KR100756974B1 - 알레르기 질환 및 만성염증성 질환의 치료를 위한 약학적 조성물 및 키트 - Google Patents

알레르기 질환 및 만성염증성 질환의 치료를 위한 약학적 조성물 및 키트 Download PDF

Info

Publication number
KR100756974B1
KR100756974B1 KR1020070024402A KR20070024402A KR100756974B1 KR 100756974 B1 KR100756974 B1 KR 100756974B1 KR 1020070024402 A KR1020070024402 A KR 1020070024402A KR 20070024402 A KR20070024402 A KR 20070024402A KR 100756974 B1 KR100756974 B1 KR 100756974B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
treatment
histamine
immunoglobulin
allergic
diseases
Prior art date
Application number
KR1020070024402A
Other languages
English (en)
Inventor
전숙영
남동호
Original Assignee
전숙영
남동호
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 전숙영, 남동호 filed Critical 전숙영
Priority to JP2009500292A priority Critical patent/JP2009530269A/ja
Priority to PCT/KR2007/001251 priority patent/WO2007105910A1/en
Application granted granted Critical
Publication of KR100756974B1 publication Critical patent/KR100756974B1/ko

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • A61K31/417Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/81Drug, bio-affecting and body treating compositions involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, immunotolerance, or anergy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 포유동물에게 상기 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환의의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 상기 약학적 조성물을 투여하는 치료방법에 따르면, 표준적인 약물 치료만으로는 임상적으로 호전되지 않는 난치성 알레르기 질환 및 난치성 만성염증성 질환을 가진 환자들을 효과적으로 치료할 수 있다.
약학적 조성물, 알레르기 질환, 만성염증성 질환

Description

알레르기 질환 및 만성염증성 질환의 치료를 위한 약학적 조성물 및 키트{A pharmaceutical composition for the treatment of allergic diseases and chronic inflammatory diseases}
도 1은 SDS-PAGE와 단백질 염색에 의한 본 발명의 실시예에서 사용된 히스타민-면역글로불린 복합체 및 사람 태반 추출물에 포함된 단백질들과 펩타이드들을 분석 결과 도표.(lane 1- 분자량 마커; lane 2- 상품화된 순수 분리된 정맥주사용 사람 IgG 항체(상품명 IVglobulin, 녹십자, 한국); lane 3- 사람 태반 추출물(상품명 Laennec, 지씨제이비피, 한국); lane 5, 6- 상품화된 근육 주사용 사람 면역글로불린(상품명 감마글로불린, 녹십자, 한국); lane 7, 8-히스타민/사람 면역글로불린 복합체(상품명 히스토불린, 녹십자, 한국); lane 9- 분자량 마커.)
본 발명은 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 약학적 조성물, 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 키트, 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료 용 의약의 제조를 위한 상기 조성물의 용도 및 알레르기 및 만성염증성 질환 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
알레르기 질환은 외부적인 환경에 존재하는 알레르기 반응을 유발시키는 항원 물질(알레르겐)에 대한 과민한 면역반응(알레르기반응)으로 인하여 피부나 기도 또는 안구 점막 등에 만성적인 염증반응이 발생하는 만성 염증성 질환의 일종이다. 통상적으로 알레르기 질환에는 아토피성 피부염, 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 두드러기, 기관지 천식 등이 포함된다(Bierman CW, 등. (eds.) Allergy, asthma, and immunology from infancy to adulthood. page xvii, Saunders, Philadelphia, 1996). 한편, 상기한 알레르기 질환들은 각각 질병의 임상적 표현양상은 다르지만 매우 비슷한 병인기전으로 발병되는 것으로 알려져 있다. 이에 따라, 상당수의 알레르기 질환 환자들에서 2가지 이상의 알레르기 질환들을 동시에 앓고 있는 경우가 흔하다.
현재 알레르기 질환은 외부적인 원인 알레르겐이 밝혀진 경우 이 물질에 대한 노출을 피하거나 외부물질인 원인 알레르겐을 피하로 소량씩 주사로 투여하여 원인 알레르겐에 대한 과민한 반응을 감소시키는 알레르기 면역치료를 통하여 호전시킬 수 있다. 또한 알레르기 질환을 앓고 있는 환자들에게 현재 사용되는 부신피질 스테로이드제의 전신 혹은 국소적 투여나, 항히스타민제, 항-IgE 항체 치료제 등의 치료약물을 전신적으로 투여할 경우 한 환자에서 2 가지 이상의 알레르기 질환을 가진 경우에도 각각의 질환들과 관련된 임상증상을 동시에 효과적으로 호전시킬 수 있다고 알려져 있다.
하지만 현재의 표준적인 약물치료법은 약물이 투여되는 동안에만 알레르기 질환의 임상증상을 호전시킬 뿐 질병을 근본적으로 개선시키지 못하는 것으로 알려져 있다. 또한 기관지천식, 만성 비염, 만성 두드러기, 아토피피부염 환자들에서 충분히 검사를 하여도 외부적인 원인 알레르겐을 찾을 수 없는 경우도 상당 수가 있으며, 이들의 경우 외부적인 알레르기 원인을 찾을 수 있는 환자들에 비해서 임상적으로 더 중증 난치성인 경우가 많다고 알려져 있으나 아직까지 이 환자들을 효과적으로 호전시키거나 원인적으로 치료하여 자연경과를 바꾸어 근본적으로 호전시킬 수 있는 치료약물이나 치료법은 개발되지 못한 실정이다.
상기 알레르기 질환들이 현재 학계에서 일반적으로 주로 외부에 존재하는 항원에 대한 과민한 면역반응으로 인해서 주로 외부와 접촉하는 피부나 점막, 그리고 기도 등의 조직에 만성염증반응이 발생하다고 알려진 것과 달리 류마티스 관절염과 골관절염을 비롯한 다른 만성염증성 질환들은 자신의 몸안에 존재하는 항원(자가항원)들에 대한 면역반응으로 인하여 관절을 둘러싼 활막 조직이나 연골조직에 만성적인 염증반응이 발생하여 질병이 발생된다고 믿어져 자가면역질환으로 분류되기도한다 (Davidson A, 등. N Engl J Med 2001;345:340-50). 류마티스 관절염을 포함한 만성염증성 질환들의 경우 아직 질병의 발병기전이 명확히 밝혀지지 않아서 원인에 입각한 근본적인 치료가 불가능한 상태이다. 따라서 만성염증성 질환의 치료를 위해서 현재 주로 사용되는 스테로이드와 진통소염제, methotrexate, hydroxychloroquine, sufasalazine, ,cyclosporin A 등을 포함하는 면역조절약제들 만으로는 질병이 적절하게 조절되지 않는 경우가 흔하다고 알려져 있다.
한편, 1951년 Parrot과 Laborde에 의해서 알레르기 질환 환자들에게서 감소되어 있는 히스타민 고정능(histaminopexy)을 회복시키기 위한 방법으로 정상인의 혈청 감마글로불린과 히스타민을 결합시켜 복합체의 상태로 만들어 투여하는 치료법이 개발된 이후(J Physiol 1951;40:885-9), 유럽과 일본을 포함한 여러 국가들에서 알레르기성 비염, 기관지 천식, 아토피 피부염, 그리고 만성 두드러기의 치료를 위해 현재까지 광범위하게 사용되고 있다(Yoshii H, 등; J Allergy Clin Immunol 1997;100:809-16). 알레르기 동물 모델에서 히스타민-면역글로불린 복합체를 주사할 경우 알레르기 염증반응의 감소와 더불어 혈청내의 TNF-alpha, IL-4, 그리고 알레르기-특이 IgE 항체가 감소되는 면역조절 효과를 보인다고 알려져 있다 (Ayoub M, 등; Int Immunopharmacol 2003;3:523-539). 또한 알레르기 동물 모델에서 히스타민-면역글로불린 복합체 투여에 의한 항염증 효과는 동일한 양의 히스타민 단독 또는 면역글로불린 단독 투여 시에는 관찰되지 않는 점에 근거하여 히스타민과 면역글로불린 두 가지 물질의 결합이 알레르기 질환의 치료 효과에 중요한 역할을 할 것으로 판단되고 있다(Yoshii H, 등; J Allergy Clin Immunol 1997;100:809-16). 하지만 히스타민-면역글로불린 제제를 이용한 치료법은 현재 사용되고 있는 다른 알레르기 치료약물 들에 비해서 치료효과가 뚜렷하게 우월하지 못하다는 학계의 판단에 따라서 현재 알레르기 질환들에 대한 국제적인 표준치료 지침에서 히스타민-면역글로불린 제제를 이용한 알레르기 질환의 치료방법에 대한 언급이 빠져있는 상태이다 (Hanifin JM, 등. J Am Acad Dermatol 2004;50:391-404).
한편, 일본에서 최초에 개발된 사람의 태반 추출물을 이용한 주사제제는 간 경변증, 간기능장애에의 치료효과로 인해서 간기능 장애가 있는 간질환 환자들에서 간기능을 회복시키기 위한 용도로 일본, 한국, 유럽 등의 국가들에서 사용되고 있다 (Nakayama S, 등. Nippon Yakur igaku Zasshi 1989;94:289-97). 일본을 포함한 일부 아시아 지역에서는 소수의 임상의들에 의해서 이러한 태반 추출물이 아토피피부염, 기관지천식, 류마티스 관절염과 같은 만성 난치성 질환의 치료에 효과가 있다고 주장하여 왔으나 (Nishimura 등.The Allergy in Practice 1986;6:437-440), 아직 이러한 치료 효과가 다수의 연구자들에 의해서 체계적인 임상연구를 통해서 학술적으로 확실하게 입증된바가 드물다. 또한 태반 추출물의 약리적인 효과의 작용기전도 아직 확실하게 밝혀지지 않은 상태이다.
따라서 당업계에는 아직 태반 추출물을 이용한 주사치료법이나 히스타민-면역글로불린 복합체를 이용한 주사요법의 경우 현재 사용되는 표준적인 약물치료에 비해서 임상적으로 뚜렷하게 더 좋은 치료효과를 내지 못하다고 알려져 국제적으로 알레르기 질환이나 만성염증성 질환의 표준 치료법으로 인정받지 못하고 있다. 일례로 태반 추출물 치료는 아토피 피부염을 포함한 기타 알레르기 질환의 국제적인 치료 지침들에서 표준요법으로 인정받지 못하고 있는 실정이다(Hanifin JM, 등. J Am Acad Dermatol 2004;50:391-404).
최근 50년 동안 전 세계적으로 기관지천식, 아토피피부염, 알레르기 비염, 만성 두드러기 등을 포함하는 알레르기 질환과 류마티스 관절명을 포함한 만성염증성 질환을 앓고 있는 환자들의 수가 빠르게 증가하고 있다고 알려져 있다 (Bach JF. N Engl J Med 2002;347:911-20). 하지만 알레르기 및 만성염증성 질환의 발생이 급격하게 증가하는 이유나 또는 이들 질환의 정확한 발병기전을 밝히지 못한 이유로 상기 질환들에 대한 효과적이 예방 방법이나 상기 질환들을 근본적으로 치료시킬 수 있는 약물이나 치료법이 개발되지 못한 상태이다.
현재 알레르기 질환 및 만성염증성 질환을 가진 환자들 중 상당 수 에서는 현재의 표준적인 약물 치료방법 만으로 충분한 정도의 임상적인 호전을 얻지 못하는 경우도 흔하다. 이에 따라, 상당수의 알레르기 질환 및 류마티스 관절염을 포함하는 만성염증성 질환 환자들이 대체 요법이나 보완 요법을 찾는 현상은 전세계적으로 매우 흔한 현상이다 (Passalacqua G, 등. J Allergy Clin Immunol 2006;117;1054-62). 특히 이러한 난치성 알레르기 및 만성염증성 질환 환자들의 경우 전신적 스테로이드나 면역억제제를 투여할 경우 임상적으로 증상을 완화할 수 있다고 알려져 있으나 질병의 경과가 만성적인 질환인 이유로 인해서 지속적인 사용할 경우 전신적인 부작용의 발생 가능성이 높아서 장기간 지속적으로 사용하지 못하는 경우가 흔하다 (Larche M, 등. Nature Med 2005;S69-S76). 따라서 현재 기존의 약제들 보다 효과적이고 안전하며, 근본적으로 질환을 호전시킬 수 있는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환의 치료를 위한 약학적 조성물과 치료방법의 개발이 절실히 요구되는 상황이다.
이에 본 발명자들은 기존의 약물 치료법만으로는 효과적으로 조절되지 않는 난치성 알레르기 질환 및 만성염증성 질환을 가진 환자들에서 보다 효과적인 치료 약물 및 치료방법을 개발하기 위해서 많은 노력을 기울였다.
기존에 알레르기 질환으로 알려진 기관지천식, 만성 비염, 만성 두드러기, 아토피 피부염을 앓고 있는 환자들의 상당 수 그리고 류마티스 관절염을 포함하는 만성 염증성 질환들에서 질병의 병인기전에 자신의 단백질에 대한 면역반응(자가면역)이 관여함이 여러 연구자들에 의해서 제시된 바 있으며, 다양한 시험관(in vitro) 연구 또는 동물모델을 통하여 증명된 바 있다 (Rottem M, 등. Int Arch Allergy Immunol 2003;132:210-214; Greaves M. Clin Rev Allergy Immunol 2002;23:171-83; Schmid-Gredelmeier P, 등. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1068-75; Davidson A, 등. N Engl J Med 2001;345:340-50). 또한 여러 종류의 동물 모델들에서 규명된 특정 자가항원 단백질을 펩타이드의 형태로 투여하여 자가항원에 대한 특이 면역관용을 유도하는 자가항원 특이-면역치료가 효과가 있을 가능성이 제시된 바 있다(Larche M, 등. Nature Med 2005;S69-S76). 따라서 사람 자가항원단백질을 이용한 자가 항원 특이-면역조절치료가 자가면역이 병인기전에 작용하는 알레르기 질환 및 만성 염증성질환의 치료에 도움이 될 가능성이 있다. 하지만 불행하게도 현재까지는 사람에서는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환에서 순수하게 한 종류의 특정 자가항원 단백질 또는 펩타이드를 경구 또는 주사로 투여하여 유의한 임상적 효과가 증명된 경우는 매우 드문 상태이다. 발명자들은 이렇게 현재까지의 자가항원-특이 면역조절치료가 사람의 자가면역기전이 관여하는 만성염증성 질환들에서 효과가 입증되지 못하는 데는 각각의 만성염증성 질환들에서 자가면역반응의 표적이되어 조직의 염증반응과 질병이 임상증상의 발생에 관여하는 자가항원 단백질들이 2 개 이상으로 매우 많기 때문(epitope spreading 현상으로 발 생된다고 설명됨, Larche M 등. Nature Med 2005;S69-S76)으로 판단하였다. 즉 현재까지 진행된 알레르기 질환 및 만성염증성 질환과 관련된 자가항원 단백질에 대한 연구들을 살펴보면 환자들 마다 다수의 사람 단백질들에 대해서 자가면역반응을 보인다고 알려졌다. 따라서 발명자들은 자가면역 현상을 보이는 알레르기 질환과 만성염증성 질환 환자들에서 자가항원 단백질을 이용한 항원-특이 면역요법을 시행할 경우 가능한 많은 종류의 사람 단백질들이 혼합된 치료용 주사물질을 사용하는 것이 바람직할 것으로 판단하였다. 하지만 사람의 질환을 치료하는 목적으로 여러 종류의 사람단백질이 혼합된 상태로 새로운 사람 단백질 치료약제를 개발하는 데에는 약제의 안전성을 검증하는 과정에서 많은 시간적인, 기술적인, 그리고 비용적인 어려움이 따른다. 이에 발명자들은 가능한 여러 종류의 사람 단백질들을 포함하고 있으며, 이 단백질들이 사람에게 투여 시의 안전성이 이미 검증된 기존의 약학적 조성물 제제를 찾던 중, 사람의 태반 추출물이 오랜 기간 동안 일본과 한국 그리고 유럽의 일부 국가들을 포함한 여러 나라에서 치료용 주사제로 약 50년 동안 안전하게 사용되어왔음을 확인하고(Nakayama S 등. Nippon Yakur igaku Zasshi 1989;94:289-97; Liu KX, 등. Biol Pharm Bull 1998;21:44-9) 이를 다양한 사람 자가항원 단백질이 포함된 자가항원-특이 면역치료의 재료로 사용하고자 하였다. 과거 일부 연구자들에 의해서 냉장 또는 냉동 보관된 사람의 태반조직 자체를 난치성 만성질환 환자들의 피부를 절개하고 피하로 이식하는 치료법(placental implantation)이 일부 중증 난치성 천식과 류마티스 관절염의 치료에 매우 탁월한 치료 효과를 나타낸다고 보고된 적(de Mesquita HF. Hospital (Rio J) 1968;74:755-7)이 있었으나 아직까지 그 치료 효과가 다수의 연구자들에 의해서 명확하게 검증되지 못한 이유와 더불어 이 치료법이 가지는 관혈적인(invasive) 성격과 이식으로 인한 바이러스 감염 등의 합병증에 대한 대처 법 등으로 인해서 현재 통상적인 치료법으로 실시되지 않고 있다.
본 발명자들은 기존에 일본 의사의 천식을 포함한 알레르기 질환에 대한 태반 추출물을 투여한 치료적 효과에 대한 보고(Nishimura 등.The Allergy in Practice 1986;6:437-440)에 근거하여 본 발명의 실시예에서 일부 기술한 바와 같이 장기간 현재 통상적으로 실시되는 표준적 약물치료를 시행받았으나 뚜렷한 임상적인 호전을 보이지 않는 난치성 만성 두드러기, 중증 난치성 아토피피부염, 중증 천식 그리고 중증 난치성 류마티스 관절염 환자들에게 태반 추출물 주사 치료를 시행하여 보았으나 2-3 개월 동안의 치료에 도 불구하고 만족할 만한 치료효과를 거둘 수 없었다. 따라서 현재 존재하는 약학적 조성물 형태의 태반 추출물만으로는 자가면역기전이 관여하는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 환자들의 임상증상을 효과적으로 개선시키지 못하는 것으로 판단하였다.
이에 본 발명자들은 본 발명의 실시예 들에서 기술한 바와 같이 기존에 알레르기 질환에서 일부 치료 효과가 있다고 알려져 있으며, 동물 모델에서 면역조절효과 (TNF alpha 억제효과 및 IL-4 억제효과)가 입증된 히스타민-면역글로불린 복합체(Ayoub M, 등; Int Immunopharmacol 2003;3:523-539)를 면역반응 조절제(adjuvant)로 활용하여 태반 추출물과 혼합하여 동시에 투여할 경우 상기 태반 추출물만을 단독으로 투여한 경우에 비해서 효과적으로 여러 종류의 사람 자가항원 단백질들에 대한 자가면역반응을 억제하여 난치성 알레르기 질환 환자 및 난치성 만성 염증성 질환 환자들을 호전시킬 수 있는 새로운 약학적 조성물을 개발할 수 있을 것이라는 가설을 세웠다.
발명자들은 상기 가설에 따라서 본 발명의 실시예들을 통하여 히스타민, 면역글로불린, 그리고 태반 추출물의 혼합물을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물의 알레르기질환 및 만성염증성 질환에 대한 치료 효과를 입증함으로서 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 실시예들에서 히스타민, 면역글로불린, 그리고 태반 추출물을 혼합하여 동시에 투여할 경우 기존에 존재하던 히스타민-면역글로불린 복합체 또는 태반 추출물 단독 투여 치료 시에는 도달하지 못하였을 정도로 난치성 알레르기 질환 및 류마티스 관절염 환자에서 뛰어난 치료효과를 나타냄을 확인 할 수 있었다. 또한 이러한 본 발명의 약학적 조성물인 히스타민, 면역글로불린, 그리고 태반 추출물의 혼합액을 동시에 투여하는 본 발명의 치료법은 기존에 사용되어온 히스타민-면역글로불린 복합체와 태반 추출물을 난치성 알레르기 질환 환자들에게 각각 신체의 다른 부위에 따로 따로 한종류의 약제당 한군데 씩 2 군데로 나누어 주사로 투여한 치료법에 비해서 유의하게 뛰어난 임상증상의 개선 효과를 보임을 확인하였다. 따라서 본 발명의 조성물인 히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물 사이에 상호작용을 통하여 치료 효과의 상승효과(synergistic effect)를 나타내어 난치성 알레르기 질환과 난치성 만성 염증성 질환환자들에게서 뛰어난 치료효과를 나타내었다고 판단한다.
이에 발명자들은 본 발명에서 히스타민, 면역글로불린, 그리고 태반 추출물이 포함된 치료용 약학적 조성물을 투여할 경우 기존의 표준적인 약물 치료들에 의해서 임상적으로 호전되지 않는 난치성 알레르기 질환 및 만성염증성 질환의 치료에 효과가 있음을 증명하였으며, 또한 본 발명의 히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물을 포함하는 치료용 약학적 조성물을 활용하여 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 새로운 치료방법을 개발하였다.
본 발명은 활성 성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 함유하는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 알레르기 질환 및 만성염증성 질환은 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 기관지천식, 류마티스관절염, 그리고 퇴행성 관절염을 포함한다.
또한, 본 발명은 히스타민을 함유하는 제1용기; 면역글로불린을 함유하는 제2용기; 및 태반 조직추출물을 함유하는 제3용기를 포함하는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 히스타민, 면역글로불린 및 태반 조직추출물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 성분을 함유하는 제1용기; 및 나머지 성분을 함유하는 제2용기를 포함하는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 키트를 제 공한다.
또한, 본 발명은 알레르기 질환 치료용 의약의 제조를 위한 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 활성성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에게 치료상 유효량의 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 함유하는 약학적 조성물, 상기 활성 성분을 포함하는 알레르기 질환 치료용 키트, 알레르기 질환 치료용 의약의 제조를 위한 상기 조성물의 용도 및 포유동물에게 상기 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 활성 성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
활성성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 함유하는 약학적 조성물은 또한 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 함유하는 알레르기 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물의 활성성분 중 하나인 "히스타민"은 생체 내에 널리 분포하는 화학식 C5H9N3의 화합물이다. 부패균이나 장내세균에 의하여 단백질 속의 히스티딘이 탈카르복시화되어 생기는데, 조직 내에서는 조직 단백질과 결합하여 비활 성 상태에 있고 항원항체반응에 의하여 알레르기나 아나필락시스가 보일 때는 비활성형인 히스타민이 어떤 작용으로 활성형이 되어 장기나 조직에 작용하는 것이라고 생각되고 있다. 본 발명의 조성물에서 사용되는 히스타민은 당업계에 공지된 방법에 의해 화학적으로 합성하거나 당업계에 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물의 또 다른 활성성분 중 하나인 "면역 글로불린"은 혈청성분 중 기능적으로 면역에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, x-ray crystalography 분석상 특징적인 공통적인 3 차 구조를 가지는 구조적 특징, 전기영동상의 공통적인 위치로 분획화되는 물리적인 특징, 그리고 아미노산 서열 분석시 일정한 공통적인 아미노산 서열을 지니는 특징등의 공통점으로 다른 종류의 단백질들과 명확히 구분할 수 있는 특질들을 지니는 특정 범위의 "당단백질"을 총칭하여 표현한 것이다. 면역글로불린은 기본구조는 분자량(dalton)이 약 2만 3000의 L사슬(경괘) 1쌍과 분자량 약 5만~7만의 H사슬(중쇄) 1쌍이 S-S 결합에 의해 연결되어 있으며, H 사슬의 종류인 γ, α, μ, δ, ε 에 의해 각각 IgG, IgA, IgM, IgD, IgE로 분류된다. 본 발명의 조성물에서 사용되는 면역 글로불린은 IgG, IgA, IgM, IgD, IgE 또는 그들의 혼합물일 수 있으며, 생물학적으로 동등한 활성을 갖는 그들의 단편 또는 그들의 혼합물일 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물에서 사용되는 면역 글로불린은 특정 항원(예, 자가항원)에 특이적이거나 비특이적인 면역 글로불린을 모두 포함한다. 본 발명의 조성물에서 사용되는 면역글로불린은 동물 또는 사람의 혈장으로부터 분리될 수 있다. 또한 본 발명의 조성물의 면역 글로불린은 일반적으로 혈장분획을 통해 제제화된 것을 사용할 수 있으며, 당업계에 공지된 방법에 따라 유전공학적으로 제조된 것을 사용할 수도 있다 (Vaughan TJ, 등. Nature Biotech 1998;16:535-539).
본 발명의 조성물의 활성성분인 "태반 추출물"은 제대조직과 융모조직을 포함하는 포유동물의 태반으로부터 당업계에서 통상적으로 사용되고 있는 공지된 방법들 (예, U.S. Patent 4,054,648)을 이용하여 얻어진 수용성 및 유기 용매 용해성 단백질들의 절편들과 펩타이드를 포함하는 복합체를 지칭한다. 본 발명의 실시예에서 사용된 현재 시판중인 주사용 사람 태반 추출물(지씨제이비피, 한국)의 약품설명서에 공지된 제작방법의 설명과 같이 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 태반 추출물은 사람 태반조직을 아세톤처리로 탈지한 후에 불완전 가수분해물이 생성되지 않도록 펩신과 염산처리로 충분한 가수분해조작을 실시하여 제조한 태반 추출 가수분해물의 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용될 태반 추출물을 제조하기 위한 태반 원료는 사전 검사를 통해서 현재까지 알려진 감염물질(바이러스, 세균, 프라이온 포함)들에 대한 감염의 가능성이 최소화되었다고 판단되는 포유동물의 태반조직을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한 이종 단백질의 투여로 인한 알레르기 반응의 발생으로 인한 부작용을 최소화하기 위해서 가급적 치료 대상인 포유동물과 동종의 포유동물로부터 유래된 태반 추출물을 사용하는 것이 바람직하나 사람의 태반을 얻는데 따르는 윤리적 문제 및 공급 물량의 문제를 극복하기 위해서 돼지 등을 포함한 다른 포유동물의 태반 추출물을 사용할 수 도 있다.
본 발명은 또한 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 함유하는 제1용기; 및 이를 희석하기 위한 주사용 증류수 또는 생리식염수를 포함하는 제2용기로 구성되어진 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 키트를 제공한다. 또한 본 발명은 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물로 구성되는 3 가지 주성분으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 주 성분을 함유하는 제1용기; 및 나머지 성분을 함유하는 제2용기를 포함하는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 알레르기 질환 치료용 의약의 제조를 위한 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 활성성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 상기한 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 활성성분으로 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 의약의 제조를 위한 용도로 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 포유동물에게 치료상 유효량의 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 약학적 조성물의 투여량은 히스타민-면역글로불린 복합체를 이용한 비특이적 면역치료에서 사용되는 히스타민-면역글로불린 복합체의 투여량, 또는 주사용 태반 추출물 치료에서 사용되는 태반 추출물의 투여량을 고려하여 결정할 수 있다. 일반적인 약학적 조성물의 경우 증상의 경중도, 환자의 나이, 체중 등에 따라 조성물의 투여량을 결정하나, 본 발명의 치료 방법에서는 상기한 조건뿐만 아니라 태반 추출물에 대한 환자의 민감도, 및/또는 히스타민 또는 면역글로불린에 대한 환자의 민감도에 따라 결정할 것이다.
또한, 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 함유하는 본 발명의 약학적 조성물의 1회 투여시의 상기 3 가지 주성분의 투여량은 히스타민은 0.05 내지 2.5㎍일 수 있고, 바람직하게는 0.1 내지 1.0㎍일 수 있으며, 면역 글로불린은 단백질량으로 0.05 내지 50㎎일 수 있고, 바람직하게는 12 내지 36㎎일 수 있으며, 태반 추출물은 단백질량으로서 50㎍내지 50mg일 수 있으며, 바람직하게는 100 내지 1000㎍일 수 있다. 히스타민, 면역 글로불린 및 태반 추출물은 동결 건조 분말의 상태로 밀봉 살균된 유리병에 담겨져 있을 수 있으며, 바람직하게는 1회 투여 시 1 내지 2 ㎖의 주사용 완충액 을 혼합하여 용해시켜 사용할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명의 범위는 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라, 본 발명의 명세서에 포함된 발명의 사상과 개념이 다양한 형태들로 구현되는 범위로 한정되어야 한다. 아래의 실시예 들은 단지 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 발명의 상세한 설명에 개시된 발명의 개념과 발상과 이에 기초한 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
실시예 1
제제예 1
사람 면역글로불린 24 ㎎
히스타민 2염산염 0.30 ㎍
염화나트륨 8㎎
아미노초산 90㎎
D-만니톨 8㎎
수산화 나트륨 적량
수산화 알루미늄 0.001-2 mg
태반 추출물 2㎎ (단백질 양으로)
주사용수 4㎖ (상기 성분들과 다른 바이알에 공급)
상기 제제예 1은 발명자들이 본 발명의 실시예 들에서 알레르기 및 만성염증성 환자들에게 치료목적으로 실제로 1 회에 투여한 본 발명의 히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물의 양에 근거하여 약학적 조성물을 구성한 것이다. 또한 면역반응 조절효과를 항진시키기 위해서 제제예 1과 같이 당업계에서 흔하게 사용하는 수산화 알류미늄등의 면역증강제(adjuvant)를 첨가할 수 있다. 또한 상기한 제제예 1의 구성성분들의 양과 비율은 치료하려는 질환의 중증도나 환자의 나이, 몸무게, 다른 질환의 동반 여부에 따라서 적절하게 증감될 수 있다.
제제예 2-1: 히스타민-면역글로불린 복합체
상업적으로 구입한 히스타민-면역글로불린 복합체 주사약제(상품명으로 "히스토불린"으로 표기됨, 녹십자, 한국)는 제조사의 약제 설명서에는 사람 면역글로불린 12mg과 히스타민 2 인산염이 0.15㎍ 포함되어 있다고 기술되어 있다. 상기 제 제는 유효성분이 건조된 상태로 밀봉된 주사용 vial과 따로 밀봉된 2ml의 주사용 증류수 vial의 형태로 공급되며, 제조회사는 주사 시 마다 이 두 가지 vial을 혼합하여 유효성분을 용해한 후 2ml씩 피하로 주사하도록 권장하고 있다. 상기 약제에 포함된 면역글로불린 성분의 재확인을 위해서 발명자들이 히스타민-면역글로불린 복합체 주사약제 내의 IgG, IgM, IgA, 알부민의 농도를 nephelometry 측정기기(COBAS INTEGRA, Roche Diagnostics GmbH, Germany)를 이용하여 정량한 결과 Human IgG 11.0 ㎎, Human IgA 0.24 ㎎이 포함된 것으로 측정되었으며, IgM 과 알부민은 상기 기기를 이용한 측정방법의 측정가능 최소 한계치 보다 낮은 농도(IgM <0.037㎎/ml, albumin <0.09㎎/ml)로 존재하여 검출되지 않았다.
제제예 2-2: 태반 추출물 주사액
본 발명의 실시예에서 사용된 상업적으로 구입할 수 있는 사람 태반 추출물 주사액은 (상품명으로 한글로 라이넥 또는 영문으로 "Laennec"으로 표기됨, 제조원-주식회사 지씨제이비피, 한국; 기술제휴 주식회사 일본생물제제, 동경, 일본) 제조사의 설명서에는 사람 자하거 가수분해물 (human placenta chorial tissue hydrolysate)로 표시되어 있으며 태반 추출물 주사액은 단백질 농도를 Bradford 방법으로 정량 시 약 500㎍/㎖로 측정되었으며 1 vial은 2ml의 황갈색 용액으로 사람 태반 추출물 단백질이 약 1mg 포함되어 있었다. 제조회사는 상기 주사액 2ml씩 피하주사 또는 근육주사로 투여하도록 권장하고 있으며, 하루에 최대 3 vial (6ml)까지 투여할 수 있다고 약제 설명서에 기술하고 있다.
본 발명의 실시예에서 사용된 상기 제제예 2-1의 히스타민-면역글로불린 복합체와 제제예 2-2의 사람 태반 추출물의 단백질 또는 펩타이드 조성을 확인하기 위해서 폴리아크릴 아마이드 겔을 이용한 전기영동(sodium dodecyl sulphate/polyacrylamide gel electrophoresis=SDS-PAGE)과 단백질 염색을 이용하여 분석해 본 결과 히스타민-면역글로불린 복합체의 경우 50-kDa의 중쇄(heavy chain)과 25-kDa의 경쇄(light chain)으로 이루어 진 IgG 항체가 주성분으로 판명되었으며, 제제예 2-2의 태반 추출물의 경우 분자량 20-kDa 미만의 사람 단백질의 분절 및 펩타이드 들이 주된 성분임을 확인할 수 있었다(도 1). 따라서 본 발명의 히스타민, 면역글불린 및 태반 추출물을 함유하는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환의 치료용 약학적 조성물은 상기 도1과 같이 간단한 전기영동(SDS-PAGE 등) 분석과 단백질 염색으로 그 조성 성분을 확인할 수 있다.
실시예 2: 표준적인 약물치료로 호전되지 않는 난치성 알레르기 질환 및 만성 염증성 질환 환자들에서 본 발명의 히스타민, 면역글로부린, 그리고 태반 추출물을 포함하는 약학적 조성물의 임상적 효과 입증
실시예 2-1: 표준적인 약물치료 및 히스타민-면역글로불린 복합체 치료만으로 임상적으로 호전되지 않는 난치성 아토피 피부염 환자에서 본 발명의 히스타민, 면역글로불린, 그리고 태반 추출물을 포함한 조성물을 이용한 치료를 실시한 후에 유의한 임상적 호전을 보인 실시예
47세 여자환자가 약 5년 이상 계속 지속된 주로 안면부 (눈 주위와 얼굴)을 침범하는 붉은색 발적과 소양증, 건조증, 각질 등의 전형적인 아토피피부염의 임상양상을 주소로 내원하였다. 환자는 여러 병원에서 상기 진단명으로 약물치료를 받았으나 증상이 환자자신이 만족할 정도로 개선되지 않았다 하였다. 내원 후 시행한 알레르기 피부단자 시험 결과 흔한 흡입알레르겐과 음식물 알레르겐들에 대해서 모두 음성반응을 보였다. 상기환자는 내인성 아토피피부염으로 진단하였다. 이에 표준적인 약물 치료인 경구 항히스타민제와 저용량 경구 스테로이드, 외용 스테로이드 및 외용 면역조절제 (tacrolimus)로 처방하여 2 개월 이상 치료 하였으나 아토피피부염 증상의 유의한 호전을 관찰할 수 없었다. 이에 추가로 상기한 제제예 2-1의 히스타민-면역글로불린을 매1 주 간격으로 2달 이상 치료하였으나 잦은 임상증상의 재발을 경험하였다. 이에 발명자들은 상기 환자에게 상기 제제예 2-1의 히스타민-면역글로불린 복합체 1 vial(2ml)과 상기 제제예 2-2의 태반 추출물 주사액 2 바이알씩을 혼합하여 1주 간격으로 4 주간 피하로 동시에 투여하였다. 4 주간의 상기 주사 치료 후에 환자는 아토피피부염과 관련된 임상증상이 완전히 소실되어 1 달 이상 약물치료를 중단하고 외용제를 사용하지 않을 정도로 호전되었다.
그러나 치료를 중단 한 지 1 달이 지난 시점부터 차츰 피부증상이 악화되어 환자가 주사 약물 치료의 용량을 줄여서 치료를 지속하기를 희망하였다. 이에 제제예 2-1의 히스타민-면역글로불린 복합체는 투여하지 않고 제제예 2-2의 태반 추출물 2 vial(총 4ml)만을 1 주 간격으로 4 주간 주사하였다. 그런 결과 차츰 안면부 피부의 발적과 소양증이 재발하여 경구 스테로이드제를 지속적으로 복용하여야지만 피부 증상이 조절되었다. 이에 다시 제제예 2-1의 히스타민-면역글로불린 복합체와 제제예 2-2의 태반 추출물의 혼합물을 다시 1 주 간격으로 주사하기로 하고 1회에 투여되는 주사액의 용량을 감소시키기 위해서 건조 분말의 형태로 존재하는 제제예 2-1의 히스타민-면역글로불린 복합체 1 vial에 액체 상태로 존재하는 제제예 2-2의 태반 추출물 주사액 1 vial(2ml)을 혼합하여 용해시킨 후에 1 번에 피하로 1 주 당 1 회씩 4 주간 주사하였다. 상기와 같이 2 가지 제제를 동시에 투여하기 시작한지 4 주 후부터 다시 안면부 피부발적이나 소양증, 건조증 등의 증상이 완전히 소실되어 경구약물과 외용약물을 복용하지 않는 상태로 호전되었다. 환자 자신이 주관적으로 상기 2 가지 제제의 혼합 치료 전에 비해서 70%이상 호전되었다고 하였으며, 진찰 시 이학적 소견으로도 안면부 피부에 이상을 관찰할 수 없었다. 상기 실시예 2-1에서는 본 발명의 히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물을 포함하는 조성물을 피하 주사로 투여한 경우에 주사부위의 일시적인 통증이외에 상기 주사치료로 인한 어떠한 부작용도 관찰되지 않았다.
상기 실시예 2-1은 본 발명의 히스타민, 면역글로불린, 그리고 태반 추출물을 동시에 포함하는 약학적 조성물의 효과가 기존에 존재하는 히스타민-면역글로불린 복합체 주사약제나 태반 추출물 주사약제 각각의 치료 효과를 뛰어넘으며, 난치성 재발성 아토피피부염을 유의하게 임상적으로 호전시킬 수 있는, 치료효과와 안전성이 뛰어난 새로운 치료적 조성물 및 치료 방법임을 뒷받침하는 근거로 판단된다.
실시예 2-2: 표준적인 약물치료만으로 임상적으로 호전되지 않는 중증 난치성 류마티스 관절염 환자에서 히스타민, 면역글로부린, 그리고 태반 추출물을 포함하는 약학적 조성물로 치료 후 유의한 류마티스 관절염 증상의 호전을 보인 실시예
47세 여자환자가 약 3년 이상 계속 지속된 양측 손가락 과 팔꿈치 무릎 등을 침범하는 다발성 관절의 부종과 통증 그리고 아침에 관절이 1시간이상 뻣뻣한 증상을 주소로 내원하였다. 환자는 여러 병원에서 상기 진단명으로 약물치료를 받았으나 증상이 환자자신이 만족할 정도로 개선되지 않았다 하였다. 내원 후 시행한 혈액검사상 혈청 류마티스 인자 검사상 양성소견을 보였으며, 염증검사상 적혈구 침강속도(erythrocyte sedimentatin rate)가 정상치에 비해 현저 상승된 소견을 보여 중증 류마티스 관절염으로 진단하였다.
이에 표준적인 약물 치료인 경구 진통소염제와 저용량 경구 스테로이드, 항 류마티스 약제들로 처방하여 6 개월 이상 치료 하였으나 류마티스 관절염증상이 지속되어 일상생활에 상당한 지장을 받는 상태로 유지되었으나, 상기 약물치료에 의한 뚜렷한 임상적인 호전을 관찰할 수 없었다.
이에 발명자들은 상기 환자에게 상기 제제예 2-1의 히스타민-면역글로불린 복합체 1 vial(2ml)과 상기 제제예 2-2의 태반 추출물 주사액 2 바이알(4ml)씩을 혼합하여 1주 간격으로 4 주간 피하로 투여하였다. 4 주간의 상기 주사 치료 후에 환자는 류마티스 관절염과 관련된 자각적인 임상증상이 현저히 소실되어 2 주 이상 기존의 약물치료을 절반으로 감량한 상태에서도 일상생활에 지장이 없을 정도로 현저히 증상이 호전되었다.
상기 실시예 2-2는 본 발명의 히스타민-면역글로불린 복합체와 태반 추출물을 주사를 혼합하여 동시에 투여할 경우 기존의 표준 치료법에 반응하지 않는 난치성 류마티스 관절염을 포함한 만성염증성 질환 환자들을 임상적으로 현저하게 호전시킬 수 있음을 확인시켜 준다.
따라서 본 발명의 히스타민, 면역글로불린, 그리고 태반 추출물의 혼합물을 포함하는 알레르기 및 만성염증성 질환 치료용 약학적 조성물은 난치성 류마티스 관절염을 포함한 만성염증성 질환의 치료를 위한 효과적인 약학적 조성물 및 치료 방법을 제공할 수 있다.
실시예 2-3: 표준적인 약물치료만으로 임상적으로 호전되지 않는 중증 난치성 기관지천식 및 만성비염 환자에서 히스타민, 면역글로부린, 그리고 태반 추출물을 포함하는 약학적 조성물로 치료 후 유의한 임상적인 호전을 보인 실시예
50세 여자 환자가 10년간 지속된 잘 조절되지 않는 기침과 호흡곤란 증상을 주소로 내원하였다. 환자는 병력 상 최근 2 년 동안 계속해서 현재의 표준약물치료에 해당하는 스테로이드 (corticosteroid) 및 장시간 지속형 베타-길항제 (long-acting beta-agonist)의 복합제재를 매일 흡입하는 치료를 지속해왔으며, 경구 약물도 계속 복용해 왔으나 2 년 전에는 심한 천식 발작으로 기도삽관을 하고 병원에 입원치료를 받았으며, 1 년 전에는 또 한번의 중증 발작으로 인해서는 기도삽관은 하지 않았으나 입원치료를 받았다 하였다. 병력 상 만성적인 콧물, 재채기, 코막힘 등의 만성비염에 합당한 임상양상을 동시에 보였다. 내원 당시 이학적 소견 상 뚜 렷한 달덩이 같은 얼굴(moon face), 안면홍조, 복부 비만 등의 장기간 경구 스테로이드 복용으로 인한 의인성 쿠싱증후군(iatrogenic Cushing syndrome)에 합당한 소견을 보였다. 또 양측 폐야에 천명음소견이 청진되었다. 폐기능 검사상 1초간 최대 호기량 (forced expiratory volume in one second= FEV1)이 예측치의 39%로 매우 감소되어 있었으며, 기관지확장제 흡입후 측정한 FEV1이 기관지확장제 흡입전의 기저치에 비해서 30% 이상 증가되는 뚜렷한 가역적 기도폐쇄 소견을 보였다. 알레르기 피부단자 시험상 흔한 흡입알레르겐에 대해서 모두 음성반응을 보여 비아토피성 천식 및 비염에 합당하였다. 이에 따라 상기환자는 중증 난치성 기관지천식 및 만성비염으로 임상적으로 진단되었으며, 스테로이드 및 장시간 지속형 베타-길항제의 복합제재를 매일 흡입하고, 이와 더불어 경구용 스테로이드를 하루에 prednisolone 20mg 씩, 그리고 경구용 theophylline을 200mg씩 복용하는 치료를 시작하였다. 그러나 상기 치료를 6개월간 계속함에도 불구하고 기침과 호흡곤란, 천명음의 기관지천식 증상과 콧물, 재채기, 코막힘의 만성 비염증상이 계속 심한 상태로 지속되었으며, 폐기능 검사상 FEV1이 예측치의 42%를 보여 호전되지 않았다. 이에 상기 제제예 2-1의 히스타민-면역글로불린 복합체 1 vial (2ml)과 상기 제제예 2-2의 태반 추출물 주사액 2 vial (총 4ml)씩을 각각 따로 따로 피하로 1 달 간격으로 주사하였다. 주사시작 1 개월 후부터 매일 복용하는 경구 스테로이드를 하루 prednisolone 10 mg에 해당하는 용량으로 감량한 상태에서도 폐기능 측정상 FEV1이 예측치의 56%로 유의하게 상승되었으며, 기침과 호흡곤란의 정도가 환자 스스로 상기 제제예 2-1과 제제예 2-2의 주사치료 시작 전에 비해서 50%이상 유의하 게 줄어들었다고 하였다. 이에 1달에 1번 주사 시에 환자가 2 가지 종류의 주사액을 2 군데의 부위에 따로 따로 주사함으로 인해서 발생하는 주사시의 통증을 최소화하고 주사액의 부피(volume)를 감소시키기 위해서 건조 분말의 형태로 존재하는 제제예 2-1의 히스타민-면역글로불린 복합체 2 vial에 액체 상태로 존재하는 제제예 2-2의 태반 추출물 주사액 2 vial(총 4ml)을 혼합하여 용해시킨 후에 1 번에 피하로 주사하였다. 1 달 간격으로 상기 혼합물 주사를 투여한 2 개월 후에는 매일 복용하는 경구 스테로이드 용량을 2.5mg으로 감량하였음에도 불구하고 폐기능 검사상 FEV1이 예측치의 66%로 유지될 정도로 더욱 현저히 기관지천식이 호전되었으며, 환자 스스로 상기 제제예 2-1과 제제예 2-2의 주사의 치료 시작 전에 비해서 기관지천식과 만성비염 증상이 모두 70%이상 유의하게 호전되었다고 하였다. 환자에게 상기 제제예 2-1의 히스타민-면역글로불린 복합체와 제제예 2-1의 태반 추출물을 각각 따로 따로 두팔에 나누어 맞는 치료와 히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물의 혼합물로 만들어 동시에 투여하는 치료 사이에 치료효과와 주사시의 편의성을 고려하였을 때 어떤 치료를 선호하는지를 문의한 결과 환자 자신이 주관적으로 판단하였을 때 본 발명의 히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물을 포함한 혼합물 형태의 주사액을 한번에 동시에 주사로 투여 받는 것이 천식과 비염증상의 개선에 더 효과적이라고 느끼며, 2 번에 나누어 주사를 맞지 않고 한꺼번에 주사를 맞는 것이 주사로 인한 고통이 덜하여 이를 더 선호한다고 하였다. 상기 실시예2-3에서는 본 발명의 히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물을 포함하는 조성물을 피하 주사로 투여한 경우에 주사부위의 일시적인 통증이외에 상기 주사치료로 인한 어떠한 유의한 부작용도 관찰되지 않았다.
상기 실시예 2-3은 본 발명의 히스타민, 면역글로불린, 그리고 태반 추출물을 동시에 포함하는 약학적 조성물의 치료효과가 기존에 중증 난치성 기관지천식의 치료를 위해서 불가피하게 장기간 사용되던 고용량 경구스테로이드 투여의 필요성을 감소시켜서, 장기간의 고용량 전신 스테로이드 사용으로 인한 부작용의 발생을 방지할 수 있으며, 중증 난치성 기관지천식과 만성비염을 가진 환자를 뚜렷하게 호전시킬 수 있는 안전성과 치료효과가 매우 뛰어난 새로운 치료적 조성물 및 치료 방법임을 뒷받침하는 근거로 판단된다.
실시예 3: 난치성 만성 두드러기 환자들에서 본 발명의 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 포함한 조성물 투여에 따른 임상적 치료 효과 분석
6 주 이상 지속된 소양증을 동반한 팽진(wheal)과 발적(erythema)를 특징으로 하는 만성 두드러기에 합당한 임상증상을 보이며 , 6 개월 이상의 항히스타민제를 포함한 표준적인 약물치료에도 불구하고 환자 자신이 만족할 수 있으며, 일상생활에 지장이 없는 정도로 임상적으로 충분히 호전되지 않은 난치성 만성 두드러기 환자들을 대상으로 아래와 같은 치료를 시행하였다. 현재 뚜렷한 외부적 원인을 알수 없는 만성두드러기는 대부분 자가면역기전으로 질병이 발병된다고 알려져 있다(Greaves M. Clin Rev Allergy Immunol 2002;23:171-83).
1군(태반 추출물 치료군): 상기 제제예 2-2의 태반 추출물 주사액 (상품명 Laennec)을 제조사에 의해 권장된 투여 지침을 소폭 수정하여 1 회 치료 시 2 vial을 동시에 피하 주사로 투여하고 최초 8 주간은 1주 간격으로 8회 주사를 시행하고, 그 후 8 주에서 12 주 사이에는 2주 간격으로 2 회 주사를 시행하고, 12 주 이후로는 1달 간격으로 주사를 시행하였다.
2군(히스타민-면역글로불린 복합체 치료군): 상기 제제예 2-2의 히스타민-면역글로불린 주사약제(히스토불린TM, 녹십자, 한국)을 사용하였다. 상기 약제를 제조회사에 의해 권장된 투여 지침을 소폭 수정하여 1 회 치료 시 2 vial을 동시에 피하 주사로 투여하고, 최초 8 주간은 1주 간격으로 8회 주사를 시행하고, 그 후 8 주에서 12 주 사이에는 2주 간격으로 2 회 주사를 시행하고, 12 주 이후로는 1달 간격으로 주사를 시행하였다.
3군(히스타민, 면역글로불린, 그리고 태반 추출물 혼합물 치료군): 상기 제1군의 치료와 상기 제2 군의 치료를 동시에 진행하였다. 환자들에서 양측 팔에 상기 두 가지 주사 약제를 따로 2회 주사를 맞아야 하는 불편함과 주사시에 투여되는 약제의 부피(volume)을 최소화 하여 주사시의 통증을 최소화 하기위해서 1회 치료 시에 총 2 vial의 액상의 태반추출물 주사액과 2 vial의 동결 건조 히스타민-면역글로불린 복합체를 혼합하여 얻어진 4ml의 혼합액을 피하로 주사하여 치료하였다. 치료의 간격은 최초 8 주간은 1주 간격으로 8회 주사를 시행하고, 그 후 8 주에서 12 주 사이에는 2주 간격으로 2 회 주사를 시행하였다. 그 후 12 주 이후로는 1달 간격으로 주사를 시행하였다.
상기 치료법들에 의한 만성두드러기의 임상적인 호전정도를 아래와 같은 두 가지 기준을 종합하여 평가하였다.
(1) 문진을 통한 환자의 주관적인 호전 정도: 치료 전 후에 한달 간격으로 환자에게 치료 전과 비교해서 소양증, 피부 발진(팽진과 발적을 포함)의 빈도 및 침범 면적 등을 포함한 종합적인 만성 두드러기의 임상증상이 얼마나 호전되었는지를 의사가 문진으로 확인하였다. 환자에게 만성 두드러기 관련 증상을 종합적으로 평가하여 상기한 치료의 시작 전에 비해서 증상이 완전히 사라진 경우를 100%, 전혀 차도가 없거나 오히려 악화된 경우를 0%, 절반쯤 좋아진 경우를 50%라고 표현 한다고 알려준 후에 치료 전에 비해서 현재 몇 % 정도 좋아졌는지를 매달 문진하여 기록한 후 만성 두드러기의 임상증상의 주관적인 호전 정도를 평가하였다.
(2) 임상의사에 의한 이학적 진찰소견에 입각한 전반적인 중증도의 평가: 기존에 다른 피부질환의 치료 효과 판정시에 사용된 문헌(Gelmetti C 등, Allergy 2004;59(Suppl. 78):61-65)에서 보고된 평가 방법과 같이 치료에 임하는 의사가가 1 달 간격으로 진찰 시 이학적 검사를 통하여 환자의 병변부위를 객관적으로 확인하여 만성 두드러기에 의한 병변의 심한 정도(피부의 팽진과 발적의 정도)와 침범한 면적을 종합적으로 감안하여 매우 심함 (5점), 심함(4 점), 중등증(3점), 경증(2점), 미약한 증상(1점), 정상소견 (0점)으로 평가하여 이를 기록하였다.
환자들에게 상기 치료를 3 개월 이상 지속하였으며, 상기 2가지 평가기준에 의한 호전 정도를 합산한 후 평균하여 임상적인 호전 정도를 분석하였다. 상기 치 료 시작 후 3 개월 후에 평가한 임상적인 호전 정도를 기준으로 각각의 3 가지 치료법의 치료 효과를 비교 분석하였다 (표 1).
다음 표 1은 난치성 만성 두드러기 환자들에서 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 포함한 약학적 조성물의 임상적 치료 효과 분석한 표이다.
치료군 대상 환자수 3 개월 치료 후 임상적으로 치료전에 비해서 20%이상 호전을 보인 비율 3 개월 치료 후 임상적으로 치료전에 비해서 50%이상 호전을 보인 비율
1 군 (태반 추출물 치료군) 11 3/11 (27%) 2/11 (18%)
2 군 (히스타민-면역글로불린 복합체 치료군) 15 7/15 (47%) 4/15 (27%)
3 군 (히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물 혼합물 치료군) 12 10/12 (83%)* 9/12 (75%)†
* Fisher's exact test P<0.05 (1 군과 3 군의 20% 이상의 임상적 호전비율 비교 시 유의한 차이를 보임).
†Fisher's exact test P<0.05 (1 군 또는 2군과 3 군을 비교하였을 때 50% 이상의 임상적 호전비율의 유의한 차이를 보임).
1 군과 2 군 사이에는 20% 이상 호전 비율 또는 50%이상 호전 비율의 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않음 (Fisher's exact test P>0.05).
이상의 결과로 본 발명의 상기한 3가지 유효성분을 포함하는 치료적 조성물의 치료효과가 기존에 존재하는 히스타민-면역글로불린 복합체 단독 치료법이나 태반 추출물 단독 치료법에 비해서 3 개월간의 치료 후에 판정하였을 때, 치료 전에 비해서 50% 이상의 뚜렷한 임상적인 호전을 이루는 비율이 유의하게 높음을 확인하였다 (표1) (p<0.05, Fisher's exact test). 또한 상기 3 가지 치료법 모두 3 개월 동안의 치료 기간 동안 주사 부위의 일시적인 통증 이외에 어떠한 전신적인 부작용을 호소하거나 관찰된 바가 없었다. 이에 따라 본 발명의 히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물을 포함하는 약학적 조성물은 난치성 만성두드러기의 치료에 있어서 기존에 존재하는 태반 추출물 제제나 히스타민-면역글로불린 복합체의 단독치료법 만으로는 도달하지 못한 정도로 유의하게 뛰어난 치료효과(전체 대상군의 75%에서 치료 전에 비해서 50%이상이 유의하게 호전되는)를 보이며 부작용이 적은 안전한 새로운 약학적인 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물 및 이를 이용한 치료방법은 현재의 표준적인 약물치료로 조절되지 않는 난치성 만성두드러기를 포함한 많은 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 환자들에게 기존의 치료법들로는 기대하기 힘들었던 정도로 유의한 임상적인 호전의 기회를 제공할 수 있다.
실시예 4: 본 발명의 히스타민, 면역글로불린, 그리고 태반 추출물 혼합 약학적 조성물의 알레르기 질환들에 대한 치료효과가 기존에 존재하는 히스타민-면역글로불린 복합체와 태반 추출물의 두가지 치료 약제의 효과를 합친 단순한 부가적인 효과(additive effect)인지 혹은 병합에 의한 상승효과(synergistic effect)인지를 확인한 실시예
실시예 4-1: 난치성 만성두드러기 환자들에서 히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물 혼합물의 동시 투여 치료와 히스타민-면역글로불린 복합체와 태반 추출물의 2 종류의 치료약제들을 따로 따로 투여하는 병용요법과의 임상 효과를 비교
상기 실시예 2의 제 3 군에서와 동일한 방법으로 3 개월 동안 히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물의 혼합물로 치료를 받은 후 치료 전에 비해서 70% 이상 유의하게 호전된 난치성 만성두드러기 환자들 2명에서 환자들의 동의 하에 2 개월간 2 주간격으로 실시예1의 제제예 2-1의 히스타민-면역글로불린 복합체와 실시예1의 제제예 2-2의 태반 추출물을 각각 2 vial 씩 두 팔에 나누어 따로 따로 주사하는 치료를 시행하였다. 상기의 치료법 전환 후 2개월이 지난 시점에 평가하였을 때, 2 달 전의 치료 전환 전에 비해서 실시예 3에서와 같이 환자의 주관적인 평가와 의사의 객관적 평가의 평균치를 기준으로 판단하였을 때 30%이상 유의하게 악화된 소견을 보였다. 이에 다시 실시예 3의 제3군의 유지치료와 동일한 용량과 용법의 히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물의 혼합물을 이용한 치료로 전환한 결과 전환 2 개월 후부터 다시 유의하게 만성 두드러기로 인한 임상증상의 호전이 시작되어 다시 최초의 실시예3의 치료 시작 전에 비해서 만성 두드러기와 관련된 임상양상이 환자 자신의 주관적인 판단과 의사가 이학적인 소견을 근거로 객관인 판단 모두에서 70% 이상 호전된 상태로 유지되었다. 상기 환자들 2 명 모두 본 발명의 조성물에 의한 치료를 시작하기 전에는 두드러기 증상이 매일 경구 히스타민제를 투여하여도 충분히 조절되지 않았으나 상기 본 발명의 조성물에 의한 주사치료를 3 개월 이상 지속적으로 투여 받은 후에 유지치료를 받고 있는 경우에는 간헐적인 항히스타민제 복용만으로 두드러기 증상이 조절되는 상태로 지낼 수 있게 되었다.
실시예 4-2: 중증 난치성 천식 환자들에서 히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물 혼합물의 동시 투여 치료와 히스타민-면역글로불린 복합체와 태반 추출물의 2 종류의 치료약제들을 따로 따로 투여하는 병용요법과의 임상 효과를 비교
6 개월 이상 동안 현재의 표준 약물치료인 지속적으로 스테로이드 및 장기간 작용 기관지확장제의 혼합 흡입치료제로 치료 받았음에도 불구하고 기침과 호흡곤란, 천명음등의 기관지천식의 임상증상이 계속적으로 조절되지 않는 2 명의 중증 난치성 천식 환자들에서 상기한 표준적 약물치료와 더불어 상기 실시예 2의 제 3 군에서와 동일한 방법과 약물 용량으로 3 개월간 히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물이 혼합된 치료적 조성물을 투여 받았다. 상기 실시예 2의 3 군의 치료를 3 개월 동안 치료받은 후에는 치료 전에 비해서 환자 자신이 판단하고 의사가 문진을 통하여 확인한 기침과 호흡곤란을 동반한 천식 발작의 횟수가 50% 이상 유의하게 감소되었다. 이에 환자들의 동의 하에 상기에 기술한 실시예 2의 3군의 치료를 3 개월간 치료 받고 유의한 호전을 경험한 중증 난치성 천식 환자들 2명에게 2 개월간 2 주간격으로 실시예1의 제제예 2-1의 히스타민-면역글로불린 복합체와 실시예1의 제제예 2-2의 태반 추출물을 동일한 량으로 각각 2 vial 씩 두 팔에 나누어 같은 종류끼리 따로 따로 주사하는 치료를 시행하였다. 상기의 치료법 전환 후 2개월이 지난 시점에 평가하였을 때, 환자가 판단하고 의사가 문진을 통하여 확인한 천식 발작의 횟수와 심한 정도가 상기 3 개의 주성분을 혼합하여 동시에 투여 받을 시점과 비교하여 30%이상 유의하게 증가하여 악화된 소견을 보였다. 이에 다시 실시예 3의 제3군의 유지치료와 같이 본 발명의 조성물인 히스타민, 면역글로불린, 태반 추출물의 혼합물을 동시에 투여하는 치료로 전환한 결과 전환 2 개월 후부터 다시 유의하게 천식 발작의 횟수와 심한 정도가 호전이 시작되어 다시 최초의 실시예 3의 치료 시작 전에 비해서 기관지천식으로 인한 기침과 호흡곤란을 동반한 천식 발작의 횟수가 모두 50% 이상 현저히 호전된 상태로 유지되었다.
따라서 상기한 실시예 4는 히스타민, 면역글로불린, 그리고 태반 추출물의 혼합물을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물 및 치료방법의 치료효과가 기존에 존재하는 태반 추출물 또는 히스타민-면역글로불린 복합체들의 각각의 치료제의 효과들을 단순하게 합친 부가적인 효과(additive effect)가 아니라 상기한 본 발명의 히스타민, 면역글로불린, 및 태반 추출물의 3 가지 주성분의 혼합으로 인하여 유의한 상승효과(synergistic effect)가 발생하여 현저한 치료효과의 개선을 초래하였음을 입증한다.
본 발명의 약학적 조성물을 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 환자들에게 병합하여 투여하는 경우, 기존의 표준적인 약물치료에 비해서 매우 현저한 치료 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물, 그의 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 용도, 그를 이용하는 치료방법에 따르면, 표준적인 약물 치료만으로 충분히 호전되지 않는 난치성 알레르기 질환 및 만성염증성 질환을 가진 환자들을 부작용 없이 효과적으로 호전시킬 수 있다.

Claims (9)

  1. 활성 성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물을 함유하는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 면역글로불린이 사람 면역글로불린인 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 태반이 사람 태반인 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 알레르기 질환 및 만성염증성 질환이 아토피 피부염, 알레르기 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 기관지천식, 류마티스 관절염인 약학적 조성물.
  5. 히스타민, 면역글로불린 및 태반 추출물이 포함된 제1용기; 및 주사용 완충액을 함유하는 제2용기를 포함하는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 키트.
  6. 하기 (a), (b), (c)의 세 성분들 중 한 성분을 함유하는 제1용기; 및
    나머지 두 성분들을 함유하는 제2용기를 포함하는 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 키트:
    (a) 히스타민;
    (b) 면역글로불린; 및
    (c) 태반 추출물.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 면역글로불린이 사람 면역글로불린인 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 키트.
  8. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 태반이 사람 태반인 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 키트.
  9. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 알레르기 질환 및 만성염증성 질환이 아토피 피부염, 알레르기 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 기관지천식, 류마티스 관절염인 알레르기 질환 및 만성염증성 질환 치료용 키트.
KR1020070024402A 2006-03-16 2007-03-13 알레르기 질환 및 만성염증성 질환의 치료를 위한 약학적 조성물 및 키트 KR100756974B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009500292A JP2009530269A (ja) 2006-03-16 2007-03-14 アレルギー疾患及び慢性炎症性疾患の治療の為の薬学的組成物及びアレルギー疾患及び慢性炎症性疾患の治療方法
PCT/KR2007/001251 WO2007105910A1 (en) 2006-03-16 2007-03-14 A pharmaceutical composition for the treatment of allergic diseases and chronic inflammatory diseases, and a method for treatment of allergic diseases and chronic inflammatory diseases

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20060024143 2006-03-16
KR1020060024143 2006-03-16
KR20060042449 2006-05-11
KR1020060042449 2006-05-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100756974B1 true KR100756974B1 (ko) 2007-09-07

Family

ID=38737088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020070024402A KR100756974B1 (ko) 2006-03-16 2007-03-13 알레르기 질환 및 만성염증성 질환의 치료를 위한 약학적 조성물 및 키트

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2009530269A (ko)
KR (1) KR100756974B1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009113810A2 (ko) * 2008-03-11 2009-09-17 Jeon Sook Yeong 알레르기질환 및 자가면역질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물, 그의 용도 및 알레르기질환 및 자가면역질환의 예방 또는 치료 방법
WO2024167288A1 (ko) * 2023-02-06 2024-08-15 (주)녹십자웰빙 태반 추출물을 포함하는 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980070794A (ko) * 1997-01-30 1998-10-26 코니시진우에몬 경구투여용 제제
JP2001039879A (ja) 1999-07-30 2001-02-13 Koji Murata 胎盤エキスの精製により成る抗アレルギー剤及びその製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980070794A (ko) * 1997-01-30 1998-10-26 코니시진우에몬 경구투여용 제제
JP2001039879A (ja) 1999-07-30 2001-02-13 Koji Murata 胎盤エキスの精製により成る抗アレルギー剤及びその製造方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009113810A2 (ko) * 2008-03-11 2009-09-17 Jeon Sook Yeong 알레르기질환 및 자가면역질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물, 그의 용도 및 알레르기질환 및 자가면역질환의 예방 또는 치료 방법
WO2009113810A3 (ko) * 2008-03-11 2009-11-26 Jeon Sook Yeong 알레르기질환 및 자가면역질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물, 그의 용도 및 알레르기질환 및 자가면역질환의 예방 또는 치료 방법
WO2024167288A1 (ko) * 2023-02-06 2024-08-15 (주)녹십자웰빙 태반 추출물을 포함하는 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009530269A (ja) 2009-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200040073A1 (en) Methods for administering anti-il-5 antibodies
TWI690328B (zh) 藉由投與il-4r拮抗劑治療異位性皮膚炎的方法
JP2019065029A (ja) 処置方法
US20200017581A1 (en) Methods for treating chron&#39;s disease using an anti-il23 antibody
US7723290B2 (en) Compositions and methods for modulating the immune system
US20060240000A1 (en) Combination treatments for allergic disease comprising administering an anti-IgE antibody and antiallergic compound
JPH07500339A (ja) 後期段階炎症反応の治療用組成物
JP2004529180A (ja) IgE関連障害を処置するのに使用するための組成物
JP2004529180A5 (ko)
US20220220211A1 (en) Methods for treating peanut allergy and enhancing peanut allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist
JP2012530132A (ja) 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
JP2023126760A (ja) 抗炎症剤
KR20070108320A (ko) 알레르기질환 및 자가면역질환의 치료를 위한 약학적조성물, 그의 용도 및 알레르기질환 및 자가면역질환의치료방법
KR100756974B1 (ko) 알레르기 질환 및 만성염증성 질환의 치료를 위한 약학적 조성물 및 키트
KR100723251B1 (ko) 알레르기 질환의 치료를 위한 약학적 조성물, 그의 용도 및알레르기 질환의 치료방법
US7927600B2 (en) Anti-allergic pharmaceutical composition containing at least one allergen and at least one antihistamine compound
JP7546566B2 (ja) 疣贅の治療
JP2021522241A (ja) 抗osmrβ抗体の送達による皮膚疾患又は障害の治療
JP4253161B2 (ja) アレルギー性疾患治療用外用剤
WO2007105910A1 (en) A pharmaceutical composition for the treatment of allergic diseases and chronic inflammatory diseases, and a method for treatment of allergic diseases and chronic inflammatory diseases
WO2024164213A1 (zh) 聚乙二醇修饰的白介素2、糖皮质激素和透明质酸用于治疗特应性皮炎
JPWO2003020306A1 (ja) 脱感作剤
WO2024146630A1 (zh) 一种tslp抗体治疗哮喘的方法
JPS63183538A (ja) 関節リウマチまたは全身性エリテマト−デスの改善,治療剤
CN115698059A (zh) 使用抗bet v 1抗体治疗过敏的方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120727

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130625

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140814

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160317

Year of fee payment: 9

R401 Registration of restoration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161004

Year of fee payment: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee