WO2017018635A1 - 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 - Google Patents

고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 Download PDF

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WO2017018635A1
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monooleyl
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이인현
손민희
박영택
이한구
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    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions for oral administration containing high concentrations of taxanes, and more particularly to pharmaceutical compositions for taxane-containing oral administration, including polyoxyl glyceryl fatty acid esters.
  • Taxanes Huizing MT et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • ovarian cancer breast cancer
  • It is known to exhibit significant cytotoxicity against various cancers such as esophageal cancer, melanoma and leukemia.
  • Parenteral dosage forms of paclitaxel and docetaxel are being sold under the respective trade names Taxol TM (Taxol TM) and Taxotere TM (Taxotere TM).
  • Taxanes are known to have very low solubility in water, for example paclitaxel-containing formulation Taxol TM is currently formulated in the form of emulsion preconcentrates and is used diluted prior to injection.
  • Taxol TM is currently formulated in the form of emulsion preconcentrates and is used diluted prior to injection.
  • patient compliance patient compliance
  • stability of the formulation the stability of the formulation, and the safety for the human body due to the use of the injection form is being studied for oral formulations.
  • 10-2004-0009015 uses a medium chain triglyceride such as triacetin, a monoglyceride-based compound such as monoolein, and a surfactant such as Tween.
  • An oral taxane-containing solubilizing composition formulated by the present invention has been disclosed.
  • the composition is an oral taxane-containing solubilizing composition having increased bioavailability through high intestinal mucoadhesion by monoglyceride-based compounds such as monoolein.
  • 10-2007-0058776 discloses an improved method for preparing the oral taxane-containing solubilizing composition, that is, paclitaxel using a medium chain triglyceride, a monoglyceride compound, and a surfactant. It has been disclosed a preparation method comprising dissolving together.
  • Solid formulations such as soft capsules, have advantages such as ease of use compared to lipid solution forms. Given the medication compliance of the patient, it is necessary to adjust the size of the capsule to an appropriate size. Therefore, in order to prepare a capsule such as a soft capsule containing a therapeutically effective amount of taxane, it is necessary to prepare a lipid solution containing a high concentration of taxane.
  • a lipid solution containing a high concentration of taxane.
  • Taxane is precipitated from the lipid solution to obtain a completely solubilized lipid solution, there is a problem that the bioavailability is lowered.
  • compositions for oral administration containing high concentrations of taxanes for example in the form of capsules.
  • medium chain triglycerides used essentially for oral solubilizing compositions of conventional paclitaxel (e.g., compositions prepared according to Korean Patent Publication Nos. 10-2004-0009015 and 10-2007-0058776)
  • polyoxyl glyceryl fatty acid ester it was found that a clear solution containing a high concentration of taxane can be prepared, and can be formulated in the form of a capsule such as a soft capsule without formation of a precipitate.
  • Oral solubilizing compositions of conventional paclitaxel are refrigerated in semi-solid form.
  • the solution is converted to solution form and administered orally.
  • the composition refrigerated in semi-solid form does not convert into a solution at room temperature and still exists in semi-solid form even after long standing. Therefore, there is a problem in that additional treatment through heating is required to switch to a solution state that can be administered to a patient.
  • the present inventors have conducted various studies to solve this problem, and surprisingly, when formulated using a specific oleyl glycerol complex instead of a monoglyceride compound, the resulting agent is in solution at room temperature, thus adding additional warming and the like. It was found that the patient can be administered in solution without treatment. In addition, the present inventors have found that a composition formulated using the oleyl glycerol complex can effectively increase the bioabsorption rate compared to a composition obtained using a monoglyceride-based compound such as conventional monoolein.
  • capsules formulated by combining polyoxyl glyceryl fatty acid esters with oleyl glycerol complexes in place of medium chain triglycerides are rapidly absorbed from the outset and exhibit markedly increased bioabsorption.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for taxane-containing oral administration formulated using polyoxyl glyceryl fatty acid ester as solubilization aid.
  • an object of the present invention is to provide a method for preparing the pharmaceutical composition for oral administration.
  • a pharmaceutical composition for oral administration consisting essentially of 30 to 70% by weight oleyl glycerol complex, and (d) 5 to 30% by weight surfactant.
  • the oleyl glycerol complex has a monooleyl glycerol content of 32 to 52% by weight; Diolyl glycerol content of 30 to 50% by weight; And a trioleyl glycerol content of 5 to 20% by weight.
  • the oleyl glycerol complex has a monooleyl glycerol content of 55 to 65 wt%; Dioleyl glycerol content of 15 to 35% by weight; And a trioleyl glycerol content of 2 to 10% by weight.
  • the polyoxyl glyceryl fatty acid ester may be selected from the group consisting of caprylocaproyl polyoxyl glyceride, lauroyl polyoxyl glyceride, and stearoyl polyoxyl glyceride.
  • step (i) dissolving (a) 4 to 40% by weight of taxane and (b) 10 to 40% by weight of polyoxyl glyceryl fatty acid ester in an organic solvent, (ii) step (i) After removing the organic solvent from the solution obtained in the (c-1) monooleyl glycerol content of 30 to 70% by weight or (c-2) 30 to 65% by weight of monooleyl glycerol; Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight; And having a trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight.
  • (i ') (a) 4 to 40% by weight of taxane, (b) 10 to 40% by weight of polyoxyl glyceryl fatty acid ester, (c-1) monooleyl glycerol 30 to 70 Monooleyl glycerol content of 30% to 65% by weight or (c-2); Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight; And having a trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight.
  • a method of preparing a pharmaceutical composition for oral administration comprising the step of filling a capsule with the solution obtained in step (ii').
  • lipid solution containing taxanes, medium chain triglycerides, monooleyl glycerol, and surfactants when formulated using polyoxyl glyceryl fatty acid esters instead of medium chain triglycerides, high concentrations of taxanes are prepared. It has been found by the present invention that a clear solution containing can be prepared and can be formulated in the form of capsules such as soft capsules without the formation of precipitates. Therefore, the pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention can be formulated into solid preparations such as soft capsules.
  • the form and / or properties of the taxane-containing oral solubilizing composition vary greatly depending on the type and / or property of the lipid.
  • the resulting formulations are in solution at room temperature and thus can be directly administered to the patient without further treatment such as warming.
  • the composition formulated using the oleyl glycerol complex can effectively increase the bioabsorption rate compared to the composition obtained using a monoglyceride-based compound such as conventional monoolein.
  • capsules formulated by combining polyoxyl glyceryl fatty acid esters with oleyl glycerol complexes in place of medium chain triglycerides are rapidly absorbed from the outset and exhibit markedly increased bioabsorption. Therefore, the pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention can solve the problem of the existing formulations that have to undergo an additional solubilization process when taken; The bioabsorption rate of taxane can be effectively improved.
  • FIG. 1 shows the properties of the docetaxel-containing oily solution prepared in Example 1.
  • Figure 2 shows the appearance of the paclitaxel-containing oily solution prepared in Example 5.
  • Figure 3 shows the appearance of the docetaxel-containing oily solution prepared in Example 10.
  • Figure 4 shows the appearance of the paclitaxel-containing oily solution prepared in Example 15.
  • FIG. 5 is a photograph of paclitaxel-containing oil solutions obtained in Comparative Example 1 and Example 5 by a polarizing microscope.
  • A Paclitaxel-containing oily solution prepared in Comparative Example 1
  • B Paclitaxel-containing oily solution prepared in Example 5.
  • FIG. 6 is a photograph of a paclitaxel-containing oil solution obtained in Comparative Example 2 and Example 15 by a polarizing microscope.
  • A Paclitaxel-containing oily solution prepared in Comparative Example 2
  • B Paclitaxel-containing oily solution prepared in Example 15.
  • the present invention comprises (a) 4 to 40 weight percent of taxanes, (b) 10 to 40 weight percent of polyoxyl glyceryl fatty acid esters, (c) 30 to 70 weight percent of monooleyl glycerol or (c-2) ) Monooleyl glycerol content of 30 to 65% by weight; Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight; And having a trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight. It provides a pharmaceutical composition for oral administration consisting essentially of 30 to 70% by weight of the oleyl glycerol complex, and (d) 5 to 30% by weight of the surfactant.
  • lipid solution containing taxanes, medium chain triglycerides, monooleyl glycerol, and surfactants when formulated using polyoxyl glyceryl fatty acid esters instead of medium chain triglycerides, high concentrations of taxanes are prepared. It has been found that clear solutions containing can be prepared and formulated in capsule form, such as soft capsules, without the formation of precipitates.
  • the polyoxyl glyceryl fatty acid ester may be selected from the group consisting of caprylocaproyl polyoxyl glyceride, lauroyl polyoxyl glyceride, and stearoyl polyoxyl glyceride.
  • the polyoxyl glyceryl fatty acid esters are caprylocaproyl polyoxyl-32 glycerides (eg, LABRASOL TM , etc.), lauroyl polyoxyl-32 glycerides [gelucier 44/14 (Gelucire TM 44/14, etc.), and stearoyl polyoxyl-32 glycerides (eg, Gelucire TM 50/13, etc.) Can be selected.
  • the monooleyl glycerol is also referred to as monooolein, and commercially available Lilo MG 19 (Rylo MG 19 TM , Danisco) can be used.
  • the form and / or properties of the taxane-containing oral solubilizing composition vary greatly depending on the type and / or property of the lipid.
  • the resulting formulations are in solution at room temperature and thus can be directly administered to the patient without further treatment such as warming.
  • the composition formulated using the oleyl glycerol complex can effectively increase the bioabsorption rate compared to the composition obtained using a monoglyceride-based compound such as conventional monoolein.
  • capsules formulated by combining polyoxyl glyceryl fatty acid esters with oleyl glycerol complexes in place of medium chain triglycerides are rapidly absorbed from the outset and exhibit markedly increased bioabsorption.
  • the "oleoyl glycerol complex” is obtained by partial glycerolysis of vegetable oil mainly containing triglycerol of oleic acid, or a complex obtained by esterification of glycerol and oleic acid. it means. Partial glycerol decomposition and / or esterification results in varying amounts of monooleyl glycerol, dioleyl glycerol, and trioleyl glycerol.
  • the present invention relates to an oleyl glycerol complex having a specific content ratio thereof, that is, a monooleyl glycerol content of 30 to 65% by weight; Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight; And having a trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight.
  • Oleyl glycerol complex is used.
  • the oleyl glycerol complex has a monooleyl glycerol content of 32 to 52% by weight; Diolyl glycerol content of 30 to 50% by weight; And a trioleyl glycerol content of 5 to 20% by weight.
  • the oleyl glycerol complex has a monooleyl glycerol content of 55 to 65 wt%; Dioleyl glycerol content of 15 to 35% by weight; And a trioleyl glycerol content of 2 to 10% by weight. It is also possible to use commercially available oleyl glycerol complexes having the above content ratios, such as peceol (PECEOL TM , Gattefosse) or capmul (CAPMUL TM , Abitec).
  • PECEOL TM peceol
  • CAMUL TM Abitec
  • the taxane is paclitaxel (paclitaxel), docetaxel (docetaxel), 7-epipaclitaxel (7-epipaclitaxel), t-acetylpaclitaxel (t-acetylpaclitaxel), 10-des 10-desacetylpaclitaxel, 10-desacetyl-7-epipaclitaxel, 7-xylosylpaclitaxel, 10-desacetyl-7-glutaryl paclitaxel (10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N, N-dimethylglycylpaclitaxel (7-N, N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-alanylpaclitaxel, and the like.
  • the taxane may be paclitaxel and / or docetaxel, preferably paclitaxel.
  • the surfactant is polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers [e.g., poloxamer TM (Poloxamer TM)], sorbitan esters, for example, Span TM (Span TM)], polyoxyethylene sorbitan EXAMPLES for example, tween TM (tween TM)], polyoxyethylene ethers, for eXAMPLES, and the like Breeze TM (Brij TM)].
  • poloxamer TM Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers
  • sorbitan esters for example, Span TM (Span TM)
  • polyoxyethylene sorbitan EXAMPLES for example, tween TM (tween TM)]
  • polyoxyethylene ethers for eXAMPLES, and the like Breeze TM (Brij TM)
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention is 4 to 35% by weight of taxane, 15 to 30% by weight of polyoxyl glyceryl fatty acid ester, 35 to 60 It may consist essentially of weight percent monooleyl glycerol or 35 to 60 weight percent oleyl glycerol complex, and 10 to 25 weight percent surfactant.
  • the pharmaceutical composition for oral administration may be preferably in a form filled in a capsule such as a soft capsule.
  • step (i) dissolving (a) 4 to 40% by weight of taxane and (b) 10 to 40% by weight of polyoxyl glyceryl fatty acid ester in an organic solvent, (ii) step (i) After removing the organic solvent from the solution obtained in the (c-1) monooleyl glycerol content of 30 to 70% by weight or (c-2) 30 to 65% by weight of monooleyl glycerol; Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight; And having a trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight.
  • (i ') (a) 4 to 40% by weight of taxane, (b) 10 to 40% by weight of polyoxyl glyceryl fatty acid ester, (c-1) monooleyl glycerol 30 to 70 Monooleyl glycerol content of 30% to 65% by weight or (c-2); Dioleyl glycerol content of 15 to 50% by weight; And having a trioleyl glycerol content of 2 to 20% by weight.
  • a method of preparing a pharmaceutical composition for oral administration comprising the step of filling a capsule with the solution obtained in step (ii').
  • the monooleyl glycerol, oleyl glycerol complex, taxane, surfactant, and polyoxyl glyceryl fatty acid ester are as described above.
  • the organic solvent may be selected from one or more selected from the group consisting of halogenated alkyl compounds, alcohols and ketones.
  • the halogenated alkyl compound may be at least one selected from the group consisting of C 1 to C 5 halogenated alkyl compounds, preferably methylene chloride or chloroform, more preferably methylene chloride.
  • the alcohol may be at least one selected from the group consisting of C 1 to C 5 lower alcohols, preferably methanol, ethanol or isopropyl alcohol, more preferably ethanol.
  • the ketone may be acetone.
  • the organic solvent may be used in an amount capable of dissolving taxane and polyoxyl glyceryl fatty acid ester, preferably in an amount of 0.4 to 20 times the amount of polyoxyl glyceryl fatty acid ester based on volume, and more preferably. Preferably, it may be used in the same volume as the polyoxyl glyceryl fatty acid ester based on the volume, but is not limited thereto.
  • the amount of the organic solvent used may reduce waste due to the use of excess solvent and unnecessary effort in removing the organic solvent while sufficiently dissolving taxanes such as paclitaxel and docetaxel.
  • the removal process of the organic solvent may be carried out according to a conventional drying method, for example, it may be carried out by drying under reduced pressure at 15 to 50 °C, preferably room temperature.
  • Docetaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules were prepared in the same manner as in Example 1 using Gellucier 44/14 (Gelucire TM 44/14, Gettafosse) instead of Labrazole.
  • Docetaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules were prepared in the same manner as in Example 1 using Gelucire TM 50/13 (Gettafosse) instead of Labrazole.
  • Paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules were prepared in the same manner as in Example 5 using Gelucire TM 44/14 (Gettafosse) instead of Labrazole.
  • Paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules were prepared in the same manner as in Example 5, using gellucir 50/13 (Gelucire TM 50/13, Gettafosse) instead of labradol.
  • paclitaxel and LaBrazol were completely dissolved in methylene chloride (about 14 times the volume of LaBrazol usage) and then dried under reduced pressure at 40 ° C. to remove methylene chloride.
  • Monooleyl glycerol in the resulting mixture [reel MG 19 (Rylo MG 19 TM, Danisco)] , and Tween 80 (Tween TM 80) followed by the addition, the mixture was stirred at 40 °C to obtain a clear oily solution (clear oily solution). The resulting clear oily solution was filled into a soft capsule.
  • Docetaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules were prepared in the same manner as in Example 10 using Gellucier 44/14 (Gelucire TM 44/14, Gettafosse) instead of Labrazole.
  • Docetaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules were prepared in the same manner as in Example 10 using Gellucier 50/13 (Gelucire TM 50/13, Gettafosse) instead of Labrazole.
  • Docetaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules were prepared in the same manner as in Example 10 using Capmul TM GMO-50 EP / NF, Abitec instead of peceol.
  • paclitaxel-containing oral pharmaceutical composition in the form of soft capsules in the same manner as in Example 15.
  • Paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules were prepared in the same manner as in Example 15, using gellucir 44/14 (Gelucire TM 44/14, Gettafosse) instead of labrazole.
  • Paclitaxel-containing oral pharmaceutical compositions in the form of soft capsules were prepared in the same manner as in Example 15, using Gellucier 50/13 (Gelucire TM 50/13, Gettafosse) instead of Labrazole.
  • a composition containing paclitaxel was prepared according to the ingredients and contents in Table 7 below.
  • Paclitaxel and monooleyl glycerol [Rylo MG 19 TM , Danisco) were completely dissolved in methylene chloride (about 14 times the weight of monooleyl glycerol used) and dried under reduced pressure at 40 ° C. to remove methylene chloride. It was. After addition of Tween 80 (Tween TM 80) to the resulting mixture, the mixture was stirred at 40 °C to obtain an oily solution.
  • the oily solution obtained above and the oily solution obtained in Example 5 are measured with a polarization microscope (Olympus CX41) at 200 times the resolution is shown in FIG. From the results of FIG. 5, it can be seen that the oily solution obtained according to the present invention is in the form of a clear solution without precipitates, whereas the oily solution obtained in Comparative Example 1 is in the form of a solution having a precipitate.
  • a composition containing paclitaxel was prepared according to the ingredients and contents in Table 8 below.
  • Paclitaxel and peceol (PECEOL TM , Gattefosse) were completely dissolved in methylene chloride (about 14 times the weight of peseol usage) and then dried under reduced pressure at 40 ° C. to remove methylene chloride.
  • Tween 80 Tween TM 80
  • the mixture was stirred at 40 °C to obtain an oily solution.
  • the oily solution obtained above and the oily solution obtained in Example 15 are measured with a polarization microscope (Olympus CX41) at 200 times the resolution is shown in FIG. 6, it can be seen that the oily solution obtained according to the present invention is in the form of a clear solution without precipitates, whereas the oily solution obtained in Comparative Example 2 is in the form of a solution having a precipitate.
  • the soft capsules obtained in Examples 1, 5, 10, and 15 were placed in HDPE bottles and stored for 6 months at 25 ° C. and 60% (RH) to evaluate the stability of the gelatin capsules.
  • the stability of the gelatin capsules was evaluated through observation of the appearance and leakage. The results are shown in Table 9 below.
  • Docetaxel-containing oil solution prepared in Example 10 was orally administered to gastric sonde at a dose of 240 mg / kg and 400 mg / kg in ICR mice (6 weeks old, female, Orient Bio, Korea), respectively. It was. After drug administration, blood was collected from the orbital vein of the mouse at 0, 15, 30, 1, 2 and 4 hours to obtain plasma samples by centrifugation at 8,000 ⁇ g, 4 ° C. for 20 minutes. It was stored at -70 ° C.
  • the plasma sample was dissolved at room temperature and then stirred for 1 minute with a vortex mixer. 200.0 ⁇ L of a plasma sample (20 ⁇ L of paclitaxel, acetonitrile) and 400.0 ⁇ L of acetonitrile were added to 200.0 ⁇ L of the plasma sample, and stirred using a vortex mixer at 3,000 rpm for 5 minutes. Each sample was centrifuged for 20 min at 14,000 x g, 8 ° C. 300 ⁇ L of the supernatant was taken and filtered using a syringe filter (PTFE, chromdisc, 13 mm, pore size 0.20 mm). 200.0 ⁇ L of the filtrate was taken and analyzed by HPLC.
  • PTFE syringe filter
  • HPLC analysis conditions are as follows.
  • the plasma sample was dissolved at room temperature and then stirred for 1 minute with a vortex mixer. 200.0 ⁇ L of a plasma sample (20 ⁇ L of docetaxel, acetonitrile) and 400.0 ⁇ L of acetonitrile were added to 200.0 ⁇ L of the plasma sample, and stirred using a vortex mixer at 3,000 rpm for 5 minutes. Each sample was centrifuged for 20 minutes under conditions of 14,000 x g, 8 ° C. 300 ⁇ L of the supernatant was taken and filtered using a syringe filter (PTFE, chromdisc, 13 mm, pore size 0.20 mm). 200.0 ⁇ L of the filtrate was taken and analyzed by HPLC under the same HPLC conditions as in Test Example 1.
  • PTFE syringe filter

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Abstract

본 발명은 (a) 탁산 4 내지 40 중량%, (b) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%, (c) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량% 또는 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체 30 내지 70 중량%, 및 (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%로 필수적으로 구성된 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물
본 발명은 고농도의 탁산을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 포함하는, 탁산-함유 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
탁산(taxanes)은 세포성 세포골격 시스템에서 미소관의 조직화에 작용함으로써 증식방지 효과를 나타내는 항암제로서(Huizing M. T. et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404), 난소암, 유방암, 식도암, 흑색종, 백혈병 등 각종 암에 대해 현저한 세포독성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 파클리탁셀 및 도세탁셀의 비경구 투여 형태는 각각 상표명 탁솔TM(TaxolTM) 및 탁소텔TM(TaxotereTM)로 시판되고 있다. 탁산은 물에 대한 용해도가 매우 낮은 것으로 알려져 있어, 예를 들어 파클리탁셀-함유 제제인 탁솔TM은 현재 에멀젼 예비농축액(emulsion preconcentrate) 형태로 제제화되어, 주사전에 희석하여 사용되고 있다. 그러나, 주사제 형태의 사용으로 인한 환자의 순응도(patient compliance), 제제의 안정성, 및 인체에 대한 안전성 등의 문제를 극복하기 위하여 경구투여용 제제에 대한 연구가 진행되고 있다.
한편, 파클리탁셀 등의 탁산을 경구투여할 경우, 외부로 향한 유출 펌프 작용으로 인해 낮은 경구 생체이용률을 나타낸다고 보고된 바 있으며(Walle 등, Drug Metabo. Disp. 26(4): 343 - 346 (1998)), 또한 경구 투여시 파클리탁셀은 매우 불완전하게 흡수된다고(1 % 이하) 보고된 바 있다(Eiseman 등, Second NCI Workshop on Taxol and Taxus(sept. 1992), Suffness(ed.) 등, TaxolTM Science and Applications, CRC Press (1995)). 이러한 낮은 경구 생체이용률을 개선하기 위한 시도로서, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호는 트리아세틴 등의 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물, 트윈 등의 계면활성제를 이용하여 제제화한 경구용 탁산-함유 가용화 조성물을 개시한 바 있다. 상기 조성물은 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물에 의한 높은 장내 점막흡착성을 통하여 생체이용률을 증가시킨 경구용 탁산-함유 가용화 조성물이다. 또한, 대한민국 공개특허 제10-2007-0058776호는 상기 경구용 탁산-함유 가용화 조성물의 개선된 제조방법, 즉 파클리탁셀을 유기용매를 이용하여 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노글리세라이드계 화합물, 및 계면활성제와 함께 용해시키는 것을 포함하는 제조방법을 개시한 바 있다.
연질 캡슐제 등과 같은 고형 제제는 지질 용액 형태에 비해 사용이 간편하다는 등의 장점을 가지고 있다. 환자의 복약 순응도를 고려할 경우, 캡슐제의 크기를 적절한 크기로 조절하는 것이 필요하다. 따라서 치료학적으로 유효한 양의 탁산을 함유하는 연질 캡슐제 등의 캡슐제를 제조하기 위하여는, 탁산을 고농도로 함유하는 지질 용액의 제조가 필요하다. 그러나, 종래의 제제화 방법(예를 들어, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호 및 제10-2007-0058776호)에 따라 탁산을 고농도(예를 들어, 4 중량% 이상)로 함유할 경우, 지질 용액으로부터 탁산이 석출되어 완전히 가용화된 지질 용액을 얻을 수 없고, 이에 따라 생체이용율이 저하되는 문제점이 있다.
본 발명자들은 고농도의 탁산을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물, 예를 들어 캡슐제 형태의 약학 조성물을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 종래의 파클리탁셀의 경구용 가용화 조성물(예를 들어, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호 및 제10-2007-0058776호에 따라 제조된 조성물)에 필수적으로 사용된 미디움 체인 트리글리세라이드 대신에 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 사용하여 제제화할 경우, 고농도의 탁산을 함유하는 맑은 용액을 제조할 수 있으며, 침전물의 형성 없이 연질캡슐제 등의 캡슐제 형태로 제제화할 수 있다는 것을 발견하였다.
종래의 파클리탁셀의 경구용 가용화 조성물(예를 들어, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호 및 제10-2007-0058776호에 따라 제조된 조성물)은 반고체(semi-solid form) 형태로 냉장보관되며, 사용시 용액 형태로 전환하여 환자에게 경구투여된다. 그러나, 반고체(semi-solid form) 형태로 냉장보관되는 상기 조성물은 실온에서 용액으로 전환되지 아니하며, 또한 장시간 방치하더라도 여전히 반고체 형태로 존재한다. 따라서, 환자에게 투여 가능한 용액 상태로 전환하기 위해서는 가온을 통한 추가적인 처리를 수행하여야 한다는 문제점이 있다.
본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 다양한 연구를 수행하였으며, 놀랍게도 모노글리세라이드계 화합물 대신에 특정 올레일 글리세롤 복합체를 사용하여 제제화할 경우, 얻어지는 제제가 실온에서 용액 상태로 존재함으로써, 가온 등의 추가적인 처리 없이도 환자에게 용액 상태로 투여가능하다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 상기 올레일 글리세롤 복합체를 사용하여 제제화된 조성물은 종래의 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물를 사용하여 얻어진 조성물에 비하여 생체흡수율을 효과적으로 증가시킬 수 있음을 발견하였다. 특히, 미디움 체인 트리글리세라이드 대신에 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 올레일 글리세롤 복합체와 조합하여 제제화된 캡슐제가 초기부터 신속하게 흡수되며, 현저하게 증가된 생체흡수율을 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 가용화 보조제로서 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 사용하여 제제화한 탁산-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 탁산 4 내지 40 중량%, (b) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%, (c) (c-1) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량% 또는 (c-2) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체 30 내지 70 중량%, 및 (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%로 필수적으로 구성된 경구 투여용 약학 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 올레일 글리세롤 복합체는 32 내지 52 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 30 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 5 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는다. 다른 구현예에서, 상기 올레일 글리세롤 복합체는 55 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 35 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 10 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는다. 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (i) (a) 탁산 4 내지 40 중량% 및 (b) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, (c-1) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량% 또는 (c-2) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체 30 내지 70 중량%, 및 (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%를 혼합하여 용액을 형성하는 단계, 및 (iii) 선택적으로 단계(ii)에서 얻어진 용액을 캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i') (a) 탁산 4 내지 40 중량%, (b) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%, (c-1) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량% 또는 (c-2) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체 30 내지 70 중량%, 및 (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii') 단계(i')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계, 및 (iii') 선택적으로 단계(ii')에서 얻어진 용액을 캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 의해 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노올레일 글리세롤, 및 계면활성제를 함유하는 지질 용액에 있어서, 미디움 체인 트리글리세라이드 대신에 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 사용하여 제제화할 경우, 고농도의 탁산을 함유하는 맑은 용액을 제조할 수 있으며, 침전물의 형성 없이 연질캡슐제 등의 캡슐제 형태로 제제화할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 경구 투여용 약학 조성물은 연질 캡슐제 등의 고형제제로의 제제화가 가능하다.
또한, 본 발명에 의해 지질의 종류 및/또는 특성에 따라 탁산-함유 경구용 가용화 조성물의 형태 및/또는 성상이 크게 달라진다는 것이 밝혀졌다. 특히, 특정 올레일 글리세롤 복합체를 사용하여 제제화할 경우, 얻어지는 제제가 실온에서 용액 상태로 존재함으로써, 가온 등의 추가적인 처리 없이도 환자에게 직접 투여가능하다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 상기 올레일 글리세롤 복합체를 사용하여 제제화된 조성물은 종래의 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물를 사용하여 얻어진 조성물에 비하여 생체흡수율을 효과적으로 증가시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 특히, 미디움 체인 트리글리세라이드 대신에 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 올레일 글리세롤 복합체와 조합하여 제제화된 캡슐제가 초기부터 신속하게 흡수되며, 현저하게 증가된 생체흡수율을 나타낸다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 경구 투여용 약학 조성물은 복용시에 추가적인 가용화 과정을 거쳐야 하는 기존 제제의 문제점을 해결할 수 있으며; 탁산의 생체흡수율을 효과적으로 향상시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 도세탁셀-함유 유성용액의 성상을 나타낸다.
도 2는 실시예 5에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액의 성상을 나타낸다.
도 3은 실시예 10에서 제조된 도세탁셀-함유 유성용액의 성상을 나타낸다.
도 4는 실시예 15에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액의 성상을 나타낸다.
도 5는 비교예 1 및 실시예 5에서 얻어진 파클리탁셀-함유 유성용액을 편광현미경으로 측정한 사진이다. A: 비교예 1에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액, B: 실시예 5에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액.
도 6은 비교예 2 및 실시예 15에서 얻어진 파클리탁셀-함유 유성용액을 편광현미경으로 측정한 사진이다. A: 비교예 2에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액, B: 실시예 15에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액.
본 발명은 (a) 탁산 4 내지 40 중량%, (b) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%, (c) (c-1) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량% 또는 (c-2) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체 30 내지 70 중량%, 및 (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%로 필수적으로 구성된 경구 투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 의해 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노올레일 글리세롤, 및 계면활성제를 함유하는 지질 용액에 있어서, 미디움 체인 트리글리세라이드 대신에 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 사용하여 제제화할 경우, 고농도의 탁산을 함유하는 맑은 용액을 제조할 수 있으며, 침전물의 형성 없이 연질캡슐제 등의 캡슐제 형태로 제제화할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 카프릴로카프로일 폴리옥실-32 글리세라이드[예를 들어, 라브라졸(LABRASOLTM) 등], 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드[겔루시어 44/14(GelucireTM 44/14) 등], 및 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드[예를 들어, 겔루시어 50/13(GelucireTM 50/13) 등]로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 모노올레일 글리세롤은 모노올레인(monoolein)으로도 지칭되며, 상업적으로 구입가능한 릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)가 사용될 수 있다.
본 발명에 의해 지질의 종류 및/또는 특성에 따라 탁산-함유 경구용 가용화 조성물의 형태 및/또는 성상이 크게 달라진다는 것이 밝혀졌다. 특히, 특정 올레일 글리세롤 복합체를 사용하여 제제화할 경우, 얻어지는 제제가 실온에서 용액 상태로 존재함으로써, 가온 등의 추가적인 처리 없이도 환자에게 직접 투여가능하다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 상기 올레일 글리세롤 복합체를 사용하여 제제화된 조성물은 종래의 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물를 사용하여 얻어진 조성물에 비하여 생체흡수율을 효과적으로 증가시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 특히, 미디움 체인 트리글리세라이드 대신에 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 올레일 글리세롤 복합체와 조합하여 제제화된 캡슐제가 초기부터 신속하게 흡수되며, 현저하게 증가된 생체흡수율을 나타낸다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
상기 "올레일 글리세롤 복합체(oleoyl glycerol complex)"는 올레산(oleic acid)의 트리글리세롤을 주로 함유하는 식물유의 부분 글리세롤분해(partial glycerolysis)에 의해 얻어지거나 혹은 글리세롤과 올레산의 에스테르화에 의해 얻어진 복합체를 의미한다. 부분 글리세롤분해 및/또는 에스테르화에 따라 모노올레일 글리세롤, 다이올레일 글리세롤, 및 트리올레일 글리세롤의 함량이 달라지게 된다. 본 발명은 이들의 특정 함량비를 갖는 올레일 글리세롤 복합체, 즉 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체를 사용한다. 일 구현예에서, 상기 올레일 글리세롤 복합체는 32 내지 52 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 30 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 5 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는다. 다른 구현예에서, 상기 올레일 글리세롤 복합체가 55 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 35 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 10 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는다. 또한, 상기 함량비를 갖는 상업적으로 구입가능한 올레일 글리세롤 복합체, 예를 들어 페세올(PECEOLTM, Gattefosse) 또는 카프멀(CAPMULTM, Abitec) 등을 사용할 수도 있다.
본 발명의 경구 투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 탁산(taxanes)은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸파클리탁셀(t-acetylpaclitaxel), 10-데스아세틸파클리탁셀(10-desacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 등을 포함한다. 예를 들어, 상기 탁산은 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀일 수 있으며, 바람직하게는 파클리탁셀이다.
상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체[예를 들어, 폴록사머TM(PoloxamerTM)], 솔비탄 에스테르[예를 들어, 스판TM(SpanTM)], 폴리옥시에틸렌 솔비탄[예를 들어, 트윈TM(TweenTM)], 폴리옥시에틸렌 에테르[예를 들어, 브리즈TM(BrijTM)] 등을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 경구 투여용 약학 조성물은 4 내지 35 중량%의 탁산, 15 내지 30 중량%의 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르, 35 내지 60 중량%의 모노올레일 글리세롤 또는 35 내지 60 중량%의 올레일 글리세롤 복합체, 및 10 내지 25 중량%의 계면활성제로 필수적으로 구성될 수 있다. 상기 경구 투여용 약학 조성물은 바람직하게는 연질캡슐 등의 캡슐에 충진된 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (i) (a) 탁산 4 내지 40 중량% 및 (b) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, (c-1) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량% 또는 (c-2) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체 30 내지 70 중량%, 및 (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%를 혼합하여 용액을 형성하는 단계, 및 (iii) 선택적으로 단계(ii)에서 얻어진 용액을 캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i') (a) 탁산 4 내지 40 중량%, (b) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%, (c-1) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량% 또는 (c-2) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체 30 내지 70 중량%, 및 (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계, (ii') 단계(i')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계, 및 (iii') 선택적으로 단계(ii')에서 얻어진 용액을 캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 모노올레일 글리세롤, 올레일 글리세롤 복합체, 탁산, 계면활성제, 및 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는 할로겐화 알킬 화합물, 알코올 및 케톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 할로겐화 알킬 화합물은 C1 내지 C5의 할로겐화 알킬 화합물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 메틸렌 클로라이드일 수 있다. 상기 알코올은 C1 내지 C5의 저급 알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필알코올일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에탄올일 수 있다. 상기 케톤은 아세톤일 수 있다.
상기 유기용매는 탁산과 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르를 녹일 수 있는 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 부피를 기준으로 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르의 0.4 배 내지 20 배의 양으로 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 부피를 기준으로 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르와 동일한 부피로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 유기용매의 사용량 범위는 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산을 충분히 용해시키면서 과다한 용매의 사용으로 인한 낭비와 유기 용매 제거시의 불필요한 노력을 줄일 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 있어서, 유기 용매의 제거 공정은 통상의 건조 방법에 따라 수행될 수 있으며, 예를 들어 15 내지 50 ℃, 바람직하게는 실온에서 감압건조함으로써 수행될 수 있다. 상기와 같이 유기용매를 사용한 용해 및 제거의 공정을 수행함으로써, 얻어지는 조성물 중의 각 성분들이 균일하게 혼합되도록 할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 도세탁셀 -함유 연질캡슐제
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 도세탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 도세탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 메틸렌 클로라이드(라브라졸 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드을 제거하였다. 얻어진 혼합물에 모노올레일 글리세롤[릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)] 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다. 얻어진 맑은 유성 용액을 연질캡슐에 충진하였다. 상기 유성 용액의 성상은 도 1과 같다.
<표 1>
Figure PCTKR2016003558-appb-I000001
실시예 2
라브라졸 대신 겔루시어 44/14(GelucireTM 44/14, Gettafosse) 을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 3
라브라졸 대신 겔루시어 50/13(GelucireTM 50/13, Gettafosse) 을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 4
메틸렌 클로라이드 대신 무수 에탄올을 사용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 5. 파클리탁셀-함유 연질캡슐제
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 메틸렌 클로라이드(라브라졸 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 모노올레일 글리세롤[릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)] 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다. 얻어진 맑은 유성 용액을 연질캡슐에 충진하였다. 상기 유성 용액의 성상은 도 2와 같다.
<표 2>
Figure PCTKR2016003558-appb-I000002
실시예 6
메틸렌 클로라이드 대신 무수 에탄올을 사용하여 실시예 5와 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 7
라브라졸 대신 겔루시어 44/14(GelucireTM 44/14, Gettafosse)을 사용하여 실시예 5과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 8
라브라졸 대신 겔루시어 50/13(GelucireTM 50/13, Gettafosse)을 사용하여 실시예 5과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 9. 파클리탁셀 -함유 연질캡슐제
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 메틸렌 클로라이드(라브라졸 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 모노올레일 글리세롤[릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)] 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다. 얻어진 맑은 유성 용액을 연질캡슐에 충진하였다.
<표 3>
Figure PCTKR2016003558-appb-I000003
실시예 10. 도세탁셀 -함유 경구 투여용 약학 조성물
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 도세탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 도세탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 에탄올(라브라졸 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 에탄올을 제거하였다. 얻어진 혼합물에 페세올(PECEOLTM, Gattefosse) 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다. 얻어진 맑은 유성 용액을 연질캡슐에 충진하였다. 상기 유성 용액의 성상은 도 3과 같다.
<표 4>
Figure PCTKR2016003558-appb-I000004
실시예 11
라브라졸 대신 겔루시어 44/14(GelucireTM 44/14, Gettafosse) 을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 12
라브라졸 대신 겔루시어 50/13(GelucireTM 50/13, Gettafosse) 을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 13
페세올 대신 카프멀(CapmulTM GMO-50 EP/NF, Abitec)을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 14
에탄올 대신 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 도세탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 15. 파클리탁셀 -함유 경구 투여용 약학 조성물
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 메틸렌 클로라이드(라브라졸 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 페세올(PECEOLTM, Gattefosse) 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다. 얻어진 맑은 유성 용액을 연질캡슐에 충진하였다. 상기 유성 용액의 성상은 도 4와 같다.
<표 5>
Figure PCTKR2016003558-appb-I000005
실시예 16
메틸렌 클로라이드 대신 에탄올을 사용하여 실시예 15와 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 17
라브라졸 대신 겔루시어 44/14(GelucireTM 44/14, Gettafosse) 을 사용하여 실시예 15와 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 18
라브라졸 대신 겔루시어 50/13(GelucireTM 50/13, Gettafosse) 을 사용하여 실시예 15와 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 19
페세올 대신 카프멀(CapmulTM GMO-50 EP/NF, Abitec)을 사용하여 실시예 15와 동일한 방법으로 연질캡슐제 형태의 파클리탁셀-함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 20. 파클리탁셀 -함유 경구 투여용 약학 조성물
하기 표 6의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 라브라졸(LABRASOLTM, Gattefosse)을 메틸렌 클로라이드(라브라졸 사용량의 약 14배 부피)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 페세올(PECEOLTM, Gattefosse) 및 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 맑은 유성용액(clear oily solution)을 얻었다.
<표 6>
Figure PCTKR2016003558-appb-I000006
비교예 1
하기 표 7의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 모노올레일 글리세롤[릴로 MG 19(Rylo MG 19TM, Danisco)]을 메틸렌 클로라이드(모노올레일 글리세롤 사용량의 약 14배 중량)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 유성용액을 얻었다.
<표 7>
Figure PCTKR2016003558-appb-I000007
상기에서 얻어진 유성용액 및 실시예 5에서 얻어진 유성용액을 편광현미경(Olympus CX41)을 이용하여 200배의 해상도로 측정한 사진은 도 5와 같다. 도 5의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 유성용액은 침전물이 없는 맑은 용액의 형태임에 반해, 비교예 1에서 얻어진 유성용액은 침전물을 갖는 용액의 형태임을 알 수 있다.
비교예 2
하기 표 8의 성분 및 함량에 따라 파클리탁셀을 함유하는 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀과 페세올(PECEOLTM, Gattefosse)을 메틸렌 클로라이드(페세올 사용량의 약 14배 중량)에 완전히 용해시킨 다음, 40℃에서 감압 건조하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 혼합물에 트윈 80(TweenTM 80)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하여 유성용액을 얻었다.
<표 8>
Figure PCTKR2016003558-appb-I000008
상기에서 얻어진 유성용액 및 실시예 15에서 얻어진 유성용액을 편광현미경(Olympus CX41)을 이용하여 200배의 해상도로 측정한 사진은 도 6과 같다. 도 6의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 유성용액은 침전물이 없는 맑은 용액의 형태임에 반해, 비교예 2에서 얻어진 유성용액은 침전물을 갖는 용액의 형태임을 알 수 있다.
시험예 1. 젤라틴 캡슐의 안정성 평가
실시예 1, 5, 10, 및 15에서 얻어진 연질캡슐제를 HDPE 병에 넣고, 25℃, 60 %(RH)의 조건에서 6개월 동안 보관하면서, 젤라틴 캡슐의 안정성을 평가하였다. 젤라틴 캡슐의 안정성은 성상 및 누액(leak)의 관찰을 통하여 평가하였다. 그 결과는 하기 표 9와 같다.
<표 9>
Figure PCTKR2016003558-appb-I000009
상기 표 9의 결과로부터, 본 발명에 따라 제조된 연질캡슐제는 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.
시험예 2. 생체흡수율 평가
ICR 마우스(6 주령, 암컷, 오리엔트 바이오, 대한민국)에 실시예 10에서 제조된 도세탁셀-함유 유성용액을 240 mg/kg 및 400 mg/kg의 용량으로 위 존데(gastric sonde)를 사용하여 각각 경구 투여하였다. 약물 투여 후, 0분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 및 4시간에 마우스의 안와정맥에서 혈액을 채취하여, 8,000 X g, 4 ℃에서 20분간 원심분리하여 혈장 시료를 얻고, 이를 -70 ℃에 보관하였다.
혈장 시료를 실온에 녹인 후, 볼텍스 믹서(vortex mixer)로 1분간 교반하였다. 혈장 시료 200.0 μL에 내부표준물질 용액(파클리탁셀 10 μg/mL, 아세토나이트릴 중) 200.0 μL와 아세토나이트릴 400.0 μL을 넣고, 5분간 3,000 rpm으로 볼텍스 믹서를 이용하여 교반하였다. 각각의 시료를 14,000 × g, 8℃ 조건하에서 20분간 원심분리하였다. 상등액 300 μL를 취하여, 시린지 필터(syringe filter)(PTFE, chromdisc, 13 mm, pore size 0.20 mm)를 이용하여 여과하였다. 여과액 200.0 μL을 취하여 HPLC로 분석하였다.
HPLC 분석 조건은 다음과 같다.
HPLC: Shimadzu LC-20AD
검출기: Shimadzu SPD-20A
컬럼: Shim-pack GIS, 5 μm ODS, 250 × 4.6 mm id.
데이터 처리장치: Labsolutions, Shimadzu
주입량: 100.0 μL
유속: 1.0 mL/min
컬럼 온도: 40 ℃
검출파장: 227 nm
이동상: (A) ACN, (B) DW (ACN: 아세토나이트릴, DW: 증류수)
Figure PCTKR2016003558-appb-I000010
상기와 같이 측정한 도세탁셀의 혈중 농도로부터 계산된 약물동력학 파라미터는 하기 표 10과 같다.
<표 10>
Figure PCTKR2016003558-appb-I000011
상기 표 10의 결과로부터, 본 발명에 따른 약학 조성물은 초기부터 신속하게 흡수되며, 현저하게 증가된 생체흡수율을 나타내었음을 알 수 있다.
시험예 3. 생체흡수율 평가
ICR 마우스(6 주령, 암컷, 오리엔트 바이오, 대한민국)에 실시예 15에서 제조된 파클리탁셀-함유 유성용액을 500 mg/kg, 300 mg/kg, 및 150 mg/kg의 용량으로 위 존데(gastric sonde)를 사용하여 각각 경구 투여하였다. 약물 투여 후, 0분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 및 8시간에 마우스의 안와정맥에서 혈액을 채취하여, 8,000 X g, 4 ℃에서 20분간 원심분리하여 혈장 시료를 얻고, 이를 -70 ℃에 보관하였다.
혈장 시료를 실온에 녹인 후, 볼텍스 믹서(vortex mixer)로 1분간 교반하였다. 혈장 시료 200.0 μL에 내부표준물질 용액(도세탁셀 10 μg/mL, 아세토나이트릴 중) 200.0 μL와 아세토나이트릴 400.0 μL을 넣고, 5분간 3,000 rpm으로 볼텍스 믹서를 이용하여 교반하였다. 각각의 시료를 14,000 × g, 8 ℃ 조건 하에서 20분간 원심분리하였다. 상등액 300 μL를 취하여, 시린지 필터(PTFE, chromdisc, 13 mm, pore size 0.20 mm)를 이용하여 여과하였다. 여과액 200.0 μL을 취하여, 시험예 1과 동일한 HPLC 조건하에서, HPLC로 분석하였다.
상기와 같이 측정한 파클리탁셀의 혈중 농도로부터 계산된 약물동력학 파라미터는 하기 표 11과 같다.
<표 11>
Figure PCTKR2016003558-appb-I000012
상기 표 11의 결과로부터, 본 발명에 따른 약학 조성물은 초기부터 신속하게 흡수되며, 현저하게 증가된 생체흡수율을 나타내었음을 알 수 있다.

Claims (16)

  1. (a) 탁산 4 내지 40 중량%,
    (b) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%,
    (c) (c-1) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량% 또는
    (c-2) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체 30 내지 70 중량%, 및
    (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%
    로 필수적으로 구성된 경구 투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 올레일 글리세롤 복합체가 32 내지 52 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 30 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 5 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 올레일 글리세롤 복합체가 55 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 35 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 10 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르가 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르가 카프릴로카프로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-에피파클리탁셀, t-아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀, 7-크실로실파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀, 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀, 및 7-L-알라닐파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 폴리옥시에틸렌 에테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 4 내지 35 중량%의 탁산, 15 내지 30 중량%의 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르, 35 내지 60 중량%의 모노올레일 글리세롤 또는 올레일 글리세롤 복합체, 및 10 내지 25 중량%의 계면활성제로 필수적으로 구성된 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
  9. (i) (a) 탁산 4 내지 40 중량% 및 (b) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계,
    (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거한 후, (c-1) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량% 또는 (c-2) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체 30 내지 70 중량%, 및 (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%를 혼합하여 용액을 형성하는 단계, 및
    (iii) 선택적으로 단계(ii)에서 얻어진 용액을 캡슐에 충진하는 단계
    를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법.
  10. (i') (a) 탁산 4 내지 40 중량%, (b) 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르 10 내지 40 중량%, (c-1) 모노올레일 글리세롤 30 내지 70 중량% 또는 (c-2) 30 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 올레일 글리세롤 복합체 30 내지 70 중량%, 및 (d) 계면활성제 5 내지 30 중량%를 유기용매에 용해시키는 단계,
    (ii') 단계(i')에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계, 및
    (iii') 선택적으로 단계(ii')에서 얻어진 용액을 캡슐에 충진하는 단계
    를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 올레일 글리세롤 복합체가 32 내지 52 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 30 내지 50 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 5 내지 20 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 올레일 글리세롤 복합체가 55 내지 65 중량%의 모노올레일 글리세롤 함량; 15 내지 35 중량%의 다이올레일 글리세롤 함량; 및 2 내지 10 중량%의 트리올레일 글리세롤 함량을 갖는 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르가 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 폴리옥실 글리세릴 지방산 에스테르가 카프릴로카프로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 및 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 유기용매가 할로겐화 알킬 화합물, 알코올 및 케톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 유기용매가 메틸렌 클로라이드 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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