WO2014075554A1 - 含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2014075554A1
WO2014075554A1 PCT/CN2013/086234 CN2013086234W WO2014075554A1 WO 2014075554 A1 WO2014075554 A1 WO 2014075554A1 CN 2013086234 W CN2013086234 W CN 2013086234W WO 2014075554 A1 WO2014075554 A1 WO 2014075554A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
sirolimus
composition according
ester
lyophilized
Prior art date
Application number
PCT/CN2013/086234
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
曹金全
王端统
王晓微
詹新安
马宇峰
姜丽丽
Original Assignee
浙江海正药业股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 浙江海正药业股份有限公司 filed Critical 浙江海正药业股份有限公司
Publication of WO2014075554A1 publication Critical patent/WO2014075554A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmaceutical preparations, and in particular to a pharmaceutical composition containing sirolimus ester and a preparation method thereof. Background technique
  • Sirolimus ester (English name, Temsirolimus) is 42-bis-hydroxymethylpropionate of rapamycin, and its structural formula is as follows:
  • mTOR kinase activity inhibits multiple signaling pathways, including cytokine-stimulated cell proliferation, mRNA translation of multiple key proteins, these proteins regulate the G1 phase of the cell cycle, and IL-2-induced transcription, This inhibition of the cell cycle from G1 to S, this mechanism of action against sirolimus esterase from G1 to S phase is a new mechanism for anticancer drugs.
  • sirolimus esterase has an inhibitory effect on the growth of various tissue tumor cells, such as central nervous system cancer, leukemia, breast cancer, prostate cancer, melanoma, etc., which are most sensitive to sirolimus. This is due to its ability to capture cells in the G1 phase of the cell cycle.
  • tissue tumor cells such as central nervous system cancer, leukemia, breast cancer, prostate cancer, melanoma, etc.
  • TORISEL® sirolimus ester concentrate and thinner
  • Wyeth's TORISEL® formulation is two bottles, one bottle is not.
  • the concentrate of the aqueous solvent the other bottle is a special diluent, and contains a non-aqueous solvent such as ethanol or propylene glycol.
  • the drug is observed to be chemically unstable in the organic solvent, resulting in an increase in isomers and oxidative degradation impurities, and it is necessary to inject the diluent into the concentrate before clinical use, and then mix with physiological saline for instillation. This causes the risk of inconvenient clinical use and secondary pollution.
  • the lyophilized preparation of sirolimus ester is also disclosed in the Chinese patent application CN1829514A owned by Wyeth, but the lyophilized preparation is not added with a co-solvent, so the lyophilized preparation is still a two-pack preparation, and a bottle is required.
  • the diluent of the amphiphilic compound is used together.
  • a special diluent containing the amphiphilic compound is premixed with the lyophilized preparation before use.
  • the compatibility process is complex and easily causes secondary pollution.
  • this two-pack form of the formulation virtually increases the cost of the formulation itself.
  • the polysorbate compound added to the diluent may cause side effects such as hemolysis after the injection. Summary of the invention
  • cosolvents such as polysorbate 20, 60, 80, polyoxyethylene castor oil (Cremoophor EL), polyethylene glycol stearate 15 (Solutol-HS15), tocopherol polyethyl Screening of diol succinate (TPGS), poloxamer F68, sodium cholate, sodium deoxycholate, phospholipids, etc.
  • TPGS polyoxyethylene castor oil
  • poloxamer F68 sodium cholate
  • sodium deoxycholate sodium deoxycholate
  • phospholipids etc.
  • a waxy co-solvent polyethylene glycol stearate 15 (Solutol-HS 15) at room temperature was added to the lyophilized formulation to prepare a bottle of sirolimus ester frozen pharmaceutical composition.
  • the composition can solve the concentrate TORISEL® and The compatibility complexity of the two-bottle lyophilized preparation disclosed in CN1829514A and the risk of secondary pollution and high cost are realized, and a bottled preparation product of sirolimus esterification is realized.
  • the present invention provides a stable pharmaceutical composition in the form of a jelly which contains sirolimus ester ester and polyethylene glycol stearate 15 (Soluto I-HS15).
  • the content ratio of sirolimus ester to polyethylene glycol stearate 15 is 1:10 to 50 (w/w), preferably 1:20 to 40 (w/w), more preferably 1:30. (w/w).
  • the sirolimus esterified pharmaceutical composition of the present invention further contains a frozen 1000 excipient.
  • the lyophilized excipient may be selected from the group consisting of trehalose, raffinose, glucose, or a mixture of any two or three thereof, preferably trehalose.
  • the content ratio of sirolimus ester to lyophilized excipient is 1:1 to 100 (w/w), preferably 1:5 to 40 (w/w).
  • the addition of lyophilized excipients helps to improve the stability of the product.
  • the sirolimus ester pharmaceutical composition of the present invention may further contain a stabilizer.
  • the stabilizer includes, but is not limited to, citric acid, acetic acid, EDTA, an amino acid, or a mixture of any two or more thereof, preferably citric acid, more preferably a mixture of citric acid and EDTA.
  • the content ratio of sirolimus ester to stabilizer was 1 : 0.01 0.24 (w/w:).
  • the sirolimus esterified pharmaceutical composition of the present invention may further contain an antioxidant.
  • the antioxidant includes, but not limited to, citric acid, ⁇ -tocopherol, BHA, BHT, EDTA, amino acid, or a mixture of any two or more thereof, preferably ⁇ -tocopherol, more preferably ⁇ -tocopherol Mixture with EDTA.
  • the amino acid may be any amino acid having an antioxidant action, such as, but not limited to, guanine thiocyanate, cysteine, or a small molecule peptide such as, but not limited to, glutathione.
  • the content ratio of sirolimus ester to antioxidant is 1:0.01 ⁇ 0.72 (w/w:).
  • the addition of a certain amount of antioxidant will further improve the stability of the sirolimus ester.
  • the sirolimus ester drug substance contains an organic solvent such as acetamidine, the addition of the antioxidant can significantly reduce the content of the relevant substance in the lyophilized preparation.
  • the present invention provides a method for preparing a pharmaceutical composition containing sirolimus ester, the steps of which are as follows:
  • the solvent of the step 1) is selected from the group consisting of ethanol, tert-butanol, polyethylene glycol, dimethylformamide, or a mixture of any two or more thereof.
  • Tert-butanol is preferred because it has a freezing point of 25 ° C and can be trapped by the condenser without damaging the lyophilizer.
  • these process solvents can greatly shorten the batching time, increase the stability and chemical stability of the intermediate solution, and guarantee the quality and safety of the product manufacturing.
  • the concentration of the process solvent is preferably from 10 to 100% (w/w).
  • the pharmaceutical composition of the sirolimus ester of the invention can be clinically used as an immunosuppressant, an anti-inflammatory agent, an anti-fungal agent, an anti-proliferative and anti-tumor agent, and can be directly re-dissolved by using water for injection after being used.
  • the drug is administered by intravenous infusion after compatibility with physiological saline or glucose solution.
  • the present invention also provides the use of the pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for preventing and/or treating an immune disease, inflammation, fungal infection, proliferative disease and tumor; and the pharmaceutical composition for Use for the prevention and/or treatment of immune diseases, inflammation, fungal infections, proliferative diseases and tumors.
  • Polyethylene glycol stearate 15 (Solutol-HS15) is a highly efficient solubilizer developed by BASF and is now included in the UK, Germany, Europe and other pharmacopoeia. Solutol-HS15 is used as a solubilizer for vitamin K injections marketed in the United States and Canada. Its safety has been confirmed and recognized. The toxicity is lower than that of the cosolvent polysorbate 80 commonly used in the current injection, and there is substantially no hemolysis under the low concentration of 1%, and the hemolysis rate is one tenth of the polysorbate 80. And polyethylene glycol stearate 15 (Solutol-HS15) is very soluble in water.
  • Solutol-HS15 is a waxy solid at room temperature with a melting point of 30 ° C. Meet the characteristics required for lyophilized formulation excipients.
  • the present invention has conducted screening studies on the cosolvent by some experiments, and finally obtained the cosolvent Solutol-HS 15 and sirolimus esterified product.
  • a lyophilized pharmaceutical composition prepared from the corresponding frozen excipients, stabilizers, antioxidants, and process solvents, which can be directly reconstituted with water for injection or physiological saline to achieve sirolimus esterification.
  • a bottled preparation product At the same time, the composition also improves the stability of the product of sirolimus esterate, further reducing the isomer content of sirolimus esterification and oxidative degradation of impurities.
  • the non-aqueous complex solvent such as ethanol and propylene glycol prescribed by TORISEL® is solved, which causes the irritation or toxicity to increase, which is caused by clinical application.
  • the pharmaceutical composition of the invention has simple preparation process, convenient clinical use and low production cost, and ensures the effectiveness, safety and stability of the product.
  • Cosolvent Active Ingredients Excipient Stabilizer Antioxidant Solvent Formulation Polysorbate Cool Sirolimus Ester Glucose, Citric Acid, Alpha-Tocopherol, 25% Tert-Butyl Alcohol
  • Siroc A is sirolimus ester isomer A
  • T-Siroc C is: sirolimus ester isomer C.
  • a concentrate of sirolimus esterified ester was prepared as a control according to the formulation of TORISEL® concentrate (see Table 3 below).
  • sirolimus esterified, anhydrous citric acid, d, l-a-tocopherol is dissolved in a combined solvent of absolute ethanol and propylene glycol, filled, nitrogen-filled, and rolled.
  • the sirolimus ester concentrate was used for the control.
  • Example 3 Formulating the lyophilized pharmaceutical composition of the invention and testing the stability of long-term storage
  • sirolimus esterified, anhydrous citric acid and ⁇ -tocopherol were dissolved in tert-butanol to prepare an oil phase
  • Solutol-HS15 and trehalose were dissolved in water to prepare an aqueous phase
  • the aqueous phase was oil phase.
  • the volume was adjusted to 5 g, and then the mixture was clarified and lyophilized to obtain a lyophilized stock solution.
  • Example 4 Formulating the frozen pharmaceutical composition of the present invention and testing the stability of long-term storage
  • the sirolimus ester and anhydrous lemon were dissolved in tert-butanol to prepare an oil phase
  • Solutol-HS15 and EDTA and trehalose were dissolved in water to form an aqueous phase, and the aqueous phase was mixed and fixed.
  • Example 5 Formulation of the lyophilized pharmaceutical composition of the present invention and testing the stability of long-term storage
  • the sirolimus ester, anhydrous citric acid and BHT were dissolved in t-butanol to prepare an oil phase
  • Solutol-HSI5 and trehalose were dissolved in water to prepare an aqueous phase, and the aqueous phase was mixed. Allow up to 5g, then stir again After clarification, freeze the stock solution.
  • Example 6 Formulating the lyophilized pharmaceutical composition of the present invention and testing the stability of long-term storage
  • the sirolimus esterified product, anhydrous citric acid and ⁇ -tocopherol were dissolved in tert-butanol to prepare an oil phase, and Solutol-HS15, EDTA and trehalose were dissolved in water to prepare an aqueous phase. After the oil phase is mixed, the mixture is clarified by stirring to obtain a lyophilized stock solution.
  • Example 7 Formulation of the lyophilized pharmaceutical composition of the present invention and testing for stability of long-term storage
  • Table 8 Formulation of sirolimus esterified lyophilized pharmaceutical composition 5 Ingredient Ingredients Ingredients
  • Active ingredient sirolimus ester 25mg Excipient trehalose 25mg Stabilizer anhydrous citric acid 0.5mg Solubilizer Solutol- HS15 250mg Antioxidant ⁇ -tocopherol 0.25mg Metal chelating agent EDTA 0.5mg Solventol and tert-butanol used in the process and finally removed according to Table 8, sirolimus esterified, anhydrous citric acid and ⁇ -tocopherol dissolved in tert-butanol to make the oil phase, Solutol-HS15, Is EDTA and trehalose dissolved in water to make an aqueous phase? The J phase oil phase was mixed and the volume was adjusted to 5 g, and then the mixture was clarified by stirring to obtain a lyophilized stock solution.
  • Example 8 Formulating the lyophilized pharmaceutical composition of the present invention and testing the stability of long-term storage
  • the sirolimus esterified product, anhydrous citric acid and ⁇ -tocopherol were dissolved in tert-butanol to prepare an oil phase, and Solutol-HS15, EDTA and trehalose were dissolved in water to prepare an aqueous phase. After the oil phase was stirred and clarified, a lyophilized stock solution was obtained.
  • control formulation was formulated according to the formulation of the most preferred examples 8 and 10 of Wyeth's Chinese patent application CN1829514A.
  • the formulation of the control formulation is as shown in Table 10 below, and the specific diluent formulation is shown in Table 11 below: Table 10:
  • Example 2 0.36 0.99 0.7 Shake for 2 min or less
  • Example 3 0.28 1.82 0.31 Shake for 2 min or less
  • Example 4 0.26 1.12 0.15 Shake for 2 min or less
  • Example 5 0.31 1.02 0.12 Shake for 2 min or less
  • Example 6 0.29 0.81 0.10 Shake Within 1.5 min
  • Example 7 0.41 1.23 0.22 Shake for 2 min or less
  • Example 8 0.22 0.81 0.16 Shake for 3 min or less
  • Example 9 0.43 1.73 0.62 Shake within 5 min
  • sirolimus ester of the present invention is frozen
  • the pharmaceutical composition has a lower total impurity content and a lower content of isomers A and C than the TORISEL® (AGBV/14) concentrate compared to the commercially available TORISEL® (AGBV/14) concentrate.
  • the lyophilized pharmaceutical compositions of the present invention are still superior to the preferred embodiment of the patent application CN1829514A in isomer C as well as total heterogeneity and reconstitution time.
  • sirolimus ester lyophilized pharmaceutical composition of the present invention is more stable than the commercially available TORISEL® (AGBV/14) concentrate and the preferred embodiment of the patent application CN1829514A.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

一种冻干形式的药物组合物及其制备方法。该药物组合物含有西罗莫司酯化物和助溶剂聚乙二醇硬脂酸酯15。

Description

含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域， 具体涉及含西罗莫司酯化物的药物组合物及其 制备方法。 背景技术
西罗莫司酯化物（英文名， Temsirolimus )是雷帕霉素的 42-双 -羟甲基丙酸 酯， 其结构式如下： -
Figure imgf000002_0001
该化合物首次在美国专利 US5362718A中公开，其在体内和体外模型中表现出对 细胞生长繁殖的抑制性， 而非细胞毒性， 它还可以延迟肿瘤的发展时间或肿瘤的 复发时间。 作用机理被认为同西罗莫司的作用机理类似， 主要通过与胞质蛋白 FKBP 结合并形成复合体， 抑制酶 mTOR (雷帕霉素的哺乳动物靶， 也称为 FKBP12-西罗莫司相关蛋白 [FRAP] )。 mTOR激酶活性的抑制使得多个信号传导 路径得到抑制， 包括细胞因子剌激的细胞增殖， mRNA对多种关键蛋白的翻译， 这些蛋白调节细胞周期的 G1相， 和 IL-2-诱导转录， 由此抑制细胞周期从 G1到 S的过程， 这种抑制 G1到 S相的西罗莫司酯化物作用机理对抗癌药物是一种新 的机理。
研究表明西罗莫司酯化物对多种组织各异性肿瘤细胞的生长都有抑制作 用， 如中枢神经系统癌、 白血病、 乳腺癌、 前列腺癌、 黑色素瘤等对西罗莫司酯 化物最为敏感， 这归功于其具有在细胞周期的 G1相中能够捕集细胞的能力。 针对西罗莫司酯化物的优势， 美国 FDA于 2007年 5月批准惠氏公司研制 的两瓶装制剂西罗莫司酯化物浓缩液和稀释剂 （ TORISEL® )上市， 用于晚期肾 细胞癌，欧盟批准该制剂用于至少具有三个以上预后危险因子的晚期肾细胞癌的 一线治疗。
由于西罗莫司酯化物的水溶性很差， 而且为非电解质， 原料药本身不稳定， 需要在 -20°C以下进行存储， 因此惠氏公司开发的 TORISEL® 制剂为两瓶装， 一 瓶为非水溶剂的浓缩液，另一瓶为特配的稀释剂，含有乙醇、丙二醇等非水溶媒。 但该药物在有机溶媒中观察到化学不稳定性， 导致异构体和氧化降解杂质的增 长， 而且临床使用前需要先将稀释剂注入到浓缩液中， 混勾后再配伍生理盐水进 行滴注， 这样就造成临床使用不方便和二次污染的风险。 同时在非肠道注射给药 时因 TORISEL®处方采用大量的乙醇、 丙二醇等非水复合溶媒， 导致刺激性或 毒性增加， 临床应用时会引起超过敏反应， 血管萎缩等严重副作用。
惠氏公司拥有的中国专利申请 CN1829514A也公开了西罗莫司酯化物的冻 干制剂， 但该冻干制剂中并未加入助溶剂， 因此该冻干制剂仍然为两瓶装制剂， 需要配一瓶含两亲性化合物的稀释剂一起使用。在产品使用时，将专用的含两亲 性化合物的稀释剂与冻干制剂预先混合后再使用。 配伍过程复杂、容易造成二次 污染。 而且这种两瓶装形式的制剂无形中增加了制剂本身的成本。 此外， 稀释剂 中加入的聚山梨醇酯类化合物经注射后会 ]起溶血等副作用。 发明内容
为解决以上问题， 在研究实验过程中， 本发明的研究人员发现， 虽然西罗莫 司酯化物的水溶性很差，但是在制剂处方中可以加入助溶剂来提高西罗莫司酯化 物的溶解度。 经过研究人员潜心研究， 对大量助溶剂如聚山梨醇酯 20、 60、 80, 聚氧乙烯蓖麻油 （Cremoophor EL ), 聚乙二醇硬脂酸酯 15 ( Solutol-HS15 ), 生 育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS ), 泊洛沙姆 F68, 胆酸钠， 脱氧胆酸钠， 磷脂等 筛选， 最终发现使用助溶剂聚乙二醇硬脂酸酯 15 ( Solutol-HS15 )不但可以提高 西罗莫司酯化物的溶解度， 而且不影响其稳定性。 因此选用常温下为蜡状的助溶 剂聚乙二醇硬脂酸酯 15 ( Solutol-HS 15 )加入到冻干处方中， 制备得到一瓶装的 西罗莫司酯化物冻千药物组合物。 该组合物可以解决浓缩液 TORISEL®和 CN1829514A中公开的两瓶装冻干制剂的配伍复杂性和易造成二次污染风险、成 本高等问题， 实现西罗莫司酯化物的一瓶装制剂产品。
具体地， 本发明提供了一种冻千形式的稳定的药物组合物，其含有西罗莫司 酯化物和聚乙二醇硬脂酸酯 15 ( SolutoI-HS15 )。
其中， 西罗莫司酯化物与聚乙二醇硬脂酸酯 15的含量比为 1:10~50 ( w/w ), 优选 1:20~40 ( w/w ), 更优选 1:30 ( w/w )。
本发明的西罗莫司酯化物药物组合物进一步含有冻千赋形剂。其中， 所述冻 干赋形剂可选自海藻糖、 棉籽糖、 葡萄糖， 或其中任意两种或三种的混合物， 优 选海藻糖。西罗莫司酯化物与冻干赋形剂的含量比为 1:1〜100( w/w ),优选 1 :5~40 ( w/w )。 冻干赋形剂的加入， 有利于提高产品的稳定性。
本发明的西罗莫司酯化物药物组合物可进一步含有稳定剂。其中， 所述稳定 剂包括但不限于柠檬酸、 乙酸、 EDTA、 氨基酸， 或其中任意两种或两种以上的 混合物， 优选柠檬酸， 更优选柠檬酸和 EDTA的混合物。 西罗莫司酯化物与稳定 剂的含量比为 1 :0.01 0.24 ( w/w：)。 这些稳定剂可以使西罗莫司酯化物的药物组 合物的稳定性得到提高， 同时可降低西罗莫司酯化物异构体的含量。
本发明的西罗莫司酯化物药物组合物可进一步含有抗氧化剂。其中， 所述抗 氧化剂包括但不限于柠檬酸、 α-生育酚、 BHA、 BHT、 EDTA, 氨基酸， 或其中 任意两种或两种以上的混合物， 优选 α-生育酚， 更优选 α-生育酚和 EDTA的混 合物。其中所述氨基酸可为任何具有抗氧化作用的氨基酸， 例如但不限于曱硫氨 酸、 半胱氨酸， 也可以是小分子肽， 例如但不限于谷胱甘肽。 西罗莫司酯化物与 抗氧化剂的含量比为 1 :0.01~0.72 ( w/w：)。 由于西罗莫司酯化物易被氧化， 加入 一定量的抗氧化剂，将使得西罗莫司酯化物的稳定性得到进一步提高。特别是当 西罗莫司酯化物原料药中含有乙瞇等有机溶剂残留时，抗氧化剂的加入能显著降 低冻干制剂中有关物质的含量。
此外， 本发明还提供一种含有西罗莫司酯化物的药物组合物的制备方法， 步 骤如下：
1 )油相的制备： 将西罗莫司酯化物溶于过程溶剂， 并加入稳定剂和 /或抗氧 化剂；
2 )水相的制备： 将冻干赋形剂、 聚乙二醇硬脂酸酯 15溶于注射用水中， 作 为水相；
3 )西罗莫司酯化物药物组合物的制备： 将步骤 1 )的油相和步骤 2 )的水相 混匀， 分装， 冻干即得。
其中， 步骤 1 )所述过程溶剂选自乙醇、叔丁醇、 聚乙二醇、二甲基甲酰胺， 或其中任意两种或两种以上混合物。 优选叔丁醇， 因为它的凝固点为 25°C , 可 以被冷凝器捕集， 不伤害冻干机。 同时这些过程溶剂可以大大缩短配料时间， 增 加中间体溶液的稳定性和化学稳定性， 为产品制造的质量安全提供保证。过程溶 剂的浓度优选为 10~100% ( w/w )。 . 本发明的西罗莫司酯化物的药物組合物在临床上可作为免疫抑制剂， 抗炎 剂， 抗真菌剂， 抗增生和抗肿瘤剂， 使用时可采用注射用水复溶后直接注射给药 或通过与生理盐水、 葡糖糖溶液配伍后静脉滴注给药。 因此， 本发明还提供所述 的药物組合物在制备用于预防和 /或治疗免疫性疾病、 炎症、 真菌感染、 增生性 疾病和肿瘤的药物中的应用； 以及所述的药物组合物用于预防和 /或治疗免疫性 疾病、 炎症、 真菌感染、 增生性疾病和肿瘤的用途。
聚乙二醇硬脂酸酯 15 ( Solutol-HS15 )是由巴斯夫公司开发的一种高效增 溶剂， 现已被英国、 德国、 欧洲等药典收录。 在美国、 加拿大上市的维生素 K 注射液就使用 Solutol-HS15作为增溶剂。 它的安全性已被证实， 并得到认可。 其 毒性较目前注射剂常用的助溶剂聚山梨醇酯 80还低， 1%的低浓度以下基本没有 溶血现象发生， 其溶血发生率是聚山梨醇酯 80的十分之一。 且聚乙二醇硬脂酸 酯 15 ( Solutol-HS15 )极易溶于水， 与助溶剂聚山梨醇酯 80不同的是在室温下 Solutol-HS15为蜡状固体， 熔点为 30°C , 能够满足冻干制剂辅料所需要的特性要 求。 但目前还未有上市冻干产品使用到该助溶剂作为辅料。 鉴于该助溶剂 Solutol-HS15的各种优势以及其可作为冻干制剂辅料等性质， 本发明通过一些实 验对助溶剂进行筛选研究 , 最终获得了助溶剂 Solutol-HS 15与西罗莫司酯化物、 以及相应冻千赋形剂、 稳定剂、 抗氧化剂和过程溶剂制备成的冻干药物组合物， 该组合物可直接加注射用水或生理盐水复溶配伍使用，实现西罗莫司酯化物的一 瓶装制剂产品。 同时， 该组合物还提高了西罗莫司酯化物的产品稳定性， 进一步 降低了西罗莫司酯化物的异构体含量及氧化降解杂质。同时解决了 TORISEL®处 方的乙醇、 丙二醇等非水复合溶媒导致其刺激性或毒性增加， 临床应用时所引起 的超过敏反应， 血管萎缩等严重副作用等问题， 以及 CN1829514A 专利公开的 冻干制剂的两瓶装制剂配伍复杂性和易造成二次污染风险、成本高等问题。 同时 本发明的药物组合物制备工艺简单、 临床使用方便， 生产成本低， 保证了产品使 用的有效性、 安全性和稳定性。
本发明的西罗莫司酯化物的冻干药物組合物具有如下优势：
1 ) 冻干药物组合物复溶时无需使用到乙醇和丙二醇等非水溶媒，有效解 决了这些非水溶媒引起的刺激性， 毒性， 超过敏反应， 血管萎缩等严 重副作用；
2 ) 提高了药物组合物的稳定性， 尤其在异构体含量以及氧化降解杂质的 控制上优于 TORISEL®浓缩液制剂；
3 ) 直接将助溶剂聚乙二醇硬脂酸酯 15 ( Solutol-HS15 )加入到处方中， 制备得到的西罗莫司酯化物冻干药物组合物可直接用注射用水或生 理盐水复溶配制使用， 操作筒单， 工艺安全， 降低了生产成本， 适合 工业化生产。 具体实施方式
以下通过实施例来进一步说明本发明。 必须说明， 本发明的实施例是用于 说明本发明， 而不应理解为对本发明的限制。 实施例 1 助溶剂的筛选
由于西罗莫司酯化物的水溶性很差， 需要助溶剂来增溶， 本发明人釆用助 溶剂聚山梨醇酯 80， 聚乙二醇硬脂酸酯 15 ( SoIutol-HS15 )， 生育酚聚乙二醇琥 珀酸酯（TPGS ), 脱氧胆酸钠等进行了筛选研究， 设计配方如下表 1:
表 1 : 助溶剂筛选实验配方
助溶剂 活性成分 赋形剂 稳定剂 抗氧化剂 溶剂 配方 聚山梨醇酷 西罗莫司酯化 海藻糖， 柠檬酸， α-生育酚， 25%叔丁醇
1 80, 250mg 物， 25mg 750mg 6mg lmg (w/w), 4g 配方 Solutol-HS15, 西罗莫司酯化 柠檬酸， α-生育酚， 25%叔丁醇
2 250mg 物, 25mg 750mg 6mg lmg (w/w) , 4g 配方 TPGS, 250mg西罗莫司酯化 海藻糖， 柠檬酸， α-生育酚， 25%叔丁醇 3 物， 25mg 750mg 6mg lmg (w/w) , 4g 配方 脱氧胆酸钠， 西罗莫司酯化 海藻糖， 柠檬酸， α-生育酚， 25%叔丁醇
4 250mg 物， 25mg 750rag 6mg lmg (w/w), 4g 按上述配方制备样品， 进行 40°C影响因素研究， 其结杲见下表 2:
表 2: 助溶剂筛选实验结果
Figure imgf000007_0001
注： Siroc A为西罗莫司酯化物异构体 A; T-Siroc C为： 西罗莫司酯化物异构体 C。
异构体 A和 C以及其他杂质采用 HPLC ( Agilent 1200 )进行检测分析， 其 中色谱柱为 XDB- C18 ( Agilent, 4.6mm (ID)x l5 cm, 5 μηι ), 在波长 280nm、 柱温 50°C、 流速 1.5ml /min、 进样量 20μ1的条件下， 用乙腈作为稀释剂， 进行梯度洗 脱（流动相 Α为 0.01M磷酸二氢钟緩冲液： 乙腈 =50:50; 流动相 B为 0.01M磷 酸二氢钾緩冲液： 乙腈 =20:80 )。
实验结果显示， 在四种典型的助溶剂聚山梨醇酯 80、 聚乙二醇硬脂酸酯 15 ( Solutol-HS15 ) 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 （TPGS )和脱氧胆酸钠中， 含聚乙 二醇硬脂酸酯 15 ( Solutol_HS15 )的西罗莫司酯化物的药物组合物的稳定性最佳， 因此在对后续研究中， 以聚乙二醇硬脂酸酯 15 ( SoIutol-HS15 )作为助溶剂进行 研究。 实施例 2 配制 TORISEL®浓缩液
按照 TORISEL®浓缩液的配方（见下表 3 )制备西罗莫司酯化物的浓缩液作 为对照。
表 3: TORISEL®浓縮液配方
Figure imgf000008_0001
按上述表 3配方， 将一定量的西罗莫司酯化物、 无水柠檬酸、 d，l-a-生育酚溶 于无水乙醇和丙二醇的复合溶剂中， 灌装， 充氮， 轧盖。 该西罗莫司酯化物浓缩 液用于对照。 ， 实施例 3 配制本发明的冻干药物組合物并检验长期储存的稳定性
表 4: 西罗莫司酯化物冻千药物组合物的配方 1
Figure imgf000008_0002
按照表 4， 将西罗莫司酯化物、 无水柠檬酸和 α-生育酚溶于叔丁醇中制成油 相， Solutol- HS15和海藻糖溶于水中制成水相， 水相油相混合后定容至 5g, 然后 再搅拌澄清后得冻干原液。
然后进行冻干， 充氮， 轧盖， 在 25。C下存储 6个月后， 用注射用水复溶， 与 生理盐水配伍， 溶液澄清， 未观察到浑浊， 不产生药物沉淀现象。 实施例 4 配制本发明的冻千药物組合物并检验长期储存的稳定性
表 5: 西罗莫司酯化物冻干药物组合物的配方 2
Figure imgf000009_0001
按照表 5 , 将西罗莫司酯化物、 无水柠檬溶于叔丁醇中制成油相， Solutol-HS15以及 EDTA和海藻糖溶于水中制成水相，水相油相混合后定容至 3g, 然后再搅拌澄清后得冻干原液。
然后进行冻干， 充氮， 礼盖， 在 2-8。C下存储 6个月后， 用注射用水复溶， 与生理盐水配伍， 溶液澄清， 未观察到浑浊， 不产生药物沉淀现象。 实施例 5 配制本发明的冻干药物组合物并检验长期储存的稳定性
表 6: 西罗莫司酯化物冻千药物組合物的配方 3
Figure imgf000009_0002
按照表 6, 将西罗莫司酯化物、 无水柠檬酸和 BHT溶于叔丁醇中制成油相， Solutol-HSI5和海藻糖溶于水中制成水相，水相油相混合后定容至 5g， 然后再搅 拌澄清后得冻干原液。
然后进行冻干， 充氮， 轧盖， 在 25Ό下存储 6个月后， 用注射用水复溶， 与 生理盐水配伍， 溶液澄清， 未观察到浑浊， 不产生药物沉淀现象。 实施例 6 配制本发明的冻干药物组合物并检验长期储存的稳定性
表 7: 西罗莫司酯化物冻干药物组合物的配方 4
Figure imgf000010_0001
按照表 7, 将西罗莫司酯化物、 无水柠檬酸以及 α-生育酚溶于叔丁醇中制成 油相， Solutol-HS15、 EDTA 与海藻糖溶于水中制成水相， 水相油相混合后， 搅 拌澄清后得冻干原液。
然后进行冻干， 充氮， 轧盖， 在 2-8Ό存储 12月后， 用注射用水复溶， 与生 理盐水配伍， 溶液澄清， 未观察到浑浊， 不产生药物沉淀现象。 实施例 7 配制本发明的冻干药物組合物并检-险长期储存的稳定性
表 8： 西罗莫司酯化物冻干药物组合物的配方 5 成分作用 成份 用量
活性成分 西罗莫司酯化物 25mg 赋形剂 海藻糖 25mg 稳定剂 无水柠檬酸 0.5mg 助溶剂 Solutol- HS15 250mg 抗氧化剂 α-生育酚 0.25mg 金属螯合剂 EDTA 0.5mg 工艺中使用到并最终去除的溶剂 水和叔丁醇 根据表 8 , 将西罗莫司酯化物、 无水柠檬酸以及 α-生育酚溶于叔丁醇中制成 油相， Solutol-HS15、 EDTA 与海藻糖溶于水中制成水相， ？J相油相混合后定容 至 5g, 然后搅拌澄清后得冻干原液。
然后进行冻干， 充氮， 礼盖， 在 2-8°C存储 12月后， 用注射用水复溶， 与生 理盐水配伍， 溶液澄清， 未观察到浑浊， 不产生药物沉淀现象。 实施例 8 配制本发明的冻干药物组合物并检验长期储存的稳定性
表 9: 西罗莫司酯化物冻干药物组合物的配方 6
Figure imgf000011_0001
根据表 9, 将西罗莫司酯化物、 无水柠檬酸以及 α-生育酚溶于叔丁醇中制成 油相， Solutol-HS15、 EDTA 与海藻糖溶于水中制成水相， 水相油相混合搅拌澄 清后， 得到冻干原液。
然后进行冻干， 充氮， 轧盖， 在 2-8°C存储 12月后， 用注射用水复溶， 与生 理盐水配伍， 溶液澄清， 未观察到浑法， 不产生药物沉淀现象。 实施例 9 配制 CN1829514A中公开的冻干制剂
按照惠氏公司中国专利申请 CN1829514A中最优选的实施例 8和 10的配方 配制对照制剂， 对照制剂的配方如下表 10, 其专用稀释剂配方如下表 11所示： 表 10: CN1829514A中实施例 8和 10的配方 成分作用 成份 用量 活性成分 Temsirolimus 25mg
甘露醇 20mg
无水柠檬酸 0.1 mg
非活
性成分 d, 1-α_生育酚 0.75 mg
0.01N HCL pH 5.5 溶剂 60%叔丁醇水溶液 适量至 1.0ml
表 11 : CN1829514A公开的专用稀释剂配方
Figure imgf000012_0001
实施例 10
将实施例 2~9 所配制的冻干制剂以及购买的市售 TORISEL®浓缩液 ( AGBV/14 )进行 4(TC稳定性考察。 采用与实施例 1相同的检测方法， 实验对 比结果见下表 12:
表 12: 40°C稳定性实验结果
1时间 制剂 Siroc A T- Siroc C 其它总杂 复溶时间
(wt%) (wt%) (wt%)
0天 实施例 2 0.36 0.99 0.7 振摇 2min以内 实施例 3 0.28 1.82 0.31 振摇 2min以内 实施例 4 0.26 1.12 0.15 振摇 2min以内 实施例 5 0.31 1.02 0.12 振摇 2min以内 实施例 6 0.29 0.81 0.10 振摇 1.5min以内 实施例 7 0.41 1.23 0.22 振摇 2min以内 实施例 8 0.22 0.81 0.16 振摇 3min以内 实施例 9 0.43 1.73 0.62 振摇 5min以内 市 售 0.44 1.62 0.56 N/A 1
Figure imgf000013_0001
注： Siroc A为西罗莫司酯化物异构体 A; T-Siroc C为： 西罗莫司酯化物异构体 结论： 从以上研究结果可知， 本发明的西罗莫司酯化物冻千药物组合物， 与 市售 TORISEL® ( AGBV/14 ) 浓缩液相比， 总杂含量低， 异构体 A和 C的含量 也低于 TORISEL® ( AGBV/14 )浓缩液。 同时与专利申请 CN1829514A中的最优 选配方对比， 本发明的冻干药物组合物在异构体 C 以及总杂和复溶时间仍然优 于专利申请 CN1829514A中最优实施例。
综上所述， 本发明的西罗莫司酯化物冻干药物组合物稳定性优于市售 TORISEL® ( AGBV/14 ) 浓缩液和专利申请 CN1829514A中最优实施例。

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种冻干形式的药物组合物， 其特征在于， 所述组合物含有西罗莫司酯 化物和聚乙二醇硬脂酸酯 15。
2、 根据权利要求 1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述西罗莫司酯化物 与聚乙二醇硬脂酸酯 15的含量比为 1:10~50 ( w/w ), 优选 1 :20~40 ( w/w ), 更优 选 1:30 ( w/w )。
3、 根据权利要求 1或 2所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物 进一步含有冻干赋形剂。
4、 根据权利要求 3所述的药物组合物， 其特征在于， 所述冻干赋形剂选自 由海藻糖、 棉籽糖和葡萄糖所组成的组中的一种或多种， 优选海藻糖。
5、 根据权利要求 3或 4所述的药物组合物， 其特征在于， 所述西罗莫司酯 化物与所述冻干赋形剂的含量比为 1：卜 100 ( w/w ), 优选 1 :5〜40 ( w/w )。
6、 根据权利要求 1~5中任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物 组合物进一步含有稳定剂。
7、 根据权利要求 6所述的药物组合物， 其特征在于， 所述稳定剂选自由柠 檬酸、 乙酸、 EDTA和氨基酸所组成的组中的一种或多种， 优选拧槔酸或柠檬酸 和 EDTA的混合物。
8、 根据权利要求书 6或 7所迷的药物组合物， 其特征在于， 所述西罗莫司 酯化物与所述稳定剂的含量比为 1:0.01~0.24 ( w/w )。
9、 根据权利要求书 1〜8中任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药 物组合物进一步含有抗氧化剂。
10、 根据权利要求 9所述的药物组合物， 其特征在于， 所述抗氧化剂选自 柠檬酸、 α-生育酚、 BHA、 BHT、 EDTA和氨基酸中的一种或多种， 优选 α-生育 酚或 α-生育酚和 EDTA的混合物。
11、 根据权利要求 9或 10所述的药物组合物， 其特征在于， 所述西罗莫司 酯化物与所迷抗氧化剂的含量比为 1 :0.01~0.72 ( w/w )。
12、 一种冻干形式的含西罗莫司酯化物的药物组合物的制备方法， 其特征 在于， 所述方法包括：
1 )油相的制备： 将西罗莫司酯化物溶于过程溶剂， 并加入稳定剂和 /或抗氧 化剂；
2 ) 7j相的制备： 将冻千赋形剂、 聚乙二醇硬脂酸酯 15溶于注射用水中， 作为水相；
3 )将步骤 1 )的油相和步骤 2 )的水相混匀， 冻干。
13、 根据权利要求 12所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于， 所述过 程溶剂选自由乙醇、叔丁醇、聚乙二醇和二甲基曱酰胺所組成的組中的一种或多 种， 优选叔丁醇。
14、根据权利要求 1~11中任一项所述的药物组合物在制备用于预防和 /或治 疗免疫性疾病、 炎症、 真菌感染、 增生性疾病和肿瘤的药物中的应用。
15、根据权利要求 1〜11中任一项所述的药物组合物用于预防和 /或治疗免疫 性疾病、 炎症、 真菌感染、 增生性疾病和肿瘤的用途。
PCT/CN2013/086234 2012-11-16 2013-10-30 含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法 WO2014075554A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210460639.9 2012-11-16
CN2012104606399A CN102940630A (zh) 2012-11-16 2012-11-16 含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014075554A1 true WO2014075554A1 (zh) 2014-05-22

Family

ID=47723692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2013/086234 WO2014075554A1 (zh) 2012-11-16 2013-10-30 含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN102940630A (zh)
WO (1) WO2014075554A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107949566A (zh) * 2016-05-10 2018-04-20 浙江海正药业股份有限公司 水溶性雷帕霉素类衍生物
EP3329916A4 (en) * 2015-07-28 2019-03-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING RAPAMYCIN OR A DERIVATIVE THEREOF, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102940630A (zh) * 2012-11-16 2013-02-27 浙江海正药业股份有限公司 含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法
JP6762158B2 (ja) * 2015-07-28 2020-09-30 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1829514A (zh) * 2003-07-25 2006-09-06 惠氏公司 Cci－779冻干制剂
CN101056616A (zh) * 2004-11-12 2007-10-17 株式会社钟根堂 一种他克莫司注射液
CN102940630A (zh) * 2012-11-16 2013-02-27 浙江海正药业股份有限公司 含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1829514A (zh) * 2003-07-25 2006-09-06 惠氏公司 Cci－779冻干制剂
CN101056616A (zh) * 2004-11-12 2007-10-17 株式会社钟根堂 一种他克莫司注射液
CN102940630A (zh) * 2012-11-16 2013-02-27 浙江海正药业股份有限公司 含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3329916A4 (en) * 2015-07-28 2019-03-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING RAPAMYCIN OR A DERIVATIVE THEREOF, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
US10383860B2 (en) 2015-07-28 2019-08-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof, and method for producing the same
CN107949566A (zh) * 2016-05-10 2018-04-20 浙江海正药业股份有限公司 水溶性雷帕霉素类衍生物
US10442835B2 (en) * 2016-05-10 2019-10-15 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Water-soluble rapamycin derivatives
CN107949566B (zh) * 2016-05-10 2021-09-28 浙江海正药业股份有限公司 水溶性雷帕霉素类衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CN102940630A (zh) 2013-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5345105B2 (ja) ラパマイシンヒドロキシエステルを含有する非経口製剤
Moes et al. Pharmaceutical development and preliminary clinical testing of an oral solid dispersion formulation of docetaxel (ModraDoc001)
KR101502533B1 (ko) 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법
KR20100023862A (ko) 트윈 80을 함유하지 않은 도세탁셀의 용해 제제
US7060709B2 (en) Method of treating hepatic fibrosis
JPH11506463A (ja) 親脂性に富んだカンプトテシン誘導体治療薬
CN101340901A (zh) 通过控制药物物质杂质控制cci-779剂型稳定性
KR102615005B1 (ko) 수불용성 또는 난수용성 약물의 수성 용해도를 개선시키기 위한 방법
KR20060052880A (ko) 동결건조된 ｃｃｉ- 779 제형
WO2014075554A1 (zh) 含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法
US20170035831A1 (en) Composition comprising bortezomib
WO2014118696A2 (en) Pharmacuetical compositions of rapamycin esters and its derivatives
AU2022206272A1 (en) Stable solutions of immunomodulatory imide compounds for parenteral use
JP2023541265A (ja) カバジタキセル製剤
WO2019094819A2 (en) Intravenous delivery systems for chemotherapy drugs
WO2019130228A1 (en) Stable liquid compositions of melphalan
WO2008122425A2 (en) Oral compositions containing tacrolimus in amorphous form
WO2017037232A1 (en) Anidulafungin formulations
US20190060202A1 (en) Method for improving aqueous solubility of water-insoluble or slightly water-soluble drugs
WO2017035263A1 (en) Compositions comprising a plasma kallikrein inhibitor
KR20040063523A (ko) 비페닐디메칠디카르복실레이트 함유 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13855681

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13855681

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1