KR101612259B1 - 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 - Google Patents

고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101612259B1
KR101612259B1 KR1020150108004A KR20150108004A KR101612259B1 KR 101612259 B1 KR101612259 B1 KR 101612259B1 KR 1020150108004 A KR1020150108004 A KR 1020150108004A KR 20150108004 A KR20150108004 A KR 20150108004A KR 101612259 B1 KR101612259 B1 KR 101612259B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
polyoxyl
fatty acid
rti
acid ester
Prior art date
Application number
KR1020150108004A
Other languages
English (en)
Inventor
이인현
손민희
박영택
조영우
이한구
Original Assignee
대화제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 대화제약 주식회사 filed Critical 대화제약 주식회사
Priority to KR1020150108004A priority Critical patent/KR101612259B1/ko
Priority to ES16830669T priority patent/ES2895948T3/es
Priority to CN201680044224.XA priority patent/CN108136030B/zh
Priority to EP16830669.4A priority patent/EP3326652B1/en
Priority to US15/748,722 priority patent/US10987335B2/en
Priority to PCT/KR2016/003558 priority patent/WO2017018635A1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101612259B1 publication Critical patent/KR101612259B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 (a) 탁산 4 내지 40 중량%, (b) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%, (c) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 및 (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%로 필수적으로 구성된 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for oral administration comprising taxanes in high concentration}
본 발명은 고농도의 탁산을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 포함하는 탁산-함유 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
탁산(taxanes)은 세포성 세포골격 시스템에서 미소관의 조직화에 작용함으로써 증식방지 효과를 나타내는 항암제로서(Huizing M. T. et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404), 난소암, 유방암, 식도암, 흑색종, 백혈병 등 각종 암에 대해 현저한 세포독성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 파클리탁셀 및 도세탁셀의 비경구 투여 형태는 각각 상표명 탁솔TM(TaxolTM) 및 탁소텔TM(TaxotereTM)로 시판되고 있다. 탁산은 물에 대한 용해도가 매우 낮은 것으로 알려져 있어, 예를 들어 파클리탁셀-함유 제제인 탁솔TM은 현재 에멀젼 예비농축액(emulsion preconcentrate) 형태로 제제화되어, 주사전에 희석하여 사용되고 있다. 그러나, 주사제 형태의 사용으로 인한 환자의 순응도(patient compliance), 제제의 안정성, 및 인체에 대한 안전성 등의 문제를 극복하기 위하여 경구투여용 제제에 대한 연구가 진행되고 있다.
한편, 파클리탁셀 등의 탁산을 경구투여할 경우, 외부로 향한 유출 펌프 작용으로 인해 낮은 경구 생체이용률을 나타낸다고 보고된 바 있으며(Walle 등, Drug Metabo. Disp. 26(4): 343 - 346 (1998)), 또한 경구 투여시 파클리탁셀은 매우 불완전하게 흡수된다고(1 % 이하) 보고된 바 있다(Eiseman 등, Second NCI Workshop on Taxol and Taxus(sept. 1992), Suffness(ed.) 등, TaxolTM Science and Applications, CRC Press (1995)). 이러한 낮은 경구 생체이용률을 개선하기 위한 시도로서, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호는 트리아세틴 등의 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물, 트윈 등의 계면활성제를 이용하여 제제화한 경구용 탁산-함유 가용화 조성물을 개시한 바 있다. 상기 조성물은 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물에 의한 높은 장내 점막흡착성을 통하여 생체이용률을 증가시킨 경구용 탁산-함유 가용화 조성물이다. 또한, 대한민국 공개특허 제10-2007-0058776호는 상기 경구용 탁산-함유 가용화 조성물의 개선된 제조방법, 즉 파클리탁셀을 유기용매를 이용하여 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노글리세라이드계 화합물, 및 계면활성제와 함께 용해시키는 것을 포함하는 제조방법을 개시한 바 있다.
연질 캡슐제 등과 같은 고형 제제는 지질 용액 형태에 비해 사용이 간편하다는 등의 장점을 가지고 있다. 환자의 복약 순응도를 고려할 경우, 연질 캡슐제의 크기를 적절한 크기로 조절하는 것이 필요하다. 따라서 치료학적으로 유효한 양의 탁산을 함유하는 연질 캡슐제를 제조하기 위하여는, 탁산을 고농도로 함유하는 지질 용액의 제조가 필요하다. 그러나, 종래의 제제화 방법(예를 들어, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호 및 제10-2007-0058776호)에 따라 탁산을 고농도(예를 들어, 4 중량% 이상)로 함유할 경우, 지질 용액으로부터 탁산이 석출되어 완전히 가용화된 지질 용액을 얻을 수 없고, 이에 따라 생체이용율이 저하되는 문제점이 있다.
본 발명자들은 고농도의 탁산을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물, 예를 들어 캡슐제 형태의 약학 조성물을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 종래의 파클리탁셀의 경구용 가용화 조성물(예를 들어, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호 및 제10-2007-0058776호에 따라 제조된 조성물)에 필수적으로 사용된 미디움 체인 트리글리세라이드 대신에 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 사용하여 제제화할 경우, 고농도의 탁산을 함유하는 맑은 용액을 제조할 수 있으며, 침전물의 형성 없이 연질캡슐 형태로 제제화할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 가용화 보조제로서 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 사용하여 제제화한 탁산-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 탁산 4 내지 40 중량%, (b) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%, (c) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 및 (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%로 필수적으로 구성된 경구 투여용 약학 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (i) 탁산 4 내지 40 중량% 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 및 계면활성제 5 내지 30 중량%를 혼합하여 용액을 형성하는 단계, 및 (iii) 선택적으로 단계(ii)에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i') 탁산 4 내지 40 중량%, 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%, 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 계면활성제 5 내지 30 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii') 단계(i')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계, 및 (iii') 선택적으로 단계(ii')에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 의해 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노올레일 글리세롤, 및 계면활성제를 함유하는 지질 용액에 있어서, 미디움 체인 트리글리세라이드 대신에 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 사용하여 제제화할 경우, 고농도의 탁산을 함유하는 맑은 용액을 제조할 수 있으며, 침전물의 형성 없이 연질캡슐 형태로 제제화할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 경구 투여용 약학 조성물은 연질 캡슐제 등이 고형제제로의 제제화가 가능하다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 도세탁셀-함유 유성용액의 성상을 나타낸다.
도 2는 실시예 5에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액의 성상을 나타낸다.
도 3은 비교예 1 및 실시예 5에서 얻어진 파클리탁셀-함유 유성용액을 편광현미경으로 측정한 사진이다. A: 비교예 1에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액, B: 실시예 5에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액.
본 발명은 (a) 탁산 4 내지 40 중량%, (b) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%, (c) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 및 (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%로 필수적으로 구성된 경구 투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 의해 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노올레일 글리세롤, 및 계면활성제를 함유하는 지질 용액에 있어서, 미디움 체인 트리글리세라이드 대신에 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 사용하여 제제화할 경우, 고농도의 탁산을 함유하는 맑은 용액을 제조할 수 있으며, 침전물의 형성 없이 연질캡슐 형태로 제제화할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 카프릴로카프로일 폴리옥실-32 글리세라이드[예를 들어, 라브라졸(LABRASOLTM) 등], 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드[겔루시어 44/14(GelucireTM 44/14) 등], 및 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드[예를 들어, 겔루시어 50/13(GelucireTM 50/13) 등]로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 탁산(taxanes)은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸파클리탁셀(t-acetylpaclitaxel), 10-데스아세틸파클리탁셀(10-desacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 등을 포함한다. 예를 들어, 상기 탁산은 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀일 수 있으며, 바람직하게는 파클리탁셀이다.
상기 모노올레일 글리세롤은 모노올레인(monoolein)으로도 지칭되며, 상업적으로 구입가능한 릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)가 사용될 수 있다.
상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체[예를 들어, 폴록사머TM(PoloxamerTM)], 솔비탄 에스테르[예를 들어, 스판TM(SpanTM)], 폴리옥시에틸렌 솔비탄[예를 들어, 트윈TM(TweenTM)], 폴리옥시에틸렌 에테르[예를 들어, 브리즈TM(BrijTM)] 등을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 경구 투여용 약학 조성물은 4 내지 35 중량%의 탁산, 15 내지 30 중량%의 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르, 35 내지 60 중량%의 모노올레일 글리세롤, 및 10 내지 25 중량%의 계면활성제로 필수적으로 구성될 수 있다. 상기 경구 투여용 약학 조성물은 바람직하게는 연질캡슐에 충진된 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (i) 탁산 4 내지 40 중량% 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 및 계면활성제 5 내지 30 중량%를 혼합하여 용액을 형성하는 단계, 및 (iii) 선택적으로 단계(ii)에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i') 탁산 4 내지 40 중량%, 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%, 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 계면활성제 5 내지 30 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii') 단계(i')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계, 및 (iii') 선택적으로 단계(ii')에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 모노올레일 글리세롤, 탁산, 계면활성제, 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는 할로겐화 알킬 화합물, 알코올 및 케톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 할로겐화 알킬 화합물은 C1 내지 C5의 할로겐화 알킬 화합물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 메틸렌 클로라이드일 수 있다. 상기 알코올은 C1 내지 C5의 저급 알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필알코올일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에탄올일 수 있다. 상기 케톤은 아세톤일 수 있다.
상기 유기용매는 탁산과 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 녹일 수 있는 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 부피를 기준으로 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르의 0.4 배 내지 20 배의 양으로 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 부피를 기준으로 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르와 동일한 부피로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 유기용매의 사용량 범위는 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산을 충분히 용해시키면서 과다한 용매의 사용으로 인한 낭비와 유기 용매 제거시의 불필요한 노력을 줄일 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 있어서, 유기 용매의 제거 공정은 통상의 건조 방법에 따라 수행될 수 있으며, 예를 들어 15 내지 50 ℃, 바람직하게는 실온에서 감압건조함으로써 수행될 수 있다. 상기와 같이 유기용매를 사용한 용해 및 제거의 공정을 수행함으로써, 얻어지는 조성물 중의 각 성분들이 균일하게 혼합되도록 할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 도세탁셀 -함유 연질캡슐제
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 도세탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 도세탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 메틸렌 클로라이드(라브라졸 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드을 제거하였다. 얻어진 혼합물에 모노올레일 글리세롤[릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)] 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다. 얻어진 맑은 유성 용액을 연질캡슐에 충진하였다. 상기 유성 용액의 성상은 도 1과 같다.
구분 성분 함량/1캡슐 성분비(중량%)
1 탁산 도세탁셀 50 mg 4.72
2 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 라브라졸 0.28 ml 27.94
3 모노올레일 글리세롤 릴로 MG 19 0.56 ml 50.35
4 계면활성제 트윈 80 0.16 ml 16.99
합계 100.00
실시예 2
라브라졸 대신 겔루시어 44/14(GelucireTM 44/14, Gettafosse) 을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 3
라브라졸 대신 겔루시어 50/13(GelucireTM 50/13, Gettafosse) 을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 4
메틸렌 클로라이드 대신 무수 에탄올을 사용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 5. 파클리탁셀 -함유 연질캡슐제
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 메틸렌 클로라이드(라브라졸 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 모노올레일 글리세롤[릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)] 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다. 얻어진 맑은 유성 용액을 연질캡슐에 충진하였다. 상기 유성 용액의 성상은 도 2와 같다.
구분 성분 함량/1캡슐 성분비(중량%)
1 탁산 파클리탁셀 70 mg 6.49
2 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 라브라졸 0.28 ml 27.41
3 모노올레일 글리세롤 릴로 MG 19 0.56 ml 49.42
4 계면활성제 트윈 80 0.16 ml 16.68
합계 100.00
실시예 6
메틸렌 클로라이드 대신 무수 에탄올을 사용하여 실시예 5와 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 7
라브라졸 대신 겔루시어 44/14(GelucireTM 44/14, Gettafosse)을 사용하여 실시예 5과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 8
라브라졸 대신 겔루시어 50/13(GelucireTM 50/13, Gettafosse)을 사용하여 실시예 5과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 5. 파클리탁셀 -함유 연질캡슐제
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 메틸렌 클로라이드(라브라졸 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 모노올레일 글리세롤[릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)] 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다. 얻어진 맑은 유성 용액을 연질캡슐에 충진하였다.
구분 성분 함량/1캡슐 성분비(중량%)
1 탁산 파클리탁셀 500 mg 34.09
2 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 라브라졸 0.28 ml 17.99
3 모노올레일 글리세롤 릴로 MG 19 0.56 ml 36.26
4 계면활성제 트윈 80 0.16 ml 11.66
합계 100.00
비교예 1
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 모노올레일 글리세롤[릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)]을 메틸렌 클로라이드(모노올레일 글리세롤 사용량의 약 14배 중량)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 트윈 80(Tween TM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 유성용액을 얻었다.
구분 성분 함량/1캡슐 성분비(중량%)
1 탁산 파클리탁셀 70 mg 6.49
2 모노올레일 글리세롤 릴로 MG 19 0.84 ml 83.51
3 계면활성제 트윈 80 1.16 ml 10.00
합계 100.00
상기에서 얻어진 유성용액 및 실시예 5에서 얻어진 유성용액을 편광현미경(Olympus CX41)을 이용하여 200배의 해상도로 측정한 사진은 도 3과 같다. 도 3의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 유성용액은 침전물이 없는 맑은 용액의 형태임에 반해, 비교예 1에서 얻어진 유성용액은 침전물을 갖는 용액의 형태임을 알 수 있다.
시험예 1. 젤라틴 캡슐의 안정성 평가
실시예 1 및 실시예 5에서 얻어진 연질캡슐제를 HDPE 병에 넣고, 25℃, 60 %(RH)의 조건에서 6개월 동안 보관하면서, 젤라틴 캡슐의 안정성을 평가하였다. 젤라틴 캡슐의 안정성은 성상 및 누액(leak)의 관찰을 통하여 평가하였다. 그 결과는 하기 표 5와 같다.
실시예 1 실시예 21
1개월 누액 누액 발생 없음 누액 발생 없음
성상 성상 변화 없음 성상 변화 없음
3개월 누액 누액 발생 없음 누액 발생 없음
성상 성상 변화 없음 성상 변화 없음
6개월 누액 누액 발생 없음 누액 발생 없음
성상 성상 변화 없음 성상 변화 없음
상기 표 5의 결과로부터, 본 발명에 따라 제조된 연질캡슐제는 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.

Claims (12)

  1. (a) 탁산 4 내지 40 중량%,
    (b) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%,
    (c) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 및
    (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%
    로 필수적으로 구성된 캡슐제 형태의 경구 투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르가 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르가 카프릴로카프로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-에피파클리탁셀, t-아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀, 7-크실로실파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀, 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀, 및 7-L-알라닐파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 폴리옥시에틸렌 에테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 4 내지 35 중량%의 탁산, 15 내지 30 중량%의 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르, 35 내지 60 중량%의 모노올레일 글리세롤, 및 10 내지 25 중량%의 계면활성제로 필수적으로 구성된 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  7. (i) 탁산 4 내지 40 중량% 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계,
    (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 및 계면활성제 5 내지 30 중량%를 혼합하여 용액을 형성하는 단계, 및
    (iii) 선택적으로 단계(ii)에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계
    를 포함하는 캡슐제 형태의 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법.
  8. (i') 탁산 4 내지 40 중량%, 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%, 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량%, 계면활성제 5 내지 30 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계,
    (ii') 단계(i')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계, 및
    (iii') 선택적으로 단계(ii')에서 얻어진 용액을 연질캡슐에 충진하는 단계
    를 포함하는 캡슐제 형태의 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르가 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르가 카프릴로카프로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 유기용매가 할로겐화 알킬 화합물, 알코올 및 케톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 유기용매가 메틸렌 클로라이드 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1020150108004A 2015-07-30 2015-07-30 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 KR101612259B1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150108004A KR101612259B1 (ko) 2015-07-30 2015-07-30 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물
ES16830669T ES2895948T3 (es) 2015-07-30 2016-04-06 Composición farmacéutica para administración oral que comprende taxano a alta concentración
CN201680044224.XA CN108136030B (zh) 2015-07-30 2016-04-06 含有高浓度紫杉烷的用于口服给药的药物组合物
EP16830669.4A EP3326652B1 (en) 2015-07-30 2016-04-06 Pharmaceutical composition for oral administration comprising high concentration taxane
US15/748,722 US10987335B2 (en) 2015-07-30 2016-04-06 Pharmaceutical composition for oral administration comprising high concentration taxane
PCT/KR2016/003558 WO2017018635A1 (ko) 2015-07-30 2016-04-06 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150108004A KR101612259B1 (ko) 2015-07-30 2015-07-30 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR101612259B1 true KR101612259B1 (ko) 2016-04-20

Family

ID=55917614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150108004A KR101612259B1 (ko) 2015-07-30 2015-07-30 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101612259B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114246840A (zh) * 2020-09-22 2022-03-29 鲁南制药集团股份有限公司 一种口服用紫杉醇胶囊

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BioMed Research International, 2014, p.1-12, 2014.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114246840A (zh) * 2020-09-22 2022-03-29 鲁南制药集团股份有限公司 一种口服用紫杉醇胶囊

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11116744B2 (en) Pharmaceutical composition for oral administration comprising taxane
JP5285663B2 (ja) タキサン類の薬学的調合物
JP7227334B2 (ja) 経口タキサン組成物および方法
US20030220391A1 (en) Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability
JP2005539003A (ja) 経口投与用シクロスポリン含有医薬組成物
JP2006501208A (ja) 経口投与用シクロスポリン、プロピレングリコールエステルおよび非イオン性界面活性剤含有医薬組成物。
KR101612255B1 (ko) 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물
KR101612257B1 (ko) 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물
KR101612259B1 (ko) 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물
AU2011276552B2 (en) Oral formulation of kinase inhibitors
KR102093100B1 (ko) 산화 안정성이 향상된 탁산을 포함하는 경구용 약학 조성물
US10987335B2 (en) Pharmaceutical composition for oral administration comprising high concentration taxane
KR101612260B1 (ko) 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물
KR20240047637A (ko) 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant