JP3193205B2 - 好酸球増多抑制剤 - Google Patents
好酸球増多抑制剤Info
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒスタミン加γ−グロブ
リンの新規な医薬用途、更に詳しくはヒスタミン加γ−
グロブリンを有効成分として含有する好酸球増多抑制剤
等の医薬組成物に関する。
リンの新規な医薬用途、更に詳しくはヒスタミン加γ−
グロブリンを有効成分として含有する好酸球増多抑制剤
等の医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】γ−グロブリンとヒスタミンの複合体は
ヒスタミン加γ−グロブリン製剤として知られており、
アレルギー患者や喘息患者において低下しているヒスタ
ミン固定能を回復させる作用を有しており、非特異的減
感作療法剤として気管支喘息、アレルギー性鼻炎や蕁麻
疹、慢性湿疹、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚
疾患の治療に用いられている。またこの薬剤はヒスタミ
ン遊離に対する抑制作用をも有することが見出されてお
り、対症療法剤として使用される抗ヒスタミン剤や副腎
皮質ホルモン剤等の有する副作用も無く、安全性の高い
医薬として広く使用されている。本発明者らは、このヒ
スタミン加γ−グロブリンについて鋭意研究を続けた結
果、好酸球増多に対する抑制作用という新規な薬理作用
を見出し本発明を完成した。
ヒスタミン加γ−グロブリン製剤として知られており、
アレルギー患者や喘息患者において低下しているヒスタ
ミン固定能を回復させる作用を有しており、非特異的減
感作療法剤として気管支喘息、アレルギー性鼻炎や蕁麻
疹、慢性湿疹、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚
疾患の治療に用いられている。またこの薬剤はヒスタミ
ン遊離に対する抑制作用をも有することが見出されてお
り、対症療法剤として使用される抗ヒスタミン剤や副腎
皮質ホルモン剤等の有する副作用も無く、安全性の高い
医薬として広く使用されている。本発明者らは、このヒ
スタミン加γ−グロブリンについて鋭意研究を続けた結
果、好酸球増多に対する抑制作用という新規な薬理作用
を見出し本発明を完成した。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ヒス
タミン加γ−グロブリンを有効成分として含有する新規
な医薬用途に関する医薬組成物を提供することにある。
タミン加γ−グロブリンを有効成分として含有する新規
な医薬用途に関する医薬組成物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決しようとする手段】本発明医薬組成物の有
効成分であるヒスタミン加γ−グロブリンはヒスタミン
とγ−グロブリンとの複合体であり、γ−グロブリン成
分とヒスタミン成分を適宜混合して製造することができ
る。本発明で使用されるヒトγ−グロブリンは、血清ま
たは胎盤血漿等から通常の方法で得ることができ、ヒス
タミン成分としては、遊離のヒスタミンやその塩酸塩、
リン酸塩、ピクリン酸塩など薬学上許容される塩を利用
することができる。本発明医薬組成物を製造する際に
は、例えば１乃至２００ｍｇ、好ましくは５乃至５０ｍ
ｇのγ−グロブリン及び０．０１乃至２μｇ、好ましく
は０．０５乃至０．５μｇのヒスタミン成分を適宜混合
して製造することができる。
効成分であるヒスタミン加γ−グロブリンはヒスタミン
とγ−グロブリンとの複合体であり、γ−グロブリン成
分とヒスタミン成分を適宜混合して製造することができ
る。本発明で使用されるヒトγ−グロブリンは、血清ま
たは胎盤血漿等から通常の方法で得ることができ、ヒス
タミン成分としては、遊離のヒスタミンやその塩酸塩、
リン酸塩、ピクリン酸塩など薬学上許容される塩を利用
することができる。本発明医薬組成物を製造する際に
は、例えば１乃至２００ｍｇ、好ましくは５乃至５０ｍ
ｇのγ−グロブリン及び０．０１乃至２μｇ、好ましく
は０．０５乃至０．５μｇのヒスタミン成分を適宜混合
して製造することができる。
【０００５】本発明組成物は主に注射剤として用いられ
るため、注射用蒸留水又は生理食塩水等を用いた等張溶
液として製剤化できる。また製造するときにγ−グロブ
リン成分とヒスタミン成分の他に、溶解補助剤、等張化
剤、安定剤、緩衝剤、保存剤等の添加剤を適宜加えるこ
とができ、例えばクエン酸、安息香酸ナトリウム、グリ
シン、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ
亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩酸システイ
ン、リン酸塩、アスコルビン酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等が利用できる。
るため、注射用蒸留水又は生理食塩水等を用いた等張溶
液として製剤化できる。また製造するときにγ−グロブ
リン成分とヒスタミン成分の他に、溶解補助剤、等張化
剤、安定剤、緩衝剤、保存剤等の添加剤を適宜加えるこ
とができ、例えばクエン酸、安息香酸ナトリウム、グリ
シン、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ
亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩酸システイ
ン、リン酸塩、アスコルビン酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等が利用できる。
【０００６】また本発明医薬組成物は用時溶解して用い
るための注射剤として製剤化してもよく、各成分を乾燥
した状態で混合するか、もしくは混合溶液をバイアル瓶
等に充填した後に凍結乾燥して得ることができる。注射
用乾燥製剤を製造する場合、前記添加剤の他に必要に応
じてブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の賦形剤
を加えてもよい。注射用乾燥製剤の一例として、例えば
臨床で使用されているヒスタミン加人免疫グロブリン製
剤を挙げることができる。
るための注射剤として製剤化してもよく、各成分を乾燥
した状態で混合するか、もしくは混合溶液をバイアル瓶
等に充填した後に凍結乾燥して得ることができる。注射
用乾燥製剤を製造する場合、前記添加剤の他に必要に応
じてブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の賦形剤
を加えてもよい。注射用乾燥製剤の一例として、例えば
臨床で使用されているヒスタミン加人免疫グロブリン製
剤を挙げることができる。
【０００７】次にヒスタミン加γ−グロブリンの調製法
の一例を示す。尚、以下の薬理試験ではマウスを実験動
物として使用したので、ヒトγ−グロブリンに代えマウ
スγ−グロブリンを用いた。即ち、蒸留水にマウスγ−
グロブリン及びヒスタミン二塩酸塩を以下の比率で溶解
し、室温で２時間攪拌した後、凍結乾燥し、使用時に生
理食塩水を加え溶解して使用した。
の一例を示す。尚、以下の薬理試験ではマウスを実験動
物として使用したので、ヒトγ−グロブリンに代えマウ
スγ−グロブリンを用いた。即ち、蒸留水にマウスγ−
グロブリン及びヒスタミン二塩酸塩を以下の比率で溶解
し、室温で２時間攪拌した後、凍結乾燥し、使用時に生
理食塩水を加え溶解して使用した。
【０００８】 〔本発明化合物〕 〔マウスγ−グロブリン量〕 〔ヒスタミン二塩酸塩量〕 ＨＧ５０ ５．３ｍｇ ０．１０μｇ ＨＧ７５ １２．０ｍｇ ０．１５μｇ ＨＧ９０ ２８．８ｍｇ ０．３０μｇ 作製したＨＧ５０、ＨＧ７５及びＨＧ９０は以下のいず
れの薬理試験においても有意な作用を示したので、代表
例としてＨＧ７５で得られた結果を示す。
れの薬理試験においても有意な作用を示したので、代表
例としてＨＧ７５で得られた結果を示す。
【０００９】
Ｉ．免疫調整作用 免疫調整作用はトリニトロフェニル（ＴＮＰ）特異的抗
体産生及びＴＮＰ特異的遅延型過敏（ＤＴＨ）反応を指
標として測定した。
体産生及びＴＮＰ特異的遅延型過敏（ＤＴＨ）反応を指
標として測定した。
【００１０】（１）トリニトロフェニル結合羊赤血球
（ＴＮＰ−ＳＲＢＣ）の調製 トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）をリン酸緩
衝化生理食塩水に溶解し（40mg/7.0ml、pH7.2)、これに
１mlの羊赤血球ペレットを攪拌しながら滴下した。遮光
状態で数回攪拌しながら20分間室温で放置した後、生理
食塩水で３回洗浄した。3000rpm で５分間遠心分離した
後、生理食塩水で５×109/mlに調製した。
（ＴＮＰ−ＳＲＢＣ）の調製 トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）をリン酸緩
衝化生理食塩水に溶解し（40mg/7.0ml、pH7.2)、これに
１mlの羊赤血球ペレットを攪拌しながら滴下した。遮光
状態で数回攪拌しながら20分間室温で放置した後、生理
食塩水で３回洗浄した。3000rpm で５分間遠心分離した
後、生理食塩水で５×109/mlに調製した。
【００１１】（２）ＴＮＰ特異的抗体産生 ６〜８週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに109 個のＴＮＰ
−ＳＲＢＣを腹腔内投与し、血清中の抗ＴＮＰ抗体をジ
ニトロフェニル−ウシ血清アルブミン（ＤＮＰ−ＢＳ
Ａ）を用いた酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）で測定し
た。その結果、４〜６日目をピークとして抗ＴＮＰ−Ｉ
ｇＭ及び抗ＴＮＰ−ＩｇＧの強い抗体産生が認められ
た。尚、胸腺が欠如したＢＡＬＢ／ｃヌードマウスでは
両タイプの抗体産生はほとんど認められなかった。
−ＳＲＢＣを腹腔内投与し、血清中の抗ＴＮＰ抗体をジ
ニトロフェニル−ウシ血清アルブミン（ＤＮＰ−ＢＳ
Ａ）を用いた酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）で測定し
た。その結果、４〜６日目をピークとして抗ＴＮＰ−Ｉ
ｇＭ及び抗ＴＮＰ−ＩｇＧの強い抗体産生が認められ
た。尚、胸腺が欠如したＢＡＬＢ／ｃヌードマウスでは
両タイプの抗体産生はほとんど認められなかった。
【００１２】（３）ＴＮＰ特異的ＤＴＨ反応 上記（２）と同様にＴＮＰ−ＳＲＢＣで感作した後、14
日目に 4.7mg/ml のＴＮＢＳ0.025ml を後肢右足蹠に注
射し、ＴＮＰ特異的ＤＴＨ反応を誘発した。誘発後24時
間及び48時間目に両足蹠の厚さをダイヤルゲージにて測
定し、左右の腫脹の差をＤＴＨ反応の強さとして表し
た。その結果、誘発24時間後に明確なＤＴＨ反応が観察
されたが、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスではＤＴＨ反応は
全く観察されなかった。尚、このＤＴＨ反応の測定系
は、上記（２）の抗体産生系と同一マウスを引き続いて
用いて試験することができる。
日目に 4.7mg/ml のＴＮＢＳ0.025ml を後肢右足蹠に注
射し、ＴＮＰ特異的ＤＴＨ反応を誘発した。誘発後24時
間及び48時間目に両足蹠の厚さをダイヤルゲージにて測
定し、左右の腫脹の差をＤＴＨ反応の強さとして表し
た。その結果、誘発24時間後に明確なＤＴＨ反応が観察
されたが、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスではＤＴＨ反応は
全く観察されなかった。尚、このＤＴＨ反応の測定系
は、上記（２）の抗体産生系と同一マウスを引き続いて
用いて試験することができる。
【００１３】（４）被験薬剤の作用測定 上述の試験系を用いて、本発明化合物ヒスタミン加マウ
スγ−グロブリン（150mg/kg/day) 、シクロスポリンＡ
（100mg/kg/day) 、シクロホスファミド（100mg/kg/da
y) 、プレドニゾロン (0.5mg/kg/day) 及びレバミゾー
ル (5mg/kg/day)について、ＴＮＰ−ＳＲＢＣ感作日か
ら４日間の皮下投与による抗ＴＮＰ抗体産生及びＴＮＰ
特異的ＤＴＨ反応に対する作用を調べた。
スγ−グロブリン（150mg/kg/day) 、シクロスポリンＡ
（100mg/kg/day) 、シクロホスファミド（100mg/kg/da
y) 、プレドニゾロン (0.5mg/kg/day) 及びレバミゾー
ル (5mg/kg/day)について、ＴＮＰ−ＳＲＢＣ感作日か
ら４日間の皮下投与による抗ＴＮＰ抗体産生及びＴＮＰ
特異的ＤＴＨ反応に対する作用を調べた。
【００１４】抗ＴＮＰ抗体産生系の結果を図１に、ＴＮ
Ｐ特異的ＤＴＨ反応系の結果を表１に示す。尚、以下の
本試験結果においては、Student's t-testを用いて対照
との平均値の有意差を求め＊印を付した。〔*:p<0.05,
**:p<0.01, ***:p<0.001〕
Ｐ特異的ＤＴＨ反応系の結果を表１に示す。尚、以下の
本試験結果においては、Student's t-testを用いて対照
との平均値の有意差を求め＊印を付した。〔*:p<0.05,
**:p<0.01, ***:p<0.001〕
【００１５】
【図１】
【００１６】
【表１】
【００１７】II. 好酸球増多抑制作用 （１）ブタクサ花粉抗原誘導の好酸球増多モデル ６〜８週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに、生理食塩水で
1000倍希釈したブタクサ花粉エキスを開始日及び第１日
目には 0.1ml、更に 0.2mlを第６、８、14日目に皮下注
射して感作した。第20日目に1000倍希釈のブタクサ抗原
0.2mlをマウス腹腔内に注射し反応を誘発した。誘発後
24時間目に腹腔浸出細胞を回収し、ギムザ染色して総細
胞数、好酸球数、好中球数、単核細胞数を計測した。そ
の結果、好酸球数は誘発後24時間目でピークとなった。
尚、Ｔ細胞が欠如しているＢＡＬＢ／ｃヌードマウスで
は好酸球、好中球とも腹腔内への浸潤は全く認められな
かった。
1000倍希釈したブタクサ花粉エキスを開始日及び第１日
目には 0.1ml、更に 0.2mlを第６、８、14日目に皮下注
射して感作した。第20日目に1000倍希釈のブタクサ抗原
0.2mlをマウス腹腔内に注射し反応を誘発した。誘発後
24時間目に腹腔浸出細胞を回収し、ギムザ染色して総細
胞数、好酸球数、好中球数、単核細胞数を計測した。そ
の結果、好酸球数は誘発後24時間目でピークとなった。
尚、Ｔ細胞が欠如しているＢＡＬＢ／ｃヌードマウスで
は好酸球、好中球とも腹腔内への浸潤は全く認められな
かった。
【００１８】（２）被験薬剤の作用測定 上述の好酸球増多モデルを用いて、本発明化合物ヒスタ
ミン加マウスγ−グロブリン（3mg/mouse/day)を誘発日
まで週に２回３週間皮下投与して好酸球増多に対する作
用を調べた。またヒスタミン加マウスγ−グロブリンの
構成成分であるヒスタミン（二塩酸塩）及びマウスγ−
グロブリンについても各々単独で相当量を投与して試験
を行った。さらに免疫抑制剤として知られているシクロ
スポリンＡ（100mg/kg/day）を誘発２日前から当日まで
３日間皮下投与して比較した。
ミン加マウスγ−グロブリン（3mg/mouse/day)を誘発日
まで週に２回３週間皮下投与して好酸球増多に対する作
用を調べた。またヒスタミン加マウスγ−グロブリンの
構成成分であるヒスタミン（二塩酸塩）及びマウスγ−
グロブリンについても各々単独で相当量を投与して試験
を行った。さらに免疫抑制剤として知られているシクロ
スポリンＡ（100mg/kg/day）を誘発２日前から当日まで
３日間皮下投与して比較した。
【００１９】結果の一例を表２に示す。
【表２】
【００２０】（３）血小板活性化因子（ＰＡＦ）誘発の
好酸球増多モデルを用いた被験薬剤の作用測定 ６〜８週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに、ＰＡＦ（５μ
ｇ/200μl)をマウス腹腔内に注射し反応を誘発した。誘
発後24時間目に腹腔浸出細胞を回収し、好酸球数等を計
測した。この好酸球増多モデルを用いて、上記と同様に
本発明化合物ヒスタミン加マウスγ−グロブリンの好酸
球増多抑制作用について調べた。
好酸球増多モデルを用いた被験薬剤の作用測定 ６〜８週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに、ＰＡＦ（５μ
ｇ/200μl)をマウス腹腔内に注射し反応を誘発した。誘
発後24時間目に腹腔浸出細胞を回収し、好酸球数等を計
測した。この好酸球増多モデルを用いて、上記と同様に
本発明化合物ヒスタミン加マウスγ−グロブリンの好酸
球増多抑制作用について調べた。
【００２１】結果の一例を表３に示す。
【表３】
【００２２】
【発明の効果】図１の結果から明らかなように、本発明
化合物ヒスタミン加γ−グロブリンはＩｇＧ、ＩｇＭ抗
体産生に対して著明な増強作用を示す。しかし免疫抑制
剤であるシクロスポリンＡとシクロホスファミドは両抗
体産生を著しく抑制した。一方、副腎皮質ホルモン剤で
あるプレドニゾロンと免疫調整作用を有すると言われて
いるレバミゾールは、今回の投与量では抗体産生に対し
て有意な影響を与えなかった。これに対して、表１に示
したとおり、遅延型過敏（ＤＴＨ）反応に対しては、本
発明化合物ヒスタミン加γ−グロブリンは有意な抑制作
用を示し、同様にシクロスポリンＡとシクロホスファミ
ドでも明らかな抑制作用がみられた。またプレドニゾロ
ンも弱い抑制作用を示したが、レバミゾールでは有意な
影響は認められなかった。
化合物ヒスタミン加γ−グロブリンはＩｇＧ、ＩｇＭ抗
体産生に対して著明な増強作用を示す。しかし免疫抑制
剤であるシクロスポリンＡとシクロホスファミドは両抗
体産生を著しく抑制した。一方、副腎皮質ホルモン剤で
あるプレドニゾロンと免疫調整作用を有すると言われて
いるレバミゾールは、今回の投与量では抗体産生に対し
て有意な影響を与えなかった。これに対して、表１に示
したとおり、遅延型過敏（ＤＴＨ）反応に対しては、本
発明化合物ヒスタミン加γ−グロブリンは有意な抑制作
用を示し、同様にシクロスポリンＡとシクロホスファミ
ドでも明らかな抑制作用がみられた。またプレドニゾロ
ンも弱い抑制作用を示したが、レバミゾールでは有意な
影響は認められなかった。
【００２３】このように従来の免疫抑制剤であるシクロ
スポリンＡとシクロホスファミドは、ＩｇＧ、ＩｇＭ抗
体産生及びＤＴＨ反応の両免疫反応を共に著しく抑制し
たが、本発明化合物ヒスタミン加γ−グロブリンは抗体
産生に対しては増強作用を示し、ＤＴＨ反応に対しては
抑制作用を示した。このようにヒスタミン加γ−グロブ
リンは従来の免疫抑制剤とは明らかに異なる免疫調整作
用を有することが明らかになった。
スポリンＡとシクロホスファミドは、ＩｇＧ、ＩｇＭ抗
体産生及びＤＴＨ反応の両免疫反応を共に著しく抑制し
たが、本発明化合物ヒスタミン加γ−グロブリンは抗体
産生に対しては増強作用を示し、ＤＴＨ反応に対しては
抑制作用を示した。このようにヒスタミン加γ−グロブ
リンは従来の免疫抑制剤とは明らかに異なる免疫調整作
用を有することが明らかになった。
【００２４】さらに表２に示したように、本発明化合物
ヒスタミン加γ−グロブリンはブタクサ花粉抗原誘導の
好酸球増多モデルにおいて腹腔内への好酸球浸潤を著明
に抑制した。また表３の結果から明らかなように、抗原
誘導ではなくＰＡＦ投与により誘導された好酸球増多に
対しても、ヒスタミン加γ−グロブリンは免疫抑制剤シ
クロスポリンＡと同様に明らかな抑制作用を示した。こ
の好酸球増多抑制作用は、ヒスタミン加γ−グロブリン
の構成成分であるヒスタミン及びγ−グロブリンの単独
群では観察されないため、本発明化合物に特異的な作用
であることが明らかである。またシクロスポリンＡと同
様の投与期間（誘発２日前から当日まで３日間）でも、
上記抗原誘導及びＰＡＦ誘導好酸球増多モデルにおいて
有意な抑制作用が認められた。
ヒスタミン加γ−グロブリンはブタクサ花粉抗原誘導の
好酸球増多モデルにおいて腹腔内への好酸球浸潤を著明
に抑制した。また表３の結果から明らかなように、抗原
誘導ではなくＰＡＦ投与により誘導された好酸球増多に
対しても、ヒスタミン加γ−グロブリンは免疫抑制剤シ
クロスポリンＡと同様に明らかな抑制作用を示した。こ
の好酸球増多抑制作用は、ヒスタミン加γ−グロブリン
の構成成分であるヒスタミン及びγ−グロブリンの単独
群では観察されないため、本発明化合物に特異的な作用
であることが明らかである。またシクロスポリンＡと同
様の投与期間（誘発２日前から当日まで３日間）でも、
上記抗原誘導及びＰＡＦ誘導好酸球増多モデルにおいて
有意な抑制作用が認められた。
【００２５】以上の薬理試験結果から明らかなように、
本発明医薬組成物は好酸球増多に対する抑制作用を有す
るため、感染症、寄生虫疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾
患、悪性腫瘍等に伴う好酸球増多症の治療剤として用い
ることができる。
本発明医薬組成物は好酸球増多に対する抑制作用を有す
るため、感染症、寄生虫疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾
患、悪性腫瘍等に伴う好酸球増多症の治療剤として用い
ることができる。
【００２６】
【００２７】
【実施例】以下に本発明医薬組成物の処方例の一例を示
すが、本発明はこれに限定されるものではない。また投
与量は疾患の種類、重症度、患者の年齢・性別、投与期
間等に応じて適宜設定するのが好ましい。
すが、本発明はこれに限定されるものではない。また投
与量は疾患の種類、重症度、患者の年齢・性別、投与期
間等に応じて適宜設定するのが好ましい。
【表４】
図１は本発明医薬組成物の抗ＴＮＰ抗体産生に対する増
強作用を示したグラフである。
強作用を示したグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭55−85526（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−502591（ＪＰ，Ａ) Ｆａｒｍａｃｉａ，Ｖｏｌ．26、Ｎ ｏ．１（1978）Ｐ．９−12 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 39/395 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 ヒスタミン加γ−グロブリンを有効成分
として含有する好酸球増多抑制剤。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21804393A JP3193205B2 (ja) | 1993-08-09 | 1993-08-09 | 好酸球増多抑制剤 |
| TW083106994A TW258664B (ja) | 1993-08-09 | 1994-07-30 | |
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