KR20070058776A - 파클리탁셀 조성물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 탁산계열의 항암제, 특히 파클리탁셀 지질 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유기 용매를 이용하여 난용성 약물인 파클리탁셀과 지질 및/또는 오일류를 용해시켜 생체 이용율이 높은 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 파클리탁셀 지질 조성물의 제조 방법을 제공한다.
파클리탁셀, 항암제, 용매, 생체이용율
Description
도 1은 실시예 1에서의 시간에 따른 혈중 파클리탁셀의 농도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 비교 예 1에서의 시간에 따른 혈중 파클리탁셀의 농도를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 탁산계열의 항암제, 특히 파클리탁셀 지질 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유기 용매를 이용하여 난용성 약물인 파클리탁셀과 지질 및/또는 오일류를 용해시켜 생체 이용율이 높은 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 파클리탁셀 지질 조성물의 제조 방법을 제공한다.
파클리탁셀은 널리 알려진 항암제의 하나로서, 특히 난소암, 유방암 등에 효과가 좋은 것으로 알려져 있다. 현재, 파클리탁셀은 정맥주사(상품명: TAXOL)용으로 제제화되어 시판되고 있으나, 파클리탁셀이 난용성인 관계로 무수 에탄올과 크 레모포어 EL에 가용화되어 사용되고 있다.
대한민국 특허공개 제10-2004-0009015호에는 장내 점막 흡착성이 우수한 지질 또는 오일을 이용한 파클리탁셀의 경구용 지질 조성물에 관한 내용이 개시되어 있다. 상기 특허공개에는 난용성이어서 경구 투여시 생체 이용율이 극히 저조한 파클리탁셀을 모노글리세라이드, 트리글리세라이드 및 계면활성제 등과 혼합시킴으로써, 파클리탁셀의 생체이용율을 높인 조성물이 기재되어 있다.
본 발명자들은 파클리탁셀 지질 조성물을 연구하는 중, 상기 조성물의 제조방법에 따라 지질 또는 오일류에 대한 파클리탁셀의 용해도가 달라지는 현상을 발견하여, 기존의 파클리탁셀 지질 조성물의 제조 방법과 다른 제조 방법이 요구됨을 인식하였다.
이에, 본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 파클리탁셀 지질 조성물의 제조에 있어서, 유기 용매를 가하여 파클리탁셀을 용해시킴으로써, 생체이용율이 높은 파클리탁셀 지질 조성물을 얻을 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 탁산계열의 항암제, 특히 파클리탁셀 지질 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유기 용매를 이용하여 난용성 약물인 파클리탁셀과 지질 및/또는 오일류를 용해시켜 생체 이용율이 높은 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 파클리탁셀 지질 조성물의 제조 방법을 제 공한다.
본 발명의 제조 방법은, 파클리탁셀의 지질 조성물에 있어서, 파클리탁셀의 구조에 따라서 파클리탁셀의 용해성이 낮아지는 경우가 발생하는 것을 방지하기 위하여, 파클리탁셀 지질 조성물의 제조시에, 소정의 유기 용매를 사용하여 용해시킴으로써, 파클리탁셀의 구조와 무관하게 높은 용해성을 얻을 수 있다는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 한 구체예에 있어서, 본 발명은, 모노글리세라이드(monoglyceride)계 화합물, 트리글리세라이드(triglyceride)계 화합물, 계면활성제 및 파클리탁셀을 함유하는 파클리탁셀 지질 조성물의 제조에 있어서,
1) 파클리탁셀과 트리글리세라이드계 화합물을 할로겐화 알킬 화합물, 알코올 및 케톤으로 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 유기 용매에 용해시켜 맑은 혼합 용액을 제조하고;
2) 상기 유기 용매가 제거된 혼합 용액에 모노글리세라이드계 화합물과 계면활성제를 첨가 및 혼합하여 생체 이용율이 향상된 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 파클리탁셀 지질 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 제조 방법은 단계 1)과 단계 2) 사이에 또는 단계 2) 이후에, 단계 1) 또는 단계 2)에서 얻어진 혼합 용액을 상온 또는 적절한 온도에서 감압하여 유기 용매를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체 예에 있어서, 본 발명은 모노글리세라이드계 화합물, 트리글리세라이드계 화합물, 계면활성제 및 파클리탁셀을 모두 혼합한 후, 상 기 혼합물에 할로겐화 알킬 화합물, 알코올 및 케톤으로 이루어진 군 중에서 선택된 유기 용매를 가하여 용해시켜 맑은 용액을 제조한 후, 상온 또는 적절한 온도에서 감압하여 상기 유기 용매를 제거하여 생체 이용율이 향상된 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 파클리탁셀 지질 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
파클리탁셀은 난용성이며, 구조적 특성에 의하여 지질 및/또는 오일에 직접 용해되지 아니하여, 파클리탁셀과 지질 및/또는 오일과의 균질한 혼합물을 제조하는 것이 용이하지 않다. 본 발명의 파클리탁셀 지질 조성물의 제조 방법은, 파클리탁셀과 지질 및/또는 오일의 혼합에 있어서 유기 용매로서 할로겐화 알킬, 알코올 또는 케톤을 사용하여 파클리탁셀을 용해시켜 혼합시킴으로써 이와 같은 문제를 해결하였다.
본 발명에 유기 용매로서 사용될 수 있는 할로겐화 알킬은 C1 내지 C5인 것일 수 있으며, 그 중에서도 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다. 또한, 본 발명에 유기 용매로서 사용될 수 있는 알코올은 C1 내지 C5의 저급 알코올일 수 있으며, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필알코올이 바람직하며, 보다 바람직하게는 에탄올이다. 또한, 본 발명에 유기 용매로서 사용될 수 있는 케톤은 아세톤이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 유기 용매의 사용량은 파클리탁셀과 트리글리세라이드계 화합물을 녹일 수 있는 양이면 충분하고, 부피를 기준으로 트리글리세라이드계 화합물의 0.5배 내지 2배의 양으로 사용하는 것이 바람직하고, 트리글리세라이드계 화합물과 동일한 부피로 사용하는 것이 보다 바람직하다. 상기 사용량 범위는 파클리탁셀을 충분히 용해시키면서 과다한 용매의 사용으로 인한 낭비와 유기 용매 제거시의 불필요한 노력을 줄일 수 있다는 측면에서 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 사용된 유기 용매의 제거 단계는 25 내지 50 ℃, 바람직하게는 상온에서 감압하여 수행하는 것이 바람직하다. 유기 용매 제거 단계의 온도 범위는 용매 제거 효율과 용매 제거 후에도 파클리탁셀 지질 조성물 내 각 성분 물질들이 균일하게 혼합되어 있을 수 있는 바람직한 범위이다. 상기 방법에 의하여, 파클리탁셀 지질 조성물에 남아있는 잔류 용매의 양을 ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)의 잔류 용매 가이드라인에 규정된 양 이하로 조절할 수 있다.
본 발명의 제조 방법으로 제조된 파클리탁셀 지질 조성물은 모노글리세라이드계 화합물 4 내지 90 중량부, 트리글리세라이드계 화합물 0.01 내지 90 중량부, 계면활성제 1 내지 50 중량부 및 파클리탁셀 0.01 내지 20 중량부를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 모노글리세라이드계 화합물은 모노올레인, 모노팔미톨레인, 모노미리스톨레인, 모노일레이딘, 모노루이신 및 식물성 또는 동물성 기름의 트리글리세라이드로부터 반합성된 모노글리세라이드로 이루어진 군 중에서 한 가지 이상 선택된 것일 수 있으며, 모노올레인이 가장 바람직하다. 상기 트리글리세라이드계 화합물은 트리아세틴, 트리부티린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린 및 트리올레 인으로 이루어진 군 중에서 한 가지 이상 선택된 것일 수 있으며, 트리카프릴린이 가장 바람직하다. 상기 계면활성제는 폴록사머 (폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, Pluronic), 솔비탄 에스테르 (Span), 폴리옥시에틸렌솔비탄 (Tween) 및 폴리옥시에틸렌에테르 (Brij)로 이루어진 군 중에서 선택된 것일 수 있으며, 이중에서 트윈 80이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명의 제조 방법은 파클리탁셀의 생체 이용율을 더욱 증가시키기 위하여, 상기 파클리탁셀과 트리글리세라이드계 화합물의 혼합 용액 제조 단계 또는 상기 파클리탁셀, 트리글리세라이드, 모노글리세라이드 및 계면활성제의 혼합 단계에 p-당단백질 저해제 및/또는 간대사 저해제 등의 파클리탁셀 흡수 촉진제를 추가로 첨가할 수 있다. 추가로 첨가되는 흡수 촉진제의 양은 전체 조성물 중량을 기준으로 0.01 내지 50 중량%인 것이 바람직하며, 0.01 내지 20 중량%인 것이 보다 바람직하다. 상기 흡수 촉진제의 사용량이 상기 범위보다 적으면 흡수 촉진의 효과가 미약하고, 상기 범위보다 많으면 다른 유효 성분의 작용에 영향을 미칠 수 있어서 바람직하지 않다.
파클리탁셀의 경구 투여시, 위장관 상피세포에 존재하는 P-당단백질 (P-Glycoprotein)의 방출 효과(efflux effect)에 의하여, 상기 약물이 세포 내로 잘 흡수되지 않는다. 따라서 파클리탁셀 지질 조성물에 P-당단백질 억제제를 추가로 함유시킴으로써, 파클리탁셀의 생체 이용율 및 흡수율을 증진시킬 수 있다. 사용 가능한 P-당단백질 억제제로서, 옥틸로늄브로마이드, 신코닌(cinchonin), Ca2+ 채널 저해제인 베라파밀(verapamil)과 디히드로피리딘[dihydropyridines, 예컨대, 니페디핀(nifedipine), 니카디핀(nicardipine), 니트렌디핀(nitrendipine)], 칼모듈린 길항제인 트리플루오로페라진(trifluoroperazine), 항고혈압제인인 레세르핀(reserpine), 빈카 알칼로이드 (Vinca alcaloid)인 빈크리스틴 (vincristine)과 빈블라스틴 (vinblastine), 스테로이드인 프로게스테론, 항부정맥제인 아미다론 (amiodarone)과 퀴니딘 (quinidine), 구충제인 퀴나크린(quinacrine)과 퀴닌(quinine), 면역억제제인 사이클로스포린 A(cyclosporine A), 스타우로스포린 (staurosporine) 및 타크로리무스(tacrolimus) 등을 사용할 수 있다. 이러한 P-당단백질 억제제들은 경구투여시 파클리탁셀의 흡수율을 높여줄 뿐 아니라, 암세포에 존재하는 P-당단백질을 억제함으로써 항암제에 대한 다약제 내성 (MDR: Multidrug Resistance)을 극복할 수 있도록 하는데 유리하다는 이점이 있다. 특히, 옥틸로늄브로마이드는, 대한민국 특허출원 제2004-0009018호에 기재된 바와 같이, 우수한 P-단백질 억제제로서 작용할 수 있으며, 파클리탁셀의 체내 이용율 및 세포내 흡수율을 현저하게 증가시킬 수 있다.
다른 한편으로, 파클리탁셀은 간 마이크로좀 효소 (liver microsomal enzyme)에 의해 대사되며, 구체적으로, CYP2C8과 CYP3A4에 의하여 각각 6-??-히드록시파클리탁셀과 3'-p-히드록시파클리탁셀로 대사되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 파클리탁셀 지질 조성물에 간대사 저해제를 추가로 포함시킴으로써, 파클리탁셀의 대사를 억제하여 생체 이용율을 증가시킬 수 있다. 이와 관련하여, 사이클로스포린 A는 파클리탁셀의 6-α-히드록시파클리탁셀형성을 저해하며, 항암 제인 독소루비신(doxorubicin), 에토포사이드(etoposide, VP-16), 시스플라틴(cisplatin) 등은 3'-p-히드록시파클리탁셀의 생성을 저해하고, 베라파밀, 타모시펜(tamoxifen)은 파클리탁셀이 6-α- 히드록시파클리탁셀과 3'-p-히드록시파클리탁셀로 대사되는 것을 저해하는 것으로 알려져 있다. 이러한 약물과의 병용투여를 통하여 파클리탁셀의 생체이용률을 증가시킬 수 있을 것으로 생각되어진다.
상기 파클리탁셀 지질 조성물에 있어서, 파클리탁셀이 가용화되어, 수용액에 쉽게 분산되고, 분산된 이후에도 침전되지 않으며, 장내 점막흡착성이 우수하여, 체내 투여시 생체 이용율이 매우 우수하다. 상기 조성물은 경구투여, 구강내 투여, 점막투여, 비강내투여, 복강내 투여, 피하주사, 근육주사, 경피 투여 및 종양내 투여 등과 같은 다양한 투여 방법으로 적용 가능하다. 특히, 기존의 파클리탁셀은 우수한 항암 효과에도 불구하고, 가용화가 곤란하여, 주로 주사제 형태로 적용되었는데, 본 발명의 제조 방법에 의하여 제조된 파클리탁셀 지질 조성물은 상기한 바와 같은 우수한 생체 이용율과 장내 점막흡착성에 의하여 경구 투여가 가능하여, 간편하게 적용할 수 있다는 이점을 갖는다.
보다 구체적으로, 본 발명의 제조 방법에 의하여, 모노올레인 4 내지 90 중량부, 트리카프릴린 0.01 내지 90 중량부, 트윈 80은 1 내지 50 중량부 및 파클리탁셀 0.01 내지 20 중량부를 포함하는 파클리탁셀 지질 조성물을 제조할 수 있다. 상기 제조 방법은,
1) 적당한 용기에 파클리탁셀과 트리카프릴린을 넣고, 여기에 메틸렌클로라이드을 가하여 맑은 혼합 용액을 만든 후,
2) 상기 용액을 적당한 온도에서 감압하여 메틸렌클로라이드를 제거하고,
3) 상기 메틸렌클로라이드가 제거된 혼합 용액에 모노올레인 및 트윈 80을 가하여 약 30 내지 40 ℃에서 교반하여, 맑은 점조성의 유상 액체의 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 상기 제조 방법은 파클리탁셀의 생체이용율을 높이기 위하여, 상기 단계 1)에서 p-당단백질 저해제 및 간대사 저해제로 이루어진 군 중에서 선택된 흡수 촉진제 (바람직하게는, 옥틸로늄브로마이드)를 추가로 첨가하여 수행할 수 있다.
또한, 상기 제조방법은,
1) 적당한 용기에 파클리탁셀과 트리카프릴린을 넣고, 여기에 메틸렌클로라이드을 가하여 맑은 혼합 용액을 만들고,
2) 상기 혼합 용액에 모노올레인 및 트윈 80을 가하여 혼합한 후,
3) 상기 혼합 용액을 적당한 온도에서 감압하여 메틸렌클로라이드를 제거하고, 약 30 내지 40 ℃에서 교반하여, 맑은 점조성의 유상 액체의 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 상기 제조 방법은 파클리탁셀의 생체이용율을 높이기 위하여, 상기 단계 1)에서 p-당단백질 저해제 및 간대사 저해제로 이루어진 군 중에서 선택된 흡수 촉진제 (바람직하게는, 옥틸로늄브로마이드)를 추가로 첨가하여 수행할 수 있다.
본 발명의 제조 방법을 다음의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
라운드 플라스크에 파클리탁셀 0.10g과 트리카프릴린 2.70g을 넣은 후, 메틸렌클로라이드 2.9mL를 첨가하여 용해시켰다. 감압하여 상기 용액으로부터 메틸렌클로라이드를 제거하고, 여기에 모노올레인 5.45g과 트윈 80 1.75g을 넣은 후, 온도를 약 40℃ 정도로 하여 교반하여, 맑은 점조성 용액 상태의 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하였다.
실시예 2
라운드 플라스크에 파클리탁셀 0.10g과 트리카프릴린 2.70g을 넣은 후, 무수 에탄올 2.9mL를 첨가하여 용해시켰다. 감압하여 상기 용액으로부터 무수 에탄올을 제거하고, 여기에 모노올레인 5.45g과 트윈 80 1.75g을 넣은 후, 온도를 약 40℃ 정도로 하여 교반하여, 맑은 점조성 용액 상태의 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하였다.
실시예 3
라운드 플라스크에 파클리탁셀 0.10g, 트리카프릴린 2.70g, 모노올레인 5.45g 및 트윈 80 1.75g을 넣은 후, 메틸렌클로라이드 2.9mL를 첨가하여 용해시켰다. 감압하여 상기 용액으로부터 메틸렌클로라이드를 제거한 후, 온도를 약 40℃ 정도로 하여 교반하여, 맑은 점조성 용액 상태의 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하였다.
실시 예 4
라운드 플라스크에 파클리탁셀 0.10g , 트리카프릴린 2.70g, 모노올레인 5.45g 및 트윈 80 1.75g을 넣은 후, 무수 에탄올 2.9mL를 첨가하여 용해시켰다. 감압하여 상기 용액으로부터 무수 에탄올을 제거한 후, 온도를 약 40℃ 정도로 하여 교반하여, 맑은 점조성 용액 상태의 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하였다.
실시예 5
라운드 플라스크에 파클리탁셀 0.10g, 옥틸로늄 브로마이드 0.10 g 및 트리카프릴린 2.70g을 넣은 후, 메틸렌클로라이드 2.9mL를 첨가하여 용해시켰다. 여기에 모노올레인5.45g 과 트윈 80 1.75g을 넣은 후, 감압하여 상기 용액으로부터 메틸렌클로라이드를 제거하고, 온도를 40℃ 정도로 하여 교반하여 맑은 유성 용액 상태의 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하였다.
실시예 6
라운드 플라스크에 파클리탁셀 0.10g , 트리카프릴린 2.70g, 옥틸로늄 브로마이드 0.10 g , 모노올레인 5.45g 및 트윈 80 1.75g을 라운드 플라스크에 넣은 후 메틸렌클로라이드 2.9mL를 첨가하여 용해시켰다. 감압하여 상기 용액으로부터 메틸렌클로라이드를 제거한 후, 온도를 약 40℃ 정도로 하여 교반하여 맑은 점조성 용액 상태의 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하였다.
실시예 7
라운드 플라스크에 파클리탁셀 0.10g, 옥틸로늄 브로마이드 0.10 g 및 트리카프릴린 2.70g 을 넣은 후, 무수 에탄올 2.9mL를 첨가하여 용해시켰다. 여기에 모노올레인 5.45g과 트윈 80 1.75g을 넣은 후, 감압하여 상기 용액으로부터 무수 에탄올을 제거하고, 온도를 40℃ 정도로 하여 교반하여 맑은 유성 용액 상태의 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하였다.
실시예 8
라운드 플라스크에 파클리탁셀 0.10g, 트리카프릴린 2.70g, 옥틸로늄 브로마이드 0.10 g, 모노올레인 5.45g 및 트윈 80 1.75g을 넣은 후, 무수 에탄올 2.9mL를 첨가하여 용해시켰다. 감압하여 상기 용액으로부터 용매를 제거한 후, 온도를 약 40?? 정도로 하여 교반하여 맑은 점조성 용액 상태의 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하였다.
비교예 1
파클리탁셀 0.10g, 트리카프릴린 2.70g을 라운드 플라스크에 넣고, 소니케이션하여 녹인 후, 여기에 모노올레인 5.45g과 트윈 80 1.75g을 가하고, 온도를 약 40℃ 정도로 하여 교반하여, 맑은 점조성 용액 상태의 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하였다.
실험예 1. 잔류용매의 양
실시예 1과 3에서 제조된 파클리탁셀 지질 조성물의 잔류 메틸렌클로라이드 양을 측정하여 표 1에 나타내었다.
표 1.
| 잔류용매 | 실시 예 1 | 실시 예 3 |
| 메틸렌클로라이드 | 8 ppm | 12 ppm |
상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 의하여 파클 리탁셀 지질 조성물을 제조하는 경우, 최종 조성물에 존재하는 메틸렌클로라이드의 잔류량이 ICH 잔류 용매 가이드라인에 규정된 양인 600ppm 이하인 것을 알 수 있다.
실험예 2: 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 파클리탁셀 지질 조성물의 in vivo 경구 투여 실험
1) 경구 투여 실험
ICR 마우스 (6 내지 7 주령, 암컷)를 4시간 동안 절식시킨 후, 위 존데(gastric sonde)로 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 파클리탁셀 지질 조성물을 각각 50mg/Kg의 양으로 경구 투여하였다. 약물 투여 후, 0분, 5분, 20분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간 및 9시간째에 눈에서 혈액을 채취하여 파클리탁셀 농도를 측정하였다.
2) 혈중 파클리탁셀의 정량
상기한 바와 같이 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 파클리탁셀 지질 조성물을 마우스에 in vivo 경구 투여하여 얻은 혈액 시료를 처리한 후, 소정의 LC/MS 조작 조건하에서 파클리탁셀의 혈중 농도를 정량하여, 그 결과를 도 1 과 도 2 에 나타내었다. 상기 시료처리 방법과 LC/MS 조작 조건은 다음과 같다:
2.1) 시료의 처리
혈장 50 ㎕에 내부표준물질인 레스파인(reserpine, 200 ng/mL) 25 ㎕를 첨가하여 혼합하였다. 여기에 추출 용매인 디에틸에테르 1 mL를 가하고, 1분 동안 흔들어 준 후 10,000 rpm 에서 5 분간 원심분리하였다. 상층액을 취하여 깨끗한 튜브 에 담고, 진공 농축기로 건조시킨 후, 물/아세토나이트릴 (50/50, v/v) 혼합액 100 ㎕로 재용해하였다. 상기 얻어진 용액을 10,000 rpm 에서 5분간 원심분리한 후, LC/MS에 20 ㎕주입하였다.
2.2) LC/MS 조건
HPLC: Agilent
검출기: Mass Spectrometer를 이용하여 Single Reaction Monitoring 방법,
파클리탁셀의 m/z 값: 854.0, 레스파인의 m/z 값: 609.0을 측정.
컬럼: Capcellpak C18 (5 ㎛, 2.0 mm ⅹ 150 mm)
이동상: 10 mM 초산 암모늄(아세트산을 이용하여 pH 4.5로 맞춤)/아세토나이트릴 50/50 (v/v) 혼합용액
유속: 0.3 mL/분
3) 결과
실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 각각의 파클리탁셀 지질 조성물의 in vivo 경구투여에 의하여 상기와 같은 방법으로 정량하여 얻어진 혈중 파클리탁셀의 양을 각각 도 1(실시예 1)과 도 2(비교예 1)에 나타내었다. 도 1 및 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1에서와 같이 유기 용매를 사용하여 제조된 파클리탁셀 지질 조성물의 혈중 농도가 유기용매를 사용하지 않은 비교예 1에서 제조된 파클리탁셀 지질 조성물의 경우와 비교하여 현저하게 높게 나타나서, 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 파클리탁셀 지질 조성물이 생체 흡수율 측면에서 우수함을 알 수 있다.
본 발명의 제조방법은 유기 용매를 사용하여 파클리탁셀 지질 조성물을 제조함으로써 난용성인 파클리탁셀을 지질 및 계면활성제에 잘 용해시킬 수 있었으며, 사용된 유기 용매 또한 기준치 이하의 미미한 양만이 잔존하는 것으로 나타나, 파클리탁셀 지질 조성물을 효과적으로 제조할 수 있는 방법임이 입증되었으며, 또한, In vivo 경구 투여 시험에서도 높은 혈중 농도를 보여 생체 이용율이 우수한 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하는 데 효과적임을 알 수 있었다.
Claims (12)
1) 파클리탁셀 0.01 내지 20 중량부와 트리글리세라이드계 화합물 0.01 내지 90 중량부를 할로겐화 알킬 화합물, 알코올 및 케톤으로 이루어진 군 중에서 선택된 유기 용매에 용해시켜 맑은 혼합 용액을 제조하고,
2) 상기 혼합 용액에 모노글리세라이드계 화합물 4 내지 90 중량부와 계면활성제 1 내지 50 중량부를 첨가하고 혼합하여 생체 이용율이 향상된 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하는 단계를 포함하고,
상기 단계 1)과 단계 2) 사이에, 또는 단계 2) 이후에, 혼합 용액으로부터 유기 용매를 제거하는 단계를 포함하는,
파클리탁셀 지질 조성물의 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 할로겐화 알킬 화합물이 메틸렌클로라이드 및 클로로포름으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 상기 알코올이 메탄올, 에탄올 및 이소프로필알코올로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 상기 케톤이 아세톤인 방법.
제1항에 있어서, 상기 유기 용매를 상기 트리글리세라이드계 화합물 부피의 0.5 내지 2배의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 모노글리세라이드계 화합물이 모노올레인이고, 상기 트리글리세라이드계 화합물이 트리카프릴린이고, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌솔비탄인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, p-당단백질 저해제 및 간대사 저해제로 이루어진 군 중에서 선택된 한 가지 이상의 파클리탁셀 흡수 촉진제를 전체 조성물 중량을 기준으로 0.01 내지 50 중량%의 양으로 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 흡수 촉진제가 옥틸로늄브로마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
모노글리세라이드계 화합물 4 내지 90 중량부, 트리글리세라이드계 화합물 0.01 내지 90 중량부, 계면활성제 1 내지 50 중량부 및 파클리탁셀 0.01 내지 20 중량부를 혼합하고,
상기 혼합물에 할로겐화 알킬 화합물, 알코올 및 케톤으로 이루어진 군 중에서 선택된 유기 용매를 가하여 용해시켜 맑은 용액을 제조하고,
상기 용액으로부터 유기 용매를 제거하여 생체 이용율이 향상된 파클리탁셀 지질 조성물을 제조하는 단계를 포함하는,
파클리탁셀 지질 조성물의 제조 방법.
제7항에 있어서, 상기 할로겐화 알킬 화합물이 메틸렌클로라이드 및 클로로포름으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 상기 알코올이 메탄올, 에탄올 및 이소프로필알코올로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 상기 케톤이 아세톤인 방법.
제7항에 있어서, 상기 유기 용매를 상기 트리글리세라이드계 화합물 부피의 0.5 내지 2배의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 상기 모노글리세라이드계 화합물이 모노올레인이고, 상기 트리글리세라이드계 화합물이 트리카프릴린이고, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌솔비탄인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, p-당단백질 저해제 및 간대사 저해제로 이루어진 군 중에서 선택된 한 가지 이상의 파클리탁셀 흡수 촉진제를 전체 조성물 중량을 기준으로 0.01 내지 50 중량%의 양으로 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 흡수 촉진제가 옥틸로늄브로마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
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