JPH10279498A

JPH10279498A - 慢性関節リウマチ治療剤

Info

Publication number: JPH10279498A
Application number: JP9088314A
Authority: JP
Inventors: Kiyotaka Konno; 清隆今野; Kenji Nishimura; 健志西村; Takashi Seto; 隆志瀬戸; Shigeaki Maruo; 重昭丸尾
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1997-04-07
Filing date: 1997-04-07
Publication date: 1998-10-20

Abstract

(57)【要約】【課題】シクロスポリン類（例えば、シクロスポリンＡ
やＣ、これらのリン酸エステル誘導体）が有する抗リウ
マチ作用を十分に引き出すことができる製剤を提供す
る。【解決手段】シクロスポリン類が有効成分として溶解し
ていることを特徴とする関節内直接投与用の慢性関節リ
ウマチ治療剤又は予防剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
シクロスポリン類（Ｃｓ）が有効成分として溶解してい
ることを特徴とする関節内直接投与用の慢性関節リウマ
チ（ＲＡ）治療剤又は予防剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】シクロスポリン類は、トリポクラジウム
・インフラータム（Tolypocladium inflatum）などの糸
状菌によって産生される11個のアミノ酸から構成される
環状デカペプチドであり、リンパ球に対し特異的かつ可
逆的に作用し、強力な免疫抑制作用、抗炎症作用、抗リ
ウマチ作用等を有することが知られている。シクロスポ
リン類は、シクロスポリンＡ、Ｃ、Ｇなど天然のものか
ら、合成又は半合成誘導体までが知られている。現在実
際に医薬として使用されているシクロスポリン類は、経
口投与剤及び静脈投与用注射剤の形態で免疫抑制剤とし
てのシクロスポリンＡのみである。

【０００３】シクロスポリン類の免疫抑制剤以外の用途
に関しては、可能性はあるものの未だ開発されるに至っ
ていない。この理由の一つとして、例えばシクロスポリ
ンＡの水に対する溶解度が約27μg/mlと極めて低いこ
と、それに伴い経口投与によるバイオアベイラビリティ
ーが低いこと、腎毒性があることなどを挙げることがで
きる。

【０００４】従って、シクロスポリン類は、種々の有用
性があるものの腎移植等における拒否反応抑制のための
免疫抑制剤以外には十分に活用されていないのが現状で
ある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、シク
ロスポリン類、特にシクロスポリンＡが有する有益な薬
理作用、具体的には抗リウマチ作用を十分に引き出すこ
とができる製剤を提供することにある。これはシクロス
ポリン類を用いた慢性関節リウマチの新たな治療方法を
提供することにもつながる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、上記目的を達成しうるシクロスポリン類の新た
な製剤を見出し、本発明を完成した。

【０００７】本発明は、シクロスポリン類が有効成分と
して溶解していることを特徴とする関節内直接投与用の
慢性関節リウマチ治療剤又は予防剤（以下「本発明製
剤」という）である。本発明は、シクロスポリン類と水
とから本質的になる前記関節内直接投与用の慢性関節リ
ウマチ治療剤又は予防剤であると言うこともできる。こ
こで「本質的に」とは、後述する薬学的に許容される添
加剤を含み得ることを意味する。

【０００８】また、本発明は、薬学的に許容される担体
中に溶解しているシクロスポリン類を慢性関節リウマチ
に係る関節内に直接投与することによる、慢性関節リウ
マチの治療又は予防のためのシクロスポリン類含有製剤
を製造するためのシクロスポリン類の使用と言うことが
できる。本発明は、更に、薬学的に許容される担体中に
溶解しているシクロスポリン類を慢性関節リウマチに係
る関節内に直接投与することによる、慢性関節リウマチ
の治療方法又は予防方法と言うこともできる。

【０００９】本発明の特徴としては、シクロスポリン類
が製剤中に溶解していること（シクロスポリン類が製剤
中で実質的に懸濁又は分散していないこと）、製剤媒体
が本質的に水のみの製剤で有効であること、これを換言
すれば、エタノールや界面活性剤、植物油等の可溶化
剤、或いはカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩
のような分散剤等を一切含有しなくてもよいこと、など
を挙げることができる。

【００１０】本発明に係るシクロスポリン類としては、
抗リウマチ作用を有するものであれば特に制限されない
が、具体的には、自然界から単離された天然型の、例え
ば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＣ、シクロスポ
リンＤ、シクロスポリンＧを挙げることができ、また、
これらのリン酸エステル誘導体（シクロスポリン類が有
するアルコール性水酸基の全部又は一部がリン酸エステ
ル化されたシクロスポリン類）やその薬学的に許容され
る塩等を挙げることができる。好ましくは、シクロスポ
リンＡ、シクロスポリンＣ、シクロスポリンＡの１番目
の構成アミノ酸であるN-メチル−4-ブテニル−4-メチル
トレオニン（MeBmt)中のアルコール性水酸基がリン酸エ
ステル化されたシクロスポリンＡのリン酸エステル誘導
体（以下、単に「シクロスポリンＡのリン酸エステル誘
導体」という）の二ナトリウム塩、シクロスポリンＣの
２番目の構成アミノ酸であるトレオニン中のアルコール
性水酸基がリン酸エステル化されたシクロスポリンＣの
リン酸エステル誘導体（以下、単に「シクロスポリンＣ
のリン酸エステル誘導体」という）の二ナトリウム塩を
挙げることができる。

【００１１】シクロスポリン類のリン酸エステル誘導体
及びその薬学的に許容される塩は、例えば、特開平7-27
8187号公報の実施例等に記載の方法に従って製造するこ
とができる。シクロスポリンＡのリン酸エステル誘導体
は、例えば、シクロスポリンＡをグリニャール試薬と反
応させ、シクロスポリンＡの１番目の構成アミノ酸であ
るN-メチル−4-ブテニル−4-メチルトレオニン中のアル
コール性水酸基を活性化し、次いでクロロホスホン酸ジ
メチルと反応させてリン酸エステル化した後、ヨードト
リメチルシランのような脱保護剤（脱アルキル化剤）で
リン酸基の水酸基に付いている２つのメチルを脱保護す
ることによって製造することができる。

【００１２】薬学的に許容される塩とは、リン酸エステ
ル誘導体のリン酸基が有する２つの水酸基の一つ又は二
つが薬学的に許容される塩を形成していることを意味す
る。具体的に薬学的に許容される塩として、例えば、一
又は二ナトリウム塩、一又は二カリウム塩等のアルカリ
金属塩を挙げることができる。

【００１３】本発明に係る「水」とは、注射用水や蒸留
水の他、例えば、生理食塩水、ブドウ糖注射液を含む概
念をいう。

【００１４】本発明製剤は、凍結乾燥製剤の形態をとる
ことができる。

【００１５】本発明製剤は、薬学的に許容される添加
剤、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤、
リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤等の緩衝剤、
ビタミンＣ等の酸化防止剤、パラベン等の防腐剤、エタ
ノール、植物油、界面活性剤等の可溶化剤、ベンジルア
ルコール、クロロブタノール等の無痛化剤、凍結乾燥製
剤のための凍結乾燥保護剤（例、グルコース、マンニッ
ト、ソルビット、マンノース、リボース、アラビノー
ス、ガラクトース、フラクトース、キシロース、マルト
ース、トレハロース、スークロース、ラクトース）を任
意に有することができる。本発明製剤においては、基本
的に可溶化剤は不要である。本発明は、シクロスポリン
類の水に対する溶解度量の範囲内で十分に効果を発揮す
ることができる。

【００１６】薬学的に許容される担体としては、例え
ば、上記薬学的に許容される添加剤を含有していてもよ
い、注射用水、生理食塩水、ブドウ糖注射液等の水を挙
げることができる。

【００１７】本発明製剤中のシクロスポリン類の濃度
は、有効量以上で、かつ製剤媒体である溶液に溶解しう
る濃度以下であれば特に制限がない。具体的には、シク
ロスポリン類等の種類、任意の添加剤の有無や種類、含
有量等によって異なるが、天然型シクロスポリン類又は
そのリン酸エステル誘導体（遊離型）の場合には、0.01
〜35μg/mlの範囲内が適当であり、好ましくは0.05〜10
μg/ml、より好ましくは0.1 〜１μg/mlの範囲内であ
る。薬学的に許容される担体が生理食塩水であり、シク
ロスポリン類がシクロスポリンＡの場合には、0.05〜25
μg/mlの範囲内が適当であり、好ましくは0.1 〜10μg/
ml、より好ましくは0.2 〜１μg/mlの範囲内である。シ
クロスポリン類がシクロスポリン類のリン酸エステル誘
導体の薬学的に許容される塩（特に二ナトリウム塩）の
場合には、0.1 μg/ml〜500mg/mlの範囲内が適当であ
り、好ましくは0.5 〜100 μg/ml、より好ましくは１〜
50μg/mlの範囲内である。薬学的に許容される担体が生
理食塩水であり、シクロスポリン類がシクロスポリンＣ
のリン酸エステル誘導体の薬学的に許容される塩（特に
二ナトリウム塩）の場合には、同様に0.1 μg/ml〜500m
g/mlの範囲内が適当であり、好ましくは0.5 〜100 μg/
ml、より好ましくは１〜50μg/mlの範囲内である。シク
ロスポリン類がシクロスポリン類のリン酸エステル誘導
体の薬学的に許容される塩は、天然型シクロスポリン類
等に比べて遙に溶解度が高く、天然型シクロスポリン類
やそのリン酸エステル誘導体（遊離型）よりも高濃度で
投与することができる。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明製剤は、好ましくは無菌条
件下で、シクロスポリン類を所望により薬学的に許容さ
れる任意の添加剤と共に慣用手法により水（生理食塩
水、注射用水、蒸留水等）に溶解し、所望によりろ過滅
菌や加熱滅菌、紫外線照射による滅菌等の滅菌を行い、
アンプル等の適当な容器に入れ、密閉好ましくは密封す
ることにより製造することができる。密閉又は密封する
前に、慣用手法により凍結乾燥すれば、本発明製剤の凍
結乾燥製剤を製造することができる。

【００１９】本発明製剤は、慢性関節リウマチ治療剤又
はその予防剤として人を含む動物に対して用いることが
できる。本発明製剤は、適宜注射用水等で希釈して用い
ることができる。

【００２０】シクロスポリン類の成人１回当たりの投与
量としては、シクロスポリン類等の種類、投与間隔、動
物種差、年齢、体重、患部の進行度等の患者の状態など
によって異なるが、天然型シクロスポリン類又はそのリ
ン酸エステル誘導体（遊離型）の場合には通常 0.1〜15
0 μg であり、好ましくは１〜80μg 、より好ましくは
３〜60μg の範囲内である。シクロスポリン類がシクロ
スポリンＡの場合には、成人１回当たり通常 0.1〜15μ
g の範囲内が適当であり、好ましくは 0.5〜８μg 、よ
り好ましくは１〜６μg の範囲内である。シクロスポリ
ン類がシクロスポリン類のリン酸エステル誘導体の薬学
的に許容される塩（特に二ナトリウム塩）の場合には、
成人１回当たり通常１〜1000μg の範囲内が適当であ
り、好ましくは10〜 800μg 、より好ましくは50〜 600
μg の範囲内である。シクロスポリン類がシクロスポリ
ンＣのリン酸エステル誘導体の薬学的に許容される塩
（特に二ナトリウム塩）の場合には、成人１回当たり通
常１〜 900μg の範囲内が適当であり、好ましくは10〜
800μg 、より好ましくは50〜 500μg の範囲内であ
る。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆に
これ以上の用量を必要とすることもある。本発明製剤の
投与間隔は、例えば、１日毎、１週毎、隔週毎、１月毎
等の間隔で投与することができる。

【００２１】本発明製剤は、例えば、注射剤の形態で患
部であるRA関節内に直接投与することができる。

【００２２】本発明製剤の凍結乾燥製剤については、注
射用水、蒸留水、生理食塩水等の再溶解液を用いて、前
記シクロスポリン類の濃度範囲内に再溶解し、上記と同
様に注射剤等の形態で患部であるRA関節内に直接投与す
ることができる。

【００２３】

【実施例】以下に実施例、試験例を示して本発明を更に
詳述する。

【００２４】実施例１シクロスポリンＡを 0.1μg/mlの濃度となるよう注射用
生理食塩水に溶解し、ミリポアフィルター（0.22μm マイ
レックスGV）でろ過滅菌して、本発明製剤に係る注射剤を調
製した。

【００２５】実施例２シクロスポリンＣのリン酸エステル誘導体二ナトリウム
塩を１μg/mlの濃度となるよう注射用生理食塩水に溶解
し、ミリポアフィルター（0.22μm マイレックスGV）でろ過滅
菌して、本発明製剤に係る注射剤を調製した。

【００２６】試験例 (1) 使用動物慢性関節リウマチモデルとしてコラーゲン誘導関節炎を
確実に発症するDA/Slc系雌性ラット（10週齢、日本エス
エルシー社製）を１週間検疫・馴化し、一般状態に異常
の認められなかったラットを11週齢で試験に供した。 (2) 関節炎の惹起ウシII型コラーゲン（コスモバイオ社製）を0.01M 酢酸
水溶液に1.5mg/mlとなるように溶解し、等量のFreund's
incomplete adjuvant (Difco 社製）との乳濁液を作製
した。この乳濁液を上記11週齢のラットの背部皮内４〜
６箇所に合計 0.4ml（コラーケ゛ン量： 300μg)投与（感
作）し、関節炎を惹起した。 (3) 被験物質の投与下記表に従い、感作日（感作０日）及び感作３、６、
９、12、15、及び18日後の７回、１mlシリンジ及び26Ｇ
注射針（いずれもテルモ社製）を用いて、動物の左足膝
関節腔内に実施例１及び２に係る本発明製剤、並びに注
射用生理食塩液（コントロール）を投与した。

【００２７】

【表１】

【００２８】(4) 膝関節滑膜炎の病理組織学的評価感作20日後に動物をエーテル麻酔下に放血致死せしめ、
投与部位の膝関節部の正中断面についてパラフィン包埋
切片を作製し、HE（Hematoxylin, Eosin）染色により滑
膜組織を肉眼で観察した。見られた所見は表２に示す評
価基準に従い、その程度及び発現範囲に基づき評価０、
１、２、３、４の５段階にスコア化して評価した。また
炎症の進行性反応（浮腫、炎症細胞浸潤、滑膜細胞増
生、パンヌス形成、関節腔内浸出物）の合計評点を算出
し、滑膜炎全体の程度の指標とした。その結果を表３に
示す。

【００２９】

【表２】

【００３０】

【表３】

【００３１】表３から明らかなように、炎症の進行性反
応を示す各所見の評点及び合計評点について低下（炎症
の軽減）傾向が見られた。特に、実施例１に係る本発明
製剤においてパンヌス形成が有意に低下し、実施例２に
係る本発明製剤において滑膜細胞の増生及び合計評点が
有意に低下した。以上のように、本発明製剤は、コラー
ゲン誘導膝関節炎の抑制効果があるものと考えられる。

【００３２】

【発明の効果】本発明製剤は、慢性関節リウマチの治療
や予防に有用であるということができる。本発明は、可
溶化剤等の添加剤を基本的に含有しなくても、また水に
対する溶解度の範囲内の極微量のシクロスポリン類をRA
関節内に直接投与することで効果を発揮することができ
るので、添加剤による副作用を回避することができると
共に、シクロスポリン類の全身分布が避けられ、腎毒性
等の副作用を実質的に回避することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者丸尾重昭京都府京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14番地日本新薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】シクロスポリン類が有効成分として溶解し
ていることを特徴とする関節内直接投与用の慢性関節リ
ウマチ治療剤又は予防剤。
【請求項２】シクロスポリン類と水とから本質的になる
請求項１記載の関節内直接投与用の慢性関節リウマチ治
療剤又は予防剤。
【請求項３】シクロスポリン類が、天然型のシクロスポ
リン類である請求項１又は２記載の関節内直接投与用の
慢性関節リウマチ治療剤又は予防剤。
【請求項４】シクロスポリン類が、シクロスポリン類の
リン酸エステル誘導体又はその薬学的に許容される塩で
ある請求項１又は２記載の関節内直接投与用の慢性関節
リウマチ治療剤又は予防剤。
【請求項５】シクロスポリン類が、天然型のシクロスポ
リン類又はそのリン酸エステル誘導体であり、それを0.
01〜35μg/mlの範囲内で含有する請求項１又は２記載の
関節内直接投与用の慢性関節リウマチ治療剤又は予防
剤。
【請求項６】シクロスポリン類が、シクロスポリン類の
リン酸エステル誘導体の薬学的に許容される塩であり、
それを0.1 μg/ml〜500mg/mlの範囲内で含有する請求項
１又は２記載の関節内直接投与用の慢性関節リウマチ治
療剤又は予防剤。
【請求項７】天然型のシクロスポリン類が、シクロスポ
リンＡである請求項３又は５記載の関節内直接投与用の
慢性関節リウマチ治療剤又は予防剤。
【請求項８】シクロスポリン類のリン酸エステル誘導体
の薬学的に許容される塩が、シクロスポリンＡのリン酸
エステル誘導体二ナトリウム塩又はシクロスポリンＣの
リン酸エステル誘導体二ナトリウム塩である請求項４又
は６記載の関節内直接投与用の慢性関節リウマチ治療剤
又は予防剤。
【請求項９】薬学的に許容される担体中に溶解している
シクロスポリン類を慢性関節リウマチに係る関節内に直
接投与することによる、慢性関節リウマチの治療又は予
防のためのシクロスポリン類含有製剤を製造するための
シクロスポリン類の使用。
【請求項１０】シクロスポリン類が、天然型のシクロス
ポリン類である請求項９記載のシクロスポリン類の使
用。
【請求項１１】シクロスポリン類が、シクロスポリン類
のリン酸エステル誘導体又はその薬学的に許容される塩
である請求項９記載のシクロスポリン類の使用。
【請求項１２】シクロスポリン類が、天然型のシクロス
ポリン類又はそのリン酸エステル誘導体であり、その使
用濃度が0.01〜35μg/mlの範囲内である請求項９記載の
シクロスポリン類の使用。
【請求項１３】シクロスポリン類が、シクロスポリン類
のリン酸エステル誘導体の薬学的に許容される塩であ
り、その使用濃度が0.1 μg 〜500mg/mlの範囲内である
請求項９記載のシクロスポリン類の使用。
【請求項１４】天然型のシクロスポリン類が、シクロス
ポリンＡである請求項１０又は１２記載のシクロスポリ
ン類の使用。
【請求項１５】シクロスポリン類のリン酸エステル誘導
体の薬学的に許容される塩が、シクロスポリンＡのリン
酸エステル誘導体の薬学的に許容される塩又はシクロス
ポリンＣのリン酸エステル誘導体の薬学的に許容される
塩である請求項１１又は１３記載のシクロスポリン類の
使用。
【請求項１６】薬学的に許容される担体が、薬学的に許
容される添加剤を含有していてもよい、注射用水、生理
食塩水、又はブドウ糖注射液である請求項９〜１５のい
ずれかに記載のシクロスポリン類の使用。