KR100368181B1 - 시각조직에의국부도포를위한누선특효유제 - Google Patents

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Abstract

제약 합성물이 강 지방산 글리세리드와 폴리소베이트 80과 혼합된 적어도 하나의 시클로스포린을 포함하는 비자극성 유제의 형태로 개시되어 있다. 더욱 특별하게는, 시클로스포린은 시클로스포린 A일 수 있고 강 지방산 글리세리드는 피마자 유일 수 있다. 합성물은 적응 수준이 높고 자극 위험이 적으며 누선에의 흡수가 개선되어 시각 조직과 같은 민감성 조직에 약물 투약하는 데에 적당한 것으로 판명 되었다. 부가하여, 이 합성물은 시클로스포린이 결정화되지 않고 약 9달에 걸쳐 안정성을 갖는다.

Description

시각 조직에의 국부 도포를 위한 누선 특효 유제
본 출원은 1994면 5월 17일자 출원된 미국 특허 출원 번호 08/243,279의 CIP출원이다.
본 발명은 일반적으로 물에 잘 용해되지 않는 조제 합성물 결합 화학 약품에 관한 것으로 특히 적응 수준이 높고 자극의 위험이 적은 피마자유와 폴리소베이트 80과 혼합된 시클로스포린을 포함하는 새로운 안과 유제에 관한 것이다.
시클로스포린은 공지된 면역 억제 작용으로 불분극성 환식 올리고펩티드 군이다. 부가하여, 미국 특허 번호 4,839,342에서 개시된 바와 같이, 시클로스포린은 환자의 면역성 건성 각결막염(KCS 또는 건안증)을 치료하는 데에 효과적인 것으로 알려져 있다.
여기에서 주지되는 바와 같이, 시클로스포린은 환식 올리고펩티드 군으로 이루어지고 그 주요 성분은 몇가지 다른 대사산물, 시클로스포린 B 내지 I과 함께 식별되는 시클로스포린 A(C62H111N11O12)이다. 부가하여, 많은 합성 아날로그가 조제된다.
일반적으로, 상업상 유통되는 시클로스포린은 전체 분자 중량이 약 1,200이지만, 아미노산중 몇개의 다른 대체물이나 구조를 갖는 17개의 아미노산 잔여물로이루어지는 환식 펩티드 구조를 모두 공유하는 및 개의 개별의 시클로스포린의 혼합물을 포함할수 있다.
본 발명의 합성물에서 시클로스포린 성분을 나타내기 위해서 본 명세서 전체에 걸쳐서 용어 "시클로스포린"을 사용할 것이다.
그러나, 이것은 자연물이거나 합성물이든지, 둘 이상의 개별의 시클로스포린의 혼합물 뿐만 아니라 어떠한 개별 부재의 시클로스포린 군을 포함하는 것으로 의도되는 것이다.
상술한 바와 같이, 시클로스포린의 활성은 면역 억제성이고, 누선 치료의 증진 또는 회복에 있는 것이다.
이 작용은 누선에서 시클로스포린의 흡수를 증진시키는 것이 가능하다면 개선될 수 있다. 본 발명은 누선과 그외 시각 표면 조직에서의 최적의 시클로스포린 A 농도를 생성하는 처방 및 방법을 제공한다.
불행하게도, 시클로스포린의 물 용해성이 매우 낮아, 미국 특허 번호 5,051,402에서 설명되는 바와 같이 수용성 매체에 용해되는 시클로스포린을 함유하는 약제 합성물을 조제하는 것이 어려울 뿐만 아니라 실질적으로는 불가능하다.
보고된 바와 같이, 시클로스포린의 물 용해성이 시클로스포린 A에서는 약 20 ㎍/ml 내지 30 ㎍/ml이다. 따라서, 여기에서 조제된 시클로스포린을 포함하는 처방은 에타놀을 함유하는 유성 수용액으로 조제된다. 그러나, 이들 조제는 구두 처방에 대한 생체 유효성에 제한을 가하는데, 이것은 환자의 입이나 눈에서와 같이 물과 접촉하는 즉시 시클로스포린이 고체로 분리되는 것에 기인하는 것으로 생각된다.
시클로스포린의 주입 가능한 조제의 경우,이들은 먼저 정맥 투약전에 생리학적 살린으로 희석해야 하지만 이것은 시클로스포린이 침전되게 할 가능성이 있고 따라서 정맥 투약에는 바람직하지 않은 것으로 생각될 수 있다.
폴리옥시에틸레이트 피마자유와 같은 표면 활성제가 시클로스포린이 분리되지 않게 하기 위해서 조제품의 주입를 위한 가용화제로서 이용된다. 그러나, 이것은 안전상 문제를 일으킨다(미국 특허 번호 5,051,402 참조).
시클로스포린의 실질적 이용성은 그 투약이 효과적인 경우 크게 향상된다; 예를 들어, 배쳇병(Behcet's Syndrome)의 시각 증상의 치료에 대해 시클로스포린dl효과가 있다. 그러나, 이들 증상의 치료에 대해 구두로 처방하게 되면, 조직의 순환으로 인해 동반되는 측면 효과가 하이퍼트리코시스(hypertrichosis) 또는 신장 기능 장애와 같은 역반응을 일으킬 수 있다.
한편, 시클로스포린를 함유하는 오일 처방은 눈에 직접 투약되면, 자극 또는 시야의 흐려짐이 야기된다. 이것은 시클로스포린 처방의 어려움이 포진성 각막염과 봄철 감기의 치료 뿐만 아니라 각막 이식술 동안 유용할 수 있는 처방의 사용을 제한하게 하는 것도 첨가한다.
이제까지는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,051,402에서와 같이, 치료를 위한 효과적인 농도에 도달하기 위해서 수용성 용매계에 충분한 시클로스포린을 용해시키는 시도가 이루어졌다. 이 용매계는 포리옥시에틸레이트 피마자유와 같은 어떠한 표면 활성제를 포함하지 않고 있다는 것이 중요하다.
수용성 용매계에 시클로스포린을 용해시키는 목적은 수용성 용매계의 희석물을 단지 구성하는 유체와 접촉하는 것을 가능하게 하는 것으로, 이것은 액체의 물함유량과 접촉할 때 즉각적으로 시클로스포린이 침전하는 것을 바람직하개 방지한 다.
눈에 직접 사용하기 위해서, 시클로스포린은 제약학적으로 가능한 많은 부형제, 예를 들어, 동물성유, 식물성유, 적당한 유기 또는 수용성 용매, 인공 눈물, 자연적 또는 합성 중합체, 또는 적당한 맴브레인으로 처방될 수 있다.
단독으로 또는 결합하여 사용될 수 있는, 이들 제약학적으로 허용 가능한 부형제의 특별할 예로서 올리브유, 낙화생유, 피마자유, 천연유, 석유 젤리, 디메탈 설폭시드, 크레모퍼(chremophor), 리포솜, 또는 리포솜과 유사한 생성물 또는 실리콘 유체가 있다.
요약하여, 수용성 매체 또는 오일 수용액으로 조제된 시클로스포린에 용해되는 시클로스포린을 함유하는 제약 합성물을 조제하기 위해서 많은 노력이 행해졌다. 그러나, 상업상 생산물의 결여가 증명하고 있는 바와 같이 여전히 성공적인 처방이 계속 이루어져야 한다.
상기에서 주지된 바와 같이, 시클로스포린은 올리브유, 땅콩 기름, 및/또는 피마자유와 같은 강 지방산 글리세리드(glyceride)를 함유하는 유상 조제품에의 수용성을 보이고 있다. 이들 처방은 흔히 이들 오일에 특징적인 자극 또는 점성 때문에 눈에 투약될 때 불유쾌한 기분을 준다.
이들 처방의 다른 결점은 이들의 오일의 농도가 높다는 것이고, 또한 오일은시클로스포린에 의해 나타낸 바와 같이, 건안과 같은 특정 시각 표면 질병의 증상을 악화시킨다. 따라서, 이들 유상 처방은 의학적으로 바람직하지 않다. 부가하여, 이들 처방은 때때로 적응 변화을 격고 결정화되는 시클로스포린의 성질로 인해 물리적으로 불안하다. 결정화의 문제는 옥수수 기름 또는 배양 사슬 트리글리세리드를 함유하는 처방에서 주지된다. 마지막으로 이들 처방은 자주 약품 생체 유효성을 열악하게 하는 시클로스포린의 열역학 활성(포화 정도)을 갖는다.
오일 함유량을 감소하여 물에서의 유상을 유제로 분산시킴으로써 불유쾌한 기분과 증후군 악화에 관련된 문제를 최소화하는 것이 가능하다. 그러나, 유제계의 성분중 없어서는 안 될 하나의 종류가 유화제이기 때문에 안과 유제를 처방하는 것은 쉬운 작업이 아니고, 대부분의 유화제는 눈에 자극을 많이 준다.
본 발명은 강 지방산 글리세리드를 이용하지만 시각 조직과 같은 민감성 영역에 약물을 투약하는 데에 적합한 정도로 적응 수준이 높고 자극의 위험이 적은 유제인 폴리소베이트 80과 결합되는 유제계에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 누선에의 시클로스포린이 바람직하게 흡수되게 하는 제약 합성물과 방법을 제공한다.
즉, 눈에의 합성물 주입을 위해서, 더 많은 양의 흡수가 여기에서 이용되는 처방보다 본 발명에 따른 처방에 대해서 누선에서 더 많은 양의 흡수가 발생하게 된다.
본 발명의 요약
본 발명에 따르면, 적응 수준이 높고 자극 위험이 낮은 비자극성으로, 시각 조직과 같은 민감성 영역에의 투약에 적합한 제약 합성물은 유제화된 강 지방산 글리세롤과 폴리소베이트 80과 혼합된 시클로스포린을 포함한다. 더욱 특히, 이 합성물은 시클로스포린 A을 포함하고 강 지방산 글리세이드는 피마자유를 포함할 수 있다.
바람직하게, 피마자유 대 폴리소베이트 80의 중량비는 약 0.3 내지 약 30 사이이고 시클로스포린 대 피마자유의 중량비는 0.16 이하이다. 더욱 바람직하게는, 피마자유 대 포리소베이트 80의 중량비는 0.5 내지 12.5 사이이고, 시클로스포린 대 피마자유의 중량비는 0.12와 0.02 사이이다.
시클로스포린이 본 발명에 따라 유상으로 용해될 때, 유제는 긴 기간의 저장시 물리학적으로 안정한 것으로 밝혀졌다. 실온에서 아홉달후에 시클로스포린의 어떠한 정제화도 인지되지 않았다. 더구나, 시클로스포린 유제는 약이 정제화 문제 없이 고 열역학 활성을 갖는 방식으로 처방된다.
중요하게는, 본 발명의 합성물은 눈의 누선에의 시클로스포린의 흡수를 개선시킨다. 이 방법으로,누선 인열의 회복시 시클로스포린의 활성이 증진된다. 즉, 더 많은 양의 시클로스포린이 누선으로 흡수되기 때문에, 이제까지 가능한 것보다 더 많은 양의 시클로스포린이 누선 분열을 생성하는 데에 효과적이다.
본 발명의 장점 및 특성은 첨부한 도면을 참조하여 다음의 설명에 의해 더 잘 이해될 것이다:
도 1은 토끼 눈에 여러 처방을 국부 주입한 후의 시클로스포린 A의 결막 농도의 바아 차트도.
도 2는 토끼 눈에 여러 처방을 국부 주입한 후의 시클로스포린 A의 각막 농도의 바아 챠트도.
도 3은 토끼 눈에 여러 처방을 국부 주입한 후의 시클로스포린 A의 모양체 농도의 바아 챠트도.
도 4는 토끼 눈에 여러 처방을 국부 주입한 후의 시클로스포린 A의 누선 농도의 바아 챠트도.
상술한 바와 같이, 주요 성분이 시클로스포린 B 내지 I와 같은 상당하지만, 적은 양의 다른 시클로스포린을 가지는 시클로스포린 A인 혼합물로서 유용하다. 그러나, 상술한 바와 같이, 본 발명은 순수 시클로스포린 또는 개별의 시클로스포린의 혼합물에도 적용될 수 있다.
본 발명은 강 지방산 그리세리드와 유화제 및 분산제, 폭리소베이트 80의 조합에 관련되는 것으로 알려졌다. 이들 성분의 선택은 종래의 생각에 기초하여 가정될 수 없다.
예를 들어, 시클로스포린이 피마자유와의 조합으로 이용될 수 있다고 해도, 이 조합은 눈에 같은 민감성 조직에 자극을 줄 수 있다. 따라서, 본 기술의 종래의 개시는 피마자유와 같은 강 지방산 그리세리드와 시클로스포린을 이용하는 처방과는 거리가 멀다.
다른 방법으로서, 폴리소베이트 80과 같은 유화제 및 분산제의 이용으로 피마자유를 이용하는 유제의 자극 위험성을 감소시킨다는 것을 끝어내지 못한다. 시클로스포린과 혼합될 때, 적응 수준이 높고 자극 위험이 낮아, 시각 조직과 같은 민감성 영역에의 약물 투약에 적합한 유제를 생성하는 피마자유와 조합된 폴리소베이트의 예가 없다.
본 발명은 안정 상태의 시클로스포린를 성취한다. 이 안정 수용액 상태는 본 발명을 종래의 오일계와는 구분하는 다른 중요한 성능 특성이다. 시클로스포린은 초기에 완전히 용해된 다는 점에서 종래의 오일계에서 침전하는 경향이 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명에 따르면, 유제는 카보머(carbomer)와 페물렌(Pemulen:상표)과 같은 크로스 결합된 폴리아크릴레이트 족에서 고분자 전해질을 이용하여 더욱 안정화될 수 있다.
페물렌은 아클레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스-중합체의 CTFA 이름을 갖는 중합체 유화제로서 USPXXII/NFXVII에서 "카보머(Cabomer 1342)" 모노그래프에 기술되어 있다.
부가하여, 유제의 탄력성은 원한다면 글리세린, 마니톨, 또는 소비톨을 이용하여 더욱 조절될 수 있다. 유제의 페하는 소듐 히드록시드를 이용하여 종래의 방식으로 가까운 물리학적 페하 수준으로 조정될 수 있고 완충제가 필요하지는 않지만, 적정한 완충제는 인산염, 구연산염, 아세테이트 및 붕산염을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 약물은 인도메타신과 안드로겐, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 플루오로메타놀, 및 텍사메타손과 같은 스테로이드 등의 물에 잘 용해되지 않는 시클로스포린, 및 그 외 화학 약품을 포함하지만, 피마자유와 폴리소베이트 80으로 유화되어 유사한 자극의 위험이 적은 합성물을 만들 수 있다.
본 발명은 또한 모든 부분과 중량으로 나타낸 퍼센티지로 다음의 예에 의해 설명된다. 이 예에서 사용되는 시클로스포린은 산도즈(Sandoz)에 의해 공급된다.
실시예 1
실시예 2
실시예 3
실시예 4
실시예 1-4에서 기재된 처방은, 실시예 2, 3, 및 4에서는 유제화된 성분의 유독성을 결정하기 위해 이용되는 활성 성분 시클로스포린 없이 건성 각결막염(건안)의 치료를 위해 만들어진다.
실시예 1-4의 처방은 7일간 하루에 8회 토끼 눈에 도포되고 토끼 눈에 약간 내지는 원활한 불쾌감과 약간의 충혈만을 야기하는 것으로 판명되었다. 슬릿 램프시험은 표면 조직에 어떠한 변화도 나타나지 않는다. 부가하여, 상기 실시예 1A-1D에서 설명된 바와 같이, 피마자유 유제를 함유하는 시클로스포린은 토끼에 시각 생체 유효성에 대해 또한 시험되고; 시클로스포린의 치료 수준이 투약후 관련 조직에서 발견되었다. 이것은 안과의 이송계의 시클로스포린이 미국 특허 번호 4,839,342에서 개시되어 있는 바와 같이 건안을 치료하는 데에 유용하다.
부가하여, 유독성에서는 시클로스포린(실시예 1A-1D)의 처방과 시클로스포린이 없는 처방(실시예 2-4) 사이에 차이가 없다.
실시예 1-4에서 개시된 처방은 오랜 기간 저장시에 물리적으로 안정적인 것으로 판명되었다. 처방 1A-1D에 관련하여는, 시클로스포린의 결정화가 실온에서 9달후에는 인지되지 않는다.
더욱이, 올리부유, 땅콩 기름 등과 같은 다른 강 지방산 글리세리드가 또한 생체 유독성에 관한 유사한 결과를 갖는 폴리소베이트 80으로 이용될 수 있다.
다음의 실시예는 누선에의 시클로스포린 A의 흡수를 개선하기 위한 본 발명에 따른 합성물의 활성을 보여주고 있다.
재료
[Mebmt-3H]-시클로스포린-A(lot #TRQ6533)이 -98%의 방사화학 순도와 2.6Ci/mmol(2.l6mCi/mg)의 비활성을 갖는 아머샴 인터네셔널(버킹검셔어, 영국)에 의해 조제된다.3H 라벨은 위첨자로 나타낸 바와 같이 대사 활성으로 안정 상태이다. 여기에서 설명되는 과정에 사용되는 모든 유기 용매는 "HPLC 그레이드"이고, 모든 다른 화학 약품과 시약은 분석 그레이드이다.
시험된 여섯개의 처방의 합성물이 표A에서 나타난다.
표 A
방사 라벨된 처방은 방사 활성이 비이클 전체에 걸쳐 일정한 것을 확실하게 하도록 처방된다. 방사 라벨된 약품 처방의 추정 방사능 집중도는 1-2 mCi/ml이다. 방사 라벨된 시클로스포린 A(CsA)의 추정 비활성은 0.5-2 mCi/mg이다. 모든 테스트 물품은 실온에서 저장된다.
테스트 약품 처방의 분석
테스트 처방은 HPLC에 의해 삼중으로 분석되어 투약전에 CsA의 농도와 CsA 투약 용액(>93%)의 방사 화학 순도를 결정한다. 테스트 처방의 방사능 농도는 액체 신틸레이션 카운팅(LSC)으로 측정된다.
크로마토그래픽 조건
펌프 : 백맨 모델 126 (백맨 인스루먼트, 산 라몬, CA)
모빌 위상 : 아세토이트릴: 수중 0.03% H3PO4, pH 3(65:35 v/v)
유량 : 1.0ml/min
칼럼 : 수퍼코실 C8, 7.5 cm × 4.6 mm, 3㎛(수펠코, 벨레폰테, PA) 수퍼가드 LC-8(수펠코)
60-70℃에서 칼럼 히터(바이오-라드, 리치몬드, CA)
주입기 : WISP 712B (워터스 어소시에트, 밀포드, MA)
14C 검출기 : 라디오 이소토페 171 검출기 (벡맨 인스투루먼트)
신틸런트_: 레디 플로우 Ⅲ (벡멘 인스투루먼트),-4ml/min의 유량
UV 검출기 : 모델 166 (벡맨 인스투루먼트), 202 nm
데이타 프로세서 : 벡맨 시스템 골드 (벡맨 인스투루먼트)
실행 시간 : 15분
보존 시간 : 6분(시클로스포린 A)
동물
암컷인 뉴 피메일 뉴질랜드 알비노 토끼가 공정 전에 최소한 5일간 검역된다. 동물 온도와 습도 조절된 방안에 가둔다. 음식과 물을 임의로 준비한다. 58마리의 토끼(2-3kg)를 군체에서 선택하여 바이어스를 최소화한다. 이들은 귀의 꼬리표로 개별적으로 식별되며 건강한 것으로 한다.
투약
동물은 9마리의 토끼로 여섯 그룹으로 나눈다; 각 그룹은 여섯개의 CsA 처방중 하나로 치료된다. 투약 동안, 각 토끼의 아래 눈까풀을 눈에서 멀리 조심스럽게 떨어뜨리고 각 눈의 아래 결막 원개로 처리되었다. 투약 후에, 위와 아래 눈까풀을-5 초간 손으로 감긴 다음 놓는다. 동물에게서 눈물 또는 시각적인 불쾌감의 조짐이 눈에 보일 정도로 관측되었다.
샘플링
조직을 각 그룹에 대해 복용 후, 20분, 6시간, 및 24시간후에 모은다. 세 마리의 토끼(6개의 눈)가 각 시점에서 사용된다. 특정 샘플링 시간에서, 동물들은 가장자리 귀 혈관을 통해 0.5-1 ml 유타-6(웨스턴 서플라이어사., 아카디아, 캘리포티아)의 정맥 주입으로 안락사시킨다. 수양액(-200 ㎕)이 0.5ml 투버쿨린 시린지를 이용하여 제거된다. 안와(orbital) 누선(-400mg), 위와 아래 구근 결막(각-50 mg), 각막(-50 mg) 및 홍채-모양체(-50 mg)이 절개된다. 절개된 조직은 건조되어 중량을 단다. 양 눈으로부터의 시각 조직 및 수양액 샘플을 4개의 치료 받지 않은 동물로부터 수집하여 빈 샘플로 이용한다.
방사능 분석
수약액(50-l75㎕)의 정제할 수 있는 수가 LSC에 의해 Ready-Solv HP 10ml 에서 직접 카운트된다. 조직과 혈액 샘플은 모델 307 팩카드 티슈 옥수두저(팩커드 컴퍼티, 다우너 그루브, 일러노이)에서 연소 전에 연소 원추체로 평가된다. 조직 샘플의 연소 후에,3H2O은 단상-S 수용액(팩커드)에 트랩되고, 샘플의 방사능이 벡맨 모델 1801 또는 3801 신틸레이션 카운터(벡맨 인스투루먼트, 산 로몬, 캘리포니아)에서 LSC로 결정된다.
데이타 분석
엑셀 소프트웨어(버젼 4.0, 마이크로소프트사, 레드몬드, 워싱턴)가 데이타 분석을 위해 사용된다. 조직 샘플의 전 방사능의 농도는 dpm/g 또는 dpm/ml로 표시되고 투약 처방의 비활성을 이용하여 CsA/g 또는 ml의 ng 등가물(eq)로 변환된다. 수단(SEM)의 평균, 표준 편차(SD) 또는 표준 에러는 표준 방법에 따라 연산된다. 방사능 수준은 dpm이 백그라운드 b=(블랭크)인 것의 두 배보다 더 크지 않으면 중요한 것으로 생각되지 않는다.
처방에 대한 각 시점에서 조직 약품 농도의 비교가 일-요소 ANOVA에 의해 결정된다. 모든 통계적인 비교가 StatView(상표)(버젼 1.03, 아바쿠스 컨셉트사, 버플리, 캘리포니아)를 사용하여 행해진다. 피셔와 슈페의 F 테스트가 95% 수준(α=0.05)에서 처방 사이에 상당한 차이를 결정하는 데에 사용된다. 어떠한 아웃라이어(outlier) 데이타도 배제하기 위한 배제 표준은 표준 아웃라이어 테스트에 기초한 것이다. 하나 이상의 아웃라이어도 어느 데이타 세트로부터도 제거되지 않는다.
결과 및 토의
여러 처방으로 단일의 국부 도포 후 20분, 6시간, 및 24시간 후의 시각 조직의 방사능 농도를 도 1-4에서 나타냈다. 일반적으로, 시각 조직의 농도는 이전의 단일 투약 연구(2, 3)에서 보고된 바와 같이 최단 시점인 20분에서 가장 크다. 방사능 농도는 각 처방에 대해 결막 및 각막에서 가장 크다. 비교적 낮은 수양액과 홍채-모양체 농도는 -1.0 ×10-6cm/sec의 낮은 CsA 각막 투과성과 양립하는, 낮은 시각내 CsA 흡수를 보이고 있다(6). 각막 으로부터의 방사능 농도의 하강은 결막, 누선, 및 수양액으로부터의 것보다 낮다. 관찰된 혈액 방사능 농도(<3 ng-eg/ml)는 인간에게의 구강 투약후에 관찰된 80-250ng/ml의 투과 플라즈마 CsA 농도보다 더 낮다.
처방에 대한 CsA 각막과 결막 투과는 처방의 CsA 농도와 처방으로부터 눈물막으로의 CsA방출률에 있어 해석된다. 수용성 처방은 표면 조직 상피를 통한 확산을 위해 CsA를 방출하려고 하는 성질을 더 많이 가진다. 0.2% 피마자유는 CsA 수용성 이하로 처방되고 이에 따라 방출률은 최대의 CsA 열역학 활성보다 더 낮게 방해될 수 있다(5).
시각 표면 조직은 다른 조직보다 더 많은 CsA 복용량을 함유하여 수용성, 유제 및 파마자유 처방을 분간하는 데에 사용된다. 폴리옥실 40 처방은 유제와 피마자유보다 더 큰 시각 표면 조직 농도를 생성한다. 유제는 또한 관련 조직, 즉 누선, 결막 및 각막에 CsA를 이송하는 데에 효과적이다. 피마자유 유제는 변형된 산텐(Santen)과 미글욜 유제보다 더 큰 누선 농도를 보여주고 있다. 피마자유는 표면 시각 조직의 최저의 농도를 보여준다. 명백하게, CsA를 누선과 표면 조직으로 투과시키게 영향을 미치는 요인은 다르다.
본 발명이 이롭게 사용될 수 있는 방법을 설명할 목적으로 자극을 주지 않는 유제의 형태로 특정 제약 합성물을 설명하고 있지만, 본 발명은 이것에 제한되는 것이 아님을 이해해야만 한다. 따라서, 당업자에게는 가능한 모든 변형, 수정 또는 균등의 구성이 첨부한 청구범위에서 한정된 바와 같이 본 발명의 영역 내에서 고려될 수 있다.

Claims (11)

  1. 유화작용 유효량의 피마자유, 폴리소르베이트 80, 및 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 교차결합된 아크릴산 중합체와 혼합상태로 사이클로스포린을 포함하는 비자극성 안약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 사이클로스포린이 사이클로스포린A인 것을 특징으로 하는 비자극성 안약 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 사이클로스포린과 폴리소르베이트 80의 중량비가 0.3 내지 30인 것을 특징으로 하는 비자극성 안약 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 사이클로스포린과 피마자유의 중량비가 0.02 내지 0.16 인 것을 특징으로 하는 비자극성 안약 조성물.
  5. 사이클로스포린 A가 0.05 내지 0.40 중량% 함유되고, 피마자유가 0.625 중량% 함유되고, 폴리소르베이트 80이 0.1 중량% 함유되며, 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 교차결합된 아크릴산 중합체가 0.05 중량% 함유되고, 글리세리드가 2.2 중량% 함유된 것을 특징으로 하는, 눈조직에 대한 국소투여용 비자극성 안약 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 점적식으로 눈에 투여되어 눈물샘의 흡수를 촉진하도록 제형화된 것을 특징으로 하는 비자극성 안약 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 사이클로스포린이 사이클로스포린 A인 것을 특징으로 하는 비자극성 안약 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 사이클로스포린이 0.20 내지 5.0 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 비자극성 안약 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 교차결합된 아크릴산 중합체가 눈에 국소투여용으로 접합하게 수중에 분산된 것을 특징으로 하는 비자극성 안약 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 사이클로스포린이 0.20 중량% 함유되고, 피마자유가 1.25 중량% 함유되고, 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 교차결합된 아크릴산 중합체가 0.05 중량% 함유된 것을 특징으로 하는, 눈 조직에 대한 국소투여용 비자극성 안약 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 1.0 중량%의 Tween 80과 2.20 중량%의 글리세린을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 눈 조직에 대한 국소투여용 비자극성 안약 조성물.
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