KR20240047637A - 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20240047637A
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방하림
추성남
신봄이
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한국과학기술연구원
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Abstract

본 발명은 (a) 탁산; (b) 트리아세틴, 트리부티린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 및 트리올레인으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 미디움 체인 트리글리세라이드; (c) 모노올레일 글리세롤, 다이올레일 글리세롤, 및 트리올레일 글리세롤을 포함하고, 상기 모노올레일 글리세롤의 함량이 30 내지 99.9 중량%인 올레일 글리세롤 복합체; (d) 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합; 및 (e) 계면활성제;를 포함하는, 경구투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법 등에 관한 것임.

Description

탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법{Pharmaceutical composition for oral administration comprising taxane and preparing method thereof}
본 발명은 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법 등에 관한 것이다.
탁산(taxane)은 주목(Taxus) 속 식물에 의하여 생산되는 디테르펜(diterpene, C20) 화합물로, 세포성 세포골격 시스템에서 미세소관의 조직화에 작용함으로써 증식방지 효과를 나타냄으로써 난소암, 유방암, 식도암, 흑색종, 백혈병 등 각종 암에 대해 현저한 세포독성을 가지므로 화학요법 제제로 널리 사용되고 있다. 탁산의 비제한적인 예로는 파클리탁셀(Taxol®), 도세탁셀(Taxotere®), 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 테세탁셀 등이 있으며 주로 비경구 투여 형태로 시판되고 있다.
탁산은 물에 대한 용해도가 매우 낮은 것으로 알려져 있어, 예를 들어 파클리탁셀-함유 제제인 탁솔(Taxol®)은 현재 에멀젼 예비농축액(emulsion preconcentrate) 형태로 제제화되어, 주사전에 희석하여 사용되고 있다. 그러나, 주사제 형태의 사용으로 인한 환자의 순응도(patient compliance), 제제의 안정성, 및 인체에 대한 안전성 등의 문제를 극복하기 위하여 경구투여용 제제에 대한 연구가 진행되고 있다.
한편, 파클리탁셀 등의 탁산을 경구투여할 경우, 외부로 향한 유출 펌프 작용으로 인해 낮은 경구 생체이용률을 나타낸다고 보고된 바 있으며(Walle 등, Drug Metabo. Disp. 26(4): 343 - 346 (1998)), 또한 경구 투여시 파클리탁셀은 매우 불완전하게 흡수된다고(1 % 이하) 보고된 바 있다(Eiseman 등, Second NCI Workshop on Taxol and Taxus(sept. 1992), Suffness(ed.) 등, TaxolTM Science and Applications, CRC Press (1995)).
또한, 종래의 파클리탁셀의 경구용 가용화 조성물은 반고체(semi-solid form) 형태로 냉장보관되며, 사용 시 용액 형태로 전환하여 환자에게 경구투여된다. 그러나 반고체 형태로 냉장보관되는 상기 조성물은 실온에서 용액으로 전환되지 아니하며, 장시간 방치하더라도 여전히 반고체 형태로 존재한다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 올레일 글리세롤 복합체, 콜레스테롤 또는 이의 유도체, 및 계면활성제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물을 개발하고, 상기 약학 조성물이 실온에서 액상으로 존재하여 환자에게 용이하게 투여할 수 있을 뿐 아니라 경구 흡수율이 높아 투여액량이 감소한다는 점을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 (a) 탁산; (b) 트리아세틴, 트리부티린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 및 트리올레인으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 미디움 체인 트리글리세라이드; (c) 모노올레일 글리세롤, 다이올레일 글리세롤, 및 트리올레일 글리세롤을 포함하고, 상기 모노올레일 글리세롤의 함량이 30 내지 99.9 중량%인 올레일 글리세롤 복합체; (d) 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합; 및 (e) 계면활성제;를 포함하는, 경구투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 콜레스테롤 유도체는 콜레스테릴 아세테이트(cholesteryl acetate), 베타-시토스테롤(β-sitosterol), 베타-시토스테롤 아세테이트(β-sitosterol acetate), 또는 이들의 조합 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 계면활성제는 트윈 80(Tween 80), TPGS(D-α-Tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate), 및 이들의 조합 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 약학 조성물은 약학 조성물의 전체 중량을 기준으로 (d) 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합 0.9 ~ 7.2 중량%, 바람직하게는 2 ~ 3 중량%을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 약학 조성물은 (a) 탁산과 (d) 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합의 중량비가 1:1.5 ~ 1:2인 것일 수 있으며, 바람직하게는 1:1.8일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 약학 조성물은 전체 중량을 기준으로 (a) 탁산 0.5 ~ 4 중량%; (b) 미디움 체인 트리글리세라이드 15 ~ 35 중량%; (c) 올레일 글리세롤 복합체 40 ~ 60 중량%; (d) 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합 0.9 ~ 7.2 중량%; 및 (e) 계면활성제 10 ~ 30 중량%를 포함하는 것일 수 있다. 바람직하게는, (a) 탁산 0.5 ~ 2 중량%; (b) 미디움 체인 트리글리세라이드 20 ~ 30 중량%; (c) 올레일 글리세롤 복합체 45 ~ 55 중량%; (d) 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합 2 ~ 3 중량%; 및 (e) 계면활성제 15 ~ 25 중량%를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 약학 조성물은 (a) 내지 (e)가 물리적으로 혼합된 것일 수 있다. 즉, 상기 약학 조성물 내에서 (a) 내지 (e)간에 공유결합 또는 이온결합이 형성되지 않은 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 약학 조성물은 실온 조건에서 액상(liquid phase), 바람직하게는 오일 액상(oily liquid)일 수 있다. 따라서 별도의 가온 조건 없이도 제조가 가능하나, 제조 효율을 높이기 위해 가온 단계를 추가할 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 탁산; (b) 트리아세틴, 트리부티린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 및 트리올레인으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 미디움 체인 트리글리세라이드; (c) 모노올레일 글리세롤, 다이올레일 글리세롤, 및 트리올레일 글리세롤을 포함하고, 상기 모노올레일 글리세롤의 함량이 30 내지 99.9 중량%인 올레일 글리세롤 복합체; (d) 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합; 및 (e) 계면활성제;를 혼합하는 단계를 포함하는, 경구투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 제조방법은 (a) 내지 (e)를 용매 없이 물리적으로 혼합하거나 용매를 첨가하여 물리적으로 혼합한 후 용매를 제거하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 용매는 디클로로메탄(dichloromethane, DCM, CH2Cl2), 클로로포름(choloroform, CHCl3)과 같은 수불용성 비양성자성 용매(water-insoluble aprotic solvent), 에탄올, 메탄올과 같은 양성자성 용매(protic solvent), 아세톤, 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 디메틸포름아미드(dimethylformamide), 아세토니트릴(acetonitrile, CH3CN), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF, oxolane)과 같은 수용성 비양성자성 용매(water-soluble aprotic solvent), 핵산, 벤젠, 톨루엔, 사염화탄소(CCl4), 디에틸 에테르(diethyl ether, Et2O)와 같은 무극성 용매 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 수불용성 비양성자성 용매 또는 양성자성 용매일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 수불용성 비양성자성 용매일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 제조방법은 가열건조, 회전농축, 또는 동결건조하는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 가열 건조 시 온도는 40 ~ 60 ℃, 바람직하게는 50 ℃일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 경구 투여용 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 탁산의 체내 전달 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 경구 투여용 약학 조성물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 경구 투여용 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 경구 투여용 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 경구 투여용 약학 조성물은 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합을 포함하여 높은 점막 흡착성을 유지하고, 막 유동성을 조절할 수 있으며, 계면활성제로 트윈 80 외에 TPGS를 포함하여 산화 및 물리적 안정성을 높여 경구 흡수율을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 경구 투여용 약학 조성물은 높은 용해도와 생체이용률을 가지므로 캡슐을 이용하여 투여함으로써 환자의 복용편의성을 개선할 수 있다. 또한, 탁산을 상대적으로 저농도로 포함하는 조성물을 투여하더라도 기존과 동일 또는 그보다 우수한 효능을 나타내므로 고가의 약물 비용을 줄일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 경구 투여용 약학 조성물은 공유결합 또는 이온결합으로 복합체를 형성한 것이 아니라 물리적으로 혼합된 형태로 간단하게 제조가 가능하며, 무정형 탁산이 아닌 결정형 탁산을 이용하더라도 침전을 최소화할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 경구 투여용 약학 조성물의 효과는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 중량비에 따라 미디움 체인 트라이글리세라이드(Captex® 8000), 올레일 글리세롤 복합체(Peceol®), 및 트윈 80을 포함하는 조성물(eLiporaxel)에 파클리탁셀과 콜레스테롤을 용해한 결과를 광학 및 편광현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 것이다. 도 1a는 파클리탁셀 4.0 중량%, 콜레스테롤 7.2 중량%, 조성물(eLiporaxel) 88.8 중량%, 도 1b는 파클리탁셀 5.0 중량%, 콜레스테롤 9.0 중량%, 조성물(eLiporaxel) 86.0 중량%, 도 1c는 파클리탁셀 10.0 중량%, 콜레스테롤 18.0 중량%, 조성물(eLiporaxel) 72.0 중량%인 경우를 나타낸 것이다.
도 2는 중량비에 따라 미디움 체인 트라이글리세라이드(Captex® 8000), 올레일 글리세롤 복합체(Peceol®), 및 트윈 80을 포함하는 조성물(eLiporaxel)에 콜레스테롤을 1-10 중량% 용해한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 중량비에 따라 미디움 체인 트라이글리세라이드(Captex® 8000), 올레일 글리세롤 복합체(Peceol®), 및 트윈 80을 포함하는 조성물(eLiporaxel)에 콜레스테릴 아세테이트를 11-20 중량% 용해한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 중량비에 따라 미디움 체인 트라이글리세라이드(Captex® 8000), 올레일 글리세롤 복합체(Peceol®), 및 트윈 80을 포함하는 조성물(eLiporaxel)에 베타-시토스테롤을 1-10 중량% 용해한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 중량비에 따라 미디움 체인 트라이글리세라이드(Captex® 8000), 올레일 글리세롤 복합체(Peceol®), 및 트윈 80을 포함하는 조성물(eLiporaxel)에 베타-시토스테롤 아세테이트를 1-10 중량% 용해한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 중량비에 따라 미디움 체인 트라이글리세라이드(Captex® 8000), 올레일 글리세롤 복합체(Peceol®), 및 트윈 80을 포함하는 조성물(eLiporaxel)에 TPGS를 1-10 중량% 용해한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 비교예 1(liporaxel)과 실시예 1-4, 1-5, 1-6의 시간에 따른 혈중 파클리탁셀의 농도(μg/ml)를 나타낸 것이다.
도 8은 비교예 1(liporaxel)과 실시예 1-4, 1-5, 1-6의 AUC%를 나타낸 것이다.
도 9는 비교예 1(liporaxel)과 실시예 1-8, 1-9의 시간에 따른 혈중 파클리탁셀의 농도(μg/ml)를 나타낸 것이다.
도 10는 비교예 1(liporaxel)과 실시예 1-8, 1-9의 AUC%를 나타낸 것이다.
도 11은 비교예 1(liporaxel)과 실시예 1-1, 1-2, 1-3, 1-7의 AUC%를 나타낸 것이다.
도 12는 시차 주사 열량측정법(DSC)의 결과를 나타낸 것으로서, 도 12a는 무정형 파클리탁셀, 도 12b는 결정형 파클리탁셀의 DSC 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 시차 주사 열량측정법(DSC)의 결과를 나타낸 것으로서, 도 13a는 콜레스테롤, 도 13b는 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤의 혼합물의 DSC 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 시차 주사 열량측정법(DSC)의 결과를 나타낸 것으로서, 도 14a는 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤을 디클로로메탄에 녹인 후 용매를 제거하여 제조한 조성물, 도 14b는 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤을 아세톤에 녹인 후 용매를 제거하여 제조한 조성물의 DSC 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 시차 주사 열량측정법(DSC)의 결과를 나타낸 것으로서, 도 15a는 무정형 파클리탁셀, 도 15b는 무정형 파클리탁셀을 에탄올에 녹인 후 용매를 제거하여 제조한 조성물, 도 15c는 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤을 에탄올에 녹인 후 용매를 제거하여 제조한 조성물의 DSC 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 X-ray 회절 분석법(XRD)의 결과를 나타낸 것으로서, 도 16a는 무정형 파클리탁셀, 도 16b는 콜레스테롤, 도 16c는 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤의 혼합물, 도 16d는 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤을 디클로로메탄에 녹인 후 용매를 제거하여 제조한 조성물의 XRD 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 X-ray 회절 분석법(XRD)의 결과를 나타낸 것으로서, 도 17a는 콜레스테롤, 도 17b는 결정형 파클리탁셀, 도 17c는 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤을 아세톤에 녹인 후 용매를 제거하여 제조한 조성물의 XRD 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 주사전자현미경(SEM) 이미지를 나타낸 것으로서, 도 18a는 파클리탁셀을 디클로로메탄에 녹인 후 용매를 제거하여 제조한 조성물, 도 18b는 파클리탁셀을 아세톤에 녹인 후 용매를 제거하여 제조한 조성물, 도 18c는 파클리탁셀과 콜레스테롤을 디클로로메탄에 녹인 후 용매를 제거하여 제조한 조성물, 도 18d는 파클리탁셀과 콜레스테롤을 아세톤에 녹인 후 용매를 제거하여 제조한 조성물, 도 18e는 파클리탁셀과 콜레스테릴 아세테이트를 디클로로메탄에 녹인 후 용매를 제거하여 제조한 조성물, 도 18f는 파클리탁셀과 콜레스테릴 아세테이트를 아세톤에 녹인 후 용매를 제거하여 제조한 조성물의 SEM 이미지를 나타낸 것이다.
본 발명은 (a) 탁산; (b) 트리아세틴, 트리부티린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 및 트리올레인으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 미디움 체인 트리글리세라이드; (c) 모노올레일 글리세롤, 다이올레일 글리세롤, 및 트리올레일 글리세롤을 포함하고, 상기 모노올레일 글리세롤의 함량이 30 내지 99.9 중량%인 올레일 글리세롤 복합체; (d) 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합; 및 (e) 계면활성제;를 포함하는, 경구투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 올레일 글리세롤 복합체, 및 계면활성제를 포함하는 조성물에 콜레스테롤 또는 이의 유도체를 더 포함하는 경우 경구 흡수율이 증가한다는 점을 확인하고, 계면활성제로서 트윈 80 외에 TPGS를 더 포함하는 경우 생체 이용률이 향상된다는 점을 확인하였다. 또한, 상기 조성물은 실온에서 액상이므로, 가온 등의 추가적인 처리 없이도 환자에게 직접 투여가 가능하며 무정형 탁산이 아닌 결정형 탁산을 이용하더라도 침전을 최소화할 수 있다는 점을 밝혔다.
본 발명에서, “탁산(taxane)”은 주목(Taxus) 속 식물에 의하여 생산되는 디테르펜(diterpenes, C20) 화합물을 의미하며, 비제한적인 예로서, 상기 탁산은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸파클리탁셀(t-acetylpaclitaxel), 10-데스아세틸파클리탁셀(10-desacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, “미디움 체인 트리글리세라이드(medium chain triglycerides)”는 포화 또는 불포화 C2-C20 지방산 3분자와 글리세롤 1분자가 에스테르 결합으로 연결된 물질을 의미한다. 비제한적인 예로서, 상기 미디움 체인 트리글리세라이드는 트리아세틴(triacetin), 트리부티린(tributyrin), 트리카프로인(tricaproin), 트리카프릴린(tricaprylin), 트리카프린(tricaprin), 트리올레인(triolein), 이들의 혼합물 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "올레일 글리세롤 복합체(oleoyl glycerol complex)"는 올레산(oleic acid)의 트리글리세롤을 주로 함유하는 식물유의 부분 글리세롤분해(partial glycerolysis)에 의해 얻어지거나 혹은 글리세롤과 올레산의 에스테르화에 의해 얻어진 복합체를 의미한다. 부분 글리세롤분해 및/또는 에스테르화에 따라 모노올레일 글리세롤, 다이올레일 글리세롤, 및 트리올레일 글리세롤의 함량이 달라지게 된다. 본 발명은 30 내지 99.9 중량%의 모노올레일 글리세롤을 포함하는 올레일 글리세롤 복합체를 포함할 수 있으며, 바람직하게는, 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체를 사용할 수 있다. 본 발명의 일 구현예로서, 상기 올레일 글리세롤 복합체는 32 내지 52 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 30 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 5 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 가질 수 있다. 본 발명의 다른 구현예로서, 상기 올레일 글리세롤 복합체는 55 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 35 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량: 및 2 내지 10 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 가질 수 있다. 또한, 상기 함량비를 갖는 상업적으로 구입가능한 올레일 글리세롤 복합체, 예를 들어 페세올(PECEOL®, Gattefosse) 또는 카프멀(CAPMUL®, Abitec) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서, “계면활성제”는 폴록사머®(Poloxamer®)와 같은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 스판®(Span®)과 같은 솔비탄 에스테르, 트윈®(Tween®)과 같은 폴리옥시에틸렌 솔비탄, 브리즈®(Brij®)과 같은 폴리옥시에틸렌 에테르, TPGS 등일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 실온 조건에서 액상 상태일 수 있다. 본 발명에서, “실온”은 식품공전에 고시된 바와 같이, 1 ~ 35℃일 수 있으며, 바람직하게는 20 ~ 35℃일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, (a) 탁산 0.5 ~ 4 중량%; (b) 미디움 체인 트리글리세라이드 15 ~ 35 중량%; (c) 올레일 글리세롤 복합체 40 ~ 60 중량%; (d) 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합 0.9 ~ 7.2 중량%; 및 (e) 계면활성제 10 ~ 30 중량%를 혼합하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 제조방법은 (a) 내지 (e)를 용매 없이 물리적으로 혼합하거나 용매를 첨가하여 물리적으로 혼합한 후 용매를 제거하는 것일 수 있다.
상기 용매는 상기 (a) 내지 (e)를 녹일 수 있는 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 전체 조성물 부피의 5~40%의 양으로 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 10~25%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예로서, 조성물 1L 제조 시 용매로 염화메틸렌을 200g, 약 150mL 사용할 수 있다. 상기 용매의 사용량 범위는 파클리탁셀 등의 탁산을 충분히 용해시키면서 과다한 용매의 사용으로 인한 낭비와 유기 용매 제거시의 불필요한 노력을 줄일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 제조방법은 용매를 제거하기 위해 통상의 방법을 수행할 수 있으며, 바람직하게는 가열건조, 회전농축, 또는 동결건조하는 것일 수 있다. 상기와 같이 용매를 사용한 용해 및 제거의 공정을 수행함으로써, 얻어지는 조성물 중의 각 성분들이 균일하게 용매상태로 혼합(true solution)되도록 할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 경구 투여용 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공할 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 암의 발생, 확산 또는 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "약학 조성물"은 질병의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구형 제형으로서 환자의 복용 편의성을 증진시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 경구 투여용 약학 조성물은, 상술한 (a) 내지 (e) 성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 하나 이상의 혼합물일 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수도 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수도 있다. 더 나아가, 당분야의 적정한 방법으로, 또는 Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수도 있다.
본 발명의 경구 투여용 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 약학적으로 유효한 양으로 경구 투여할 수 있으며, 본 발명의 용어 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에서, “암(cancer)”은 피부암, 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌 종양, 결장암, 직장암, 대장암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 외음부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종, 혈액암, 흉선암, 요도암, 카포식 육종, 또는 기관지암 등일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, “개체”는 암의 예방, 또는 치료가 필요한 가축, 인간 등의 포유류라면 제한되지 아니하나, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 약학 조성물은 공지된 항암제를 추가로 포함할 수 있고, 암의 예방 또는 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안 된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
실시예의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제1, 제2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다. 어떤 구성 요소가 다른 구성요소에 "연결", "결합" 또는 "접속"된다고 기재된 경우, 그 구성 요소는 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되거나 접속될 수 있지만, 각 구성 요소 사이에 또 다른 구성 요소가 "연결", "결합" 또는 "접속"될 수도 있다고 이해되어야 할 것이다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
실시예 1. 본 발명의 경구 투여용 약학 조성물의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 모든 성분을 혼합한 후, 약 37 ℃로 가열하여 오일 액상(oily liquid)의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
구체적으로, 실시예 1-1 내지 1-6은 무정형의 파클리탁셀을 용매 없이 미디움 체인 트리글리세라이드, 올레일 글리세롤 복합체, 콜레스테롤 및 이의 유도체, 계면활성제와 혼합하여 제조하였다. 실시예 1-7 내지 1-9는 무정형, 결정형, 또는 이의 혼합 형태의 파클리탁셀을 전체 중량의 1~5배의 디클로로메탄(DCM, CH2Cl2)에 용해하고, 가열 건조(50 ℃), 회전 농축, 또는 동결 건조 등을 통해 용매를 제거하여 제조하였다.
구분 성분 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 1-8 1-9
탁산 파클리탁셀 1.0 1.0 1.0 1.4 1.4 1.4 1.0 1.4 1.4
미디움 체인 트리글리세라이드 Captex8000 27.0 27.0 26.1 26.7 26.0 25.3 27.0 26.0 25.3
올레일 글리세롤 복합체 Peceol 54.0 54.0 52.2 53.4 52.0 50.6 54.0 52.0 50.6
콜레스테롤 및 이의 유도체 콜레스테롤 1.8 0.0 0.0 2.5 0.0 2.5 0.0 0.0 2.5
콜레스테릴 아세테이트 0.0 1.8 0.0 0.0 0.0 0.0 1.8 0.0 0.0
계면활성제 Tween80 16.2 16.2 15.7 16.0 15.6 15.2 16.2 15.6 15.2
TPGS 0.0 0.0 5.0 0.0 5.0 5.0 0.0 5.0 5.0
TOTAL(중량%) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
비교예 1. 종래의 경구 투여용 약학 조성물(Liporaxel ® )의 제조
대한민국 등록특허 제10-1542364호에 따라 파클리탁셀과 미디움 체인 트라이글리세라이드를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 40 ℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 올레일 글리세롤 복합체와 트윈 80을 가한 후, 약 40 ℃에서 교반하여 맑은 점조성 용액 형태의 약학 조성물을 비교예로 제조하였다. 이 때, 상기 비교예 조성물의 중량비는 파클리탁셀 : 미디움 체인 트라이글리세라이드(Captex® 8000) : 올레일 글리세롤 복합체(Peceol®) : 트윈 80 = 1.0 : 27.5 : 55.0 : 16.5였다.
실험예 1. 경구 투여용 약학 조성물의 조성 최적화
파클리탁셀과 콜레스테롤의 함량을 최적화하기 위해, 미디움 체인 트라이글리세라이드(Captex® 8000), 올레일 글리세롤 복합체(Peceol®), 및 트윈 80을 포함하는 조성물(eLiporaxel)을 제조하고, 파클리탁셀과 콜레스테롤과 용매 없이 혼합하였다. 이후 37 ℃에서 30분간 방치한 다음, 볼텍스 믹서(vortex mixer)로 교반하고, 배쓰 소니케이터(bath sonicator)로 초음파 처리하여 용해 정도를 광학 및 편광현미경으로 관찰하였다.
(1) 파클리탁셀 4.0 중량%(16.0 mg), 콜레스테롤 7.2 중량%(28.8 mg), 및 조성물(eLiporaxel) 88.8 중량%(355.2 mg)을 혼합하여 제조한 조성물을 광학 및 편광현미경으로 관찰한 결과 침전을 형성하지 않았다(도 1a).
(2) 파클리탁셀 5.0 중량%(20.0 mg), 콜레스테롤 9.0 중량%(36.0 mg), 조성물(eLiporaxel) 86.0 중량%(344.0mg)을 혼합하여 제조한 조성물을 광학 및 편광현미경으로 관찰한 결과 침전을 형성하였다(도 1b).
(3) 파클리탁셀 10.0 중량%(40.0 mg), 콜레스테롤 18.0 중량%(72.0 mg), 조성물(eLiporaxel) 72.0 중량%(288.0 mg)을 혼합하여 제조한 조성물을 광학 및 편광현미경으로 관찰한 결과 침전을 형성하였다(도 1c).
한편, 파클리탁셀은 0.5 중량% 미만인 경우 경구 투여시 흡수율이 매우 낮았으며, 콜레스테롤은 0.9 중량% 미만인 경우 경구 흡수율이 낮게 측정되었다. 따라서, 파클리탁셀의 함량은 0.5 ~ 4.0 중량%, 콜레스테롤의 함량은 0.9 ~ 7.2 중량%로 결정하였다.
콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 및 TPGS의 함량을 최적화하기 위해, 상술한 조성물(eLiporaxel)에 콜레스테롤(cholesterol), 콜레스테릴 아세테이트(cholesteryl acetate), 베타-시토스테롤(β-sitosterol), 베타-시토스테롤 아세테이트(β-sitosterol acetate), 및 TPGS(D-α-Tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)를 차례로 용해시켜 용해도를 측정하고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 이 때, 상기 조성물(eLiporaxel)의 중량비는 미디움 체인 트라이글리세라이드(Captex® 8000) : 올레일 글리세롤 복합체(Peceol®) : 트윈 80 = 55.0 : 27.5 : 16.5였다.
Solubility (중량%)
Cholesterol 7 중량%
Cholesteryl acetate 15 중량%
β-Sitosterol 6 중량%
β-Sitosterol acetate 5 중량%
TPGS Miscible
콜레스테롤 : eLiporaxel의 중량비가 8:92 이상인 경우 콜레스테롤이 충분히 녹지 않아 살짝 불투명한 혼합물을 형성했으며(도 1), 콜레스테롤의 용해도는 7 w/w%로 나타났다. 콜레스테릴 아세테이트 : eLiporaxel의 중량비가 16:84인 경우 콜레스테릴 아세테이트가 충분히 녹지 않아 불투명한 혼합물을 형성했으며(도 3), 콜레스테릴 아세테이트의 용해도는 15 w/w%로 나타났다. 베타-시토스테롤 : eLiporaxel의 중량비가 7:93인 경우 베타-시토스테롤이 충분히 녹지 않아 살짝 불투명한 혼합물을 형성했으며(도 4), 베타-시토스테롤의 용해도는 6 w/w%로 나타났다. 베타-시토스테롤 아세테이트 : eLiporaxel의 중량비가 6:94인 경우 베타-시토스테롤 아세테이트가 충분히 녹지 않아 살짝 불투명한 혼합물을 형성했으며(도 5), 베타-시토스테롤 아세테이트의 용해도는 5 w/w%로 나타났다. TPGS은 모든 중량비에서 매우 잘 섞인 상태(miscible)로 확인되었다(도 6).
실험예 2. 경구 투여용 약학 조성물의 경구흡수율 평가
ICR 마우스(6주령, 암컷, 오리엔트 바이오, 대한민국)에 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 경구 투여용 약학 조성물을 위 존데(gastric sonde)를 사용하여 경구 투여하였다. 약물 투여 후, 0분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 및 8시간에 마우스의 인와정맥에서 혈액을 채취하여, 8000 x g에서 20분간 원심분리하여 혈장 시료를 수득하고, 이를 -70 ℃에 보관하였다.
혈장 시료를 실온에 방치하여 녹인 후, 볼텍스 믹서(vortex mixer)로 1분간 교반하였다. 혈장 시료 50.0 μL에 내부표준물질 용액(파클리탁셀-d5 2.50 μg/mL, 메탄올 중) 10.0 μL를 넣고 3분간 교반한 후, 4000 x g로 약 1분간 원심분리하였다. 상등액 100 μL을 취하여, 여기에 0.1%(v/v) 포름산이 포함된 증류수 100 μL를 넣고 3분간 교반한 후, 실온에서 4000 x g로 약 1분간 원심분리하였다. 상등액 20.0 μL을 취하여 UPLC-MS/MS에 주입하여 분석하였다. 이 때, UPLC-MS/MS 분석 조건은 다음과 같다.
- UPLC: UPLC, Waters ACQUITY UPLCTM System, Waters
- 검출기: Waters XevoTM TQMS, Waters
- 컬럼: Waters ACQUITY UPLCTM BEHC18,1.7um (2.1 mmID × 50 mmL)
- 데이터 처리장치 : MassLynx V4.1, Waters
- 이동상: 0.1%(v/v) FA in DW : 0.1%(v/v) FA in ACN(50 : 50, v/v) (FA: 포름산, DW: 증류수, ACN: 아세토니트릴)
- 유속: 0.4 mL/분
- 검출기 조건 : ESI+, MRM mode
구분 화합물 모니터된 전이(m/z) 콘 전압(V) 충돌 에너지(eV)
분석체 파클리탁셀 854.67→286.21 20 20
내부표준물질 파클리탁셀-d5 859.63→291.26 20 20
상기 측정한 파클리탁셀의 혈중 농도로부터 계산된 약물동력학 파라미터는 하기 표 4와 같다(도 7 내지 도 11).
구분 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 1-8 1-9 비교예 1
파클리탁셀 투여 용량(mg/kg) 50.0 50.0 50.0 70.0 70.0 70.0 50.0 70.0 70.0 50.0
투여액량(ml/kg) 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
AUC 0_t (ngㆍh/ml) 45.8 22.2 30.5 49.1 37.3 54.3 33.5 30.8 34.9 19.2
C max (μg/ml) 8.8 4.9 6.0 9.5 8.2 15.5 8.4 7.2 11.9 4.1
T max (h) 4.0 2.0 4.0 4.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
AUC% 140.3 115.5 158.5 255.8 194.4 282.5 174.3 160.5 181.5 100.0
AUC norm 142.8 115.5 158.5 182.7 138.8 201.8 174.3 114.7 129.6 100.0
본 발명의 경구 투여용 약학 조성물이 비교예 1에 비하여 동일 투여액량 경구 투여시 흡수도가 최대 2.8배 증가하였으며, 파클리탁셀 용량을 기준으로 정규화(normalize)하면, 최대 2배 이상 증가함을 확인하였다.
콜레스테롤을 포함하는 경우(실시예 1-6, 1-9), 콜레스테롤을 포함하지 않는 경우(실시예 1-5, 1-8)와 비교하여 더 높은 경구 흡수율을 나타냈으며, 콜레스테롤의 유도체인 콜레스테릴 아세테이트를 포함하는 경우(실시예 1-2, 1-7)에도 경구 흡수율이 증가함을 확인할 수 있었다. 또한, 콜레스테롤의 함량이 높을수록 경구 흡수율도 증가하였다(실시예 1-1, 1-4). 이는 콜레스테롤 및 이의 유도체가 장내에서 많은 양의 물과 섞여도 점막 흡착성을 유지하며, 막 유동성을 조절함으로써 약물의 방출속도를 제어하기 때문이다.
한편, TPGS를 포함하는 경우(실시예 1-6, 1-9), TPGS를 포함하지 않는 경우(실시예 1-4, 1-7)과 비교하여 더 높은 경구 흡수율을 나타냈다. 이는 항산화 기능이 있는 유화제인 TPGS가 체내에서 위액 및 장액과 섞일 때 산화 및 물리적 안정성이 높은 젤상을 형성하는데 도움이 되기 때문이다.
실험예 3. 경구 투여용 약학 조성물의 물리화학적 특성 및 용매 최적화
실험예 1에서 제조된 경구 투여용 약학 조성물이 복합체가 아닌 단순 혼합되어 오일 액상(oily liquid)인지 확인하기 위해 시차 주사 열량측정법(Differential Scanning Calorimetry, DSC) 및 X-ray 회절 분석법(X-ray Diffraction, XRD)을 수행하고, 주사전자현미경(Scanning electron microscope, SEM) 이미지를 촬영하였다. 이 때, 파클리탁셀과 콜레스테롤을 함께 첨가하는 경우 무게비는 1:1.8로 제조하였다.
3.1. 시차 주사 열량측정법(DSC)
시차 주사 열량측정법(DSC)을 이용하여 본 발명의 조성물의 열적 전이와 관련된 온도 및 열 흐름을 조사하였다. 구체적으로 각 시료를 약 5.00 mg 내외로 수득하여 DSC 650을 이용하여 시차 주사 열량측정법을 수행하였다.
무정형 파클리탁셀은 156 ℃의 유리 전이 온도(glass transition)와 234 ℃의 분해 온도(decomposition)를 나타내고(도 12a), 결정형 파클리탁셀은 224 ℃의 녹는점(melting point)과 233 ℃의 분해온도를 나타나며(도 12b), 콜레스테롤은 149 ℃의 녹는점을 나타냈다(도 13a).
무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤을 용매 없이 혼합하는 경우 전이온도가 낮아지고 넓어진 콜레스테롤 융해 전이(melting transition)이 나타나고 무정형 파클리탁셀의 분해가 관찰되었다(도 13b). 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤을 디클로로메탄에 용해한 후 용매를 제거한 경우 상술한 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤의 단순 혼합물과 동일한 양상을 나타냈다(도 14a). 이는 디클로로메탄 제거 후 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤간 물리적 혼합물을 형성하는 것을 의미한다.
한편, 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤을 아세톤에 용해한 후 용매를 제거한 경우 콜레스테롤의 녹는점 내림과 넓어지는 현상(broadening)이 나타나지 않으며, 파클리탁셀의 융해 전이가 보이긴 하나 엔탈피 변화가 감소한 것으로 보아 파클리탁셀이 콜레스테롤의 상변이 불순물로 작용하지 않고 결정형 파클리탁셀의 특성을 나타내지도 않는 것을 알 수 있다(도 14b).
무정형 파클리탁셀, 무정형 파클리탁셀을 에탄올에 용해한 후 용매를 제거한 경우, 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤을 에탄올에 용해한 후 용매를 제거한 경우의 열 흐름을 측정하였다. 그 결과, 디클로로메탄과 같이 콜레스테롤의 녹는점 내림이 나타났으며, 해당 피크도 넓어짐을 확인하였다. 이는 에탄올 제거 후 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤간 물리적 혼합물을 형성하는 것을 의미한다(도 15).
3.2. X-ray 회절 분석법(XRD)
X-ray 회절 분석법(XRD)을 이용하여 본 발명의 조성물의 화학적 조성, 결정 구조, 결정질 크기, 변형 등 구조 정보를 조사하였다.
무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤의 단순 혼합물과 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤을 디클로로메탄에 용해한 후 용매를 제거하여 수득한 조성물의 XRD 패턴이 동일하게 관찰되었다. 이는 상기 조성물이 무정형 파클리탁셀로 고화되므로 디클로로메탄 제거 후에도 오일류에 잘 녹는 물성을 가지므로, 용해 공정이 용이함을 의미한다(도 16).
한편, 무정형 파클리탁셀과 콜레스테롤을 아세톤에 용해한 후 용매를 제거한 경우 무정형 파클리탁셀 및 콜레스테롤의 단순 혼합물 또는 결정형 파클리탁셀과 상이한 XRD 패턴을 나타냈다. 상술한 DSC와 XRD 결과를 종합하여 볼 때 아세톤 재결정시 새로운 결정형이 형성됨을 알 수 있다. 또한, 미디움 체인 트리글리세라이드, 파클리탁셀, 및 콜레스테롤을 아세톤에 용해한 후 용매를 제거하면 파클리탁셀 1%, 콜레스테롤 1 ~ 3%의 농도에서 맑은 오일 용액이 아닌 침전이 섞인 겔이 형성됨을 관찰하였다(도 17).
3.3. 주사전자현미경(SEM) 이미지
본 발명의 조성물의 형태를 시각적으로 확인하기 위해 주사전자현미경(SEM) 이미지를 촬영하였다(도 18).
파클리탁셀과 콜레스테롤을 디클로로메탄에 용해한 후 용매를 제거한 경우, 파클리탁셀과 콜레스테릴 아세테이트를 디클로로메탄에 용해한 후 용매를 제거한 경우에는 무정형이 관찰되었으나, 아세톤에 용해한 후 용매를 제거한 경우에는 결정형이 관찰되었다. 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여용으로 분말 형태의 파클리탁셀과 콜레스테롤의 용해도를 높이는 것이 중요하므로 무정형을 형성하는 용매를 이용하여 조성물을 제조하는 것이 바람직하다.
상기 결과를 통해, 본 발명의 경구 투여용 약학 조성물은 공유결합 또는 이온결합으로 복합체를 형성한 것이 아니라 물리적으로 혼합된 형태이며, 용매 없이 단순 혼합물로도 제조가 가능하며, 다양한 용매들을 이용할 수 있으나, 바람직하게는 디클로로메탄을 비롯한 비양성자성 용매, 에탄올을 비롯한 양성자성 용매, 무극성 용매 등을 이용할 수 있다는 점을 시사한다. 특히 에탄올의 경우, 안전한 용매로서 활용성이 더욱 높을 것으로 기대된다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

Claims (11)

  1. (a) 탁산;
    (b) 트리아세틴, 트리부티린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 및 트리올레인으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 미디움 체인 트리글리세라이드;
    (c) 모노올레일 글리세롤, 다이올레일 글리세롤, 및 트리올레일 글리세롤을 포함하고, 상기 모노올레일 글리세롤의 함량이 30 내지 99.9 중량%인 올레일 글리세롤 복합체;
    (d) 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합; 및
    (e) 계면활성제;
    를 포함하는, 경구투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 콜레스테롤 유도체는 콜레스테릴 아세테이트(cholesteryl acetate), 베타-시토스테롤(β-sitosterol), 베타-시토스테롤 아세테이트(β-sitosterol acetate), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 경구투여용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 계면활성제는 트윈 80(Tween 80), TPGS(D-α-Tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 경구투여용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 약학 조성물의 전체 중량을 기준으로 (d) 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합 0.9 ~ 7.2 중량%을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 (a) 탁산과 (d) 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합의 중량비가 1:1.5 ~ 1:2인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 전체 중량을 기준으로 (a) 탁산 0.5 ~ 4 중량%; (b) 미디움 체인 트리글리세라이드 15 ~ 35 중량%; (c) 올레일 글리세롤 복합체 40 ~ 60 중량%; (d) 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합 0.9 ~ 7.2 중량%; 및 (e) 계면활성제 10 ~ 30 중량%를 포함하는, 경구 투여용 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 (a) 내지 (e)가 물리적으로 혼합된 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 실온 조건에서 액상(liquid phase)인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학 조성물.
  9. (a) 탁산;
    (b) 트리아세틴, 트리부티린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 및 트리올레인으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 미디움 체인 트리글리세라이드;
    (c) 모노올레일 글리세롤, 다이올레일 글리세롤, 및 트리올레일 글리세롤을 포함하고, 상기 모노올레일 글리세롤의 함량이 30 내지 99.9 중량%인 올레일 글리세롤 복합체;
    (d) 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 또는 이들의 조합; 및
    (e) 계면활성제;
    를 혼합하는 단계를 포함하는, 경구투여용 약학 조성물의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 제조방법은 (a) 내지 (e)를 용매 없이 물리적으로 혼합하거나 용매를 첨가하여 물리적으로 혼합한 후 용매를 제거하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 제조방법은 가열건조, 회전농축, 또는 동결건조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법.
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