formilación, ?-carboxilación, glucosilación, formación de ancla GPI, hidroxilación, yodación, metilación, miristoilación, oxidación, procesamiento proteolítico, fosforilación, prenilación, racemización, selenoilacion, sulfatación, adición de aminoácidos a proteínas mediada por ARN de transferencia tales como arginilación y ubiquitinación. Véase, por ejemplo, PROTEINS - STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York, 1993 y Wold, F., Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects, pgs. 1 -12 en POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York, 1983; Seifter, et al., "Analysis for protein modifications and nonprotein cofactors", Meth. Enzymol. (1990) 182:626-646 y Rattan, et al., "Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging", Ann NY Acad Sci (1992) 663:48-62.

El término "variante" como se utiliza en la presente, es un polinucleótido o polipéptido que difiere de un polinucleótido o polipéptido de referencia respectivamente, pero que retiene propiedades esenciales. Una variante típica de un polinucleótido difiere en secuencia nucleotídica de otro polinucleótido de referencia. Los cambios en la secuencia nucleotídica de la variante pueden o no alterar la secuencia de aminoácidos de un polipéptido codificado por el polinucleótido de referencia. Los cambios nucleotídicos pueden resultar en sustituciones, adiciones, supresiones, fusiones y cortes de aminoácidos en el polipéptido codificado por la secuencia de referencia, como se describe más adelante. Una variante típica de un polipéptido difiere en la secuencia de aminoácidos de otro polipéptido de referencia. Generalmente, las diferencias se limitan de manera que las secuencias del polipéptido de referencia y la variante son muy similares en general y, en muchas regiones, son idénticos. Un polipéptido variante y de referencia pueden diferir en las secuencias de aminoácidos por una o más sustituciones, adiciones, supresiones en cualquier combinación. Un residuo aminoácido sustituido o insertado puede o no ser codificado por el código genético. Una variante de un polinucleótido o polipéptido puede ser una que se presente de manera natural tal como una variante alélica, o puede ser una variante que no se conoce o que no ocurre de manera natural. Las variantes que no se producen de manera natural de los polinucleótidos y polipéptidos se pueden elaborar por técnicas de mutagénesis o por síntesis directa.

Como se utiliza en la presente, la "bronquitis eosinofílica" se refiere a una condición en la cual un mamífero presenta cuentas celulares cuantitativas en esputo (eosinófilos mayor de 2%) lo cual responde a tratamiento con corticosteroide. Puede presentarse sola o asociada con asma o en algunos pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Típicamente, en comparación con pacientes asmáticos, aquellos con bronquitis eosinofílica experimentan el síntoma de tos únicamente y tienen una función pulmonar y capacidad de respuesta de las vías respiratorias normales (Thomson adn Chaudhuri American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 170:4-5 (2004), y Gibson, et al. Thorax 57:178-182 (2002)). En la mayor parte de los pacientes con la bronquitis eosinofílica responde al tratamiento con esteroides inhalados pero algunos requieren una dosis mínima de prednisona para mantenerse controlados. La bronquitis eosinofílica y/o el asma se pueden considerar graves en un paciente cuando el paciente requiera por lo menos 35-40 mg/día de prednisona para controlar los síntomas de cualquier condición.

Como se utiliza en la presente, el término "eosinofilia de las vías respiratorias" se refiere a cualquier enfermedad o trastorno en el cual el paciente tiene cualquier cantidad de eosinófilos en cualquiera de las vías respiratorias que incluyen, pero que no se limitan a pulmones. Los eosinófilos se pueden detectar, por ejemplo, por biopsia, esputo y/o lavado. Las enfermedades asociadas con eosinofilia en las vías respiratorias incluyen pero no se limitan a asma eosinofílico COPD eosinofílico, bronquitis eosinofílica y eosinofilia de las vías respiratorias asociado con infecciones virales que incluyen, pero que no se limitan a rinovirus (Shinohara, et al, Allergol Int. 2008 Dec 1 ;57(4); Wos, et al., Am J respir Crit Care Med. 2008; Handzel, et al. T cells. J. Immunol. 1998 Feb 1 ;160(3):1279-84. PMID; Mercer, er a/. Respir Res. 2005; 6:151 ; y Saetta, ef al. Clin Exp Allerg 1996;26:766-774).

De la manera en que se utiliza en la presente, "asma refractario" se refiere a una condición en donde un paciente tiene uno o ambos criterios principales y dos criterios menores, como se establece en lo siguiente: Características mayores Con el fin de obtener control para un nivel de asma persistente ligero-moderado: 1. Tratamiento con corticosteroides orales continuos o casi continuos (>50% del año) 2. Requerimiento para tratamiento con corticosteroides inhalados de dosis altas Medicamento Dosis (pg/d) Dosis (descargas/d) a. Dipropionato de >1.260 >40 descargas (42 beclometasona pg/inhalación) >20 descargas (84 pg/inhalación) b. Budesonida >1.200 >6 descargas c. Flunisolida >2.000 >8 descargas d. Propionato de fluticasona >880 >8 descargas (110 pg), >4 descargas (220 pg) e. Acetónido de triamcinolona >2.000 >20 descargas Características menores 1. Requerimiento para tratamiento diario con medicación controlada además de corticosteroides inhalados, por ejemplo ß-agonista de acción prolongada, teofilina o antagonista de leucotrieno. 2. Síntomas de asma que requieren ß-agonista de acción corta usado en una base diaria o casi diaria 3. Obstrucción persistente de las vías respiratorias (FEVi <80% predicho; variabilidad de PEF diurna >20%) 4. Una o más visitas urgentes de cuidado para asma por año 5. Tres o más "descargas" de esteroides orales al año 6. Deterioro rápido con <25% de reducción en la dosis de corticosteroide oral o inhalado 7. Evento de asma casi mortal en el pasado * Requiere que se hayan excluido otras condiciones, que se hayan tratado factores de exacerbación y que el paciente se sienta generalmente adherente.

Fahy, J. Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volumen 162, Número 6, Diciembre del 2000, 2341-2351.

Como se utiliza en la presente, "asma grave" significa la inclusión de pacientes con asma refractario. Los pacientes con asma grave no necesariamente tienen obstrucción de las vías respiratorias en todo momento y pueden o no presentar una capacidad de hiper-respuesta de las vías respiratorias pero pueden deteriorarse súbitamente en un fondo de enfermedad relativamente estable (en tratamiento). El "asma grave" también se entiende en la técnica definido por diversas escalas clínicas diferentes a las de ATS tales como las líneas de guía establecidas por Global Strategy for Asthma Management and Prevention iniciativa global para el asma (GINA) 2007 así como otras líneas de guía conocidas en el ámbito.

Como se utiliza en la presente, "reducir" o "reducción" de eosinófilos de refiere a una disminución en la cantidad de eosinófilos observados en la sangre y/o esputo de un paciente después de la administración de por lo menos un anticuerpo anti-IL-5.

De la manera en que se utiliza en la presente, la "coadministración" o "coadministrar", como se utiliza en la presente, se refiere a la administración de dos o más compuestos al mismo paciente. La coadministración de dichos compuestos puede ser simultánea o aproximadamente al mismo tiempo (por ejemplo dentro de la misma hora) o puede estar dentro de varias horas o días entre sí. Por ejemplo, un primer compuesto se puede administrar una vez a la semana mientras que un segundo compuesto se coadministra diariamente.

De la manera en que se utiliza en la presente "trastorno asociado con producción excesiva de eosinófilos" significa cualquier trastorno o enfermedad en la cual se manifiesten síntomas atípicos debido a la producción de eosinófilos. Los trastornos asociados con producción excesiva de eosinófilos incluyen, pero no se limitan a bronquitis eosinofílica, asma atópico, dermatitis atópica, rinitis alérgica, rinitis no alérgica, asma, asma grave, neumonía eosinofílica crónica, aspergilosis broncopulmonar alérgica, enfermedad celiaca, síndrome de Churg-Strauss (periarteritis nodosa más atopía), síndrome de mialgia eosinofílica, síndrome hipereosinofílico, reacciones edematosas que incluyen angioedema episódico, infecciones por helmintos, eosinofilia asociada con infecciones por parásitos y/o el tratamiento de infección parasitaria, dermatitis por oncocerca y trastornos gastrointestinales asociados con eosinófilos que incluyen pero que no se limitan a esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica,, enteritis eosinofílica y colitis eosinofílica, micropoliposis nasal y poliposis, intolerancia a la aspirina, asma y amnea del sueño obstructiva. Los productos secretores derivados de eosinófilos también se han relacionado con la promoción de angiogénesis y formación de tejido conectivo en tumores y las respuestas fibróticas observadas en condiciones tales como asma crónico, enfermedad de Chron, escleroderma y fibrosis endomiocárdica (Munitz A, levi-Schaffer F. Allergy 2004; 59:268-75, Adamko et al., Allergy 2005;60: 13-22, Oldhoff, et al. Allergy 2005; 60:693-6).

La respuesta terapéutica inducida por los métodos de esta invención es producida por la unión de un anticuerpo anti-IL-5 a IL-5 humana y de esta manera bloqueo subsecuente de la estimulación de eosinófilos. De esta manera, los métodos de la presente invención son altamente deseables para aquellas personas que experimentan bronquitis eosinofílica.

En la presente se proporcionan métodos para tratar bronquitis eosinofílica que comprende administrar al humano que padece de bronquitis eosinofílica una composición que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL5. En algunos aspectos, el humano que padece de bronquitis eosinofílica tiene bronquitis eosinofílica dependiente de esteroides. En algunos aspectos, el esteroide es prednisona y/o prednisolona. El anticuerpo anti-IL puede ser neutralizante. En otro aspecto, por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 es humanizado. Por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 puede comprender una cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 19. Por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 puede comprender una cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 21. En otro aspecto adicional, el humano padece de por lo menos un trastorno adicional asociado con producción excesiva de eosinófilos que se selecciona del grupo que consiste de asma atópico, dermatitis atópica, rinitis alérgica, rinitis no alérgica, asma, asma grave, pneumonía eosinofílica crónica, aspergilosis broncopulmonar alérgica, enfermedad celiaca, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de mialgia eosinofílica, síndrome hipereosinofílico, reacciones edematosas que incluyen angiodema episódico, infecciones por helmintos, eosinofilia asociada con infecciones por parásitos y/o el tratamiento de infección parasitaria, esofagitis eosinofílica, dermatitis por oncocerca, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica,, enteritis eosinofílica, colitis eosinofílica, micropoliposis nasal, poliposis sanal, asma por intolerancia a la aspirina, amnea del sueño obstructiva, asma crónico, enfermedad de Chron, escleroderma y fibrosis endomiocárdica.

En otro aspecto adicional, la composición que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 se administra intravenosamente. La composición que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 se puede administrar a una dosis de 750 mg. La dosis intravenosa se puede administrar intravenosamente durante 30 minutos. En otro aspecto, la composición comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 que se puede administrar intravenosamente durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 horas o de manera más específica durante un intervalo de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 60 minutos. En otro aspecto de la presente invención, la composición comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 que se administra subcutáneamente, el cual puede estar a una dosis de 250 mg. Una dosis subcutánea se puede administrar una a tres veces o más a un humano.

En otro aspecto adicional, el humano está recibiendo prednisona y/o prednisolona para la bronquitis eosinofílica dependiente de asteroides y la prednisona se reduce en por lo menos aproximadamente 90% en el humano quien padece de bronquitis eosinofílica dependiente de esteroides después del tratamiento con dicha composición que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-5. El humano que padece de bronquitis eosinofílica dependiente de esteroides experimenta una reducción estadísticamente significativa en las exacerbaciones de bronquitis eosinofílica después de recibir por lo menos la composición que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-5. El nivel de eosinófilos en el humano se reducen para encontrarse dentro de los límites normales, lo cual se entiende en la técnica que se puede medir por una diversidad de métodos que incluyen pero que no se limitan a raspado bronquial. A modo de ejemplo, dentro de los límites normales se incluiría, pero no está limitado a cuentas celulares de esputo cuantitativas que presentan eosinófilos menores de 2%. Los niveles de eosinófilos permanecen dentro de los límites normales durante por lo menos 8 semanas después de la última dosis de la composición que comprende anticuerpo anti-IL-5. Los niveles de eosinófilos se pueden reducir en sangre y/o esputo.

En otro aspecto, se proporcionan métodos para tratar a un humano con bronquitis eosinofílica en donde la composición comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 que comprende un primer anticuerpo anti-IL-5 y un segundo anticuerpo anti-IL-5. La composición que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 se puede coadministrar con un esteroide.

La presente invención también proporciona métodos para reducir eosinófilos en un humano quien padece de bronquitis eosinofílica que comprende administrar una composición que comprende un primer anticuerpo anti-IL-5 y un segundo anticuerpo anti-IL-5. En la presente también se proporcionan métodos en donde por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 se coadministra con un esteroide.

La presente invención también proporciona el uso de por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de bronquitis eosinofílica. La presente invención proporciona el uso de un anticuerpo anti-IL-5 o un fragmento del mismo para el tratamiento de bronquitis eosinofílica que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una composición que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-5. En la presente también se proporcionan composiciones farmacéuticas capaces de tratar bronquitis eosinofílica o de aliviar los síntomas producidos por la misma y formulados para los métodos y usos descritos en la presente. La presente invención proporciona un anticuerpo anti-IL-5 para uso en el tratamiento de bronquitis eosinofílica, para administración solo o en combinación con un esteroide. Los anticuerpos anti-IL-5 de la presente invención también proporcionan anticuerpos anti-IL-5 para la totalidad de los métodos y usos descritos en la presente.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de esta invención. Los resultados del ejemplo 1 se publicaron en Parameswaran, et al. The New Engl J Med 360(10):985-993 (2009), la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad.

EJEMPLO 1 El estudio es un ensayo de grupo en paralelo, controlado por placebo, aleatorizado de hasta 26 semanas. A los pacientes se les observó cada dos semanas y se distribuyeron aleatoriamente para el tratamiento en la semana 2. El anticuerpo monoclonal humanizado para IL-5, mepolizumab se administró en una dosis de 750 mg o placebo durante 30 minutos las semanas 2, 6, 10, 14 y 18. La dosis de prednisona se redujo en la semana 6, 10, 14, 18 y 22, excepto en pacientes quienes habían requerido prednisona en una dosis diaria de 10 mg o mayor. Las variables medidas cada dos semanas son: cuestionario control de asma Juniper (ACQ), calificación Likert de síntoma, curvas de flujo-volumen expiratorio máximo FEVi y capacidad vital lenta (VC) antes y 15 minutos después de 200 pg de salbutamol, cuentas de células cuantitativas de esputo y eosinófilos en sangre. Como un resultado de la reducción de prednisona los pacientes pueden tener una exacerbación clínica o desarrollar síntomas incómodos de supresión de esteroides. Las exacerbaciones se definen por un incremento en el uso de salbutamol de cuatro o más descargas/día o por síntomas respiratorios nocturnos o en vigilia en dos días consecutivos o por una disminución en la FE\A posterior a salbutamol >15% a partir de la visita de aleatorización o por un cambio de dos puntos en la calificación Likert para tos o como lo decida el investigador.

La espirometría se realizó de acuerdo con las recomendaciones de la American Thoracic Society (American Thoracic Society, Standard ization of Spirometry, 1994 update, Am J Respir Crit Care Med. 152:1 107-1 136 (1995)) y los valores predichos se obtienen de Crapo et al., (Crapo, et al. Am Rev Respir Dis. 123:659-94 (1981 )). El control de asma se determinó utilizando el cuestionario de control de asma validado Asthma Control Questíonnaire (Juniper, et al. Eur Respir J, 14:902-7 (1999)). Además, los síntomas de tos, sivilancias, tórax apretado y disnea se evaluaron durante 7 días antes de cada visita en una escala Likert de 7 puntos (7, sin síntomas; 1 peor) (Guyatt, et al., J Chronic Dis. 40:1129-33 (1987)). Se indujo producción de esputo y se procesó como se ha descrito por Pizzichini ef al. (Pizzichini, et al. Eur respir J, 9:1 174-1 180 (1996)). Se midió la capacidad de respuesta de las vías respiratorias a metacolina utilizando el método de respiración corriente de Cockcroft et al. (Cockcroft et al. Clin Allerqy. 7:235-43 (1977) después de retención de ß-agonistas durante 24 horas.

Las exacerbaciones para este ejemplo se definen ya sea como un incremento iniciado por el paciente en su dosis diaria de albuterol durante cuatro o más descargas a síntomas control de tórax apretado o cualquiera de los siguientes: síntomas respiratorios nocturnos o en vigilia durante dos días consecutivos, una disminución de más de 15% en FEV-i de la marca en aleatorización después del uso de albuterol en un empeoramiento de 2 puntos en la clasificación de Likert para tos por los investigadores a su criterio en base en el empeoramiento clínico general. Para la última exacerbación las cuentas de células de esputo no se conocen por el médico que realiza el tratamiento en el momento en que se realiza esta decisión y no se consideran en la definición de exacerbaciones.

Las exacerbaciones, a menos que estén acompañadas por neutrofilia en esputo, se tratan con 30 mg de prednisona durante 7 días. Durante este tiempo al paciente se le separa del estudio y se le observa nuevamente a las 2 y 4 semanas. Si la exacerbación está acompañada por inflamación de las vías respiratorios neutrofílicas (cuenta celular total, >15 x 106 por gramo de esputo; neutrófilos >80%) se trata con 500 mg de amoxicilina-ácido clavulánico dos veces al día durante 10 días; los pacientes con exacerbaciones neutrofílicas no se retiran del estudio y continúan con el procedimiento para reducción de prednisona.

El tamaño de la muestra se basó en el resultado primario de la proporción de pacientes quienes presentaron exacerbaciones en cada bloque de tratamiento. Se esperó que todos los pacientes en el placebo presentarán exacerbación cuando la dosis se redujo en 50% mientras que un máximo de 4 pacientes en el grupo activo presentaron exacerbaciones para una reducción de dosis similar. El estudio presentaba una capacidad de 90% para detectar esta diferencia. Entre comparaciones de grupos de datos distribuidos normalmente se compararon utilizando la prueba T no pareada y datos no normales se compararon utilizando la prueba mediana en un análisis de intención para tratar. Los datos proporcionales se analizaron utilizando la prueba exacta de Fisher. La probabilidad acumulativa y el tiempo de exacerbación entre los grupos de tratamiento se comparó por los métodos de peligros proporcionarles de Cox. Todas las pruebas son de 2 lados y la significancia se aceptó a nivel de 95% y los análisis se realizaron utilizando el Statistical Package for Social Sciences, versión 13.0 (SPSS, Chicago, IL).

Los pacientes que satisfacen los siguientes criterios de inclusión se incluyeron en el estudio de tratamiento con anticuerpo monoclonal anti-IL-5 para bronquitis eosinofílica, eosinofilia en esputo, en pacientes con asma tratado crónicamente con corticosteroides inhalados sistémicos y en dosis altas: * Pacientes adultos con edad de 18-70 años quienes habían seguido como pacientes ambulatorios y quienes se había encontrado que requieren una dosis mínima de tratamiento de prednisona (además de un tratamiento de esteroides inhalados en dosis altas) para evitar exacerbaciones frecuentes asociadas con eosinofilia en esputo inducida.

* Pacientes quienes, en el análisis de cribado y las visitas iniciales mostraron esputo con eosinofilia y síntomas. Los síntomas pueden ser alteración de actividad y sueño pero no, en opinión del médico que trata, son suficientemente graves para ser preocupantes.

* Aunque FEN^ después de supresión de broncodilatadores apropiadamente, antes y después de salbutamol (200 mg) inhalado y metacolina, se midió PC20, estas necesidades no son anormales puesto que la prednisona se requiere para el control de bronquitis eosinofílica y cualquier consecuencia clínica de esto, y debido a que la bronquitis puede presentarse sin estas características de asma.

* En las mismas dosis de corticosteroide durante por lo menos un mes.

El estudio se dividió en 3 períodos de estudios secuenciales como sigue y como se presenta en la figura 1 : Periodo 1 : Bronquitis eosinofílica sintomática (con o sin asma) sobre la misma dosis de prednisona durante 6 semanas o más.

Periodo 2: Reducción estandarizada de prednisona (y esteroide inhalado si la prednisona se suspende durante el tratamiento de estudio) a intervalos de 4 semanas hasta que existe una exacerbación clínica y eosinofílica o efectos molestos de retiro de esteroides.

Periodo 3: Eliminación por lavado.

A los pacientes se les observó cada 2 semanas. Las inyecciones intravenosas de anticuerpo anti-IL-5 (mepolizumab) 750 mg, o placebo, se administraron en las semanas 2, 6, 10, 14 y 18. Las dosis de prednisona se redujeron de una manera estándar. En el cuadro 1 se presenta un resumen de los datos demográficos de los pacientes y las características iniciales.

CUADRO 1 Características demográficas y clínicas de los pacientes, en los valores iniciales* Antagonistas de receptor de leucotrieno (número de 2 1 pacientes) Atopía (número de pacientes) 3 4 Poliponasal (número de pacientes) 3 5 Antecedentes de hábito de fumar de >10 paquetes al 2 3 año (número de pacientes) *Los valores más-menos son medias+SD (desviación estándar). Los valores son aquellos registrados en el momento del análisis, a menos que se establezca en otro sentido. No hubo diferencia significativas entre los dos grupos para cualquiera de las variables excepto el número de eosinófilos en esputo (P = 0.03). FENA indica volumen de expiración forzada en 1 segundo.

†Los valores previos más bajos y máss alto para FEV, se refieren a los valores más bajos y más alto históricos registrados desde que los pacientes fueron observados por primera vez en la clínica %La dosis inhalada de corticosteroide es equivalente a fluticasona inhalada Resultados Diecinueve de los 20 pacientes completaron el estudio. Un sujeto quien recibió el medicamento activo se retiró del estudio después de la tercera infusión debido a fallo cardíaco, pero se incluyó en el análisis. De esta manera, el análisis principal incluye 20 pacientes y el análisis por protocolo incluye solo a los 18 sujetos quienes presentaron eosinofilia de las vías respiratorias en los valores iniciales.

Resultados primarios Exacerbaciones Se presentaron 12 exacerbaciones por asma en el grupo placebo. Nueve se asociaron con eosinofilia en esputo y tres se asociaron con neutrofilia en esputo, de los cuales dos se presentaron en un paciente quien finalmente fue tratado para una exacerbación asociada con eosinofilia en esputo. Así, 10 de los 11 pacientes en el grupo placebo presentaron exacerbaciones que llevaron al tratamiento con prednisona o antibióticos. En contraste, hubo dos eventos en el grupo con mepolizumab (una exacerbación neutrofílica y un retiro debido a un evento adverso) (p = 0.008). Las exacerbaciones se identificaron por una declinación en FEVi y criterios adicionales en siete pacientes (uno en el grupo de tratamiento activo y seis en el grupo placebo) por un incremento en el rescate de 2-agonista (tres pacientes en el grupo placebo) y por síntomas nocturnos (un paciente en el grupo placebo). Un cambio en la escala de Likert únicamente o a criterio del médico no se utilizó en paciente alguno para identificar una exacerbación o para iniciar un cambio en la dosis de prednisona. La mediana de tiempo para exacerbación (sin importar el tipo de bronquitis) fue de 12 semanas en el grupo placebo y de 20 semanas en el grupo tratado con mepolizumab (p = 0.003) (figura 2).

No hubo exacerbaciones asociadas con bronquitis neutrofílica en el grupo tratado con mepolizumab mientras que hubo tres en el grupo placebo.

Reducción en la Dosis de Prednisona En el grupo tratado con mepolizumab los pacientes presentaron una media (+SD) de reducción de prednisona de 83.8% + 33.4% de la reducción posible máxima por procedimiento en comparación con 47.4% + 40.5% en el grupo placebo (p < 0.04). En términos absolutos, la media de dosis de prednisona se redujo de 11.9 mg a 3.9 mg en el grupo tratado como mepolizumab y de 10.7 a 6.4 mg en el grupo placebo (mediana de reducción en los dos grupos, de 10 a 5 mg) (P = 0.11 ).

Análisis de Subgrupo Pre-especificado Los datos para 8 de los 10 pacientes en el grupo placebo quienes experimentaron una exacerbación acompañada por eosinofilia con esputo y que fueron censados en ese momento, mientras que ninguno de los pacientes quienes recibieron mepolizumab presentó una exacerbación asociada con eosinofilia con esputo (P = 0.02). Hubo tres exacerbaciones en el grupo placebo asociadas con neutrofilia con esputo. En el grupo tratado con mepolizumab hubo cinco episodios de números aumentados de neutrófilos con esputo (en cuatro pacientes) durante las visitas sistemáticas, pero los episodios no se asociaron con un cambio en las medidas que definieron una exacerbación y por lo tanto no fueron tratados.

En el grupo tratado con mepolizumab hubo una media (+SD) de reducción en el uso de prednisona de 94.3 + 12.9% de la reducción máxima posible por procedimiento en comparación con 47.5% + 42.2% en el grupo placebo (p = 0.01).

Resultados secundarios preespecificados Una infusión única de mepolizumab se asocia con una reducción en el número de eosinófilos dentro de los límites normales en esputo (P = 0.005) y sangre (P = 0.004). Los niveles permanecieron dentro de los límites normales después de las reducciones en la dosis de prednisona hasta por 8 semanas después de la última infusión de mepolizumab (P = 0.01 ). En contraste, una reducción en la dosis de prednisona en el grupo placebo se asocio con un incremento significativo en el número de eosinófilos en esputo y sangre (figuras 3A-3B y cuadro 2A). No hubo un efecto significativo de mepolizumab en los tipos de células diferentes a los eosinófilos en esputo o sangre, excepto por una reducción significativa de linfocitos en esputo 4 semanas después de la quinta infusión (P = 0.001). El tratamiento con mepolizumab se asocia con una mejoría ligera en FEVi (media, 300 mi), una mejoría no significativa en los síntomas de asma y una mejoría significativa en las calificaciones del cuestionario de control de asma Juniper (P = 0.01) (Cuadro 2A y figuras 3A-3B).

Resultados Secundarios Una infusión única de mepolizumab redujo los eosinófilos en esputo y sangre para que se encontraran dentro de los límites normales, en donde permanecieron después de la reducción de la dosis de prednisona (p < 0.05) y hasta por 8 semanas después de la última infusión de mepolizumab. En contraste, los eosinófilos en esputo y sangre aumentaron de manera significativa con reducción de prednisona en el grupo placebo (cuadro 2B). El tratamiento con mepolizumab se asocio con la mejoría en FEVi, síntomas de asma y la calificación del cuestionario de control de asma, como se muestra en el cuadro 2A.

Un resumen de las variables antes y después del tratamiento para pacientes tratados con mepolizumab se presentan en el Cuadro 2A. Un resumen de las variables antes y después del tratamiento para pacientes tratados con placebos se presentan en el Cuadro 2B.

CUADRO 2A Variables antes v después del tratamiento con mepolizumab CUADRO 2B Variables antes y después del tratamiento con placebo Seguridad Un paciente en el grupo tratado con mepolizumab presentó disnea progresiva después de recibir tres infusiones del medicamento y se separó del estudio. Los investigadores, quienes no tenían conocimiento de las asignaciones por grupo en el estudio determinaron que este paciente presentaba arteriopatía coronaria preexistente; la falta de aliento fue atribuible a fallo cardíaco debido a cardiomiopatía isquémica. El paciente no experimentó biopsia del endocardio o generación de imagen por resonancia magnética cardíaca para descargar cardiomiopatía eosinofílica. Un paciente en el grupo placebo murió súbitamente en casa, seis meses después de completar todo el estudio. En la autopsia, se identificó la causa de muerte como ataque cardíaco súbito debido posiblemente a taquiarritmia ventricular y no se adscribió a empeoramiento de asma. Un paciente en el grupo tratado con mepolizumab reportó presentar dolores y cansancio cuando las dosis de prednisona se redujo a 2.5 mg. Un paciente en el grupo placebo presentó hipoadrenalismo durante la reducción de prednisona de 12.5 mg a 5 mg al día (como se demostró por una respuesta de cortisol reducida a una prueba de estimulación de corticotrofina corta). No hubo otros eventos adversos graves. No hubo anomalías significativas en los valores químicos de sangre atribuibles a mepolizumab.

Discusión Estos datos muestran que los raros pacientes con asma quienes continúan presentando eosinofilia con el esputo incluso cuando se trata con prednisona oral y dosis alta de corticosteroides inhalados, el tratamiento con un anticuerpo monoclonal humanizado contra IL-5 permite una reducción en la dosis de prednisona sin el desarrollo de exacerbaciones de asma. Estos resultados son contrarios a los resultados negativos de estudios anteriores con un anticuerpo similar (Leckie, et al. Lancet 2000; 356: 2144-8; Kips, et al. Am J Respir C t Care Med 2003; 167: 1655-9; y Flood-Page, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1062-71 ) en pacientes con formas más comunes de asma y en concordancia con aquellos en síndrome de hipereosinofilia (HES) (Klion, et al. Blood 2004; 103: 2939-2941 ; Garrett, et al. J. Allergy Clin Immunol 2004; 1 13: 115-1 19; L y Rothenberg, et al. N Engl J Med 2008; 358: 1215-28), y en dos casos reporte de extractos de asma con eosinofilia en esputo (Korn, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: A486) y HES con asma (Hargreave, et al. Clin Exp Allergy (extracto) 2004; 34: 1807).

En pacientes en el presente estudio, con asma de inicio adulto, la eosinofilia en el esputo que persistió en presencia del tratamiento de corticosteroide oral e inhalado se revertió por el tratamiento con anti-IL-5 y los pacientes mejoraron clínicamente. En contraste, en estudios anteriores, los eosinófilos en esputo no se midieron o hubo poca o nula eosinofilia de esputo en el inicio del estudio (Kips, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1655-9 y Flood-Page, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1062-71 ). Ninguno de los estudios anteriores reportó el efecto de este tratamiento en el subconjunto pequeño de pacientes con eosinofilia de vías respiratorias en los valores iniciales. Por lo tanto, es posible que la carencia del beneficio clínico en ensayos anteriores sea debido a que la mayor parte de los pacientes aleatorizados no presentan el fenotipo clínico que estudiamos, eosinofilia persistente de las vías respiratorias pese al tratamiento con corticosteroides.

Este estudio tiene limitaciones significativas. En primer lugar, existe un desequilibrio en el porcentaje inicial de eosinófilos de esputo entre los dos tratamientos, en donde el grupo tratado con mepolizumab presenta una cuenta superior de eosinófilos en esputo. Es posible que los pacientes quienes respondieron a mepolizumab sean aquellos con los números más elevados de eosinófilos en esputo pese al tratamiento con corticosteroides. En segundo lugar, aunque el estudio demostró un efecto significativo de disminución de prednisona, no hubo una diferencia estadísticamente significativa en el resultado clínicamente con mayor significado de las dosis de prednisona finales en los dos grupos de tratamiento. En tercer lugar, el estudio se basa en pruebas objetivas anteriores de asma, como se indica por la variable de limitación de flujo de aire. Dado que la mayor parte de los pacientes presentaron exacerbaciones frecuentes en el pasado y se encontraban en una dosis de mantenimiento de un broncodilatador de acción prolongada o presentaban obstrucción de flujo de aire moderado en los valores iniciales, el estudio no volvió a probar la reversibilidad de albuterol o la respuesta excesiva de las vías aéreas a metacolina en todos los pacientes en los valores iniciales. En cuarto lugar, los pacientes estudiados representan sólo una proporción pequeña de pacientes con asma y eosinofilia de esputo persistente y nuestros resultados probablemente no se apliquen a la mayor parte de los pacientes con asma. En quinto lugar, pese a los esfuerzos, los investigadores posiblemente no permanecieron completamente en desconocimiento de la asignación de tratamiento debido a que en parte tenían conocimiento de las cuentas de células de esputo. En sexto lugar, el estudio es muy pequeño y no se puede considerar clínicamente indicativo.

En resumen, el mepolizumab intravenoso reduce los eosinófilos en sangre y esputo y disminuye la prednisona en pacientes con asma quienes presentan eosinófilos en esputo pese a la prednisona oral y al tratamiento con esferoides inhalados en alta dosis. Este estudio piloto pequeño es potencialmente indicativo en el ámbito clínico y aclara la importancia de seleccionar sujetos con eosinofilia en las vías respiratorias para estudiar un medicamento antieosinofílico en asma.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una composición que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-5, en la preparación de un medicamento para tratar bronquitis eosinofílica en un humano quien padece de bronquitis eosinofílica.

2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el humano tiene bronquitis eosinofílica dependiente de esteroide.

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde el esteroide es prednisona y/o prednisolona.

4. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la bronquitis eosinofílica es grave.

5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 es un anticuerpo IL-5 humano.

6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 es un anticuerpo anti-IL-5 neutralizante.

7. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 es un anticuerpo anti-IL-5 humanizado.

8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 comprende una cadena pesada que comprende la SEQ ID NO: 19.

9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 comprende una cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 21.

10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el humano padece de por lo menos un trastorno adicional que se asocia con exceso de producción de eosinófilos que se selecciona del grupo que consiste de asma atópico, dermatitis atópica, rinitis alérgica, rinitis no alérgica, asma, asma grave, neumonía eosinofílica crónica, aspergilosis broncopulmonar alérgica, enfermedad cilíaca, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de mialgia eosinofílica, síndrome hipereosinofílico, reacciones edematosas que incluyen angioedema episódico, infecciones por helmintos, eosinofilia asociada con una infección parasitaria y/o tratamiento de la infección parasitaria, dermatitis por oncocerca, esofagítis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, enteritis eosinofílica, colitis eosinofílica, micropoliposis nasal, poliposis nasal, asma por intolerancia a aspirina, amnea del sueño obstructiva, asma crónico, enfermedad de Crohn, escleroderma y fibrosis endomiocárdica.

11. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable por vía intravenosa.

12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable a una dosis de 750 mg.

13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable intravenosamente durante 30 minutos.

14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde el humano recibe prednisona para la bronquitis eosinofílica dependiente de esteroides y la prednisona se reduce en por lo menos aproximadamente 90% en el humano que padece de bronquitis eosinofílica dependiente de esteroide después del tratamiento con la composición que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-5.

15. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde el humano que padece de bronquitis eosinofílica dependiente de esteroide experimenta una reducción estadísticamente significativa en las exacerbaciones de bronquitis eosinofílica después de recibir por lo menos una dosis de dicho medicamento.

16. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el nivel de eosinófilos en el humano se reduce para encontrarse dentro de los límites normales después de por lo menos una dosis de dicho medicamento.

17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el nivel de eosinófilos permanece dentro de los límites normales durante por lo menos 8 semanas después de la última dosis de dicho medicamento.

18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 que comprende un primer anticuerpo anti-IL-5 y un segundo anticuerpo anti-IL-5.

19. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con un esteroide.

20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde la composición que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-5 reduce de manera estadísticamente significativa la cantidad de esteroide requerido por un paciente para controlar exacerbaciones de bronquitis eosinofílica en comparación con el placebo.

21. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el nivel de eosinofilos se reduce en el humano en la sangre y/o el esputo.

22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el paciente también padece de asma.

23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde el asma es grave.