TW544316B - Oral pharmaceutical composition containing histamine and immunoglobulin for allergic and inflammatory diseases - Google Patents

Description

544316 A7 B7 五、發明説明（1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 明 之 桉 術 領 域 本 發 明 係 闞 於 Μ 含 有 添 加 組 孅 胺 之 兔 疫 球 蛋 白 作 為 有 效 成 分 之 P 酿 用 醫 藥 製 劑 〇 JhL· 柱 之 技 術 免 疫 球 蛋 白 與 組 纗 胺 之 複 合 體 t 即 為 習 知 之 添 加 組 孅 胺 之 免 疫 球 蛋 白 製 劑 t 因 為 具 有 能 使 過 敏 性 患 者 或 哮 喘 患 者 低 下 之 組 鐡 胺 固 定 能 恢 復 之 作 用 可 作 為 非 特 異 性 減 敏 療 法 之 製 劑 f 用 於 治 療 支 氣 管 哮 嚼 過 敏 性 鼻 炎 f 血 臀 運 動 性 鼻 炎 $ m 麻 疹 > 慢 性 溼 疹 > 異 位 性 皮 嫌 炎 等 m 敏 性 皮 虜 病 0 又 發 現 此 藥 劑 對 組 孅 胺 之 遊 離 有 抑 制 作 用 t 而 無 一 般 作 為 對 症 療 法 之 製 劑 使 用 之 抗 組 m 胺 劑 或 副 賢 皮 質 荷 爾 蒙 劑 等 之 副 作 用 可 作 為 安 全 性 高 之 醫 藥 而 廣 泛 使 用 [ 醫 療 藥 曰 本 轚 m 品 集 (1996年 1 0 月 版 $ 曰 本 醫 藥 情 報 中 心 編 負 藥 業 時 報 社 發 行 )之第463 ,464頁 ]< > 添 加 組 鐵 胺 之 免 疫 球 蛋 白 製 劑 為 蛋 白 質 製 劑 ， 一 般 Μ 皮 下 注 射 之 用 法 使 用 t 其 P 腋 時 之 藥 效 則 迄 今 完 全 未 被 提 及 0 m 明 欲 解 決 問 m 本 案 發 明 人 等 更 深 入 且 持 饋 研 究 闞 於 此 添 加 組 孅 胺 之 免 疫 球 蛋 白 製 劑 t 結 果 意 外 發 現 本 製 劑 '口 服 時 與 Μ 往 皮 下 注 射 時 具 有 相 同 之 蕖 理 作 用 $ 而 完 成 本 發 明 〇 解 決 問 鼷 手 段 本 發 明 提 供 含 有 添 加 組 孅 胺 之 免 疫 球 蛋 白 作 為 有 效 成 分 之 P 服 用 轚 蕖 製 劑 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 947 1 544316 A7 B7 五、發明説明（2 ) 雄朋乏奮_彬戆 本發明口服用醫蕖製劑之有效成分為添加組纗胺之免 疫球蛋白*係組孅胺與兔疫球蛋白之複合體，將免疫球蛋 白成分與組織胺成分適當混合即可製得。本發明使用之免 疫球蛋白係人類用之酱蕖品，當然可採用人體免疫球蛋白 作為原料，人體免疫球蛋白可由血清或胎盤血漿依一般方 法製得。為確保作為醫藥品之安全性，必需滿足一般對血 漿區分製劑所定之規格。例如*必需使用HBs抗原，HCV抗 體及HIV抗鬅除性之人之血漿作為原料血漿，並且進行加 熱處理，K遴兔肝炎病毒或愛滋病毒等混入之危除性。利 用一般使病毒不活化之條件進行加熱處理，例如60^-10 小時液體加熱處理，601C-10小時蒸汽加熱處理，651C-96 <1、時乾燥加熱處理等常用於血漿區分製_者。 使用於人類Μ外之動物時，視對象之動物種類，可使 用由人Μ外之動物所配製之免疫球蛋白。免疫球蛋白由 IgG, IgA, IgM等類別構成，本發明之免疫球蛋白可使用 由一種或數種類構成之物質。 經濟部中央標準局員-X消費合作社印繁 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 組織胺成分可使用遊離之組織胺或其塩酸塩，磷酸塩 ，苦味酸塩等藥學上容許之塩。 製造本發明口服用醫藥製劑時，例如可將1至200aig， 較好為5至500mg之免疫球蛋白及0.01至2/zg，較好為0.05 至0,5/ig之組孅胺成分缠當溶解於生理食塩水，蒸餾水等 癯當溶麵中》搅拌、混合而製得，可凍结或凍結乾譟而保 存之。 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 2 3 947 1 544316 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 於製進鉍添加組孅胺之兔疫球蛋白作為有效成分之本 發明口服用®藥製麵時，可直接使用此複合臁或與癯當之 添加劑，例如乳糖，甘露糖酵，玉米澱米*馬鈐薯澱粉， 撺檬酸鈣等犢用賦形劑Μ及與結晶性嫌維素，羥丙基纖維 素等纖維素衍生物，阿拉伯膠，玉米澱粉，明膠等结合劑 ，玉米澱粉•馬羚薯澱粉，羧甲基纖維素鈣等崩壞劑•滑 石，硬脂酸鋇等潤滑劑，其他之增量麵，濕澜_，安定麵 ，鍰衝劑·係存劑，香料等缠當組合而製成錠_ ，粉劑， 顆粒劑或膠囊麵。又·亦可製成在使用時將添加組孅胺之 球蛋白Κ蒸餾水等溶解之口服用液劑，將添加組纗胺之免 疫球蛋白溶液裝填於安瓿瓶等之後，進行凍結乾嫌ΒΡ可製 得，製劑化畤可視需要而添加上述各種添加劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 添加組嫌胺之人體免疫球蛋白製劑之皮下注射投蕖量 ，於上逑«療藥日本酱藥品集中記載，每週可皮下注射1 或2次含有人類免疫球蛋白12iag及塩酸組織胺0.15m g之安 瓿製劑，最高可增量至3安瓿。本發明之口服«藥製劑， 當投藥量與皮下注射相同時，由Μ下所示之蕖理試驗結果 可確認其藥效*由於一般口腋藥之劑量需較注射用劑為高 ，因此可視疾病之種類，嚴重程度，患者之年龄、性別、 投藥期間等而遽當設定本發明製劑之投溱量。 胃嫵例 Μ下係添加組纗胺之免疫球蛋白調製法之一例°又’ 以下之藥理試驗係使用老鼠作為實驗動物，因此使用老鼠 免疫球蛋白取代人類免疫球蛋白。亦即，將老鼠之γ -球 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 3 3 947 1 經濟部中央標準局員X消費合作社印製 544316 A7 B7 五、廢明説明（4 ) 庚白及組織胺二塩酸塩侬下列比率溶解於生理食塩水中， 於室溫fll拌2小時後，凍結乾煉，使用時溶解於生理食塩 水中再經口投藥。 [木發8Mb合物][老鼠之7 -球蛋白量][組孅胺二塩酸塩量] HG 5 0 5 . 3 m g 0,10/ig HG7 5 1 2 . 0 n g Ο . 1 5 w g HG90 28 · 8 mg 0 · 30 /i g 所製成之HG50, HG75及HG90於以下任一種藥理試驗中 均顯示有意義之作用· MHG75為代表例顬示所得之結果。 作1_ I ·免疫調整作用 免疫調整作用係以三礴基苯（THP)之特異性抗髓產生 反應為指標加K測定。 (1) 與三硝基苯结合之羊紅血球（TNP-SRBC)之配製 將Η硝基苯磺酸（THBS)溶解於磷酸鑀衝化生理食塩水 中（400ieg/7 .〇ffll,pH7.2>，於搅拌下將lml羊紅血球滴至其 中。遮光之狀態下於室溫放置20分鐘，其間攬拌數次，再 Μ生理食塲水洗滌3次。M3000rr>m離心分離5分鐘後，Μ 生理食塩水調製成5X l〇9/ml。 (2) TNP特興性抗體之產生 對6〜8週龄之雌性BALB/c老鼠之腹腔内投與1〇9個之 TNP-SRBC，血清中之抗TNP抗體係使用二硝基苯-牛血清白 蛋白（DNP-BSA)M酵素免疫測定法（ELISA)測定之。其结果 證實，在第4〜6日產生抗TNP-IgM及抗THP-IgG之強力抗體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Μ規格（210X 297公釐） 4 3 9 47 1 544316 A7 B7 五、發明説明（5 ) 。又，欠缺胸腺之BALB/c雌性老鼠則幾乎不產生此二型之 抗體。 (3)試驗藥劑作用之測定 使用上述之試驗系，調查有闞溶於蒸餾水之本發明添 加組孅胺之老鼠7 -球蛋白（150毫克/公斤/天），對THP-SRBC敏感反應開始4日開口服投藥時，對於抗TNP抗體產生 之作用之情形。又，作為對照之陽性反應係同樣地Μ添加 組織胺之老鼠7 -球蛋白（150毫克/公斤/天）進行皮下注射 Μ作比較。本試驗之結果示於第1圖。又，Μ下之試驗結 果中，使用學生之卜試驗求得與對照之平均值之有意差Μ *記號表示之。 [容：ρ<0·05,窣窣：ί><0·01，本* 窣：p <C 0.001 第1圓 II:嗜酸血球增多之抑制作用 (1)豬草花粉抗原誘導之嗜酸血球增多横式 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對6〜8邇齡之雌性BALB/c老鼠，皮下注射Μ生理食塩 水稀釋1000倍之豬草花粉萃取液，開始日及第1注射0.1ml ，第6，8，14日再各注射0.2ml使產生敏慼反應。第20日 對老鼠腹腔注射0.2ml稀釋1 0 00倍之豬草抗原Μ誘發反應 。誘發後第24小時回收腹腔之浸出细胞，Μ金莎氏染色劑 (GieiBsa staffl)加Μ染色》計算測定總细胞數，瞎酸血球 數，嗜中性血球數，單核细胞數。其結果顯示，在誘發後 第24小時瞎酸血球數達高峯。又，缺乏Τ细胞之B ALB/c雌 性老鼠則腹腔内之浸潤完全無嗜酸性血球及瞎中性血球。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 5 3 9471 544316 A7 B7 五、發明説明（6 ) (2)被驗藥劑之作用之测定 使用上逑嗜酸血球增多之横式，每週2次K 口服方式 投與（開始日及第4，7，11，14，18日）溶於生理食塩水之 本發明添加組織胺之老鼠7 -球蛋白（150毫克/老鼠/天）， 調査其對晴酸性血球增多之作用情形。又，Μ皮下注射之 方式同樣投與添加組織胺之老鼠7 -球蛋白（100毫克/老鼠 /天）做為陽性對照Μ比較之。結果之一例如第2國所示。 第2圓 I II,安定性試驗 本發明添加組嫌胺之老鼠7 -球蛋白之凍結乾燥品分 別於4υ及3〇υ保存6遇後*進行與試驗II相同之各種試驗 ，調査本製劑之安定性。结果之一例如第3圖所示。 第3_ 發明之娩巢 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由第1圈之结果證實，添加組織胺之免疫球蛋白口服 給藥時*與注射給藥同樣地對IgG, IgM抗體之產生有顯著 之》強作用。又第2圖顯示，在豬草花粉抗原誘導之嗜酸 血球增多模式中，藉口服給藥亦有意義地抑制腹腔内之瞎 酸血球浸涠。又，單獨服用7 -球蛋白或組織胺成分時， 未發現本發明之藥理作用。 、 本發明之口服用翳藥製劑已確認具有以往皮下注射用 製劑之效果，因此可作為用於預防及治療伴隨各種疾病， 例如支氣管哮喘，過敏性典炎，血管運動性典炎，蓐麻疹 ，慢性濕疹，異位性皮虜炎等過敏性皮膚病，多發性硬化 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 6 3 947 1 544316 A7 B7 五、發明説明（7 ) 症，慢性風濕闞節炎，全身性紅斑症等自體免疫疾病，各 種免疫不全症候群，以及感染症*寄生蟲疾病，呼吸器官 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 疾病，自體免疫疾病，惡性腫瘤等而來之嗜酸血球增多症 或各種炎症性疾病之槩劑。如本發明製爾般可口服使用之 藥劑，對患者而言較一般注射用製劑方便服用，實用方面 之可用性高。 _忒夕鳙盥說明 第1圖之圖形顯示，本發明之口腋用酹蕖製劑對於抗 TNP抗體之產生具增強作用。 第2圖之圖形顯示，於豬草花粉抗原誘導之晴酸血球 增多模式中*本發明之製劑對晴酸血球之增多具抑制作用 Ο 第3圖之圖形顬示在4£0或30£>0保存6週之本發明製劑 ，於豬草花粉抗原誘導之嗜酸血球增多横式中，對嗜酸血 球增多之抑制作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 7 3 947 1

Claims (1)

1. 544316 H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 第δ/7 1 Ο Ο 9 Ο 4號專利申請案 \\ 3 申請專利範圍修正本 (9 1年8月1 2日） 一種含有添加組織胺之免疫球蛋白作為有效成分之口 服用醫藥組成物，係供過敏性疾病治療用、支氣管治 療用、過敏性鼻炎治療用、過敏性皮慮疾病治療用、 血管運動性鼻炎治療劑用、自體免疫疾病治療用、或 嗜酸性血球增多之抑制用，或者抗炎症用者。 3 9 4 7 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 Χ 297公釐）1