WO2016068457A1 - 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 - Google Patents

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WO2016068457A1
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oral administration
glycerol
glycerol content
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이인현
손민희
박영택
이슬애
이한구
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대화제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions for oral administration containing taxanes as anticancer agents, and more particularly to pharmaceutical compositions for taxane-containing oral administration comprising an oleyl glycerol complex and optionally a polyoxyl glyceryl fatty acid ester. .
  • Taxanes Huizing MT et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404
  • ovarian cancer breast cancer
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  • It is known to exhibit significant cytotoxicity against various cancers such as esophageal cancer, melanoma and leukemia.
  • Parenteral dosage forms of paclitaxel and docetaxel are being sold under the respective trade names Taxol TM (Taxol TM) and Taxotere TM (Taxotere TM).
  • Taxanes are known to have very low solubility in water, for example paclitaxel-containing formulation Taxol TM is currently formulated in the form of emulsion preconcentrates and is used diluted prior to injection.
  • Taxol TM is currently formulated in the form of emulsion preconcentrates and is used diluted prior to injection.
  • patient compliance patient compliance
  • stability of the formulation the stability of the formulation, and the safety for the human body due to the use of the injection form is being studied for oral formulations.
  • 10-2004-0009015 uses a medium chain triglyceride such as triacetin, a monoglyceride-based compound such as monoolein, and a surfactant such as Tween.
  • An oral taxane-containing solubilizing composition formulated by the present invention has been disclosed.
  • the composition is an oral taxane-containing solubilizing composition having increased bioavailability through high intestinal mucoadhesion by monoglyceride-based compounds such as monoolein.
  • 10-2007-0058776 discloses an improved method for preparing the oral taxane-containing solubilizing composition, that is, paclitaxel using a medium chain triglyceride, a monoglyceride compound, and a surfactant. It has been disclosed a preparation method comprising dissolving together.
  • Solid formulations such as soft capsules
  • have advantages such as ease of use compared to lipid solution forms. Given the medication compliance of the patient, it is necessary to adjust the size of the soft capsule to an appropriate size. Therefore, in order to prepare a soft capsule containing a therapeutically effective amount of taxane, it is necessary to prepare a lipid solution containing a high concentration of taxane.
  • a lipid solution containing a high concentration of taxane for example, 4% by weight or more
  • conventional formulation methods for example, Korean Patent Laid-Open Publication Nos. 10-2004-0009015 and 10-2007-0058776)
  • Taxane is precipitated from the lipid solution to obtain a completely solubilized lipid solution, there is a problem that the bioavailability is lowered.
  • Oral solubilizing compositions of conventional paclitaxel are refrigerated in semi-solid form.
  • the solution is converted to solution form and administered orally.
  • the composition refrigerated in semi-solid form does not convert into a solution at room temperature and still exists in semi-solid form even after long standing. Therefore, there is a problem in that additional treatment through heating is required to switch to a solution state that can be administered to a patient.
  • the present inventors have conducted various studies to solve this problem, and surprisingly, when formulated using a specific oleyl glycerol complex instead of a monoglyceride compound, the resulting agent is in solution at room temperature, thus adding additional warming and the like. It was found that the patient can be administered in solution without treatment. In addition, the present inventors have found that a composition formulated using the oleyl glycerol complex can effectively increase the bioabsorption rate compared to a composition obtained using a monoglyceride-based compound such as conventional monoolein.
  • the inventors have found that when formulated by further adding polyoxyl glyceryl fatty acid esters, a clear solution containing a high concentration of taxane can be prepared, and can be formulated in the form of soft capsules without the formation of precipitates. It has also been found that the resulting soft capsules are rapidly absorbed from the outset and exhibit markedly increased bioabsorption.
  • an object of the present invention is to provide a method for preparing the pharmaceutical composition for oral administration.
  • a monooleyl glycerol content of (a) taxane, (b) medium chain triglycerides, (c) 30 to 65 weight percent; Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight: and trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight
  • a pharmaceutical composition for oral administration comprising an oleyl glycerol complex, and (d) a surfactant.
  • the oleyl glycerol complex has a monooleyl glycerol content of 32 to 52% by weight; Dioleyl glycerol content of 30 to 50% by weight: and trioleyl glycerol content of 5 to 20% by weight.
  • the oleyl glycerol complex has a monooleyl glycerol content of 55 to 65 wt%; Dioleyl glycerol content of 15 to 35% by weight: and trioleyl glycerol content of 2 to 10% by weight.
  • the pharmaceutical composition for oral administration further comprises a polyoxyl glyceryl fatty acid ester with high concentration of taxane.
  • step (i) dissolving taxane and medium chain triglycerides in an organic solvent, and (ii) removing the organic solvent from the solution obtained in step (i), followed by 30 to 65% by weight of mono Oleyl glycerol content; Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight: and trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight
  • a method of preparing a pharmaceutical composition for oral administration comprising mixing an oleyl glycerol complex with a surfactant.
  • a method for preparing an oral pharmaceutical composition comprising the oleyl glycerol complex, and dissolving the surfactant in an organic solvent, and (ii ') removing the organic solvent from the solution obtained in step (i').
  • (i '') dissolving taxane and polyoxyl glyceryl fatty acid ester in an organic solvent, (ii '') removing the organic solvent from the solution obtained in step (i '') ,
  • a mixture of oleyl glycerol complex, and a surfactant to form a solution and (iii '') optionally filling the soft capsule with the solution obtained in step (ii '').
  • a manufacturing method is provided.
  • (i ''') taxane, medium chain triglycerides, monooleyl glycerol content of 30 to 65% by weight; Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight: and trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight Dissolving the oleyl glycerol complex, surfactant, and polyoxyl glyceryl fatty acid ester in an organic solvent, (ii ''') removing the organic solvent from the solution obtained in step (i'''), and (iii ''')
  • a method for preparing a pharmaceutical composition for oral administration comprising the step of filling the soft capsule in the solution obtained in step (ii''').
  • the form and / or properties of the taxane-containing oral solubilizing composition vary greatly depending on the type and / or property of the lipid.
  • the resulting formulations are in solution at room temperature and thus can be directly administered to the patient without further treatment such as warming.
  • the composition formulated using the oleyl glycerol complex can effectively increase the bioabsorption rate compared to the composition obtained using a monoglyceride-based compound such as conventional monoolein.
  • the present invention when formulated with the addition of polyoxyl glyceryl fatty acid ester, a clear solution containing a high concentration of taxane can be prepared and can be formulated in the form of soft capsules without the formation of precipitates. .
  • the resulting soft capsules are rapidly absorbed from the outset and exhibit markedly increased bioabsorption. Therefore, the pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention can solve the problem of the existing formulations that have to undergo an additional solubilization process when taken; The bioabsorption rate of taxane can be effectively improved.
  • Figure 1 shows the properties of the preparation obtained by storing the pharmaceutical composition for oral administration of paclitaxel prepared in Examples 1, 2 and Comparative Example 1 for 8 hours at 4 °C, left for 72 hours at 25 °C.
  • Figure 2 is a pharmaceutical composition for oral administration of paclitaxel prepared in Example 1, Example 2 and Comparative Example 1 for 8 hours at 4 °C, completely dissolved the preparation at 50 °C, then left at 15 °C 1 hour The properties of the obtained formulations are shown.
  • Figure 3 shows the properties of the docetaxel-containing oil solution prepared in Example 27 and Comparative Example 2.
  • A docetaxel-containing oil solution prepared in Example 27, B: docetaxel-containing oil solution prepared in Comparative Example 2.
  • FIG. 4 shows the properties of paclitaxel-containing oily solutions prepared in Example 48 and Comparative Example 3.
  • FIG. A Paclitaxel-containing oily solution prepared in Example 48
  • B Paclitaxel-containing oily solution prepared in Comparative Example 3.
  • the present invention comprises (a) taxanes, (b) medium chain triglycerides, (c) monooleyl glycerol content of 30 to 65% by weight; Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight: and trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight
  • a pharmaceutical composition for oral administration comprising an oleyl glycerol complex, and (d) a surfactant.
  • the form and / or properties of the taxane-containing oral solubilizing composition vary greatly depending on the type and / or property of the lipid.
  • the resulting formulations are in solution at room temperature and thus can be directly administered to the patient without further treatment such as warming.
  • the composition formulated using the oleyl glycerol complex can effectively increase the bioabsorption rate compared to the composition obtained using a monoglyceride-based compound such as conventional monoolein.
  • the "oleoyl glycerol complex” is obtained by partial glycerolysis of vegetable oil mainly containing triglycerol of oleic acid, or a complex obtained by esterification of glycerol and oleic acid. it means. Partial glycerol decomposition and / or esterification results in varying amounts of monooleyl glycerol, dioleyl glycerol, and trioleyl glycerol.
  • the present invention relates to an oleyl glycerol complex having a specific content ratio thereof, that is, a monooleyl glycerol content of 30 to 65% by weight; Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight: and trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight Oleyl glycerol complex is used.
  • the oleyl glycerol complex has a monooleyl glycerol content of 32 to 52% by weight; Dioleyl glycerol content of 30 to 50% by weight: and trioleyl glycerol content of 5 to 20% by weight.
  • the oleyl glycerol complex has a monooleyl glycerol content of 55 to 65 wt%; Dioleyl glycerol content of 15 to 35% by weight: and trioleyl glycerol content of 2 to 10% by weight. It is also possible to use commercially available oleyl glycerol complexes having the above content ratios, such as peceol (PECEOL TM , Gattefosse) or capmul (CAPMUL TM , Abitec).
  • PECEOL TM peceol
  • CAMUL TM Abitec
  • the taxane is paclitaxel (paclitaxel), docetaxel (docetaxel), 7-epipaclitaxel (7-epipaclitaxel), t-acetylpaclitaxel (t-acetylpaclitaxel), 10-des 10-desacetylpaclitaxel, 10-desacetyl-7-epipaclitaxel, 7-xylosylpaclitaxel, 10-desacetyl-7-glutaryl paclitaxel (10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N, N-dimethylglycylpaclitaxel (7-N, N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-alanylpaclitaxel, and the like.
  • the taxane may be paclitaxel and / or docetaxel.
  • the medium chain triglycerides refer to a substance in which three molecules of saturated or unsaturated C 2 -C 20 fatty acids and one molecule of glycerol are connected by an ester bond.
  • the medium chain triglycerides are triacetin, tripropionin, tributyrin, trivalerin, tricaproin, tricaproin, tricapryline ( tricaprylin) [e.g., cap-Tex TM 8000 (Captex TM 8000), etc.], tri-capric (tricaprin), tri cyclohepta elderly (triheptanoin), teurino nano (trinonanoin), tri undead Kano of (triundecanoin), tri La Trilaurin, tritridecanoin, trimyristin, tripentadecanoin, tripalmitin, glyceryl triheptadecanoate, triolein triolein) and the like.
  • the surfactant is polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers [e.g., poloxamer TM (Poloxamer TM)], sorbitan esters, for example, Span TM (Span TM)], polyoxyethylene sorbitan EXAMPLES for example, tween TM (tween TM)], polyoxyethylene ethers, for eXAMPLES, and the like Breeze TM (Brij TM)].
  • poloxamer TM Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers
  • sorbitan esters for example, Span TM (Span TM)
  • polyoxyethylene sorbitan EXAMPLES for example, tween TM (tween TM)]
  • polyoxyethylene ethers for eXAMPLES, and the like Breeze TM (Brij TM)
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises 0.5 to 1.5 wt% taxane, 20 to 35 wt% medium chain triglycerides, 45 to 60 wt% oleyl glycerol complex, and 15 to 25 wt% surfactant It may include.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains 0.8-1.2 wt% taxane, 25-30 wt% medium chain triglyceride, 50-55 wt% oleyl glycerol complex, and 15-20 wt% surfactant It may include.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention may further comprise a polyoxyl glyceryl fatty acid ester.
  • the polyoxyl glyceryl fatty acid ester may be selected from the group consisting of caprylocaproyl polyoxyl glyceride, lauroyl polyoxyl glyceride, and stearoyl polyoxyl glyceride.
  • the polyoxyl glyceryl fatty acid esters are caprylocaproyl polyoxyl-32 glycerides (eg, LABRASOL TM , etc.), lauroyl polyoxyl-32 glycerides [gelucier 44/14 (Gelucire TM 44/14, etc.), and stearoyl polyoxyl-32 glycerides (eg, Gelucire TM 50/13, etc.) Can be selected.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention comprises 4 to 40 wt% taxane, 10 to 30 wt% medium chain triglycerides, 30 to 70 wt% oleyl glycerol complex, 5 to 30 wt% Surfactants, and 10 to 30 weight percent polyoxyl glyceryl fatty acid esters.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention is 4 to 25 wt% taxane, 10 to 20 wt% medium chain triglycerides, 40 to 60 wt% oleyl glycerol complex, 10 to 25 wt% Surfactants, and 10 to 20 weight percent polyoxyl glyceryl fatty acid esters.
  • the pharmaceutical composition for oral administration may be preferably in the form of a soft capsule.
  • step (i) dissolving taxane and medium chain triglycerides in an organic solvent, and (ii) removing the organic solvent from the solution obtained in step (i), followed by 30 to 65% by weight of mono Oleyl glycerol content; Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight: and trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight
  • a method of preparing a pharmaceutical composition for oral administration comprising mixing an oleyl glycerol complex with a surfactant.
  • a method for preparing an oral pharmaceutical composition comprising the oleyl glycerol complex, and dissolving the surfactant in an organic solvent, and (ii ') removing the organic solvent from the solution obtained in step (i').
  • (i '') dissolving taxane and polyoxyl glyceryl fatty acid ester in an organic solvent, (ii '') removing the organic solvent from the solution obtained in step (i '') ,
  • a mixture of oleyl glycerol complex, and a surfactant to form a solution and (iii '') optionally filling the soft capsule with the solution obtained in step (ii '').
  • a manufacturing method is provided.
  • (i ''') taxane, medium chain triglycerides, monooleyl glycerol content of 30 to 65% by weight; Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight: and trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight Dissolving the oleyl glycerol complex, surfactant, and polyoxyl glyceryl fatty acid ester in an organic solvent, (ii ''') removing the organic solvent from the solution obtained in step (i'''), and (iii ''')
  • a method for preparing a pharmaceutical composition for oral administration comprising the step of filling the soft capsule in the solution obtained in step (ii''').
  • the oleyl glycerol complex, taxane, medium chain triglyceride, surfactant, polyoxyl glyceryl fatty acid ester is as described above.
  • the organic solvent may be selected from one or more selected from the group consisting of halogenated alkyl compounds, alcohols and ketones.
  • the halogenated alkyl compound may be at least one selected from the group consisting of C 1 to C 5 halogenated alkyl compounds, preferably methylene chloride or chloroform, more preferably methylene chloride.
  • the alcohol may be at least one selected from the group consisting of C 1 to C 5 lower alcohols, preferably methanol, ethanol or isopropyl alcohol, more preferably ethanol.
  • the ketone may be acetone.
  • the organic solvent may be used in an amount capable of dissolving the taxane and the medium chain triglyceride compound, preferably in an amount of 0.4 to 20 times the medium chain triglyceride compound based on volume, and more preferably. Preferably it may be used in the same volume as the medium chain triglyceride compound based on the volume, but is not limited thereto.
  • the amount of the organic solvent used may reduce waste due to the use of excess solvent and unnecessary effort in removing the organic solvent while sufficiently dissolving taxanes such as paclitaxel and docetaxel.
  • the removal process of the organic solvent may be carried out according to a conventional drying method, for example, it may be carried out by drying under reduced pressure at 15 to 50 °C, preferably room temperature.
  • paclitaxel a pharmaceutical composition for oral administration containing paclitaxel according to the ingredients and contents of Table 1. 0.174 g of paclitaxel and 4.75 g of tricapryline were dissolved in 2.18 mL of methylene chloride, and then dried under reduced pressure at 40 ° C. to remove methylene chloride. 9.42 g of peceol (PECEOL TM , Gattefosse) and 3.225 g of Tween 80 were added to the mixture, followed by stirring at about 40 ° C. to obtain a pharmaceutical composition in the form of a clear viscous solution.
  • PCEOL TM peceol
  • Tween 80 3.225 g
  • a pharmaceutical composition for oral administration of paclitaxel was prepared in the same manner as in Example 1 using 3.49 mL of anhydrous ethanol instead of methylene chloride.
  • paclitaxel 0.174 g of paclitaxel, 4.75 g of tricapryline, 9.42 g of peceol and 3.225 g of Tween 80 were dissolved in 2.18 mL of methylene chloride and then dried under reduced pressure at 40 ° C. to remove methylene chloride. The resulting mixture was stirred at about 40 ° C. to obtain a pharmaceutical composition in the form of a clear viscous solution.
  • a pharmaceutical composition for oral administration of paclitaxel was prepared in the same manner as in Example 3 using 3.49 mL of anhydrous ethanol instead of methylene chloride.
  • a pharmaceutical composition for oral administration of docetaxel was prepared in the same manner as in Example 1 using 0.174 g of docetaxel instead of paclitaxel.
  • a pharmaceutical composition for oral administration of docetaxel was prepared in the same manner as in Example 5 using 3.49 mL of anhydrous ethanol instead of methylene chloride.
  • a pharmaceutical composition for oral administration of docetaxel was prepared in the same manner as in Example 3 using 0.174 g of docetaxel instead of paclitaxel.
  • a pharmaceutical composition for oral administration of paclitaxel was prepared in the same manner as in Example 1 using 9.42 g of Capmul TM GMO-50 EP / NF, Abitec instead of peceol.
  • a pharmaceutical composition for oral administration of paclitaxel was prepared in the same manner as in Example 9 using 3.49 mL of anhydrous ethanol instead of methylene chloride.
  • tributyrin tributylin, Sigma
  • tricaproin tricaproin, Sigma
  • tricaproin tricaproin, Sigma
  • Triheptanoin (Sigma) was used instead of tricapryline to prepare a pharmaceutical composition for oral administration of paclitaxel in the same manner as in Example 1.
  • tricaprin tricaprin, Sigma
  • trimyristin (Sigma) was used to prepare a pharmaceutical composition for oral administration of paclitaxel in the same manner as in Example 1.
  • tripentadecanoin (Sigma) was used to prepare a pharmaceutical composition for oral administration of paclitaxel in the same manner as in Example 1.
  • Tripalmitin (Sigma) was used instead of tricapryline to prepare a pharmaceutical composition for oral administration of paclitaxel in the same manner as in Example 1.
  • triolein Sigma
  • tricapryline a pharmaceutical composition for oral administration of paclitaxel in the same manner as in Example 1.
  • a pharmaceutical composition for oral administration of paclitaxel containing monoolein as a lipid was prepared. That is, 0.174 g of paclitaxel and 4.75 g of tricapryline were dissolved in 2.18 mL of methylene chloride, and then dried under reduced pressure at 40 ° C. to remove methylene chloride. 9.4 g of monoolein and 3.225 g of Tween 80 were added to the mixture, followed by stirring at about 40 ° C. to obtain a pharmaceutical composition in the form of a clear viscous solution.
  • the monoolein has a monooleyl glycerol content of 96.12 wt% and a dioleyl glycerol content of 3.88 wt%.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of paclitaxel prepared in Examples 1, 2 and Comparative Example 1 was stored at 4 ° C. for 8 hours and then left at 25 ° C. for 72 hours. As can be seen in FIG. 1, the formulations of Example 1 and Example 2 were both changed to a clear solution which can be taken within 25 minutes at 25 ° C. FIG. In comparison, the formulation of Comparative Example 1 did not change into a solution at room temperature (about 25 ° C.), and maintained semi-solid form even after being left for 72 hours or longer.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of paclitaxel prepared in Examples 1, 2 and Comparative Example 1 was stored at 4 ° C. for 8 hours and then completely dissolved at 50 ° C.
  • the properties of the formulations obtained by leaving each formulation at 15 ° C. for 1 hour are shown in FIG. 2.
  • the formulations of Examples 1 and 2 continued to be taken clear solution even after 1 hour at 15 °C.
  • Comparative Example 1 solidified the formulation.
  • Oral pharmaceutical compositions for paclitaxel prepared in Example 1 and Comparative Example 1 were administered orally using gastric sonde at a dose of 50 mg / kg in ICR mice (6 weeks old, female, Orient Bio, Korea). Administered.
  • the preparation of Comparative Example 1 was dissolved immediately at 50 ° C. after preparation and immediately administered. After drug administration, blood was collected from the orbital vein of the mouse at 0, 30, 1, 2, 4, 6 and 8 hours, and centrifuged at 8,000 X g for 20 minutes to obtain a plasma sample. Store at -70 ° C.
  • Plasma samples were left at room temperature to dissolve and stirred for 1 minute with a vortex mixer.
  • 10.0 ⁇ L of an internal standard solution (paclitaxel-d 5 2.50 ⁇ g / mL in methanol) was added to 50.0 ⁇ L of the plasma sample, stirred for 3 minutes, and centrifuged at 4,000 ⁇ g for about 1 minute.
  • 200 ⁇ L of acetonitrile was added to each sample, stirred for 3 minutes, and then centrifuged at 4,000 X g for about 1 minute.
  • UPLC UPLC, Waters ACQUITY UPLC TM System, Waters
  • Docetaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules were prepared in the same manner as in Example 27 using Gelucire TM 44/14 (Gettafosse) instead of Labrazole.
  • Docetaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules were prepared in the same manner as in Example 27, using Gellucier 50/13 (Gelucire TM 50/13, Gettafosse) instead of Labrazole.
  • Triacetin (Sigma) instead of tricapryline was used to prepare a pharmaceutical composition for oral administration of docetaxel-containing soft capsules in the same manner as in Example 27.
  • Tripropionin (Sigma) instead of tricapryline was used to prepare a pharmaceutical composition for oral administration of docetaxel-containing soft capsules in the same manner as in Example 27.
  • Tributyrin (tributylin, Sigma) instead of tricapryline to prepare a docetaxel-containing pharmaceutical composition in the form of soft capsules in the same manner as in Example 27.
  • Tricaproin (tricaproin, Sigma) instead of tricapryline was prepared in the same manner as in Example 27 docetaxel-containing pharmaceutical composition for oral administration in the form of soft capsules.
  • Triheptanoin (Sigma) was used instead of tricapryline to prepare a docetaxel-containing oral pharmaceutical composition in the form of a soft capsule in the same manner as in Example 27.
  • tricaprin tricaprin, Sigma
  • tricaprin tricaprin, Sigma
  • Triundecanoin (Sigma) was used instead of tricapryline to prepare a docetaxel-containing pharmaceutical composition for oral administration in the same manner as in Example 27.
  • Trilaurin (Sigma) instead of tricapryline was used to prepare a pharmaceutical composition for oral administration of docetaxel-containing soft capsules in the same manner as in Example 27.
  • Tritridecanoin (Sigma) was used instead of tricapryline to prepare a docetaxel-containing pharmaceutical composition for oral administration in the same manner as in Example 27.
  • Example 27 In the same manner as in Example 27 using trimyristin (Sigma) instead of tricapryline to prepare a docetaxel-containing pharmaceutical composition in the form of soft capsules.
  • Doptaxel-containing oral pharmaceutical compositions were prepared in the same manner as in Example 27 using tripentadecanoin (Sigma) instead of tricapryline.
  • Tripalmitin (Sigma) was used instead of tricapryline to prepare a docetaxel-containing pharmaceutical composition for oral administration in the same manner as in Example 27.
  • Triolein (Sigma) instead of tricapryline was used to prepare a pharmaceutical composition for oral administration of docetaxel-containing soft capsules in the same manner as in Example 27.
  • Docetaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules were prepared in the same manner as in Example 27 using Capmul TM GMO-50 EP / NF, Abitec instead of peceol.
  • Docetaxel-containing oral pharmaceutical compositions were prepared in the same manner as in Example 27 using methylene chloride instead of anhydrous ethanol.
  • Paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules were prepared in the same manner as in Example 48 using Gellucire 44/14 (Gelucire TM 44/14, Gettafosse) instead of Labrazole.
  • Paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules were prepared in the same manner as in Example 48 using Gellucir 50/13 (Gelucire TM 50/13, Gettafosse) instead of Labrazole.
  • Triacetin (Sigma) instead of tricapryline was used to prepare paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules in the same manner as in Example 48.
  • Tripropionin (Sigma) instead of tricapryline was used to prepare paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules in the same manner as in Example 48.
  • Tributyrin (tributylin, Sigma) instead of tricapryline to prepare a paclitaxel-containing oral pharmaceutical composition in the form of soft capsules in the same manner as in Example 48.
  • trivalerin Sigma was used to prepare a paclitaxel-containing oral pharmaceutical composition in the form of a soft capsule in the same manner as in Example 48.
  • Tricaproin (Sigma) was used instead of tricapryline to prepare paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the same manner as in Example 48.
  • Triheptanoin (Sigma) was used instead of tricapryline to prepare paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules in the same manner as in Example 48.
  • tricaprine (tricaprin, Sigma) was used to prepare paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules in the same manner as in Example 48.
  • Triundecanoin (Sigma) was used instead of tricapryline to prepare paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules in the same manner as in Example 48.
  • Trilaurin (Sigma) instead of tricapryline was used to prepare paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules in the same manner as in Example 48.
  • Tritridecanoin (Sigma) was used instead of tricapryline to prepare paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the same manner as in Example 48.
  • Example 48 In the same manner as in Example 48 using trimyristin (Sigma) instead of tricapryline was prepared paclitaxel-containing oral pharmaceutical composition in the form of soft capsules.
  • Example 48 In the same manner as in Example 48 using tripentadecanoin (Sigma) instead of tricapryline was prepared paclitaxel-containing pharmaceutical composition for oral administration in the form of soft capsules.
  • Tripalmitin (Sigma) was used instead of tricapryline to prepare paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules in the same manner as in Example 48.
  • Triolein (Sigma) instead of tricapryline was used to prepare a paclitaxel-containing oral pharmaceutical composition in the same manner as in Example 48 in the form of a soft capsule.
  • paclitaxel and labrazol were completely dissolved in methylene chloride (about 14 times the volume of tricapryline usage) and then dried under reduced pressure at 40 ° C. to remove methylene chloride.
  • the tree caprylic Lin tricaprylin, Captex TM 8000, ABITEC
  • page seol PECEOL TM, Gattefosse
  • Tween 80 Tween TM 80
  • a composition containing docetaxel was prepared according to the ingredients and contents in Table 6 below.
  • Docetaxel and tricaprylin (tricaprylin, Captex TM 8000, ABITEC) were completely dissolved in ethanol (about 14 times the weight of tricapryline usage) and then dried under reduced pressure at 40 ° C. to remove ethanol.
  • Fe seol TM PECEOL, Gattefosse
  • Tween 80 Tween TM 80
  • a composition containing paclitaxel was prepared according to the ingredients and contents in Table 7 below.
  • Paclitaxel and tricaprylin Tricaprylin, Captex TM 8000, ABITEC
  • Tricaprylin, Captex TM 8000, ABITEC Tricaprylin, Captex TM 8000, ABITEC
  • methylene chloride about 14 times the weight of tricapryline usage
  • Tween 80 Tween TM 80
  • the soft capsules obtained in Examples 27 and 48 were placed in HDPE bottles and stored for 6 months at 25 ° C. and 60% (RH) to evaluate the stability of the gelatin capsules.
  • the stability of the gelatin capsules was evaluated through observation of the appearance and leakage. The results are shown in Table 8 below.
  • Example 27 Example 48 1 month Leak No leakage No leakage Constellation No change in appearance No change in appearance 3 months Leak No leakage No leakage Constellation No change in appearance No change in appearance 6 months Leak No leakage No leakage Constellation No change in appearance No change in appearance No change in appearance
  • ICR mice (6 weeks old, female, Orient Bio, Korea) were orally administered to gastric sonde at a dose of 125 mg / kg of the docetaxel-containing oil solution prepared in Example 27. After drug administration, blood was collected from the orbital vein of the mouse at 0, 15, 30, 1, 2, 4, and 6 hours, and centrifuged at 8,000 X g and 4 ° C. for 20 minutes for plasma samples. Was obtained and stored at -70 ° C.
  • the plasma sample was dissolved at room temperature and then stirred for 1 minute with a vortex mixer. 200.0 ⁇ L of a plasma sample (20 ⁇ L of paclitaxel, acetonitrile) and 400.0 ⁇ L of acetonitrile were added to 200.0 ⁇ L of the plasma sample, and stirred using a vortex mixer at 3,000 rpm for 5 minutes. Each sample was centrifuged for 20 min at 14,000 x g, 8 ° C. 300 ⁇ L of the supernatant was taken and filtered using a syringe filter (PTFE, chromdisc, 13 mm, pore size 0.20 mm). 200.0 ⁇ L of the filtrate was taken and analyzed by HPLC.
  • PTFE syringe filter
  • HPLC analysis conditions are as follows.
  • ICR mice (6 weeks old, female, Orient Bio, Korea) were orally administered with gastric sonde at a dose of 250 mg / kg of paclitaxel-containing oil solution prepared in Example 48. After drug administration, blood was collected from the orbital vein of the mouse at 0, 15, 30, 1, 2, 4, and 6 hours, and centrifuged at 8,000 X g and 4 ° C. for 20 minutes for plasma samples. Was obtained and stored at -70 ° C.
  • the plasma sample was dissolved at room temperature and then stirred for 1 minute with a vortex mixer. 200.0 ⁇ L of a plasma sample (20 ⁇ L of docetaxel, acetonitrile) and 400.0 ⁇ L of acetonitrile were added to 200.0 ⁇ L of the plasma sample, and stirred using a vortex mixer at 3,000 rpm for 5 minutes. Each sample was centrifuged for 20 minutes under conditions of 14,000 x g, 8 ° C. 300 ⁇ L of the supernatant was taken and filtered using a syringe filter (PTFE, chromdisc, 13 mm, pore size 0.20 mm). 200.0 ⁇ L of the filtrate was taken and analyzed by HPLC under the same HPLC conditions as in Test Example 1.
  • PTFE syringe filter

Abstract

본 발명은 (a) 탁산, (b) 미디움 체인 트리글리세라이드, (c) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체, (d) 계면활성제, 및 선택적으로 (e) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물
본 발명은 항암제로서 탁산을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 올레일 글리세롤 복합체 및 선택적으로 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 포함하는, 탁산-함유 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
탁산(taxanes)은 세포성 세포골격 시스템에서 미소관의 조직화에 작용함으로써 증식방지 효과를 나타내는 항암제로서(Huizing M. T. et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404), 난소암, 유방암, 식도암, 흑색종, 백혈병 등 각종 암에 대해 현저한 세포독성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 파클리탁셀 및 도세탁셀의 비경구 투여 형태는 각각 상표명 탁솔TM(TaxolTM) 및 탁소텔TM(TaxotereTM)로 시판되고 있다. 탁산은 물에 대한 용해도가 매우 낮은 것으로 알려져 있어, 예를 들어 파클리탁셀-함유 제제인 탁솔TM은 현재 에멀젼 예비농축액(emulsion preconcentrate) 형태로 제제화되어, 주사전에 희석하여 사용되고 있다. 그러나, 주사제 형태의 사용으로 인한 환자의 순응도(patient compliance), 제제의 안정성, 및 인체에 대한 안전성 등의 문제를 극복하기 위하여 경구투여용 제제에 대한 연구가 진행되고 있다.
한편, 파클리탁셀 등의 탁산을 경구투여할 경우, 외부로 향한 유출 펌프 작용으로 인해 낮은 경구 생체이용률을 나타낸다고 보고된 바 있으며(Walle 등, Drug Metabo. Disp. 26(4): 343 - 346 (1998)), 또한 경구 투여시 파클리탁셀은 매우 불완전하게 흡수된다고(1 % 이하) 보고된 바 있다(Eiseman 등, Second NCI Workshop on Taxol and Taxus(sept. 1992), Suffness(ed.) 등, TaxolTM Science and Applications, CRC Press (1995)). 이러한 낮은 경구 생체이용률을 개선하기 위한 시도로서, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호는 트리아세틴 등의 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물, 트윈 등의 계면활성제를 이용하여 제제화한 경구용 탁산-함유 가용화 조성물을 개시한 바 있다. 상기 조성물은 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물에 의한 높은 장내 점막흡착성을 통하여 생체이용률을 증가시킨 경구용 탁산-함유 가용화 조성물이다. 또한, 대한민국 공개특허 제10-2007-0058776호는 상기 경구용 탁산-함유 가용화 조성물의 개선된 제조방법, 즉 파클리탁셀을 유기용매를 이용하여 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노글리세라이드계 화합물, 및 계면활성제와 함께 용해시키는 것을 포함하는 제조방법을 개시한 바 있다.
연질 캡슐제 등과 같은 고형 제제는 지질 용액 형태에 비해 사용이 간편하다는 등의 장점을 가지고 있다. 환자의 복약 순응도를 고려할 경우, 연질 캡슐제의 크기를 적절한 크기로 조절하는 것이 필요하다. 따라서 치료학적으로 유효한 양의 탁산을 함유하는 연질 캡슐제를 제조하기 위하여는, 탁산을 고농도로 함유하는 지질 용액의 제조가 필요하다. 그러나, 종래의 제제화 방법(예를 들어, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호 및 제10-2007-0058776호)에 따라 탁산을 고농도(예를 들어, 4 중량% 이상)로 함유할 경우, 지질 용액으로부터 탁산이 석출되어 완전히 가용화된 지질 용액을 얻을 수 없고, 이에 따라 생체이용율이 저하되는 문제점이 있다.
종래의 파클리탁셀의 경구용 가용화 조성물(예를 들어, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호 및 제10-2007-0058776호에 따라 제조된 조성물)은 반고체(semi-solid form) 형태로 냉장보관되며, 사용시 용액 형태로 전환하여 환자에게 경구투여된다. 그러나, 반고체(semi-solid form) 형태로 냉장보관되는 상기 조성물은 실온에서 용액으로 전환되지 아니하며, 또한 장시간 방치하더라도 여전히 반고체 형태로 존재한다. 따라서, 환자에게 투여 가능한 용액 상태로 전환하기 위해서는 가온을 통한 추가적인 처리를 수행하여야 한다는 문제점이 있다.
본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 다양한 연구를 수행하였으며, 놀랍게도 모노글리세라이드계 화합물 대신에 특정 올레일 글리세롤 복합체를 사용하여 제제화할 경우, 얻어지는 제제가 실온에서 용액 상태로 존재함으로써, 가온 등의 추가적인 처리 없이도 환자에게 용액 상태로 투여가능하다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 상기 올레일 글리세롤 복합체를 사용하여 제제화된 조성물은 종래의 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물를 사용하여 얻어진 조성물에 비하여 생체흡수율을 효과적으로 증가시킬 수 있음을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 추가로 첨가하여 제제화할 경우, 고농도의 탁산을 함유하는 맑은 용액을 제조할 수 있으며, 침전물의 형성 없이 연질캡슐 형태로 제제화할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 얻어진 연질캡슐제가 초기부터 신속하게 흡수되며, 현저하게 증가된 생체흡수율을 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기 올레일 글리세롤 복합체 및 선택적으로 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 사용하여 제제화한 탁산-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 탁산, (b) 미디움 체인 트리글리세라이드, (c) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체, 및 (d) 계면활성제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 올레일 글리세롤 복합체는 32 내지 52 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 30 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 5 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는다. 다른 구현예에서, 상기 올레일 글리세롤 복합체는 55 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 35 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 10 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는다. 또다른 구현예에서, 경구 투여용 약학 조성물은 고농도의 탁산과 함께 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (i) 탁산 및 미디움 체인 트리글리세라이드를 유기용매에 용해시키는 단계, 및 (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체와 계면활성제를 혼합하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i') 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체, 및 계면활성제를 유기용매에 용해시키는 단계, 및 (ii') 단계(i')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i'') 탁산 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii'') 단계(i'')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, 미디움 체인 트리글리세라이드, 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체, 및 계면활성제를 혼합하여 용액을 형성하는 단계, 및 (iii'') 선택적으로 단계(ii'')에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i''') 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체, 계면활성제, 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii''') 단계(i''')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계, 및 (iii''') 선택적으로 단계(ii''')에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 의해 지질의 종류 및/또는 특성에 따라 탁산-함유 경구용 가용화 조성물의 형태 및/또는 성상이 크게 달라진다는 것이 밝혀졌다. 특히, 특정 올레일 글리세롤 복합체를 사용하여 제제화할 경우, 얻어지는 제제가 실온에서 용액 상태로 존재함으로써, 가온 등의 추가적인 처리 없이도 환자에게 직접 투여가능하다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 상기 올레일 글리세롤 복합체를 사용하여 제제화된 조성물은 종래의 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물를 사용하여 얻어진 조성물에 비하여 생체흡수율을 효과적으로 증가시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 추가로 첨가하여 제제화할 경우, 고농도의 탁산을 함유하는 맑은 용액을 제조할 수 있으며, 침전물의 형성 없이 연질캡슐 형태로 제제화할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 특히, 얻어진 연질캡슐제는 초기부터 신속하게 흡수되며, 현저하게 증가된 생체흡수율을 나타낸다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 경구 투여용 약학 조성물은 복용시에 추가적인 가용화 과정을 거쳐야 하는 기존 제제의 문제점을 해결할 수 있으며; 탁산의 생체흡수율을 효과적으로 향상시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에서 제조된 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 4 ℃에서 8시간 보관한 후, 25 ℃에서 72시간 동안 방치하여 얻은 제제의 성상을 나타낸다.
도 2는 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에서 제조된 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 4 ℃ 에서 8시간 보관한 후, 50 ℃에서 제제를 완전히 녹인 다음, 15 ℃에서 1시간 방치하여 얻은 제제의 성상을 나타낸다.
도 3은 실시예 27 및 비교예 2에서 제조된 도세탁셀-함유 유성용액의 성상을 나타낸다. A: 실시예 27에서 제조된 도세탁셀-함유 유성용액, B: 비교예 2에서 제조된 도세탁셀-함유 유성용액.
도 4는 실시예 48 및 비교예 3에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액의 성상을 나타낸다. A: 실시예 48에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액, B: 비교예 3에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액.
본 발명은 (a) 탁산, (b) 미디움 체인 트리글리세라이드, (c) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체, 및 (d) 계면활성제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 의해 지질의 종류 및/또는 특성에 따라 탁산-함유 경구용 가용화 조성물의 형태 및/또는 성상이 크게 달라진다는 것이 밝혀졌다. 특히, 특정 올레일 글리세롤 복합체를 사용하여 제제화할 경우, 얻어지는 제제가 실온에서 용액 상태로 존재함으로써, 가온 등의 추가적인 처리 없이도 환자에게 직접 투여가능하다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 상기 올레일 글리세롤 복합체를 사용하여 제제화된 조성물은 종래의 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물를 사용하여 얻어진 조성물에 비하여 생체흡수율을 효과적으로 증가시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
상기 "올레일 글리세롤 복합체(oleoyl glycerol complex)"는 올레산(oleic acid)의 트리글리세롤을 주로 함유하는 식물유의 부분 글리세롤분해(partial glycerolysis)에 의해 얻어지거나 혹은 글리세롤과 올레산의 에스테르화에 의해 얻어진 복합체를 의미한다. 부분 글리세롤분해 및/또는 에스테르화에 따라 모노올레일 글리세롤, 다이올레일 글리세롤, 및 트리올레일 글리세롤의 함량이 달라지게 된다. 본 발명은 이들의 특정 함량비를 갖는 올레일 글리세롤 복합체, 즉 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체를 사용한다. 일 구현예에서, 상기 올레일 글리세롤 복합체는 32 내지 52 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 30 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 5 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는다. 다른 구현예에서, 상기 올레일 글리세롤 복합체가 55 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 35 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 10 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는다. 또한, 상기 함량비를 갖는 상업적으로 구입가능한 올레일 글리세롤 복합체, 예를 들어 페세올(PECEOLTM, Gattefosse) 또는 카프멀(CAPMULTM, Abitec) 등을 사용할 수도 있다.
본 발명의 경구 투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 탁산(taxanes)은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸파클리탁셀(t-acetylpaclitaxel), 10-데스아세틸파클리탁셀(10-desacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 등을 포함한다. 예를 들어, 상기 탁산은 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀일 수 있다.
상기 미디움 체인 트리글리세라이드(medium chain triglycerides)는 포화 또는 불포화 C2-C20 지방산 3분자와 글리세롤 1분자가 에스테르 결합으로 연결된 물질을 의미한다. 예를 들어, 상기 미디움 체인 트리글리세라이드는 트리아세틴(triacetin), 트리프로피오닌(tripropionin), 트리부티린(tributyrin), 트리발레린(trivalerin), 트리카프로인(tricaproin), 트리카프릴린(tricaprylin)[예를 들어, 캡텍스TM 8000(CaptexTM 8000) 등], 트리카프린(tricaprin), 트리헵타노인(triheptanoin), 트리노나노인(trinonanoin), 트리언데카노인(triundecanoin), 트리라우린(trilaurin), 트리트리데카노인(tritridecanoin), 트리미리스틴(trimyristin), 트리펜타데카노인(tripentadecanoin), 트리팔미틴(tripalmitin), 글리세릴 트리헵타데카노에이트(glyceryl triheptadecanoate), 트리올레인(triolein) 등을 포함한다.
상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체[예를 들어, 폴록사머TM(PoloxamerTM)], 솔비탄 에스테르[예를 들어, 스판TM(SpanTM)], 폴리옥시에틸렌 솔비탄[예를 들어, 트윈TM(TweenTM)], 폴리옥시에틸렌 에테르[예를 들어, 브리즈TM(BrijTM)] 등을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 0.5 내지 1.5 중량%의 탁산, 20 내지 35 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 45 내지 60 중량%의 올레일 글리세롤 복합체, 및 15 내지 25 중량%의 계면활성제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 0.8 내지 1.2 중량%의 탁산, 25 내지 30 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 50 내지 55 중량%의 올레일 글리세롤 복합체, 및 15 내지 20 중량%의 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명에 의해, 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 추가로 첨가하여 제제화할 경우, 고농도의 탁산을 함유하는 맑은 용액을 제조할 수 있으며, 침전물의 형성 없이 연질캡슐 형태로 제제화할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 얻어진 연질캡슐제는 초기부터 신속하게 흡수되며, 현저하게 증가된 생체흡수율을 나타낸다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 경구 투여용 약학 조성물은 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 추가로 포함할 수 있다. 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 카프릴로카프로일 폴리옥실-32 글리세라이드[예를 들어, 라브라졸(LABRASOLTM) 등], 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드[겔루시어 44/14(GelucireTM 44/14) 등], 및 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드[예를 들어, 겔루시어 50/13(GelucireTM 50/13) 등]로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 경구 투여용 약학 조성물은 4 내지 40 중량%의 탁산, 10 내지 30 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 30 내지 70 중량%의 올레일 글리세롤 복합체, 5 내지 30 중량%의 계면활성제, 및 10 내지 30 중량% 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 경구 투여용 약학 조성물은 4 내지 25 중량%의 탁산, 10 내지 20 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 40 내지 60 중량%의 올레일 글리세롤 복합체, 10 내지 25 중량%의 계면활성제, 및 10 내지 20 중량% 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 상기 경구 투여용 약학 조성물은 바람직하게는 연질캡슐에 충진된 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (i) 탁산 및 미디움 체인 트리글리세라이드를 유기용매에 용해시키는 단계, 및 (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체와 계면활성제를 혼합하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i') 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체, 및 계면활성제를 유기용매에 용해시키는 단계, 및 (ii') 단계(i')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i'') 탁산 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii'') 단계(i'')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, 미디움 체인 트리글리세라이드, 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체, 및 계면활성제를 혼합하여 용액을 형성하는 단계, 및 (iii'') 선택적으로 단계(ii'')에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i''') 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체, 계면활성제, 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii''') 단계(i''')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계, 및 (iii''') 선택적으로 단계(ii''')에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 올레일 글리세롤 복합체, 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 계면활성제, 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는 할로겐화 알킬 화합물, 알코올 및 케톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 할로겐화 알킬 화합물은 C1 내지 C5의 할로겐화 알킬 화합물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 메틸렌 클로라이드일 수 있다. 상기 알코올은 C1 내지 C5의 저급 알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필알코올일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에탄올일 수 있다. 상기 케톤은 아세톤일 수 있다.
상기 유기용매는 탁산과 미디엄 체인 트리글리세라이드계 화합물을 녹일 수 있는 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 부피를 기준으로 미디엄 체인 트리글리세라이드계 화합물의 0.4 배 내지 20 배의 양으로 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 부피를 기준으로 미디엄 체인 트리글리세라이드계 화합물과 동일한 부피로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 유기용매의 사용량 범위는 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산을 충분히 용해시키면서 과다한 용매의 사용으로 인한 낭비와 유기 용매 제거시의 불필요한 노력을 줄일 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 있어서, 유기 용매의 제거 공정은 통상의 건조 방법에 따라 수행될 수 있으며, 예를 들어 15 내지 50 ℃, 바람직하게는 실온에서 감압건조함으로써 수행될 수 있다. 상기와 같이 유기용매를 사용한 용해 및 제거의 공정을 수행함으로써, 얻어지는 조성물 중의 각 성분들이 균일하게 혼합되도록 할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1.
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀 0.174 g과 트리카프릴린 4.75 g을 메틸렌 클로라이드 2.18 mL에 용해시킨 다음, 40 ℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 페세올(PECEOLTM, Gattefosse) 9.42 g과 트윈 80 3.225 g을 가한 후, 약 40 ℃에서 교반하여 맑은 점조성 용액 형태의 약학 조성물을 얻었다.
구분 성분 양(g) 성분비(중량%)
1 탁산 파클리탁셀 0.174 0.99
2 미디움 체인 트리글리세라이드 트리카프릴린 4.75 27.03
3 올레일 글리세롤 복합체 페세올 9.42 53.62
4 계면활성제 트윈 80 3.225 18.36
합계 17.569 100.00
실시예 2
메틸렌 클로라이드 대신 무수 에탄올 3.49 mL을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 3
파클리탁셀 0.174 g, 트리카프릴린 4.75 g, 페세올 9.42 g 및 트윈 80 3.225 g을 메틸렌 클로라이드 2.18 mL에 용해시킨 다음, 40 ℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 약 40 ℃에서 교반하여 맑은 점조성 용액 형태의 약학 조성물을 얻었다.
실시예 4
메틸렌 클로라이드 대신 무수 에탄올 3.49 mL을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 5
파클리탁셀 대신 도세탁셀 0.174 g을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 도세탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 6
메틸렌 클로라이드 대신 무수 에탄올 3.49 mL을 사용하여 실시예 5와 동일한 방법으로 도세탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 7
파클리탁셀 대신 도세탁셀 0.174 g을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 도세탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 8
메틸렌 클로라이드 대신 무수 에탄올 3.49 mL을 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 도세탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 9
페세올 대신 카프멀(CapmulTM GMO-50 EP/NF, Abitec) 9.42 g을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 10
메틸렌 클로라이드 대신 무수 에탄올 3.49 mL을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 11
트리카프릴린 대신 트리아세틴(triacetin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 12
트리카프릴린 대신 트리프로피오닌(tripropionin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 13
트리카프릴린 대신 트리부티린(tributylin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 14
트리카프릴린 대신 트리발레린(trivalerin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 15
트리카프릴린 대신 트리카프로인(tricaproin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 16
트리카프릴린 대신 트리헵타노인(triheptanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 17
트리카프릴린 대신 트리노나노인(trinonanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 18
트리카프릴린 대신 트리카프린(tricaprin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 19
트리카프릴린 대신 트리언데카노인(triundecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 20
트리카프릴린 대신 트리라우린(trilaurin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 21
트리카프릴린 대신 트리트리데카노인(tritridecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 22
트리카프릴린 대신 트리미리스틴(trimyristin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 23
트리카프릴린 대신 트리펜타데카노인(tripentadecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 24
트리카프릴린 대신 트리팔미틴(tripalmitin, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 25
트리카프릴린 대신 글리세릴 트리헵타데카노에이트(glyceryl triheptadecanoate, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 26
트리카프릴린 대신 트리올레인(triolein, Sigma)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
비교예 1. 모노올레인을 포함하는 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물의 제조
대한민국 공개특허 제10-2007-0058776호에 따라 지질로서 모노올레인을 함유하는 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 즉, 파클리탁셀 0.174 g과 트리카프릴린 4.75 g을 메틸렌 클로라이드 2.18 mL에 용해시킨 다음, 40 ℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 모노올레인 9.4 g과 트윈 80 3.225 g을 가한 후, 약 40 ℃에서 교반하여 맑은 점조성 용액 형태의 약학 조성물을 얻었다. 상기 모노올레인은 96.12 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량 및 3.88 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량을 갖는다.
시험예 1. 온도 조건에 따른 제제의 성상 평가
(1) 냉장보관 후 25 ℃ 조건에서의 평가
실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에서 제조된 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 4 ℃에서 8시간 보관한 후, 25 ℃에서 72시간 동안 방치하여 얻은 제제의 성상은 도 1과 같다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 2의 제제는 모두 25 ℃에서 2분 내에 복용 가능한 맑은 용액 상태로 변화되었다. 이에 비하여, 비교예 1의 제제는 실온(약 25 ℃)에서 용액으로 변화되지 않았으며, 72시간 이상을 방치하더라도 반고체 형태의 성상을 그대로 유지하였다.
(2) 용해 후 15 ℃ 조건에서의 평가
실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에서 제조된 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 4 ℃ 에서 8시간 보관한 후, 50 ℃에서 완전히 용해시켰다. 각각의 제제를 15 ℃에서 1시간 방치하여 얻은 제제의 성상은 도 2와 같다. 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 2의 제제는 15 ℃에서 1시간이 경과하여도 복용 가능한 맑은 용액 상태를 계속 유지하였다. 이에 비하여, 비교예 1은 제제가 고체화되었다.
시험예 2. 생체흡수율 평가
ICR 마우스(6 주령, 암컷, 오리엔트 바이오, 대한민국)에 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물을 각각 50 mg/kg의 용량으로 위 존데(gastric sonde)를 사용하여 경구 투여하였다. 비교예 1의 제제는 제조 후, 50 ℃에서 완전히 용해시킨 후, 즉시 투여하였다. 약물 투여 후, 0분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 8시간에 마우스의 안와정맥에서 혈액을 채취하여, 8,000 X g에서 20분간 원심분리하여 혈장 시료를 얻고, 이를 -70 ℃에 보관하였다.
혈장 시료를 실온에 방치하여 녹인 후, 볼텍스 믹서(vortex mixer)로 1분간 교반하였다. 혈장 시료 50.0 μL에 내부표준물질 용액(파클리탁셀-d5 2.50 μg/mL, 메탄올 중) 10.0 μL를 넣고 3분간 교반한 후, 4,000 X g로 약 1분간 원심분리하였다. 각각의 시료에 아세토니트릴 200 μL를 넣고 3분간 교반한 후, 4,000 X g로 약 1분간 원심분리하였다. 상등액 100 μL를 취하여, 여기에 0.1 %(v/v) 포름산이 포함된 증류수 100 μL를 넣고 3분간 교반한 후, 실온에서 4,000 X g로 약 1분간 원심분리하였다. 상등액 20.0 μL를 취하여 UPLC-MS/MS에 주입하여 분석하였다.
UPLC-MS/MS 분석 조건은 다음과 같다.
UPLC: UPLC, Waters ACQUITY UPLCTMSystem, Waters
검출기: Waters XevoTMTQMS, Waters
컬럼: Waters ACQUITY UPLCTMBEHC18,1.7um (2.1mmID × 50mmL)
데이터 처리장치 : MassLynx V4.1, Waters
이동상: 0.1%(v/v) FA in DW : 0.1%(v/v) FA in ACN(50 : 50, v/v)
(FA: 포름산, DW: 증류수, ACN: 아세토니트릴)
유속: 0.4 mL/분
검출기 조건 : ESI+, MRM mode
Figure PCTKR2015007987-appb-I000001
상기 측정한 파클리탁셀의 혈중 농도로부터 계산된 약물동력학 파라미터는 하기 표 2와 같다.
비교예 1 실시예 1
Cmax (ng/ml) 2945.25 5443.075
Tmax (hour) 2 2
AUC0 _ 8hr (ng·hr/ml) 15023.98 20208.83
AUC0 _ inf (ng·hr/ml) 17357.07 21195.84
상기 표 2의 결과로부터, 본 발명에 따른 파클리탁셀의 경구 투여용 약학 조성물은 종래의 제제에 비하여 현저하게 증가된 생체흡수율을 나타내었음을 알 수 있다.
실시예 27. 도세탁셀 -함유 연질캡슐제
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 도세탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 도세탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 에탄올(트리카프릴린 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 에탄올을 제거하였다. 얻어진 혼합물에 트리카프릴린(tricaprylin, CaptexTM 8000, ABITEC), 페세올(PECEOLTM, Gattefosse), 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다. 얻어진 맑은 유성 용액을 연질캡슐에 충진하였다. 상기 유성 용액의 성상은 도 3(좌측, A)과 같다.
구분 성분 함량/1캡슐 성분비(중량%)
1 탁산 도세탁셀 50 mg 4.84
2 미디움 체인 트리글리세라이드 트리카프릴린 0.14 ml 12.77
3 올레일 글리세롤 복합체 페세올 0.56 ml 50.65
4 계면활성제 트윈 80 0.16 ml 17.42
5 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 라브라졸 0.14 ml 14.32
합계 100.00
실시예 28
라브라졸 대신 겔루시어 44/14(GelucireTM 44/14, Gettafosse)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 29
라브라졸 대신 겔루시어 50/13(GelucireTM 50/13, Gettafosse)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 30
트리카프릴린 대신 트리아세틴(triacetin, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 31
트리카프릴린 대신 트리프로피오닌(tripropionin, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 32
트리카프릴린 대신 트리부티린(tributylin, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 33
트리카프릴린 대신 트리발레린(trivalerin, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 34
트리카프릴린 대신 트리카프로인(tricaproin, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 35
트리카프릴린 대신 트리헵타노인(triheptanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 36
트리카프릴린 대신 트리노나노인(trinonanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 37
트리카프릴린 대신 트리카프린(tricaprin, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 38
트리카프릴린 대신 트리언데카노인(triundecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 39
트리카프릴린 대신 트리라우린(trilaurin, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 40
트리카프릴린 대신 트리트리데카노인(tritridecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 41
트리카프릴린 대신 트리미리스틴(trimyristin, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 42
트리카프릴린 대신 트리펜타데카노인(tripentadecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 43
트리카프릴린 대신 트리팔미틴(tripalmitin, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 44
트리카프릴린 대신 글리세릴 트리헵타데카노에이트(glyceryl triheptadecanoate, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 45
트리카프릴린 대신 트리올레인(triolein, Sigma)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 46
페세올 대신 카프멀(CapmulTM GMO-50 EP/NF, Abitec)을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 47
무수 에탄올 대신 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 48. 파클리탁셀 -함유 연질캡슐제
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 메틸렌 클로라이드(트리카프릴린 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 트리카프릴린(tricaprylin, CaptexTM 8000, ABITEC), 페세올(PECEOLTM, Gattefosse), 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다. 얻어진 맑은 유성 용액을 연질캡슐에 충진하였다. 상기 유성 용액의 성상은 도 4((좌측, A)와 같다.
구분 성분 함량/1캡슐 성분비(중량%)
1 탁산 파클리탁셀 50 mg 4.84
2 미디움 체인 트리글리세라이드 트리카프릴린 0.14 ml 12.77
3 올레일 글리세롤 복합체 페세올 0.56 ml 50.65
4 계면활성제 트윈 80 0.16 ml 17.42
5 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 라브라졸 0.14 ml 14.32
합계 100.00
실시예 49
라브라졸 대신 겔루시어 44/14(GelucireTM 44/14, Gettafosse)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 50
라브라졸 대신 겔루시어 50/13(GelucireTM 50/13, Gettafosse)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 51
페세올 대신 카프멀(CapmulTM GMO-50 EP/NF, Abitec)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 52
메틸렌 클로라이드 대신 무수 에탄올을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 53
트리카프릴린 대신 트리아세틴(triacetin, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 54
트리카프릴린 대신 트리프로피오닌(tripropionin, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 55
트리카프릴린 대신 트리부티린(tributylin, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 56
트리카프릴린 대신 트리발레린(trivalerin, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 57
트리카프릴린 대신 트리카프로인(tricaproin, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 58
트리카프릴린 대신 트리헵타노인(triheptanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 59
트리카프릴린 대신 트리노나노인(trinonanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 60
트리카프릴린 대신 트리카프린(tricaprin, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 61
트리카프릴린 대신 트리언데카노인(Triundecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 62
트리카프릴린 대신 트리라우린(trilaurin, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 63
트리카프릴린 대신 트리트리데카노인(tritridecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 64
트리카프릴린 대신 트리미리스틴(trimyristin, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 65
트리카프릴린 대신 트리펜타데카노인(tripentadecanoin, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 66
트리카프릴린 대신 트리팔미틴(tripalmitin, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 67
트리카프릴린 대신 글리세릴 트리헵타데카노에이트(glyceryl triheptadecanoate, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 68
트리카프릴린 대신 트리올레인(triolein, Sigma)을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 69. 파클리탁셀 -함유 경구 투여용 약학 조성물
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 메틸렌 클로라이드(트리카프릴린 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 트리카프릴린(tricaprylin, CaptexTM 8000, ABITEC), 페세올(PECEOLTM, Gattefosse), 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다. 얻어진 맑은 유성 용액을 연질캡슐에 충진하였다.
구분 성분 함량/1캡슐 성분비(중량%)
1 탁산 파클리탁셀 250 mg 20.55
2 미디움 체인 트리글리세라이드 트리카프릴린 0.14 ml 10.11
3 올레일 글리세롤 복합체 페세올 0.56 ml 43.72
4 계면활성제 트윈 80 0.16 ml 14.05
5 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 라브라졸 0.14 ml 11.57
합계 100.00
비교예 2
하기 표 6의 성분 및 함량에 따라 도세탁셀을 함유하는 조성물을 제조하였다. 도세탁셀과 트리카프릴린(tricaprylin, CaptexTM 8000, ABITEC)을 에탄올(트리카프릴린 사용량의 약 14배 중량)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 에탄올을 제거하였다. 얻어진 혼합물에 페세올(PECEOLTM, Gattefosse) 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 유성용액을 얻었다. 얻어진 유성용액은 백색 침전물을 갖는 불투명한 분산액의 형태이었으며, 그 성상은 도 3(우측, B)과 같다.
구분 성분 함량/1캡슐 성분비(중량%)
1 탁산 도세탁셀 30 mg 3.01
2 미디움 체인 트리글리세라이드 트리카프릴린 0.28 ml 26.30
3 올레일 글리세롤 복합체 페세올 0.55 ml 52.49
4 계면활성제 트윈 80 0.16 ml 18.20
합계 100.00
비교예 3
하기 표 7의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 트리카프릴린(tricaprylin, CaptexTM 8000, ABITEC)을 메틸렌 클로라이드(트리카프릴린 사용량의 약 14배 중량)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 페세올(PECEOLTM, Gattefosse) 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 유성용액을 얻었다. 얻어진 유성용액은 백색 침전물을 갖는 불투명한 분산액의 형태이었으며, 그 성상은 도 4(우측, B)와 같다.
구분 성분 함량/1캡슐 성분비(중량%)
1 탁산 파클리탁셀 30 mg 3.01
2 미디움 체인 트리글리세라이드 트리카프릴린 0.28 ml 26.30
3 올레일 글리세롤 복합체 페세올 0.55 ml 52.49
4 계면활성제 트윈 80 0.16 ml 18.20
합계 100.00
시험예 3. 젤라틴 캡슐의 안정성 평가
실시예 27 및 실시예 48에서 얻어진 연질캡슐제를 HDPE 병에 넣고, 25℃, 60 %(RH)의 조건에서 6개월 동안 보관하면서, 젤라틴 캡슐의 안정성을 평가하였다. 젤라틴 캡슐의 안정성은 성상 및 누액(leak)의 관찰을 통하여 평가하였다. 그 결과는 하기 표 8과 같다.
실시예 27 실시예 48
1개월 누액 누액 발생 없음 누액 발생 없음
성상 성상 변화 없음 성상 변화 없음
3개월 누액 누액 발생 없음 누액 발생 없음
성상 성상 변화 없음 성상 변화 없음
6개월 누액 누액 발생 없음 누액 발생 없음
성상 성상 변화 없음 성상 변화 없음
상기 표 8의 결과로부터, 본 발명에 따라 제조된 연질캡슐제는 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.
시험예 4. 생체흡수율 평가
ICR 마우스(6 주령, 암컷, 오리엔트 바이오, 대한민국)에 실시예 27에서 제조된 도세탁셀-함유 유성용액을 125 mg/kg의 용량으로 위 존데(gastric sonde)를 사용하여 경구 투여하였다. 약물 투여 후, 0분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 및 6시간에 마우스의 안와정맥에서 혈액을 채취하여, 8,000 X g, 4 ℃에서 20분간 원심분리하여 혈장 시료를 얻고, 이를 -70 ℃에 보관하였다.
혈장 시료를 실온에 녹인 후, 볼텍스 믹서(vortex mixer)로 1분간 교반하였다. 혈장 시료 200.0 μL에 내부표준물질 용액(파클리탁셀 10 μg/mL, 아세토나이트릴 중) 200.0 μL와 아세토나이트릴 400.0 μL을 넣고, 5분간 3,000 rpm으로 볼텍스 믹서를 이용하여 교반하였다. 각각의 시료를 14,000 × g, 8℃ 조건하에서 20분간 원심분리하였다. 상등액 300 μL를 취하여, 시린지 필터(syringe filter)(PTFE, chromdisc, 13 mm, pore size 0.20 mm)를 이용하여 여과하였다. 여과액 200.0 μL을 취하여 HPLC로 분석하였다.
HPLC 분석 조건은 다음과 같다.
HPLC: Shimadzu LC-20AD
검출기: Shimadzu SPD-20A
컬럼: Shim-pack GIS, 5 μm ODS, 250 × 4.6 mm id.
데이터 처리장치: Labsolutions, Shimadzu
주입량: 100.0 μL
유속: 1.0 mL/min
컬럼 온도: 40 ℃
검출파장: 227 nm
이동상: (A) ACN, (B) DW (ACN: 아세토나이트릴, DW: 증류수)
Figure PCTKR2015007987-appb-I000002
상기와 같이 측정한 도세탁셀의 혈중 농도로부터 계산된 약물동력학 파라미터는 하기 표 9와 같다.
Cmax (μg/mL) 6.162
Tmax (hr) 0.25
AUC0 - 6hr (μg·hr/mL) 5.635
AUC0 -∞ (μg·hr/mL) 5.928
상기 표 9의 결과로부터, 본 발명에 따른 약학 조성물은 초기부터 신속하게 흡수되며, 현저하게 증가된 생체흡수율을 나타내었음을 알 수 있다.
시험예 5. 생체흡수율 평가
ICR 마우스(6 주령, 암컷, 오리엔트 바이오, 대한민국)에 실시예 48에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액을 250 mg/kg의 용량으로 위 존데(gastric sonde)를 사용하여 경구 투여하였다. 약물 투여 후, 0분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 및 6시간에 마우스의 안와정맥에서 혈액을 채취하여, 8,000 X g, 4 ℃에서 20분간 원심분리하여 혈장 시료를 얻고, 이를 -70 ℃에 보관하였다.
혈장 시료를 실온에 녹인 후, 볼텍스 믹서(vortex mixer)로 1분간 교반하였다. 혈장 시료 200.0 μL에 내부표준물질 용액(도세탁셀 10 μg/mL, 아세토나이트릴 중) 200.0 μL와 아세토나이트릴 400.0 μL을 넣고, 5분간 3,000 rpm으로 볼텍스 믹서를 이용하여 교반하였다. 각각의 시료를 14,000 × g, 8 ℃ 조건 하에서 20분간 원심분리하였다. 상등액 300 μL를 취하여, 시린지 필터(PTFE, chromdisc, 13 mm, pore size 0.20 mm)를 이용하여 여과하였다. 여과액 200.0 μL을 취하여, 시험예 1과 동일한 HPLC 조건하에서, HPLC로 분석하였다.
상기와 같이 측정한 파클리탁셀의 혈중 농도로부터 계산된 약물동력학 파라미터는 하기 표 10과 같다.
Cmax (μg/mL) 4.207
Tmax (hr) 0.5
AUC0 - 6hr (μg·hr/mL) 7.698
AUC0 -∞ (μg·hr/mL) 7.800
상기 표 10의 결과로부터, 본 발명에 따른 약학 조성물은 초기부터 신속하게 흡수되며, 현저하게 증가된 생체흡수율을 나타내었음을 알 수 있다.

Claims (23)

  1. (a) 탁산,
    (b) 미디움 체인 트리글리세라이드,
    (c) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체, 및
    (d) 계면활성제
    를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 올레일 글리세롤 복합체가 32 내지 52 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 30 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 5 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 올레일 글리세롤 복합체가 55 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 35 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 10 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-에피파클리탁셀, t-아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀, 7-크실로실파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀, 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀, 및 7-L-알라닐파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미디움 체인 트리글리세라이드가 트리아세틴, 트리프로피오닌, 트리부티린, 트리발레린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 트리헵타노인, 트리노나노인, 트리언데카노인, 트리라우린, 트리트리데카노인, 트리미리스틴, 트리펜타데카노인, 트리팔미틴, 글리세릴 트리헵타데카노에이트, 및 트리올레인으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 폴리옥시에틸렌 에테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 0.5 내지 1.5 중량%의 탁산, 20 내지 35 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 45 내지 60 중량%의 올레일 글리세롤 복합체, 및 15 내지 25 중량%의 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 0.8 내지 1.2 중량%의 탁산, 25 내지 30 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 50 내지 55 중량%의 올레일 글리세롤 복합체, 및 15 내지 20 중량%의 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 추가로 포함하는 경구 투여용 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르가 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르가 카프릴로카프로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 4 내지 40 중량%의 탁산, 10 내지 30 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 30 내지 70 중량%의 올레일 글리세롤 복합체, 5 내지 30 중량%의 계면활성제, 및 10 내지 30 중량% 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 4 내지 25 중량%의 탁산, 10 내지 20 중량%의 미디움 체인 트리글리세라이드, 40 내지 60 중량%의 올레일 글리세롤 복합체, 10 내지 25 중량%의 계면활성제, 및 10 내지 20 중량% 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  14. (i) 탁산 및 미디움 체인 트리글리세라이드를 유기용매에 용해시키는 단계, 및
    (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체와 계면활성제를 혼합하는 단계
    를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법.
  15. (i') 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체, 및 계면활성제를 유기용매에 용해시키는 단계, 및
    (ii') 단계(i')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계
    를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법.
  16. (i'') 탁산 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 유기용매에 용해시키는 단계,
    (ii'') 단계(i'')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, 미디움 체인 트리글리세라이드, 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체, 및 계면활성제를 혼합하여 용액을 형성하는 단계, 및
    (iii'') 선택적으로 단계(ii'')에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계
    를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법.
  17. (i''') 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체, 계면활성제, 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 유기용매에 용해시키는 단계,
    (ii''') 단계(i''')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계, 및
    (iii''') 선택적으로 단계(ii''')에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계
    를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올레일 글리세롤 복합체가 32 내지 52 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 30 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 5 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올레일 글리세롤 복합체가 55 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 35 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 10 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르가 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르가 카프릴로카프로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  22. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기용매가 할로겐화 알킬 화합물, 알코올 및 케톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 유기용매가 메틸렌 클로라이드 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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