WO2012015211A2 - 사이클로스포린 에이 함유 점안제 조성물 - Google Patents

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cyclosporin
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cyclosporine
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박현우
신택환
박신정
박준홍
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    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Definitions

  • the present invention relates to an eye drop composition mainly comprising cyclosporin A, a poorly soluble drug.
  • Cyclosporine is a polymer peptide drug consisting of 11 amino acids, and shows a potent immunosuppressive activity by inhibiting the growth and differentiation of T-cells. Cyclosporine is cyclosporine depending on the geometry of its constituent amino acid residues A, cyclosporine B, cyclosporine C, cyclosporine D, cyclosporine, and the G, such as, cyclosporin A (C 62 H 111 N 11 in fact been found most frequently are pharmacologically active and Clinical Application Example O 12 ) has been studied the most extensively.
  • U.S. Patent No. 4,839,342 discloses that cyclosporin is a useful drug for treating immune keratoconjunctivitis (KCS or dry eye) in addition to immunosuppressive activity.
  • KCS immune keratoconjunctivitis
  • drugs of ophthalmic preparations exhibiting immunosuppressive activity in addition to cyclosporin, sirolimus, tacrolimus and derivatives thereof are known.
  • Cyclosporin A has a cyclic structure of 11 amino acids, 7 of which are in an N-methylated form, and the remaining 4 amino acids are not N-methylated, so that hydrogen bonded to these nitrogen atoms It has a unique structure that forms a hydrogen bond with the carbonyl group in the molecule. Because of this, it has a strong attraction in the molecule and is relatively insoluble in water because it is relatively difficult to interact with water molecules.
  • the water solubility of cyclosporin A is known to be about 20 ⁇ g / ml to 30 ⁇ g / ml, which makes it very difficult to prepare water-soluble pharmaceutical compositions containing cyclosporin.
  • U.S. Patent No. 5,660,858 proposes the use of oils commonly available in the pharmaceutical art for increasing the solubility of drugs in the preparation of eye drops containing cyclosporin A.
  • Cyclosporine eye drops that contain oil can cause severe irritation, causing pain or blurred vision, worsening symptoms of diseases such as dry eye, or sometimes incomplete stability, causing cyclosporin to precipitate. May cause.
  • Korean Patent Publication No. 10-368181 discloses a composition in which cyclosporin is dissolved in an ethanol-containing emulsion to suppress the immediate occurrence of cyclosporin precipitation upon contact with water. Cyclosporin precipitation in the process has a disadvantage that is difficult to use in the clinical.
  • the cyclosporin-containing eye drop composition according to the present invention can increase the solubility of the cyclosporin A is clear and clear to improve the foreign matter and blurred vision, by ensuring that the safety eyedrop composition The present invention has been completed.
  • the present invention improves the turbidity of cyclosporin A-containing eye drops while increasing the solubility of cyclosporin A, a poorly soluble drug, and suppresses blurred vision during drug administration.
  • An object of the present invention is to provide an eye drop composition having safety.
  • the present invention provides an eye drop composition containing cyclosporin A and a mixture of macrogol 15 hydroxystearate and an oil.
  • the cyclosporin A-containing eye drop can suppress the blurring of the field of vision as much as possible, and reduce the turbidity of the eye drop composition by making the cyclosporine particle size as a fine particle so as not to feel foreign substances. It must be designed to
  • the eye drop composition should be designed to ensure safety against eye tissue.
  • Macrogol 15 hydroxystearate which is used in the present invention to prepare cyclosporin A, a poorly soluble drug, in a clear solution, is a nonionic surfactant supplied by BASF. It is a pharmaceutically usable material prepared from stearic acid (12-hydroxystearic acid) and 15 moles of ethylene oxide.
  • the oil mixed with macrogol 15 hydroxystearate may be used by selecting one or more of those generally available in the pharmaceutical field, for example, castor oil, MCT oil ( Medium Chin Triglyceride oil, corn oil, cotton seed oil, sesame oil, soya oil, soya oil, casia oil, cinnamon oil, almond oil ( almond oil, arachis oil, safflower oil, linseed oil, rapeseed oil, olive oil, caraway oil, rosemary oil (rosemary oil), peanut oil, peppermint oil, sunflower oil, eucalyptus oil, lavender oil, coconut oil, orange oil ( orange oil, lemon oil, anise oil, clove oil and the like can be used.
  • MCT oil Medium Chin Triglyceride oil, corn oil, cotton seed oil, sesame oil, soya oil, soya oil, casia oil, cinnamon oil, almond oil ( almond oil, arachis oil, safflower oil, linseed oil, rapeseed oil, olive
  • the composition ratio of cyclosporin A, macrogol 15 hydroxystearate, and oil capable of forming a clear and transparent composition was traced.
  • a range of 0.05% by weight containing cyclosporine eye drop compositions that can have a clear and transparent composition.
  • the present invention is a preconcentrate in which 2 to 10% by weight of cyclosporin A is dissolved in 90 to 98% by weight of a mixture having macrogol 15 hydroxystearate and an oil having a weight ratio of 8: 2 to 9.5: 0.5. It provides a cyclosporin A eye drop composition characterized in that it is prepared using.
  • cyclosporin A 1 to 10% by weight of cyclosporin A was added to 90 to 99% by weight of a mixture having Macrogol 15 hydroxystearate and an oil having an 8: 2 to 9.5: 0.5 weight ratio.
  • the cyclosporin A eye drop composition prepared using the dissolved preconcentrate shows a clear and clear solution.
  • the eye drop composition obtained from the 1% preconcentrate was more cytotoxic from the IC 50 value than the commercially available Lestasis ® .
  • pre-concentrates of 2% or more are more safe compositions than commercially available products.
  • the present invention can provide an eye drop composition having safety compared to a commercial product of Restasis ® when the ratio of macrogol 15 hydroxystearate 15 and oil has a weight ratio of 8: 2 to 9.5: 0.5.
  • the present invention also provides a method for preparing a transparent eye drop composition containing cyclosporin A.
  • the cyclosporin A-containing eye drop composition according to the present invention is prepared by dropping water with a 2-10% preconcentrate in which cyclosporin A is dissolved in a mixture of macrogol 15 hydroxystearate and an oil to prepare a 0.05% by weight containing cyclosporin A eye drop composition. . That is, 2 to 10% by weight of cyclosporin A is dissolved in 90 to 98% by weight of a mixture having macrogol 15 hydroxystearate and an oil having a weight ratio of 8: 2 to 9.5: 0.5, and distilled water is added to 0.05% by weight of cyclosporin A.
  • By preparing to contain it is possible to prepare a cyclosporin A eye drop composition having a clear and transparent composition.
  • a thickener may be additionally included, and examples thereof include methyl cellulose (MC), ethyl cellulose (EC), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), and hydroxyethyl cellulose ( HEC), crosslinked polyacrylates such as sodium hyaluronate, carbomer, pemulene and Ultrez-21 may be selected and used, preferably carbomer.
  • glycerin xylitol
  • mannitol mannitol
  • erythritol sorbitol
  • DPG dipropylene glycol
  • propylene glycol 1,2-PG, 1,3-PG
  • the present invention uses macrogol 15 hydroxystearate as a surfactant to significantly reduce turbidity as compared to the conventional eye drop emulsion composition using polyoxyethylate castor oil or polysorbate 80, thereby reducing the visibility of the visual field during eye drops. Cloudiness can be prevented, and cyclosporine can be formulated into an ophthalmic composition that does not feel foreign body because it can be uniformly formulated to have a particle size in the oil-in-water formulation.
  • the present invention can be prepared as an eye drop composition that can increase the solubility of cyclosporin and exhibit hypoallergenicity even when the amount of the macrogol 15 hydroxystearate, which is a surfactant, can be suppressed to the maximum occurrence of precipitation by tears after administration. have.
  • the present invention provides a novel eye drop composition which improves the properties, stability, blurred vision and foreign object feeling of a product compared to the prior art regarding the eye drop containing cyclosporin A, which is difficult to dissolve in water, and ensures safety.
  • the cyclosporin A eye drop composition of the present invention provides a composition containing macrogol 15 hydroxystearate and an oil which are surfactants for cyclosporin A which can be used as an ophthalmic drug, and formulated it into an eye drop, thereby making it known as an eye drop composition.
  • the particle size is smaller, more uniform, and transparent, and thus, hypoallergenic effects can be minimized and precipitation can be minimized, and safety can be secured.
  • FIG. 1A shows a solution containing 1 wt% cyclosporin A while varying the weight ratio of macrogol 15 hydroxystearate to castor oil (in a range of 1: 9 to 9.5: 0.5 ratio), followed by dropping with water to 0.05 wt% cyclosporin A
  • the phase equilibrium is traced by displaying the composition ratio of the microemulsion and the area of the emulsion.
  • FIG. 1B shows a solution containing 2 wt% cyclosporin A while varying the weight ratio of macrogol 15 hydroxystearate to castor oil (in a ratio ranging from 1: 9 to 9.5: 0.5), followed by dropping with water to 0.05 wt% cyclosporin A
  • the phase equilibrium is traced by displaying the composition ratio of the microemulsion and the area of the emulsion.
  • FIG. 1C shows a solution containing 5 wt% cyclosporin A while varying the weight ratio of macrogol 15 hydroxystearate to castor oil (in a ratio range of 1: 9 to 9.5: 0.5), followed by dropping with water to 0.05 wt% cyclosporin A
  • the phase equilibrium is traced by displaying the composition ratio of the microemulsion and the area of the emulsion.
  • FIG. 1D shows a solution containing 10 wt% cyclosporin A while varying the weight ratio of macrogol 15 hydroxystearate to castor oil (in a ratio range of 1: 9 to 9.5: 0.5), followed by dropping with water to 0.05 wt% cyclosporin A
  • the phase equilibrium is traced by displaying the composition ratio of the microemulsion and the area of the emulsion.
  • FIG. 1E shows a solution containing 2 wt% cyclosporin A with varying weight ratios of polysorbate 80 and castor oil (1: 9 to 9.5: 0.5 ratio), followed by dropping with water to yield 0.05 wt% cyclosporin A
  • the phase equilibrium is displayed by tracking the composition ratio of the microemulsion and the area of the emulsion.
  • Example 2 shows particle distribution of Example 3 and Comparative Example 51 according to the present invention.
  • the cyclosporine A was mixed with macrogol 15 hydroxystearate as a surfactant and castor oil as an oil as shown in Table 1, dissolved with warming at 50 ° C., and stirred until a uniform solution was obtained. After preparing the preconcentrate, distilled water was added to prepare a solution containing 0.05% by weight of cyclosporin A (based on this, since the content of cyclosporin A was 0.05% by weight per unit formulation of the commercially available formulation) It was.
  • a 1% cyclosporin A preconcentrate was prepared using the same method as in Example 1 with the compositional content shown in Table 4 below, and then distilled water was added to 0.05% by weight of cyclosporin A.
  • the solution containing was prepared and it was set as the comparative examples 1-3 respectively.
  • a 1% cyclosporin A preconcentrate was prepared using the same method as Example 1 with a composition content different from the present invention and a surfactant / oil ratio, and then distilled water was added to 0.05 weight of cyclosporin A.
  • the solution containing% was prepared, and it was set as the comparative examples 4-12, respectively.
  • a 2% cyclosporin A preconcentrate was prepared using the same method as Example 1 with a composition content different from the present invention and a surfactant / oil ratio, and then distilled water was added to 0.05 weight of cyclosporin A.
  • the solution containing% was prepared and it was set as the comparative examples 13-21, respectively.
  • a 5% cyclosporin A preconcentrate was prepared using the same method as Example 1 with a composition content of which the present invention differs from the surfactant / oil ratio, and then distilled water was added to 0.05 weight of cyclosporin A. Solutions containing% were prepared to obtain Comparative Examples 22 to 29, respectively.
  • a 10% cyclosporin A preconcentrate was prepared using the same method as Example 1 with a composition content of which the present invention differs from the surfactant / oil ratio, and then distilled water was added to 0.05 weight of cyclosporin A.
  • the solution containing% was prepared, and it was set as the comparative examples 30-37, respectively.
  • cyclosporin A preconcentrate was prepared using the same method as Example 1 with a composition content different from the present invention and a surfactant / oil ratio, and then distilled water was added to 0.05 weight of cyclosporin A.
  • the solution containing% was prepared, and it was set as the comparative examples 41-48, respectively.
  • Example 2 Using the same method as in Example 1, using the same content as shown in Table 12 using the conventional polysorbate 80 instead of macrogol 15 hydroxystearate while varying the present invention and the surfactant / oil ratio After preparing the% cyclosporin A preconcentrated solution, distilled water was added to prepare a solution containing 0.05% by weight of cyclosporin A to be Comparative Examples 52 to 60, respectively.
  • This experiment is an experiment to determine the surfactant / oil concentration that can be prepared transparent to the cyclosporin A 0.05% by weight solution.
  • Comparative Examples 1 to 3 (inventive and surfactant / oil ratio is cyclosporine solution prepared from the same 1% preconcentrate)
  • Comparative Examples 4 to 12 (inventive and surfactant / oil ratio is prepared from 1% preconcentrate different Prepared by using a cyclosporin A 0.05% by weight of the eye drop solution prepared in the cyclosporin solution) is shown in Figure 1a and Table 13.
  • Examples 1 to 3 (cyclosporin solution prepared from 2% cyclosporin A preconcentrate according to the invention), Comparative Examples 13 to 21 (cyclosporin solution prepared from 2% preconcentrate with different invention / surfactant / oil ratios)
  • the prepared cyclosporin A 0.05% by weight of the eye drop solution was visually evaluated for transparency and are shown in FIG. 1B and Table 14.
  • Examples 1 to 3 of the present invention which are cyclosporin A eye drop solutions prepared with 2% preconcentrate containing macrogol 15 hydroxystearate and castor oil in a weight ratio of 9.5: 0.5 to 8: 2 as surfactants, Although a clear cyclosporin A solution was prepared, Comparative Examples 13 to 21, which differed from the present invention and the surfactant / oil ratio, were prepared even if the cyclosporin A solution was prepared from a 2% preconcentrate.
  • Examples 4 to 6 (cyclosporin solution prepared from 5% cyclosporin A preconcentrate according to the invention), Comparative Examples 22 to 29 (cyclosporin solution prepared from 5% preconcentrate with different invention / surfactant / oil ratios)
  • the prepared cyclosporin A 0.05 wt% solution containing eye drops was visually evaluated for transparency and are shown in FIG. 1C and Table 15.
  • Examples 4 to 6 of the present invention which is a cyclosporin A eye drop solution prepared with a 5% preconcentrate containing macrogol 15 hydroxystearate and castor oil in a weight ratio of 9.5: 0.5 to 8: 2 as surfactants
  • a clear cyclosporin A solution was prepared
  • Comparative Examples 22 to 29, which differed from the present invention and the surfactant / oil ratio were prepared even if the cyclosporin A solution was prepared from the 5% preconcentrate.
  • Examples 7 to 9 (cyclosporin solution prepared from 10% cyclosporin A preconcentrate according to the invention), Comparative Examples 30 to 37 (cyclosporin solution prepared from 10% preconcentrate with different invention / surfactant / oil ratios)
  • the prepared cyclosporin A 0.05% by weight of the eye drop solution was visually evaluated for transparency and are shown in FIG. 1D and Table 16.
  • Examples 7 to 9 of the present invention which is a cyclosporin A eye drop solution prepared from a 10% preconcentrate containing macrogol 15 hydroxystearate and castor oil in a weight ratio of 9.5: 0.5 to 8: 2 as surfactants
  • a clear cyclosporin A solution was prepared
  • Comparative Examples 30 to 37 which differed from the present invention and the surfactant / oil ratio, were prepared even when the cyclosporin A solution was prepared from the 10% preconcentrate.
  • Comparative Examples 38 to 40 cyclosporine solutions prepared from the same 11% preconcentrate with the original invention and surfactant / oil ratio
  • Comparative Examples 41 to 48 prepared from 11% preconcentrates with different surfactant / oil ratio with the original invention Cyclosporin A solution containing 0.05% by weight of the cyclosporin A solution prepared by visual evaluation of the transparency is shown in Table 17.
  • Comparative Examples 49 to 51 cyclosporine solutions prepared from 2% preconcentrates with the same invention and different surfactant / oil ratios
  • Comparative Examples 52-60 different from the present invention with different surfactant / oil ratios and surfactants
  • Cyclosporin A solution containing 0.05% by weight of the cyclosporin A solution prepared from a 2% preconcentrate was visually evaluated for transparency and is shown in FIGS. 1E and 18.
  • Comparative Examples 49 to 51 which are cyclosporin solutions prepared from 2% preconcentrates with the same invention and different surfactant / oil ratios and different surfactants, and 2% preparatives with different invention / surfactant / oil ratios and surfactants.
  • An opaque solution was prepared for both Comparative Examples 52-60, which were cyclosporin solutions prepared from concentrates.
  • the area of the transparent microemulsion becomes narrower. Referring to FIGS. 1A, 1B, 1C, and 1D, the transparent microemulsion area does not exist for more than 11% of the preconcentrate, and thus, phase equilibrium cannot be formed. In addition, it was confirmed that the cyclosporin A eye drop solution prepared with more than 11% of the preconcentrate could not be prepared transparently, and the experiment on this did not proceed anymore.
  • Comparative Examples 49 to 60 which are formulations using polysorbate 80, which has been used as a surfactant in cyclosporine A-containing eye drops, opaque milky color is exhibited throughout the entire area, the cyclosporine solution can be transparently prepared in the prior art. You can see that none.
  • the macrogol 15 hydroxystearate and castor oil were determined to be beyond the boundaries of transparency in a solution prepared with a transparent solution in Experimental Example 1 containing 1 at a weight ratio of 8: 2 prepared transparently.
  • This experiment compares the clarity of cyclosporine A eye drops prepared with ⁇ 10% preconcentrate and the original product, Lestassis ® . That is, in vitro to observe the degree of clarity and field of vision blur when the eye drops were applied to the eye, and 2 ml of each of the above solutions using physiological saline (0.9% NaCl) instead of tears, and physiological saline The transparency was visually assessed by adding and shown in Table 19.
  • Restasis ® a conventional product, requires about 25 times the amount of normal saline (50 ml at 2 ml) of saline until the opacity is clear. In other words, when eye drops of 0.4 ml of the existing product, 10 ml of tears flow out, and the eye drops are diluted, and thus the visual field becomes transparent.
  • the cyclosporin A eye drop composition according to the present invention from Experimental Examples 1 and 2 can significantly reduce turbidity as compared to the conventional eye drop emulsion composition, thereby preventing blurring of the field of vision when dropped into the eye, and preventing cyclosporin A which is difficult to dissolve in water.
  • the eye drop composition which improved the property of a product, the blurred vision at the time of use, and a foreign material feeling can be provided compared with the conventional technique regarding the eye drop which is a main component.
  • Example 3 which is a cyclosporin A eye drop composition according to the present invention, in which transparent solutions were prepared in Experimental Examples 1 and 2 was evaluated.
  • Comparative Example 51 which is a cyclosporin solution prepared from a 2% preconcentration solution using the present invention and a surfactant / oil ratio and using polysorbate 80 as a surfactant, was used.
  • the cyclosporin A eye drop composition of Example 3 according to the present invention shows a particle size distribution of a narrow curve of 10-100 nm, it can be seen that consists of very uniform particle sizes
  • Cyclosporin A eye drop composition of Comparative Example 51 using a polysorbate 80 shows a wide particle size distribution of a broad curve of 100-1000 nm, it can be seen that consists of non-uniform particle sizes.
  • the present invention provides a cyclosporin A eye drop composition that has a smaller particle size and is more uniform than the prior art, thereby reducing the amount of large particles that may blur the field of view, thereby improving the blurring of the field of view, and in general, emulsions.
  • particle size can be reduced to reduce the likelihood of sedimentation, and cyclosporine can be formulated to be uniform and finely sized particles in oil-in-water formulations. It may be prepared with an eye drop composition that does not feel a foreign body.
  • Each cyclosporin A eye drop composition is placed in each well plate from 0.23 ⁇ L to 60 ⁇ L and incubated for 72 hours. Then, 10 ⁇ L of CCK-8 solution was added to each well plate and incubated for 1 hour to 4 hours, and then measured at 450 nm and 650 nm using a microplate reader.
  • the cyclosporin A eye drop composition prepared from 2% or more of the preconcentrate according to the present invention has a higher IC 50 value than the commercial control group, and it can be seen that the composition has sufficient safety due to low toxicity compared to the commercial product. .
  • the cyclosporin A eye drop composition prepared from 1% of the preconcentrate was less than half the IC 50 value compared to the commercial control, which is safer and less likely to be less stimulating than commercially available commercially available Restasis ® , According to the cyclosporine A eye drop composition according to the higher concentration of the preconcentrate was evaluated to ensure more safety, it can be seen that the toxicity evaluation is not necessary for cyclosporin A eye drop composition prepared from the preconcentrate more than 7%.
  • the eye drop composition prepared in Examples 3, 6, and 9 according to the present invention was directly administered to the eye to evaluate the degree of blur of the visual field.
  • the average value is shown in Table 22.
  • the cyclosporin A eye drop composition according to the present invention is an eye drop composition which can be suppressed to the maximum possible blur of the field of vision as compared to the commercially available Lestassis ® when the eye drops.
  • the eye drops composition prepared in Examples 3, 6, and 9 according to the present invention was directly administered to the eyes of five volunteers to evaluate foreign body feelings. Shown in
  • the cyclosporin A eye drop composition according to the present invention is an eye drop composition which can be made to be transparent and can feel a less foreign body compared to the commercial product Restassis ® when the eye drops.

Abstract

본 발명은 물에 녹기 어려운 사이클로스포린을 주성분으로 하는 점안제에 관한 종래의 기술에 비하여 제품의 성상, 안정성 및 사용시 이물감을 개선한 신규한 점안제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 안과용 약물로 사용할 수 있는 사이클로스포린에 대하여 계면활성제인 마크로골 15 하이드록시스테아레이트 15 및 오일을 함유하여 점안제 조성물을 제조함으로써, 계면활성제로 마크로골 15 하이드록시스테아레이트를 사용하여 폴리옥시에틸레이트 피마자유 또는 폴리솔베이트 80을 사용하는 기존의 점안제 조성물에 비하여 혼탁도를 크게 줄임으로써, 눈에 점적 시 시야의 흐려짐을 막을 수 있으며, 사이클로스포린 입자 크기를 미립자로 하고 균일하게 제제화 할 수 있어 이물감을 느끼지 않는 점안제 조성물로 제조될 수 있다.

Description

사이클로스포린 에이 함유 점안제 조성물
본 발명은 난용성 약물인 사이클로스포린 A를 주성분으로 하는 점안제 조성물에 관한 것이다.
사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 고분자 펩타이드 약물로 T-세포의 성장과 분화를 억제함으로써 강력한 면역억제 활성을 나타내는 약물이다. 사이클로스포린은 그 구성 아미노산 잔기의 구조에 따라 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 B, 사이클로스포린 C, 사이클로스포린 D, 사이클로스포린 G 등이 있으며, 실제로 약리학적 활성과 임상적 적용례가 가장 많이 밝혀져 있는 사이클로스포린 A(C62H111N11O12)가 가장 광범위하게 연구되어 왔다.
미국특허공보 제4,839,342호에는 사이클로스포린이 면역억제 활성에 부가하여 면역성 건성 각결막염(KCS 또는 건안증)을 치료하는데 유용한 약물임이 개시되어 있다. 이처럼 면역억제 활성을 나타내는 안과용 제제의 약물로는 사이클로스포린 외에도 시롤리무스, 타크롤리무스 및 이들의 유도체가 알려져 있다.
사이클로스포린 A는 11 개의 아미노산이 환상구조를 이루고 있는데, 이 중 7 개의 아미노산이 N-메틸화된 형태로 존재하며, 나머지 4 개의 아미노산은 N-메틸화가 되어 있지 않아서, 이러한 질소 원자에 결합되어 있는 수소가 분자 내 카르보닐기와 수소결합을 형성하고 있는 특이한 구조를 가지고 있으며, 이로 인하여 분자 내 인력이 강하며 상대적으로 물분자와 상호작용이 어렵기 때문에 물에 거의 녹지 않는 난용성 약물이다.
사이클로스포린 A의 물 용해도는 약 20 μg/ml 내지 30 μg/ml으로 알려져 있어 사이클로스포린을 함유하는 수용성 약제 조성물을 제조하는 것은 매우 어려운 일이다.
미국특허공보 제5,660,858호에는 사이클로스포린 A를 함유하는 점안제의 제조에서 약물의 용해도를 증가시키는 방안으로 제약분야에서 통상적으로 사용할 수 있는 오일류의 사용이 제안되었지만, 오일을 함유하는 사이클로스포린 점안제는 눈에 직접 투약하게 되면, 자극이 심하여 통증을 유발하거나 또는 시야의 흐려짐이 발생하고, 건안과 같은 질병의 증상을 악화시키거나 때로는 안정성이 완전하지 못하여 사이클로스포린이 석출되는 문제점을 유발할 수 있다.
따라서, 사이클로스포린과 같은 난용성 약물을 함유하는 점안제에 대한 제제설계에서는 사이클로스포린의 용해성 증가, 눈의 자극성 감소, 시야 가림 및 이물감 등의 점안제가 갖는 불쾌한 기분과 증후군 악화에 관련된 문제를 최소화시키는 조성물의 개발이 요구되어 왔다.
대한민국 등록특허공보 제10-368181호에는 물과 접촉할 때 즉각적인 사이클로스포린의 침전발생을 억제하기 위하여 에탄올을 함유하는 에멀젼에 사이클로스포린을 용해시킨 조성물이 공지되어 있으나, 환자의 입이나 눈에서 수상과 접촉하는 과정에서 사이클로스포린의 석출로 임상에서 사용하기 어려운 단점을 가지고 있다.
상기 문제를 해결하기 위하여 국제공개특허공보 WO 95/31211호에는 점안제를 투여한 후에 눈에서 사이클로스포린의 석출을 방지할 수 있는 계면활성제로 폴리옥시에틸레이트 피마자유 또는 폴리솔베이트 80을 사용한 조성물이 개시되어 있으나, 점안 조성물이 혼탁한 에멀젼 형태로 점안시 잠시 동안 시야 흐려짐을 유발하는 단점이 있다.
본 발명자들은 사이클로스포린 함유 A 점안제에 관해 연구하던 중에 본 발명에 의한 사이클로스포린 함유 점안제 조성물은 사이클로스포린 A의 용해도가 증가되어 투명하고 맑아 이물감과 시야 흐려짐을 개선시킬 수 있으며, 안전성이 확보된 점안제 조성물임을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 난용성 약물인 사이클로스포린 A의 용해도를 증가시키면서 사이클로스포린 A 함유 점안제의 혼탁도를 개선하여 약물 투여시에 시야의 흐려짐을 억제하며, 약물의 침전 발생 및 이물감이 감소된 비자극성의 맑고 투명하고 안전성이 확보된 점안제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 오일의 혼합물과 사이클로스포린 A를 함유하는 점안제 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위해서 사이클로스포린 A 함유 점안제는 눈에 점적 시 시야의 흐려짐을 가능한 한 최대로 억제할 수 있으며, 이물감을 느끼지 않도록 사이클로스포린 입자 크기를 미립자로 하고 균일하게 하여 점안제 조성물의 혼탁도를 줄일 수 있도록 설계되어야 한다.
또한, 점안제 조성물은 눈 부위 세포조직에 대하여 안전성이 확보되도록 설계되어야 한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서 난용성 약물인 사이클로스포린 A를 투명한 용액으로 제조하기 위해 사용되는 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(macrogol 15 hydroxystearate)는 바스프(BASF)에서 공급하는 비이온성 계면활성제로서, 1 몰의 12-하이드로스테아린산(12-hydroxystearic acid)과 15몰의 에틸렌옥사이드(ethylene oxide)로부터 조제된 약제학적으로 사용 가능한 물질이다.
또한, 본 발명에서 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 혼합물을 이루는 오일은 제약분야에서 일반적으로 사용가능한 것을 1 가지 이상으로 선택하여 사용할 수 있으며, 예를 들어, 피마자유(castor oil), MCT유(Medium Chin Triglyceride oil), 옥수수유(corn oil), 면실유(cotton seed oil), 참기름(sesame oil), 소야오일(soya oil), 카시아유(casia oil), 시나몬유(cinnamon oil), 아몬드유(almond oil), 아라치스유(arachis oil), 샤플라워유(safflower oil), 아마인유(linseed oil), 평지씨유(rapeseed oil), 올리브유(olive oil), 캐러웨이유(caraway oil), 로즈마리유(rosemary oil), 땅콩유(peanut oil), 페퍼민트유(peppermint oil), 해바라기유(sunflower oil), 유칼립스유(eucalyptus oil), 라벤다유(lavender oil), 야자유(coconut oil), 오렌지유(orange oil), 레몬유(lemon oil), 아니스유(anise oil), 정향유(clove oil) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 피마자유를 사용하는 것이 좋다.
본 발명에서 상평형도를 이용하여 맑고 투명한 조성물의 형성이 가능한 사이클로스포린 A, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트 및 오일의 구성비율을 추적하였다. 즉, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 오일의 중량비를 변화(마크로골 15 하이드록시스테아레이트 : 오일 = 1:9~9.5:0.5 범위의 비율)시키면서 1, 2, 5, 10, 11 중량% 사이클로스포린 A가 함유된 예비 농축액을 만든 다음, 각각의 예비 농축액을 물로 점적하여 0.05 중량% 사이클로스포린 A가 되는 영역 안에서 마이크로에멀젼과 에멀젼이 되는 영역의 구성 비율을 추적하여 표시하였다. 이러한 일련의 과정들을 거치면서, 맑고 투명한 조성을 가질 수 있는 0.05 중량% 함유 사이클로스포린 점안제 조성물의 범위를 찾게 되었다.
종래 기술에 의한 상평형 즉, 계면활성제를 폴리솔베이트 80을 사용한 사이클로스포린 점안제 조성물에서는 전 범위에 걸쳐 맑고 투명한 영역을 찾을 수 없었으며, 불투명한 유백색의 에멀젼이 생성되는 영역이 일부 존재하였다. 기존 제형은 이 불투명한 에멀전 영역 중 하나에서 비율을 선택하여 제형을 완성한 것임을 알 수 있다.
본 발명은 사이클로스포린 A 함유 점안제 조성물에 있어서, 사이클로스포린 A 2~10 중량%를 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 오일이 8:2~9.5:0.5 중량비를 갖는 혼합물 90~98 중량%에 용해시킨 예비 농축액을 사용하여 제조됨을 특징으로 하는 사이클로스포린 A 점안제 조성물을 제공한다.
먼저, 하기 실시예 및 실험예에서 알 수 있는 바와 같이, 사이클로스포린 A 1~10 중량%를 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 오일이 8:2~9.5:0.5 중량비를 갖는 혼합물 90~99 중량%에 용해시킨 예비 농축액을 사용하여 제조되는 사이클로스포린 A 점안제 조성물은 맑고 투명한 용액을 나타낸다.
본 발명에 사용된 마크로골 15 하이드록시스테아레이트15와 오일의 혼합물은 마크로골 15 하이드록시스테아레이트15와 오일이 7:3 비율 이상인 경우 즉, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트: 오일 = 7:3 / 8:2 / 9:1/ 9.5:0.5의 경우에 항상 맑고 투명한 조성을 가질 수 있는 조성물이 형성된다. 이중에서 특히 바람직한 비율은 8:2 이상, 즉 8:2 , 9:1, 혹은 9.5:0.5 인 것으로 여겨지며, 7:3의 경우 투명한 조성과 불투명한 조성의 경계 지점에 매우 가까운 것으로 판단된다.
그런데, 상기 맑고 투명한 조성을 가진 사이클로스포린 A 점안제 조성물을 눈 부위 세포조직에 대하여 세포 독성 시험을 시행한 결과, 1% 예비농축액으로부터 얻어진 점안액 조성물은 시판품인 레스타시스®에 비하여 IC50값으로부터 세포 독성이 더 크다고 생각되나, 놀랍게도 2% 이상의 예비 농축액부터는 시판품 대비 안전성이 더 높은 조성물임을 알게 되었다.
따라서, 본 발명은 마크로골 15 하이드록시스테아레이트15와 오일의 비율이 8:2~9.5:0.5 중량비를 가질 때, 시판품인 레스타시스®에 비하여 안전성이 확보된 점안제 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 사이클로스포린 A를 함유하는 투명한 점안제 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의한 사이클로스포린 A 함유 점안제 조성물은 사이클로스포린 A를 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 오일의 혼합물에 용해시킨 2~10% 예비 농축액을 이용하여 물로 점적하여 0.05 중량% 함유 사이클로스포린 A 점안제 조성물을 제조한다. 즉, 사이클로스포린 A 2~10 중량%를 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 오일이 8:2~9.5:0.5 중량비를 갖는 혼합물 90~98 중량%에 용해시키고, 증류수를 첨가하여 사이클로스포린 A가 0.05 중량% 함유되도록 제조함으로써 맑고 투명한 조성을 가진 사이클로스포린 A 점안제 조성물의 제조할 수 있다.
본 발명은 사이클로스포린 A 함유 조성물을 점안제로 제제화 하는데 있어, 제약분야에서 일반적으로 사용하는 부형제는 본 발명에 하등의 영향을 미치지 않는다.
본 발명에서 점증제를 추가하여 포함할 수 있으며, 예로는 메칠셀룰로즈(MC), 에칠셀룰로즈(EC), 히드록시프로필셀룰로즈(HPC), 히드록시프로필메칠셀룰로즈(HPMC), 히드록시에칠셀룰로즈(HEC), 히아루론산나트륨, 카보머, 페뮬렌 등의 교차결합된 폴리아크릴레이트 및 울트레즈-21 중에서 1 종이상 선택하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 카보머를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 점안제의 등장성을 맞추기 위하여 글리세린, 자일리톨, 만니톨, 에리스리톨, 소비톨, 디프로필렌글리콜(DPG) 및 프로필렌글리콜(1,2-PG, 1,3-PG)와 같이 제약분야에서 통상적으로 사용되는 물질을 선택하여 사용할 수 있으며, 점안제에서 널리 사용되고 안전한 글리세린이 바람직하다.
본 발명은 계면활성제로 마크로골 15 하이드록시스테아레이트를 사용하여 폴리옥시에틸레이트 피마자유 또는 폴리솔베이트 80을 사용하는 기존의 점안제 에멀젼 조성물에 비하여 혼탁도를 크게 줄임으로써, 눈에 점적 시 시야의 흐려짐을 막을 수 있으며, 사이클로스포린이 수중 유상 제형에서 입자의 크기를 미립자로 하고 균일하게 제제화 할 수 있어 이물감을 느끼지 않는 점안제 조성물로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 계면활성제인 마크로골 15 하이드록시스테아레이트 양을 적게 사용하더라도 사이클로스포린의 용해성을 높이고 저자극성을 나타내며, 투여 후에 눈물에 의해서 침전의 발생을 최대한 억제할 수 있는 점안제 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명은 물에 녹기 어려운 사이클로스포린 A를 주성분으로 하는 점안제에 관한 종래의 기술에 비하여 제품의 성상, 안정성, 사용시 시야 흐림 및 이물감을 개선하며, 안전성이 확보된 신규한 점안제 조성물을 제공한다.
본 발명의 사이클로스포린 A 점안제 조성물은 안과용 약물로 사용할 수 있는 사이클로스포린 A에 대하여 계면활성제인 마크로골 15 하이드록시스테아레이트 및 오일을 함유한 조성물을 제공하여 이를 점안제로 제제화 함으로써, 기존에 공지된 점안제 조성물보다 입자크기가 작고 균일하고 투명하여 눈에서의 약물의 석출(침전) 발생과 이물감을 최대로 감소시킬 수 있는 저자극성의 효과를 나타내고, 안전성을 확보할 수 있다.
도 1a는 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 피마자유의 중량비를 변화 1:9~9.5:0.5 범위 비율)시키면서 1 중량% 사이클로스포린 A가 함유된 용액을 만든 후, 물로 점적하여 0.05 중량% 사이클로스포린 A가 되는 영역 안에서 마이크로에멀젼과 에멀젼이 되는 영역의 구성 비율을 추적하여 표시한 상평형도 이다.
도 1b는 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 피마자유의 중량비를 변화 1:9~9.5:0.5 범위 비율)시키면서 2 중량% 사이클로스포린 A가 함유된 용액을 만든 후, 물로 점적하여 0.05 중량% 사이클로스포린 A가 되는 영역 안에서 마이크로에멀젼과 에멀젼이 되는 영역의 구성 비율을 추적하여 표시한 상평형도 이다.
도 1c는 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 피마자유의 중량비를 변화 1:9~9.5:0.5 범위 비율)시키면서 5 중량% 사이클로스포린 A가 함유된 용액을 만든 후, 물로 점적하여 0.05 중량% 사이클로스포린 A가 되는 영역 안에서 마이크로에멀젼과 에멀젼이 되는 영역의 구성 비율을 추적하여 표시한 상평형도 이다.
도 1d는 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 피마자유의 중량비를 변화 1:9~9.5:0.5 범위 비율)시키면서 10 중량% 사이클로스포린 A가 함유된 용액을 만든 후, 물로 점적하여 0.05 중량% 사이클로스포린 A가 되는 영역 안에서 마이크로에멀젼과 에멀젼이 되는 영역의 구성 비율을 추적하여 표시한 상평형도 이다.
도 1e는 폴리솔베이트 80과 피마자유의 중량비를 변화(1:9~9.5:0.5 범위 비율)시키면서 2 중량% 사이클로스포린 A가 함유된 용액을 만든 후, 물로 점적하여 0.05 중량% 사이클로스포린 A가 되는 영역 안에서 마이크로에멀젼과 에멀젼이 되는 영역의 구성 비율을 추적하여 표시한 상평형도 이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 3과 비교예 51의 입자 분포를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 실시예 및 실험예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1 내지 3> 본 발명에 따른 2% 사이클로스포린 A 예비농축액으로부터 사이클로스포린 용액의 제조
하기 표 1에 나타낸 조성함량으로 사이클로스포린 A를 계면활성제인 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 오일인 피마자유와 함께 혼합하여 50℃에서 가온하면서 용해시키고 균일한 용액이 될 때까지 교반하여 2% 사이클로스포린 A 예비농축액을 제조한 다음, 증류수를 가하여 사이클로스포린 A를 0.05 중량% 함유(시판제제의 단위 제형 당 사이클로스포린 A 함량이 0.05 중량%이므로 이를 기준으로 한 것임)하는 용액을 제조하여 각각 실시예 1 내지 3으로 하였다.
표 1
Figure PCTKR2011005485-appb-T000001
<실시예 4 내지 6> 본 발명에 따른 5% 사이클로스포린 A 예비농축액으로부터 사이클로스포린 용액의 제조
하기 표 2에 나타낸 조성함량을 상기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 5% 사이클로스포린 A 예비농축액을 제조한 다음, 증류수를 가하여 사이클로스포린 A를 0.05 중량% 함유하는 용액을 제조하여 각각 실시예 4 내지 6으로 하였다.
표 2
Figure PCTKR2011005485-appb-T000002
<실시예 7 내지 9> 본 발명에 따른 10% 사이클로스포린 A 예비농축액으로부터 사이클로스포린 용액의 제조
하기 표 3에 나타낸 조성함량을 상기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 10% 사이클로스포린 A 예비농축액을 제조한 다음, 증류수를 가하여 사이클로스포린A를 0.05 중량% 함유하는 용액을 제조하여 각각 실시예 7 내지 9로 하였다.
표 3
Figure PCTKR2011005485-appb-T000003
<비교예 1 내지 3> 본원발명과 계면활성제/오일 비율은 같은 1% 예비농축액으로부터 사이클로스포린 용액의 제조
계면활성제/오일 비율은 본원발명에 해당하면서, 하기 표 4에 나타낸 조성함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 1% 사이클로스포린 A 예비농축액을 제조한 다음, 증류수를 가하여 사이클로스포린 A를 0.05 중량% 함유하는 용액을 제조하여 각각 비교예 1 내지 3으로 하였다.
표 4
Figure PCTKR2011005485-appb-T000004
<비교예 4 내지 12> 본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 1% 예비농축액으로부터 사이클로스포린 용액의 제조
하기 표 5에 나타낸 바와 같이, 본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 조성함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 1% 사이클로스포린 A 예비농축액을 제조한 다음, 증류수를 가하여 사이클로스포린 A를 0.05 중량% 함유하는 용액을 제조하여 각각 비교예 4 내지 12로 하였다.
표 5
Figure PCTKR2011005485-appb-T000005
<비교예 13 내지 21> 본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 2% 예비농축액으로부터 사이클로스포린 용액의 제조
하기 표 6에 나타낸 바와 같이, 본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 조성함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 2% 사이클로스포린 A 예비농축액을 제조한 다음, 증류수를 가하여 사이클로스포린 A를 0.05 중량% 함유하는 용액을 제조하여 각각 비교예 13 내지 21로 하였다.
표 6
Figure PCTKR2011005485-appb-T000006
<비교예 22 내지 29> 본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 5% 예비농축액으로부터 사이클로스포린 용액의 제조
하기 표 7에 나타낸 바와 같이, 본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 조성함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 5% 사이클로스포린 A 예비농축액을 제조한 다음, 증류수를 가하여 사이클로스포린 A를 0.05 중량% 함유하는 용액을 제조하여 각각 비교예 22 내지 29로 하였다.
표 7
Figure PCTKR2011005485-appb-T000007
<비교예 30 내지 37> 본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 10% 예비농축액으로부터 사이클로스포린 용액의 제조
하기 표 8에 나타낸 바와 같이, 본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 조성함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 10% 사이클로스포린 A 예비농축액을 제조한 다음, 증류수를 가하여 사이클로스포린 A를 0.05 중량% 함유하는 용액을 제조하여 각각 비교예 30 내지 37로 하였다.
표 8
Figure PCTKR2011005485-appb-T000008
<비교예 38 내지 40> 본원발명과 계면활성제/오일 비율은 같은 11% 예비농축액으로부터 사이클로스포린 용액의 제조
본원발명과 계면활성제/오일 비율은 동일하면서, 하기 표 9에 나타낸 조성함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 11% 사이클로스포린 A 예비농축액을 제조한 다음, 증류수를 가하여 사이클로스포린 A를 0.05 중량% 함유하는 용액을 제조하여 각각 비교예 38 내지 40으로 하였다.
표 9
Figure PCTKR2011005485-appb-T000009
<비교예 41 내지 48> 본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 11% 예비농축액으로부터 사이클로스포린 용액의 제조
하기 표 10에 나타낸 바와 같이, 본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 조성함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 11% 사이클로스포린 A 예비농축액을 제조한 다음, 증류수를 가하여 사이클로스포린 A를 0.05 중량% 함유하는 용액을 제조하여 각각 비교예 41 내지 48로 하였다.
표 10
Figure PCTKR2011005485-appb-T000010
<비교예 49 내지 51> 본원발명과 계면활성제/오일 비율은 같고 계면활성제가 다른2% 예비농축액으로부터 사이클로스포린 용액의 제조
본원발명과 계면활성제/오일 비율은 동일하면서, 계면활성제를 마크로골 15 하이드록시스테아레이트 대신 종래기술인 폴리솔베이트 80을 사용하여 하기 표 11에 나타낸 조성함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 2% 사이클로스포린 A 예비농축액을 제조한 다음, 증류수를 가하여 사이클로스포린 A를 0.05 중량% 함유하는 용액을 제조하여 각각 비교예 49 내지 51로 하였다.
표 11
Figure PCTKR2011005485-appb-T000011
<비교예 52 내지 60> 본원발명과 계면활성제/오일 비율 및 계면활성제가 다른 2% 예비농축액으로부터 사이클로스포린 용액의 제조
본원발명과 계면활성제/오일 비율을 달리하면서 계면활성제를 마크로골 15 하이드록시스테아레이트 대신 종래기술인 폴리솔베이트 80을 사용하여 하기 표 12에 나타낸 조성함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 2% 사이클로스포린 A 예비농축액을 제조한 다음, 증류수를 가하여 사이클로스포린 A를 0.05 중량% 함유하는 용액을 제조하여 각각 비교예 52 내지 60으로 하였다.
표 12
Figure PCTKR2011005485-appb-T000012
<실험예 1> 투명도 평가 1
본 실험은 사이클로스포린 A 0.05 중량% 용액을 투명하게 제조할 수 있는 계면활성제/오일 농도를 결정하기 위한 실험이다.
1) 1% 예비농축액으로 제조된 사이클로스포린 A 점안제 용액
상기 비교예 1 내지 3(본원발명과 계면활성제/오일 비율은 같은 1% 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액), 비교예 4 내지 12(본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 1% 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액)에서 제조된 사이클로스포린 A 0.05 중량% 함유 점안제 용액을 육안으로 투명도를 평가하여 도 1a 및 표 13에 나타내었다.
표 13
Figure PCTKR2011005485-appb-T000013
표 13에서, 계면활성제로 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 피마자유를 9.5:0.5~8:2 중량비로 함유시킨 1% 예비농축액으로 제조된 사이클로스포린 A 점안제 용액인 비교예 1 내지 3과 계면활성제/오일 비율이 7.5:2.5, 7:3인 비교예 4, 5에서도 투명한 사이클로스포린 A 용액이 제조되었다.
2) 2% 예비농축액으로 제조된 사이클로스포린 A 점안제 용액
실시예 1 내지 3(본 발명에 따른 2% 사이클로스포린 A 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액), 비교예 13 내지 21(본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 2% 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액)에서 제조된 사이클로스포린 A 0.05 중량% 함유 점안제 용액을 육안으로 투명도를 평가하여 도 1b 및 표 14에 나타내었다.
표 14
Figure PCTKR2011005485-appb-T000014
표 14에서, 계면활성제로 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 피마자유를 9.5:0.5~8:2 중량비로 함유시킨 2% 예비농축액으로 제조된 사이클로스포린 A 점안제 용액인 본원발명의 실시예 1 내지 3은 투명한 사이클로스포린 A 용액이 제조되었으나, 2% 예비농축액으로부터 사이클로스포린 A 용액을 제조하더라도 본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 비교예 13 내지 21은 불투명한 용액이 제조되었다.
3) 5% 예비농축액으로 제조된 사이클로스포린 A 점안제 용액
실시예 4 내지 6(본 발명에 따른 5% 사이클로스포린 A 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액), 비교예 22 내지 29(본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 5% 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액)에서 제조된 사이클로스포린 A 0.05 중량% 함유 점안제 용액을 육안으로 투명도를 평가하여 도 1c 및 표 15에 나타내었다.
표 15
Figure PCTKR2011005485-appb-T000015
표 15에서, 계면활성제로 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 피마자유를 9.5:0.5~8:2 중량비로 함유시킨 5% 예비농축액으로 제조된 사이클로스포린 A 점안제 용액인 본원발명의 실시예 4 내지 6은 투명한 사이클로스포린 A 용액이 제조되었으나, 5% 예비농축액으로부터 사이클로스포린 A 용액을 제조하더라도 본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 비교예 22 내지 29는 불투명한 용액이 제조되었다.
4) 10% 예비농축액으로 제조된 사이클로스포린 A 점안제 용액
실시예 7 내지 9(본 발명에 따른 10% 사이클로스포린 A 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액), 비교예 30 내지 37(본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 10% 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액)에서 제조된 사이클로스포린 A 0.05 중량% 함유 점안제 용액을 육안으로 투명도를 평가하여 도 1d 및 표 16에 나타내었다.
표 16
Figure PCTKR2011005485-appb-T000016
표 16에서, 계면활성제로 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 피마자유를 9.5:0.5~8:2 중량비로 함유시킨 10% 예비농축액으로 제조된 사이클로스포린 A 점안제 용액인 본원발명의 실시예 7 내지 9는 투명한 사이클로스포린 A 용액이 제조되었으나, 10% 예비농축액으로부터 사이클로스포린 A 용액을 제조하더라도 본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 비교예 30 내지 37은 불투명한 용액이 제조되었다.
5) 11% 예비농축액으로 제조된 사이클로스포린 A 점안제 용액
비교예 38 내지 40(본원발명과 계면활성제/오일 비율은 같은 11% 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액), 비교예 41 내지 48(본원발명과 계면활성제/오일 비율이 다른 11% 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액)에서 제조된 사이클로스포린 A 0.05 중량% 함유 점안제 용액을 육안으로 투명도를 평가하여 표 17에 나타내었다.
표 17
Figure PCTKR2011005485-appb-T000017
표 17에서, 본원발명과 계면활성제/오일 비율이 9.5:0.5~8:2 중량비로 동일하게 함유시킨 11% 예비농축액으로 제조된 사이클로스포린 A 점안제 용액과 본원발명과 계면활성제/오일 비율을 달리하여 11% 예비농축액으로 제조된 비교예 30 내지 37 용액 모두 불투명하였다.
6) 계면활성제로 폴리솔베이트 80을 사용한 사이클로스포린 A 점안제 용액
비교예 49 내지 51(본원발명과 계면활성제/오일 비율은 같고 계면활성제가 다른 2% 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액), 비교예 52 내지 60(본원발명과 계면활성제/오일 비율 및 계면활성제가 다른 2% 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액)에서 제조된 사이클로스포린 A 0.05 중량% 함유 점안제 용액을 육안으로 투명도를 평가하여 도 1e 및 표 18에 나타내었다.
표 18
Figure PCTKR2011005485-appb-T000018
표 18에서, 본원발명과 계면활성제/오일 비율은 같고 계면활성제가 다른 2% 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액인 비교예 49 내지 51과 본원발명과 계면활성제/오일 비율 및 계면활성제가 다른 2% 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액인 비교예 52 내지 60 모두 불투명한 용액이 제조되었다.
7) 평가
상기 실험 결과, 사이클로스포린 A를 0.05 중량% 함유하는 사이클로스포린 A 용액에 있어서, 계면활성제로 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 피마자유를 9.5:0.5~8:2 중량비로 함유시킨 실시예 1 내지 9와 계면활성제로 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 피마자유를 9.5:0.5~8:2 중량비로 함유시킨 1% 예비농축액으로 제조된 사이클로스포린 A 점안제 용액인 비교예 1 내지 3과 계면활성제/오일 비율이 7.5:2.5, 7:3인 비교예 4, 5에서도 투명한 사이클로스포린 용액이 제조되었음을 확인할 수 있으며, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 피마자유를 7.5:2.5 중량비는 투명도의 경계 영역으로 판단된다.
또한, 예비농축액의 %가 높아질수록 투명한 마이크로에멀젼의 영역이 점점 좁아지며 도면 1a, 1b, 1c, 1d를 보면 11% 이상의 예비 농축액에 대해 투명한 마이크로에멀젼 영역은 존재하지 않아 상평형도를 만들 수 없었으며, 11% 이상의 예비농축액으로 제조된 사이클로스포린 A 점안제 용액은 투명하게 제조할 수 없음을 확인하여 이에 관한 실험은 더 이상 진행하지 않았다.
또한, 기존 사이클로스포린 A 함유 점안제에 계면활성제로 사용되어 온 폴리솔베이트 80을 사용한 제제들인 비교예 49 내지 60에서도 전 영역에 걸쳐 불투명한 유백색을 나타내어, 종래기술로는 사이클로스포린 용액을 투명하게 제조할 수 없음을 확인할 수 있다.
상기 실험 결과에서, 사이클로스포린 A를 0.05 중량% 함유하는 사이클로스포린 용액에 있어서, 계면활성제로 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 피마자유를 9.5:0.5~8:2 중량비로 함유시킨 1~10% 예비농축액으로 제조된 사이클로스포린 A 점안제 용액은 투명한 마이크로에멀젼 영역을 찾아 사이클로스포린 A 점안제 조성물을 제조할 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 2> 투명도 평가
본 실험은 상기 실험예 1에서 투명한 용액이 제조된 용액 중에서 계면활성제로 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 피마자유를 투명도의 경계 영역을 넘은 것으로 판단되어 투명하게 제조된 8:2 중량비로 함유시킨 1~10% 예비농축액으로 제조된 사이클로스포린 A 점안제와 기존 제품인 레스타시스® 의 투명도를 비교한 실험이다. 즉, 점안제를 눈에 점적했을 때의 투명도와 시야 흐림 정도를 in vitro에서 미리 관찰하기 위한 것이고, 눈물 대신에 생리식염수(0.9% NaCl)을 사용하여 상기 용액을 각각 2ml을 취하고, 여기에 생리식염수를 가해 투명도를 육안으로 평가하여 표 19에 나타내었다.
표 19
Figure PCTKR2011005485-appb-T000019
상기실험을 통해서 기존 제품인 레스타시스® 는 점안시 불투명한 것이 투명하기까지 점안액의 약 25배(2ml일 때 50ml)의 생리식염수가 필요하다. 즉, 기존 제품 0.4ml을 점안하면 눈물 10ml이 흘러나와 점안액이 희석되어야 시야가 투명해지게 됨을 예측할 수 있다.
그러나, 상기 실험예 1에서 투명한 용액이 제조된 용액들은 처음부터 투명하고 계속 투명성이 유지되므로 in vitro상에서 시야 흐림과 같은 바람직하지 못한 작용을 일으키지 않음을 알 수 있다.
그러므로 상기 실험예 1 및 2로부터 본 발명에 따른 사이클로스포린 A 점안제 조성물은 기존의 점안제 에멀젼 조성물에 비하여 혼탁도를 크게 줄임으로써, 눈에 점적 시 시야의 흐려짐을 막을 수 있으며, 물에 녹기 어려운 사이클로스포린 A를 주성분으로 하는 점안제에 관한 종래의 기술에 비하여 제품의 성상, 사용시 시야 흐림 및 이물감을 개선시킨 점안제 조성물을 제공할 수 있다.
<실험예 3> 입자 분포도 평가
상기 실험예 1 및 2에서 투명한 용액이 제조된 본 발명에 따른 사이클로스포린 A 점안제 조성물인 실시예 3의 입자 분포도를 평가하였다. 대조군으로는 본원발명과 계면활성제/오일 비율은 같고 계면활성제로 폴리솔베이트 80을 사용한 2% 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 용액인 비교예 51로 하였다.
실험방법은 교차식 광자상관법(Photon Cross Correlation Spectroscopy, PCCS)을 이용한 입도분석기(Sympatec사의 Nanophox)로 입자도 분포를 측정하여 도 2에 나타내었다.
도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 3의 사이클로스포린 A 점안제 조성물은 10-100 nm의 폭이 좁은 곡선의 입자 크기 분포를 보여 매우 균일한 입자 크기들로 이루어져 있음을 확인할 수 있고, 폴리솔베이트 80을 사용한 비교예 51의 사이클로스포린 A 점안제 조성물은 100-1000 nm의 폭이 넓은 곡선의 입자 크기 분포를 보여 균일하지 못한 입자 크기들로 이루어져 있음을 확인할 수 있다.
따라서, 입자의 크기가 작고 균일할수록 조성물의 투명도가 맑아지고, 눈에 투여했을 때의 시야의 흐림 정도와 이물감이 덜 하다는 것을 알 수 있다.
그러므로 본 발명은 종래기술 보다 입자 크기가 더 작으면서도 균일하게 만든 사이클로스포린 A 점안제 조성물을 제공함으로써, 그 결과 시야를 흐릴 가능성이 있는 커다란 입자의 양을 줄여 시야의 흐려짐을 개선할 수 있으며, 일반적으로 에멀젼의 안정성에 있어서 알려진 스톡스 법칙(Stokes' law)에 근거해 볼 때 입자 크기를 줄여 침전이 생길 가능성을 감소시킬 수 있고, 사이클로스포린이 수중 유상 제형에서 입자의 크기를 미립자로 하고 균일하게 제제화 할 수 있어 이물감을 느끼지 않는 점안제 조성물로 제조될 수 있다.
<실험예 4> 세포독성 평가
1) 평가 목적
본 실험은 본 발명에 따른 사이클로스포린 A 점안제 조성물의 세포 독성 정도를 평가하기 위하여 기존의 MTT, XTT, MTS, WST-1 분석법보다 세포 증식과 세포 독성 분석에 있어서 수용성 테트라졸륨염(tetrazolium salt)의 감도가 높고 편의성이 뛰어난 셀 카운팅 키트-8(CCK_8) 분석법으로 망막모세포종인 Y-79을 이용하여 셀 카운팅 키트-8(CCK-8)에서 사이클로스포린 A 점안제 조성물의 독성을 평가하였다.
또한, 본 실험에서는 예비농축액의 농도 변화에 따른 세포 독성 정도를 평가하기 위하여 본 발명에 따른 실시예 3, 실시예 6, 하기 표 20에 기재된 본 발명에 따른 3%, 4% 및 7% 예비농축액으로부터 점안제 조성물을 추가 제조하여 평가하였으며, 비교예 3, 시판품인 레스타시스® 를 대조군으로 하여 평가하였다.
표 20
Figure PCTKR2011005485-appb-T000020
2) 평가방법
96-웰 플레이트에 100μL Y-79 세포 서스펜션을 각각의 웰에 나누어 담고 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양시킨다. 상기 각각의 사이클로스포린 A 점안제 조성물을 각각의 웰 플레이트에 0.23μL에서 60μL까지 넣고 72시간 동안 배양시킨다. 그 다음 각각의 웰 플레이트에 10μL의 CCK-8 용액을 넣어 1시간에서 4시간 동안 배양시킨 후 마이크로플레이트 리더기를 사용하여 450 nm,650 nm에서 측정한다. (n=3) 망막모세포종인 Y-79을 이용하여 셀 카운팅 키트-8(CCK-8)에서 사이클로스포린 A 점안제 조성물의 독성을 평가하여 표 21에 나타내었다.
표 21
Figure PCTKR2011005485-appb-T000021
상기 실험 결과로부터, 본 발명에 따른 예비농축액 2 % 이상으로부터 제조된 사이클로스포린 A 점안제 조성물은 시판품인 대조군에 비하여 IC50값이 큰 것으로서, 시판품에 비하여 독성이 낮아 안전성이 충분히 확보된 조성물임을 알 수 있다.
놀랍게도, 예비농축액 1%로부터 제조된 사이클로스포린 A 점안제 조성물은 시판품인 대조군에 비하여 IC50값이 1/2배 작아 독성이 시판품인 레스타시스® 대비 더 안전하고, 자극이 적다고 보기는 어려우며, 본 발명에 따른 사이클로스포린 A 점안제 조성물은 예비농축액의 농도가 높을수록 안전성이 더 확보되는 것으로 평가되었으며, 7% 이상 예비농축액으로부터 제조된 사이클로스포린 A 점안제 조성물에 대해서는 독성 평가를 필요치 않음을 알 수 있다.
<실험예 5> 시야의 흐림 정도와 이물감 평가
상기 실험예 4로부터 본 발명에 따른 사이클로스포린 A 점안제 조성물은 안전성이 충분히 확보되었음을 알 수 있어, 시판품인 레스타시스® 를 대조군으로 하여 지원자를 대상으로 시야의 흐림 정도와 이물감을 평가하였다.
1) 시야의 흐림 정도 평가
본 발명에 따른 사이클로스포린 A 점안제 조성물의 시야 흐림 정도를 평가하기 위하여 본 발명에 따른 실시예 3, 6, 9에서 제조된 점안제 조성물을 지원자 5명을 대상으로 눈에 직접 투여하여 시야의 흐림 정도를 평가하여 그 평균값을 표 22에 나타내었다.
<평가방법>
- 시야 흐려짐이 전혀 없음 : 5
- 시야가 약간 흐려지나 바로 맑아짐 : 4
- 시야가 다소 흐려지나 곧 맑아짐 : 3
- 시야가 완전히 흐려지나 곧 맑아짐 : 2
- 시야가 완전히 흐려지고 눈을 씻어내야 함 : 1
표 22
Figure PCTKR2011005485-appb-T000022
상기 실험 결과로부터, 본 발명에 따른 사이클로스포린 A 점안제 조성물은 투명하게 제조되어 눈에 점적 시 시판품인 레스타시스® 에 비하여 시야의 흐려짐을 가능한 한 최대로 억제할 수 있는 점안제 조성물임을 알 수 있다.
2) 이물감 평가
본 발명에 따른 사이클로스포린 A 점안제 조성물의 시야 흐림 정도를 평가하기 위하여 본 발명에 따른 실시예 3, 6, 9에서 제조된 점안제 조성물을 지원자 5명을 대상으로 눈에 직접 투여하여 이물감을 평가하여 표 23에 나타내었다.
<평가방법>
- 이물감이 전혀 없음 : 5
- 이물감이 약간 있음 : 4
- 이물감이 다소 있고 눈이 약간 시림 : 3
- 이물감이 많이 있고 눈이 약간 시림 : 2
- 이물감이 많이 있고 눈이 완전히 시림 : 1
표 23
Figure PCTKR2011005485-appb-T000023
상기 실험 결과로부터, 본 발명에 따른 사이클로스포린 A 점안제 조성물은 투명하게 제조되어 눈에 점적 시 시판품인 레스타시스® 에 비하여 이물감을 적게 느낄 수 있는 점안제 조성물임을 알 수 있다.

Claims (13)

  1. 사이클로스포린 A 2~10 중량%를 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 오일이 8:2~9.5:0.5 중량비를 갖는 혼합물 90~98 중량%에 용해시킨 예비 농축액을 정제수에 희석시켜 제조됨을 특징으로 하는 사이클로스포린 A 점안제의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 오일은 피마자유, MCT유(Medium Chin Triglyceride oil), 옥수수유, 면실유, 참기름, 소야오일, 카시아유, 시나몬유, 아몬드유, 아라치스유, 샤플라워유, 아마인유, 평지씨유, 올리브유, 캐러웨이유, 로즈마리유, 땅콩유, 페퍼민트유, 해바라기유, 유칼립스유, 라벤다유, 야자유, 오렌지유, 레몬유, 아니스유 및 정향유 중에서 선택됨을 특징으로 하는 사이클로스포린 A 점안제의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 오일은 피마자유인 사이클로스포린 A 점안제의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 등장화제를 더 함유시킴을 특징으로 하는 사이클로스포린 A 점안제의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 등장화제가 글리세린인 사이클로스포린 A 점안제의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 수용성 점증제를 더 함유시킴을 특징으로 하는 사이클로스포린 A 점안제의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 수용성 점증제가 카보머인 사이클로스포린 A 점안제의 제조방법.
  8. 2~10 중량%의 사이클로스포린 A, 90~98 중량%의 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 오일의 혼합물이 8:2~9.5:0.5 중량비를 갖는 혼합물로 이루어진 사이클로스포린 A 점안제 예비농축액.
  9. 제 8 항에 있어서, 오일은 피마자유, MCT유(Medium Chin Triglyceride oil), 옥수수유, 면실유, 참기름, 소야오일, 카시아유, 시나몬유, 아몬드유, 아라치스유, 샤플라워유, 아마인유, 평지씨유, 올리브유, 캐러웨이유, 로즈마리유, 땅콩유, 페퍼민트유, 해바라기유, 유칼립스유, 라벤다유, 야자유, 오렌지유, 레몬유, 아니스유 및 정향유 중에서 선택됨을 특징으로 하는 사이클로스포린 A 점안제 예비농축액.
  10. 제 9 항에 있어서, 오일이 피마자유인 사이클로스포린 A 점안제 예비농축액.
  11. 사이클로스포린 A 2~10 중량%를 마크로골 15 하이드록시스테아레이트와 오일이 8:2~9.5:0.5 중량비를 갖는 혼합물 90~98 중량%에 용해시킨 예비 농축액을 정제수에 희석시켜 제조됨을 특징으로 하는 사이클로스포린 A 0.05 중량% 함유하는 점안제 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 오일은 피마자유, MCT유(Medium Chin Triglyceride oil), 옥수수유, 면실유, 참기름, 소야오일, 카시아유, 시나몬유, 아몬드유, 아라치스유, 샤플라워유, 아마인유, 평지씨유, 올리브유, 캐러웨이유, 로즈마리유, 땅콩유, 페퍼민트유, 해바라기유, 유칼립스유, 라벤다유, 야자유, 오렌지유, 레몬유, 아니스유 및 정향유 중에서 선택됨을 특징으로 하는 점안제 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 오일이 피마자유인 점안제 조성물.
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