RU2683326C2 - Фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая таксан - Google Patents
Фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая таксан Download PDFInfo
- Publication number
- RU2683326C2 RU2683326C2 RU2017118733A RU2017118733A RU2683326C2 RU 2683326 C2 RU2683326 C2 RU 2683326C2 RU 2017118733 A RU2017118733 A RU 2017118733A RU 2017118733 A RU2017118733 A RU 2017118733A RU 2683326 C2 RU2683326 C2 RU 2683326C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glycerol
- pharmaceutical composition
- oral administration
- polyoxy
- taxane
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 96
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 83
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 83
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims abstract description 62
- -1 glyceryl fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 48
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 47
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims abstract description 43
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 29
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims abstract description 27
- DRAWQKGUORNASA-XPWSMXQVSA-N [2-hydroxy-3-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC DRAWQKGUORNASA-XPWSMXQVSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 27
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 63
- 229940121343 tricaprilin Drugs 0.000 claims description 63
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 6
- YRIMSXJXBHUHJT-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(nonanoyloxy)propyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC YRIMSXJXBHUHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PZJLFHDNXGAZHU-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(pentanoyloxy)propyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCC)COC(=O)CCCC PZJLFHDNXGAZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MBXVIRZWSHICAV-UHFFFAOYSA-N Glycerol triundecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCC MBXVIRZWSHICAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBFWDBGUSMGXPI-UHFFFAOYSA-N TG(17:0/17:0/17:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC FBFWDBGUSMGXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 claims description 5
- MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N tricaproin Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PJHKBYALYHRYSK-UHFFFAOYSA-N triheptanoin Chemical compound CCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCC PJHKBYALYHRYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940078561 triheptanoin Drugs 0.000 claims description 5
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 claims description 5
- YZWRNSARCRTXDS-UHFFFAOYSA-N tripropionin Chemical compound CCC(=O)OCC(OC(=O)CC)COC(=O)CC YZWRNSARCRTXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 58
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 17
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 13
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 10
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 description 9
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- UDXANBFMQUOKTQ-UHFFFAOYSA-N Tritridecanoin Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCC UDXANBFMQUOKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLJLWABDLPQTHL-UHFFFAOYSA-N TG(15:0/15:0/15:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCC CLJLWABDLPQTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristoyl-sn-glycerol Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006359 Fluoroplast Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-DIYBZAJCSA-N 7-epi 10-desacetyl paclitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-DIYBZAJCSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 238000010811 Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-JQTCHTAZSA-N paclitaxel-d5 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1C(=O)N[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O)C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C2(C)C)[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@@]4(OC(C)=O)[C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@]2(O)C1 RCINICONZNJXQF-JQTCHTAZSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000001575 tandem quadrupole mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая (а) таксан в виде паклитаксела или доцетаксела, (b) среднецепочечный триглицерид, (с) олеоилглицериновый комплекс с содержанием 30-65 вес.% моноолеоилглицерина, 15-50 вес.% диолеоилглицерина и 2-20 вес.% триолеоилглицерина, (d) поверхностно-активное вещество и (е) в некоторых случаях эфир полиоксила глицерила жирной кислоты, и способ ее получения. Поверхностно-активное вещество выбрано из группы компонентов, содержащей блоксополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена, эфир сорбитана, полиоксиэтилен сорбитан и полиоксиэтиленовый эфир. Композиции по изобретению присутствуют в форме раствора при комнатной температуре и могут быть введены перорально без дополнительной обработки, такой как нагрев. Также композиции с использованием олеоилглицеринового комплекса характеризуются высокой степенью всасывания in vivo в организме. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 10 табл., 69 пр.
Description
Область техники
[1] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального приема, содержащей таксан в качестве противоопухолевого средства. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей таксан, для перорального приема, содержащей олеоилглицериновый комплекс и в некоторых случаях эфир полиоксила глицерина жирной кислоты.
Уровень техники
[2] Известно, что таксаны, являющиеся противоопухолевыми средствами, демонстрирующими антипролиферативное действие за счет воздействия на структуру микротрубочек в клеточной цитоскелетной системе (Huizing М.Т. et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404), характеризуются превосходной цитотоксичностью против различных видов опухоли, такой как рак яичников, рак груди, рак пищевода, меланома, лейкемия. Парентеральные лекарственные формы, такие как паклитаксел и доцетаксел, доступны на рынке под торговой маркой Taxol™ и Taxotere™ соответственно. Поскольку известно, что таксан очень плохо растворяется в воде, доступные в настоящее время рецептуры, содержащие паклитаксел, например, Taxol™, выполнены в форме эмульсионного предконцентрата, который растворяют перед использованием инъекции. Однако чтобы преодолеть недостатки, относящиеся к соблюдению режима лечения, связанные с использованием формы для инъекции, стабильности рецептуры, безопасности для организма и т.д., выполняются исследования рецептур, пригодных для перорального приема.
[3] В то же время сообщалось, что при приеме таксана перорально, например, паклитаксела, отмечена очень низкая биодоступность из-за действия эффлюксного насоса, направленного наружу (Walle et al, Drug Metabo. Disp. 26(4): 343-346 (1998)). Также сообщалось, что пероральный прием паклитаксела характеризуется очень низкой усвояемостью (менее 1%) (Eiseman et al, Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (sept. 1992), Suffhess (ed.) et al, Taxol™ Science and Applications, CRC Press (1995)). В попытке улучшить эту низкую степень пероральной биодоступности в патентной публикации Кореи №10-2004-0009015 раскрыта солюбилизированная таксан-содержащая композиция для перорального приема, в рецептуре которого использован среднецепочечный триглицерид, такой как триацетин, моноглицерид, такой как моноолеин, и поверхностно-активное вещество, такое как Tween. Эта композиция представляет собой солюбилизированную таксан-содержащую композицию для перорального приема, биодоступность которой увеличена благодаря улучшенным мукоадгезивным свойствам в кишечном тракте за счет моноглицерида, такого как моноолеин. Также в патентной публикации Кореи №10-2007-0058776 раскрыт улучшенный способ для приготовления солюбилизированной таксан-содержащей композиции для перорального приема, при этом способ содержит растворение паклитаксела со среднецепочечным триглицеридом, моноглицеридом и поверхностно-активным веществом в органическом растворителе.
[4] Твердые рецептуры, такие как мягкие капсулы, обладают преимуществами в части удобства использования по сравнению с формой липидного раствора. С учетом режима лечения необходимо использовать мягкие капсулы соответствующего размера. Поэтому для приготовления мягкой капсулы, содержащей терапевтически эффективное количество таксана, требуется приготовление липидного раствора с высокой концентрацией таксана. Однако при высокой концентрации таксана (например, 4 весовых % или более) в соответствии с традиционными способами приготовления рецептуры (например, патентная публикация Кореи №10-2004-0009015 и 10-2007-0058776), таксан выпадает в осадок из липидного раствора, что приводит к невозможности получения полностью солюбилизированного липидного раствора, что, в свою очередь, приводит к проблеме сниженной биодоступности.
Раскрытие
Техническая задача
[5] Традиционные солюбилизированные паклитаксел-содержащие композиции для перорального приема, например, композиции, приготовленные в соответствии с патентными публикациями Кореи №10-2004-0009015 и 10-2007-0058776, хранятся охлажденными в полутвердой форме, которая преобразуется в форму раствора перед использованием и затем вводится пациенту перорально. Однако композиция, которая хранится в полутвердой форме в охлажденных условиях, не преобразуется в раствор при комнатной температуре, и все еще остается в полутвердой форме, даже после продолжительной выдержки. Поэтому при преобразовании в форму раствора, пригодную для перорального приема, возникает проблема, состоящая в необходимости дополнительной обработки с использованием нагрева.
[6] Авторы настоящего изобретения выполнили ряд исследований, чтобы преодолеть этот недостаток. Авторам настоящего изобретения удалось обнаружить, что при осуществлении технологических процессов с использованием определенного олеоилглицеринового комплекса вместо моноглицерида полученные рецептуры присутствуют в форме раствора при комнатной температуре и, таким образом, могут быть введены перорально без дополнительной обработки, такой как нагрев. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции, созданные с использованием олеоилглицеринового комплекса, эффективны для увеличения степени всасывания in vivo в организме по сравнению с традиционными композициями, полученными с использованием моноглицерида, такого как моноолеин.
[7] Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что при осуществлении технологических процессов с дополнительным добавлением эфира полиоксила глицерила жирной кислоты может быть получен прозрачный раствор с высокой концентрацией таксана, позволяющий использовать его в форме мягкой капсулы, без образования осадка. Кроме того, обнаружено, что эти мягкие капсулы характеризуются быстрым всасыванием с самого начала и демонстрирует значительно увеличенную in vivo скорость всасывания.
[8] Поэтому цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить таксан-содержащую фармацевтическую композицию для перорального приема, созданную с использованием олеоилглицеринового комплекса и, в некоторых случаях, эфира полиоксила глицерила жирной кислоты.
[9] Кроме того, другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема.
Техническое решение
[10] В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая (а) таксан, (b) среднецепочечный триглицерид, (с) олеоилглицериновый комплекс, содержащий 30-65 весовых % моноолеоилглицерина, 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, и (d) поверхностно-активное вещество.
[11] В одном из вариантов осуществления изобретения олеоилглицериновый комплекс содержит 32-52 весовых % моноолеоилглицерина, 30-50 весовых % диолеоилглицерина и 5-20 весовых % триолеоилглицерина. В другом варианте осуществления изобретения олеоилглицериновый комплекс содержит 55-65 весовых % моноолеоилглицерина, 15-35 весовых % диолеоилглицерина и 2-10 весовых % триолеоилглицерина. В еще одном варианте изобретения осуществления фармацевтическая композиция для перорального приема может дополнительно содержать эфир полиоксила глицерила жирной кислоты в сочетании с высокой концентрацией таксана.
[12] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, включающий (i) растворение таксана и среднецепочечного триглицерида в органическом растворителе и (ii) удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i), с последующим смешиванием с олеоилглицериновым комплексом, содержащим 30-65 весовых % моноолеоилглицерина, 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, и с поверхностно-активным веществом.
[13] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, содержащий (i’) растворение таксана, среднецепочечного триглицерида, олеоилглицеринового комплекса, содержащего 30-65 весовых % моноолеоилглицерина, 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, а также поверхностно-активного вещества в органическом растворителе, и (ii’) удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i’).
[14] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, содержащий (i") растворение таксана и эфира полиоксила глицерила жирной кислоты в органическом растворителе, и (ii") удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i"), с последующим смешиванием со среднецепочечным триглицеридом, с олеоилглицериновым комплексом, содержащим 30-65 весовых % моноолеоилглицерина; 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, а также с поверхностно-активным веществом для получения следующего раствора, и (iii"), в некоторых случаях, заполнения мягкой капсулы тем раствором, который был получен на этапе (ii").
[15] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, содержащий (i”’) растворение в органическом растворителе таксана, среднецепочечного триглицерида, олеоилглицеринового комплекса, содержащего 30-65 весовых % моноолеоилглицерина, 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, а также поверхностно-активного вещества и эфира полиоксила глицерила жирной кислоты, (ii'”) удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i”’), и (iii'"), в некоторых случаях, заполнения мягкой капсулы тем раствором, который был получен на этапе (ii'”).
Технический результат изобретения
[16] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что солюбилизированная таксан-содержащая композиция для перорального приема значительно отличается по своей форме и/или внешнему виду в зависимости от типа и/или свойств используемого липида. В частности, авторам настоящего изобретения удалось обнаружить, что при осуществлении технологических процессов с использованием определенного олеоилглицеринового комплекса полученные рецептуры находятся в форме раствора при комнатной температуре и, таким образом, могут быть введены перорально без дополнительной обработки, такой как нагрев. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции, созданные с использованием этого олеоилглицеринового комплекса, эффективны для увеличения in vivo степени всасывания в организм по сравнению с традиционными композициями, полученными с использованием моноглицерида, такого как моноолеин. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что при осуществлении технологических процессов с добавлением эфира полиоксила глицерила жирной кислоты может быть получен прозрачный раствор с высокой концентрацией таксана, позволяющий использовать его в форме мягкой капсулы, без образования осадка. В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили, что эти мягкие капсулы характеризуются быстрым всасыванием с самого начала и демонстрирует значительно увеличенную in vivo скорость всасывания. Таким образом, фармацевтическая композиция для перорального приема в соответствии с настоящим изобретением может устранить недостатки, присущие традиционным рецептурам, при использовании которых требуется дополнительная обработка в форме солюбилизации перед использованием; и эффективно повышает in vivo скорость всасывания.
Описание чертежей
[17] Фиг. 1 представляет собой изображения паклитаксел-содержащих фармацевтических композиций для перорального приема, приготовленных в соответствии с примером 1, примером 2 и сравнительным примером 1, после хранения при температуре 4 градуса С в течение 8 ч с последующей выдержкой при температуре 25 градусов С в течение 72 ч.
[18] Фиг. 2 представляет собой изображения паклитаксел-содержащих фармацевтических композиций для перорального приема, приготовленных в соответствии с примером 1, примером 2 и сравнительным примером 1, после хранения при температуре 4 градуса С в течение 8 ч, таяния рецептуры при температуре 50 градусов С с последующей выдержкой при температуре 15 градусов С в течение 1 ч.
[19] Фиг. 3 представляет собой изображение доцетаксел-содержащего липидного раствора, приготовленного в соответствии с примером 27 и сравнительным примером 2. А: доцетаксел-содержащий липидный раствор, приготовленный в соответствии с примером 27, В: доцетаксел-содержащий липидный раствор, приготовленный в соответствии со сравнительным примером 2.
[20] Фиг. 4 представляет собой изображение паклитаксел-содержащего липидного раствора, приготовленного в соответствии с примером 48 и сравнительным примером 3. А: паклитаксел-содержащий липидный раствор, приготовленный в соответствии с примером 48, В: паклитаксел-содержащий липидный раствор, приготовленный в соответствии со сравнительным примером 3.
Лучший вариант осуществления изобретения
[21] В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая (а) таксан, (b) среднецепочечный триглицерид, (с) олеоилглицериновый комплекс, содержащий 30-65 весовых % моноолеоилглицерина, 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, и (d) поверхностно-активное вещество.
[22] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что солюбилизированная таксан-содержащая композиция для перорального приема значительно отличается по своей форме и/или внешнему виду в зависимости от типов и/или свойств используемого липида. В частности, авторам настоящего изобретения удалось обнаружить, что при осуществлении технологических процессов с использованием определенного олеоилглицеринового комплекса полученные рецептуры находятся в форме раствора при комнатной температуре и, таким образом, могут быть введены перорально без дополнительной обработки, такой как нагрев. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции, созданные с использованием олеоилглицеринового комплекса, эффективны для увеличения in vivo скорости всасывания в организм по сравнению с традиционными композициями, полученными с использованием моноглицерида, такого как моноолеин.
[23] В данном случае термин «олеоилглицериновый комплекс» относится к смеси, полученной частичным глицеролизом растительных масел, в основном, содержащих триглицериды олеиновой кислоты, или эстерификацией глицерина олеиновой кислотой. Соответствующее содержание моноолеоилглицерина, диолеоилглицерина и триолеоилглицерина в этой смеси может варьироваться в соответствии с частичным глицеролизом и/или эстерификацией. Олеоилглицериновый комплекс с определенным отношением содержаний использован в настоящем изобретении. То есть в настоящем изобретении использован олеоилглицериновый комплекс с содержанием моноолеоилглицерина 30-65 весовых %, содержанием диолеоилглицерина 15-50 весовых % и содержанием триолеоилглицерина 2-20 весовых %. В одном из вариантов осуществления изобретения олеоилглицериновый комплекс содержит 32-52 весовых % моноолеоилглицерина; 30-50 весовых % диолеоилглицерина; и 5-20 весовых % триолеоилглицерина. В другом варианте осуществления изобретения олеоилглицериновый комплекс содержит 55-65 весовых % моноолеоилглицерина; 15-35 весовых % диолеоилглицерина и 2-10 весовых % триолеоилглицерина. Кроме того, может быть использован олеоилглицериновый комплекс, доступный на рынке, с вышеуказанным отношением содержаний, например, PECEOL™ (Gattefosse) или CAPMULTM (Abitec).
[24] В фармацевтической композиции для перорального приема в соответствии с настоящим изобретением таксан включает в себя один или более из компонентов, выбранных из группы, содержащей паклитаксел, доцетаксел, 7-эпипаклитаксел, t-ацетилпаклитаксел, 10-дезацетилпаклитаксел, 10-дезацетил-7-эпипаклитаксел, 7-ксилозилпаклитаксел, 10-дезацетил-7-глутарилпаклитаксел, 7-N,N-диметилглицилпаклитаксел, 7-L-аланилпаклитаксел и т.д. Например, таксаном может быть паклитаксел и/или доцетаксел.
[25] Сред нецепочечный триглицерид означает вещество, в котором три молекулы насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты С2-С20 и одна молекула глицерина связаны эфирной связью. Например, сред нецепочечный триглицерид может представлять собой триацетин, трипропионин, трибутирин, тривалерин, трикапроин, трикаприлин (например, Captex™ 8000 и т.д.), трикаприн, тригептаноин, тринонаноин, триундеканоин, трилаурин, тритридеканоин, тримиристин, трипентадеканоин, трипальмитин, глицерил тригептадеканоат, триолеин и т.д.
[26] Поверхностно-активным веществом может быть блок-сополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена (например, Poloxamer™), эфир сорбитана (например, Span™), полиоксиэтилен сорбитан (например, Tween™), полиоксиэтиленовый эфир (например, Brij™) и т.д.
[27] В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать 0,5-1,5 весовых % таксана, 20-35 весовых % среднецепочечного триглицерида, 45-60 весовых % олеоилглицеринового комплекса и 15-25 весовых % поверхностно-активного вещества. Предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать 0,8-1,2 весовых % таксана, 25-30 весовых % среднецепочечного триглицерида, 50-55 весовых % олеоилглицеринового комплекса и 15-20 весовых % поверхностно-активного вещества.
[28] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что при осуществлении технологических процессов с добавлением эфира полиоксила глицерила жирной кислоты может быть получен прозрачный раствор с высокой концентрацией таксана, позволяющий использовать его в форме мягкой капсулы, без образования осадка. В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили, что эти мягкие капсулы характеризуются быстрым всасыванием с самого начала и демонстрирует значительно увеличенную in vivo скорость всасывания.
[29] Таким образом, фармацевтическая композиция для перорального приема в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать эфир полиоксила глицерила жирной кислоты. Эфир полиоксила глицерила жирной кислоты может быть одним или более компонентом из группы компонентов, содержащей каприлокапроил полиоксилглицерид, лауроил полиоксилглицерид и стеароил полиоксилглицерид. Предпочтительно, эфир полиоксила глицерила жирной кислоты может быть одним или более компонентом из компонентов группы, содержащей каприлокапроил полиоксил-32 глицерид (например, LABRASOL™ и т.д.), лауроил полиоксил-32 глицерид (например, Gelucire™ 44/14 и т.д.) и стеароил полиоксил-32 глицерид (например, Gelucire™ 50/13 и т.д.). В одном из примеров осуществления изобретения фармацевтическая композиция для перорального приема в соответствии с настоящим изобретением может содержать 4-40 весовых % таксана, 10-30 весовых % среднецепочечного триглицерида, 30-70 весовых % олеоилглицеринового комплекса, 5-30 весовых % поверхностно-активного вещества и 10-30 весовых % эфира полиоксила глицерила жирной кислоты. В другом примере осуществления фармацевтическая композиция для перорального приема в соответствии с настоящим изобретением может содержать 4-25 весовых % таксана, 10-20 весовых % среднецепочечного триглицерида, 40-60 весовых % олеоилглицеринового комплекса, 10-25 весовых % поверхностно-активного вещества и 10-20 весовых % эфира полиоксила глицерила жирной кислоты. Фармацевтическая композиция для перорального приема предпочтительно осуществлена в форме наполнителя мягкой капсулы.
[30] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, включающий (i) растворение таксана и среднецепочечного триглицерида в органическом растворителе и (ii) удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i), с последующим смешиванием с олеоилглицериновым комплексом, содержащим 30-65 весовых % моноолеоилглицерина; 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, и с поверхностно-активным веществом.
[31] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, включающий (i’) растворение таксана, среднецепочечного триглицерида, олеоилглицеринового комплекса, содержащего 30-65 весовых % моноолеоилглицерина; 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, и поверхностно-активного вещества в органическом растворителе, и (ii’) удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i’).
[32] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, включающий (i") растворение таксана и эфира полиоксила глицерила жирной кислоты в органическом растворителе, и (ii") удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i"), с последующим смешиванием со среднецепочечным триглицеридом, олеоилглицериновым комплексом, содержащим 30-65 весовых % моноолеоилглицерина; 15-50 весовых % диолеоилглицерина; и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, и с поверхностно-активным веществом для получения следующего раствора, и (iii"), в некоторых случаях, использование раствора, полученного на этапе (ii"), для заполнения мягкой капсулы.
[33] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, включающий (i'") растворение в органическом растворителе таксана, среднецепочечного триглицерида, олеоилглицеринового комплекса, содержащего 30-65 весовых % моноолеоилглицерина; 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, поверхностно-активного вещества и эфира полиоксила глицерила жирной кислоты, (ii"') удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i'"), и (iii'”), в некоторых случаях, использование раствора, полученного на этапе (ii'"), для заполнения мягкой капсулы.
[34] В способах, предложенных в соответствии с настоящим изобретением, олеоилглицериновый комплекс, таксан, среднецепочечный триглицерид, поверхностно-активное вещество и эфир полиоксила глицерила жирной кислоты раскрыты выше.
[35] В способах, предложенных в соответствии с настоящим изобретением, органический растворитель может быть одним растворителем или более из растворителей, выбранных из группы растворителей, содержащей галогенированное алкильное соединение, спирт и кетон. Галогенированное алкильное соединение может быть одним или более из соединенный, выбранных из группы соединений, содержащей галогенированные алкильные соединения С1-С5, предпочтительно метиленхлорид или хлороформ, в более предпочтительном варианте - метиленхлорид. Спирт может быть одним или более из спиртов, выбранных из группы спиртов, содержащей низшие спирты С1-С5, предпочтительно метанол, этанол или изопропиловый спирт, в более предпочтительном варианте - этанол. Кетоном может быть ацетон.
[36] Органический растворитель может быть использован в количестве, способном растворить таксан и среднецепочечный триглицерид, предпочтительно в количестве в 0,4-20 раз от объема среднецепочечного триглицерида, предпочтительно - в объеме, равном объему среднецепочечного триглицерида, но не ограничивается этим. Указанные количества органического растворителя, которые позволяют в достаточной степени растворить таксан, такой как паклитаксел и доцетаксел, могут уменьшить количество отходов, образуемых от использования чрезмерных количеств растворителя и ненужных усилий, направленных на удаление органического растворителя. В способах, предложенных в соответствии с настоящим изобретением, этап удаления органического растворителя может быть осуществлен в соответствии с традиционными методами сушки, например, сушка в условиях пониженного давления при температуре от 15 до 50 градусов С, предпочтительно - при комнатной температуре. Посредством осуществления этапа растворения с вышеописанным использованием органического растворителя и этапа удаления органического растворителя стало возможным равномерное смешивание соответствующих компонентов в получаемой композиции.
[37] Настоящее изобретение будет более подробно раскрыто со ссылкой на следующие примеры и экспериментальные примеры. Эти примеры и экспериментальные примеры приведены только для наглядности и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
[38] Пример 1
[39] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 1. Паклитаксел (0,174 г) и трикаприлин (4,75 г) были растворены в метиленхлориде (2,18 мл). Полученный раствор был высушен в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить метиленхлорид. К полученной смеси добавили PECEOL™ (Gattefosse) (9,42 г) и Tween™ 80 (3,225 г). Полученную смесь размешали при температуре около 40 градусов С, чтобы получить фармацевтическую композицию в форме прозрачного вязкого раствора.
[41]
[42] Пример 2
[43] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием безводного этанола (3,49 мл) вместо метиленхлорида.
[44]
[45] Пример 3
[46] Паклитаксел (0,174 г), трикаприлин (4,75 г), PECEOL™ (9,42 г) и Tween™ 80 (3,225 г) были растворены в метиленхлориде (2,18 мл). Полученный раствор высушили в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить метиленхлорид. Полученную смесь размешали при температуре ок. 40 градусов С, чтобы получить фармацевтическую композицию в форме прозрачного вязкого раствора.
[47]
[48] Пример 4
[49] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 3, с использованием безводного этанола (3,49 мл) вместо метиленхлорида.
[50]
[51] Пример 5
[52] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием доцетаксела (0,174 г) вместо паклитаксела.
[53]
[54] Пример 6
[55] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 5, с использованием безводного этанола (3,49 мл) вместо метиленхлорида.
[56]
[57] Пример 7
[58] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 3, с использованием доцетаксела (0,174 г) вместо паклитаксела.
[59]
[60] Пример 8
[61] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 7, с использованием безводного этанола (3,49 мл) вместо метиленхлорида.
[62]
[63] Пример 9
[64] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием Capmul™ GMO-50 EP/NF (Abitec) (9,42 г) вместо PECEOL™.
[65]
[66] Пример 10
[67] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 9, с использованием безводного этанола (3,49 мл) вместо метиленхлорида.
[68]
[69] Пример 11
[70] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием триацетина (Sigma) вместо трикаприлина.
[71]
[72] Пример 12
[73] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием трипропионина (Sigma) вместо трикаприлина.
[74]
[75] Пример 13
[76] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием трибутирина (Sigma) вместо трикаприлина.
[77]
[78] Пример 14
[79] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием тривалерина (Sigma) вместо трикаприлина.
[80]
[81] Пример 15
[82] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием трикапроина (Sigma) вместо трикаприлина.
[83]
[84] Пример 16
[85] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием тригептаноина (Sigma) вместо трикаприлина.
[86]
[87] Пример 17
[88] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием тринонаноина (Sigma) вместо трикаприлина.
[89]
[90] Пример 18
[91] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием трикаприна (Sigma) вместо трикаприлина.
[92]
[93] Пример 19
[94] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием триундеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[95]
[96] Пример 20
[97] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием трилаурина (Sigma) вместо трикаприлина.
[98]
[99] Пример 21
[100] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием тритридеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[101]
[102] Пример 22
[103] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием тримиристина (Sigma) вместо трикаприлина.
[104]
[105] Пример 23
[106] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием трипентадеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[107]
[108] Пример 24
[109] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием трипальмитина (Sigma) вместо трикаприлина.
[110]
[111] Пример 25
[112] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием глицерил тригептадеканоата (Sigma) вместо трикаприлина.
[113]
[114] Пример 26
[115] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием триолеина (Sigma) вместо трикаприлина.
[116]
[117] Сравнительный пример 1. Приготовление паклитаксел-содержандей фармацевтической композиции для перорального приема, которая содержит моноолеин
[118] В соответствии с патентной публикацией Кореи №10-2007-0058776 паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема была приготовлена с использованием моноолеина в качестве липида. Т.е. паклитаксел (0,174 г) и трикаприлин (4,75 г) были растворены в метиленхлориде (2,18 мл). Полученный раствор высушили в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить метиленхлорид. В полученную смесь добавили моноолеин (9,4 г) и Tween™ 80 (3,225 г). Полученную смесь размешали при температуре около 40 градусов С, чтобы получить фармацевтическую композицию в форме прозрачного вязкого раствора. Моноолеин содержит 96,12 весовых % моноолеоилглицерина и 3,88 весовых % диолеоилглицерина.
[119]
[120] Экспериментальный пример 1: Оценка внешнего вида рецептур в соответствии с температурными условиями
[121] (1) Оценка при температуре 25 градусов С после хранения в охлажденном состоянии
[122] Паклитаксел-содержащие фармацевтические композиции для перорального приема, приготовленные в Примере 1, Примере 2 и Сравнительном примере 1, хранили при температуре 4 градуса С в течение 8 ч, затем выдержали при температуре 25 градусов С в течение 72 ч. Полученный внешний вид показан на Фиг. 1. Как показано на Фиг. 1, рецептуры Примера 1 и Примера 2 изменились до прозрачного раствора, который может быть использован для приема пациентом, при температуре 25 градусов С в течение 2 мин. В отличие от них рецептура Сравнительного примера 1 не изменилась до состояния раствора при комнатной температуре (около 25 градусов С). Даже когда рецептуру Сравнительного примера 1 выдержали в течение 72 ч, внешний вид полутвердой формы все еще сохранялся.
[123] (2) Оценка состояния при температуре 15 градусов С после расплавления
[124] Паклитаксел-содержащие фармацевтические композиции для перорального прием, приготовленные в Примере 1, Примере 2 и Сравнительном примере 1, хранили при температуре 4 градуса С в течение 8 ч, а затем перевели в полностью жидкое состояние при температуре 50 градусов С.Когда соответствующие рецептуры выдержали при температуре 15 градусов в течение 1 ч, они приобрели вид, показанный на Фиг. 2. Как показано на Фиг. 2, рецептуры Примера 1 и Примера 2 представляли собой прозрачный раствор, готовый к приему пациентом, даже после выдержки в течение 1 ч при температуре 15 градусов С. В отличие от них рецептура Сравнительного примера 1 стала твердеть.
[125]
[126] Экспериментальный пример 2. Оценка in vivo скорости всасывания
[127] Паклитаксел-содержащие фармацевтические композиции для перорального приема, приготовленные в соответствии с Примером 1 и Сравнительным примером 1, были введены перорально с дозировкой 50 мг/кг мышам КУИ (возраст 6 недель, самки, Orient Bio, Республика Корея) с использованием гастрального зонда. Рецептура Сравнительного примера 1 была полностью переведена в жидкое состояние при температуре 50 градусов С после ее приготовления, после чего сразу же была введена. Через 0 мин., 30 мин., 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, и 8 ч после введения лекарственного препарата кровь была взята из надглазничной вены мышей, обработана в центрифуге 8000×g в течение 20 мин., чтобы получить пробы плазмы, которые хранили при температуре минус 70 градусов С.
[128] Пробы плазмы перевели в жидкое состояние, выдержав их при комнатной температуре, затем размешали вихревым смесителем в течение 1 мин. Внутренний эталонный раствор (паклитаксел-d5 2,50 мкг/мл, в метаноле) (10,0 мкл) добавили к пробам плазмы (50,0 мкл), которые размешивали в течение 3 мин. и затем обработали в центрифуге 4000×g в течение ок. 1 мин. Ацетонитрил (200 мкл) добавили к пробам, который размешивали в течение 3 мин. и затем обработали в центрифуге 4000×g в течение 1 мин. В каждом случае взяли надосадочную жидкость (100 мкл) и к ней добавили дистиллированную воду (100 мкл) с 0,1 объемных % муравьиной кислоты. Каждую полученную смесь размешивали в течение 3 мин. и обрабатывали в центрифуге 4000×g при комнатной температуре в течение около 1 мин. В каждом случае взяли надосадочную жидкость (20,0 мкл) и подвергли ее анализу с использованием СВЭЖХ (сверх-высокоэффективной жидкостной хроматографии) и ТМС (тандемной масс-спектроскопии) (UPLC-MS/MS).
[129] Условия анализа с использованием СВЭЖХ и ТМС указаны ниже.
[130] СВЭЖХ: СВЭЖХ, Waters ACQUITY UPLC™ System, Waters
[131] Детектор: Waters Xevo™TQMS, Waters
[132] Колонна: Waters ACQUITY UPLC™ BEHC 18, 1,7 мкм (2,1 мм ID x 50 ммл)
[133] Процессор для обработки данных: MassLynx V4.1, Waters
[134] Мобильная фаза: 0,1 объемных % МК в ДВ: 0,1 объемных % МК в АЦН (50:50, об.)
[135] где МК - муравьиная кислота, ДВ - дистиллированная вода, АЦН - ацетонитрил.
[136] Расход: 0,4 мл/мин.
[137] Состояние детектора ESI+, режим MRM
[138]
[139] Фармакокинетические параметры, рассчитанные из концентрации паклитаксела в крови, приведены в таблице 2.
[141] Результаты, приведенные в таблице 2, свидетельствуют о том, что фармацевтическая композиция для перорального приема в соответствии с настоящим изобретением демонстрирует значительно увеличенную in vivo скорость всасывания по сравнению с традиционной рецептурой.
[142]
[143] Пример 27. Мягкие капсулы, содержащие доцетаксел
[144] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема была приготовлена в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 3. Доцетаксел и LABRASOL™ (Gattefosse) полностью растворили в этаноле (около 14 объемов трикаприлина). Полученный раствор высушили в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить этанол. В полученную смесь добавили трикаприлин (Captex™ 8000, ABITEC), PECEOL™ (Gattefosse) и Tween™ 80. Полученную смесь размешали при температуре 40 градусов С, чтобы получить прозрачный маслянистый раствор. Полученный прозрачный маслянистый раствор поместили в мягкую капсулу. Внешний вид прозрачного маслянистого раствора показан на Фиг. 3 (слева, А).
[146]
[147] Пример 28
[148] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием Gelucire™ 44/14 (Gettafosse) вместо LABRASOL.
[149]
[150] Пример 29
[151] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием Gelucire™ 50/13 (Gettafosse) вместо LABRASOL.
[152]
[153] Пример 30
[154] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием триацетина (Sigma) вместо трикаприлина.
[155]
[156] Пример 31
[157] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием трипропионина (Sigma) вместо трикаприлина.
[158]
[159] Пример 32
[160] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием трибутирина (Sigma) вместо трикаприлина.
[161]
[162] Пример 33
[163] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием тривалерина (Sigma) вместо трикаприлина.
[164]
[165] Пример 34
[166] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием трикапроина (Sigma) вместо трикаприлина.
[167]
[168] Пример 35
[169] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием тригептаноина (Sigma) вместо трикаприлина.
[170]
[171] Пример 36
[172] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием тринонаноина (Sigma) вместо трикаприлина.
[173]
[174] Пример 37
[175] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием трикаприна (Sigma) вместо трикаприлина.
[176]
[177] Пример 38
[178] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием триундеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[179]
[180] Пример 39
[181] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием трилаурина (Sigma) вместо трикаприлина.
[182]
[183] Пример 40
[184] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием тритридеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[185]
[186] Пример 41
[187] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием тримиристина (Sigma) вместо трикаприлина.
[188]
[189] Пример 42
[190] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием трипентадеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[191]
[192] Пример 43
[193] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием трипальмитина (Sigma) вместо трикаприлина.
[194]
[195] Пример 44
[196] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием глицерил тригептадеканоата (Sigma) вместо трикаприлина.
[197]
[198] Пример 45
[199] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием триолеина (Sigma) вместо трикаприлина.
[200]
[201] Пример 46
[202] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием Capmul™ GMO-50 EP/NF (Abitec) вместо PECEOL™.
[203]
[204] Пример 47
[205] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием метиленхлорида вместо безводного этанола.
[206]
[207] Пример 48. Мягкие капсулы, содержащие паклитаксел
[208] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема была приготовлена в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 4. Паклитаксел и LABRASOL™ (Gattefosse) были полностью растворены в метиленхлориде (около 14 объемов трикаприлина). Полученный раствор высушили в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить метиленхлорид. В полученную смесь добавили трикаприлин (Captex™ 8000, ABITEC), PECEOL™ (Gattefosse) и Tween™ 80. Полученную смесь размешали при температуре 40 градусов С, чтобы получить прозрачный маслянистый раствор. Полученный прозрачный маслянистый раствор поместили в мягкую капсулу. Внешний вид прозрачного маслянистого раствора показан на Фиг. 4 (слева, А).
[210]
[211] Пример 49
[212] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием Gelucire™ 44/14 (Gettafosse) вместо LABRASOL.
[213]
[214] Пример 50
[215] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием Gelucire™ 50/13 (Gettafosse) вместо LABRASOL.
[216]
[217] Пример 51
[218] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием Capmul™ GMO-50 EP/NF (Abitec) вместо PECEOL™.
[219]
[220] Пример 52
[221] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием безводного этанола вместо метиленхлорида.
[222]
[223] Пример 53
[224] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием триацетина (Sigma) вместо трикаприлина.
[225]
[226] Пример 54
[227] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием трипропионина (Sigma) вместо трикаприлина.
[228]
[229] Пример 55
[230] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием трибутирина (Sigma) вместо трикаприлина.
[231]
[232] Пример 56
[233] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием тривалерина (Sigma) вместо трикаприлина.
[234]
[235] Пример 57
[236] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием трикапроина (Sigma) вместо трикаприлина.
[237]
[238] Пример 58
[239] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием тригептаноина (Sigma) вместо трикаприлина.
[240]
[241] Пример 59
[242] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием тринонаноина (Sigma) вместо трикаприлина.
[243]
[244] Пример 60
[245] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием трикаприна (Sigma) вместо трикаприлина.
[246]
[247] Пример 61
[248] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием триундеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[249]
[250] Пример 62
[251] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием трилаурина (Sigma) вместо трикаприлина.
[252]
[253] Пример 63
[254] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием тритридеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[255]
[256] Пример 64
[257] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием тримиристина (Sigma) вместо трикаприлина.
[258]
[259] Пример 65
[260] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием трипентадеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[261]
[262] Пример 66
[263] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием трипальмитина (Sigma) вместо трикаприлина.
[264]
[265] Пример 67
[266] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием глицерил тригептадеканоата (Sigma) вместо трикаприлина.
[267]
[268] Пример 68
[269] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием триолеина (Sigma) вместо трикаприлина.
[270]
[271] Пример 69. Фармацевтическая композиция, содержащая паклитаксел, для перорального приема
[272] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема была приготовлена в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 5. Паклитаксел и LABRASOL™ (Gattefosse) были полностью растворены в метиленхлориде (ок. 14 объемов трикаприлина). Полученный раствор высушили в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить метиленхлорид. В полученную смесь добавили трикаприлин (Captex™ 8000, ABITEC), PECEOL™ (Gattefosse) и Tween™ 80. Полученную смесь размешали при температуре 40 градусов С, чтобы получить прозрачный маслянистый раствор. Полученный прозрачный маслянистый раствор поместили в мягкую капсулу.
[274]
[275] Сравнительный пример 2
[276] Доцетаксел-содержащая композиция была приготовлена в соответствии с компонентами и количествами, указанными в Таблице 6. Доцетаксел и трикаприлин (Captex™ 8000, ABITEC полностью растворили в этаноле (около 8000 объемов трикаприлина). Полученный раствор высушили в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить этанол. К полученной смеси добавили PECEOL™ (Gattefosse) и Tween™ 80. Полученную смесь размешали при температуре 40 градусов С, чтобы получить маслянистый раствор. Полученный маслянистый раствор представлял собой непрозрачную дисперсию с белым осадком. Внешний вид показан на Фиг. 3 (справа, В).
[278]
[279] Сравнительный пример 3
[280] Паклитаксел-содержащая композиция была приготовлена в соответствии с компонентами и количествами, указанными в Таблице 7. Паклитаксел и трикаприлин (Captex™ 8000, ABITEC полностью растворили в метиленхлориде (ок. 8000 объемов трикаприлина). Полученный раствор высушили в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить метиленхлорид. К полученной смеси добавили PECEOL™ (Gattefosse) и Tween™ 80. Полученную смесь размешали при температуре 40 градусов С, чтобы получить маслянистый раствор. Полученный маслянистый раствор представлял собой непрозрачную дисперсию с белым осадком. Внешний вид показан на Фиг. 4 (справа, В).
[282]
[283] Экспериментальный пример 3. Оценка стабильности желатиновых капсул
[284] Мягкие капсулы, приготовленные в Примере 27 и Примере 48, помещены в емкость из ПЭНД (полиэтилен низкого давления), которую затем хранили при температуре 25 градусов С и относительной влажности 60% в течение 6 месяцев с целью оценки стабильности желатиновых капсул. Стабильность желатиновых капсул была оценена посредством наблюдения за их внешним видом и за утечкой содержимого из капсул. Результаты показаны в Таблице 8.
[286] Результаты, приведенные в Таблице 8, свидетельствуют о том, что мягкие капсулы, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, обладают превосходной стабильностью.
[287]
[288] Экспериментальный пример 4. Оценка in vivo скорости всасывания
[289] Маслянистый раствор, содержащий доцетаксел, приготовленный в Примере 27, был введен перорально с дозировкой 125 мг/кг мышам ICR (возраст 6 недель, самки, Orient Bio, Республика Корея) с использованием гастрального зонда. Через 0 мин., 15 мин., 30 мин., 1 ч, 2 ч, 4 ч, и 6 ч после введения лекарственного препарата кровь была взята из надглазничной вены мышей, обработана в центрифуге 8000×g при температуре 4 градуса С в течение 20 мин., чтобы получить пробы плазмы, которые хранили при температуре минус 70 градусов С.
[290] Пробы плазмы перевели в жидкое состояние, затем размешали вихревым смесителем в течение 1 мин. Внутренний эталонный раствор (паклитаксел 10 мкг/мл в ацетонитриле) (200,0 мкл) и ацетонитрил (400,0 мкл добавили в пробы плазмы (200,0 мкл), которые затем размешали вихревым смесителем, 3000 об. в мин. в течение 5 мин. Каждую пробу обработали в центрифуге 14000×g при температуре 8 градусов С в течение 20 мин. В каждом случае взяли надосадочную жидкость (300 мкл) и профильтровали через шприцевой фильтр (фторопласт, Chromdisc, 13 мм, размер пор 0,20 мм). В каждом случае взяли фильтрат (200,0 мкл) и подвергли его анализу с использованием ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии).
[291] Условия анализа с использованием ВЭЖХ указаны ниже.
[292] ВЭЖХ: Shimadzu LC-20AD
[293] Детектор: Shimadzu SPD-20A
[294] Колонна: Shim-pack GIS, 5 мкм ODS, 250 х 4,6 мм ID.
[295] Процессор для обработки данных: Labsolutions, Shimadzu
[296] Объем впрыска: 100,0 мкл
[297] Расход: 1,0 мл/мин.
[298] Температура колонны: 40 градусов С
[299] Длина волны: 227 нм
[300] Мобильная фаза: (А) АЦН, (В) ДВ (где АЦН: ацетонитрил, ДВ: дистиллированная вода)
[301]
[302] Фармакокинетические параметры, рассчитанные из концентрации доцетаксела в крови, приведены в таблице 9.
[304] Результаты, приведенные в Таблице 9, свидетельствуют о том, что фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением характеризуется быстрой усвояемостью с самого начала и демонстрирует значительно более высокую in vivo скорость всасывания.
[305]
[306] Экспериментальный пример 5. Оценка in vivo скорости всасывания
[307] Маслянистый раствор, содержащий паклитаксел, приготовленный в Примере 48, был введен перорально с дозировкой 250 мг/кг мышам ICR (возраст 6 недель, самки, Orient Bio, Республика Корея) с использованием гастрального зонда. Через 0 мин., 15 мин., 30 мин., 1 ч, 2 ч, 4 ч и 6 ч после введения лекарственного препарата кровь была взята из надглазничной вены мышей, обработана в центрифуге 8000×g при температуре 4 градуса С в течение 20 мин., чтобы получить пробы плазмы, которые хранили при температуре минус 70 градусов С.
[308] Пробы плазмы перевели в жидкое состояние, затем размешали вихревым смесителем в течение 1 мин. Внутренний эталонный раствор (доцетаксел 10 мкг/мл в ацетонитриле) (200,0 мкл) и ацетонитрил (400,0 мкл добавили в пробы плазмы (200,0 мкл), которые затем размешали вихревым смесителем, 3000 оборотов в мин. в течение 5 мин. Каждую пробу обработали в центрифуге 14000×g при температуре 8 градусов С в течение 20 мин. В каждом случае взяли надосадочную жидкость (300 мкл) и профильтровали через шприцевой фильтр (фторопласт, Chromdisc, 13 мм, размер пор 0,20 мм). В каждом случае взяли фильтрат (200,0 мкл) и подвергли его анализу с использованием ВЭЖХ в тех же самых условиях, что и ВЭЖХ в Экспериментальном примере 1.
[309] Фармакокинетические параметры, рассчитанные из концентрации паклитаксела в крови, приведены в таблице 10.
[311] Результаты, приведенные в Таблице 10, свидетельствуют о том, что фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением характеризуется быстрой усвояемостью с самого начала и демонстрирует значительно более высокую степень всасывания в организме.
Claims (34)
1. Фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая
(a) таксан в виде паклитаксела или доцетаксела,
(b) среднецепочечный триглицерид, представляющий собой один или более из компонентов, выбранных из группы компонентов, содержащей триацетин, трипропионин, трибутирин, тривалерин, трикапроин, трикаприлин, трикаприн, тригептаноин, тринонаноин, триундеканоин, трилаурин, тритридеканоин, тримиристин, трипентадеканоин, трипальмитин, глицерил тригептадеканоат и триолеин,
(c) олеоилглицериновый комплекс, содержащий 30-65 вес.% моноолеоилглицерина; 15-50 вес.% диолеоилглицерина и 2-20 вес.% триолеоилглицерина, и
(d) поверхностно-активное вещество, представляющее собой один или более из компонентов, выбранных из группы компонентов, содержащей блоксополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена, эфир сорбитана, полиоксиэтилен сорбитан и полиоксиэтиленовый эфир.
2. Фармацевтическая композиция для перорального приема по п. 1, в которой олеоилглицериновый комплекс содержит 32-52 вес.% моноолеоилглицерина; 30-50 вес.% диолеоилглицерина и 5-20 вес.% триолеоилглицерина.
3. Фармацевтическая композиция для перорального приема по п. 1, в которой олеоилглицериновый комплекс содержит 55-65 вес.% моноолеоилглицерина; 15-35 вес.% диолеоилглицерина и 2-10 вес.% триолеоилглицерина.
4. Фармацевтическая композиция для перорального приема по любому из пп. 1-3, содержащая 0,5-1,5 вес.% таксана, 20-35 вес.% среднецепочечного триглицерида, 45-60 вес.% олеоилглицеринового комплекса и 15-25 вес.% поверхностно-активного вещества.
5. Фармацевтическая композиция для перорального приема по п. 4, содержащая 0,8-1,2 вес.% таксана, 25-30 вес.% среднецепочечного триглицерида, 50-55 вес.% олеоилглицеринового комплекса и 15-20 вес.% поверхностно-активного вещества.
6. Фармацевтическая композиция для перорального приема по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащая эфир полиоксила глицерила жирной кислоты.
7. Фармацевтическая композиция для перорального приема по п. 6, в которой эфир полиоксила глицерила жирной кислоты представляет собой один или более из компонентов, выбранных из группы компонентов, содержащей каприлкапроил полиоксилглицерид, лауроил полиоксилглицерид и стеароил полиоксилглицерид.
8. Фармацевтическая композиция для перорального приема по п. 7, в которой эфир полиоксила глицерила жирной кислоты представляет собой один или более из компонентов, выбранных из группы компонентов, содержащей каприлокапроил полиоксил-32 глицерид, лауроил полиоксил-32 глицерид и стеароил полиоксил-32 глицерид.
9. Фармацевтическая композиция для перорального приема по п. 6, содержащая 4-40 вес.% таксана, 10-30 вес.% среднецепочечного триглицерида, 30-70 вес.% олеоилглицеринового комплекса, 5-30 вес.% поверхностно-активного вещества и 10-30 вес.% эфира полиоксила глицерила жирной кислоты.
10. Фармацевтическая композиция для перорального приема по п. 6, содержащая 4-25 вес.% таксана, 10-20 вес.% среднецепочечного триглицерида, 40-60 вес.% олеоилглицеринового комплекса, 10-25 вес.% поверхностно-активного вещества и 10-20 вес.% эфира полиоксила глицерила жирной кислоты.
11. Способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема по п. 1, включающий
(i) растворение таксана и среднецепочечного триглицерида в органическом растворителе и
(ii) удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i), с последующим смешиванием с олеоилглицериновым комплексом, содержащим 30-65 вес.% моноолеоилглицерина, 15-50 вес.% диолеоилглицерина и 2-20 вес.% триолеоилглицерина, и с поверхностно-активным веществом.
12. Способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема по п. 1, включающий
(i') растворение таксана, среднецепочечного триглицерида, олеоилглицеринового комплекса, содержащего 30-65 вес.% моноолеоилглицерина, 15-50 вес.% диолеоилглицерина и 2-20 вес.% триолеоилглицерина, а также поверхностно-активного вещества в органическом растворителе и
(ii') удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i').
13. Способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема по п. 6, включающий
(i'') растворение таксана и эфира полиоксила глицерила жирной кислоты в органическом растворителе,
(ii'') удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i''), с последующим смешиванием со среднецепочечным триглицеридом, олеоилглицериновым комплексом, содержащим 30-65 вес.% моноолеоилглицерина, 15-50 вес.% диолеоилглицерина и 2-20 вес.% триолеоилглицерина, а также с поверхностно-активным веществом, чтобы получить следующий раствор, и
(iii'') в некоторых случаях заполнение мягкой капсулы тем раствором, который был получен на этапе (ii'').
14. Способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема по п. 6, включающий
(i''') растворение в органическом растворителе таксана, среднецепочечного триглицерида, олеоилглицеринового комплекса, содержащего 30-65 вес.% моноолеоилглицерина, 15-50 вес.% диолеоилглицерина и 2-20 вес.% триолеоилглицерина, а также поверхностно-активного вещества и эфира полиоксила глицерила жирной кислоты,
(ii''') удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i'''), и
(iii''') в некоторых случаях заполнение мягкой капсулы тем раствором, который был получен на этапе (ii''').
15. Способ по любому из пп. 11-14, в котором олеоилглицериновый комплекс содержит 32-52 вес.% моноолеоилглицерина, 30-50 вес.% диолеоилглицерина и 5-20 вес.% триолеоилглицерина.
16. Способ по любому из пп. 11-14, в котором олеоилглицериновый комплекс содержит 55-65 вес.% моноолеоилглицерина, 15-35 вес.% диолеоилглицерина и 2-10 вес.% триолеоилглицерина.
17. Способ по любому из пп. 13 или 14, в котором эфир полиоксила глицерила жирной кислоты представляет собой один или более из компонентов, выбранных из группы компонентов, содержащей каприлокапроил полиоксилглицерид, лауроил полиоксилглицерид и стеароил полиоксилглицерид.
18. Способ по п. 17, в котором эфир полиоксила глицерила жирной кислоты представляет собой один или более из компонентов, выбранных из группы компонентов, содержащей каприлокапроил полиоксил-32 глицерид, лауроил полиоксил-32 глицерид и стеароил полиоксил-32 глицерид.
19. Способ по любому из пп. 11-14, в котором органический растворитель представляет собой один или более из компонентов, выбранных из группы компонентов, содержащей галогенированное алкильное соединение, спирт и кетон.
20. Способ по п. 19, в котором органический растворитель представляет собой один или более из компонентов, выбранных из группы компонентов, содержащей метиленхлорид и этанол.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2014-0150173 | 2014-10-31 | ||
KR1020140150173A KR101542364B1 (ko) | 2014-10-31 | 2014-10-31 | 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 |
PCT/KR2015/007987 WO2016068457A1 (ko) | 2014-10-31 | 2015-07-30 | 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017118733A3 RU2017118733A3 (ru) | 2018-11-30 |
RU2017118733A RU2017118733A (ru) | 2018-11-30 |
RU2683326C2 true RU2683326C2 (ru) | 2019-03-28 |
Family
ID=53886623
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017118733A RU2683326C2 (ru) | 2014-10-31 | 2015-07-30 | Фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая таксан |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10653663B2 (ru) |
EP (1) | EP3213746B1 (ru) |
JP (1) | JP6521274B2 (ru) |
KR (1) | KR101542364B1 (ru) |
CN (2) | CN112691078B (ru) |
BR (1) | BR112017008033B1 (ru) |
CA (1) | CA2966146C (ru) |
ES (1) | ES2971042T3 (ru) |
RU (1) | RU2683326C2 (ru) |
WO (1) | WO2016068457A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201703562B (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101612255B1 (ko) | 2015-07-30 | 2016-04-20 | 대화제약 주식회사 | 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 |
KR101612257B1 (ko) | 2015-07-30 | 2016-04-20 | 대화제약 주식회사 | 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 |
KR20200005110A (ko) * | 2018-07-05 | 2020-01-15 | 대화제약 주식회사 | 탁산-함유 약학 조성물을 함유하는 의약품의 안정성 개선방법 |
KR102093100B1 (ko) * | 2018-07-11 | 2020-03-26 | 대화제약 주식회사 | 산화 안정성이 향상된 탁산을 포함하는 경구용 약학 조성물 |
EP3955894A1 (en) | 2019-04-18 | 2022-02-23 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd | Self-emulsifying drug delivery systems for delivery of lipophilic compounds |
KR102185475B1 (ko) | 2019-06-20 | 2020-12-02 | 대화제약 주식회사 | 이리노테칸 자유 염기를 포함하는 경구투여용 약학 조성물 |
KR20240047637A (ko) * | 2022-10-05 | 2024-04-12 | 한국과학기술연구원 | 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002064132A2 (en) * | 2001-01-18 | 2002-08-22 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
WO2004009076A1 (en) * | 2002-07-20 | 2004-01-29 | Korea Institute Of Science And Technology | Paclitaxel composition for the intravesical treatment of bladder tumor and preparation method thereof |
KR20040009015A (ko) * | 2002-07-20 | 2004-01-31 | 한국과학기술연구원 | 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법 |
WO2008144888A1 (en) * | 2007-05-25 | 2008-12-04 | The University Of British Columbia | Formulations for the oral administration of therapeutic agents and related methods |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2326485C (en) * | 1998-04-01 | 2008-12-09 | Rtp Pharma Inc. | Anticancer compositions |
WO2002087563A2 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising an anti-microtubule agent and a polypeptide or a polysaccharide and the use thereof for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory conditions |
AU2002363959B2 (en) * | 2001-12-03 | 2007-12-13 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
KR100441167B1 (ko) * | 2001-12-27 | 2004-07-21 | 씨제이 주식회사 | 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물 |
EP1498120A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Aventis Pharma S.A. | Semi-solid formulations for the oral administration of taxoids |
EP1498143A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Aventis Pharma S.A. | Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for the oral administration of taxoids |
US20050191343A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-09-01 | Shire Laboratories, Inc. | Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds |
FR2873585B1 (fr) * | 2004-07-27 | 2006-11-17 | Aventis Pharma Sa | Nouvelles formulations galeniques de principes actifs |
KR100737742B1 (ko) | 2005-12-05 | 2007-07-10 | 대화제약 주식회사 | 파클리탁셀 조성물의 제조 방법 |
DE102007063134A1 (de) * | 2007-12-24 | 2009-06-25 | Sasol Germany Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Öl in Wasser Emulsionen aus selbstemulgierenden Gelkonzentraten |
-
2014
- 2014-10-31 KR KR1020140150173A patent/KR101542364B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-07-30 RU RU2017118733A patent/RU2683326C2/ru active
- 2015-07-30 EP EP15854685.3A patent/EP3213746B1/en active Active
- 2015-07-30 CN CN202110085780.4A patent/CN112691078B/zh active Active
- 2015-07-30 ES ES15854685T patent/ES2971042T3/es active Active
- 2015-07-30 BR BR112017008033-8A patent/BR112017008033B1/pt active IP Right Grant
- 2015-07-30 WO PCT/KR2015/007987 patent/WO2016068457A1/ko active Application Filing
- 2015-07-30 CN CN201580059319.4A patent/CN106999440B/zh active Active
- 2015-07-30 US US15/523,021 patent/US10653663B2/en active Active
- 2015-07-30 CA CA2966146A patent/CA2966146C/en active Active
- 2015-07-30 JP JP2017543682A patent/JP6521274B2/ja active Active
-
2017
- 2017-05-24 ZA ZA2017/03562A patent/ZA201703562B/en unknown
-
2020
- 2020-04-10 US US16/845,246 patent/US11116744B2/en active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002064132A2 (en) * | 2001-01-18 | 2002-08-22 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
WO2004009076A1 (en) * | 2002-07-20 | 2004-01-29 | Korea Institute Of Science And Technology | Paclitaxel composition for the intravesical treatment of bladder tumor and preparation method thereof |
KR20040009015A (ko) * | 2002-07-20 | 2004-01-31 | 한국과학기술연구원 | 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법 |
KR20040009016A (ko) * | 2002-07-20 | 2004-01-31 | 한국과학기술연구원 | 방광내 투여를 통한 방광암치료용 파클리탁셀 조성물 및그의 제조 방법 |
US20060104999A1 (en) * | 2002-07-20 | 2006-05-18 | Hesson Chung | Composition for solubilization of paclitaxel and preparation method thereof |
RU2291693C2 (ru) * | 2002-07-20 | 2007-01-20 | Дэва Фарм Компани Лтд | Композиция для солюбилизации паклитаксела и способ ее получения |
WO2008144888A1 (en) * | 2007-05-25 | 2008-12-04 | The University Of British Columbia | Formulations for the oral administration of therapeutic agents and related methods |
RU2485975C2 (ru) * | 2007-05-25 | 2013-06-27 | Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа | Составы для перорального введения лекарственных средств и родственные способы |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
AHMAD J et al. Solid-Nanoemulsion Preconcentrate for Oral Delivery of Paclitaxel: Formulation Design, Biodistribution, and gamma Scintigraphy Imaging. BioMed Research International. 14.07.2014, vol.2014, pages 1-12. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112691078A (zh) | 2021-04-23 |
KR101542364B1 (ko) | 2015-08-07 |
BR112017008033A2 (pt) | 2018-01-23 |
EP3213746A1 (en) | 2017-09-06 |
ES2971042T3 (es) | 2024-06-03 |
CN106999440B (zh) | 2021-02-12 |
WO2016068457A1 (ko) | 2016-05-06 |
CA2966146A1 (en) | 2016-05-06 |
JP6521274B2 (ja) | 2019-05-29 |
CN106999440A (zh) | 2017-08-01 |
EP3213746C0 (en) | 2023-12-27 |
ZA201703562B (en) | 2018-11-28 |
RU2017118733A3 (ru) | 2018-11-30 |
US10653663B2 (en) | 2020-05-19 |
US20200237707A1 (en) | 2020-07-30 |
US11116744B2 (en) | 2021-09-14 |
CN112691078B (zh) | 2023-03-10 |
CA2966146C (en) | 2022-04-26 |
US20170312244A1 (en) | 2017-11-02 |
EP3213746B1 (en) | 2023-12-27 |
EP3213746A4 (en) | 2018-06-27 |
RU2017118733A (ru) | 2018-11-30 |
JP2017537976A (ja) | 2017-12-21 |
BR112017008033B1 (pt) | 2023-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2683326C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая таксан | |
JP5753157B2 (ja) | 親水性薬剤の自己マイクロエマルジョン化経口医薬組成物およびその調製方法 | |
GB2556960A (en) | Cannabinoid formulations | |
CN111757729A (zh) | 包含大麻素的改性释放组合物 | |
JP2006501134A (ja) | 高い生物学的利用能を有する、経口活性タキサン誘導体の医薬組成物 | |
CN1128671A (zh) | 含环孢菌素的软胶囊组合物 | |
TW200817046A (en) | An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs | |
CN1180840C (zh) | 含有环孢菌素的软胶囊制剂 | |
US11020370B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration comprising high concentration taxane | |
JP2003503339A (ja) | 抗癌剤を含有する自己乳化システム | |
KR101612255B1 (ko) | 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 | |
US10987335B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration comprising high concentration taxane | |
KR101612259B1 (ko) | 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 | |
KR102093100B1 (ko) | 산화 안정성이 향상된 탁산을 포함하는 경구용 약학 조성물 | |
KR101612260B1 (ko) | 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 | |
KR20200035383A (ko) | 탁산-함유 약학 조성물을 함유하는 의약품의 안정성 개선방법 |