KR20100023862A - 트윈 80을 함유하지 않은 도세탁셀의 용해 제제 - Google Patents

트윈 80을 함유하지 않은 도세탁셀의 용해 제제 Download PDF

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KR20100023862A
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나게스와라 알. 팔레푸
바누 테자 불루수
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싸이도우스 엘엘씨.
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Abstract

본 발명은 도세탁셀을 함유하는 동결건조물 및 농축된 액체 제형을 제조하기 위해 이들을 사용하는 방법, 및 주사용의 즉시 사용 제형에 관한 것이며, 트윈 계면활성제에 대한 과민성 반응이 방지되도록 트윈 계면활성제가 방지되고 도세탁셀이 더 높은 투여량에서 그리고/또는 더 긴 시간 동안 그리고/또는 추가 치료 사이클 동안 투여될 수 있는 이러한 농축액 및 즉시 사용 제형 자체에 관한 것이다.

Description

트윈 80을 함유하지 않은 도세탁셀의 용해 제제{SOLUBILIZED FORMULATION OF DOCETAXEL WITHOUT TWEEN 80}
관련 출원에 대한 상호 참조
이 출원은 2007년 6월 22일자로 출원된 계류 중인 US 60/936,763호에 관한 것이다.
본 발명은, 도세탁셀(docetaxel)의 동결건조물(lyophilizate), 이를 제조하는 방법, 및 (a) 주사용 액체 농축액; (b) 주사용 수성 담체 유체를 갖는 이의 주사용 수성 제형; (c) 이러한 주사용 액체 농축액 및 (d) 이러한 액체 제형의 제조에 이를 사용하는 방법에 관한 것이고, 최종 희석 제형은 각각 폴리소르베이트 80에 대한 필요성 없이 주사 투여에 적합한 도세탁셀의 농도를 갖는다.
도세탁셀은 상표명 탁소티어(Taxotere)®하에 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)로부터 시판되고 있는 탁소이드류에 속하는 항종양제이다. 이는 주목 식물의 재생성 침엽 바이오매스로부터 추출되는 전구물질로 시작하는 반합성에 의해 제조된다. 도세탁셀에 대한 화학명은 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린, N-3차-부틸 에스테르, 5베타-20-에폭시-l,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-ll-엔-9- 온 4-아세테이트, 2-벤조에이트를 갖는 13-에스테르, 삼수화물이다. 도세탁셀은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009076602318-PCT00001
현재 사노피-아벤티스에 의해 시판되는 도세탁셀은 C43H53NO14·3H2O의 실험식 및 861.9의 분자량을 갖는 백색 내지 거의 백색의 분말이다. 이는 매우 친유성이고, 실제로 수중 불용성이다. Taxotere®(도세탁셀) 주사 농축액은 황색 내지 황갈색 점성 용액이다. 탁소티어®은 무균성, 비-발열성이며, 20mg(0.5ml) 또는 80mg(2ml) 도세탁셀 (무수물 기준)을 함유하는 단일투여 바이얼 내에서 이용된다. 각각의 ml는 40mg 도세탁셀 (무수물 기준) 및 1040mg 폴리소르베이트 80을 함유한다. 본 명세서를 위해, 특정 형태 (즉, 수화물, 염 등)에 대한 언급 없이 "도세탁셀"의 양에 대한 언급은 논의 중인 화합물의 실제량에도 불구하고 문맥이 명백히 다른 식으로 요구하지 않는 한, 해당 약제의 유리 무수 비용매화 잔기의 특정량을 의미할 것이다. 이와 같이, 예를 들어, 약제의 형태에 대한 언급 없이 80.7mg의 도세탁셀에 대한 언급은 80.7mg의 유리 비용매화 무수 도세탁셀과 동일한 도세탁셀의 몰수에 상응하는 사용되는 실제 약제 형태의 양을 의미한다. 유리 도세탁셀 삼수화물이 사용되는 경우, 이는 86.1mg의 유리 도세탁셀 삼수화물을 의미한다. 염 및 용매화물에 대한 유사한 계산은 당업자들에게 자명해질 것이다.
탁소티어® 주사 농축액은 사용 전에 희석을 필요로 한다. 이를 위해 무균 비발열성 단일투여 희석제가 공급된다. 탁소티어®에 대한 희석제는 주사용으로 수중 13% 에탄올을 함유하며, 바이얼에 공급된다. 희석물의 제조는 2단계로 이루어진다. 농축액{2~25℃(36~77℉)에서 저장}은, 사전에 이루어지지 않은 경우, 임의의 필요한 희석제 (시판용 재료에 대한 주사용의 수중 13% 에탄올)과 함께 이들을 5분 동안 실온 상태로 유지시킴으로써 실온이 된다. 희석제는 바이얼을 부분적으로 전화시키고 이를 탁소티어® 주사 농축액의 적절한 바이얼로 옮겨서 바이얼 (탁소티어® 20mg에 대해 약 1.8ml 및 탁소티어® 80mg에 대해 약 7.1ml)으로부터 주사기 내로 무균적으로 배출된다. 기술된 바와 같이 공정이 수행되면, lOmg 도세탁셀/ml의 초기 희석 용액이 생성될 것이다. 이러한 초기 희석물은 약 45초의 반복된 전환에 의해 혼합되어 농축액과 희석제의 완전 혼합물을 보장한다. 바이얼은 흔들리지 않아야 한다. 생성된 용액 (10mg 도세탁셀/ml)은 맑아야 하지만; 폴리소르베이트 80으로 인해 용액의 상부에 약간의 거품이 생길 수 있다. 초기 희석 용액은 즉시 사용될 수 있거나, 최대 8시간 동안 냉장고 또는 실온에서 저장될 수 있다.
현재의 탁소티어 수준은 필요량의 도세탁셀이 보정된 주사기에 의해 초기 10mg 도세탁셀/ml 용액으로부터 무균적으로 배출되고 0.9% 염화나트륨 용액 또는 5% 덱스트로오스 용액의 250ml 주입 백 또는 병 내로 주입되어 0.3 내지 0.74mg/ml의 최종 농도를 생성시킴을 나타낸다. 200mg 보다 많은 투여량의 탁소티어®이 필요한 경우, 더 많은 부피의 주입 부형제가 사용되어 0.74mg/ml 도세탁셀의 농도가 초과되지 않게 된다. (상기 최대량이 최종 주입 농도에서 초과되는 경우, 탁소티어®이 안정화제로서 폴리소르베이트를 갖는 제형 밖으로 석출된다). 주입물은 수동 회전에 의해 골고루 혼합된다. 주입을 위한 최종 탁소티어® 희석물은 주변 실온 및 조광 조건하에 1시간 주입으로서 정맥 내 투여되어야 한다.
2 내지 25℃ (36 및 77℉)에서 저장되는 경우의 탁소티어® 주입 용액은 4시간 동안 안정하다. 완전히 제조된 탁소티어® 주입 용액 (0.9% 염화나트륨 또는 5% 덱스트로오스 용액)은 4시간 (1시간 정맥 내 투여 포함) 내에 사용되어야 한다.
현재 시판되는 도세탁셀 (탁소티어® 중)은 100% (w/v) 폴리소르베이트 80 (트윈 80) 중에 용해되어 심한 부작용을 일으킨다. 일반화된 발진/홍반, 저혈압 및/또는 기관지 경련 또는 매우 희귀한 치명적 과민증을 특징으로 하는 심한 과민성 반응이 추천된 3일 예비 투약를 수용함에도 불구하고 환자에게서 보고되었다. 과민성 반응은 탁소티어® 주입의 즉각적 불연속화 및 적절한 치료제의 투여를 필요로 한다. 상기 언급된 과민성 반응은 모두 일차적으로 제형 중의 폴리소르베이트 80에 의해 또는 이로 인해 유발된다. 폴리소르베이트 80에 의해 유도되는 부작용을 감소 시키기 위해, 모든 환자는 치료 3일 전 동안 덱사메타손에 의해 치료된다. 덱사메타소은 환자의 면역 반응을 억제하는 스테로이드이다. 화학치료 중인 암 환자는 일반적으로 화학치료제에 의한 건강한 세포의 파괴로 인한 저수준의 면역성을 갖는다. 스테로이드에 의한 치료는 환자의 면역성을 추가로 손상시킬 것이고, 환자는 박테리아와 진균류에 감염되기 쉽게 될 것이다. 이들 부작용으로 인해, 대부분의 환자는 2회 내지 3회 사이클의 종료에 의해 도세탁셀 치료를 중단하거나, 투여를 생략하거나, 감소된 투여량으로 치료를 계속한다. 추천된 치료는 3주마다 한번 도세탁셀의 6회 사이클이다. 이와 같이, 도세탁셀의 치료 활성 및 최대 허용되는 투여량 (MTD)는 제형 중의 폴리소르베이트 80의 존재로 인해 손상된다. 유사한 알레르기 반응 (스테로이드 및 항히스타민제에 의한 예비 투약를 필요로 함)을 갖는 크레모포 EL과 같은 다른 안정화제 (시판되는 파클리탁셀 제품인 탁솔(Taxol)® 과 관련되어 사용됨)가 방지되어야 한다.
발명의 목적
따라서, 본 발명의 목적은 폴리소르베이트 80 계면활성제를 거의 또는 전혀 함유하지 않는 주사용으로 적합한 도세탁셀 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 추가 목적은 알코올을 거의 또는 전혀 함유하지 않는 주사용으로 적합한 도세탁셀 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 80 계면활성제 및 알코올을 갖지 않는 주사용으로 적합한 도세탁셀 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 80 계면활성제를 거의 또는 전혀 갖지 않고, 추가로 크레모포 계면활성제를 거의 또는 전혀 갖지 않는 도세탁셀 액체 농축액 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트를 거의 또는 전혀 갖지 않는 도세탁셀 액체 농축액을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트를 거의 또는 전혀 갖지 않고, 크레모포 성분을 거의 또는 전혀 갖지 않는 도세탁셀 액체 농축액을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 성분을 완전히 함유하지 않는 도세탁셀 액체 농축액을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 및 크레모포 성분을 완전히 함유하지 않는 도세탁셀 액체 농축액을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 80 계면활성제 성분을 갖는 현재 시판되는 제형보다 과민감성 반응이 더 적은 도세탁셀 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 계면활성제 성분을 갖는 현재 시판되는 제형보다 과민감성 반응이 더 적은 도세탁셀 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 80 계면활성제 성분 및 알코올 성분을 갖는 현재 시판되는 제형보다 과민감성 반응이 더 적은 도세탁셀 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체를 또한 실질적으로 함유하지 않는 실질적으로 폴리소르베이트를 함유하지 않는 도세탁셀 액체 농축액 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체를 함유하지 않는 실질적으로 폴리소르베이트를 함유하지 않고 실질적으로 크레모포를 함유하지 않는 도세탁셀 액체 농축액 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 치환된 셀룰로오스 중합체를 또한 실질적으로 함유하지 않는 실질적으로 폴리소르베이트를 함유하지 않는 도세탁셀 액체 농축액 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 치환된 셀룰로오스 중합체를 함유하지 않는 실질적으로 폴리소르베이트를 함유하지 않고 실질적으로 크레모포를 함유하지 않는 도세탁셀 액체 농축액 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 셀룰로오스 중합체를 또한 실질적으로 함유하지 않는 실질적으로 폴리소르베이트를 함유하지 않는 도세탁셀 액체 농축액 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 셀룰로오스 중합체를 함유하지 않는 실질적으로 폴리소르베이트를 함유하지 않고 실질적으로 크레모포를 함유하지 않는 도세탁셀 액체 농축액 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 언급된 도세탁셀 액체 농축액을 제조하는 데에 사용하기 위해 적합한 일차 희석물 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 80 계면활성제의 실질적 부재 또는 완전한 부재 하에 도세탁셀 함유 생성물의 주사용 최종 희석물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 80의 실질적 부재 또는 완전한 부재 하에 그리고 크레모포의 실질적 부재 하에 도세탁셀 함유 생성물의 주사용 최종 희석물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 80 계면활성제의 실질적 부재 또는 완전한 부재 하에, 크레모포의 실질적 또는 완전한 부재 하에 그리고 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체의 실질적 또는 완전한 부재 하에 도세탁셀 함유 생성물의 주사용 최종 희석물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 80 계면활성제의 실질적 부재 또는 완전한 부재 하에, 크레모포의 실질적 또는 완전한 부재 하에, 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체의 실질적 또는 완전한 부재 하에 그리고 알코올의 실질적 또는 완전한 부재 하에 도세탁셀 함유 생성물의 주사용 최종 희석물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 계면활성제의 실질적 부재 또는 완전한 부재 하에 도세탁셀 함유 생성물의 주사용 최종 희석물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트의 실질적 부재 또는 완전한 부재 하에, 크레모포의 실질적 부재 하에 도세탁셀 함유 생성물의 주사용 최종 희석물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 계면활성제의 실질적 부재 또는 완전한 부재 하에, 크레모포의 실질적 또는 완전한 부재 하에 그리고 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체의 실질적 또는 완전한 부재 하에 도세탁셀 함유 생성물의 주사용 최종 희석물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 계면활성제의 실질적 부재 또는 완전한 부재 하에, 크레모포의 실질적 또는 완전한 부재 하에, 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체의 실질적 또는 완전한 부재 하에 그리고 알코올의 실질적 또는 완전한 부재 하에 도세탁셀 함유 생성물의 주사용 최종 희석물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 도세탁셀의 주사 제형용의 상기 언급된 최종 희석물을 제조하는 데에 사용하기 위한 적합한 일차 희석물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 80 계면활성제를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않는, 재구성을 위한 도세탁셀 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 80 계면활성제를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않고 크레모포 계면활성제를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않는, 재구성을 위한 도세탁셀 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 80 계면활성제를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않고, 크레모포 계면활성제를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않고 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않는, 재구성을 위한 도세탁셀 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 80 계면활성제를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않고, 크레모포 계면활성제를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않고, 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않고 알코올을 실질적으로 함유하지 않는, 재구성을 위한 도세탁셀 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 계면활성제를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않는, 재구성을 위한 도세탁셀 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 계면활성제를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않고 크레모포 계면활성제를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않는, 재구성을 위한 도세탁셀 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 계면활성제를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않고, 크레모포 계면활성제를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않고, 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않는, 재구성을 위한 도세탁셀 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리소르베이트 80 계면활성제를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않고, 크레모포 계면활성제를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않고, 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않고 알코올을 실질적으로 함유하지 않는, 재구성을 위한 도세탁셀 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 동결건조물 또는 재구성용 희석물 중에 폴리소르베이트 80 계면활성제를 사용하지 않고 재구성될 수 있는 도세탁셀의 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 동결건조물 또는 재구성 희석물 중에 폴리소르베이트 80 계면활성제 및 크레모포 계면활성제를 사용하지 않고 재구성될 수 있는 도세탁셀의 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 동결건조물 또는 재구성 희석물 중에 폴리소르베이트 80, 크레모포 및 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체 중 어느 것도 사용하지 않고 재구성될 수 있는 도세탁셀의 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 동결건조물 또는 재구성 희석물 중에 폴리소르베이트 80, 크레모포, 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체 및 알코올 중 어느 것도 사용하지 않고 재구성될 수 있는 도세탁셀의 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 동결건조물 또는 재구성용 희석물 중에 폴리소르베이트 계면활성제를 사용하지 않고 재구성될 수 있는 도세탁셀의 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 동결건조물 또는 재구성용 희석물 중에 폴리소르베이트 계면활성제 및 크레모포 계면활성제를 사용하지 않고 재구성될 수 있는 도세탁셀의 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 동결건조물 또는 재구성용 희석물 중에 폴리소르베이트 계면활성제, 크레모포 및 치환된 셀룰로오스 중합체 중 어느 것도 사용하지 않고 재구성될 수 있는 도세탁셀의 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 동결건조물 또는 재구성용 희석물 중에 폴리소르베이트 계면활성제, 크레모포, 치환된 셀룰로오스 중합체 및 알코올 중 어느 것도 사용하지 않고 재구성될 수 있는 도세탁셀의 동결건조물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 임의의 셀룰로오스 중합체를 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않고, 실질적 양 또는 임의량의 셀룰로오스 중합체의 사용 없이 재구성되거나 희석될 수 있는 도세탁셀을 함유하는 제형, 액체 농축액, 동결건조물 등을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 덱사메타손 또는 임의의 스테로이드를 투여할 필요성 없이 그리고/또는 도세탁셀 투여의 개시 전에 항히스타민제를 투여할 필요성 없이 환자에게 도세탁셀을 투여하기 위한 수단을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 완전히는 아니지만 현재 시판되는 도세탁셀 주사 생성물 중에 존재하는 폴리소르베이트로 인해 주로 도세탁셀 투여에 수반되는 설사 부작용의 방지이다.
본 발명의 또 다른 목적은 덱사메타손 또는 임의의 다른 스테로이드를 투여할 필요성 없이 그리고/또는 도세탁셀 투여의 개시 전에 항히스타민제를 투여할 필요성 없이 그리고 도세탁셀 투여 도중 또는 후에 덱사메타손 또는 임의의 다른 스테로이드 또는 항히스타민제를 투여할 필요성 없이 환자에게 도세탁셀을 투여하기 위한 수단을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 추가 목적은 당업자들에게 자명해질 것이다.
발명의 간단한 요약
본 발명의 상기 및 다른 목적은 도세탁셀 및 (a) 55mg/ml 이상의 양으로 도세탁셀을 용해시킬 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용될 수 있는 용해제 첨가제 또는 (b) 동시에 (개별적은 아니더라도) 55mg/ml 이상의 양으로 도세탁셀을 용해시킬 수 있는 약제학적으로 허용될 수 있는 하이드로트로프의 혼합물 또는 (c) 이들의 혼합물 또는 (d) 단독으로 또는 다른 안정화 보조제와 조합하여 55mg/ml 이상의 양으로 도세탁셀을 용해키지 않는 하나 이상의 약제학적으로 허용될 수 있는 용해 보조제와 조합하여 55mg/ml 이상의 양으로 도세탁셀을 용해시킬 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용될 수 있는 용해 첨가제를 포함하는 조성물에 의해 달성될 수 있다. 이들 도세탁셀 용액은 일반적으로 추가 용해 보조제 없이 약제학적으로 허용될 수 있는 안정화제, 하이드로트로프 또는 이들의 혼합물 중에 직접 존재하거나 수용액 중에 존재하지만, 바람직한 경우, 추가로 이러한 용해 보조제가 포함될 수 있다. 본 발명의 용액은 각각 폴리소르베이트 80의 완전한 부재는 아니지만 폴리소르베이트 80의 실질적 부재하에 그리고 선택적으로 폴리에톡실화된 식물유, 폴리에톡실화된 피마자유, 폴리에톡실화된 부분적으로 수소화된 식물유, 폴리에톡실화된 부분적으로 수소화된 피마자유, 폴리에톡실화된 수소화된 식물유, 폴리에톡실화된 피마자유 중 하나 이상의 실질적 부재 또는 완전한 부재하에, 선택적으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (바람직하게는 히드록시알킬 알킬셀룰로오스, 더욱 바람직하게는 치환된 셀룰로오스 중합체)의 실질적 부재 또는 완전한 부재하에, 그리고 선택적으로 에탄올의 실질적 부재하에 존재한다. 에탄올은 동결건조물의 제조에 사용될 수 있지만, 이는 완전히는 아니지만 실질적으로 동결건조 과정 동안 제거될 수 있다. 폴리소르베이트 80 및 크레모포형 용해제의 방지는 탁산의 현재 제형에 의해 발생하는 과민성 반응을 방지하고, 치료 전 및/또는 후에 스테로이드 및/또는 항히스타민제의 감소 또는 제거를 가능하게 한다. 폴리소르베이트 80의 방지는 추가로 이에 의해 유발되는 설사 부작용을 방지한다. 이들은 각각 현재 시판되는 탁산 주사제를 사용하는 것 보다 추천된 투여량에 의해 더 우수하고 더 효과적인 투여 섭생 및 더 우수한 환자 수용 상태를 가능하게 한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 (a) 도세탁셀의 제형, (b) 도세탁셀의 주사용 제형을 제조하기 위한 농축액, (c) 이러한 주사용 조성물 내로의 추가 희석을 위한 이러한 주사 조성물 또는 이러한 농축액 내로의 재구성을 위한 도세탁셀 동결건조물, 및 추가로 (d) 이들 각각의 제조 방법에 관한 것이다. 도세탁셀을 투여하는 현재의 방법과 비교하여, 특히 스테로이드 예비 투약에 대한 필요성 없는 치료 또는 최소한 스테로이드 예비 투약 양의 감소를 위한 도세탁셀 제형에 의한 도세탁셀 치료 가능 질환의 치료 방법이 또한 항히스타민제 전/후처리에 대한 필요성 없는 치료이므로 본 발명의 일부이다. 제형, 농축액, 동결건조물, 중간 희석물 및 최종 투여 주사 가능 프레젠테이션은 폴리소르베이트 80을 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 완전히 함유하지 않고, 더욱더 바람직하게는 임의의 폴리소르베이트 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않으며, 더욱더 바람직하게는 완전히 함유하지 않는다.
도세탁셀이 비독성의 약제학적으로 허용될 수 있는 첨가제에 의해 제형화되는 경우, 이는 약제에 대한 더 긴 노출 (6회 사이클 초과) 및/또는 사이클 사이에 3주 미만 동안, 임의의 투여 사이클의 생략 또는 부작용으로 인한 투여량 감소 없이, 훨씬 더 높은 투여량 (75 to lOOmg/㎡의 현재 투여량보다 높음) 또는 더 높은 주입율 (10 내지 15분 주입 시간 내에 1mg/ml 이상 까지)로 암 환자에게 투여될 수 있다. 다시 말하면, 도세탁셀이 약제학적으로 허용될 수 있는 무해 첨가제에 의해 제형화되는 경우, 이는 암 환자에게 더 우수하게 허용될 것이며, 이들이 현재의 제형과 비교하여 투여량 차단 및 감소 (및 따라서 잠재적으로 더 높은 전체 및 누적 투여량) 없이 더 긴 기간 동안 약물치료를 받을 수 있으므로 이들에게 매우 유익하다. 도세탁셀에 대한 더 긴 노출은 종양에서 더 긴 기간에 걸쳐 투여량 밀도를 유지시키며, 이에 의해 암세포를 더 잘 제거하고 질병의 재발을 최소화시키는 데에 도움을 준다. 더욱더, 스테로이드 치료전 단계의 감소 또는 제거 (공통적으로 현재 시판되는 도세탁셀 제품과의 공통 사용)는 면역계 억제와의 더 적은 관련성, 환자가 취할 수 있는 다른 약제와의 약제-약제 상호작용 및 스테로이드 투여의 부작용의 방지를 의미한다. 더욱더, 트윈 성분(폴리소르베이트 성분)의 방지는 현재 도세탁셀 주입에 의해 관찰되는 설사 및 홍반 부작용의 실질적 원인의 제거를 의미한다. 최종적으로, 폴리소르베이트 성분의 제거 및 현재 적합한 도세탁셀보다 더 높은 투여량으로의 투여의 가능성에 의해, 도세탁셀은 현재의 탁소티어 제형의 폴리소르베이트 및/또는 알코올 성분에 의해 부과되는 투여량 제한으로 인해 이전에 사용될 수 없었던 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명을 위해, 용어 "용해제" 및 "하이드로트로프"는 하기의 정의를 가질 것이다: "용해제"는 용매 중의 용액 또는 용매의 수용액 1ml 당 최소한 55mg의 도세탁셀의 농도에서 액체 농축액을 제조하기 위해 도세탁셀을 용해시킬 수 있는 용매이며, "하이드로트로프"는 친유성 약제를 용해시키기 위해 (그리고 추가로 액체 농축액이 더 낮은 농도로 희석되는 경우에 도세탁셀 (또는 제형 중의 다른 친유성 제제)의 침전을 방지하기 위해) 다량으로 존재하는 재료로서 정의된다. 하이드로트로프는 도세탁셀 또는 임의의 이러한 다른 친유성 제제를 용해시키고, 약제를 용해시키기 위해 다량을 필요로 하지만 약제를 용해제와 같은 정도로 용해시키지 않으나, 2가지 이상의 하이드로트로프는 조합물이 본 발명의 문맥에서 "용해제"로서 사용될 수 있을 정도로 용해도에 대해 상승적으로 작용할 수 있다 (단, 도세탁셀은 55mg/ml 이상의 상승적 조합물 중의 용해도를 갖는다). 일부 경우에, 용해제는 별개의 하이드로트로프 또는 다른 용해 보조제를 필요로 하지 않는 충분한 정도의 용해를 제공할 수 있지만, 이는 일반적인 경우가 아니다 (즉, 별개의 하이드로트로프가 일반적으로 바람직하다). 명료함을 위해, 용매 중에서 직접 또는 이들의 수용액 중에서 55mg/ml 이상의 도세탁셀, 바람직하게는 60mg/ml 이상의 도세탁셀의 용액을 수득하기 위해 용매가 사용될 수 있는 경우, 이는 본 발명에 따르는 "용해제"이다. 예를 들어, 트윈 80, 글리코푸롤, 에탄올 등은 용해제로서 분류될 수 있으며, TPGS 1000, PEG 400 및 프로필렌 글리콜은 하이드로트로프로서 분류된다. 용해제 중의 약제의 농도는 약제의 친유도에 따라 변한다. 하기의 표는 도세탁셀을 사용한 많은 용해도 연구를 나타낸다. 약 55mg/ml 이상, 바람직하게는 약 60mg/ml의 양으로 도세탁셀을 용해시킬 수 있는 것으로 보고된 용매는 각각 본 발명에 따르는 "용해제"이다. 당업자들은 관련 문헌에 대한 참조에 의해, 또는 하기 실시예에 기재된 것과 같은 간단한 용해도 연구를 수행함으로써 다른 적합한 재료를 알 것이다. 하기의 표에서 도세탁셀 용해도가 10mg/ml 이상인 나머지 재료의 일부는 본 발명의 정의에 따르는 "하이드로트로프"인 것으로 관찰될 수 있으며, 다른 재료는 용해제도 아니고 하이드로트로프도 아니지만 "용해 보조제"인 도세탁셀을 용해시키기 위한 일부 능력을 갖는다. 본 발명은 폴리소르베이트가 탁월한 용해제이지만 주사용 용액 성분으로서 이들의 허용성 문제로 인해 폴리소르베이트 (트윈 80)을 사용하지 않으며, 따라서, 본 발명은 폴리소르베이트 계면활성제의 사용 없이 유사하거나 더 우수한 결과 (탁소티어 제형보다)를 얻기 위한 시도이다. N-메틸 2-피롤리돈 라브로팍(Labrofac), 페세올 및 마이신 35-1과 같은 시험 용매 중 일부는 비경구적 치료에 사용되지 않으며, 본 발명에 사용하기 위한 재료가 아니다. 본 발명자들은 상이한 작용기를 함유하는 상이한 첨가제가 도세탁셀의 용해도에 어떻게 기여하는 지를 이해하기 위해 이들 첨가제 중에서의 용해도 연구를 수행하였다. 용해제는 또한 이것이 충분히 다량으로 사용되는 경우에 하이드로트로프로서 작용할 수 있다 (주입 유체에 의한 희석시에). 예를 들어, 글리코푸롤 중의 도세탁셀 용해도는 약 200mg/ml이다. 상기 액체 농축액이 물에 의해 투여 농도로 희석되는 경우, 도세탁셀은 침전된다. 따라서, 액체 농축액을 희석시켜서 도세탁셀의 침전을 방지하기 위해 특정 희석제가 필요하다. 도세탁셀이 글리코푸롤 중의 약 10mg/ml 용액으로서 제조되는 경우, 이는 정맥 내 유체에 의해 투여 농도로 희석되는 경우에 침전되지 않을 것이다. 이와 같이, 약제 대 글리코푸롤 비를 200:1로부터 약 10:1로 감소시킴으로써 (글리코푸롤 수준의 20배 증가), 글리코푸롤은 용해제 (농축액 중에서) 및 하이드로트로프 (희석된 주입 용액 농도에서)로서 작용한다. 하기의 표 및 명세서의 나머지 부분에서, 용어 "용해제" 및 "하이드로트로프"는 다른식으로 특정하게 제시되거나 문맥이 그렇게 필요로 하지 않는 한, 농축액(초기 및 중간 둘 모두)과 관련하여 사용될 것이다.
PEG 400 10mg/ml 하이드로트로프
프로필렌 글리콜 10mg/ml 하이드로트로프
50% PEG 400 / 50% PG 15mg/ml 하이드로트로프
PEG 400 중의 2% 루프롤 15mg/ml 하이드로트로프
트윈 80 60mg/ml 용해제
트윈 20 90mg/ml 용해제
글리세롤 1.65mg/ml 용해 보조제
스팬(Span) 80 3.5mg/ml 용해 보조제
TPGS 1000 50mg/ml 하이드로트로프
라브로팍 (카프르산 트리글리세라이드 PEG 4 에스테르, 매크로골 200) 35mg/ml 하이드로트로프
페세올 (글리세롤 모노 올레에이트 40) 7mg/ml 용해 보조제
마이신 35-1 (글리세롤 모노 리놀레에이트) 10mg/ml 하이드로트로프
에탄올 120mg/ml 용해제
N-메틸 2-피롤리돈 17.6mg/ml 하이드로트로프
벤질 알코올 90mg/ml 용해제
벤질 벤조에이트 13mg/ml 하이드로트로프
아세트산 60mg/ml 용해제
1-락트산 6mg/ml 용해 보조제
글리코푸롤 200mg/ml 용해제
시험된 용매 일부가 많은 경우에 물 및 다른 공통 희석제에 의한 희석시에 (생리 식염 또는 5% 덱스트로오스 용액과 같은 주사용 생성물을 제조하기 위함) 도세탁셀의 매우 높은 용해도를 나타내고 액체 농축액의 제조를 가능하게 하였을 지라도, 도세탁셀은 용액으로부터 빠져나온다. 이와 같이, 용해제로서 용매의 단순한 용해도는 본 발명을 환결시키기에는 충분하지 않다. 적합한 주사용 희석 용액 (주사용 물, 식염수 또는 주사용 덱스트로오스 용액)에 의한 희석시의 작용은 적합한 생성물을 수득하기 위해 잘 연구될 필요가 있다. 이러한 추가 연구는 본 설명을 읽을 때에 당업자의 능력 내에 있다.
상기에도 불구하고, 본 발명에 대한 용해제는 글리코푸롤, 아세트산, N-β-히드록시에틸 락트아미드 및 벤질 알코올로 이루어진 군으로부터 (제한 없이) 선택될 수 있다. 도세탁셀의 동결건조로부터 유도되는 특정 실시예 및/또는 도세탁셀의 특정 제조 및 정제 공정 중에 존재할 수 있는 에탄올은 이들 공정에서 용매로서 사용하는 것이 제한되며, 소량의 에탄올이 활성제 중에 잔존할 수 있다. 대부분의 실시예에서, 에탄올은 임의의 상당한 양으로 존재하지 않으며 (대표적으로, 약 2000 ppm 미만, 바람직하게는 약 1000 ppm 미만, 더욱 바람직하게는 약 500 ppm, 더욱더 바람직하게는 약 250 ppm 이하, 가장 바람직하게는 약 200 ppm 이하), 많은 실시예에서는 완전히 부재한다. 동결건조 과정에서 도세탁셀에 대한 다른 용매 (주사용 최종 제형 중에 존재하도록 허용될 수 없는 것)이 사용될 수 있으며, 단, 이들은 동결건조 과정 동안 제거되지만, 바람직하게는 동결건조 공정에서도 사용되지 않는다. 글리코푸롤은 또한 테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르로서 공지되어 있으며, 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009076602318-PCT00002
상기 화학식에서, n은 글리코푸롤 75에 대해서는 평균 2이지만, 다른 글리코푸롤에 대해서는 다른 정수일 수 있다.
글리코푸롤, 특히 글리코푸롤 75는 도세탁셀이 이 중에 매우 가용성이므로 가장 바람직한 용해제 중 하나이다(글리코푸롤 75 중의 200mg/ml). 글리코푸롤 75가 글리코푸롤 중 가장 바람직하지만, 상기 화학식 중의 평균 n이 약 2 내지 약 8, 바람직하게는 2 내지 약 6, 더 바람직하게는 2 내지 약 4, 더욱 바람직하게는 약 2 또는 약 3 또는 약 4인 글리코푸롤 또한 적합하다. n의 더 큰 값이 사용될 수 있지만, 더 큰 글리코푸롤 (약 8을 초과하는 평균 n)의 적절도는 빠르게 저하된다.
본 발명에 대한 하이드로트로프는 일반적으로 폴리에틸렌 글리콜, 특히 PEG 400; 프로필렌 글리콜, PEG (특히 PEG 400) 중의 루트롤 2%; 토코페롤 화합물, 특히 토코페롤-폴리에틸렌 글리콜, 더욱 특히 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 이산 (예를 들어 숙시네이트, 말레에이트 등) 에스테르, 특히 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트, 가장 바람직하게는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS 1000); 라브로팍; 페세올; 마이신 35-1; N-메틸-2-피롤리돈; 벤질 벤조에이트; 에틸 카아보네이트, 프로필렌 카아보네이트, 프로필렌 글리콜; 1,3-부틸렌 글리콜; C12 -18 포화, 단일 불포화 또는 이중 불포화 지방산의 C1 -4 알킬에스테르, 특히 에틸 올레에이트; 디옥솔란; 글리세롤 포르말; 디메틸이소소르바이드, 솔케탈; 겐티스트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 (제한 없이) 선택된다. 라브로팍; 페세올; 마이신 35-1 및 N-메틸-2-피롤리돈은 일반적으로 주사용으로 적합하지 않으며, 따라서, 이들 재료는 사용되는 것이 거의 바람직하지 않고 일반적으로 피해야 한다. 하이드로트로프의 일부 혼합물은 조합물이 본 발명의 "용해제"로서 사용될 수 있을 정도로 도세탁셀의 용해도에 대해 상승적으로 작용할 것이다. 용해제로서 사용되도록 용해도에 대해 상승적으로 작용할 하이드로트로프의 조합물의 확인은 전체적으로 당업계 내에 있는 일상적 용해도 실험으로 수행될 수 있다. 고유적으로 용해제인 재료 대신에 이러한 조합물이 사용되는 경우에, 제형은 (a) 추가량의 상승적 조합의 하이드로트로프 중 하나 또는 (b) 상이한 하이드로트로프를 함유하거나 (c) 함유하지 않을 수 있거나, 추가로 바람직하다면 용해 보조제를 함유할 수 있다.
도세탁셀 활성제는 용해제 (도세탁셀의 필요한 용해도를 가져서 혼합물을 용해제로서 정성화시키는 하이드로트로프의 혼합물을 포함) 단동 중에 또는 용해제와 하이드로트로프의 혼합물 중에 용해되어 맑은 용액 (즉, 초기 고농축 제형)을 수득할 수 있다. 이는 물의 존재 또는 부재하에, 바람직하게는 물의 부재하에 수행될 수 있다. 하이드로트로프가 고농축액 중에 존재하게 되는 경우, 이는 다른 첨가 순서가 또한 적합할 지라도, 먼저 용해제에 첨가되는 것이 바람직하며, 도세탁셀 (단독으로 또는 용해제와의 용액 으로)는 용해제/하이드로트로프 용액에 첨가된다. 이들은 동결건조될 수 있고, 동결건조물은 피하도록 특정하게 제시된 것과 상이하고 주사용 제형과 양립할 없는 것과 상이한 상기 기재된 군의 재료로부터 선택되는 용매, 하이드로트로프, 용해 보조제를 사용하여 농축액을 생성시키도록 재구성된다. 초기 고농축액은 실온에서 또는 냉장 조건 하에, 바람직하게는 냉장 조건 (바람직하게는 약 3-8℃) 하에 저장될 수 있다. 그 다음, 농축액은 용해제 및 선택적으로 하이드로트로프 (하이드로트로프는 초기 농축액에 이미 존재하거나 존재하지 않음)를 함유하는 제 1 희석제로 희석되거나, 용해제/하이드로트로프가 둘 모두 이미 존재하는 경우에는 주사용 희석제 유체 단독에 의해, 또는 용해제/하이드로트로프가 다른식으로 존재하는 지와 무관하게 용해제 및/또는 하이드로트로프 중 하나 또는 둘 모두를 갖는 희석제에 의해 희석되어, (다른 중간 농도가 또한 생성될 수 있지만) 일반적으로 5~20mg/ml 이상, 바람직하게는 약 10mg/ml의 도세탁셀의 농도에서 중간 농축액이 수득된다. 상기 중간 농축액은 현재 시판되는 탁스티어® 제품에서 추천된 것과 동일한 농도 범위에서 투여되도록 주사용 희석제 용액 (일반적으로 주사용 물, 생리 식염수 또는 주사용 덱스트로오스 5%)에 의해 0.3 내지 0.74mg/ml의 농도로 추가로 희석되지만; 상기 기술된 바와 같이, 폴리소르베이트 성분이 존재하지 않으므로 더 높은 주입 농도 (최소한 1mg/ml 이상의 도세탁셀) 및 더 빠른 주입 속도가 또한 본 발명을 위해 적합하다. 하이드로트로프가 제형의 농축액 중에 존재하지 않는 경우, 중간 농축액을 제조하기 위한 희석제 용액은 적절한 양의 존재하는 하이드로트로프를 가져야 하거나, 하이드로트로프는 주사용 희석제 용액에 의한 희석 전의 시점에서 농축액에 분리적으로 첨가될 수 있다. 바람직한 경우, 상기 기술된 2단계 과정에서 희석물을 제조하는 것이 최선이지만, 초기 고농축액이 충분한 양의 존재하는 용해제 및 하이드로트로프를 둘 모두 갖는 경우에, 초기 고농축액은 희석제 (예를 들어 생리 식염, 주사용 물 또는 D5W)에 의해 직접 희석되어 약 0.74mg/ml 이하의 도세탁셀의 탁스티어® 추천 투여 농도 (또는 바람직한 경우 그 이상)를 달성시킬 수 있다. 매우 바람직한 실시예에서, 상기 도세탁셀은 약 40mg/ml 이상의 농도로 용해제 (바람직하게는 글리코푸롤) 중에 용해되어 제 1 농축액을 생성시킨다. 분리적으로, 하이드로트로프 (바람직하게는 TPGS 1000)은 용해제 (바람직하게는 글리코푸롤)/물 혼합물 중에 용해되어, 용해제/물 혼합물 (도세탁셀 농축액에 대한 희석제의 하나의 실시예로서 본원에 언급됨) 중의 약 215mg/ml의 하이드로트로프 농도에 도달하게 된다. 상기 액체 농축액 및 희석제 용액은 사용 보급을 위해 포장되고 저장될 수 있다. 희석제 용액은 도세탁셀 농도를 약 5 내지 약 20mg/ml의 도세탁셀, 바람직하게는 약 8 내지 약 15mg/ml의 도세탁셀, 더 바람직하게는 약 10mg/ml의 도세탁셀의 중간 농도로 희석시키기 위해 사용된다. 중간 농도 용액은 환자에 대한 투여를 위해 생리 식염, 5% 덱스트로오스 또는 다른 적합한 주사용 희석제에 의해 투여 농도로 희석된다. 모든 경우에, 폴리소르베이트 80은 매우 소량으로 제한되거나 (실질적으로 폴리소르베이트 80을 함유하지 않음) 완전히 부재하며, 바람직하게는 완전히 부재하고; 더욱 바람직하게는 임의의 폴리소르베이트는 상기로부터 실질적으로 부재하고 가장 바람직하게는 완전히 부재한다. 일부 실시예에서, 동결건조물, 액체 농축액, 중간 농축액 및 투여 제형용 희석물은 크레모포를 실질적으로, 더 바람직하게는 완전히 함유하지 않고, 모든 폴리에톡실화된 식물유 (완전히 수소화되거나, 부분적으로 수소화되거나 수소화되지 않음)을 모두 바람직하게는 실질적으로, 더욱더 바람직하게는 완전히 함유하지 않는다. 다른 실시예에서, 동결건조물, 액체 농축액, 중간 농축액 및 투여 제형용 희석물은 에탄올을 실질적으로, 더욱더 바람직하게는 완전히 함유하지 않는다. 추가 실시예에서, 동결건조물, 액체 농축액, 중간 농축액 및 투여 제형용 희석물은 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체 (바람직하게는 치환된 셀룰로로스 중합체, 더 바람직하게는 셀룰로오스 중합체)를 실질적으로, 바람직하게는 완전히 함유하지 않는다. 또 다른 실시예는 상기 언급된 폴리소르베이트, 폴리에톡실화된 식물유 (완전히 또는 부분적으로 수소화되거나 수소화되지 않음), 치환된 셀룰로오스 중합체 및 에탄올을 각각 완전히는 아니지만 실질적으로 함유하지 않는다.
도세탁셀을 단순히 용해시키는 것 이외에, 원료 도세탁셀은 동결건조되고, 농축액 재료 (동결건조물이 용해제 및/또는 하이드로트로프 중 하나 또는 둘 모두를 필요량으로 함유하는 지에 의존하여 초기 고농축 제형 농도 또는 직접 중간 농축 제형 또는 심지어는 직접 투여 농도)에 대한 재구성을 위한 동결건조물로서 제공될 수 있다. 동결건조 공정은 동결건조에 적합한 용매를 사용하는 일반적인 동결건조이다. 동결건조 용매가 동결건조 공정 동안 배출되는 한, 동결건조는 비경구 투여를 위해 적합하지 않은 용매를 사용할 수 있지만, 일반적으로 비경구 사용에 적합한 재료를 사용할 것이다. 동결건조용 도세탁셀 용액은 용해제 및 하이드로트로프가 재구성 전, 재구성에서 또는 재구성시에 동결건조가 이루어진 후에 첨가될 수 있으므로, 본 발명의 용해제 또는 하이드로트로프를 사용하는 용액일 필요는 없다. 그러나, 바람직한 경우, 동결건조 공정 동안 및 이를 통해 동결건조물 중에 유지되는 특정 용해제 및/또는 하이드로트로프 및/또는 용해 보조제가 동결건조 전에 도세탁셀 용액에 첨가될 수 있어서 동결건조물이 적절한 양의 도세탁셀 및 선택적으로 하나 이상의 용해제 및/또는 하이드로프로프 및 선택적으로 하나 이상의 본 발명의 용해 보조제를 함유하게 된다. 동결건조물이 용해제 및 하이드로프로프 둘 모두를 적절한 양으로 함유하는 것과 같은 경우에, 적절한 양의 주사용 희석제 용액에 의한 재구성은 본 발명의 일부 실시예의 완전한 제형을 제공한다. 각각의 경우에, 동결건조물, 이로부터 제조된 농축액, 이로부터 제조되는 중간 농축액 및 투여 농도의 제형은 각각 동결거조의 사용 없이 제조된 제형에 관해 더욱 충분히 규정된 바와 같이 폴리소르베이트, 크레모포, 폴리에톡실화된 식물유, 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체, 치환된 셀룰로오스 중합체, 셀룰로오스 중합체 및 에탄올에 대해 상기 기술된 독립적 또는 동시 제한을 받게 된다.
본 발명의 제형에 혼입될 수 있는 부가적 성분은 주사용으로 적합한 것으로 공지된 것 중에서, 비제한적으로 산화방지제와 같은 산화성 분해에 대한 보호제, 및 비제한적으로 α-리포산 (티옥트산으로서 또한 공지됨), 설파 아미노산 (예를 들어 비제한적으로 메티오닌 및 시스테인), 아세톤 비설파이트 및 이의 알칼리염 및 아스코르브산과 같은 자유 라디칼 스캐빈저와 같은 보조제를 포함한다. 이들 임의의 재료는 TPGS 성분이 이의 합성 동안 생성되는 소량의 과산화물 분자에 의해 오염될 가능성이 있으므로 배치로부터 배치까지 변하는 값을 갖는다. 보호제 또는 자유 라디칼 스캐빈저의 혼입은 도세탁셀을 이에 의해 유발될 수 있는 산화 및 자유 라디칼 분해 과정으로부터 보호한다. 포함되는 경우, 리포산은 초기 농축액을 희석시켜서 중간 농축액을 제조하기 위해 사용되는 희석제 용액 중에 포함되는 것이 바람직하지만, 동결건조 바이얼 용액 중에 포함될 수 있다. 바람직한 제형에서, 리포산은 일반적으로 약 50mg/ml 이하, 바람직하게는 약 20 내지 약 40mg/ml, 더 바람직하게는 약 20 내지 약 36.6mg/ml, 더욱더 바람직하게는 약 22.5 내지 약 30mg/ml, 가장 바람직하게는 약 25mg/ml의 양으로 중간 농도 제형 중에 존재한다. 이와 같이, 중간 농축액 도세탁셀이 약 10mg/ml이고, 리포산 농도가 약 25mg/ml인 경우, 주입물 중에서 약 0.3mg/ml의 도세탁셀의 최종 투여 농도로 희석시에, 리포산 농도는 약 0.75mg/ml이며, 0.74mg/ml의 도세탁셀의 주입 투여 농도로의 중간 농축액의 희석시에, 리포산 농도는 약 1.88mg/ml이다. 중간 농축액 1ml 당 25mg 리포산을 달성하기 위해, 200mg의 리포산이 희석되는 초기 농축액 매 2ml로부터 중간 농축액을 제조하기 위해 사용되는 6ml의 희석제에 첨가되는 것이 필요하거나 (즉, 농축액 1ml 당 40mg의 도세탁셀과 조합하기 위한 희석제는 33.3mg/ml의 리포산 농도를 가짐), 농축액 1ml 당 25mg의 리포산이 중간 농축액 중에서 동일한 효과적인 농도를 달성하는 중간 농축액 또는 일부 조합물에 대한 희석 (예비 동결건조 용액 중에 적절한 양의 포함과 같은) 전에 농축액에 첨가되는 것이 필요하다. 2ml의 초기 농축액 (약 40mg/ml의 도세탁셀)을 중간 농축액 (10mg/ml의 도세탁셀)로 희석시키기 위한 대표적 희석제 조성은 비제한적으로 TPGS 1000 1.5 g, 글리코푸롤 1.5ml, 리포산 200mg, 물 3.0ml, 전체 6.0ml이다. 바람직한 실시예에서, 상기 대표적 희석제 용액 6ml는 40mg/ml의 도세탁셀의 초기 농축액 매 2ml에 첨가되어 10mg/ml의 도세탁셀의 바람직한 중간 농축액을 생성시키며, 이는 주입에 적합한 유체에 의해 투여 농도로 희석된다. 리포산 대신에 또 이외에 설파 아미노산이 사용되는 경우, 이들은 일반적으로 리포산과 설파 아미노산의 양의 합이 상기 리포산에 대한 제한을 만족시킬 정도의 양으로 사용될 수 있다. 상기 기술된 바와 같이 리포산에 대한 나머지 대안물은 제형이 도세탁셀의 투여 농도로 희석되면, 대안물이 결과된 농도 및 총 주입 투여량에서 주입에 적합한 양으로 존재할 정도의 양으로 사용될 수 있다. 이들 양은 미국 약전 (United States Pharmacopoeia) 및 레밍턴 파마슈티컬 사이언시스(Remington's Pharmaceutical Sciences)로서 표준 약제 참고문헌에 대한 참고에 의해서와 같이 정맥 내 주입 투여 분야의 당업자들에게 알려질 것이다.
리포산 성분 이외에, 그리고 산성 성질을 상쇄시키기 위한 수단으로서, 인산염 완충제 (또는 비제한적으로 탄산염/중탄산염 완충제와 같은 다른 적합한 완충제)와 같은 완충제가 일반적으로 제형 중의 리포산 또는 다른 산성 산화성 보호제 약 각각 200mg에 대해 약 100-400mg의 인산염 완충제의 양으로 첨가될 수 있다. 완충제는 또한 예비 동결건조 용액에 포함될 수 있지만, 재구성 또는 희석 단계에서 첨가되는 것이 바람직하다. 완충제는 약 5 내지 약 7.5, 바람직하게는 약 5.5 내지 약 7.2, 더 바람직하게는 약 6 내지 약 7, 가장 바람직하게는 약 6.5 내지 약 7의 pH로 중간 농축액 및 최종 주입 용액을 완충시킬 수 있도록 선택된다. 완충제를 생성시키기 위한 유리 산 또는 염기 및 이의 콘쥬게이트 염의 적절한 양은 당업자들의 능력 내에 있다. 산의 알칼리 금속염에 대해, 희석제 중에 사용되는 TPGS로 인해 칼륨 이온이 TPGS 유도 점도 상승을 증가시키는 경향이 있는 나트륨 이온과 비교하여 TPGS에 의해 유발되는 주입물 점도 상승을 감소시키기 때문에, 칼륨이 바람직하다. 대안적 유기 완충제 재료는 하기의 재료를 이들의 콘쥬게이트 염 (유리 화합물/염 콘쥬게이트는 완충제 재료의 분야에 공지된 바와 같이 단독으로 첨가되는 유리 화합물 또는 콘쥬게이트 염을 원위치에서 생성시킬 수 있음)과 함께 비제한적으로 포함한다: 아디프산, 비제한적으로 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소로이신, 로이신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토신, 티로신, 발린 등과 같은 아미노산. 최종 pH를 상향 조절하기 위해 수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 바람직하게는 수산화칼륨이 사용될 수 있다. pH를 5 내지 7.5의 범위 내에 있게 하기 위해 사용되는 수산화칼륨의 양은 25 내지 40mg이 바람직하지만, 적절함에 따라 이 범위의 초과 또는 미만이 사용될 수 있다. 최종 pH를 하향으로 조절하기 위해 필요에 따라 염산 또는 부가적 인산염이 사용될 수 있다. 중탄산염 또는 탄산염, 특히 이들의 나트륨염 또는 칼륨염, 가장 바람직하게는 칼류염이 또한 pH를 조절하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명이 도세탁셀의 전달에 관한 것이므로, 적절한 주사 (특히 주입, 가장 특히 정맥 내 주입) 농도로 희석되면, 이는 당 분야에 공지된 도세탁셀 반응성 질환을 치료하기 위해 적절한 양으로 투여될 수 있다. 그 외에, 본 발명은 현재 시판되는 탁소티어보다 더 높은 투여량 및 농도를 허용하므로, 본 발명으로부터 제조된 이들의 농도 및 투여량 형태는 또한 비임상적 데이터를 근거로 도세탁셀에 대해 당분야에 공지된 지시 중 많은 것에 대해 유용하며, 이를 위해, 현재 시판되는 탁소티어 제형은 급성으로 또는 축적으로 충분히 높은 투여량으로 도세탁셀을 투여할 무능력으로 인해 추천되지 않는다. 이들은 비제한적으로 림프종 및 백혈병과 같은 결장, 전립선, 췌장 및 액체 종양과 같은 암종을 포함한다.
하기의 실시예는 첨부된 특허청구의 범위에 의해서만 제한되는 본 발명의 범위를 예시하기 위해 제공되며, 제한하기 위한 것은 아니다.
예 1:
1. 농축액:
도세탁셀 --------- 80.0mg
TPGS lOOO -------- 1900.0mg
제조 방법:
1. TPGS 1000을 비이커에 넣고, 약 70℃ 까지 가열시켜서 완전히 용융시켰다.
2. 도세탁셀을 상기 용융 TPGS에 첨가하고, 60℃에서 15분 동안 계속 가열하였다.
3. 그 다음, 이를 희석 연구를 위왜 실온으로 냉각시켰다.
2. 희석물 ----------- WFI
관찰:
1. 농축액은 실온, 즉 22℃ 미만의 온도에서 저장할 때에 밀랍처럼 되고 점성이 된다. 이러한 점성 덩어리를 분산시키기 위해 다량의 WFI가 후속 희석을 위해 적합한 시스템을 제조하는 데에 필요하다. 이렇게, 10mg/ml 용액을 제조하는 제 1 단계는 상기 액체 농축액에 의해 달성될 수 없다.
2. 10mg/ml의 도세탁셀의 일차 희석을 달성하기 위해, 상기 농축액을 물중탕으로 가열하여 점성 액체를 생성시킨 후, 8ml의 주사용 물로 희석시켰다. 일차 희 석물은 8시간 이상 동안 안정하며, 이는 도입자 제품에서 규정된 안정성 조건이다. 이 용액은 NS로 추가로 희석시킬 때에 투여용 최종 용액 중의 0.3 내지 0.74mg/ml의 도세탁셀의 목표 농도 범위를 달성하였다. 상기 용액은 도입자 제품의 사용으로 4시간의 안정성과 대조적으로 24시간 동안 안정하다. 본 예에서, 발명자들은 폴리소르베이트 80의 존재 없이 투여를 위해 도세탁셀의 목표 농도를 달성하였다.
3. 액체 농축액의 조성물 중의 TPGS 1000의 양을 감소시키기 위한 시도는 초기 희석 또는 최종 희석에서 물리적 안정성의 손실 (약제의 침전)을 결과하였다.
4. 일차 및 이차 희석제로서 물을 사용하는 경우, TPGS 1000의 농도는 도세탁셀 1부에 대해 23.75부 이상이어야 한다.
예 2:
예 1에 인용된 제형을 사용하는 가열 단계를 피하기 위해, 본 예는 TPGS 1000의 양을 감소시키지만 농축액 중에 에탄올을 첨가한다. TPGS 1000의 양의 현저한 감소와 결부된 에탄올의 포함은 저장 동안 밀랍형 플러그의 생성을 제거한다.
1. 농축액 :
도세탁셀 ---------- 80mg
TPGS lOOO --------- 200mg
에탄올 ------------ 0.6ml
제조 방법:
1. TPGS를 에탄올 중에 용해시켰다.
2. 여기에 도세탁셀을 첨가하고 교반시켜서 맑은 용액을 수득하였다.
2. 희석제 조성물:
주사용 물 중의 TPGS 1000 100mg/ml
1. 농축액은 실온에서 액체이고, 5℃ 이하에서 저장할 때에만 밀랍처럼 되지만, 실온으로 유지시킬 때에 5분 내에 자유 유동 액체로 환원되었다.
2. 10mg/ml을 얻기 위한 초기 희석 단계 동안, 바이얼의 내용물은 바이얼 내에서 칙소성 액체로 전환된다. 이는 약 25분 동안의 초음파 분해에 의해 또는 약 10분 동안의 가열에 의해 맑은 용액으로 환원될 수 있다. 상기 용액은 초기에는 맑지만, 3시간 내에 침전이 일어난다.
3. 희석의 제 1 단계에서 TPGS 1000의 농도는 120mg/ml이었고, 도세탁셀 농도는 10mg/ml이었다.
4. 초기에 희석된 용액은 NS로 추가로 희석시켜서 0.3 내지 0.74mg/ml의 목표 농도를 얻을 수 있다. 상기 용액은 8시간 동안 안정하였다. 상응하는 TPGS 1000 농도는 3.6 내지 8.9mg/ml이었다.
예 3:
예 2에서의 제형의 희석 동안 겔화 효과를 피하기 위해, 본 발명자들은 알코올을 첨가하고 TPGS 1000을 10.0ml 당 2.0 g으로 배가시킴으로써 신규 희석물을 제조하였다.
희석제 조성물:
TPGS ------------ 2000.0mg
에탄올 ---------- 3.0ml
WFI ------------- 10.0ml가 될 때까지의 양
1. 10mg/ml을 얻기 위한 초기 희석 단계를 약 6시간 동안 침전이 관찰되지 않는 맑은 용액으로 달성시켰다. TPGS 1000 농도는 220mg/ml이었다. 8시간 이상 동안 용액 중에 도세탁셀을 유지시시키기 위한 약제 대 TPGS 1000의 비는 1:22이었다.
2. 단계 1의 희석 용액은 NS로 추가로 희석시켜서 0.3 내지 0.74mg/ml의 목표 범위를 얻을 수 있었다. 상기 용액은 24시간 동안 안정하였다. 상응하는 TPGS 1000 범위는 6.6 내지 16.3mg/ml이었다.
예 4
다음 실험에서는, 예 2의 제형의 액체 농축액 및 예 3의 희석제 중에서 에탄올을 글리코푸롤로 대체시켰다. 도세탁셀은 에탄올(120mg/ml)과 비교하여 글리코푸롤(200mg/ml) 중에서 더 우수한 용해도를 나타내었으므로, 상기 특정 시스템이 일차 및 이차 희석 단계에서 뿐만 아니라 농축액 중에서 도세탁셀이 침전되지 않도록 하는 지를 결정하기 위해 에탄올 대신에 글리코푸롤을 사용하였다.
1. 농축액 :
도세탁셀 ------------- 80.0mg
TPGS lOOO ------------ 200.0mg
글리코푸롤 ----------- 0.5ml
2. 희석제 조성물:
TPGS ----------------- 2000.0mg
글리코푸롤 ----------- 2.5ml
WFI ------------------ 10.0ml이 될 때 까지의 양
1. 농축액은 실온에서 액체이고, 5℃ 이하에서 저장할 때에만 밀랍처럼 되었다. 그러나, 실온으로 유지시킬 때에 2분 내에 자유 유동 액체로 환원되었다.
2. 10mg/ml을 얻기 위한 초기 희석을 시도하였을 때, 이는 쉽게 맑은 용액으로 달성되었다. 생성물은 약 6시간 동안 물리적으로 안정하였다.
3. 초기에 희석된 용액은 NS로 추가로 희석시켜서 0.3 내지 0.74mg/ml의 목표 농도 범위를 얻을 수 있다. 상기 용액은 냉장 조건 하에서 24시간 동안 안정하였고, 실온에서 6시간 동안 안정하였다.
예 5, 6 및 7:
동결건조를 위해 인지질(포스포리폰 90 G)(또는 소르비톨을 사용하는 예 7A의 경우에) 및 에탄올을 용매로 사용하여, 하기의 표에 기재된 조성물을 사용하여 수개의 배치를 동결건조시켰다:
우리병에 대한 조성물 도세탁셀 TPGS 1000 포스포리폰 9OG
예 5 50mg -- 50mg
예 6 50mg 500mg --
예 7 50mg 500mg 50mg
예 7A 50mg -- --
예 7B 50mg 소르비톨 500mg
제조 방법:
에탄올 중의 100mg/ml의 도세탁셀의 용액을 제조하였다. TPGS 용액을 에탄올 중의 500mg/ml의 농도로 제조하였다. 에탄올 중의 인지질 원료 용액을 100mg/ml의 농도로 제조하였다. 본원에 기술된 조성물을 갖는 다양한 바이얼을 하기에 기재되는 조건 하에 동결건조시켰다.
동결건조 조건:
1. 바이얼 내에 도입된 열전쌍에 의해 표시되는 바에 따라 생성물 온도가 -30℃ 이하에 도달할 때 까지 보장 온도를 -35℃로 감소시켰다. 보장 온도를 상기 온도에서 약 8시간 동안 유지시켰다.
2. 챔버를 약 50 밀리토르 까지 배기시켰다.
3. 그 다음, 보장 온도를 생성물이 0℃에 도달할 정도로 증가시키고, 이 온도에서 약 10시간 동안 유지시켰다.
4. 최종적으로 생성물을 30℃에서 건조시켰다.
동결건조된 케이크의 조직은 모든 3개의 제형에서 탁월하였다. 동결건조된 바이얼을 초기 희석에 대해 10mg/ml 및 NS에 의한 상기 초기 희석의 후속 희석시에 0.3 내지 0.74mg/ml에서 도세탁셀을 표적화시키기 위해 상이한 희석제로 재구성하고, 침전에 대한 개시 시간에 대해 관찰하였다.
예 8:
예 6의 동결건조된 바이얼을 초기 희석을 위해 하기의 희석제에 의해 재구성하여 10mg/ml의 도세탁셀을 수득하고, 도세탁셀의 침전을 개시하는 시간에 대해 관찰하였다.
희석제 조성물:
1. 락트산 (88% 농도): 글리코푸롤 1:1
0.75ml의 재구성 용액을 생리 식염을 사용하여 0.78mg/ml의 최종 농도로 희석시켰다. 상기 최종 희석 샘플을 또한 침전에 대한 개시에 대해 관찰하였다.
초기 재구성 용액은 맑고, 도입자 샘플에 대한 8시간과 비교하여 96시간 초과 동안 입자가 없다. 최종 희석 샘플에 대한 침전의 개시 시간은 도입자 생성물에 대한 약 4시간에 대해 약 8시간이었다.
TPGS 1000의 농도는 희석의 제 1 단계에서 100mg/ml이었으며, 희석의 제 2 단계에서 7.5mg/ml으로 추가로 희석시켰다. TPGS 1000의 농도는 동결건조되지 않은 액체 농축액 제형에서 보다 동결건조된 제형에서 현저히 감소하였다.
예 9:
예 5 ~ 7의 동결건조물을 또한 락트산/글리코푸롤 희석제로 재구성할 수 있으며, 재구성된 용액은 맑고 입자가 없었으며, 4시간 이상 동안 안정하였다. 최종 희석 용액은 또한 4시간 동안 안정하였다.
예 10:
예 5 ~ 7의 동결건조물을 또한 100 - 250mg/ml TPGS 1000으로 재구성하여 맑고 입자 없는 용액을 생성시킬 수 있었다.
예 11:
예 5 ~ 7의 동결건조물을 또한 선형 글리코푸롤로 재구성하여 맑고 입자 없는 용액을 생성시킬 수 있었다.
예 12:
예 5 ~ 7의 동결건조물을 또한 선형 락트산으로 재구성하여 맑은 입자 용액 을 생성시킬 수 있었다.
예 13:
예 5 ~ 7의 동결건조물을 또한 희석된 락트산으로 재구성하여 맑고 입자 없는 용액을 생성시킬 수 있었다.
예 14:
예 5 ~ 7의 동결건조물을 또한 TPGS와 락트산의 혼합물로 재구성하여 맑은 입자 용액을 생성시킬 수 있었다.
예 15:
예 5 ~ 7의 동결건조물을 또한 TPGS과 글리코푸롤의 혼합물로 재구성하여 맑은 입자 용액을 생성시킬 수 있었다.
예 16:
예 5 ~ 7의 동결건조물을 또한 상이한 농도의 N-(β-히드록시에틸)-락트아미드 용액으로 재구성하여 맑고 입자 없는 용액을 생성시킬 수 있었다.
예 17:
예 5 ~ 7의 동결건조물을 TPGS와 N-(β-히드록시에틸)-락트아미드의 혼합물로 재구성하여 맑은 입자 용액을 생성시킬 수 있었다.
예 18:
예 5 ~ 7의 동결건조물을 N-(β-히드록시에틸)-락트아미드와 글리코푸롤의 혼합물로 재구성하여 맑은 입자 용액을 생성시킬 수 있었다.
예 19:
예 5 ~ 7의 동결건조물을 N-(β-히드록시에틸)-락트아미드, TPGS 및 글리코푸롤의 혼합물로 재구성하여 맑은 입자 용액을 생성시킬 수 있었다.
예 20:
예 5 ~ 7의 동결건조물을 하기의 용매의 조합물의 혼합물로 재구성하여 맑은 입자 용액을 생성시킬 수 있었다:
1. 에틸 카아보네이트
2. 프로필렌 글리콜
3. 폴리에틸렌 글리콜 400
4. 1,3-부틸렌 글리콜
5. 에틸 올레에이트
6. 디옥솔란
7. 글리세롤 포르말
8. 디메틸 이소소르바이드
9. 솔케탈
10. 겐티스트산
예 21:
본 발명자들은 또한 병원 근무자가 더 쉽게 취급할 수 있도록 0.74mg/ml로의 액체 농축액의 직접 희석을 연구하였다. 본 발명자들은 글리코푸롤 중의 10mg/ml의 도세탁셀의 액체 농축액을 제조하였으며, 7.4ml의 상기 농축액을 20mg/ml의 TPGS 1000 및 9mg/ml의 생리 식염을 함유하는 99ml의 희석제로 희석시켰다. 희석된 용액 은 1주 넘도록 맑았다.
예 22:
예 21 중의 액체 농축액을 예 20에 언급된 첨가제를 사용하여 제조할 수 있으며, 또한 동일한 예에 언급된 희석제의 조합물을 사용하여 바람직한 농도로 희석할 수 있었다.
예 23:
도세탁셀을 글리코푸롤 중에 용해시켜서 40mg/ml의 도세탁셀의 농도를 갖는 맑은 용액을 수득하였다. 상기 초기 농축된 도세탁셀 용액을 1ml의 도세탁셀 용액/3ml의 희석제 용액의 비로 희석제 용액 (3.0ml의 물 및 1.5ml의 글리코푸롤 중에 용해된 1500mg의 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 1000을 가짐)에 의해 희석시켜서 10mg/ml의 도세탁셀을 갖는 중간 농축액 용액을 수득하였다. 0.74mg/ml의 농도에서 도세탁셀의 전달을 위해 생리 식염 또는 5% 덱스트로오스의 250ml 주입 백 중에서 중간 농축액 (비교적 작은 소모량을 가짐)의 3개의 바이얼 (80mg/바이얼 프레젠테이션)을 풀링시킴으로써 얻어지는 20ml의 중간 농축액(200mg 도세탁셀)을 용해시켜서 중간 농축액을 사용하였다. 80mg/바이얼 액체 농축액 또는 20mg/바이얼 액체 농축액로부터 제조되는 더 적은 양의 중간 농축액을 비례적으로 저급 농축액의 전달을 위해 250ml 또는 100ml 주입 백 중에 용해시켰다.
예 24 ~ 29:
글리코푸롤 중의 40mg/ml의 도세탁셀을 갖는 농축액에, 10mg/ml의 도세탁셀을 갖는 중간 농축액을 생성시키기에 충분한 양으로 하기에 기재된 성분들을 갖는 희석제를 첨가하였다.
예 24 예 25 예 26 예 27 예 28 예 29
TPGS 1000 1.5 g 1.5 g 1.5 g 1.5 g 1.5 g 1.5 g
글리코푸롤 1.5ml 1.5ml 1.5ml 1.5ml 1.5ml 1.5ml
α-리포산 200 200 200 200 200
물 3.0ml 3.0ml 3.0ml 3.0ml 3.0ml 3.0ml
완충제 ----- K2HPO4 50~200mg ----- KH2PO4 150~400mg ----- -----
KOH ----- 15-25 30mg 20-35 ----- -----
글리신 ----- ----- ----- ----- 75-150mg -----
알라닌 ----- ----- ----- ----- ----- 90-180mg
예 30:
도세탁셀을 10mg/ml의 농도로 글리코푸롤 중에 용해시켰다. 상기 용액을 정맥 내 주사액에 직접 희석시켜서 0.3 내지 0.75mg/ml의 농도 범위를 수득하였다. 수득된 용액은 안정하였다.

Claims (55)

  1. (a) 하나 이상의 용해제(solubilizer)와 (b) 하나 이상의 하이드로트로프(hydrotrope) 중 적어도 하나와 함께 도세탁셀(docetaxel)을 포함하는 도세탁셀의 동결건조물(lyophilizate)로서,
    상기 하이드로트로프는, (1) 상기 용해제와 혼합되어 있거나, (2) 상기 용해제의 존재 또는 부재 하에 하나보다 많은 하이드로트로프(hydrotrope)의 혼합물인, 도세탁셀의 동결건조물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 용해제는 도세탁셀을 적어도 약 55mg/ml의 농도로 용해시키는 재료인, 도세탁셀의 동결건조물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 용해제는 도세탁셀을 적어도 약 60mg/ml의 농도로 용해시키는 재료인, 도세탁셀의 동결건조물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 용해제는, 에탄올, 글리코푸롤(glycofurol), 아세트산, 벤질 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 도세탁셀의 동결건조물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 용해제는 적어도 글리코푸롤인, 도세탁셀의 동결건조 물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 하이드로트로프는, 토코페롤 아스코르베이트, 토코페롤 포스페이트 폴리에틸렌글리콜, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS), 에틸 카아보네이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 1,3-부틸렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 디옥솔란, 글리세롤 포르말, 디메틸 이소소르바이드, 솔케탈, 겐티스트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 도세탁셀의 동결건조물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 하이드로트로프는 적어도 상기 폴리에틸렌글리콜 부분이 400 내지 8000의 분자량을 갖는 TPGS인, 도세탁셀의 동결건조물.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 하이드로트로프는 TPGS 1000인, 도세탁셀의 동결건조물.
  9. 제 6항에 있어서, 상기 하이드로트로프는 인지질(phospholipid)인, 도세탁셀의 동결건조물.
  10. 제 6항에 있어서, 상기 하이드로트로프는, 히드록시 카르복실산, 디카르복실산, 아미노산 및 모노카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 도세탁셀의 동결건조물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 히드록시 카르복실산은 락트산 또는 농축 락트산인, 도세탁셀의 동결건조물.
  12. 제 1항에 있어서, (a) 완충제와, (b) 선택적으로 산화방지제와 자유 라디칼 스캐빈저로부터 선택된 하나 이상의 보호제로부터 선택된 성분 중 적어도 하나를 더 포함하는, 도세탁셀의 동결건조물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 산화방지제는 리포산 및 이와 다른 설파-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 도세탁셀의 동결건조물.
  14. 도세탁셀 외에, 적어도 하나의 용해제와 선택적으로 적어도 하나의 하이드로트로프를 갖는 도세탁셀의 농축액으로서,
    상기 농축액은 폴리소르베이트 80을 실질적으로 함유하지 않는, 도세탁셀의 농축액.
  15. 제 14항에 있어서, 임의의 폴리소르베이트 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는, 도세탁셀의 농축액.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 도세탁셀은 용액 1ml 당 적어도 약 22mg의 도세탁셀 농도로 존재하는, 도세탁셀의 농축액.
  17. 제 14항에 있어서, 물을 더 포함하고, 상기 도세탁셀은 약 5mg/ml 내지 약 20mg/ml의 용액의 농도로 존재하는, 도세탁셀의 농축액.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 도세탁셀은 약 10mg/ml의 농도로 존재하는, 도세탁셀의 농축액.
  19. 도세탁셀, 물, 적어도 하나의 용해제 및 적어도 하나의 하이드로트로프를 포함하는 도세탁셀의 즉석 사용액(ready for use solution)으로서,
    상기 즉석 사용액은 폴리소르베이트 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는, 도세탁셀의 즉석 사용액.
  20. 제 19항에 있어서, 폴리소르베이트 계면활성제를 전혀 함유하지 않는, 도세탁셀의 즉석 사용액.
  21. 도세탁셀을 포함하는 재구성된 동결건조물로서,
    상기 동결건조물은 50% 글리코푸롤/50% 농축 락트산으로 필수 구성된 일차 희석제로 재구성된, 재구성된 동결건조물.
  22. 폴리소르베이트 계면활성제의 존재로 인한 과민성과 관련된 현재 가이드라인을 초과하여 도세탁셀을 투여하는 방법으로서,
    폴리소르베이트 계면활성제를 함유하지 않는 제제의 도세탁셀을 투여하는 단계를 포함하는, 도세탁셀 투여 방법.
  23. 폴리소르베이트를 안에 갖는 도세탁셀 제제를 투여하기 위한 가이드라인과 비교하여 스테로이드 예비 투약 없이, 또는 감소된 양의 스테로이드 예비 투약로 도세탁셀을 투여하는 방법으로서,
    폴리소르베이트 계면활성제를 함유하지 않는 제제의 상기 도세탁셀을 투여하는 단계를 포함하는, 도세탁셀 투여 방법.
  24. 55mg/ml의 도세탁셀을 초과하여 도세탁셀을 용해시켜 제 1 농축액을 형성하고; 선택적으로 상기 제 1 농축액을 중간 농도로 희석시키고, 상기 제 1 농축액 또는 상기 중간 농축액을 주사 가능한 담체 액체으로 약 0.3 내지 약 0.74mg/ml의 도세탁셀 농도로 희석시킬 수 있는 용해제에 도세탁셀을 용해시키는 단계를 포함하는, 폴리소르베이트 80의 부재하에 도세탁셀 주사 용액을 제조하는 방법으로서,
    상기 담체 액체는 물을 포함하고,
    적어도 하나의 용해 하이드로트로프는, (a) 상기 제 1 농축액을 형성하는 동안, (b) 상기 제 1 농축액 형성 후, 상기 주사 가능한 담체 액체에 의한 추가 희석 전에, 또는 (c) 상기 담체 유체의 일부로 첨가되는, 도세탁셀 주사 용액을 제조하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 용해제에 용해되는 상기 도세탁셀은 도세탁셀의 동결건조물인, 도세탁셀 주사 용액의 제조 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 상기 제 1 농축액은 10mg/ml를 초과하는 농도로 도세탁셀을 함유하고, 0.3 내지 0.74mg/ml 도세탁셀 농도로 추가 희석되기 전에, 약 10mg/ml의 농도로 도세탁셀을 갖는 제 2 농도로 희석되는, 도세탁셀 주사 용액의 제조 방법.
  27. 제 1항에 있어서, 폴리소르베이트를 실질적으로 함유하지 않고, (a) 폴리에톡실화된 식물유, (b) 에탄올 및 (c) 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 실질적으로 함유하지 않는, 도세탁셀의 동결건조물.
  28. 제 1항에 있어서, 폴리소르베이트를 완전히 함유하지 않고, (a) 폴리에톡실화된 식물유, (b) 에탄올 및 (c) 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체로부터 선택되는 하나 이상의 요소를 완전히 함유하지 않는, 도세탁셀의 동결건조물.
  29. 제 1항에 있어서, 폴리소르베이트, 폴리에톡실화된 식물유, 에탄올 및 히드 록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체 각각을 전혀 함유하지 않는, 도세탁셀의 동결건조물.
  30. 제 14항에 있어서, 폴리소르베이트를 실질적으로 함유하지 않고, (a) 폴리에톡실화된 식물유, (b) 에탄올 및 (c) 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 실질적으로 함유하지 않는, 도세탁셀의 농축액.
  31. 제 14항에 있어서, 폴리소르베이트를 전혀 함유하지 않고, (a) 폴리에톡실화된 식물유, (b) 에탄올 및 (c) 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 전혀 함유하지 않는, 도세탁셀의 농축액.
  32. 제 14항에 있어서, 폴리소르베이트, 폴리에톡실화된 식물유, 에탄올 및 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체를 각각 완전히 함유하지 않는, 도세탁셀의 농축액.
  33. 제 19항에 있어서, 폴리소르베이트를 실질적으로 함유하지 않고, (a) 폴리에톡실화된 식물유, (b) 에탄올 및 (c) 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체로부터 선택되는 하나 이상의 요소를 실질적으로 함유하지 않는, 도세탁셀의 즉석 사용액.
  34. 제 19항에 있어서, 폴리소르베이트를 전혀 함유하지 않고, (a) 폴리에톡실화 된 식물유, (b) 에탄올 및 (c) 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 전혀 함유하지 않는, 도세탁셀의 즉석 사용액.
  35. 제 19항에 있어서, 폴리소르베이트, 폴리에톡실화된 식물유, 에탄올 및 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체를 각각 전혀 함유하지 않는, 즉시 사용 제형.
  36. 제 24항에 있어서, 폴리에톡실화된 식물유, 에탄올 및 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체 중 적어도 하나의 사용이 방지되는, 도세탁셀 주사 용액을 제조하는 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 폴리에톡실화된 식물유, 에탄올 및 히드록시알킬 치환 셀룰로오스 중합체 각각을 사용하지 않는, 도세탁셀 주사 용액을 제조하는 방법.
  38. 도세탁셀 치료 가능 질환을 치료하는 방법으로서,
    제 19항에 기재된 주사 가능 용액의 유효량의 도세탁셀을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 도세탁셀 치료 가능 질환의 치료 방법.
  39. 도세탁셀 치료 가능 질환을 치료하는 방법으로서,
    제 33항에 기재된 주사 가능 용액의 유효량의 도세탁셀을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 도세탁셀 치료 가능 질환의 치료 방법.
  40. 도세탁셀 치료 가능 질환을 치료하는 방법으로서,
    제 34항에 기재된 주사 가능 용액의 유효량의 도세탁셀을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 도세탁셀 치료 가능 질환의 치료 방법.
  41. 도세탁셀 치료 가능 질환을 치료하는 방법으로서,
    제 35항에 기재된 주사 가능 용액의 유효량의 도세탁셀을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 도세탁셀 치료 가능 질환의 치료 방법.
  42. 도세탁셀 치료 가능 질환을 치료하는 방법으로서,
    제 19항에 기재된 주사 가능 용액의 유효량의 도세탁셀을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 스테로이드에 의한 상기 환자의 예비 투약 없이 수행되는, 도세탁셀 치료 가능 질환의 치료 방법.
  43. 도세탁셀 치료 가능 질환을 치료하는 방법으로서,
    제 19항에 기재된 주사 가능 용액의 유효량의 도세탁셀을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 스테로이드에 의한 상기 환자의 예비 투약 없이 수행되고, 항히스타민제에 의한 상기 환자의 예비 투약 없이 수행되는, 도세탁셀 치료 가능 질환의 치료 방법.
  44. 특발성 설사 부작용(idiopathic diarrheal side efect)을 방지하면서 도세탁셀 치료 가능 질환을 치료하는 방법으로서,
    제 19항에 기재된 주사 가능 용액의 유효량의 도세탁셀을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 도세탁셀 치료 가능 질환의 치료 방법.
  45. 도세탁셀 동결건조물의 재구성을 포함하는, 도세탁셀 주입 용액을 제조하는 방법으로서,
    (a) 상기 동결건조물은 도세탁셀을 포함하고, 상기 재구성 희석제는 적어도 하나의 도세탁셀 용해제 또는 도세탁셀 하이드로트로프의 혼합물; 선택적으로 하나 이상의 도세탁셀 하이드로트로프; 선택적으로 하나 이상의 도세탁셀 용해 보조제; 선택적으로 하나 이상의 완충제; 및 선택적으로 산화방지제와 자유 라디칼 스캐빈저로부터 선택되는 하나 이상의 요소를 포함하고; 또는
    (b) 상기 동결건조물은 도세탁셀, 및 적어도 하나의 도세탁셀 용해제 또는 도세탁셀 하이드로트로프의 혼합물; 선택적으로 하나 이상의 도세탁셀 하이드로트로프; 선택적으로 하나 이상의 도세탁셀 용해 보조제; 선택적으로 하나 이상의 완충제 및 선택적으로 산화방지제와 자유 라디칼 스캐빈저로부터 선택되는 하나 이상의 요소 중 하나 이상을 포함하고, 상기 재구성 희석제는 적어도 하나의 도세탁셀 용해제 또는 도세탁셀 하이드로트로프의 혼합물; 선택적으로 하나 이상의 도세탁셀 하이드로트로프; 선택적으로 하나 이상의 도세탁셀 용해 보조제; 선택적으로 하나 이상의 완충제 및 선택적으로 산화방지제와 자유 라디칼 스캐빈저로부터 선택되는 하나 이상의 요소를 포함하고,
    선택적으로 상기 재구성된 동결건조물을 주입액으로 도세탁셀의 주입 투여 가능 농도로 희석시키는, 도세탁셀 주입 용액의 제조 방법.
  46. 도세탁셀 주입 용액을 제조하는 방법으로서,
    (a) 선택적으로 도세탁셀에 대한 하나 이상의 하이드로트로프를 더 함유하고, 선택적으로 하나 이상의 도세탁셀 용해 보조제를 함유하며, 선택적으로 하나 이상의 완충제를 함유하고, 선택적으로 산화방지제와 자유 라디칼 스캐빈저로부터 선택되는 하나 이상의 요소를 함유하는, 하나 이상의 도세탁셀 용해제 또는 도세탁셀 하이드로트로프의 혼합물에 도세탁셀을 용해시켜서 농축액을 형성하는 단계와;
    (b) (1) 상기 농축액을 중간 농도로 희석시키고, 이후 주입액으로 주입 투여 가능 농도로 희석시키거나,
    (b) (2) 상기 농축액을 (A) 도세탁셀에 대한 하나 이상의 하이드로트로프, (B) 하나 이상의 도세탁셀 용해 보조제, (C) 하나 이상의 완충제 및 (D) 산화방지제와 자유 라디칼 스캐빈저로부터 선택되는 하나 이상의 요소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 선택적으로 함유하는 적어도 상기 주입 액체에 의해 주입 투여 농도로 직접 희석시키는 단계로서, 상기 주입 액체는 실질적으로 폴리소르베이트 80을 함유하지 않는, 단계를
    포함하는, 도세탁셀 주입 용액의 제조 방법.
  47. 글리코푸롤에 약 5mg/ml 내지 약 20mg/ml의 도세탁셀을 포함하는 농축액으로서,
    (a) 폴리소르베이트의 실질적인 또는 완전한 부재하에, (b) 선택적으로 크레모포(cremophor), 치환된 셀룰로오스와 에탄올 중 적어도 하나의 실질적인 또는 완전한 부재하에, 그리고 (c) 도세탁셀에 대한 임의의 하이드로트로프의 추가 부재하에, 글리코푸롤에 약 5mg/ml 내지 약 20mg/ml의 도세탁셀을 포함하는 농축액.
  48. 제 47항에 있어서, (a) 폴리소르베이트, (b) 크레모포, (c) 치환된 셀룰로오스, (d) 에탄올 및 (e) 도세탁셀에 대한 임의의 하이드로트로프 각각의 실질적인 또는 완전한 부재하에 도세탁셀과 글리코푸롤을 포함하는, 농축액.
  49. 제 47항에 있어서, 도세탁셀과 글리코푸롤로 필수 구성되는, 농축액.
  50. 제 47항에 있어서, 도세탁셀과 글리코푸롤로 구성되는, 농축액.
  51. 제 47항에 있어서, 상기 도세탁셀은 약 10mg/ml의 양으로 존재하는, 농축액.
  52. 주입 용액으로서,
    도세탁셀이 약 0.754mg/ml 이하의 양으로 존재하도록, 제 47항의 농축액 및 주입 희석제 액체를 포함하는, 주입 용액.
  53. 주입 용액으로서,
    도세탁셀이 약 0.754mg/ml 이하의 양으로 존재하도록, 제 48항의 농축액 및 주입 희석제 액체를 포함하는, 주입 용액.
  54. 주입 용액으로서,
    도세탁셀이 약 0.754mg/ml 이하의 양으로 존재하도록, 제 49항의 농축액 및 주입 희석제 액체를 포함하는, 주입 용액.
  55. 주입 용액으로서,
    도세탁셀이 약 0.754mg/ml 이하의 양으로 존재하도록, 제 47항의 농축액 및 주입 희석제 액체를 포함하고,
    상기 주입 용액은, (a) 폴리소르베이트, (b) 크레모포, (c) 치환된 셀룰로오스, (d) 에탄올 및 (e) 도세탁셀에 대한 임의의 하이드로트로프 각각의 실질적 또는 완전한 부재하에 존재하는, 주입 용액.
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