KR20040063523A - 비페닐디메칠디카르복실레이트 함유 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 비페닐디메칠디카르복실레이트 (DDB) 함유 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 DDB, 폴리에칠렌글리콜 및 트리에칠시트레이트를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따라 조제된 DDB 함유 조성물과 이것으로 제조된 연질캅셀제는 실온은 물론이고 냉장보관 조건하에서도 결정석출이나 외관의 변화 등이 관찰되지 않았으며, 또한 용출율을 비교하여 보았을 때 소량의 주약으로 다량의 주약이 함유된 DDB 정제보다 우수한 용출을 나타내므로 주약의 사용량을 현저히 감소시킬 수 있다.

Description

비페닐디메칠디카르복실레이트 함유 약학적 조성물{The pharmaceutical composition containing biphenyldimethyldicarboxylate}

본 발명은 비페닐디메칠디카르복실레이트 (biphenyldimethyldicarboxylate: DDB) 함유 약학적 조성물에 관한 것이다.

비페닐디메칠디카르복실레이트(DDB)는 오미자의 유효성분중의 하나인 스키잔드린(schizandrin) C의 합성 유도체로서, 바이러스나 약물에 의한 급·만성 간염, 만성 간질환 및 간손상을 치료하는 약물로 널리 사용되고 있다. 그러나 DDB는 물에 대한 용해도가 25℃에서 약 3.6 ㎍/㎖으로서, 정제로서 투여했을 때 장관에서의 용출이 저조하여 생체이용율이 약 25%로서 낮게 나타나는 문제점이 있었다.

DDB의 용해도를 증가시켜 생체이용률을 높이기 위한 다양한 연구가 진행되었다. 대한민국 특허 제0196431호에는 폴리에칠렌 글리콜에 계면활성제 또는 고분자화합물을 이용하여 DDB의 용해도를 높인 연질캅셀제를 개시하고 있으며, 대한민국 특허 제0306736호와 대한민국 특허공개 제1999-0039932호의 경우 셀프마이크로에멀젼을 이용한 방법을 개시하였다.

그러나 대한민국 특허 제0196431호의 경우 현재 연질캅셀로서 시판되어지고 있는 제품이기는 하나 장기보존시에 용해도가 감소하여 결정이 석출되고, 대한민국 특허 제0306736호의 경우 저온(4℃)에서 경화되어 캅셀이 터지며, 대한민국 특허공개 1999-0039932호는 제제중 20∼40 중량%에 달하는 다량의 계면활성제로 인해 장관막 자극이 일어날 수도 있는 단점이 있다.

따라서 본 발명은 제제화하였을 때, 제제의 안정성을 확보할 수 있으며 DDB의 안정성 및 용출성이 우수하여 증가된 생체이용율을 얻을 수 있을 뿐만 아니라 다량의 계면활성제에 의한 자극성도 피할 수 있는 DDB 함유 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

도 1은 실시예 3의 연질캅셀제(DDB 3 mg)와 시판제제(DDB 25 mg 정제)의 용출양상을 나타낸 그래프이다. (●: 실시예 3, ■: 시판제제)

본 발명은 비페닐디메칠디카르복실레이트 함유 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 DDB, 폴리에칠렌글리콜 및 트리에칠시트레이트를 함유하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 DDB 조성물에서 비페닐디메칠디카르복실레이트, 폴리에칠렌글리콜및 트리에칠시트레이트를 각각 0.1~2.0 중량%, 68.0~89.9 중량%, 10.0~30.0 중량%로 사용하는 것이 바람직하다.

폴리에칠렌글리콜의 분자량은 200∼600이 바람직하며, 폴리에칠렌글리콜 400을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에서 폴리에칠렌글리콜은 DDB를 용해시키는 기제로 사용하였으며, 안정화제로서 사용하는 트리에칠시트레이트는 폴리에칠렌글리콜 단독으로 DDB를 녹였을 경우 보관조건 하에서 생성되는 결정석출을 방지하는 효과를 가진다.

본 발명의 DDB조성물은 용출율 조절을 위해 폴리옥시 에칠렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시 40 경화 피마자유 및 카프릴로카프로일 마크로글리세리드 등의 계면활성제중에서 선택된 하나 또는 두 개 이상의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 계면활성제로서 폴리옥시 에칠렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시 40 경화 피마자유 및 카프릴로카프로일 마크로글리세리드를 포함하는 경우 0.1∼5.0 중량%를 사용하는 것이 바람직하다.

또한 조성물의 제조 및 연질캅셀 충전시에 안정성 및 공정상의 적절함을 유지하기 위해 소량의 물도 첨가할 수 있다. 일반적으로 연질캅셀제에 사용하는 착색제, 착향제 및 방부제 등 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 사용할 수 있다.

본 발명의 DDB 조성물은 폴리에칠렌글리콜과 트리에칠시트레이트, 필요하다면 폴리옥시 에칠렌 소르비탄 지방산 에스테르와 물이 투입되어 혼화된 용매를 적당한 온도로 가온한 후 DDB를 첨가하여 용해시켜 제조할 수 있다.

또한 본 발명의 DDB 조성물은 그대로 또는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가하여 통상의 방법으로 액제나 연질캅셀에 충전하여 연질캅셀제를 제조할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 이에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

실시예 1~2 및 비교예 1~3: DDB 조성물의 제조

하기 표 1의 처방에 따라 실시예 1 및 2를 제조하였으며, 또한 비교예 1 내지 3의 DDB 조성물을 제조하였다.

단위(g)

원료명	실시예 1	실시예 2	비교예 1	비교예 2	비교예 3
DDB	60	150	60	150	112.5
폴리에칠렌글리콜 400	6940	6850	8940	8850	8167.5
트리에칠시트레이트	2000	2000	-	-	-
글리세린	-	-	-	-	180
PVP K-30	-	-	-	-	90
물	-	-	-	-	450
계	9000	9000	9000	9000	9000

상기 표 1과 같은 함량으로 칭량하여 용매를 조제한 후, 60℃로 가온한 후, DDB를 첨가하여 용해시킨 후, DDB 조성물을 제조하였다.

실시예 3~4: 연질캅셀제의 제조

상기 실시예 1~2의 조성물을 DDB로서 3 ㎎이 함유되도록 각각 연질캅셀에 충전하여 연질캅셀제를 제조하였다.

실험예 1 : DDB조성물의 안정성 시험

실시예 1∼2 및 비교예 1∼2에서 얻은 DDB 조성물을 실온에 보관하여 결정 생성유무를 육안으로 관찰하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 실시예 1 및 2에서 얻은 DDB 조성물의 경우 폴리에칠렌글리콜과 트리에칠시트레이트를 모두 넣고 주약인 DDB의 양만을 달리하여 결정석출을 관찰한 결과 실시예 2의 고농도 용액에서도 결정이 석출되지 않음을 알 수 있었다. 하지만 비교예 1 및 2의 경우 트리에칠시트레이트를 첨가하지 않은 상태에서는 저용량인 비교예 1에서 조차 결정이 석출됨을 알 수 있었다. 또한 대한민국 특허 제0196431호에 따라 제조된 비교예 3에서도 실험개시 2개월 후에 결정이 석출되었다. 상기의 결과로부터 트리에칠시트레이트를 포함하는 본 발명의 DDB 조성물이 안정함을 확인할 수 있었다.

	실험개시	1개월	2개월	3개월	6개월
실시예 1	-	-	-	-	-
실시예 2	-	-	-	-	-
실시예 3	-	-	-	-	-
실시예 4	-	-	-	-	-
비교예 1	-	+	++	+++	+++
비교예 2	-	+	+++	+++	+++
비교예 3	-	-	+	++	+++

-: 결정이 석출되지 않음

+: 결정이 석출됨(+이 많을수록 결정석출이 많이 됨)

실험예 2 : 연질캅셀제의 안정성

실시예 1에서 얻은 DDB 조성물을 연질캅셀에 충전하여 냉장(4℃), 실온 및 가속(40℃, 75% RH) 조건 하에 보관하면서 연질캅셀 내의 결정석출 여부 및 함량의 변화를 관찰하였다. 연질캅셀에 DDB 조성물을 충전한 후 6개월까지 어떠한 결정도 석출되지 않았으며, 함량분석 결과 세가지 온도조건 하에서 주목할 만한 함량 변화를 발견하지 못하였다.

단위 (%)

	0개월	1개월	2개월	4개월	6개월
실온	106.08	105.21	105.88	103.60	104.02
냉장	105.07	106.00	106.00	106.29	103.56
가속	105.61	104.32	104.32	102.49	102.88

실험예 3 : DDB 연질캅셀의 용출시험

상기의 실시예 3의 연질캅셀제와 시중에 판매되고 있는 25 mg 정제를 대한약전 일반시험법중 제2법 패들법에 따라 50 rpm으로 용출시험을 진행하였다. 용출액으로는 정제수를 사용하였다. 샘플 채취시간은 5, 10, 15, 30분에 각 5 ml씩 채취하고 해당량의 용출액을 다시 첨가하여 보충하였다. 분석은 고성능액체크로마토그래피법을 이용하여 280 nm에서 측정된 흡광도를 이용하여 용출량을 계산하였다.

상기의 방법에 의한 실험결과를 도 1에 나타낸 바와 같이 시판제제는 약물함량이 25 mg이었으나 본 발명의 DDB 함유 약학적 조성물로 제조된 연질캅셀제 (실시예 3: 약물 함량이 3 mg에 불과)와 비교하였을 때 용출시험 15분 이후 120분까지도 용출된 약물량이 최고 1.9 mg 정도로서 본 발명의 제제 용출량 2.8 mg에 비하여 훨씬 용출이 저조함을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 주약인 DDB의 용출이 흡수의 율속단계인 점을 감안한다면 DDB를 3 mg만 사용하여도 25 mg이 나타내는 약효와 동등 또는 그 이상을 나타낼 수 있음을 추론할 수 있다.

본 발명에 따라 조제된 DDB 함유 조성물과 이것으로 제조된 연질캅셀제는 실온은 물론이고 냉장보관 조건하에서도 결정석출이나 외관의 변화 등이 관찰되지 않았으며, 또한 용출율을 비교하여 보았을 때 소량의 주약으로 다량의 주약이 함유된 DDB 정제보다 우수한 용출을 나타내므로 주약의 사용량을 현저히 감소시킬 수 있다.

Claims (5)

1. 비페닐디메칠디카르복실레이트, 폴리에칠렌글리콜 및 트리에칠시트레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 비페닐디메칠디카르복실레이트 함유 약학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기의 비페닐디메칠디카르복실레이트, 폴리에칠렌글리콜 및 트리에칠시트레이트가 각각 0.1~2.0 중량%, 68.0~89.9 중량%, 10.0~30.0 중량%인 것을 특징으로 하는 비페닐디메칠디카르복실레이트 함유 약학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 폴리옥시 에칠렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시 40 경화 피마자유 및 카프릴로카프로일 마크로글리세리드 중에서 선택된 하나 또는 두개 이상의 계면활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 비페닐디메칠디카르복실레이트 함유 약학적 조성물.
4. 제3항에 있어서, 상기의 계면활성제가 0.1∼5.0 중량%인 것을 특징으로 하는 비페닐디메칠디카르복실레이트 함유 약학적 조성물.
5. 제1항 내지 제4항의 어느 한 항에 따라 제조된 비페닐디메칠디카르복실레이트 함유 약학적 조성물을 포함하는 연질캅셀제.