KR20200038895A - 탁산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형 - Google Patents

탁산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 탁산(Taxanes) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 안정성이 개선된 신규 약제학적 제형, 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
본 발명에 따른 탁산계 화합물을 유효성분으로 함유하는 제형은 장기간, 예를 들어 8주 이상 보관 시에도 분해산물 등의 유연물질 발생이 현저하게 감소되어 안정성이 극히 우수하며, 특히 높은 습도 및 온도 등의 가혹 조건 하에서도 매우 우수한 안정성을 나타낸다.
또한 본 발명에 따른 탁산계 화합물을 유효성분으로 함유하는 제형은 에탄올 등의 유독성 유기 용매를 사용하지 않으므로 부작용이 최소화될 수 있다.

Description

탁산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형{Novel Pharmaceutical Formulation with Improved Stability Comprising Taxanes, Pharmaceutically Acceptable Salt or Hydrates Thereof}
본 발명은 탁산(Taxanes)계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 안정성이 개선된 신규 약제학적 제형, 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
탁산(Taxanes)은 주목나무에서 추출된 화합물이다. 특히 태평양 주목나무(Pacific yew: Taxus brevifolia)의 껍질과 유럽 주목나무(European yew: Taxus baccata)의 잎에서 추출된 도세탁셀(docetaxel, 상품명 탁소텔(Taxotere)과 파클리탁셀(paclitaxel, 상품명 탁솔(Taxol)은 대표적인 탁산 계열의 항암제로 세포내 미세소관(microtubule)의 조합(assembly)을 증진시키고 그 전구체를 안정화시킴으로 미세소관의 해중합(depolymerization)을 저해함으로써 항암효과를 나타낸다.
현재 도세탁셀이나 파클리탁셀 등의 탁산 계열 항암제는 유방암, 위암, 비세포성 폐암, 난소암, 두경부암 등의 다양한 암의 치료에 널리 사용되고 있다.
하지만, 도세탁셀이나 파클리탁셀 등의 탁산계 화합물은 물에 대한 용해도가 매우 낮은 수난용성 약물(수용해도 약 0.003 mg/mL)로서, 제형화가 매우 어렵다. 따라서 정맥 투여 등을 위해 수용액 형태로 제형화될 수 없다.
이를 해결하기 위하여 에탄올 등의 유기 용매를 이용하여 도세탁셀이나 파클리탁셀을 용해시킨 형태의 제형, 도세탁셀이나 파클리탁셀을 포함하는 에멀젼 예비농축액(emulsion pre-concentrate) 형태로 주사 전에 희석하여 사용하는 제형, 또는 폴리머나 계면활성제 등을 이용하여 도세탁셀이나 파클리탁셀을 용해시킨 형태의 제형 등이 개발되어 왔다(대한민국 공개특허 제2007-0058776호, 대한민국 등록특허 제1752944호, 일본 등록특허 제6356873호 등).
하지만 유기 용매를 이용하여 제형화하는 경우, 유기 용매의 독성으로 인한 많은 문제점이 발생할 수 있으며, 또한 안정성에도 문제가 발생한다.
특히, 도세탁셀이나 파클리탁셀 등의 탁산계 화합물은 다양한 분해 생성물이 형성되는 것으로 알려져 있으며, 심지어 제어된 보관 조건 하에서도 분해 생성물이 발생하는 것으로 알려져 있다.
예를 들어 도세탁셀의 경우 산화, 열 또는 염기 조건 하에서 분해(degradation)되어 표 1에 기재된 바와 같이 다양한 분해산물, 즉 유연물질을 발생시키는 것으로 알려져 있다.
따라서 유기 용매의 사용을 최소화함으로써 독성 문제를 해결하고, 또한 안정성이 우수한 도세탁셀 또는 파클리탁셀 함유하는 제형에 대한 필요성은 지속적으로 요구되고 있다.
도세탁셀의 유연물질
10-디아세틸 바카틴 (10-deacetyl baccatin)
2-디벤조일 2-펜토일 도세탁셀 (2-Debenzoxyl 2-pentenoyl docetaxel)
크로톤 알데하이드 유사체 (Croton aldehyde analog)
4-에피-6-옥소 도세탁셀 (4-epi-6-oxodocetaxel)
4-에피 도세탁셀 (4-epidocetaxel, 7-epi-docetaxel)
6-옥소 도세탁셀(6-oxodocetaxel, 10-deoxy-10-oxodocetaxel)
기타 불분명한 불순물
이러한 기술적 배경 하에서, 본 발명의 발명자들은 탁산계 화합물, 바람직하게는 도세탁셀 또는 파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 제형을 제형화함에 있어, 특정 지방산의 함량이 조절된 계면활성제를 사용하여 제형화할 경우, 그 안정성이 현저하게 개선될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 탁산계 화합물을 유효성분으로 포함하며, 그 안정성이 현저하게 개선된 약제학적 제형 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
구체적으로 본 발명은 탁산계 화합물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 제형에 있어, 올레익산(oleic acid) 함량이 전제 지방산의 70 내지 85 중량%인 폴리소르베이트(polysorbate) 계열의 계면활성제, 특히 폴리소르베이트 80을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해 제공되는 본 발명에 따른 약제학적 제형은,
(a) 유효성분으로 탁산계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물;
(b) 폴리소르베이트 80; 및
(c) 폴리에틸렌글리콜(PEG, polyethylene glycol);
을 포함하며, 상기 폴리소르베이트 80은 총 지방산 중 올레익산(oleic acid) 함량이 70 내지 85 중량%인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 탁산계 화합물을 유효성분으로 함유하는 제형은 장기간, 예를 들어 8주 이상 보관 시에도 분해산물 등의 유연물질 발생이 현저하게 감소되어 안정성이 극히 우수하며, 특히 높은 습도 및 온도 등의 가혹 조건 하에서도 매우 우수한 안정성을 나타낸다.
또한 본 발명에 따른 탁산계 화합물을 유효성분으로 함유하는 제형은 에탄올 등의 유독성 유기 용매를 사용하지 않으므로 부작용이 최소화될 수 있다.
도 1은 폴리소르베이트 80 내의 올레익산 함량에 따른 도세탁셀을 유효성분으로 포함하는 제형의 가속 조건에서의 유연물질 발생 정도를 나타내는 도면이다.
(A) 총 유연물질의 발생량
(B) 6-옥소 도세탁셀(6-oxodocetaxel)의 발생량
도 2는 폴리소르베이트 80 내의 올레익산 함량에 따른 도세탁셀을 유효성분으로 포함하는 제형의 가혹 조건에서의 유연물질 발생 정도를 나타내는 도면이다.
(A) 총 유연물질의 발생량
(B) 6-옥소 도세탁셀의 발생량
도 3은 폴리소르베이트 80 내의 총 지방산 중 올레익산 함량을 70 내지 90 중량%로 변화시킴에 따른 도세탁셀을 유효성분으로 포함하는 제형의 가속 조건에서의 유연물질인 6-옥소 도세탁셀(6-oxodocetaxel)의 발생 정도를 나타내는 도면이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
하나의 관점에서 본 발명은,
(a) 유효성분으로 탁산계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물;
(b) 폴리소르베이트 80; 및
(c) 폴리에틸렌글리콜(PEG, polyethylene glycol);
을 포함하며, 상기 폴리소르베이트 80은 총 지방산 중 올레익산(oleic acid) 함량이 70 내지 85 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명에 있어서, 별도의 정의가 없는 한, "중량%"는 "중량/중량(w/w)%"를 의미한다.
폴리소르베이트 80의 총 지방산 중 올레익산 함량이 70 중량% 미만일 경우 제대로 계면활성 능력을 나타내지 못해 탁산계 화합물이 제형 내에 충분히 용해될 수 없으며, 올레익산 함량이 85 중량%를 초과할 경우 유연물질 발생이 예측을 넘어서게 현저하게 증가하여 제형의 안정성이 크게 저하된다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 제형에 포함되는 폴리소르베이트 80은 총 지방산 중 팔미틱산(palmitic acid) 함량이 2.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 3 내지 18 중량%, 가장 바람직하게는 4 내지 16 중량%인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 약제학적 제형에 유효성분으로 포함되는 탁산계 화합물은 도세탁셀 또는 파클리탁셀인 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 도세탁셀의 삼수화물이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 제형에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 PEG300과 PEG400의 혼합물인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, "PEG300"은 분자량이 280 내지 320인 폴리에틸렌글리콜을 의미하며, "PEG400"은 분자량이 380 내지 420인 폴리에틸렌글리콜을 의미한다.
PEG300을 단독으로 사용할 경우 약제학적 제형의 안정성이 저하되어, 유효성분인 탁산계 화합물이 분해됨에 따라 유연물질이 발생하고 이에 따라 유효성분의 함량이 저하되는 문제가 발생하며, PEG400을 단독으로 사용할 경우 점도가 높아 제형화가 쉽지 않은 문제가 있다.
이러한 문제를 해결하기 위하여 본 발명에 따른 약제학적 제형에 포함된 폴리에틸렌글리콜은 앞서 기술한 바와 같이 PEG300과 PEG400의 혼합물인 것을 특징으로 하며, 상기 폴리에틸렌글리콜 혼합물은 PEG300과 PEG400가 중량비로 1:9 내지 9:1, 바람직하게는 1:7 내지 2:1, 더욱 바람직하게는 1:5 내지 1.5:1, 가장 바람직하게는 1:4 내지 1:2로 구성된 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명에 따른 약제학적 제형에는 폴리소르베이트 80과 폴리에틸렌글리콜이 비슷한 양으로 포함되는 것을 특징으로 한다. 구체적으로 본 발명에 따른 약제학적 제형에는 폴리소르베이트 80과 폴리에틸렌글리콜이 중량비로 0.8:1.2 내지 1.2:0.8, 바람직하게는 0.9:1.1 내지 1.1:0.9, 보다 바람직하게는 0.95:1.05 내지 1.05:0.95의 비율로 포함된다.
이렇게 폴리소르베이트 80과 폴리에틸렌글리콜이 비슷한 양으로 포함됨에 따라 약제학적 제형 내의 유효성분의 안정성이 보다 증가될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제형에는 추가적으로 안정화제가 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 안정화제는 유기산 종류가 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 구연산(citric acid) 또는 이의 수화물이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 제형에는 유효성분인 탁산계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물이 탁산계 화합물의 중량을 기준으로 5 내지 50 mg, 바람직하게 10 내지 30 mg, 더욱 바람직하게 15 내지 25 mg 포함될 수 있다. 예를 들어 도세탁셀 삼수화물이 21.34 mg 포함되는 경우, 도세탁셀 기준으로는 20 mg이 본 발명에 따른 약제학적 제형에 포함된다.
또한 본 발명에 따른 약제학적 제형에는 폴리소르베이트 80이 250 내지 850 mg, 바람직하게는 350 내지 700 mg, 더욱 바람직하게는 480 내지 600 mg 포함되며, 폴리에틸렌글리콜이 250 내지 850 mg, 바람직하게는 350 내지 700 mg, 더욱 바람직하게는 480 내지 600 mg 포함되는 것을 특징으로 한다.
특히 상기 폴리에틸렌글리콜은 분자량 280 내지 320인 PEG300과 분자량 380 내지 420인 PEG400의 혼합물이고, 상기 혼합물 내의 PEG300의 함량은 65 내지 225 mg, 바람직하게는 90 내지 185 mg, 더욱 바람직하게는 120 내지 160 mg이고, PEG400의 함량은 185 내지 625 mg, 바람직하게는 260 내지 515 mg, 더욱 바람직하게는 360 내지 440 mg인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 전체 제형 중량 대비 탁산계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 1.0 내지 3.0 중량%, 폴리소르베이트 80을 24.0 중량 내지 73.0 중량%, 폴리에틸렌글리콜을 24.0 중량 내지 73.0 중량%,
바람직하게는 탁산계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 1.3 내지 2.5 중량%, 폴리소르베이트 80을 34.0 내지 63.0 중량%, 폴리에틸렌글리콜을 34.0 내지 63.0 중량%,
더욱 바람직하게는 탁산계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 1.7 내지 2.1 중량%, 폴리소르베이트 80을 44.0 내지 54.0 중량%, 폴리에틸렌글리콜을 44.0 내지 54.0 중량% 함유하는 것을 특징으로 한다.
또한 안정화제로 사용되는 유기산, 바람직하게는 무수구연산은 전체 제형 내에 1 내지 10 mg, 바람직하게는 3 내지 7 mg, 더욱 바람직하게는 4 내지 6 mg 포함되며, 본 발명에 따른 전체 약제학적 제형 내에 중량비로 0.1 내지 1.0 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 중량%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.6 중량%로 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 정맥 내 투여, 근육 내 투여 또는 피하 투여의 형태로 치료를 요하는 환자에게 주사제 형태로 투여될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 투여를 위하여 유리 앰플이나 플라스틱 용기 등에 보관된 형태, 또는 즉시 투여 가능한 형태(ready-to-injection) 형태의 프리필드 주사기(pre-filled syringe) 등의 형태로 제공될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 필요시 적절한 용액, 예를 들어 생리 식염수 또는 포도당 주사액 등을 이용하여 적절하게 희석하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 탁산계 화합물을 유효성분으로 함유하는 약제학적 제형을 암 또는 종양의 치료에 사용하는 용도, 및 상기 치료가 필요한 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 제형을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법에 대한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 제형으로 치료할 수 있는 암의 종류는 특별히 제한되지는 않으며, 유방암, 위암, 폐암, 난소암, 두경부암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 피부암, 혈액암, 식도암 및 간암 등에서 선택될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명에 따른 약제학적 제형은 다른 항암제와 병용하여 치료하는 용도로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 제형과 병용하여 사용할 수 있는 항암제는 특별히 제한되지 않으며 소분자 화합물, 항체, 항체-약물 접합체, 앱타머, 단백질 독소, 방사성 원소, RNAi(RNA interference), CAR(Chimeric antigen receptor)-T 세포 및 CAR-NK(Natural killer cell) 세포 등에서 선택될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 항체는 특히 면역관문 억제제(immune checkpoint inhibitor), 표적 치료용 항체 등이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[실시예]
실시예 1. 폴리소르베이트 80 내의 올레익산 함량에 따른 제형의 안정성
폴리소르베이트 80 내의 올레익산 함량에 따른 제형의 안정성, 즉 유효성분으로 포함된 탁산계 화합물의 안정성을 조사하기 위하여 표 2와 같은 조성을 가지는 제형에 있어, 표 3에 기재된 바와 같이 폴리소르베이트 80 내 올레익산 함량 등의 지방산 함량이 상이한 조성을 갖는 약제학적 제형을 제조하였다. 표 2에 기재된 제형 내에 포함된 폴리에틸렌글리콜은 PEG300 141 mg과 PEG400 400 mg으로 구성된다.
약제학적 제형 내의 각 성분들의 조성
성분 제형 내 함량 (mg)
도세탁셀 삼수화물 21.34 mg
폴리소르베이트 80 540 mg
폴리에틸렌글리콜 541 mg
무수구연산 5 mg
상기 제형을 가속조건 (45 ℃, 습도 75%) 하에서 4 주간 총 유연물질의 발생량 및 주요 유연물질인 6-옥소 도세탁셀의 발생량을 관찰하였으며, 또한 가혹조건(60 ℃, 습도 75%) 하에서 4 주간 총 유연물질의 발생 및 주요 유연물질인 6-옥소 도세탁셀의 발생량을 관찰하였다. 각 시험은 2회 반복하여 수행하였다.
약제학적 제형의 폴리소르베이트 80 내의 지방산 함량
조성성분 전체 지방산 중량 대비 각 지방산 함량 (중량%)
제형 (a) 제형 (b) 제형 (c) 제형 (d)
올레익산
(oleic acid)		 99.3 87.2 76.5 69.8
팔미틱산
(palmitic acid)		 0.2 2.1 4.1 14.6
미스틱산(mystric acid) < 0.1 - < 0.1 0.1
팔미토레익산(palmitoleic acid) < 0.1 - 1 0.9
스테아릭산(stearic acid) 0.1 2.8 1.4 3.5
리놀레익산(linoleic acid) 0.2 0.4 0.3 0.2
리놀레닉산(linolenic acid) < 0.1 - < 0.1 -
아라키돈산(arachidic acid) - - - 0.4
기타 지방산 - 7.5 16.6 10.5
계 99.6 92.5 83.3 89.1
그 결과, 도면 1(A) 및 1(B)에 도시된 바와 같이, 가속 조건 하에서 올레익산 함량이 전체 지방산 대비 87.2 중량%인 제형 (b)와, 99.3 중량%인 제형 (a)의 경우, 각각 76.5 중량%와 69.8 중량%인 제형 (c) 및 제형 (d)에 비해 총 유연물질 발생이 2주 이후부터 급격하게 늘어나는 것을 확인할 수 있으며, 특히 6-옥소 도세탁셀의 발생량이 현저하게 증가한 것을 확인할 수 있었다.
나아가 도면 2(A) 및 2(B)에 도시된 바와 같이, 가혹 조건 하에서는 제형 (a)와 제형 (b)의 경우, 1주가 경과한 시점부터 급격하게 총 유연물질 및 6-옥소 도세탁셀이 너무나 많이 생성되어 제형으로 사용하기 불가능한 반면, 제형 (c)의 경우에는 총 유연물질 및 6-옥소 도세탁셀이 약간 생성되기는 하였지만, 제형으로 사용할 수 있는 범위의 안정성을 유지하고 있었으며, 특히 제형 (d)의 경우에는 총 유연물질 생성량이 가장 적었을 뿐 아니라, 6-옥소 도세탁셀은 거의 생성되지 않음을 확인할 수 있었다.
이러한 시험결과로부터 폴리소르베이트 내의 총 지방산 중 올레익산 함량이 약 85 중량% 이하인 경우에는 제형의 안정성이 우수하였지만, 올레익산 함량이 약 87 중량%를 초과할 경우에는 제형의 안정성이 급격히 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 2 : 폴리소르베이트 80 내 올레익산 함량 변화에 따른 제형의 안정성
앞서 실시예 1에서 폴리소르베이트 80 내의 총 지방산 중 올레익산 함량이 약 85 중량% 이하인 경우에는 제형의 안정성이 우수하였지만, 올레익산 함량이 약 87 중량%를 초과할 경우에는 제형의 안정성이 급격히 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
이러한 폴리소르베이트 80 내의 총 지방산 중 올레익산 함량에 따른 제형의 안정성을 올레익산 함량을 변화시켜가면서 살펴보았다.
구체적으로 총 지방산 중 70 중량%의 올레익산 함량을 갖는 폴리소르베이트 80을 포함하는 표 2에 기재된 조성을 가지는 제형 (a)에, 추가적으로 폴리소르베이트 80에 올레익산을 첨가하여 총 지방산 대비 올레익산 함량이 각각 75 중량%, 80 중량%, 85 중량% 및 90 중량%인 제형 (b) 내지 제형 (e)를 제조하였다 (표 4 참조).
올레익산 함량이 변화된 폴리소르베이트 80을 함유하는 약제학적 제형
조성성분 전체 지방산 중량 대비 각 지방산 함량 (중량%)
제형 (a) 제형 (b) 제형 (c) 제형 (d) 제형 (e)
올레익산
(oleic acid)		 70.0 75.0 80.0 85.0 90.0
팔미틱산
(palmitic acid)		 14.6 12.17 9.73 7.30 4.87
미스틱산(mystric acid) 0.1 0.08 0.07 0.05 0.03
팔미토레익산
(palmitoleic acid)		 0.9 0.75 0.60 0.45 0.30
스테아릭산
(stearic acid)		 3.5 2.92 2.33 1.75 1.17
리놀레익산(linoleic acid) 0.2 0.17 0.13 0.10 0.07
리놀레닉산(linolenic acid) 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
아라키돈산(arachidic acid) 0.4 0.33 0.27 0.20 0.13
기타 지방산 10.3 8.58 6.87 5.15 3.43
계 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
상기 제형 (a) 내지 (e)를 이용하여, 가속조건 (45 ℃, 습도 75%) 하에서 4 주간 주요 유연물질인 6-옥소 도세탁셀의 발생량을 관찰하였다.
그 결과, 총 지방산 중 올레익산 함량이 70 내지 85 중량%인 폴리소르베이트 80을 사용한 제형 (a) 내지 (d)의 경우, 6-옥소 도세탁셀의 생성량이 8주째 까지도 0.5 중량% 내외로 유지되어, 미국 약전(USP)에서 규정하는 도세탁셀 주사제의 기준인 1.5 중량% 이하로 유연물질 발생이 억제됨에 따라 안정성이 우수한 반면,
올레익산 함량이 90 중량%인 폴리소르베이트 80을 사용한 제형 (e)의 경우, 6-옥소 도세탁셀의 생성량이 이미 3주째에 1.8 중량%를 넘어서고, 지속적으로 발생량이 증가하여 8주째에는 약 4 중량%에 달해 안정성이 극히 떨어짐을 확인할 수 있었다.
이러한 시험결과로부터 올레익산 함량이 70 내지 85 중량%인 폴리소르베이트 80을 사용할 경우에는 안정성이 우수한 반면, 상기 함량 범위를 벗어나는 올레익산 함량을 갖는 폴리소르베이트 80을 사용하는 경우에는 안정성이 현저하게 떨어짐을 확인할 수 있었다.
지금까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 기재된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (14)

  1. (a) 유효성분으로 탁산계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물;
    (b) 폴리소르베이트 80; 및
    (c) 폴리에틸렌글리콜(PEG, polyethylene glycol)
    을 포함하며, 상기 폴리소르베이트 80은 총 지방산 중 올레익산(oleic acid) 함량이 70 내지 85 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 탁산계 화합물은 도세탁셀 또는 파클리탁셀인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 탁산계 화합물의 수화물은 도세탁셀 삼수화물인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 폴리소르베이트 80은 총 지방산 중 팔미틱산(palmitic acid) 함량이 2.5 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형
  5. 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 분자량 280 내지 320인 PEG300과 분자량 380 내지 420인 PEG400의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  6. 제5항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜 혼합물은 PEG300과 PEG400가 중량비로 1:9 내지 9:1로 구성된 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  7. 제1항에 있어서, 추가적으로 안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형
  8. 제7항에 있어서, 상기 안정화제는 구연산 또는 이의 수화물인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  9. 제1항에 있어서, 탁산계 화합물의 중량을 기준으로 5 내지 50 mg의 유효성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  10. 제1항에 있어서, 폴리소르베이트 80을 250 내지 850 mg 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  11. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜을 250 내지 850 mg 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  12. 제11항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 분자량 280 내지 320인 PEG300과 분자량 380 내지 420인 PEG400의 혼합물이고,
    상기 혼합물 내의 PEG300의 함량은 65 내지 225 mg이고, PEG400의 함량은 185 내지 625 mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.

  13. 제10항에 있어서, 전체 제형 중량 대비, 탁산계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 1.0 내지 3.0 중량%, 폴리소르베이트 80을 24.0 중량 내지 73.0 중량%, 폴리에틸렌글리콜을 24.0 중량 내지 73.0 중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥 내 투여, 근육 내 투여 또는 피하 투여 형태로 치료를 요하는 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
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