JP6521274B2 - タキサンを含む経口投与用薬学的組成物 - Google Patents
タキサンを含む経口投与用薬学的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6521274B2 JP6521274B2 JP2017543682A JP2017543682A JP6521274B2 JP 6521274 B2 JP6521274 B2 JP 6521274B2 JP 2017543682 A JP2017543682 A JP 2017543682A JP 2017543682 A JP2017543682 A JP 2017543682A JP 6521274 B2 JP6521274 B2 JP 6521274B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- glycerol
- pharmaceutical composition
- oral administration
- taxane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 121
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims description 54
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims description 48
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 89
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 88
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 65
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 62
- 229940093609 tricaprylin Drugs 0.000 claims description 62
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 48
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 47
- -1 tributalin Chemical compound 0.000 claims description 46
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 claims description 29
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 28
- DRAWQKGUORNASA-XPWSMXQVSA-N [2-hydroxy-3-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC DRAWQKGUORNASA-XPWSMXQVSA-N 0.000 claims description 28
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 25
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 25
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 25
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 25
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 18
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 10
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 6
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940093633 tricaprin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- CLJLWABDLPQTHL-UHFFFAOYSA-N TG(15:0/15:0/15:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCC CLJLWABDLPQTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N tricaproin Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PJHKBYALYHRYSK-UHFFFAOYSA-N triheptanoin Chemical compound CCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCC PJHKBYALYHRYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940078561 triheptanoin Drugs 0.000 claims description 5
- 229940113164 trimyristin Drugs 0.000 claims description 5
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 claims description 5
- YZWRNSARCRTXDS-UHFFFAOYSA-N tripropionin Chemical compound CCC(=O)OCC(OC(=O)CC)COC(=O)CC YZWRNSARCRTXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MBXVIRZWSHICAV-UHFFFAOYSA-N Glycerol triundecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCC MBXVIRZWSHICAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UDXANBFMQUOKTQ-UHFFFAOYSA-N Tritridecanoin Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCC UDXANBFMQUOKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl heptadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- FBFWDBGUSMGXPI-UHFFFAOYSA-N TG(17:0/17:0/17:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC FBFWDBGUSMGXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZJLFHDNXGAZHU-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(pentanoyloxy)propyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCC)COC(=O)CCCC PZJLFHDNXGAZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010811 Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 1
- MVOSYKNQRRHGKX-UHFFFAOYSA-N 11-Undecanolactone Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCO1 MVOSYKNQRRHGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024851 esophageal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-JQTCHTAZSA-N paclitaxel-d5 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1C(=O)N[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O)C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C2(C)C)[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@@]4(OC(C)=O)[C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@]2(O)C1 RCINICONZNJXQF-JQTCHTAZSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001575 tandem quadrupole mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940121343 tricaprilin Drugs 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を、表1で示した成分および含量にしたがって製造した。パクリタキセル(0.174 g)およびトリカプリリン(4.75 g)を塩化メチレン(2.18 mL)に溶解させた。得られた溶液を40℃で減圧乾燥して、塩化メチレンを除去した。得られた混合物に、ペセオールTM(Gattefosse社製)(9.42 g)およびツイーンTM80(3.225 g)を加えた。得られた混合物を約40℃で撹拌して、透明な粘稠性溶液の形態で医薬組成物を得た。
塩化メチレンの代わりに無水エタノール(3.49 mL)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
パクリタキセル(0.174 g)、トリカプリリン(4.75 g)、ペセオールTM(9.42 g)およびツイーンTM80(3.225 g)を塩化メチレン(2.18 mL)に溶解させ、得られた溶液を40℃で減圧乾燥して、塩化メチレンを除去した。得られた混合物を約40℃で撹拌し、透明な粘稠性溶液の形態で医薬組成物を得た。
塩化メチレンの代わりに無水エタノール(3.49 mL)を用いて、実施例3と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
パクリタキセルの代わりにドセタキセル(0.174 g)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、ドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
塩化メチレンの代わりに無水エタノール(3.49 mL)を用いて、実施例5と同一の手順にしたがって、ドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
パクリタキセルの代わりにドセタキセル(0.174 g)を用いて、実施例3と同一の手順にしたがって、ドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
塩化メチレンの代わりに無水エタノール(3.49 mL)を用いて、実施例7と同一の手順にしたがって、ドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
ペセオールTMの代わりにカプマルTM GMO−50 EP/NF(Abitec社製)(9.42 g)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
塩化メチレンの代わりに無水エタノール(3.49 mL)を用いて、実施例9と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリアセチン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリプロピオニン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリブチリン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリバレリン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリカプロイン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリヘプタノイン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリノナノイン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリカプリン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリウンデカノイン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリラウリン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリトリデカノイン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリミリスチン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリペンタデカノイン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリパルミチン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリヘプタデカン酸グリセリル(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリオレイン(Sigma社製)を用いて、実施例1と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
韓国特許公開第10−2007−0058776号にしたがって、脂質としてモノオレインを用いて、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。すなわち、パクリタキセル(0.174 g)およびトリカプリリン(4.75 g)を塩化メチレン(2.18 mL)に溶解させ、得られた溶液を40℃で減圧乾燥して、塩化メチレンを除去した。得られた混合物に、モノオレイン(9.4 g)およびツイーンTM80(3.225 g)を加えた。得られた混合物を約40℃で撹拌して、透明な粘稠性溶液の形態で医薬組成物を得た。前記モノオレインは、96.12重量%のモノオレオイルグリセロールおよび3.88重量%のジオレオイルグリセロールを含有する。
(1)冷蔵保管後25℃の条件での評価
実施例1、実施例2および比較例1で製造されたパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を4℃で8時間保管した後、25℃で72時間放置した。得られた外観を図1に示す。図1に示すように、実施例1と実施例2の製剤は、25℃で2分以内に患者により服薬可能な透明な溶液に変化した。これらに対し、比較例1の製剤は、室温(約25℃)で溶液に変化しなかった。比較例1の製剤は、72時間以上放置されても、半固体形態の外観を依然として維持した。
実施例1、実施例2および比較例1で製造されたパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を4℃で8時間保管した後、50℃で完全に融解させた。それぞれの製剤を15℃で1時間放置した時に、得られた外観を図2に示す。図2に示すように、実施例1と実施例2の製剤は、15℃で1時間経過後も患者により服薬可能な透明な溶液を維持した。これらに対し、比較例1の製剤は固体化した。
実施例1および比較例1で製造されたパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を、ICRマウス(6週齢、雌、Orient Bio社製、韓国)に、それぞれ50 mg/kgの用量で胃ゾンデを用いて経口投与した。比較例1の製剤は、製造後、50℃で完全に融解させ、すぐに投与した。薬物投与から、0分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間および8時間後に、マウスの眼窩静脈から血液サンプルを採取した後、8,000×gで20分間遠心分離した血漿サンプルを得て、−70℃で保存した。
UPLC:UPLC、Waters ACQUITY UPLCTM System、Waters
検出器:Waters XevoTMTQMS、Waters
カラム:Waters ACQUITY UPLCTMBEHC18、1.7um(2.1mmID × 50mmL)
データプロセッサ:MassLynx V4.1、Waters
移動相:DW中の0.1%(v/v)FA:ACN中の0.1%(v/v)FA(50:50、v/v)
(FA:ギ酸、DW:蒸留水、ACN:アセトニトリル)
流速:0.4 mL/分
検出器条件:ESI+、MRMモード
ドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を、表3で示した成分および含量にしたがって製造した。ドセタキセルおよびラブラゾルTM(Gattefosse社製)をエタノール(トリカプリリンの体積の約14倍)に完全に溶解させた。得られた溶液を40℃で減圧乾燥して、エタノールを除去した。得られた混合物に、トリカプリリン(CaptexTM8000、ABITEC社製)、ペセオールTM(Gattefosse社製)、およびツイーンTM80を加えた。得られた混合物を約40℃で撹拌して、透明な油性溶液を得た。得られた透明な油性溶液をソフトカプセルに充填した。この透明な油性溶液の外観を図3(左、A)に示す。
ラブラゾルTMの代わりにゲルシアTM 44/14(Gettafosse社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
ラブラゾルTMの代わりにゲルシアTM 50/13(Gettafosse社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリアセチン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリプロピオニン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリブチリン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリバレリン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリカプロイン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリヘプタノイン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリノナノイン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリカプリン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリウンデカノイン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリラウリン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリトリデカノイン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリミリスチン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリペンタデカノイン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリパルミチン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリヘプタデカン酸グリセリル(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリオレイン(Sigma社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
ペセオールTMの代わりにカプマルTM GMO−50 EP/NF(Abitec社製)を用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
無水エタノールの代わりに塩化メチレンを用いて、実施例27と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を、表4で示した成分および含量にしたがって製造した。パクリタキセルおよびラブラゾルTM(Gattefosse社製)を塩化メチレン(トリカプリリンの体積の約14倍)に完全に溶解させた。得られた溶液を40℃で減圧乾燥して、塩化メチレンを除去した。得られた混合物に、トリカプリリン(CaptexTM8000、ABITEC社製)、ペセオールTM(Gattefosse社製)、およびツイーンTM80を加えた。得られた混合物を約40℃で撹拌して、透明な油性溶液を得た。得られた透明な油性溶液をソフトカプセルに充填した。この透明な油性溶液の外観を図4(左、A)に示す。
ラブラゾルTMの代わりにゲルシアTM 44/14(Gettafosse社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
ラブラゾルTMの代わりにゲルシアTM 50/13(Gettafosse社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
ペセオールTMの代わりにカプマルTM GMO−50 EP/NF(Abitec社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
塩化メチレンの代わりに無水エタノールを用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリアセチン(Sigma社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリプロピオニン(Sigma社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリブチリン(Sigma社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリバレリン(Sigma社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリカプロイン(Sigma社製))を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリヘプタノイン(Sigma社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリノナノイン(Sigma社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリカプリン(Sigma社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリウンデカノイン(Sigma社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリラウリン(Sigma社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリトリデカノイン(Sigma社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリミリスチン(Sigma社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリペンタデカノイン(Sigma社製))を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリパルミチン(Sigma社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリヘプタデカン酸グリセリル(Sigma社製)を用いて、実施例48と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
トリカプリリンの代わりにトリオレイン(Sigma社製)を用いて、実施例48と同一な工程にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。
パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を、表5で示した成分および含量にしたがって製造した。パクリタキセルおよびラブラゾルTM(Gattefosse社製)を塩化メチレン(トリカプリリンの体積の約14倍)に完全に溶解させた。得られた溶液を40℃で減圧乾燥して、塩化メチレンを除去した。得られた混合物に、トリカプリリン(CaptexTM8000、ABITEC社製)、ペセオールTM(Gattefosse社製)、およびツイーンTM80を加えた。得られた混合物を40℃で撹拌して、透明な油性溶液を得た。得られた透明な油性溶液をソフトカプセルに充填した。
ドセタキセル含有組成物を、表6で示した成分および含量にしたがって製造した。ドセタキセルおよびトリカプリリン(CaptexTM8000、ABITEC社製)をエタノール(トリカプリリンの体積の約14倍)に完全に溶解させた。得られた溶液を40℃で減圧乾燥して、エタノールを除去した。得られた混合物に、ペセオールTM(Gattefosse社製)およびツイーンTM80を加えた。得られた混合物を40℃で撹拌して、油性溶液を得た。得られた油性溶液は、白色の沈殿物を有する不透明な分散液であった。この外観を図3(右、B)に示す。
パクリタキセル含有組成物を、表7で示した成分および含量にしたがって製造した。パクリタキセルおよびトリカプリリン(CaptexTM8000、ABITEC社製)を塩化メチレン(トリカプリリンの体積の約14倍)に完全に溶解させた。得られた溶液を40℃で減圧乾燥して、塩化メチレンを除去した。得られた混合物に、ペセオールTM(Gattefosse社製)およびツイーンTM80を加えた。得られた混合物を40℃で撹拌して油性溶液を得た。得られた油性溶液は、白色の沈殿物を有する不透明な分散液であった。この外観を図4(右、B)に示す。
実施例27および実施例48で製造されたソフトカプセルをHDPEボトルに入れ、25℃および60%(RH)の条件下で6ヶ月間保管し、ゼラチンカプセルの安定性を評価した。ゼラチンカプセルの安定性は、外観およびカプセルからの漏出の観察を通じて評価した。この結果を下記の表8に示す。
実施例27で製造されたドセタキセル含有油性溶液を、ICRマウス(6週齢、雌、Orient Bio社製、韓国)に、125 mg/kgの用量で胃ゾンデを用いて経口投与した。薬物投与から、0分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、および6時間後に、マウスの眼窩静脈から血液サンプルを採取した後、8,000×gで4℃で20分間遠心分離して血漿サンプルを得て、−70℃で保存した。
HPLC:Shimadzu LC−20AD
検出器:Shimadzu SPD−20A
カラム:Shim−pack GIS、5 μm ODS、250 × 4.6 mm id.
データプロセッサ:Labsolutions、Shimadzu
注入量:100.0 μL
流速:1.0 mL/分
カラム温度:40℃
検出波長:227 nm
移動相:(A)ACN、(B)DW(ACN:アセトニトリル、DW:蒸留水)
実施例48で製造されたパクリタキセル含有油性溶液を、ICRマウス(6週齢、雌、Orient Bio社製、韓国)に、250 mg/kgの用量で胃ゾンデを用いて経口投与した。薬物投与から、0分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、および6時間後に、マウスの眼窩静脈から血液サンプルを採取した後、8,000×gで4℃で20分間遠心分離し、血漿サンプルを得て、−70℃で保存した。
前記血漿サンプルを室温で融解させた後、ボルテックスミキサーで1分間撹拌した。内部標準溶液(ドセタキセル 10 μg/mL、アセトニトリル中)(200.0 μL)およびアセトニトリル(400.0 μL)を、血漿サンプル(200.0 μL)に加えた後、ボルテックスミキサーで3,000rpmで5分間撹拌した。それぞれのサンプルを、8℃の条件下で14,000×gで20分間遠心分離した。それぞれの上澄み液(300 μL)を採取した後、シリンジフィルター(PTFE、chromdisc、13 mm、ポアサイズ 0.20 mm)を通じて濾過した。濾液(200.0 μL)を採取した後、試験例1でのHPLC分析と同一の条件下で、HPLC分析を行った。
上記で測定したパクリタキセルの血中濃度から算出された薬物動態パラメータを表10に示す。
Claims (22)
- (a)0.5〜1.5重量%のタキサンであり、該タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルであるタキサン、
(b)20〜35重量%の中鎖トリグリセライド、
(c)30〜65重量%のモノオレオイルグリセロール;15〜50重量%のジオレオイルグリセロール;および2〜20重量%のトリオレオイルグリセロールを含有する45〜60重量%のオレオイルグリセロール複合体、および
(d)15〜25重量%の界面活性剤
から実質的になる、経口投与用医薬組成物。 - 前記オレオイルグリセロール複合体が、32〜52重量%のモノオレオイルグリセロール;30〜50重量%のジオレオイルグリセロール;および5〜20重量%のトリオレオイルグリセロールを含有することを特徴とする請求項1に記載の経口投与用医薬組成物。
- 前記オレオイルグリセロール複合体が、55〜65重量%のモノオレオイルグリセロール;15〜35重量%のジオレオイルグリセロール;および2〜10重量%のトリオレオイルグリセロールを含有することを特徴とする請求項1に記載の経口投与用医薬組成物。
- 前記中鎖トリグリセライドが、トリアセチン、トリプロピオニン、トリブチリン、トリバレリン、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン、トリヘプタノイン、トリノナノイン、トリウンデカノイン、トリラウリン、トリトリデカノイン、トリミリスチン、トリペンタデカノイン、トリパルミチン、トリヘプタデカン酸グリセリル、およびトリオレインからなる群から選択される1種以上であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン、およびポリオキシエチレンエーテルからなる群から選択される1種以上であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
- 0.8〜1.2重量%のタキサン、25〜30重量%の中鎖トリグリセライド、50〜55重量%のオレオイルグリセロール複合体、および15〜20重量%の界面活性剤を含むことを特徴とする請求項1に記載の経口投与用医薬組成物。
- (a’)4〜40重量%のタキサンであり、該タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルであるタキサン、
(b’)10〜30重量%の中鎖トリグリセライド、
(c’)30〜70重量%のオレオイルグリセロール複合体、
(d’)5〜30重量%の界面活性剤、および
(e’)10〜30重量%のポリオキシルグリセリル脂肪酸エステル
から実質的になる、経口投与用医薬組成物。 - 前記オレオイルグリセロール複合体が、32〜52重量%のモノオレオイルグリセロール;30〜50重量%のジオレオイルグリセロール;および5〜20重量%のトリオレオイルグリセロールを含有することを特徴とする請求項7に記載の経口投与用医薬組成物。
- 前記オレオイルグリセロール複合体が、55〜65重量%のモノオレオイルグリセロール;15〜35重量%のジオレオイルグリセロール;および2〜10重量%のトリオレオイルグリセロールを含有することを特徴とする請求項7に記載の経口投与用医薬組成物。
- 前記ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルが、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、およびステアロイルポリオキシルグリセリドからなる群から選択される1種以上であることを特徴とする請求項7に記載の経口投与用医薬組成物。
- 前記ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルが、カプリロカプロイルポリオキシル−32グリセリド、ラウロイルポリオキシル−32グリセリド、およびステアロイルポリオキシル−32グリセリドからなる群から選択される1種以上であることを特徴とする請求項10に記載の経口投与用医薬組成物。
- 4〜25重量%のタキサン、10〜20重量%の中鎖トリグリセライド、40〜60重量%のオレオイルグリセロール複合体、10〜25重量%の界面活性剤、および10〜20重量%のポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを含むことを特徴とする請求項7に記載の経口投与用医薬組成物。
- (i)0.5〜1.5重量%のタキサンであり、該タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルであるタキサン、および20〜35重量%の中鎖トリグリセライドを有機溶媒に溶解させる工程、および
(ii)工程(i)で得られた溶液から有機溶媒を除去し、30〜65重量%のモノオレオイルグリセロール;15〜50重量%のジオレオイルグリセロール;および2〜20重量%のトリオレオイルグリセロールを含有する45〜60重量%のオレオイルグリセロール複合体、および15〜25重量%の界面活性剤を混合する工程
を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法。 - (i’)0.5〜1.5重量%のタキサンであり、該タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルであるタキサン、20〜35重量%の中鎖トリグリセライド、30〜65重量%のモノオレオイルグリセロール;15〜50重量%のジオレオイルグリセロール;および2〜20重量%のトリオレオイルグリセロールを含有する45〜60重量%のオレオイルグリセロール複合体、および15〜25重量%の界面活性剤を有機溶媒に溶解させる工程、および
(ii’)工程(i’)で得られた溶液から有機溶媒を除去する工程
を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法。 - (i’’)4〜40重量%のタキサンであり、該タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルであるタキサン、および10〜30重量%のポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを有機溶媒に溶解させる工程、
(ii’’)工程(i’’)で得られた溶液から有機溶媒を除去し、10〜30重量%の中鎖トリグリセライド、30〜65重量%のモノオレオイルグリセロール;15〜50重量%のジオレオイルグリセロール;および2〜20重量%のトリオレオイルグリセロールを含有する30〜70重量%のオレオイルグリセロール複合体、および5〜30重量%の界面活性剤を混合して溶液を形成する工程、および
(iii’’)任意に、工程(ii’’)で得られた溶液をソフトカプセルに充填する工程
を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法。 - (i’’’)4〜40重量%のタキサンであり、該タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルであるタキサン、10〜30重量%の中鎖トリグリセライド、30〜65重量%のモノオレオイルグリセロール;15〜50重量%のジオレオイルグリセロール;および2〜20重量%のトリオレオイルグリセロールを含有する30〜70重量%のオレオイルグリセロール複合体、5〜30重量%の界面活性剤、および10〜30重量%のポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを有機溶媒に溶解させる工程、
(ii’’’)工程(i’’’)で得られた溶液から有機溶媒を除去する工程、および
(iii’’’)任意に、工程(ii’’’)で得られた溶液をソフトカプセルに充填する工程
を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法。 - 前記オレオイルグリセロール複合体が、32〜52重量%のモノオレオイルグリセロール;30〜50重量%のジオレオイルグリセロール;および5〜20重量%のトリオレオイルグリセロールを含有することを特徴とする請求項13〜16のいずれかに記載の製造方法。
- 前記オレオイルグリセロール複合体が、55〜65重量%のモノオレオイルグリセロール;15〜35重量%のジオレオイルグリセロール;および2〜10重量%のトリオレオイルグリセロールを含有することを特徴とする請求項13〜16のいずれかに記載の製造方法。
- 前記ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルが、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、およびステアロイルポリオキシルグリセリドからなる群から選択される1種以上であることを特徴とする請求項15または16に記載の製造方法。
- 前記ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルが、カプリロカプロイルポリオキシル−32グリセリド、ラウロイルポリオキシル−32グリセリド、およびステアロイルポリオキシル−32グリセリドからなる群から選択される1種以上であることを特徴とする請求項19に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒が、ハロゲン化アルキル化合物、アルコール、およびケトンからなる群から選択される1種以上であることを特徴とする請求項13〜16のいずれかに記載の製造方法。
- 前記有機溶媒が、塩化メチレンおよびエタノールからなる群から選択される1種以上であることを特徴とする請求項21に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020140150173A KR101542364B1 (ko) | 2014-10-31 | 2014-10-31 | 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 |
KR10-2014-0150173 | 2014-10-31 | ||
PCT/KR2015/007987 WO2016068457A1 (ko) | 2014-10-31 | 2015-07-30 | 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017537976A JP2017537976A (ja) | 2017-12-21 |
JP6521274B2 true JP6521274B2 (ja) | 2019-05-29 |
Family
ID=53886623
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017543682A Active JP6521274B2 (ja) | 2014-10-31 | 2015-07-30 | タキサンを含む経口投与用薬学的組成物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10653663B2 (ja) |
EP (1) | EP3213746B1 (ja) |
JP (1) | JP6521274B2 (ja) |
KR (1) | KR101542364B1 (ja) |
CN (2) | CN112691078B (ja) |
BR (1) | BR112017008033B1 (ja) |
CA (1) | CA2966146C (ja) |
RU (1) | RU2683326C2 (ja) |
WO (1) | WO2016068457A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201703562B (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101612257B1 (ko) | 2015-07-30 | 2016-04-20 | 대화제약 주식회사 | 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 |
KR101612255B1 (ko) | 2015-07-30 | 2016-04-20 | 대화제약 주식회사 | 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 |
KR20200005110A (ko) * | 2018-07-05 | 2020-01-15 | 대화제약 주식회사 | 탁산-함유 약학 조성물을 함유하는 의약품의 안정성 개선방법 |
KR102093100B1 (ko) * | 2018-07-11 | 2020-03-26 | 대화제약 주식회사 | 산화 안정성이 향상된 탁산을 포함하는 경구용 약학 조성물 |
EP3955894A1 (en) | 2019-04-18 | 2022-02-23 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd | Self-emulsifying drug delivery systems for delivery of lipophilic compounds |
KR20240047637A (ko) * | 2022-10-05 | 2024-04-12 | 한국과학기술연구원 | 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2326485C (en) * | 1998-04-01 | 2008-12-09 | Rtp Pharma Inc. | Anticancer compositions |
JP2004520398A (ja) * | 2001-01-18 | 2004-07-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 経口生物学的利用能が改善されたパクリタキセルの化学療法マイクロエマルジョン組成物 |
WO2002087563A2 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising an anti-microtubule agent and a polypeptide or a polysaccharide and the use thereof for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory conditions |
BR0214679A (pt) * | 2001-12-03 | 2004-12-14 | Novacea Inc | Composições farmacêuticas compreendendo compostos a base de vitamina d ativa |
KR100441167B1 (ko) * | 2001-12-27 | 2004-07-21 | 씨제이 주식회사 | 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물 |
KR100533458B1 (ko) * | 2002-07-20 | 2005-12-07 | 대화제약 주식회사 | 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법 |
KR100573289B1 (ko) | 2002-07-20 | 2006-04-24 | 대화제약 주식회사 | 방광내 투여를 통한 방광암치료용 파클리탁셀 조성물 및그의 제조 방법 |
EP1498143A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Aventis Pharma S.A. | Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for the oral administration of taxoids |
EP1498120A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Aventis Pharma S.A. | Semi-solid formulations for the oral administration of taxoids |
WO2005053612A2 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Shire Laboratories, Inc. | Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds |
FR2873585B1 (fr) * | 2004-07-27 | 2006-11-17 | Aventis Pharma Sa | Nouvelles formulations galeniques de principes actifs |
KR100737742B1 (ko) * | 2005-12-05 | 2007-07-10 | 대화제약 주식회사 | 파클리탁셀 조성물의 제조 방법 |
KR20100017928A (ko) * | 2007-05-25 | 2010-02-16 | 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 | 치료제의 경구 투여를 위한 제제 및 관련 방법 |
DE102007063134A1 (de) * | 2007-12-24 | 2009-06-25 | Sasol Germany Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Öl in Wasser Emulsionen aus selbstemulgierenden Gelkonzentraten |
-
2014
- 2014-10-31 KR KR1020140150173A patent/KR101542364B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-07-30 CN CN202110085780.4A patent/CN112691078B/zh active Active
- 2015-07-30 CA CA2966146A patent/CA2966146C/en active Active
- 2015-07-30 WO PCT/KR2015/007987 patent/WO2016068457A1/ko active Application Filing
- 2015-07-30 US US15/523,021 patent/US10653663B2/en active Active
- 2015-07-30 CN CN201580059319.4A patent/CN106999440B/zh active Active
- 2015-07-30 BR BR112017008033-8A patent/BR112017008033B1/pt active IP Right Grant
- 2015-07-30 JP JP2017543682A patent/JP6521274B2/ja active Active
- 2015-07-30 EP EP15854685.3A patent/EP3213746B1/en active Active
- 2015-07-30 RU RU2017118733A patent/RU2683326C2/ru active
-
2017
- 2017-05-24 ZA ZA2017/03562A patent/ZA201703562B/en unknown
-
2020
- 2020-04-10 US US16/845,246 patent/US11116744B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2683326C2 (ru) | 2019-03-28 |
US20170312244A1 (en) | 2017-11-02 |
KR101542364B1 (ko) | 2015-08-07 |
JP2017537976A (ja) | 2017-12-21 |
WO2016068457A1 (ko) | 2016-05-06 |
BR112017008033B1 (pt) | 2023-05-09 |
US20200237707A1 (en) | 2020-07-30 |
EP3213746A4 (en) | 2018-06-27 |
CN112691078A (zh) | 2021-04-23 |
EP3213746A1 (en) | 2017-09-06 |
EP3213746B1 (en) | 2023-12-27 |
ZA201703562B (en) | 2018-11-28 |
BR112017008033A2 (pt) | 2018-01-23 |
RU2017118733A3 (ja) | 2018-11-30 |
CA2966146A1 (en) | 2016-05-06 |
CA2966146C (en) | 2022-04-26 |
EP3213746C0 (en) | 2023-12-27 |
US10653663B2 (en) | 2020-05-19 |
RU2017118733A (ru) | 2018-11-30 |
CN112691078B (zh) | 2023-03-10 |
US11116744B2 (en) | 2021-09-14 |
CN106999440A (zh) | 2017-08-01 |
CN106999440B (zh) | 2021-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6521274B2 (ja) | タキサンを含む経口投与用薬学的組成物 | |
JP4695260B2 (ja) | 抗癌組成物 | |
CN1332648C (zh) | 微乳预浓缩物 | |
JP2006501134A (ja) | 高い生物学的利用能を有する、経口活性タキサン誘導体の医薬組成物 | |
TW200817046A (en) | An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs | |
JP5824511B2 (ja) | 非水タキサンプロエマルジョン配合物ならびにそれを調製および使用する方法 | |
TW201808306A (zh) | 包含甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物之度他雄胺及他達拉非複合配方及包含該複合配方之口服膠囊配方 | |
JP2003503339A (ja) | 抗癌剤を含有する自己乳化システム | |
KR101612255B1 (ko) | 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 | |
KR20140016926A (ko) | 활성제로서 페닐아미노피리미딘 유도체를 포함하는 제제 | |
US11020370B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration comprising high concentration taxane | |
US10987335B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration comprising high concentration taxane | |
KR101612259B1 (ko) | 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 | |
KR102093100B1 (ko) | 산화 안정성이 향상된 탁산을 포함하는 경구용 약학 조성물 | |
KR101612260B1 (ko) | 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180411 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20181219 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190325 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190402 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190416 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6521274 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |