JP4119284B2 - 眼組織に局所適用するための涙腺特異的エマルジョン - Google Patents
眼組織に局所適用するための涙腺特異的エマルジョン Download PDFInfo
- Publication number
- JP4119284B2 JP4119284B2 JP2003063234A JP2003063234A JP4119284B2 JP 4119284 B2 JP4119284 B2 JP 4119284B2 JP 2003063234 A JP2003063234 A JP 2003063234A JP 2003063234 A JP2003063234 A JP 2003063234A JP 4119284 B2 JP4119284 B2 JP 4119284B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- excipient
- castor oil
- cyclosporine
- combined
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、水に難溶性の化合物を含有する新規薬剤組成物、とりわけ、シクロスポリンをヒマシ油およびポリソルベート80との混合物として含有する、快適性が高く、刺激性の低い新規眼用エマルジョンに関する。
【0002】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
シクロスポリンは、免疫抑制活性を有することが知られている、一群の非極性環状オリゴペプチドである。更に、米国特許第4839342号に記載されているように、シクロスポリンは、患者の免疫仲介乾性角結膜炎(KCSまたはドライアイ疾患)の処置にも有効であることがわかっている。
【0003】
上記のように、シクロスポリンは、環状オリゴペプチド群を包含し、その主要な成分はシクロスポリンA(C62H111N11O12)である。シクロスポリンAは、複数の他の代謝物(シクロスポリンB〜I)と共に同定されている。また、多くの合成類似体が合成されている。
【0004】
通例、市販のシクロスポリンは、複数のシクロスポリンの混合物を含有し得る。個々のシクロスポリンはいずれも、11個のアミノ酸残基から成る総分子量約1200の環状ペプチド構造を有するが、いくつかのアミノ酸の置換基または配置が異なる。
【0005】
「シクロスポリン」なる用語は、本明細書を通じて、本発明の組成物中のシクロスポリン成分を意味する。
しかし、この特定の用語は、シクロスポリン群の個々の化合物、および個々のシクロスポリンの2種またはそれ以上の混合物(天然または合成)を包含することを意図する。
【0006】
前記のように、シクロスポリンの活性は、免疫抑制剤としてのもの、および涙腺催涙の向上または回復におけるものである。
この活性は、涙腺におけるシクロスポリン吸収を増加できれば向上することができる。本発明は、涙腺および他の眼表面組織において最適のシクロスポリンA濃度をもたらす製剤および方法を提供する。
【0007】
不都合なことに、シクロスポリンの水溶性は非常に低く、米国特許第5051402号に記載されているように、水性の媒体に溶解したシクロスポリンを含有する薬剤組成物の調製は、困難であるばかりか、実際には不可能と考えられていた。
【0008】
文献記載のように、シクロスポリンの水に対する溶解度は、シクロスポリンAの場合、約20〜30μg/mlである。従って、従来のシクロスポリン含有製剤は、エタノールを含有する油性溶液として調製されていた。しかし、そのような製剤は、経口製剤としてはバイオアベイラビリティーが低く、これは、(例えば患者の口または眼内で)水と接触直後にシクロスポリンが固体として分離するためであると考えられている。
【0009】
シクロスポリンの注射用製剤の場合、静脈内投与前にまず生理食塩水で希釈しなければならないが、それによりシクロスポリンは沈澱すると考えられ、従って静脈内投与には好ましくないと考えられる。
シクロスポリンの分離を防止して製剤を注射するために、ポリオキシエチル化ヒマシ油のような界面活性剤が可溶化剤として用いられている。しかし、これも安全性の問題を生じ得る(米国特許第5051402号参照)。
【0010】
シクロスポリンの投与を有効に行うことができれば、シクロスポリンの実際の有用性を大幅に向上し得るであろう;例えば、ベーチェット症候群の眼症状の処置におけるシクロスポリンの有効性。しかし、そのような症状の処置のために経口投与を行えば、全身循環による副作用が、多毛症または腎機能障害のような不都合な症状をもたらし得る。
【0011】
一方、シクロスポリンを含有する油性製剤を眼に直接適用すると、刺激または視界の曇りが起こり得る。このことと、シクロスポリン製剤化が困難であることとの故に、角膜移植並びに疱疹性角膜炎および春期結膜炎の処置において有用であり得る製剤中でのシクロスポリンの使用は制限されている。
【0012】
従来、例えば米国特許第5051402号におけるように、水性溶媒系にシクロスポリンを充分溶解して処置有効濃度を達成するための試みがなされている。この溶媒系は、ポリオキシエチル化ヒマシ油のような界面活性剤を何ら含有しないことが重要である。
【0013】
概念的に、シクロスポリンを水性溶媒系に溶解する目的は、体液の水分との接触時にシクロスポリンが直ちに沈澱するのを望ましくは防止するように、水性溶媒系の希釈が起こり得るに過ぎないように体液との接触を可能にするということである。
【0014】
眼に直接使用するために、シクロスポリンは多くの薬学的に許容し得る賦形剤(例えば動物油、植物油、適当な有機もしくは水性溶媒、人工涙液、天然もしくは合成ポリマーまたは適当な膜)と共に製剤化されてきた。
そのような薬学的に許容し得る賦形剤(単独で、または組み合わせて使用し得る)の例は、オリーブ油、ピーナツ油、ヒマシ油、鉱油、黄色ワセリン、ジメチルスルホキシド、クレモフォア(chremophor)、リポソーム、またはリポソーム様生成物もしくはシリコーン液などである。
【0015】
このように、水性媒体に溶解したシクロスポリンを含有する薬剤組成物を調製するため、またはシクロスポリンを油性溶液として製剤化するために、非常な努力がなされてきた。しかし、市販生成物の無いことから明らかなように、好ましい製剤は未だ得られていない。
【0016】
前記のように、シクロスポリンは、オリーブ油、ピーナツ油および/またはヒマシ油のような高級脂肪酸グリセリドを含有する油性製剤中にはいくらか溶解することが報告されている。そのような製剤は、眼に適用すると、それらの油に特有の刺激性または粘性の故に、しばしば不快感をもたらす(GB−A−2228198およびWO−A−8901772参照)。
【0017】
そのような製剤のもう一つの欠点は、製剤が高濃度の油を含有し、油は、シクロスポリンで処置するある種の眼表面疾患(例えばドライアイ)を悪化させるということである。従って、そのような油性製剤は、臨床的に許容し得ない。しかも、そのような製剤は、シクロスポリンの配座変化および晶出する傾向の故に、しばしば物理的に不安定である。結晶化の問題は、トウモロコシ油または中程度の鎖長のトリグリセリドを含有する製剤において確認されている。また、そのような製剤はしばしば、シクロスポリンの熱力学的活性(飽和度)が低く、それ故、薬物のバイオアベイラビリティーが低くなる。更に、WO−A−8901772に記載されているように、化学構造が同様に見えても、シクロスポリンの担体(例えばオリーブ油およびトウモロコシ油)によって、快適性および副作用が顕著に異なる(第10頁第1〜6行)。
【0018】
油含量を減少し、油相を水中に分散させてエマルジョンとすることによって、不快感および症状悪化に関する問題を最少限にすることが可能であり得る。しかし、眼用エマルジョンを調製することは容易ではない。なぜなら、エマルジョン系における必須成分の一種は乳化剤であるが、大多数の乳化剤は眼に対する刺激が強いからである。
【0019】
【課題を解決するための手段】
本発明は、敏感部分(例えば眼組織)への薬物デリバリーに適当な高快適性および低刺激性のエマルジョンをもたらすポリソルベート80と組み合わせて、高級脂肪酸グリセリドを用いたエマルジョン系に関する。更に本発明は、涙腺においてシクロスポリンを優先的に吸収させるための薬剤組成物および方法を提供する。すなわち、組成物のある点眼法において、本発明に従って調製した製剤は、従来用いられた製剤よりも、涙腺吸収量が多い。
【0020】
【発明の実施の形態】
本発明によると、敏感部分(例えば眼組織)へのデリバリーに適当な高快適性および低刺激性の非刺激性薬剤組成物は、シクロスポリンを、乳化量の高級脂肪酸グリセロールおよびポリソルベート80との混合物として含有する。とりわけ、本発明の組成物はシクロスポリンAを含有し得、高級脂肪酸グリセリドはヒマシ油から成り得る。
【0021】
好ましくは、ヒマシ油とポリソルベート80との重量比は、約0.3〜30であり、シクロスポリンとヒマシ油との重量比は0.16未満である。より好ましくは、ヒマシ油とポリソルベート80との重量比は0.5〜12.5であり、シクロスポリンとヒマシ油との重量比は0.12〜0.02である。
【0022】
本発明に従ってシクロスポリンを油相に溶解すると、エマルジョンは長期間貯蔵しても物理的に安定であることがわかる。室温で9箇月後も、シクロスポリンの結晶化は見られない。その上、本発明のシクロスポリンエマルジョンは、薬物が適当な高い熱力学的活性を有し、かつ結晶化の問題を起こさないように調製することができる。
【0023】
重要なことに、本発明の組成物は、眼の涙腺におけるシクロスポリン吸収の向上を提供する。このようにして、涙腺催涙の回復におけるシクロスポリン活性が向上する。すなわち、涙腺のシクロスポリン吸収量が増すので、涙腺催涙の誘導において、従来よりも多くのシクロスポリンが有効となる。
【0024】
本発明の利点および特徴は、後述の説明と、次のような添付図面とによって、更に理解されるであろう。
図1は、種々の製剤をウサギ眼に1回点眼後の、シクロスポリンAの結膜濃度を示す棒グラフである。
図2は、種々の製剤をウサギ眼に1回点眼後の、シクロスポリンAの角膜濃度を示す棒グラフである。
図3は、種々の製剤をウサギ眼に1回点眼後の、シクロスポリンAの毛様体濃度を示す棒グラフである。
図4は、種々の製剤をウサギ眼に1回点眼後の、シクロスポリンAの涙腺濃度を示す棒グラフである。
【0025】
前記のように、シクロスポリンは、シクロスポリンAを主成分とし、それより少ないが有意の量の他のシクロスポリン(例えばシクロスポリンB〜I)も含有する混合物として入手し得る。しかし、やはり既に述べたように、本発明は、純粋なシクロスポリン、または複数のシクロスポリンの混合物に適用し得る。
【0026】
本発明の基礎をなす発見は、高級脂肪酸グリセリドと、乳化剤および分散剤のポリソルベート80との組み合わせに関する。このような成分の選択は、従来の技術から自明ではない。
例えば、シクロスポリンをヒマシ油と組み合わせて使用し得ることはよく知られているが、その組み合わせは敏感組織(例えば眼)に対して刺激性である。従って、従来技術は、高級脂肪酸グリセリド(例えばヒマシ油)およびシクロスポリンを用いる製剤から外れる。
【0027】
換言すれば、乳化剤および分散剤(例えばポリソルベート80)を使用すれば、ヒマシ油含有エマルジョンの刺激性を軽減し得るということは、予測できなかった。シクロスポリンと混合すると敏感部分(例えば眼組織)への薬物デリバリーに適当な高快適性および低刺激性のエマルジョンを形成するポリソルベート/ヒマシ油組み合わせの前例は無い。
【0028】
本発明は、シクロスポリンの安定な溶液状態を達成する。この安定な溶液状態は、従来の油性系と本発明との相異を特徴付ける、もう一つの重要な性能である。シクロスポリンは、従来の油性系においては、最初は充分溶解しても晶出し易いという不都合な性質を有することが知られている。
【0029】
本発明によると、本発明のエマルジョンは、架橋ポリアクリレート、例えばカルボマー(carbomer)およびペムレン(Pemulen、商標)から成る群から選択する1種またはそれ以上のポリ電解質の使用により、更に安定化することができる。
ペムレンは、CTFA名アクリレート/C10−30アルキルアクリレート・クロス−ポリマーの乳化剤ポリマーであって、USPXXII/NFXVIIの「カルボマー1342」論文に記載されている。
【0030】
更に、グリセリン、マンニトールまたはソルビトールを要すれば使用して、エマルジョンの浸透圧を更に調節し得る。エマルジョンのpHは、従来の方法で、水酸化ナトリウムで生理的pHレベル付近に調節し得る。緩衝剤は必須ではないが、適当な緩衝剤は、ホスフェート、シトレート、アセテートおよびボレートを包含し得る。
【0031】
本発明において好ましい薬物はシクロスポリンであるが、水に難溶性の他の化合物、例えばインドメタシン、並びにステロイド、例えばアンドロゲン、プレドニゾロン、プレドニゾロンアセテート、フルオロメトロンおよびデキサメタゾンも、ヒマシ油およびポリソルベート80と共に乳化して、同様に低刺激性の組成物とすることができる。
【0032】
【実施例】
本発明を以下の実施例によって更に説明する。部および%はいずれも、重量部および重量%である。実施例において使用したシクロスポリンは、サンド(Sandoz)から入手したものである。
【0033】
【表1】
実施例1
【0034】
【表2】
実施例2
【0035】
【表3】
実施例3
【0036】
【表4】
実施例4
【0037】
上記実施例1〜4の製剤を、乾性角結膜炎(ドライアイ)症候群の処置のために調製した。活性成分シクロスポリンを含まない実施例2、3および4の製剤は、乳化された成分の毒性を調べるために使用した。
【0038】
実施例1〜4の製剤を、ウサギの眼に1日8回、7日間にわたって適用したところ、軽度ないし中程度の不快感および軽度の充血が起こったに過ぎないことがわかった。細隙灯検査によると、表面組織に変化は見られなかった。更に、シクロスポリンを含有するヒマシ油エマルジョン(前記実施例1A〜1D)については、ウサギにおける眼バイオアベイラビリティーも試験した。それによると、投与後、標的組織において処置レベルのシクロスポリンが存在した。このことは、眼用デリバリーシステム中のシクロスポリンがドライアイの処置に有用であること(米国特許第4839342号に記載)を支持する。
【0039】
更に、シクロスポリン含有製剤(実施例1A〜1D)と、シクロスポリン不含有製剤(実施例2〜4)との間に、毒性の差は無いということもわかった。
実施例1〜4の製剤は、長期間貯蔵しても物理的に安定であることがわかった。製剤1A〜1Dに関して、室温で9箇月後にも、シクロスポリンの結晶化は見られなかった。
また、他の高級脂肪酸グリセリド、例えばオリーブ油、ピーナツ油などを、ポリソルベート80と共に使用した場合も、生体毒性に関して同様の結果が得られる。
【0040】
以下の実施例は、本発明による組成物が、涙腺におけるシクロスポリンAの吸収を向上する活性を説明するものである。
材料
[Mebmt−3H]−シクロスポリンA(ロット#TRQ6553)は、アマーシャム・インターナショナル(Amersham International;英国バッキンガムシャー)製で、放射化学純度−98%(逆相HPLCによる)、および比活性2.6Ci/ミリモル(2.16mCi/mg)であった。3Hラベルは、星印で示される代謝安定位置に存在する。この放射能標識CsAは、エタノール溶液として供された(1mCi/ml)。試験に使用した有機溶媒はいずれも、「HPLC級」であった。他の化合物および試薬はいずれも、特記しない限り分析級であった。
【0041】
試験した6製剤の組成を、表Aに挙げる。
【表5】
表A
【0042】
放射能が賦形剤中で均一となるように、放射能標識した製剤を調製した。放射能標識薬物製剤の期待放射能濃度は、1〜2mCi/mlであった。放射能標識シクロスポリンA(CsA)製剤の期待比活性は、0.5〜2mCi/mgであった。試験材料はすべて、周囲温度で貯蔵した。
【0043】
試験薬物製剤の分析
試験製剤(3製剤ずつ)を投与前にHPLC分析に付して、CsA投与液のCsA濃度および放射化学純度(>93%)を測定した。試験製剤の放射能濃度を、液体シンチレーション計数(LSC)によって測定した。
【0044】
クロマトグラフィー条件
ポンプ: ベックマン(Beckman)モデル126[ベックマン・インスツルメンツ(Beckman Instruments);カリフォルニア州サン・ラモン]
移動相: アセトニトリル:水中の0.03%H3PO4(65:35v/v)、pH3
流速: 1.0ml/分
カラム: スーパーコシル(Supercosil)C8、7.5cm×4.6mm、3μm[スペルコ(Supelco);ペンシルベニア州ベラフォンテ];スーパーガード(Superguard)LC−8(スペルコ);カラム・ヒーター[バイオ−ラド(Bio−rad);カリフォルニア州リッチモンド]、60〜70℃
【0045】
インジェクター: WISP712B[ウォーターズ・アソシエーツ(Waters Associates);マサチューセッツ州ミルフォード]
14C検出器: ラジオ・アイソトープ171ディテクター(ベックマン・インスツルメンツ)
シンチラント: レディー・フロー(Ready Flow)III(ベックマン・インスツルメンツ)、流速〜4ml/分
UV検出器: モデル166(ベックマン・インスツルメンツ)、202nm
データ・プロセッサ: ベックマン・システム・ゴールド(ベックマン・インスツルメンツ)
運転時間: 15分間
保持時間: 6分間(シクロスポリンA)
【0046】
動物
雌ニュージーランド・アルビノウサギを入手し、試験前少なくとも5日間隔離した。動物を、温度および湿度を調節した部屋に入れた。食物および水道水を任意に摂取させた。その中から、偏りを最少限にするように58匹のウサギ(2〜3kg)を選択した。それらのウサギは、耳にタグを付けて個体識別し、いずれも健康に見えた。
【0047】
投与
ウサギを9匹ずつ6群に分け、各群を、6CsA製剤の1種で処置した。投与に際しては、ウサギの下眼瞼をそっと眼から引き離し、下結膜円蓋に製剤35μlを投与した。投与後、上下眼瞼を〜5秒間手で閉じてから、離した。動物の催涙または眼不快感の兆候を、目視観察した。
【0048】
サンプリング
各群に投与してから20分、6時間および24時間後に、組織を採った。各時点において、3匹のウサギ(6個の眼)を用いた。所定のサンプリング時刻に、ユーサ(Eutha)−6[ウエスタン・サプライ社(Western Supply Co.);カリフォルニア州アルカディア](0.5〜1ml)を耳縁静脈に注射することによって、動物を安楽死させた。次いで、各眼を生理食塩水で濯いだ。0.5mlツベルクリン注射器で房水(〜200μl)を採った。眼窩涙腺(〜400mg)、上下眼球結膜(各〜50mg)、角膜(〜50mg)および虹彩−毛様体(〜50mg)を解剖した。解剖した組織を吸取紙で乾燥し、重量測定した。4匹の未処置動物の両眼から眼組織および房水サンプルを採り、ブランクサンプルとして用いた。
【0049】
放射能の分析
房水の一部(50〜175μl)を、レディー-ソルブ(Ready-Solv)HP(10ml)中で、LSCにより直接計数した。組織および血液サンプルは、燃焼コーンに量り入れ、モデル307パッカード・ティシュ・オクスドゥーザー(Packard Tissue Oxuduzer)[パッカード社(Packard Co.)、イリノイ州ダウナーズ・グローブ]内で燃焼した。組織サンプルの燃焼後、3H2Oをモノフェーズ(Monophase)−S溶液(パッカード)に取り込み、サンプルの放射能を、ベックマン・モデル1801または3801シンチレーションカウンター(ベックマン・インスツルメンツ;カリフォルニア州サン・ラモン)内でLSCによって測定した。
【0050】
データ分析
エクセル(Excel)ソフトウェア[バージョン4.0;マイクロソフト社(Microsoft Corp.);ワシントン州レドモンド]を、データ分析に使用した。組織サンプル中の総放射能濃度をdpm/gまたはdpm/mlで表し、投与製剤の比活性を用いて、CsA ng当量(eq)/gまたはmlに変換した。標準的な方法に従って、平均値、標準偏差(SD)または平均値の標準誤差(SEM)を求めた。dpmがバックグラウンドb(=ブランク)の2倍を越えなければ、放射能レベルが有意であるとは見なさなかった。
【0051】
各製剤各時点での組織薬物濃度比較を、一元ANOVAによって行った。統計学的比較はすべて、スタットビュー(StatView、商標)[バージョン1.03;アバカス・コンセプツ社(Abacus Concepts,Inc.);カリフォルニア州バークレイ]を用いて行った。フィッシャー(Fisher)およびシェフ(Scheffe)のF試験によって、95%レベル(α=0.05)で製剤間の有意差を調べた。アウトライアーデータ排除の棄却限界は、標準的なアウトライアー試験に基づいた。どのデータ群からも、棄却されたアウトライアーは1個以下であった。
【0052】
結果および考察
各製剤を1回局所適用してから20分、6時間および24時間後の、眼組織における放射能濃度を、図1〜4に示す。全般的に、眼組織中の濃度は、過去の1回投与試験(2、3)において報告されているように、最も早い時点(20分後)に最高であった。いずれの製剤でも、放射能濃度は結膜および角膜において最も高かった。房水および虹彩−毛様体での濃度が比較的低いことは、CsAの眼内吸収が低いことを示唆し、CsAの角膜透過性が−1.0×10−6cm/秒と低いこと(6)に一致する。角膜の放射能濃度低下速度は、結膜、涙腺および房水のそれよりも小さい。血中放射能濃度(<3ng−eq/ml)は、ヒトに経口投与後の真性血漿CsA濃度80〜250ng/ml(1)よりも顕著に低かった。
【0053】
CsAの角膜および結膜透過性が製剤によって異なるということを、製剤のCsA濃度、および製剤から涙液フィルムへのCsA放出速度に関して解釈した。水性製剤の方が、表面眼上皮を透過するようにCsAを放出する傾向が大きかった。0.2%不希釈ヒマシ油製剤はCsA溶解度未満で調製したので、放出速度は、CsA熱力学的活性が最大に達しないことによって、低くなった(5)。
【0054】
眼表面組織は、他の組織よりもCsA用量のフラクションを多く含有していたが、これには水性、エマルジョンおよび不希釈ヒマシ油製剤間で差があった。ポリオキシル40製剤では、エマルジョンおよび不希釈ヒマシ油製剤よりも眼表面組織濃度が高かった。エマルジョンは、標的組織の涙腺、角膜および結膜へのCsAデリバリーにおいても有効であった。ヒマシ油エマルジョンは、改良サンテン(Santen)およびミグリオールエマルジョンよりも高い涙腺濃度を示した。不希釈ヒマシ油製剤は、表面眼組織における濃度が最も低かった。涙腺および表面組織へのCsA透過に影響する因子は異なるものであることがわかる。
【0055】
本発明を有利に適用し得る方法を説明する目的で、非刺激性エマルジョンの形態の特定の薬剤組成物に関して、以上説明したが、本発明はそれに制限されないと理解すべきである。すなわち、当業者が行い得る改良、変更などはすべて、特許請求の範囲に限定される本発明の範囲に含まれると考えるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、種々の製剤をウサギ眼に1回点眼後の、シクロスポリンAの結膜濃度を示す棒グラフである。
【図2】 図2は、種々の製剤をウサギ眼に1回点眼後の、シクロスポリンAの角膜濃度を示す棒グラフである。
【図3】 図3は、種々の製剤をウサギ眼に1回点眼後の、シクロスポリンAの毛様体濃度を示す棒グラフである。
【図4】 図4は、種々の製剤をウサギ眼に1回点眼後の、シクロスポリンAの涙腺濃度を示す棒グラフである。
Claims (12)
- 乳化量の高級脂肪酸グリセリドおよびポリソルベート80を含有する水性エマルジョンの形態であり、エマルジョン安定化量の架橋ポリアクリレートポリ電解質をも含有する、眼用組成物用の非刺激性賦形剤。
- 高級脂肪酸グリセリドがヒマシ油から成る請求項1記載の賦形剤。
- ヒマシ油とポリソルベート80との重量比が、0.3〜30である請求項2記載の賦形剤。
- 活性成分とヒマシ油との重量比0.16未満で活性成分と組み合わせる請求項3記載の賦形剤。
- 高級脂肪酸グリセリドおよびポリソルベート80が、賦形剤中に組み合わせる活性成分の結晶化を9箇月間まで防止するのに充分な量で存在する請求項1記載の賦形剤。
- ヒマシ油、架橋ポリアクリレートポリ電解質、グリセリンおよび水を、賦形剤中に組み合わせる活性成分の結晶化を9箇月間まで防止するのに充分な量で含有する、眼組織に局所適用するのに適当な請求項1記載の賦形剤。
- 眼用組成物基準で、ヒマシ油0.625〜5.0重量%、ポリソルベート80 1.0重量%、架橋ポリアクリレートポリ電解質0.05重量%、およびグリセリン2.2重量%を含有し、活性成分0.05〜0.40重量%を組み合わせる請求項6記載の賦形剤。
- 賦形剤中に組み合わせる活性成分の涙腺吸収を向上する量のヒマシ油を含有する非刺激性水性エマルジョンの形態であり、エマルジョン安定化量の架橋ポリアクリレートポリ電解質をも含有する、点眼に適当な眼用組成物用の賦形剤。
- 眼用組成物基準で、活性成分を0.20〜5.0重量%の量で組み合わせる請求項8記載の賦形剤。
- 眼用組成物基準で、ヒマシ油1.25重量%、および架橋ポリアクリレートポリ電解質0.05重量%を含有し、活性成分0.20重量%を組み合わせる請求項8記載の賦形剤。
- 眼用組成物基準で、ポリソルベート80 1.0重量%、およびグリセリン2.20重量%を更に含有する請求項10記載の賦形剤。
- 水に難溶の活性成分を組み合わせる請求項1〜11のいずれかに記載の賦形剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/243,279 US5474979A (en) | 1994-05-17 | 1994-05-17 | Nonirritating emulsions for sensitive tissue |
US08/243,279 | 1994-05-17 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52989595A Division JP3441462B2 (ja) | 1994-05-17 | 1995-05-17 | 眼組織に局所適用するための涙腺特異的エマルジョン |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003231646A JP2003231646A (ja) | 2003-08-19 |
JP4119284B2 true JP4119284B2 (ja) | 2008-07-16 |
Family
ID=22918100
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52989595A Expired - Lifetime JP3441462B2 (ja) | 1994-05-17 | 1995-05-17 | 眼組織に局所適用するための涙腺特異的エマルジョン |
JP2003063234A Expired - Lifetime JP4119284B2 (ja) | 1994-05-17 | 2003-03-10 | 眼組織に局所適用するための涙腺特異的エマルジョン |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52989595A Expired - Lifetime JP3441462B2 (ja) | 1994-05-17 | 1995-05-17 | 眼組織に局所適用するための涙腺特異的エマルジョン |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5474979A (ja) |
EP (2) | EP1044678B1 (ja) |
JP (2) | JP3441462B2 (ja) |
KR (2) | KR100368181B1 (ja) |
CN (2) | CN1229136C (ja) |
AT (2) | ATE203911T1 (ja) |
AU (1) | AU693213B2 (ja) |
BR (1) | BR9507664A (ja) |
CA (1) | CA2190485C (ja) |
DE (2) | DE69529932T2 (ja) |
DK (2) | DK0759773T3 (ja) |
ES (2) | ES2194670T3 (ja) |
GR (1) | GR3036945T3 (ja) |
HK (1) | HK1034190A1 (ja) |
NZ (1) | NZ287635A (ja) |
PT (2) | PT759773E (ja) |
WO (1) | WO1995031211A1 (ja) |
Families Citing this family (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5585104A (en) * | 1995-04-12 | 1996-12-17 | The Procter & Gamble Company | Cleansing emulsions |
US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
JPH10218760A (ja) * | 1997-02-04 | 1998-08-18 | Nobel Igaku Kenkyusho:Kk | ドライアイ治療用の微量油添加目薬 |
US5981607A (en) * | 1998-01-20 | 1999-11-09 | Allergan | Emulsion eye drop for alleviation of dry eye related symptoms in dry eye patients and/or contact lens wearers |
US6217895B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
AUPQ228199A0 (en) * | 1999-08-18 | 1999-09-09 | Sly, Anthony William | Ophthalmic fluid |
CN1268623C (zh) * | 1999-10-15 | 2006-08-09 | 苏坎波公司 | 组合物和使该组合物稳定的方法 |
US7270767B1 (en) | 1999-10-18 | 2007-09-18 | Foster-Miller, Inc. | Environmentally friendly de-icer and anti-icer compositions |
DE60100866T2 (de) * | 2000-04-07 | 2004-07-29 | Laboratoire Medidom S.A. | Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel |
US6375972B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
AU7326801A (en) | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Allergan Sales Inc | Compositions containing therapeutically active components having enhanced solubility |
DE60218153T2 (de) | 2001-05-21 | 2007-06-28 | Alcon Inc. | Verwendung von proteasom-inhibitoren zur behandlung des trockenen auges |
US6872382B1 (en) | 2001-05-21 | 2005-03-29 | Alcon, Inc. | Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders |
BR0209965A (pt) | 2001-05-21 | 2004-04-06 | Alcon Inc | Uso de inibidores de nf-kappab para tratar distúrbios do olho seco |
US7112588B2 (en) | 2001-05-21 | 2006-09-26 | Alcon, Inc. | Use of proteasome inhibitors to treat dry eye disorders |
US6645994B1 (en) | 2001-06-01 | 2003-11-11 | Alcon, Inc. | Method of treating dry eye disorders |
US6872705B2 (en) * | 2001-07-13 | 2005-03-29 | Allergan, Inc. | Use of antimicrobial peptides as preservatives in ophthalmic preparations, including solutions, emulsions, and suspensions |
PL206018B1 (pl) * | 2001-10-19 | 2010-06-30 | Isotechnika Inc | Preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania, mikroemulsja i zastosowanie tego preparatu farmaceutycznego |
US6656460B2 (en) | 2001-11-01 | 2003-12-02 | Yissum Research Development | Method and composition for dry eye treatment |
US7351404B2 (en) | 2002-02-04 | 2008-04-01 | Allergan, Inc. | Method of enhancing hair growth |
US8758733B2 (en) | 2002-02-04 | 2014-06-24 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
US9216183B2 (en) | 2002-02-04 | 2015-12-22 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
US6982079B2 (en) * | 2002-04-26 | 2006-01-03 | Allergan, Inc. | Compositions for treating hyperemia |
US8871241B2 (en) | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
US6635654B1 (en) | 2003-01-09 | 2003-10-21 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions containing loratadine |
US6984628B2 (en) | 2003-07-15 | 2006-01-10 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions comprising trefoil factor family peptides |
US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
MX2007000208A (es) | 2004-07-01 | 2007-08-07 | Schepens Eye Res Inst | Composiciones y metodos para tratar trastornos y condiciones del ojo. |
CA2573058C (en) * | 2004-07-01 | 2010-11-23 | E-L Management Corp. | Cosmetic compositions and methods for sensory cooling |
US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
US9241918B2 (en) | 2005-03-16 | 2016-01-26 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
US7851504B2 (en) | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
CN100478025C (zh) * | 2005-03-25 | 2009-04-15 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法 |
CN100562340C (zh) * | 2005-06-17 | 2009-11-25 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种微乳型人工泪液 |
CN1319515C (zh) * | 2005-07-12 | 2007-06-06 | 沈阳何氏生物工程有限公司 | 活肤眼霜 |
US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7276476B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US8288348B2 (en) * | 2005-07-13 | 2012-10-16 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7202209B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
NZ568694A (en) * | 2005-11-09 | 2011-09-30 | Zalicus Inc | Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
US10137083B2 (en) * | 2006-03-07 | 2018-11-27 | SGN Nanopharma Inc | Ophthalmic preparations |
US11311477B2 (en) | 2006-03-07 | 2022-04-26 | Sgn Nanopharma Inc. | Ophthalmic preparations |
US9561178B2 (en) * | 2006-07-25 | 2017-02-07 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US10265265B2 (en) | 2007-03-15 | 2019-04-23 | Drug Delivery Solutions Limited | Topical composition |
WO2008137617A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Allergan, Inc. | Use of cyclosporines in the treatment of patients with intraocular lenses |
FR2916636B1 (fr) * | 2007-05-29 | 2009-09-04 | Octalia Technologies | Vehicule sous forme d'une emulsion huile-dans-eau notamment destine a une utilisation ophtalmique ou dermocosmetique |
EP2008651A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Drug Delivery Solutions Limited | A bioerodible patch |
JP5668476B2 (ja) | 2007-10-08 | 2015-02-12 | オーリニア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドAurinia Pharmaceuticals Inc. | カルシニューリン阻害剤またはmTOR阻害剤を含む眼科用組成物 |
KR100985279B1 (ko) * | 2008-03-05 | 2010-11-05 | 디렉스 팜 (주) | 안구건조증 치료를 위한 안약조성물 및 그 제조방법 |
KR20110031973A (ko) * | 2008-07-10 | 2011-03-29 | 알러간, 인코포레이티드 | 눈 및 피부의 질환 및 상태를 치료하기 위한 사이클로스포린 유도체 |
US20100016219A1 (en) * | 2008-07-19 | 2010-01-21 | Jerry Zhang | Ophthalmic compositions containing solubilized cyclosporin |
FR2938757B1 (fr) * | 2008-11-27 | 2010-12-31 | Octalia Technologies | Vehicule sous forme d'une emulsion huile-dans-eau notamment destine a une utilisation cosmetique ou dermatologique |
US20100204335A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-08-12 | Allergan, Inc. | Kit and composition for eyelash growth |
BRPI1006826A2 (pt) | 2009-01-08 | 2017-08-15 | Allergan Inc | Composições para melhorar o crescimento de unhas |
US20110009339A1 (en) | 2009-04-14 | 2011-01-13 | Allergan, Inc | Method of treating blurred vision and other conditions of the eye with cyclosporin compositions |
US20100279951A1 (en) * | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Aileen Morgan | Method of treating allergic conjunctivitis with cyclosporin compositions |
MY172185A (en) | 2009-06-05 | 2019-11-15 | Allergan Inc | Artificial tears and therapeutic uses |
ES2537385T3 (es) | 2009-06-09 | 2015-06-08 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Sistemas de suministro tópico para uso oftálmico |
US9149484B2 (en) | 2009-11-09 | 2015-10-06 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for stimulating hair growth |
CN102724951A (zh) | 2009-11-09 | 2012-10-10 | 阿勒根公司 | 用于刺激毛发生长的组合物和方法 |
US9522153B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-12-20 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for lowering intraocular pressure |
CN101897949B (zh) * | 2010-02-24 | 2016-07-06 | 温士顿医药股份有限公司 | 低刺激性透明乳化液剂型以供眼睛或眼睛周围有关组织表面免疫调节及消炎的眼用药物组合物 |
EP3078385A1 (en) * | 2010-05-25 | 2016-10-12 | Allergan, Inc. | Cyclosporin emulsions |
WO2012015211A2 (ko) * | 2010-07-30 | 2012-02-02 | 주식회사종근당 | 사이클로스포린 에이 함유 점안제 조성물 |
US8501796B2 (en) | 2010-09-16 | 2013-08-06 | Allergan, Inc. | Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for lowering intraocular pressure |
CN103261212A (zh) | 2010-10-12 | 2013-08-21 | 阿勒根公司 | 环孢菌素类似物 |
EP2627664B1 (en) | 2010-10-12 | 2018-04-04 | Allergan, Inc. | Cyclosporin analogs |
WO2013172838A1 (en) | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Steven Yoelin | Compositions and methods for hair growth |
CA2818610C (en) | 2010-11-18 | 2020-02-18 | Steven Yoelin | Compositions and methods for hair growth |
US9018202B2 (en) | 2010-12-03 | 2015-04-28 | Allergan, Inc. | Methods for treating diseases of the retina |
CN103282044B (zh) | 2010-12-28 | 2016-07-06 | 韩林制药株式会社 | 纳米乳剂形态的眼科用组合物 |
US8859616B2 (en) | 2011-01-21 | 2014-10-14 | Allergan, Inc. | Compounds and methods for enhancing hair growth |
ES2672238T3 (es) | 2011-01-26 | 2018-06-13 | Allergan, Inc. | Composición androgénica para el tratamiento de una afección oftálmica |
PT2686017T (pt) * | 2011-03-14 | 2019-10-24 | Drug Delivery Solutions Ltd | Uma composição oftálmica. |
CN103649108B (zh) * | 2011-05-27 | 2017-03-29 | 阿勒根公司 | 环孢素a的晶型、制备方法及其使用方法 |
CA2840734A1 (en) * | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Allergan, Inc. | Macrogol 15 hydroxystearate formulations |
US20130029919A1 (en) * | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Allergan, Inc. | Two part formulation system for opthalmic delivery |
DE102011108948A1 (de) | 2011-07-29 | 2013-01-31 | Achim Göpferich | Wässrige, kolloidale Lösungen von lipophilen Substanzen,insbesondere Arzneistofflösungen |
AU2012318823A1 (en) | 2011-10-05 | 2014-04-24 | Allergan, Inc. | Compositions for enhancing nail health |
RU2014117580A (ru) | 2011-10-05 | 2015-11-10 | Аллерган, Инк. | Составы для улучшения здоровья ногтей |
US8957048B2 (en) * | 2011-10-06 | 2015-02-17 | Allergan, Inc. | Compositions for the treatment of dry eye |
AU2012339701B8 (en) * | 2011-11-15 | 2017-11-16 | Allergan, Inc. | Autoclavable suspensions of cyclosporin A Form 2 |
EP2779994B1 (en) | 2011-11-15 | 2020-02-19 | Allergan, Inc. | Suspensions of cyclosporin a form 2 |
AU2012340806B2 (en) | 2011-11-21 | 2017-10-19 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3H-imidazole derivatives for treating retinal diseases |
US9907826B2 (en) | 2011-12-07 | 2018-03-06 | Allergan, Inc. | Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system |
US20130197002A1 (en) | 2012-01-30 | 2013-08-01 | Allergan, Inc. | Brimonidine for treating visual disorders mediated by central visual projections from the eye |
US9278132B2 (en) * | 2012-02-13 | 2016-03-08 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic pharmaceutical compositions and methods of making and using same |
WO2013181339A2 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Allergan, Inc. | Cyclosporin a analogs |
US20140256694A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-11 | Allergan, Inc. | Steroid antibiotic conjugates |
KR101492447B1 (ko) | 2013-05-20 | 2015-02-23 | 주식회사태준제약 | 사이클로스포린을 함유하는 나노에멀젼 점안 조성물 및 그의 제조 방법 |
MX2017000855A (es) * | 2014-07-18 | 2017-05-01 | Allergan Inc | Composiciones en suspension de ciclosporina a para inyecciones subconjuntivales y perioculares. |
MX2017006474A (es) | 2014-11-25 | 2017-09-12 | Allergan Inc | Composiciones oftalmicas estabilizadas de omega 3. |
US9914755B2 (en) | 2015-01-08 | 2018-03-13 | Allergan, Inc. | Cyclosporin derivatives wherein the MeBmt sidechain has been cyclized |
US20200237859A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Newport Research, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
US11324800B2 (en) | 2015-01-15 | 2022-05-10 | Wellspring Ophthalmics, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
EP3253372B8 (en) | 2015-02-06 | 2022-06-22 | Woodstock Sterile Solutions, Inc. | Preparation of an oil-in-water emulsion for polymer stabilized pharmaceutical formulations |
EP3277704A1 (en) | 2015-03-31 | 2018-02-07 | Allergan, Inc. | Cyclosporins modified on the mebmt sidechain by heterocyclic rings |
KR101587385B1 (ko) | 2015-07-29 | 2016-01-21 | 국제약품공업주식회사 | 사이클로스포린 함유 무자극성의 안약조성물 및 편리한 제조방법 |
US9820954B2 (en) | 2015-08-19 | 2017-11-21 | Jenivision Inc. | Quantitative peri-orbital application of ophthalmology drugs |
FR3041883B1 (fr) * | 2015-10-02 | 2019-03-15 | Chu Clermont-Ferrand | Procede de preparation d'un collyre de ciclosporine a |
WO2017066429A1 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Paul Gavaris | Ophthalmic treatment composition and vehicle for delivery of pharmaceutical substances or therapeutic agents |
CN106692052B (zh) * | 2015-11-13 | 2021-03-26 | 天津金耀集团有限公司 | 一种环孢素眼用乳剂组合物 |
JP7044714B2 (ja) * | 2016-11-17 | 2022-03-30 | 千寿製薬株式会社 | 乳剤点眼液 |
KR102115158B1 (ko) | 2016-11-29 | 2020-05-26 | 주식회사 지트리파마슈티컬 | 티모신 베타 4 를 함유하는 제형 |
US20190224275A1 (en) | 2017-05-12 | 2019-07-25 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Protocol for treatment of lupus nephritis |
USD841152S1 (en) | 2017-06-27 | 2019-02-19 | Monica S. Naylor | Eye drop container |
EP3542788A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-25 | MC2 Therapeutics Limited | Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate |
CN109010268B (zh) * | 2018-09-28 | 2020-07-10 | 湖北远大天天明制药有限公司 | 一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物及其制备方法 |
CN114245737A (zh) | 2019-06-11 | 2022-03-25 | 司斐股份有限公司 | 微乳剂组合物 |
US20220378698A1 (en) * | 2019-07-12 | 2022-12-01 | Pharmathen S.A. | Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing cyclosporine |
LT3886799T (lt) | 2019-08-07 | 2023-12-27 | Aneira Pharma, Inc. | Kompozicija, skirta plaukų slinkimo gydymui |
GR1010012B (el) * | 2020-05-12 | 2021-05-27 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον κυκλοσπορινη |
CN113749092A (zh) * | 2020-06-03 | 2021-12-07 | 迈克斯(如东)化工有限公司 | 不饱和脂肪酸酯化物应用、农化组合物和低眼刺农药制剂及其应用 |
IL294896A (en) * | 2022-07-20 | 2024-02-01 | LYOTROPIC DELIVERY SYSTEMS Ltd | Topical administration of cyclosporine to the eye |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH204625A (de) * | 1937-07-13 | 1939-05-15 | Telefunken Gmbh | Eisenkernspule mit als Drehkondensator ausgebildetem Abgleichkondensator. |
US2224205A (en) * | 1938-07-18 | 1940-12-10 | Hoover Co | Suction cleaner |
EP0028110B1 (en) * | 1979-10-26 | 1984-03-07 | Smith and Nephew Associated Companies p.l.c. | Autoclavable emulsions |
JPS59196816A (ja) * | 1983-04-22 | 1984-11-08 | Senjiyu Seiyaku Kk | 水溶性アズレン誘導体の安定な水溶液の製造法 |
GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
US4649047A (en) * | 1985-03-19 | 1987-03-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Ophthalmic treatment by topical administration of cyclosporin |
JP2577049B2 (ja) * | 1987-06-04 | 1997-01-29 | 三共株式会社 | シクロスポリン製剤 |
US4839342A (en) * | 1987-09-03 | 1989-06-13 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin |
KR920003601B1 (ko) * | 1987-09-03 | 1992-05-04 | 유니버시티 어브 죠지아 리서취 화운데이션 인코포레이티드 | 점안 싸이클로스포린(cyclosporin)의 조성물 |
ES2033086T3 (es) * | 1988-01-29 | 1993-03-01 | Sankyo Company Limited | Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica. |
KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
US5364632A (en) * | 1989-04-05 | 1994-11-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
CA2052950A1 (en) * | 1990-10-10 | 1992-04-11 | David P. Evitts | Aqueous ophthalmic microemulsions of tepoxalin |
JPH0558906A (ja) * | 1991-09-06 | 1993-03-09 | Sankyo Co Ltd | シクロスポリン点眼製剤 |
JPH06219949A (ja) * | 1993-01-25 | 1994-08-09 | Mitsubishi Kasei Corp | 抗トロンビン剤及びその製造方法 |
-
1994
- 1994-05-17 US US08/243,279 patent/US5474979A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-17 WO PCT/US1995/006302 patent/WO1995031211A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-17 DE DE69529932T patent/DE69529932T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 PT PT95921294T patent/PT759773E/pt unknown
- 1995-05-17 AT AT95921294T patent/ATE203911T1/de active
- 1995-05-17 NZ NZ287635A patent/NZ287635A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-17 EP EP00202069A patent/EP1044678B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 CN CNB951940783A patent/CN1229136C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 KR KR1019960706523A patent/KR100368181B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-17 DK DK95921294T patent/DK0759773T3/da active
- 1995-05-17 JP JP52989595A patent/JP3441462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 CA CA002190485A patent/CA2190485C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 BR BR9507664A patent/BR9507664A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-05-17 ES ES00202069T patent/ES2194670T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 PT PT00202069T patent/PT1044678E/pt unknown
- 1995-05-17 DE DE69522104T patent/DE69522104T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 EP EP95921294A patent/EP0759773B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 ES ES95921294T patent/ES2161895T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 DK DK00202069T patent/DK1044678T3/da active
- 1995-05-17 AT AT00202069T patent/ATE234076T1/de active
- 1995-05-17 AU AU26409/95A patent/AU693213B2/en not_active Expired
-
2000
- 2000-07-14 CN CNB001201263A patent/CN1198587C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-09 HK HK01104710A patent/HK1034190A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 GR GR20010401814T patent/GR3036945T3/el unknown
- 2001-12-29 KR KR1020010088637A patent/KR100450703B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-10 JP JP2003063234A patent/JP4119284B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4119284B2 (ja) | 眼組織に局所適用するための涙腺特異的エマルジョン | |
US5605684A (en) | Topical thalidomide compositions for surface of mucosal wounds, ulcerations, and lesions | |
US6489335B2 (en) | Treatment of ocular disease | |
US5294604A (en) | Method of treating ocular diseases by periocular administration of cyclosporine A or G | |
US4990337A (en) | Cyclosporin formulations of mono or diglyceride fatty acid | |
EP3000474A1 (en) | Nanoemulsion eyedrop composition containing cyclosporine and method for preparing same | |
EP0650721B1 (en) | Cyclosporin soft capsule | |
Okabe et al. | Effect of benzalkonium chloride on transscleral drug delivery | |
JP2004346085A (ja) | シクロスポリン含有眼科用組成物 | |
CZ230792A3 (en) | Preparation for ophthalmia therapy | |
Jaanus et al. | Anti-inflammatory drugs | |
JP2019529457A (ja) | シクロスポリンを含む眼科用組成物 | |
KR20100107462A (ko) | 안정한 수성 시클로스포린 조성물 | |
Theng et al. | Pharmacokinetic and toxicity study of an intraocular cyclosporine DDS in the anterior segment of rabbit eyes | |
US20150045309A1 (en) | Cyclosporin emulsions | |
SK283361B6 (sk) | Prípravok vo forme mäkkej kapsuly obsahujúci cyklosporín | |
WO2009007828A1 (en) | Complexes of prostaglandin derivatives and monosubstituted, charged beta-cyclodextrins | |
CA2309033C (en) | Lacrimal gland specific emulsions for topical application to ocular tissue | |
MXPA96005599A (en) | Specific emulsions for the lagrimal gland, for the topic application to the ocu tissue | |
US4623664A (en) | Oil suspended phenylephrine | |
JP2632010B2 (ja) | シクロスポリン製剤 | |
JP2023518179A (ja) | ドライアイ疾患、網膜変性疾患、又は眼の炎症の治療のための抗老化グリコペプチドの使用 | |
Bopp et al. | Intraocular penetration of topically applied [14C] fosfonet sodium in rabbits | |
WO2004069822A1 (ja) | ステロイド副作用抑制組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060829 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20061128 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20061201 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070417 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070713 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070719 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070904 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080104 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20080218 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080401 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080424 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110502 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110502 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120502 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120502 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130502 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140502 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |