KR19980070794A - 경구투여용 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 히스타민가면역(加免疫)글로불린을 유효성분으로 함유하는 경구투여용 제제이다.
본 발명인 경구투여용 제제는 종래의 피하주사용 제제와 같이 각종 질환, 예를 들면 기관지천식, 알레르기성비염, 혈관운동성비염, 담마진, 만성습진, 아토피성피부염 등의 알레르기성피부질환, 다발성경화증, 만성관절류마티스, 전신성에리스마토데스 등의 자기면역질환, 각종 면역부전증후군 및 감염증, 기생충질환, 호흡기질환, 자기면역질환, 악성종양 등에 수반되는 호산구증다증(好酸球增多症)이나 각종 염증성 질환에 대한 예방 또는 치료제로써 유용하다. 본 발명제제와 같이 경구투여가능한 제제는, 일반적으로 주사용 제제보다도 환자가 복용하기 쉽고, 실용적이고, 유용성이 높다.
Description
본 발명은 히스타민가면역글로불린(histamine加免疫globulin)을 유효성분으로 함유하는 경구투여용 제제에 관한 것이다.
면역글로불린과 히스타민의 복합체는 히스타민가면역글로불린제제로써 알려져 있고, 알레르기환자나 천식환자에 있어서 저하하고 있는 히스타민고정능(固定能)을 회복시키는 작용을 하기 때문에, 비특이적(nonspecific) 감감작요법제(減感作療法劑)로써 기관지천식, 알레르기성비염, 혈관운동성비염이나 담마진, 만성습진, 아토피성피부염 등의 알레르기성피부질환의 치료에 이용되고 있다. 또, 이 약제는 히스타민유리(遊離)에 대한 억제작용을 갖는 것도 보여지고 있고, 대증요법(symptomatic treatment)제로써 사용되는 항히스타민제나 부신피질호르몬제 등이 가지는 부작용도 없고, 안전성이 높은 의약으로써 널리 사용되고 있다〔의료약일본의료품집(1996년 10월판, 일본의약정보센터편, 약업시보사 발행)의 제 463, 464쪽〕
히스타민가면역글로불린제제는 단백질제제이기 때문에 피하주사에 의한 용법으로 사용되고 있고, 그 경구투여 시에 있어서의 약효발견에 대해서는 지금까지 완전히 보고되어 있지 않았다.
본 발명자들은, 이 히스타민가면역글로불린에 대해서, 거듭 예의(銳意)연구를 계속한 결과, 놀라울 정도로 본제는 경구투여에 있어서도 종래의 피하투여시와 같은 약리작용을 발휘하는 것을 발명하고, 본 발명을 완성했다.
본 발명은 히스타민가면역글로불린을 유효성분으로 함유한 경구투여용제제를 제공하기위한 것이다.
도 1은, 본 발명인 경구투여용 제제의 항TNP항체생산에 대한 증강작용을 나타내는 그래프.
도 2는, 호그위드화분항원유도의 호산구증가모델에 있어서의 본 발명제제의 호산구증가 억제작용을 나타내는 그래프.
도 3은, 4℃ 또는 30℃에서 6주간 보존한 본 발명제제의 호그위드화분항원유도의 호산구증가모델에 있어서의 호산구증가억제작용을 나타내는 그래프.
본 발명의 경구투여용제제의 유효성분인 히스타민가면역글로불린은 히스타민과 면역글로불린과의 복합체이고, 면역글로불린 성분과 히스타민 성분을 적당히 혼합하여 제조하는 것이 가능하다. 본 발명에서 사용되는 면역글로불린은, 인간에게 이용되는 의약품으로써는 물론 인면역(人免疫)글로불린을 원료로 이용하면 되고, 인면역글로불린은 혈청 또는 태반혈장 등으로부터 통상의 방법으로 얻을 수 있다. 의약품으로써의 안전성을 확보하기 위해서는, 혈장분화제제에 대하여 통상 정해져 있는 것과 같은 규격을 만족해야 한다. 예를 들면, 원료혈장으로써 HBs항원, HCV항체 및 HIV항체음성의 사람의 혈장을 이용하고 동시에 가열처리를 행하는 것에 의해 간염바이러스나 에이즈바이러스 등이 혼입하는 위험성을 회피하는 것이 가능하다. 가열처리는 바이러스의 불활성화에 일반적으로 이용되고 있고, 예를 들면 60℃-10시간 액상가열처리, 60℃-10시간 증기화가열처리, 65℃-96시간 건조가열처리 등이 혈장분화제제에 있어서 통상 이용되고 있다.
인간 이외에 적용하는 경우는, 대상으로 하는 동물의 종류에 따라서, 면역글로불린을 사람 이외의 동물로부터 조제하여 사용하면 된다. 면역글로불린 IgG, IgA, IgM 등의 종류로 이루어지지만, 본 발명의 면역글로불린으로써는 각 종류의 한가지 종류 또는 여러 종류로 이루어진 것을 이용해도 된다.
히스타민성분으로써는, 유리(遊離)된 히스타민이나 그 염산염, 인산염, 피크린산염 등 약학상 허용되는 염을 이용하는 것이 가능하다.
본 발명의 경구투여용제제를 제조할 때에는, 예를 들면 1∼200㎎, 적당하게는 5∼50㎎의 면역글로불린 및 0.01∼2㎍, 적당하게는 0.05∼0.5㎍의 히스타민성분을 생리식염수, 증류수 등 적당한 용매에 적절히 용해시키고, 혼합하여 제조하는 것이 가능하고, 동결 또는 동결건조하여 보존하는 것이 가능하다.
유효성분인 히스타민가면역글로불린을 본 발명의 경구투여용제제로써 제제화하기에는, 그대로 또는 적당한 첨가제, 예를 들면 유당, 만니트(mannitic), 옥수수전분, 감자전분, 구연산칼슘 등의 관용의 부형(賦形)제와 또한, 결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스유도체, 아라비아검, 옥수수전분, 젤라틴 등의 결합제, 옥수수전분, 감자전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 붕괴(崩壞)제, 탈크, 스테아린산마그네슘 등의 활택(滑澤)제, 그외 증량(增量)제, 습윤화(濕潤化)제, 안정화(安定化)제, 완충제, 보존제, 향료 등을 적절히 조합시켜서 정제, 산제, 과립제 또는 캡슐제로 하는 것이 가능하다. 또 히스타민가면역글로불린은 증류수 등에 사용할 때 용해시켜 이용하는 경구용액제로써 제제화해도 되고, 히스타민가면역글로불린용액을 바이알병 등에 충전한 후에 동결건조 등을 행해서 제조하는 것도 가능하고, 제조화할 때에 필요에 따라 상기한 각종의 첨가제를 더해도 된다.
히스타민가인면역(加人免疫)글로불린제제의 피하투여에 있어서의 투여량은, 상기한 의료약일본의약품집에 기재되어 있듯이, 인면역글로불린 12㎎ 및 염산히스타민 0.15㎍을 함유하는 바이알제제를 주 1, 2회 피하투여할 수 있고, 최고 3바이알까지 늘릴 수 있다. 본 발명의 경구투여용제제의 경우는, 이하에 나타나있는 약리시험의 결과에 따르면 피하주사와 같은 정도의 투여량으로 약효가 확인될 수 있지만, 통상 경구제는 주사용제제에 비해서 비교적 다량의 투여가 필요로 하는 것이기 때문에, 본 제제의 투여량은 질환의 종류, 증상의 심한 정도, 환자의 연령, 성별, 투여기간 등에 응해서 적절히 설정하는 것이 적당하다.
(실시예)
다음으로 히스타민가면역글로불린의 조제법의 한 예를 나타낸다. 더구나 이하의 약리시험에서는 마우스를 실험동물로써 사용했기 때문에, 인면역글로불린을 대신하여 마우스면역글로불린을 이용했다. 즉, 생리식염수에 마우스γ-글로불린 및 히스타민이염산염을 이하의 비율로 용해하고, 실온에서 2시간 섞은 뒤, 동결건조하고, 사용할 때에 생리식염수로 용해시켜 경구투여했다.
〔본 발명의 화합물〕 〔마우스γ-글로불린량〕 〔히스타민이염산염량〕
HG50 5.3㎎ 0.10㎍
HG75 12.0㎎ 0.15㎍
HG90 28.8㎎ 0.30㎍
제작한 HG50, HG75 및 HG90은 이하의 어느 약리시험에 있어서도 의미있는 작용을 나타냈기 때문에, 대표예로 HG75에서 얻어진 결과를 나타낸다.
Ⅰ. 면역조정작용
면역조정작용은 트라이나이트로페닐(TNP)의 특이적 항체생산반응을 지표로하여 측정했다.
(1) 트라이나이트로페닐결합양(羊)적혈구(TNP-SRBC)의 조제
트라이나이트로벤젠술폰산(TNBS)을 인산완충화생리식염수에 용해하고(40㎎/7.0㎖, pH7.2), 여기에 1㎖의 양적혈구페렛을 섞으면서 떨어뜨렸다. 차광상태에서 여러차례 섞으면서 20분간 실온에 방치한 후, 생리식염수로 3회 세정했다. 3000rpm으로 5분간 원심분리한 후, 생리식염수로 5×109/㎖로 제조했다.
(2) TNP특이적항체생산
6∼8주령(週齡)의 암컷 BALB/c 마우스에게 109개의 TNP-SRBC를 복강내로 투여하고, 혈청중의 항 TNP항체를 디니토로페닐소혈청알부민(DNP-BSA)을 이용한 효소면역측정법(ELISA)으로 측정했다. 그 결과, 4∼6일째를 피크로 하여 항TNP-IgM 및 항 TNP-IgG의 강한 항체생산이 확인되었다. 더구나 흉선결여(胸腺缺如)된 BALB/c 누드마우스에서는 양쪽 타입의 항체생산은 거의 확인되지 않았다.
(3) 피험약제의 작용측정
상기한 시험계를 이용하여, 생리식염수에 용해한 본 발명의 히스타민가마우스(加mouse)γ-글로불린(150㎎/㎏/day)에 있어서, TNP-SRBC감작일(感作日)로부터 4일간의 경구투여에 의한 항TNP항체생산에 대한 작용을 조사했다. 또, 양성대조로써 히스타민가마우스γ-글로불린(150㎎/㎏/day)을 같은 형태로 피하주사하여 비교를 행했다. 본 시험계에 있어서의 결과를 도 1에 나타냈다. 또, 이하의 시험결과에 있어서는, Student's t-test를 이용하여 대조와의 평균치의 의미있는 차이를 구해 *표시를 했다.
〔* : p＜0.05, ** : p＜0.01, *** : p＜0.001〕
Ⅱ. 호산구증가억제작용
(1) 호그위드화분항원유도(hogweed花粉抗原誘導)의 호산구증가모델
6∼8주령의 암컷인 BALB/c마우스에, 생리식염수로 1000배 희석한 호그위드화분액체를 개시일 및 제 1일째에는 0.1㎖, 다시 0.2㎖를 6, 8, 14일째에 피하주사하여 감작했다. 제 20일째에 1000배 희석된 호그위드항원 0.2㎖를 마우스 복강내에 주사하고 반응을 유발했다. 유발후 24시간째에 복강침출세포를 회수하고, 김사염색으로 총세포수, 호산구수, 호중구수, 단핵세포수를 계측했다. 그 결과, 호산구수는 유발후 24일째에 최고로 되었다. 더구나, T세포가 결여되어 있는 BALB/c 누드마우스에서는 호산구, 호중구라할지라도 복강내에의 침투는 완전히 인식되지 않았다.
(2) 피험약제의 작용측정
상기한 호산구증가모델을 이용하여, 생리식염수에 용해한 본 발명의 히스타민가마우스γ-글로불린(150㎎/㎏/day)을 주 2회(시작일 및 제 4, 7, 11, 14, 18일 째)로 경구투여하고, 호산구증가에 대한 작용을 조사했다. 또, 양성대조로 히스타민가마우스γ-글로불린(100㎎/mouse/day)을 같은 투여간격으로 피하주사하고 비교했다. 결과의 한 예를 도 2에 나타낸다.
Ⅲ. 안정성시험
동결건조품인 본 발명의 히스타민가마우스γ-글로불린을 4℃ 또는 30℃에서 6주간 보존하고, 각각 시험Ⅱ와 같은 시험을 행하고, 본 제제의 안정성에 대해 조사했다. 결과의 일례를 도 3에 나타낸다.
도 1의 결과로부터 명확하듯이, 히스타민가면역글로불린은 경구투여에 있어서도 피하투여시와 같이 IgG, IgM항체생산에 대해 현저한 증강작용을 나타냈다. 또 도 2에 나타나있듯이, 호그위드화분항원유도의 호산구증가모델에 있어서도, 경구투여에 따라 복강내에의 호산구침투를 의미있게 억제했다. 더욱이, γ-글로불린 또는 히스타민성분을 각각 단독경구투여한 경우에는 본 약리작용은 확인되지 않았다.
결국, 본 발명인 경구투여용제제는 종래의 피하주사용제제로 효과가 인정되어 있던 각종질환, 예를 들면, 기관지천식, 알레르기성비염, 혈관운동성비염, 담마진, 만성습진, 아토피성피부염등의 알레르기성피부질환, 다발성경화증, 만성관절류마티스, 전신성에리스마토데스 등의 자기면역질환, 각종 면역부전증후군, 및 감염증, 기생충질환, 호흡기질환, 자기면역질환, 악성종양 등에 수반하는 호산구증다증이나 각종 염증성 질환에 대한 예방 또는 치료제로써 유용하다. 본 발명제제와 같이 경구투여가능한 제제는, 일반적으로 주사용 제제보다도 환자가 복용하기 쉽고, 실용적이고, 유용성이 높다.
Claims (9)
- 히스타민가면역글로불린을 유효성분으로써 함유하는 경구투여용제제.
- 제1항에 있어서, 알레르기성질환치료제인 경구투여용제제.
- 제2항에 있어서, 기관지천식치료제인 경구투여용제제.
- 제2항에 있어서, 알레르기성비염치료제인 경구투여용제제.
- 제2항에 있어서, 알레르기성피부질환치료제인 경구투여용제제.
- 제1항에 있어서, 혈관운동성비염치료제인 경구투여용제제.
- 제1항에 있어서, 자기면역질환치료제인 경구투여용제제.
- 제1항에 있어서, 호산구증가억제제인 경구투여용제제.
- 제1항에 있어서, 항염증제인 경구투여용제제.
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